DE1074591B - Verfahren zur Herstellung von dl Emetin - Google Patents

Description

DEUTSCHES

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von racemischen Emetim, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man 2-(3',4'-Dimethoxyphenyl)-äthy]halogenid (I) in Gegenwart eines alkalischen Mittels mit 4-Methyl-5-äthylpyridon-(2) (II) umsetzt, das entstandene Kondensationsprodukt (III) in Gegenwart eines Alkalimetallalkoholates mit Oxalsäureester in Abwesenheit von Wasser umsetzt, die entstandene Enolverbindung des Ketocarbonsäurederivates (IV), gegebenenfalls nach Verseifung der Estergruppe, nacheinander mit Alkali und Wasserstoffperoxyd behandelt, das entstandene Pyridonessigsäurederivat (V) reduziert, die gebildete Piperidonessigsäure (VI) in bekannter Weise mit 2-(3',4'-Dimethoxyphenyl)-äthylamin umsetzt, das entstandene Kondensationsprodukt (VII) teilweise ringschließt, das gebildete 1 - [{1' - (3",4"- Dimethoxyphenyläthyl) -2'-keto-5'- äthylpiperidinyl-(4')}-methyl]-6,7~dimethoxy-3,4-dihydroisochinolin (VIII) zur entsprechenden 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinverbindung (IX) reduziert, dieses Reduktionsprodukt ringschließt und das entstandene 2-[{6',7'-Dimethoxy-l'^'.S'^'-tetrahydroisochinolinyl-ilOi-methyl]-3-äthyl-9,10-dimethoxy-l,2,3,4,6,7-hexahydrobenzo[a]-chinoliziniumsalz (X) zum entsprechenden 1,2,3,4,6,7-Hexahydro-llb-benzo[a]chinoUzin (XI) reduziert.

Die beschriebenen Umsetzungen ergeben sich aus dem Formelfließbild. Die Bezeichnung der Verbindungen erfolgt nach Patterson und Capell, The Ring Index, 1940, Systemnummer 1957.

Es ist bekannt, daß man Emetin durch doppelten Ringschluß des Kondensationsproduktes der Formel VII erhalten kann (vgl. Chemisches Zentralblatt, Bd. 1951, II, S. 2319/2320, und Bd. 1953, S. 5506/5507). Dabei entsteht zuerst ein Tetradehydroemetin. Durch Reduktion desselben treten zwei weitere Asymmetriemittelpunkte auf. Die Auftrennung der dadurch bedingten Isomeren und die Isolierung des Emetins sind mit großen Schwierigkeiten verbunden, so daß nur geringe Ausbeuten erzielt werden können.

Von dem genannten bekannten Verfahren unterscheidet sich das Verfahren der Erfindung dadurch, daß man die Ringe stufenweise schließt, wobei zuerst die Bildung des Isochinolinringes und danach die Bildung des Benzochinolizingerüstes erfolgt. Nach jedem Ringschluß wird eine Reduktion und eine Trennung der entstandenen Isomeren durchgeführt. Die Isomerentrennung erfolgt auf diese Weise viel leichter, was zur Folge hat, daß eine ausgezeichnete Ausbeute an Emetin in reiner, bestimmter stereoisomerer Form erreicht wird.

Ferner ist aus dem Chemical Abstracts, Bd. 46, 1952, Spalte 8130, bekannt, daß man Emetin unter Verwendung eines BenzochinoHzins als Ausgangsstoff herstellen kann. Von einem solchen Verfahren weicht das Verfahren der Erfindung grundsätzlich ab, indem die Stelle des Emetinmoleküls, welche nach den Angaben der vorstehend ge-Verfahren zur Herstellung von dl-Emetin

Anmelder:

F. Hoffmann-La Roche & Co.

Aktiengesellschaft,

Basel (Schweiz)

Vertreter: Dr. G. Schmitt, Rechtsanwalt,
Lörrach, Friedrichstr. 3

Beanspruchte Priorität:
¹S Großbritannien, vom 13. Dezember 1955 und 13. Juni 1956

Aaron Cohen und John Mervyn Osbond,
Melwyn Garden City, Hertfordshire (Großbritannien), sind als Erfinder genannt worden

nannten Literaturstelle von Anfang an cyclisch ist, erst in einer späteren Verfahrensstufe zum Ring geschlossen wird. Die Ausbeute an Endprodukt und die Reinheit desselben ist auch bei diesem bekannten Verfahren unbefriedigend.

Die Ausgangsstoffe für das Verfahren der Erfindung können in folgender Weise hergestellt werden.

a) 4-Methyl-5-äthylpyridon-(2). 2,6-Dichlor-4-methyl-5-äthylpyridin wird mit der Alkalimetallverbindung eines Alkohols der allgemeinen Formel

:ch —oh

in der R₁ und R₂ Wasserstoff, eine Alkyl- oder eine Phenylgruppe bedeuten, umgesetzt und in der entstandenen Verbindung in beliebiger Reihenfolge das Chloratom in 6-Stellung durch Hydrierung und der Alkyl- oder Aralkylrest in 2-Stellung durch Hydrolyse oder Hydrierung entfernt.

b) 2-(3',4'-Dimethoxyphenyl)-äthyljodid erhält man durch Umsetzen von 2-(3',4'-Dimethoxyphenyl)-äthylchlorid mit Natriumiodid in Methyläthylketon als Lösungsmittel.

Für die Herstellung dieser Ausgangsstoffe wird Schutz nicht begehrt.

In der ersten Stufe des Verfahrens der Erfindung wird 2-(3',4'-Dimethoxyphenyl)-äthylhalogenid (I), vorzugsweise das Jodid, mit 4-Methyl-5-äthyLpyridon-(2) (II)

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umgesetzt. Die Umsetzung wird in einem Lösungsmittel, formamid mit Triäthylamin behandelt und die entstanwie Benzol oder einem Alkohol, z. B. in tertiärem Butanol, dene Lösung mit Chlorameisensäureester zu einem gein Gegenwart eines alkalischen Mittels, z. B. eines Alkali- mischten Anhydrid umgesetzt, welches mit 2-(3',4'-Dimetallalkoholates oder eines Alkalimetallhydroxydes, methoxyphenyl)-äthylamin kondensiert wird,
durchgeführt. Bei der Umsetzung des 2-(3',4'-Dimethoxy- 5 Bei dem nun folgenden ersten Ringschluß wird ein phenyl)-äthyljodids mit 4-Methyl-5-äthylpyridon-(2) in substituiertes Isochinolinderivat der Formel VIII geeinem Gemisch aus Wasser und tertiärem Butanol in bildet. Der Ringschluß wird in einem inerten Lösungs-Gegenwart von Kaliumhydroxyd wird eine besonders mittel, z. B. Toluol, in Gegenwart eines phosphorhaltigen gute Ausbeute erzielt. Das gebildete l-(3',4'-Dimethoxy- Kondensationsmittels, wie Polyphosphorsäure oder vorphenyläthyl)-2-keto-4-methyl-5-äthyl-l,2-dihydropyridin io zugsweise Phosphorpentoxyd, unter wasserfreien Bedin-(III) kann über das Hydrochlorid gereinigt werden. gungen durchgeführt. Die entstandene Isochinohnverbin-

Die gleiche Verbindung erhält man, wenn man 2-(3',4'- dung kann für die nächste Stufe als freie Base oder als

Dimethoxyphenyl)-äthylhalogenid mit 2-Brom-4-methyl- Salz verwendet werden. In diesem Fall ist das durch

S-äthylpyridin umsetzt und das entstandene Salz unter Umsetzen einer wäßrigen Lösung des Isochinolinderivates

milden Bedingungen mit Alkali, z. B. mit einer wäßrig- 15 der Formel VIII mit Kaliumiodid erhältliche Hydrojodid

alkoholischen Lösung eines Alkalimetallhydroxyds, be- besonders geeignet,

handelt. Die Hydrierung des entstandenen Dihydroisochinolin-

In der zweiten Verfahrensstufe wird die 4-Methyl- derivates (VIII) zum entsprechenden Tetrahydroiso-

5-äthylpyridonverbindung der Formel III in Gegenwart cMnolinderivat (IX) erfolgt vorteilhaft in einem Lösungs-

eines alkalischen Mittels mit einem Oxalsäurealkylester, 20 mittel, wie Methanol, in Gegenwart des Katalysators

z. B. Oxalsäureäthylester, behandelt. Es ist vorteilhaft, nach Adams oder eines Alkalimetallhydrides, wie

die Pyridonverbindung in einem inerten Lösungsmittel Lithiumaluminiumhydrid, Lithiumborhydrid oder Na-

zuerst mit dem alkalischen Mittel, vorzugsweise mit einem triumborhydrid.

AlkaHmetallalkoholat, z. B. Kaliumäthylat, oder einem In einer weiteren Verfahrensstufe wird ein zweiter Alkalimetallhydrid zu behandeln und den Oxalsäurealkyl- 25 Ringschluß unter Aufbau des Emetingerüstes durchester, z. B. Oxalsäureäthylester, erst nachher dem Ge- geführt. Zu diesem Zweck wird die Verbindung der misch zuzugeben. Die Behandlung muß unter Wasser- Formel IX oder deren Salz in einem inerten Lösungsausschluß erfolgen; es ist. deshalb zweckmäßig, die mittel, wie Chloroform, Methanol oder Toluol, mit Pyridonverbindung in einem Gemisch aus Methyläther Phosphoroxychlorid behandelt. Es ist besonders vorteil- und Methanol mit AlkaHmetallalkoholat zu behandeln 30 haft, als Ausgangsverbindung für diesen Ringschluß das und den Oxalsäurealkylester als ätherische Lösung zu- Hydrojodid des Tetrahydroisochinolinderivates (IX) zu zusetzen. Man erhält das entsprechende Alkaliderivat der verwenden und die Phosphoroxychloridbehandlung in Endverbindung des /3-[l-(3',4'-Dimethoxyphenyläthyl)- einem Gemisch aus Methanol und Chloroform durch-2-keto-5-äthyl-l,2-dihydropyridin-(4)]-a-ketopropionzuführen. Das Umsetzungsprodukt wird vorzugsweise in säureesters (IV). 35 ein Salz, wie das Jodid-hydrojodid oder das Chlorid-

Durch Umsetzen des genannten Alkalimetallderivates hydrochlorid, übergeführt. Die erhaltene Verbindung ist

der Formel IV mit Alkalien und mit Wasserstoffperoxyd ein Dehydroemetinsalz der Formel X.

erhält man das entsprechende Essigsäurederivat (V). Als Die Dehydroemetinverbindung oder deren Salze werden

Alkalien werden verdünnte wäßrige Lösungen von Na- durch katalytische Hydrierung in wäßriger oder alkoho-

trium- oder Kaliumhydroxyd verwendet. Sowohl die 40 lischer, z. B. methanolischer Lösung in Gegenwart eines

Alkalibehandlung wie die Behandlung mit Wasserstoff- Platinoxydkatalysators oder eines Alkalimetallhydrides,

peroxyd werden vorzugsweise in der Kälte, z. B. bei 0° C, z. B. Natriumborhydrid, zum Emetin (XI) reduziert,

durchgeführt. Die Umsetzung kann auch so durchgeführt Aus dem Formelfließbild ist ersichtlich, daß bei ver-

■werden, daß die Alkalimetallverbindung der Formel IV schiedenen der beschriebenen Umsetzungen neue Asym-

vor der Alkali- und Wasserstoffperoxydbehandlung mit 45 metriemittelpunkte gebildet werden. Die Verbindungen

Säure, vorteilhaft mit einem Gemisch aus verdünnter mit dem Grundgerüst des Emetins enthalten vier

Schwefelsäure, Eis und Chloroform in den freien Keto- asymmetrische Kohlenstoffatome. Bei Abwesenheit von

ester übergeführt wird. Nach einer weiteren Ausführungs- Symmetrieebenen sind also acht Racemate oder sechzehn

form kann das Essigsäurederivat (V) auch dadurch herge- optisch aktive Isomere zu erwarten. Um zu bestimmten

stellt werden, daß die Alkalimetallverbindung der For- 50 Endstoffen zu gelangen, ist es notwendig, die verschie-

mel IV oder der entsprechende freie Ester des a-Keto- denen entstehenden Isomeren zu trennen. Eine besonders

propionsäurederivates mit Hydroxylamin, vorzugsweise vorteilhafte Ausführungsform zur Herstellung von

dessen Hydrochlorid umgesetzt wird, wonach der erhal- dl-Emetin besteht darin, daß man die entstandene

tene Oximinoester durch alkalische Verseifung in die Pyridonessigsäure (V) katalytisch bis zur Wasserstoff-

Oximinosäure und diese durch anschließende Kohlen- 55 Sättigung des Pyridonringes hydriert, die entstandene

dioxyd- und Wasserabspaltung, vorzugsweise durch Er- Lösung konzentriert und nur das höher schmelzende,

hitzen oder durch Behändem mit wasserabspaltenden zuerst aus der genannten Lösung kristallisierende Race-

Mitteln wie Essigsäureanhydrid, in das entsprechende mat der Piperidonessigsäure (VI) weiterverarbeitet. Nach

Acetonitrilderivat übergeführt wird. Dieses wird schließ- der Bildung des entsprechenden Trimethylaminsalzes

lieh zum Essigsäurederivat (V) verseift. 60 und Umsetzung in Dimethylformamid mit Chlorameisen-

Die Reduktion der gebildeten Pyridonessigsäure (V) zur säureester wird das gebildete gemischte Anhydrid mit

entsprechenden Piperidonessigsäure (VI) erfolgt in Gegen- 2-(3',4'-Dimethoxyphenyl)-äthylamin behandelt und die

wart eines Platinkatalysators, z. B. nach Adams. Es ist entstandene racemische Verbindung der Formel VII

zweckmäßig, die Reduktion mit Wasserstoff bei 20° C in unter Wasserausschluß mit Phosphorpentoxyd in einem

methanolischer Lösung in Gegenwart des Katalysators 65 inerten Lösungsmittel behandelt, die entstandene Iso-

nach Adams (vorhydrierter Platinoxydkatalysator) chinolinylverbindung (VIII) in saurer Lösung mit wäß-

durchzufuhren. rigem Kaliumiodid behandelt und das racemische Hydro-

Das Amid der Formel VII erhält man nach den zur jodid katalytisch reduziert. Das Gemisch aus dem

Herstellung von Amiden üblichen Methoden. Vorteilhaft reduzierten Racemat (IX) wird durch fraktionierte

wird die Säure der Formel VI in trockenem Dimethyl- 7° Kristallisation getrennt und nur das in Methanol schwerer

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lösliche, holier schmelzende Racemat mit Phosphor- 4 g Palladium-Kohle und 12 g Natriumacetat bei 20⁰C oxychlorid in einem inerten Lösungsmittel weiter- und gewöhnlichem Druck hydriert. Nach der Entfernung, behandelt. Das erhaltene Dehydroemetinsalz (X) wird des Katalysators und des Lösungsmittels wird der Rückdurch Behandlung mit wäßrigem Kaliumiodid in saurer stand destilliert. Man erhält 14,73 g 2-Isopropoxy-4-me-Lösung in das entsprechende Jodid-hydrojodid über- 5 thyl-5-äthylpyridin vom Siedepunkt 132 bis 134° C bei geführt, dieses nach Umsalzung in das Chlorid-hydro- 7,2 mm Quecksilberdruck. 2,4 g dieser Verbindung werden chlorid in Methanol katalytisch reduziert und dann das 4¹Z₂ Stunden mit 15 ecm konzentrierter Chlorwasserstoffentstandene Isomerengemisch durch fraktionierte säure im Druckrohr auf 118° C erhitzt. Das gebildete Kristallisation aus einer Mischung aus Methanol und 4-Methyl-5-äthylpyridon-(2) wird mit Chloroform exÄther getrennt. Die als zweite Verbindung auskristalli- io trahiert und aus Essigsäureäthylester kristallisiert. Man sierende Fraktion ist das dl-Emetin, welches in an sich erhält in 47°/₀iger Ausbeute Prismen vom Schmelzpunkt bekannter Weise in die optisch aktiven Antipoden auf- 159,5 bis 162⁰C. Aus der Mutterlauge erhält man 9% gespalten werden kann. Das nach dem Verfahren der einer isomeren Form des Pyridons.
Erfindung herstellbare dl-Emetin besitzt dasselbe Infra- Dieselbe Umsetzung kann auch durch Erhitzen unter rotabsorptionsspektrum wie das natürliche Emetin, und 15 Rückfluß mit 48%iger Bromwasserstoff säure durches ist in seiner amöbiziden Wirkung, welche an mit geführt werden.

Entamoeba histaminolytica infizierten Ratten geprüft b) Zu einer Lösung von 2,54 g Natrium in 90 ecm

wurde, halb so wirksam wie natürliches Emetin. Es ist Benzylalkohol gibt man 18,9 g 2,6-Dichlor-4-methyl-

außerdem auswurfsfördernd wirksam. 5-äthylpyridin. Die Lösung wird 9 Stunden in einem

Das dl-Emetin besitzt deshalb wertvolle pharma- 20 Wasserbad erwärmt und zur Beendigung der Umsetzung

kologische Eigenschaften und kann als Heilmittel ver- noch 45 Minuten unter Rückfluß erhitzt, bis das Gemisch

wendet werden. neutral ist. Der Benzylalkohol wird im Vakuum ab-

_, _{η TT} destilliert, der Rückstand mit Wasser versetzt, mit Äther

Herstellung der Ausgangsstoffe der Formel I und II extrahiert, die ätherische Lösung mit Wasser gewaschen

8,92 g Thionylchlorid in 15 ecm trockenem Benzol 25 und über Pottasche getrocknet. Nach zweimaligem werden innerhalb einer halben Stunde unter Rühren zu Destillieren erhält man 23,07 g farbloses 2-Benzyloxyeiner Lösung aus 9,1 g 2-(3',4'-Dimethoxyphenyl)-äthyl- 6-chlor-4-methyl-5-äthylpyridin vom Siedepunkt 150⁰C alkohol und 7,93 ecm Diäthylanilin in 60 ecm Benzol bei 0,6 mm Quecksilberdruck, welches durch eine kleine getropft. Man hält das Gemisch IV₂ Stunden bei Zimmer- Menge des anderen Isomeren verunreinigt ist.
temperatur und erwärmt es dann 10 Minuten in einem 3° 2,5 g 2-Benzyloxy-6-cHor-4-methyl-5-äthylpyridin siedenden Wasserbad. Zwei Drittel des Benzols werden werden in Methanol bei Zimmertemperatur und Atmoim Vakuum abdestüliert. Die zurückbleibende benzo- sphärendruck in Gegenwart eines Pauadium-Kohlelische Lösung wird nacheinander mit Wasser, verdünnter Katalysators reduziert. Nach der Aufnahme der berech-Natriumcarbonatlösung und mit Wasser gewaschen. Der neten Menge Wasserstoff wird die Lösung filtriert und nach dem Trocknen über Natriumsulfat und nach dem 35 eingeengt. Nach dem Zusatz von Essigsäureäthylester Abdestülieren des Lösungsmittels zurückbleibende Rück- fallen 0,9 g des Hydrochlorides von 4-Methyl-5-äthylstand wird destilliert und aus einem Gemisch aus Äther pyridon-(2) vom Schmelzpunkt 161 bis 168° C aus. Das und Petroläther (Siedebereich 40 bis 60° C) kristalli- Salz wird in Wasser gelöst, die Lösung mit verdünntem siert. Das 2-(3',4'-Dimethoxyphenyl)-äthylchlorid vom Ammoniak alkalisch gemacht und mit Chloroform extraSchmelzpunkt 37,5 bis 39,5°C kristallisiert in kubischen 40 Hert. Nach dem Verjagen des Chloroforms und Um-Platten. kristallisieren des Rückstandes aus Essigsäureäthylester

131,7 g Natriumiodid werden 90 Minuten in 1000 ecm erhält man das reine Pyridon als kleine Prismen vom

trockenem Methyläthylketon unter Rückfluß erhitzt. Die Schmelzpunkt 160 bis 162° C. Die Ausbeute beträgt 85 %. abgekühlte Mischung wird mit einer Lösung aus 117,08 g

2-(3',4'-Dimethoxyphenyl)-äthylchlorid in 200 ecm 45 Beispiel
trockenem Methyläthylketon versetzt und die Mischung

weitere 10 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem 1,32 g Kaliumhydroxyd werden in 1 ecm Wasser unter Abfiltrieren des ausgefallenen Natriumchlorids und nach Erwärmen gelöst. Man gibt nacheinander zu dieser dem Abdampfen der Hauptmenge des Lösungsmittels Lösung 80 ecm tertiäres Butanol, 2,72 g 4-Methylwird der Rückstand in einem Gemisch aus Äther und 50 5-äthylpyridon-(2) der Formel II und 5,84 g 2-(3',4'-Di-Wasser aufgenommen. Nach dem Waschen der ätherischen methoxyphenyl)-äthyl]odid (I) und erhitzt sie unter Schicht mit Natriumthiosulfat und Wasser, nach dem Rückfluß 4 Stunden. Nach dem Abdestülieren des Trocknen der Ätherlösung, dem Abdampfen des Äthers, tertiären Butanols im Vakuum wird der Rückstand mit dem Destillieren des Rückstandes und Umkristallisieren Wasser versetzt. Die Mischung wird dreimal mit Benzol aus einem Gemisch aus Äther und Petroläther werden 55 extrahiert und die benzolische Lösung mit Wasser gebei 45 bis 47⁰C schmelzende Prismen von 2-(3',4'-Di- waschen. Nach dem Abdestülieren des Benzols erhält man methoxyphenyl)-äthyljodid erhalten. Die Ausbeute be- einen gelben Rückstand, der mit einer ätherischen Chlorträgt 90 °/₀. wasserstoffsäure behandelt wird. Man erhält 4,28 g des

a) 19 g 2,6-Dichlor-4-methyl-5-äthylpyridin in 100 ecm Hydrochlorids von 1 - (3',4 - Dimethoxyphenyläthyl)-

trockenem Xylol werden einer Aufschlämmung von 60 2-keto-4-methyl-5-äthyl-l,2-dmydropyridin (III) vom

Natriumisopropylat (hergestellt aus 2,3 g Natrium und Schmelzpunkt 199 bis 201,5⁰C. Nach dem Umkristalli-

75 ecm Isopropanol) in 100 ecm Xylol zugesetzt; die sieren aus einem Gemisch aus Essigsäureäthylester und

Mischung wird 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Äther erhält man farblose, durchsichtige Prismen vom

dem Fütrieren der Lösung und Destillieren des Fütrats Schmelzpunkt 72 bis 75,5⁰C.

erhältmanl7,77g2-Isoproρoxy-6-chlor-4-methyl-5-äthyl- 65 2,85 ecm wasserfreies Äthanol werden tropfenweise

pyridin vom Siedepunkt 78 bis 8O⁰C bei 0,8 mm Queck- zu 0,43 g frisch geschnittenem Kalium unter 10 ecm

silberdruck, welches noch wenig des anderen Isomeren trockenem Äther gegeben, und das Gemisch wird bei

enthält. O⁰C mit einer Lösung von 1,6 g Oxalsäureäthylester in

15,4 g 2-Isopropoxy-6-chlor-4-methyl-5-äthylpyridin 6 ecm Äther versetzt. Man gibt eine Lösung von 3,01 g

werden in 150 ecm Methanol gelöst und in Gegenwart von 70 l-(3',4'-Dimethoxyphenyläthyl)-2-keto-4-methyl-5-äthyl-

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1,2-dihydropyridin in 40 ecm trockenem Benzol und 3,4-Dimethoxyphenyläthylamid der [l-(3',4'-Dimethoxy-

140 ecm Äther zu und erhitzt die Lösung 24 Stunden phenyläthyl)-2-keto-5-äthyl-piperidinyl-(4)]-essigsäure

unter Rückfluß. Die Lösung wird 4 Stunden bei 0°C (VII).

aufbewahrt, dann werden die 3,01 g des entstandenen 5,28 g 3,4-Dimetlioxyphenyläthylamid der [1-(3',4'-Di-

gelben Kaliumderivates abfiltriert und mit Äther ge- 5 methoxyphenyläthyl)-2-keto-5-äthyl-piperidinyl-(4)]-

waschen. Nach der Behandlung der Kaliumverbindung essigsäure (VIII) werden in 140 ecm trockenem Toluol

mit verdünnter Schwefelsäure und Extraktion der Lösung gelöst und ³J₁ Stunden mit 50 g Phosphorpentoxyd

mit Chloroform erhält man /5-[l-(3',4'-Dimethoxyphenyl- unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Zusatz von weiteren

äthyl)-2-keto-5-äthyl-l,2-dihydropyridinyl-(4)]-a-keto- 50 g Phosphorpentoxyd wird die Mischung weitere

propionsäure (IV), die nach dem Umkristallisieren aus xo I¹Z₄ Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Ab-

einer Mischung aus Äthanol und Essigsäureäthylester destillieren des Toluols wird die Mischung vorsichtig

gelbe Prismen bildet, die bei 141,5 bis 142,5°C schmelzen. auf Eis gegossen und die erhaltene wäßrige Lösung mit

3 g der gelben Kaliumverbindung des /?-substituierten Äther extrahiert. Die wäßrige Lösung wird mit einer a-Ketopropionsäureesters (IV) werden in 12,4 ecm einer wäßrigen Kalium] odidlösung behandelt und das gebildete loggen wäßrigen Natriumhydroxydlösung bei 0°C 15 Hydrojodid dreimal mit Chloroform ausgezogen, die gelöst und 18 Stunden bei dieser Temperatur aufbewahrt. Chloroformlösung getrocknet, das Lösungsmittel ab-Darauf wird wenig Eis zugegeben und das Gemisch mit destilliert und der Rückstand aus einem Gemisch aus 2,41 ecm 30°/^gem Wasserstoffperoxyd versetzt. Nach Methanol und Äthylacetat umkristallisiert. Man erhält 24stündigem Aufbewahren der Lösung bei 0°C werden 8,05 g des Hydrojodides von l-[{l'-(3",4"-Dimethoxyweitere 1,03 ecm 30%iges Wasserstoffperoxyd zu- 20 phenyläthyl)-2'-keto-5'-athyl-piperidinyl-(4')}-methyl]-gegeben, und die Mischung wird noch einmal 24 Stunden o^-dimethoxy-S^-dihydroisochinolin (Vlll)vomSchmelzbei 0°C stehengelassen. Nach dem Zusatz von 0,2 g punkt 190 bis 192° C als gelbe Prismen.
Braunstein wird die Lösung filtriert, das Filtrat mit 9,33 g des Hydrojodids von l-[{l'-(3",4"-Dimethoxy-Chlorwasserstoffsäure schwach angesäuert und mit phenyläthyl)-2'-keto-5'-äthyl-piperidinyl-(4')}-methyl]-Chloroform extrahiert. Nach dem Abdestillieren des 25 o^-dimethoxy-S^-dihydroisochinolin (VIII) werden in Chloroforms und Behandlung des Rückstandes mit 150 ecm Methanol gelöst und bei 20° C und Atmosphärenätherischer Chlorwasserstoffsäure erhält man 1,92 g druck in Gegenwart von 0,2 g Katalysator nach Adams des Hydrochlorids von [l-(3',4'-Dimethoxyphenyläthyl)- bis zur Aufnahme von 1 Mol Wasserstoff hydriert. Nach 2-keto-5-äthyl-l,2-dihydropyridinyl-(4)]-essigsäure (V). dem Filtrieren und Eindampfen der Lösung erhält man Die nach dem Umkristallisieren aus einer Mischung aus 30 beim Abkühlen 3 g farblose Prismen vom Schmelzpunkt Methanol und Äther entstandenen Prismen schmelzen bei 214bis 216 ° C. Beim weiteren Eindampfen der Mutterlauge 160,5 bis 162,5° C unter Zersetzung. Die durch Lösen erhält man 2,1 g eines stereoisomeren l-[{l'-(3",4"-Dides Hydrochlorids in Wasser, Extrahieren mit Chloro- methoxyphenyläthyl)-2'-keto-5'-äthylpiperidinyl-(4')}-form, Verjagen des Chloroforms und Umkristallisieren methyl]-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydes Rückstandes aus Methanol herstellbare freie Säure (V) 35 drojodids (IX), das nach dem Umkristallisieren aus einer schmilzt bei 154° C unter Zersetzung. Mischung aus Methanol und Äther in hellgelben Platten

6,91 g [l-(3',4'-Dimethoxyphenyläthyl)-2-keto-5-äthyl- vom Schmelzpunkt 207 bis 208,5° C kristallisiert.

l,2-dihydropyridinyl-(4)]-essigsäure (V) werden bei 20°C 2,4 g des Hydrojodids von l-[{l'-(3",4"-Dimethoxy-

und gewöhnlichem Druck in 400 ecm Methanol in Gegen- phenyläthyl)-2'-keto-5'-äthylpiperidinyl-(4')}-methyl]-

wart von 0,3 g eines Platindioxydkatalysators nach 40 o^-dimethoxy-l^.S^tetrahydroisochinolin (IX) vom

Adams mit Wasserstoff hydriert. Nach Beendigung der Schmelzpunkt 214 bis 216°C werden in 15 ecm warmem

trägen Wasserstoff aufnahme, nach 2 bis 3 Tagen, wird Chloroform gelöst und mit 15 ecm trockenem Toluol und

die Lösung filtriert und eingedampft. Die entstandene 14 ecm Phosphoroxychlorid behandelt und in einem

[l-(3',4'-Dimethoxyphenyläthyl)-2-keto-5-äthyl-piperidinyl siedenden Wasserbad 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt.

(4)]-essigsäure (VI) kristallisiert in zwei Fraktionen. 45 Die Lösung wird im Vakuum zu einer roten Masse ein-

Die zuerst entstandenen farblosen Prismen schmelzen gedampft, der Rückstand in warmem Wasser auf-

bei 154 bis 156°C. Nach weiterem Eindampfen der Mutter- genommen und die Lösung filtriert. Das wäßrige Filtrat

lauge erhält man farblose Prismen vom Schmelzpunkt wird mit einer wäßrigen Kaliumj odidlösung behandelt

152 bis 153° C. Von der ersten Fraktion erhält man 4,56 g, und das ausfallende Öl mit Chloroform extrahiert. Nach

von der zweiten 0,94 g. 50 dem Verjagen des Chloroforms und Umkristallisieren des

2,79 g [l-(3',4'-Dimethoxyphenyläthyl)-2-keto-5-äthyl- Rückstandes aus einer Mischung aus Methanol und Essig-

piperidinyl-(4)]-essigsäure (VI) mit dem Schmelzpunkt säureäthylester erhält man 2,25 g Jodid-hydrojodid des

von 154 bis 156° C werden in 25 ecm trockenem Dimethyl- Dehydroemetins (X) als gelbe Prismen vom Schmelz-

formamid gelöst und mit 0,85 g Triäthylamin bei 0°C punkt 195 bis 196⁰C.

versetzt. Die Lösung wird auf — 30°C abgekühlt und 55 1,89 g des Jodid-hydrojodids des Dehydroemetins (X) innerhalb von 10 Minuten tropfenweise mit einer Lösung vom Schmelzpunkt 195 bis 196° C werden in 50 ecm von 1,12 g Chlorameisensäureäthylester in4 ccmtrockenem Wasser gelöst und mit 2 g aus Silbernitrat hergestelltem Dioxan versetzt. Die Mischung wird 5 Minuten bei Silberchlorid 15 Minuten geschüttelt. Die Lösung wird — 30°C und weitere 10 Minuten bei —10°C stehen- filtriert und zur Trockne eingedampft. Der farblose Sirup gelassen. Innerhalb der nächsten 10 Minuten werden 60 wird in 50 ecm Methanol gelöst und bei 20° C und 1,69 g 3,4-Dimethoxyphenyläthylamin und 0,85 g Tri- Atmosphärendruck in Gegenwart von 0,05 g Katalysator äthylamin in 20 ecm Dimethylformamid unter Rühren nach Adams mit Wasserstoff hydriert. Nach beendeter eingetragen. Die Mischung wird 16 Stunden bei 20° C Wasserstoff aufnahme wird die Lösung nitriert, eingestehengelassen. Die Lösung wird dann im Vakuum zu dampft und mit Äther und 2 Tropfen verdünnter Chloreiner sirupartigen Flüssigkeit eingedickt, die in Chloro- 65 wasserstoffsäure verdünnt. Die 0,6 g einer stereoisomeren form gelöst und nacheinander mit verdünnter Chlor- Verbindung von Emetin (XI), welche als farblose Prismen wasserstoffsäure, verdünnter Natriumcarbonatlösung und auskristallisieren, schmelzen bei 250 bis 270° C. Aus der mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen der Lösung Mutterlauge werden nach weiterem Eindampfen 0,4 g über Natriumsulfat und Abdestillieren des Lösungsmittels dl-Emetin-dihydrochlorid gewonnen, die nach dem erhält man als gelben Rückstand in 95°/₀iger Ausbeute das 70 Umkristallisieren aus einer Mischung aus Methanol und

Äther farblose Prismen bilden und bei 249 bis 256° C schmelzen.

Das Dihydrochlorid des dl-Emetins (XI) vom Schmelzpunkt 249 bis 256° C wird zur freien Base umgesetzt und mit Dibenzoyl-(+)-weinsäure behandelt. Die Trennung durch fraktionierte Kristallisation liefert ein bis-(dibenzoyl)-weinsaures Salz vom Schmelzpunkt 180 bis 181°C und dem optischen Drehwert [α]!? = —62,85. Diese Verbindung stimmt mit dem entsprechenden, aus natürlichem Emetin erhältlichen Salz überein.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von dl-Emetin, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-(3',4'-Dimethoxypb.enyl)-äthylhalogenid (I) in Gegenwart eines alkalischen Mittels und eines Lösungsmittels mit 4-Methyl-5-äthylpyridon-(2) (II) umsetzt, das entstandene Kondensationsprodukt (III) in Gegenwart eines Alkalimetallalkoholates und. eines Lösungsmittels mit einem Oxalsäureester in Abwesenheit von Wasser umsetzt, die erhaltene Enolverbindung des Ketocarbonsäurederivats (IV), gegebenenfalls nach dem Verseifen der Estergruppe, nacheinander mit wäßrigem Alkali und Wasserstoffperoxyd behandelt, das entstandene Pyridonessigsäurederivat (V) katalytisch mit Wasserstoff reduziert, die gebildete Piperidonessigsäure (VI) fraktioniert kristallisiert, das höherschmelzende racemische Isomere in bekannter Weise mit 2-(3',4'-Dimethoxyphenyl)-äthylamin umsetzt, das erhaltene Kondensationsprodukt (VII) mit einer Phosphorverbindung, wie Phosphorpentoxyd, teilweise ringschließt, das gebüdete l-[{l'-(3",4"-Dimethoxyphenyläthyl)-2'-keto-5'-äthylpiperidinyl-(4')}- methyl] -o^-dimethoxy-S^-dihydroisochinolin (VIII) zur entsprechenden 1,2,3,4-Tetrah.ydroisochinolinverbindung (IX) katalytisch, mit Wasserstoff reduziert, dieses Reduktionsprodukt fraktioniert kristallisiert, das höher schmelzende racemische Isomere mit Phosphoroxychlorid ringschließt und das entstandene 2-[{6',7'-Dimethoxy-l',2',3',4'-tetrahydroisochinolinyl-(l')}-meth.yl]-3-äthyl-9,10-dimethoxy-l,2,3,4,6,7-hexah.ydrobenzo[a]chinoliziniumsalz (X) katalytisch mit Wasserstoff zum entsprechenden 1,2,3,4,6,7-Hexahydro-llb-benzo[a]cninolizin (XI) reduziert und aus dem erhaltenen Isomerengemisch, das in Methanol leichter lösliche dl-Emetin abtrennt.

   In Betracht gezogene Druckschriften:

   Deutsche Patentschrift Nr. 99 090;

   Chemisches Zentralblatt, Bd. 1951, II, S. 2319/2320, und Bd. 1953, S. 5506/5507;

   Chemical Abstracts, Bd. 45, 1951, Spalte 7577c bis h; Bd. 46, 1952, Spalte 813Od bis h, und Bd. 47, 1953, Spalte 5949 c bis 5950 c.

   Hierzu 1 Blatt Zeichnungen

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