FI80273C - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara /3h/-imidazo/5,1-d/-1,2,3,5,-tetrazin-4-on- derivat. - Google Patents

Description

i 80273

Analogiamenetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten C3H2- imida t s o PS ,1-d/-1,2,3,5-tetratsin-4-oni-johdanna i st en vaImi stamiseks i Tämä keksintr kohdistuu analogiamenetelmaan uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten Z’3H/-imidatso£5,l-dJ-l,2,3,5-tetrat-ein-4-oni-johdannaisten valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava 2

R

VV\,

R O P

jossa R on suoraketjuinen tai haarautunut, korkeintaan 4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, joka voi olla subetituoitu halogeeniatomi1la, kuten bromilla, jodilla tai edullisesti 3 kloorilla tai fluorilla, R on vetyatomi, suoraketjuinen tai haarautunut, korkeintaan 4 hiiliatomia sisältävä alk^yliryhmä tai sykloheksyy1i-, bentsyyli- tai fenetyy1iryhmä, R on ryhti 7 Θ 5 9 mä, jolla on kaava -S<0>nR , -S02NR R , -CONR R tai C0NHN02, jossa n on 1 tai 2, R on suoraketjuinen tai haarautunut, 7 6 korkeintaan 4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, R ja R , jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, tarkoittavat kukin vetyatomia, suoraketjuista tai haarautunutta, korkeintaan 4 hiiliatomia sisältävää alkyyliryhmää tai fenyylialkyy-liryhmää, joka voi olla subetituoitu alkoksilla ja jonka al- kyyliosa on suoraketjuinen tai haarautunut ja sisältää kor- 5 7 keintaan 4 hiiliatomia, R tarkoittaa samaa kuin ryhmä R tai 9 7

se on fenyyllryhmä, ja R tarkoittaa samaa kuin ryhmä R

5 9

mutta se ei ole vetyatomi eikä a 1kyy 11ryhmä, tai R ja R

muodostavat yhdessä sen typpiatomin kanssa, johon ne ovat si- 2 toutuneet, piperidinorenkaan, ja, kun R on sulfamoyyli- tai monosubstituoitu su 1 famoyy1iryhmä, niiden suolojen, erityi- 2 80273 eeeti alkalimetal1i-, esimerkiksi natriumsuolojen valmistamiseksi. Mikäli yhteys tämän sallii, niin viitattaessa tässä selityksessä yleisen kaavan I mukaisiin yhdisteisiin sisältyvät näihin myös näiden yhdisteiden suolat. Nämä suolat ovat erittäin käyttökelpoisia välituotteita.

GB-patenttihakemusjulkaisun n:o 2 104 522 ja muissa maissa jätettyjen vastaavien hakemusten selityksissä, joilla on etuoikeus alkuperäisestä GB-patenttihakemuksesta n:o 8 125 791, esim. US-patenttihakemuksessa n:o 410 656, kuvataan sellaisia yhdisteitä, joilla on yleinen kaava II

11

R

___-N

" I 11 VV\..

O R

10 jossa R on vetyatomi, eykloalkyyliryhmä tai suoran tai haarautuneen ketjun omaava alkyyli-, alkenyyli- tai alkynyyli-ryhmä, jossa on korkeintaan 6 hiiliatomia, jolloin jokainen tällainen alkyyli-, alkenyyli- tai alkynyyliryhmä on substi-tuoimaton tai substituoitu 1-3 substituenti1la, jotka on valittu sellaisesta ryhmästä, jonka muodostavat halogeeniatomit, suoran tai haarautuneen ketjun omaavat alkoksi-, alkyylitio-, alkyylisulfinyyli- tai alkyylisulfonyyliryhmät, joissa on korkeintaan 4 hiiliatomia ja mahdollisesti substituoidut fe-nyy1iryhmät, ja R on karbamoyyliryhmä, jossa voi olla typ-piatomiin kiinnittyneenä 1 tai 2 ryhmää, jotka on valittu suoran tai haarautuneen ketjun omaavista alkyyli- ja alkenyy-liryhmistä, joissa kussakin on korkeintaan 4 hiiliatomia, ja sykloalkyyliryhmistä.

Mainituilla tetratsiinijohdannaiei1la, joilla on kaava II, on arvokas antineoplastinen aktiivisuus esimerkiksi karsinoomaa, melanoomaa, sarkoomaa, lymfoomaa ja leukemiaa vastaan, ja ti 3 80273 niillä on myöe arvokas immunologiaan vaikuttava aktiivisuus ja ne ovat käyttökelpoisia käsiteltäessä elinten ja ihon syöpää, ja immunologisten sairauksien käsittelyssä.

Keksinnön mukaisilla yhdisteillä, joilla on kaava I, on samankaltaisia ominaisuuksia ja määrätyissä suhteissa vielä parannetussa määrin.

Mainitut tetrats 1inijohdannaiset, joilla on kaava II, ovat käyttökelpoisia välituotteita valmistettaessa eräitä yhdisteitä, joilla on kaava I, siten kuin myöhemmin tässä selityksessä esitetään.

Erittäin tärkeitä niiden yhdisteiden luokkia, joilla on kaava I, ovat sellaiset, jotka sisältävät yhden tai useamman seu-raavista ryhmistä: (i> R on metyyli- tai erikoisesti 2-haloetyyliryhmä, erityisesti 2-kloorietyyliryhmä; 2 6 6 <ii) R on sellainen ryhmä, jolla on kaava -SOR , -SOoR , 7 Θ 5 9 6 2 -SO5NR R , -CONR R tai -CONHNOo, joissa R on alkyyli-, c 7 esimerkiksi metyyliryhmä, ja R tai R on vetyatomi tai 8 alkyyli-, esimerkiksi metyyliryhmä, R on vetyatomi, tai alkyyli-, esimerkiksi metyyliryhmä, tai bentsyyliryhmä, joka mahdollisesti on substituoitu alkoksiryhmällä, esim. 4-metok- sibentsyyliryhmä, ja R on bentsyyliryhmä, joka mahdollisesti on substituoitu alkoksiryhmällä, esim. 4-metokeibenteyyliryh- mä; ja/tai 3 (iii) R on alkyyli-, esim. butyyli-, propyyli-, etyyli-tai varsinkin metyyliryhmä.

Tärkeitä yksittäisiä yhdisteitä, joilla on yleinen kaava I, ovat seuraavat: 4 80273

8-(N-benteyy1i-N-fenyy1ikarbamoyy1ι)-3-metyyli-£3H7-imidat-eo-£5,l-d7-l,2,3,5-tetratein-4-oni, A

8-ZN-benteyy 1 i-N - ( 4-met ok e ibenteyy 1 i ) karbamoyy 1 i.7-3- ( 2-kloorietyyli)-Z3HZ-imidateo£5,l-d7-l,2,3,5-tetratein-4-oni, B 8- < N-benteyy 1 i karbamoyy 1 i )-3-(2-klooriet/yli)-Z3H7-imidat-eoZS,l-d7-l,2J3,5-tetratein-4-oni, C

3-<2-kloorietyyli)-8-ZTf-( 4-met oke ibent eyy 1 i ) - N- f enyy 1 i karbamoyy 1 i7-Z3H7-imidatsoZB,l-d7-l,2,3,5-tetratein-4-oni, D

3-(2-kloorietyyli)-8-(N-f enyy1ikarbamoyy1i>-Z3H7-imidat-sor5,l-d7-l,2)3,5-tetrat8in-4-oni, E

8-<N-bentayyli-N-f enyy1ikarbamoyy1i)-3-(2-kloorietyy-1 i ) - Z3K7 - imi da t eoZB , l-d7-l,2,3,5-tetrats in-4 -oni , F

3-(2-kloorietyyli) -8 - ( N-metyy 1 i-N - f enyy 1 i karbamoyy 1 i >-Z3R7-imidateoZB,l-d?-i,2,3,5-tetratein-4-oni, G

3-( 2-k loor ietyy 1 i ) - 8- < N , N-dimetyy 1 i sul f amoyy 1 i ) - if3H7 -imidatso ZB ,l-d7-lJ2,3,5-tetratein-4-oni, I

3-(2-kloorietyyli>-8-( N-metyy 1 i sul f amoyy 1 i )-Z3H7~imidat-eoZB,l-d7-l,2,3,5-tetratein-4-oni, J

3-< 2-kloor ietyy1i)-8-metyy1ieulf onyy1i-Z3H7-imidateoZB,1-d.7-1,2,3,5-tetratein-4-oni , K

3-metyy1i-8-metyy1ieulfonyy1i-£3HX-imidateo£B,1-dj -

1.2.3.5- tetratein-4-oni, L

3-< 2-kloorietyyli )-8-ZN-(4-metokeibenteyyli )eulfamo-

yyl iJ7-Ζ3Η7"-imidateoZB , l-d7-l, 2,3,5-tetratein-4-oni , M

3-(2-kloorietyyli)-8-eulfamoyyli-Z3H7-imidateoZB,1-d?-

1.2.3.5- tetratein-4-oni, N

3-<2-kloorietyyli )-8-piperidinokarbonyyli-Z3H7-imidat-eoZS,l-<±7-l,2,3,5-tetratein-4-oni, Q

3-(2-kloorietyyli )-8-(4-metokeibenteyy1i)eulfamoyyli-6-metyyli-Z3H7~imidateoZB,1 -d? -1,2,3,5-tetratein-4-oni, Y

3-(2-kloorietyyli>-6-metyyli-8-eulfamoyy1i-Z3H7-imidateoZB , 1-d/-1,2,3,5-tetratein-4-oni, Z

5 80273

3-<2-kloorietyyli)-e-dimetyyUeuit,mi)yyli.6_lnatyYli.nw. imidateolB ,l“d7-l,2,3,5-tetratein-4-oni, AA

3-<2-lcloori.tyyli>-«-«.tyyji.e.m.tyyli.ujfonyyli-«K7-imidateoÄ, 1-47-1,2,3,5-t.tratein-4-oni, BB

j. 3-<2-kloOrietyyli>-B-<N-nitrok!lrbil0oyyli>,

datso/3,l-d7-l,2,3,5-tetratsin-4-oni, DD

3-(2-kloorietyyli)-6-metyyu_e_metyylieulfinyyli_^Il7_

imi dat so £5,1 -cL7-1,2,3,5 - tat rate in-4-oni , GG

3-<2-kloorietyyli>-8-etyylieulfonyyli-6-metyyli-nH7-

imidateo, 1 -cl7-1,2,3,5-1etratein-4-oni , HH

ja 3-<2-kloorietyyli)-6-metyyli-8-propyyli8Ulfonyyli-<f3H7-imidateo Λ ,l-d7-l,2,3,5-tetrats in-4-oni . I I

Kirjaimilla A - II on merkitty edellä esitettyjä yhdisteitä, jotta niitä voidaan helposti merkitä myöhemmin tässä selityksessä.

Sellaisia yhdisteitä, jotka ovat erittäin tärkeitä, ovat yhdisteet C, K, L, M ja DD, erikoisesti yhdisteet I, J, N ja BB ja aivan erikoisesti Z ja AA.

Nämä uudet tetratsiinijohdannaiset, joilla on yleinen kaava I, on todettu erittäin aktiivisiksi hiirissä päivittäisten annosten ollessa välillä 0,2 ja 320 mg/kg eläimen ruumiinpainoa, annosteltuna intraperitoneaalisesti TLX5(S)-lymfoomaa vastaan ja käyttäen menetelmää, jonka ovat esittäneet Gescher ym. , Biochem. Pharmacol. (1981), 10., 89, ja sairauksia ADJ/PC6A ja M5076 (reticulum-solusarkooma) vastaan. Leukemiaa L1210 vastaan annosteltuna intraperitoneaalisesti, int-raeerebraalisesti ja intravenööttisesti, ja sairautta P388 vastaan käytettäessä menetelmää, joka on kuvattu kirjassa "Methods of Development of New Anticancer Drugs” (NCI Monograph 45, maaliskuu 1977, sivut 147-149, National Institute, Bethesda, Yhdysvallat), olivat nämä yhdisteet aktiivisia sekä intraperitoneaalisesti että oraalisesti annoksina välillä 1 ja 320 mg/kg eläimen ruumiinpainoa. Sekä primäärisen tuumorin 6 80273 että metastaasien inhibitio voitiin todeta Lewis-keuhkokar-sinooman suhteen samankaltaisia annoksia käytettäessä. B16 melanooma ja C38-tuumoria vastaan hiirissä <NCI Monograph 45, op. cit.) olivat nämä yhdisteet aktiivisia intraperitoneaali-sesti annoksina välillä 6,25 ja 40 mg/kg eläimen ruumiinpainoa. Karsinoomaa C2g vastaan hiirissä annosteltuna subkutaa— niseeti olivat nämä yhdisteet aktiivisia myös oraalisesti annoksina välillä 2 ja 40 mg/kg eläimen ruumiinpainoa.

Farmakologiset vertailukokeet ia niiden tulokset

Vertailukokeissa käytetään koeyhdisteinä sellaisia kaavan I

1 2 mukaisia yhdisteitä, joissa R on 2-kloorietyyliryhmä ja R : 11a ja R :11a on seuraavassa taulukossa esitetyt merkitykset. Vertailuyhdisteenä käytetään GB-patenttijulkaisusta 2 104 522 tunnettua yhdistettä C eli 8-karbamoyyli-3-<2-kloorietyy-li ) -£3H7 -imidatsoZT5 , l-d7-l,2,3,5-tetratein-4-onia.

Hiiriin ympätään leukemiasolulinjän L1210 soluja intravenööt-tisesti 100 000 solua/hiiri. Kahden tai kolmen vuorokauden jälkeen hiiret jaetaan ryhmiin. Eräissä ryhmissä jokaiselle hiirelle annetaan sitten suun kautta yksi annos keksinnön mukaista koeyhdietettä. Toisissa ryhmissä taas jokaiselle hiirelle annetaan suun kautta yksi annos vertailuyhdistettä. Yhden hiiriryhmän hiirille ei ymppäämisen jälkeen anneta mitään lääkeainetta ja tätä ryhmää kutsutaan kontrolliryhmäksi.

Merkitään muistiin, kuinka monta vuorokautta kukin hiiri säilyy hengissä. Merkitään myöskin muistiin niiden hiirien lukumäärä, jotka ovat elossa kokeen lopussa. Jokaisen ryhmän keskimääräinen eloonjäämisaika <T) verrataan kontrolliryhmän vastaavaan aikaan <C> ja ilmaistaan prosentteina £T/C (%)J seuraavassa taulukosa. Luvut, jotka ovat yli 100, osoittavat että ko. yhdisteet pidentävät hiirien elinaikaa.

Symboli tarkoittaa "suurempi kuin".

Il 7 80273 • fx vDO N r\' vj in in imen oor^oo © r- oc cc Γ-» >— O cm cm 00^¾ O m h no - n — 00 n m ic 00 OvOQO mhio ö ·— 00 a cm A Q vO « --, &-i {nmjSN NION ΙΑΝΗ *J ifi N (VI N Μ Γ*- CM <H lA(V|n H ^ a A ^ A ΛΛ Λ A A a

------ ., . - X

44 44 <0 (0 i. S* 5 |Q r-r-.r-.r->. sKn.% nnn ionn a vo t*- r*» f- i-» nns vCur* ^ - <U <D w -- — - v"-·--. -.-·- n.'-'v '-'-v octis o n n 0 000© 0 vo © moo csmo o r— 0 0 r-. 0 0 moo

Q-Jf-X Ci Η ίίϊί O C

W-nX.-. ____ I tJ· Ϊ OOPA OOOA OOP OO© OOP OOO OOO «300

X 0 -JfMr-l c Nh -y CM >—I S3" CN <—I Ί Μ Η >ί N Η Ί (V>"< »J NH

:(0 C O'

:to c E

J (0 -- (0 ~ " ' a;

•H

Π3 5* ?. ”TT 0 0 in a r-.r- a a o -u x a a sr <r m m -r x tn μ o <u > X x — aO " " ~” C >

Ο -H

<U at x Cl rn m csi cm mm mm X 0 ad -u :(0 C 1-J (0 ; I = p pf p

CM

y—- m m

cm cm 52 p D

s 2 >w^ 2 2 © 2:

CM CM CM CM

^ ^ ^ ^ _ j--i i--1--— n) 3 3 3 3 4J r-Id) I—Id) H (1) rHd) [/) -H 4-1 Ή 4-> -H 4-1 -H 4-> H _ (0U) O'15 = <0tn ftw

rrt 2 4J -H ^ 4-1 -H **" 44-1-1 ** 44 -H

r i'O CO CO CO

& QJ.C Φ X OJ Ä Ä __Q> >, > >1 I>>|| j>4>~! 8 80273 Ογ'-γ-.ν q rv® n vj m m —< © Q oo Ό r^- fsi rsi cc r-v ' C_5 kCi -h — - rvn s ® ηιΛ J ®-h — ia cm yOr-i oc

Vv.H CA CM tN CM ΓΝ CM —· ·—* mm NO CV1 r-M ^ i—I A sj CM CNI CM —! S- — /\ ^ pNA /n λα Λ 3 ---------—, 3

X

J_I (rt ^ I ny f !n NNSN N N N ® NN NN N NN N NNN NNN (0 cäjmm NNNN V.V.NN »N **v "v. 'vVNN "v, v^ s,sS ^3 0303 NOOO — O O O ιΛ^Οώ -4000 IA ro O -4 0 0 a ·

—ι x o O

ω-πχ,-ι i "σ> J! Ο Ο Ο Ά O O O Ά O O O Ά o O O Ά ooo O e o £ 2 7? STCM—I VJ CM —4 VJ CM —I < CM —< -JINH vJ OM — •*O G O·

MCE

►3 «J — <0

X

r 5 » oo cm cm rv rv 00— rn en «j vr rc m O -U X λ; ·λ p o <u > x x —

X

e >

<L) *H

jjJ X fo cA e*) c"i en cc X 0 X -P X e PI (ö ^ 1 =_ ~ f g" 5" g

S 8 S

T 1 I

-- 3 3 ~ 2 32 32 « * 23 g 32 g 32 £ 33 HO U' n Ό : 2 ox «-C Sf, >y____> >i I _> rC _^ 9 80273 »C C Μ CM <T uO ιΛ Q sff O' Ν. CNN CO o* .—i CJ ro ® o ro o* f— os ro a »A oc cm co C5 cm -o vo —< co

N, h{ <7 IM CM >-< -rt CM fM -rt >— CO *J CM Π N CO lA CM CM CM I—I

t- ° λΛ ^\/\ A /VA A

—--------

-P tO

IQJCM Γ^,^Γ^ΓΜΓΜ N. N. O' N» M NN N N N O' Os O» N- O- O^

C QJ QJ tn 'sS.v.NN 'vNNV. N N — "».'m.''. N MM M —.M

O C o; 3 rt Is OC O O O O O N PO «NOO CO <T O i—i O O

O :tt^C Oi i—i :to O O

μ·γ-ιλ:ή__ I O· *<}

OpCmN CCOvo OOO QOO OOO OOO

* O ^ s7 ?M Ό CM -H ·>: (M-1 ^ CM (-rt sj (M r-I < PM Ό

X G C

X C ε j <a — (0

•H

G to O O O' O' NsN.

OO-^ lA IA CM CM CO PO

O -m Λί .* M P O O > t*: λ: —____ x c > QJ -r-l QJ n n «n n po ro X. o*

M O

X 4-> X G P1 10 ro ro ro δ δ δ jp

CM O

*·Μ CM

PO ^

CM S PM

oi pm C5 a: S N^ Π Z Z mJ-

CM CM PM

S3 -S3 S3 i i i -----g--r- QJ #—| CL) r-t QJ *-* Q> P -H -P -H -P ^ tn . (Otn <totn ^totn

•H N 4J -H < -P -H rtrt -P -H

Ό U Ό P Ό >-i 'O

jc o jg: qj .c qj λ X > >, > >1 > > Λ - - - - — - — ---- -- — * 10 80273

Yhdisteitä, joilla on yleinen kaava I, voidaan valmistaa sinänsä tunnetuilla menetelmillä.

Keksinnön erään toteuttamismuodon mukaisesti valmistetaan yh- 1 3 dieteitä, joilla on yleinen kaava I, jossa R ja R tarkoit- 2 tavat samaa kuin edellä ja R on ryhmä, jolla on kaava 6 78 59 6 7 -S<0>nR , -SO2NR R tai -CONR R , jossa n, R ja R tarkoitta- Θ vat samaa kuin edellä, R tarkoittaa samaa kuin edellä, mutta 5 9 se ei ole vetyatomi, ja R ja R tarkoittavat samaa kuin edel-5 9 lä, mutta kun R on vetyatomi, R tarkoittaa edellä määriteltyä fenyylialkyyliryhmää, saattamalla yhdiste, jolla on yleinen kaava 3

R

Aa

NN III

12^ X Θ R NN2 3 12 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja R on ryhmä, jolla 6 78 59 6 7

on kaava -S<0)_R , -S09NR R tai -CONR R , jossa n, R ja R

Il i g tarkoittavat samaa kuin edellä, R tarkoittaa samaa kuin 5 9 edellä, mutta se ei ole vetyatomi, ja R ja R tarkoittavat 5 9 samaa kuin edellä, mutta kun R on vetyatomi, R tarkoittaa edellä määriteltyä fenyylialkyy1iryhmää, reagoimaan sellaisen yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava

R NCO IV

jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä. Reaktio voidaan toteuttaa käyttäen tai ilman vedetöntä orgaanista liuotinta, esimerkiksi kloorattua alkaania, kuten dikloorimetaania tai etyyliasetaattia, asetonitriiliä, N-metyylipyrrolidin-2-onia tai heksametyy1if os foriamidia, lämpötilassa välillä 0 ja o 120 C. Reaktio voi kestää aina 30 vrk. Reaktioseosta suojataan edullisesti valon vaikutukselta.

il lt 80273

Keksinnön erään toisen toteuttamismuodon mukaisesti valmiste- 1 3

taan yhdisteitä, joilla on yleinen kaava I, jossa R ja R

tarkoittavat samaa kuin edellä ja R on sulfamoyy1i-, mono- substituoitu sulfamoyyli- tai monosubstituoitu karbamoyyli- ryhmä, vastaavista yhdisteitä, joilla on yleinen kaava I, 2 7 13 9 i3 jossa R on ryhmä, jolla on kaava -S0oNR R tai -CONR R 13 ^ jossa R on bentsyyliryhmä tai alkoksilla substituoitu bentsyyliryhmä ja R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, bentsyyliryhmän tai alkoksilla substituoidun bentsyyliryhmän korvaamiseksi vetyatomilla. Sopiviin reaktio-olosuhteisiin sisältyvät esimerkiksi katalyyttinen hydraus (käyttäen sellaista katalyyttiä kuin hiilellä olevaa palladiumia, liuotti- mesea, kuten etyyliasetaatissa tai dimetyyliformamidissa), 13 tai kun R on alkoksilla substituoitu bentsyyliryhmä, jossa alkoksi (esim. metoksi)-ryhmä, on o- tai p-asemassa, edullisesti reaktion avulla trifluorietikkahapon kanssa, edullisesti anieolin läsnäollessa, ja tavallisesti huoneen lämpötilassa tai sen läheisyydessä.

Keksinnön erään toisen toteuttamismuodon mukaisesti valmiste- 2 taan yhdisteitä, joilla on yleinen kaava I, jossa R on ryhmä, 1 3

jolla on kaava -CONHNO2» ja R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, nitraamalla sellaisia yhditeitä, joilla on yleinen kaava V

CONH,

X V

N I I

YV\,

R O R

1 3 jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä. Tämä reaktio voidaan toteuttaa lähellä huoneen lämpötilaa tai sen alapuo- o lella, edullisesti välillä 0 ja 10 C, nitrausseoksen, kuten väkevän rikkihapon ja väkevän typpihapon seoksen, läsnäollessa.

12 80273

Kaavan I omaavien määrättyjen yhdisteiden edellä mainittuja suoloja valmistetaan käyttämällä tai soveltamalla sinänsä tunnettuja menetelmiä, esim. saattamalla perusyhdiste, jolla on kaava I, reagoimaan alka1 imetä11ihydroksidin, -karbonaatin tai edullisesti -bikarbonaatin kanssa, vettä tai vettä ja orgaanista väliainetta sisältävässä väliaineessa, jota seuraa suolan erottaminen sinänsä tunnetuilla menetelmillä.

Kun jossain mainitussa menetelmässä saadaan tuoteseos, voidaan nämä tuotteet erottaa käyttämällä tai soveltamala sinänsä tunnettuja menetelmiä, esimerkiksi kromatograflaa.

Sellaisia yhdisteitä, joilla on yleinen kaava III, voidaan valmistaa käyttämällä tai soveltamalla sinänsä tunnettuja menetelmiä, joita ovat kuvanneet Shealy ym., J. Org. Chem. (1961), 2£, 2396 ja Cheng ym., J. Pharm. Sei. (1968), 57. 1044, ja menetelmiä, joita on kuvattu jäljempänä valmistuksissa .

Termillä "sinänsä tunnetut menetelmät", jota käytetään tässä selityksessä, tarkoitetaan menetelmiä, joita on tätä ennen käytetty tai kuvattu kirjallisuudessa.

Seuraavat esimerkit 1-20 kuvaavat sellaisten keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistusta, joilla on yleinen kaava I, ja valmistukset 1-12 kuvaavat välituotteiden valmistusta.

Esimerkki 1 Yhdiste A

Natriumnitriittiä (0,44 g) liuotettiin etikkahapon vesiliuok- o seen (2M; 10 ml) lämpötilassa 0 C ja liuosta sekoitettiin o lämpötilassa 0 C ja käsiteltiin hienoksi jauhetulla 5-amino-imidatsoli-4-N-bentsyyli-N-f enyy1ikarboksiamidi-hydroklori-dilla (0,7 g; valmistettu valmistuksessa 1 kuvatulla tavalla) pienissä erissä. 10 minuutin kuluttua uutettiin saatu kumi-mainen kiinteä aine etyyliasetaatilla (2 x 20 ml).

Il ,3 80273

Yhdistetyt etyyliasetaattiuutteet pestiin vedellä ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla.

Saatu 5-dLatsoimidatsoli-4-N-bentsyyli-N-fenyylikarboksi-amidin liuos käsiteltiin metyyli-isosyanaatilla (5 ml) ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa pimeässä 24 h. Liuos haihdutettiin sitten pieneen tilavuuteen ja jäännöstä käsiteltiin patsaskromatografiän avulla keskikorkeassa paineessa ja eluoitiin etyyliasetaatilla, jolloin saatiin 3-(N-bentsyyli-N-fenyylikarbamoyyli)-3-metyyli-/3H/-imidatso/5,l-d7-l,2,3,5-tetratsin-4-onia (0,22 g) valkoisen, kiteisen, kiinteän aineen muodossa, sp. 163-170°C (hajoaa).

/Alkuaineanalyysi: C 62,6; H 4,41; K 22,3 %; laskettu : C 63,32;H 4,47; N 23,32 %; I.R. (KEr-levy): 3100, 1735, 1620 cm"1; NMR (DMSO-dg:ssa): - juovat arvoissa 3,75, 5,10 ja 8,55 ppn, moni juova arvossa 7,0-7,4 ppm; m/e 36 0 (M+j_7.

Esimerkki 2 Yhdiste 5

Natriumnitriittiä (3,7 g) liuotettiin etikkahapon vesiliuokseen (2M; 35 ml) lämpötilassa 0°C ja liuosta sekoitettiin lämpötilassa 0°C ja sitä käsiteltiin 5-amino-imidatsoli-4-N-bentsyyli-N-(4-metoksibentsyyli)karboksiamidi-hydrokloridin liuoksella (2,2 g; valmistettu siten kuin valmistuksessa 2 on esitetty) 1,2-dimetoksietaanissa (10 ml) lisäämällä tätä tipottain. Erottui punertavaa, kumimaista ainetta, joka uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 20 ml). Yhdistetyt etyyliasetaattiuutteet pestiin vedellä ja kyllästetyllä natriumkloridin ·; vesiliuoksella ja kuivattiin natriumsulfaatin avulla.

Saatua 5-diatsoimidatsoli-4-N-bentsyyli-N-(4-metoksibentsyy-li)karboksiamidiliuosta käsiteltiin 2-kloorietyyli-isosyanaa-tilla (2 ml) ja seoksen annettiin seistä huoneen lämpötilassa pimeässä 24 h. Liuos haihdutettiin sitten pieneen tilavuuteen ja jäännöstä käsiteltiin patsaskromatografiän avulla keskisuuressa paineessa ja eluoitiin etyyliasetaatilla, joi- 14 80273 loin saatiin raakaa 8-/N-bentsyyli-N-(4-metoksibentsyyli)-karbamoyyli/-3-(2-kloorietyyli) -/3H7-imidatso/5 , l-d7“l ,2,3,5-tetratsin-4-onia (1,5 g) ruskean öljyn muodossa.

Esimerkki 3 Yhdiste C

8-/N-bentsyyli-N-(4-metoksibentsyyli)karbamoyyli7-3-(2-kloorietyyli) -/3H7-imiöatso/5,l-d/-l,2,3,5-tetratsin-4-onia (1,5 g; raaka materiaali valmistettu esimerkissä 2 kuvatulla tavalla) ja anisolia (0,5 ml) liuotettiin yhdessä trifluorietikkahap-poon (20 ml) ja annettiin seistä huoneen lämpötilassa 18 h.

Seos haihdutettiin sitten kuiviin ja jäännöstä käsiteltiin keskisuuressa paineessa kromatografisessa patsaassa ja eluoi-tiin seoksella (2:1 tilavuus/tilavuus), jossa oli etyyliasetaattia ja petrolieetteriä (kp. 60-80°C), jolloin saatiin 8-(N-bentsyylikarbamoyyli)-3-(2-kloorietyyli)-/iH7-imidatso-/5,l-d/-l,2,3,5-tetratsin-4-onia (0,34 g) värittömän kiinteän aineen muodossa, sp. 153-155°C (kiteytettiin uudelleen dietyylieetteristä).

/Alkuaineanalyysi: C 49,9; H 3,92; N 24,4; Cl 10,4 %; laskettu : C 50,53; H 3,94; N 25,26; Cl 10,65 Ί; I.R. (KBr-levy) 3370, 3150, 1755 ja 1660 cm'1; NMR (DMSC-d^ ssa) : juovat arvoissa 7,3 ja 8,9 ppm; kaksoisjuo-va arvossa 4,4 ppm ja kolmioisjuovat arvoissa 4,0, 4,6 ja 9,05 ppm/.

Esimerkki 4 Yhdiste D

Natriumnitriittiä (0,61 g) liuotettiin veteen (10 ml) ja liuosta sekoitettiin lämpötilassa 0°C ja sitä käsiteltiin liuoksella, jossa oli raakaa 5-aminoimidatsoli-4-N-(4-metoksi-bentsyyli)-N-fenyylikarboksiamidia (2,5 g; valmistettu valmistuksessa 3 kuvatulla tavalla) kloorivetyhapossa (2M; 9 ml), ja 1,2-dimetoksietaania (15 ml), joka liuos lisättiin tipot-tain. 20 minuutin kuluttua liuos uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 50 ml) ja yhdistetyt uutteet kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin, jolloin saatiin 5-diatsoimidatsoli- n ,5 80273 4-N-(4-metoksibentsyyli)-N-fenyylikarboksiamidia (2,8 g) oranssivärisen öljyn muodossa.

Tämä öljy liuotettiin etyyliasetaattiin (40 ml) ja sitä käsiteltiin 2-kloorietyyli-isosyanaatilla (8 ml). Seoksen annettiin seistä pimeässä 5 vrk. Liuos haihdutettiin pieneen tilavuuteen ja saatua jäännöstä käsiteltiin kromatografisessa patsaassa keskisuuressa paineessa ja eluoitiin etyyliasetaatilla, jolloin saatiin 3-(2-kloorietyyli)-8-/N-(4-metoksibentsyyli )-N-f enyy1ikarbamoyy1i7-/3H7-imidatso/5,i-dj-1,2,3,5-tetratsin-4-onia (1,5 g) lasimaisen tuotteen muodossa, sp. 55°C.

/NMR (DMSO-dg:ssa): juovat arvoissa 3,6, 5,0 ja 8,5 ppm, kol-moisjuova keskittynyt arvoihin 3,9 ja 4,5 ppm, monijuova alueella 6,6-7,2 ppm; I.R. (KBr-levy) 1740 ja 1640 cm"*7.

Esimerkki 5 Yhdiste E

3-(2-kloorietyyli)-8-/N-(4-metoksibentsyyli)-N-fenyylikarba-moyyli/-/3H/-imidatso/5,l-d/-l,2,3,5-tetratsin-4-onia (1,0 g; valmistettu esimerkissä 4 kuvatulla tavalla) ja anisolia (0,2 ml) liuotettiin yhdessä trifluorietikkahappoon (10 ml) ja liuoksen annettiin seistä huoneen lämpötilassa 18 h. Seos haihdutettiin sitten kuiviin ja jäännöstä hangattiin dietyvli-eetterin kanssa., jolloin saatiin 3-(2-kloorietyyli)-3-(N-fe-nyylikarbamoyyli)-/3H7-imidatso/5,l-d7~l/2,3,5-tetratsin-4-onia (0,43 g) ruskean kiinteän aineen muodossa, sp. 166°C (hajoaa) (uudelleenkiteyttämisen jälkeen etyyliasetaatista) . /Alkuaineanalyysi: C 48,4; H 3,22; N 26,0 %; laskettu : C 48,99; H 3,48; N 26,37 %; I.R. (KBr-levy): 3390, 1735 ja 1680 cm"1; NMR (DMSO-dg:ssa) : juovat arvossa 8,9 ja 10,3 ppm, kaksois-juova keskittynyt arvoon 7,8 ppm, kolmoisjuovat keskittyneet arvoihin 4,0 ja 4,6 ppm, monijuova alueella 7,0-7,9 ppm/.

Esimerkki 6 Yhdiste F

Natriumnitriittiä (2,8 g) liuotettiin vesipitoiseen etikka- 16 80273 happoon (2M; 84 ml) ja liuosta sekoitettiin lämpötilassa 0°C ja sitä käsiteltiin hienoksi jauhetulla 5-aminoimidatso-li-4-N-bentsyyli-N-fenyylJLkarboksiamidi-hydroklor idillä (2,8 g; valmistettu valmistuksessa 1 kuvatulla tavalla) pienissä erissä. 10 minuutin kuluttua uutettiin saatu kumi-mainen kiinteä aine etyyliasetaatilla (3 x 30 ml) ja yhdistetyt uutteet pestiin vedellä ja sitten kyllästetyllä natrium-kloridin vesiliuoksella ja kuivattiin sitten magnesiumsulfaatilla .

Saatua 5-diatsoimidatsoli-4-N-bentsyyli-N-fenyylikarboksi-amidin liuosta käsiteltiin 2-kloorietyyli-isosyanaatilla (9 ml) ja seoksen annettiin seistä pimeässä huoneen lämpötilassa 4 vrk. Liuos haihdutettiin sitten pieneen tilavuuteen ja jäännöstä käsiteltiin keskisuuressa paineessa kromatografisessa patsaassa ja eluoitiin etyyliasetaatilla, jolloin saa-tiin 8-(N-bentsyyli-N-fenyylikarbamoyyli)-3-(2-kloorietyy-li) -/3H/-imidatso_/5,l-d/-l,2,3,5-tetratsin-^-onia (1,0 g) la-simaisen tuotteen muodossa.

,· /Alkuaineanalyysi: C 59,3; H 4,57; N 19,9; Cl 8,5 S; laskettu : C 58,75; H 4,19; N 20,56; Cl 8,67 %; I.R. (KBr-levy): 1740 ja 1640 cm NMR (DMSO-dg:ssa): juovat arvoissa 5,2, 7,1, 7,3 ja 0,6 ppm, kolmoisjuova keskittynyt arvoihin 4,0 ja 4,6 ppm7-

Esimerkki 7 Yhdiste G

Liuos, jossa oli natriumnitriittiä (11 g) vedessä (50 ml), jäähdytettiin lämpötilaan 0°C ja sitä käsiteltiin lisäämällä tipottain liuos, jossa oli 5-aminoimidatsoli-4-N-metyyli-N-fenyylikarboksiamidihydrokloridia (4,0 g; valmistettu ” valmistuksessa 4 kuvatulla tavalla) vesipitoisessa etikka- ' happoliuoksessa (2M; 40 ml). 10 min kuluttua uutettiin saatua seosta etyyliasetaatilla (4 x 100 ml) ja yhdistetyt uut teet suodatettiin ja kuivattiin magnesiumsulfaatin avulla.

Il 17 80273

Saatua liuosta, jossa oli 5-diatsoimidatsoli-4-N-metyyli-N-fenyylikarboksiamidia, käsiteltiin 2-kloorietyyli-isosya-naatilla (11 ml) ja seoksen annettiin seistä pimeässä huoneen lämpötilassa yli yön. Liuos haihdutettiin sitten pieneen tilavuuteen ja jäännöstä käsiteltiin kromatografisessa patsaassa keskisuuressa paineessa ja eluoitiin etyyliasetaatilla , jolloin saatiin kiinteätä ainetta (5,75 g). Tätä kiinteätä ainetta hangattiin di-isopropyylieetterin ja sitten dikloorimetaanin kanssa. Liukenematon jäännös kiteytettiin uudelleen petrolieetterin (kp. 60-80°C) ja etyyliasetaatin seoksesta ja sitten etyyliasetaatin ja di-isopropyylieetterin seoksesta, jolloin saatiin 3-(2-kloorietyy-li)-8-(N-metyyli-N-fenyyli-karbamoyyli)-[3H]-imidatso[5,1- d]-l,2,3,5-tetratsin-4-onia (0,8 g) värittömän kiinteän aineen muodossa, sp. 130-132°C.

[Alkuaineanalyysis C 50,4; H 3,91; N 24,9; Cl 10,6 %; laskettu : C 50,53; H 3,94; N 25,26; Cl 10,65 %; I.R. (KBr-levy): 1750 ja 1640 cm-1; NMR (DMSO-De:ssa): - juova arvoissa 3,4, 7,2 ja 8,65 ppm, kolmoisjuova keskittynyt arvoihin 3,95 ja 4,6 ppm.]

Esimerkki 8 Yhdiste I

Liuosta, jossa oli 5-diatsoimidatsoli-4-(N,N-dimetyylisul-fonamidia) (0,55 g; valmistettu valmistuksessa 5 kuvatulla 80273 18 tavalla) kuivassa etyyliasetaatissa (40 ml), käsiteltiin 2-kloorietyyli-isosyanaatilla (3 ml) ja seosta sekoitettiin pimeässä 48 h. Seos haihdutettiin sitten tyhjössä lämpötilassa alle 40°C noin 15 ml:n tilavuuteen ja laimennettiin kuivalla dietyylieetterillä. Saatu kiinteä aine erotettiin suodattamalla, jolloin saatiin 3- (2-kloorietyyli) -8-(N,ϊί-dimetyyli-sulfamoyyli)-/3H7-imidatso/5,l-d/-l,2,3,5-tetratsin-4-onia (0,68 g) harmahtavien neulasten muodossa, sp. 155-156°C. /Alkuaineanalyysi: C 30,4; H 3,35; N 26,8; Cl 11,8 %; laskettu ; C 31,3: H 3,62; N 27,4; Cl 11,6 %; I.R. 1755 cm-1; NMR (DMSO-dg:ssa): juovat arvoissa 2,80, 8,90 ppm, kolmois-juovat arvoissa 3,99 ja 4,62 ppm/.

Esimerkki 9 Yhdiste J

Suspensiota, jossa oli 5-diatsoimidatsoli-4-(N-metyylisulfon-amidia) (0,7 g; valmistettu valmistuksessa 6 kuvatulla tavalla) etyyliasetaatissa (40 ml), käsiteltiin 2-kloorietyy-li-isosyanaatilla (3 ml) ja seosta sekoitettiin suljetussa pullossa pimeässä 48 h. Seos haihdutettiin sitten tyhjössä · lämpötilassa alle 35°C suunnilleen puoleen tilavuuteen ja lai- : mennettiin dietyylieetterillä. Saatu kiinteä aine erotettiin .1 suodattamalla ja pestiin dietyylieetterillä, jolloin saatiin 3-(2-kloorietyyli)-8-(N-metyylisulfamoyyli)-/^H7~imidatso-/5,l-d/_l,2,3,5-tetratsin-4-onia (0,32 g) hohtavien ruskeahkojen levyjen muodossa, sp. 147-148°C.

/Alkuaineanalyysi: C 28,5; H 2,90; N 23,7 %; laskettu : C 28,7; H 3,08; N 28,7 %; I.R. 1745 cm"1; NMR (DMSO-dg:ssa): kaksoisjuova arvossa 2,58 ppm, kolmois-: juova arvossa 3,98 ja 4,61 ppm, nelijuova arvossa 7,94 ppm, juova arvossa 8,84 ppm7·

, Esimerkki 1Q

- Yhdiste K

Liuosta, jossa oli 5-diatso-4-metyylisulfonyyli-imidatsolia (0,65 g; valmistettu valmistuksessa 7 kuvatulla tavalla)

II

19 80273 kuivassa etyyliasetaatissa (50 ml), käsiteltiin 2-kloorietyyli-isosyanaatilla (3 ml) ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa pimeässä 48 h. Seos haihdutettiin sitten tyhjössä ja öljymäistä jäännöstä hangattiin petrolieetterin (kp.

60-80°C) kanssa. Saatu kiinteä aine erotettiin suodattamalla ja sitä käsiteltiin kromatografisesti keskikorkeassa paineessa, eluoitiin etyyliasetaatilla ja valkeata, kiinteätä tuotetta hangattiin petrolieetterin kanssa ja suodatettiin, jolloin saatiin 3-(2-kloorietyyli)-8-metyylisulfonyyli-/3H/-imidatso/5,l-d/-l,2,3,5-tetratsin-4-onia (0,72 g), sp.

154-155°C.

/Alkuaineanalyysi: C 30,3; H 2,85; N 25,0; Cl 11,5 S; laskettu : C 30,28; H 2,90; N 25,22; Cl 11,55 %}.

Esimerkki \"\

Yhdiste L

Liuosta, jossa oli 5-diatso-4-metyylisulfonyyli-imidatso-lia (0,65 g; valmistettu valmistuksessa 7 kuvatulla ta valla) kuivassa etyyliasetaatissa (60 ml), käsiteltiin metyyli-isosyanaatilla (3,5 ml) ja annettiin seistä huoneen lämpötilassa pimeässä 3 vrk. Sitten lisättiin lisää metyyli-isosyanaattia (3,5 ml) ja seosta lämmitettiin lämpötilassa - " 40°C 2 vrk. ja sen annettiin sitten seistä huoneen lämpöti- '·· lassa 3 vrk. Seos haihdutettiin sitten tyhjössä 10-15 ml:n tilavuuteen ja sitä käsiteltiin kromatografisesti keskisuuressa paineessa ja eluoitiin etyyliasetaatilla, jolloin saatiin 3-me tyy1i-ο-metyy1i sulfonyy1i-/3H/-imida t s o/5,1-d7 - 1,2,3,5-tetratsin-4-onia (0,17 g) valkoisen kiteisen kiinteän aineen muodossa, sp. 185-186°C (hajoaa).

/Alkuaineanalyysi: C 31,2; H 2,89; N 30,3 %; laskettu : C 31,44; H 3,08; H 3 0,56 y.

Esimerkki 12 Yhdiste M

Liuosta, jossa oli 5-diatsoimidatsoli-4-/IJ-(4-me.toksibentsyy-li)sulfonamidia/ (0,3 g; valmistettu valmistuksessa 8 kuvatulla tavalla) kuivassa etyyliasetaatissa (25 ml), käsi- 20 80273 teltiin 2-kloorietyyli-isosyanaatilla (1,5 g) ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 48 h. Saatu tumma liuos suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Saatu ruskea kiinteä aine hangattiin petrolieetterin kanssa, erotettiin suodattamalla ja käsiteltiin kromatografisesti keskikorkeassa paineessa ja cluoitiin etyyliasetaatilla, jolloin saatiin valkoista kiinteätä ainetta, jota hangattiin petrolieetterin kanssa, suodatettiin ja kuivattiin lämpötilassa 70°C/10 mmHg 1 h, jolloin saatiin 3-(2-kloorietyyli)-8-/N-(4-metoksibentsyyli)-sulf amoyyli7-/3H/-imidatso>/5, l-d7-l /2,3,5-tetratsin-4-onia (0,2 g), sp. 155-156°C (hajoaa); (I.R. 1745 cm • alkuaineanalyysi: C 41,9; H 3,72; N 20,5 %; laskettu : C 42,16; H 3,79; N 21,07 %).

Esimerkki .13 Yhdiste N

3- (2-kloorietyyli) -8-AJ- (4-metoksiben-tsyyli) sulfamoyyli/-/3H7“imidatso/5,l-d7“l*2,3,5-tetratsin-4-onia (0,1 g; valmistettu esimerkissä 12 kuvatulla tavalla) liuotettiin tri-fluorietikkahappoon (1,0 ml) ja anisoliin (3 tippaa) ja liuok-:*! sen annettiin seistä huoneen lämpötilassa 2 h. Seos haihdutet tiin sitten tyhjössä ja jäännöstä hangattiin dietyylieetterin kanssa, jolloin saatiin keltaista, kiinteätä ainetta, jota käsiteltiin kromatografisesti keskisuuressa paineessa käyttäen petrolieetterin (kp. 60-80°C) ja etyyliasetaatin seosta (1:1 tilavuus/tilavuus) eluoimisaineena, jolloin saatiin 3-(2-kloorietyyli)-8-sulfamoyyli-/3H7-imidatso/T,l-d7-l,2,3,5-tetratsin-4-onia (50 mg) valkoisen kiinteän aineen muodossa, sp. 183°C (hajoaa) /I.R. 1750 cm-1; . - NMR (DMSO-dg:ssa) : juovat arvoissa 8,8 ja 7,8 ppm, kolmois- ..· juovat arvoissa 4,58 ja 3,95 ppm/.

» »

II

2i 80273

Esimerkki 14 Yhdiste O

Liuosta, jossa oli natriumnitriittiä (0,79 g) vedessä (6 ml), käsiteltiin raa'an 4-amino-5-piperidinokarbonyyli-imidatsolihydrokloridin (2,1 g, valmistettu valmistuksessa 9 kuvatulla tavalla) liuoksella vesipitoisessa etikkahapossa (IM; 17 ml), joka lisättiin tipoittain samalla sekoittaen lämpötilassa 5-10°C 5 min. kuluessa. Liuos uutettiin etyyliasetaatilla (4 x 45 ml) ja yhdistetyt uutteet kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin lämpötilassa 30°C/0,1 mmHg. Jäännös kuivattiin eksikaattorissa fosforipentoksidin avulla 45 min kuluessa, jolloin saatiin 4-diatso-5-piperi-dinokarbonyyli-imidatsolia (1,73 g) punaisten kiteiden muodossa, jotka olivat riittävän puhtaita käytettäviksi seuraavassa vaiheessa.

Liuosta, jossa oli raakaa 4-diatso-5-piperidinokarbonyyli-imidatsolia (1,73 g, valmistettu edellä kuvatulla tavalla) kuivassa etyyliasetaatissa (53 ml), käsiteltiin 2-kloori-etyyli-isosyanaatilla (5,9 ml) ja seosta sekoitettiin pimeässä 2 vrk. Liuos haihdutettiin sitten lämpötilassa 30°C/0,1 mmHg ja jäännöstä käsiteltiin kahdesti kromatografisesta piioksidigeelissä keskikorkeassa paineessa ja eluoi-tiin etyyliasetaatin ja asetonitriilin seoksella (88:12 tilavuus/tilavuus). Vastaavat fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin ja jäännöstä hangattiin petrolieetterin (kp. 40-60°C) kanssa, jolloin saatiin 3-(2-kloorietyyli)-8-pipe-ridinokarbonyyli-[3H]-imidatso[5,1-d]-1,2,3,5-tetratsin-4-onia (1,46 g) vaalean purppuranväristen kiteiden muodossa, sp. 92-94°C.

[Alkuaineanalyysi: C 45,3; H 4,98; N 26,1 %; laskettu : C 46,4; H 4,87; N 27,1 %; NMR (DMSO-de:ssa): juova arvossa 8,7 ppm, kolmoisjuovat arvoissa 4,6 ja 4,0 ppm, monijuovat alueella 3,2-3,4 ja 1,5-1,8 ppm; I.R. (KBr-levy): 1750, 1630 cm-1.] 22 8 0 2 7 3

Esimerkki 15 Yhdiste Y

Kuivaa etyyliasetaattia (100 ml) käsiteltiin 5-diatso-4-(4-metoksibentsyyli)pul£amoyyli-2-metyyli-imidatsolilla (2,45 g, valmistettu valmistuksessa 10 kuvatulla tavalla) ja tämän jälkeen 2-kloorietyyli-isosyanaatilla (3 ml), ja reak-tioseosta sekoitettiin pimeässä huoneen lämpötilassa 56 h. Seosta käsiteltiin sitten 2-kloorietyyli-isosyanaatin lisämäärällä (3 ml) ja sekoitettiin pimeässä huoneen lämpötilassa vielä 24 h. Reaktioseos haihdutettiin sitten kuiviin ja jäännöstä hangattiin petrolieetterin kanssa (kp. 60-80°C; 3 x 25 ml) ylimääräisen 2-kloorietyyli-isosyanaatin poistamiseksi. Jäljelle jäänyttä jäännöstä hangattiin sitten dikloo-rimetaanin (2 x 50 ml) kanssa halutun tuotteen uuttamiseksi 1iukenemattomasta 1,3-bis(2-kloorietyyli)urea-sivutuotteesta . Yhdistetyt dikloorimetaaniuutteet haihdutettiin kuviin ja niitä käsiteltiin keskikorkeassa paineessa kromatografisesti piioksidigeelissä ja eluoitiin etyyliasetaatilla, jolloin saatiin 3-(2-kloorietyyli)-8-(4-metoksibentsyyli)sulfamoyy-li-6-metyyli-/3H/-imidatso/5,l-d7~l,2,3,5-tetratsin-4-onia (1,5 g), sp. 159-160°C (hajoaa), (I.R. 1760 cm"1).

Esimerkki Yhdiste Z

*: Liuoksen, jossa oli 3-(2-kloorietyyli)-8-(4-metoksibentsyyli)- sulf amoyyli-6-metyyli-/TH7“imidatso/5-, l-d7-L. 2,3,5-tetrat-sin-4-onia (1,5 g, valmistettu esimerkissä 15 kuvatulla tavalla) trifluorietikkahapossa (10 ml) ja anisolissa (10 tippaa) , annettiin seistä huoneen lämpötilassa yli yön. Reaktioseos haihdutettiin tyhjössä ja jäännöstä hangattiin di-etyylieetterin kanssa. Saatu vaaleanruskea kiinteä aine erotettiin suodattamalla ja kiteytettiin uudelleen asetonista, jolloin saatiin 3-(2-kloorietyyli)-6-metyyli-8-sulfamoyyli-/jH7“imidatso/l>, l-d7-l,2,3,5-tetratsin-4-onia (0,55 g), sp.

199-200°C (hajoaa).

/Alkuaineanalyysi: C 29,1; H 3,02; N 28,8: Cl 12,1; S 10,6 %; laskettu : C 28,72; H 3,10; N 28,71; Cl 12,11;S 10,95%; l.R. 1760, 3310 cm"^7.

Il 23 80273

Esimerkki _1 7 Yhdiste AA

Liuosta, jossa oli 5-diatso-4-dimet\{ylisulfainoYyli-2-metyyli-imidatsolia (1,8 g, valmistettu 'Valmistuksessa 11 kuva tulla tavalla) kuivassa etyyliasetaatissa (100 ml), käsiteltiin 2-kloorietyyli-isosyanaatilla (4 ml) ja seoksen annettiin seistä 2 vrk huoneen lämpötilassa- Seosta käsiteltiin sitten 2-kloorietyyli-isosyanaatin lisämäärällä (4 ml) ja sen annettiin seistä huoneen lämpötilassa vielä 6 vrk. Reak-tioseos haihdutettiin sitten tyhjössä ja jäännöstä hangattiin # petrolieetterin (kp. 60-80°C; 2 x 25 ml) kanssa. Jäljelle jäänyt kiinteä aine liuotettiin etyyliasetaattiin ja sitä käsiteltiin keskikorkeassa paineessa kromatografisesti pii-oksidigeelissä ja eluoitiin etyyliasetaatilla. Sopivat fraktiot yhdistettiin, haihdutettiin kuiviin ja niitä hangattiin petrolieetterin (kp. 60-80°C) kanssa, jolloin saatiin 3-(2-kloorietyyli)-8-dimetyylisulfamoyyli-6-metyyli-/3H/-imidatso-/5,l-d7-l,2,3,5-tetratsin-4-onia (2,17 g), sp. 137-138°C. /Alkuaineanalyysi: C 33,8; H 3,91; N 25,8; Cl 11,2, S 9,7 %; laskettu : C 33,7; H 4,09; N 26,20; Cl 11,05; S 10,0 ; Esimerkki _ 18

: Yhdiste BB

Liuosta, jossa oli 5-diatso-2-metyyli-4-metyylisulfonyyli-imidatsolia (0,4 g, valmistettu valmistuksessa 12 kuvatulla tavalla) kuivassa etyyliasetaatissa (30 ml), käsiteltiin 2-kloorietyyli-isosyanaatilla (2 ml) ja sen annettiin seistä huoneen lämpötilassa pimeässä 4 vrk. Seos haihdutettiin sitten kuiviin ja jäännöstä hangattiin petrolieetterin (kp. 60-80°C; 2 x 25 ml) kanssa ylimääräisen 2-kloorietyyli-isosyanaatin poistamiseksi. Jäljelle jäänyt jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin ja sitä käsiteltiin keskikorkeassa paineessa kromatografisesti piioksidigeelissä ja eluoitiin etyyliasetaatilla, jolloin saatiin 3-(2-kloorietyyli)-6-me-tyyli-8-metyylisulfonyyli-/TH7-imidatso75,l-d7-l,2,3,5-tetratsin-4-onia (0,22 g), sp. 149-150°C.

/Alkuaineanalyysi: C 33,0; H 3,35; N 23,8; Cl 12,7; S 10,7 %; laskettu : C 32,94; H 3,46; N 24,01; Cl 12,15;S 10,99%; 24 80273

Esimerkki 19 Yhdiste DD

Sekoitettua väkevöityä rikkihappoa (2,5 ml) käsiteltiin 8-karbamoyyli-3-(2-kloorietyyli)-[3H]-imidatso[5,1-d]-1,2,3,5-tetratsin-4-onilla (0,24 g; valmistettu GB-patenttijulkaisun n:o 2 104 522 mukaisesti). Seos jäähdytettiin lämpötilaan 0°C ja sitä käsiteltiin lisäämällä tipoittain väkevää typpihappoa (d = 1,42; 1 ml). Liuosta pidettiin lämpötilassa 4°C 1 h ja se kaadettiin sitten jäähän. Saostuneet kiinteät aineet otettiin talteen, pestiin vedellä ja kiteytettiin uudelleen vesipitoisesta asetonista, jolloin saatiin 3-(2-kloorietyyli)-8-(N-nitrokarbamoyyli)-[3H]-imidatso[5,1-d]-1,2,3,5-tetratsin-4-onia (0,28 g) värittömien kiteiden muodossa, sp. 160-161°C (hajoaa).

[Alkuaineanalyysi: C 28,6; H 1,89; Cl 12,0; N 33,6 %; laskettu : C 29,23; H 2,10; Cl 12,33; N 34,09 %; I.R. (KBr-levy): 3200, 1750, 1720 ja 1620 cm"1.

NMR (DMSO-de:ssa): kolmoisjuova arvossa 4,05 ppm (J = 6 Hz) ja 4,70 ppm (J = 6 Hz), juova arvossa 9,05 ppm, leveä juova arvossa 8,25 ppm; m/e 287/289 (M-*·).]

Esimerkki 20 Yhdisteet GG. HH ia II

Menettelemällä samalla tavoin kuin esimerkeissä 1, 2, 4, 6-12, 14, 15, 17 ja 18 on kuvattu ja käyttäen välituotteina vastaavia diatsoyhdisteitä (valmistettu käyttämällä tai soveltamalla seuraavissa valmistuksissa kuvattuja menetelmiä) valmistettiin seuraavat yhdisteet: 3-(2-kloorietyyli)-6-metyyli-8-metyylisulfinyyli-[3H]-imidat-so[5,l-d]-l,2,3,5-tetratsin-4-oni keltaisen kiinteän aineen muodossa, sp. 118-120°C; 3-(2-kloorietyyli)-8-etyylisulfonyyli-6-metyyli-[3H]-imidat-so(5,l-d]-l,2,3,5-tetratsin-4-oni, sp. 146-147°C; ja 3-(2-kloorietyyli)-6-metyyli-8-propyylisulfonyyli-[3H]-imidat-so[5,l-d]-l,2,3,5-tetratsin-4-oni valkoisen kiteisen kiinteän aineen muodossa, sp. 85-86°C.

Valmistus 1 (i) Seosta, jossa oli 5-nitroimidatsoli-4-karboksyylihappoa (2,0 g) ja fosforipentakloridia (2,67 g), sekoitettiin

II

25 80273 voimakkaasti ja kuumennettiin öljyhauteella lämpötilassa 120°C 1 h. Saatua keltaista lietettä haihdutettiin lämpötilassa 60°C/0,1 mmHg 30 min, jolloin saatiin 1,6-dinitro-5H,10H-di-imidatso/l,5-a:l',5'-d/pyratsiini-5,10-dioni (1,90 g) keltaisen kiinteän aineen muodossa, sp. 249-251°C (hajoaa).

/I.R. (KBr-levy): 1750 cm"^; m/e 278 (M+]7.

(Windaus, Ber., 1923, j>6, 684 ja Gireva, Chem. Abs., 59, 1622e, käyttäen samaa menetelmää; kuvaavat tuotteensa yhdisteeksi "5-nitroimidatsoli-4-karbonyylikloridi").

(ii) Seosta, jossa oli 1,6-dinitro-5H,10H-di-imidatso- /1,5-a:1',51-d/pyratsiini-5,10-dionia (5,8 g), N-bentsyyli-aniliinia (15 g) ja tetrahydrofuraania (250 ml), kuumennettiin palautusjäähdyttäen 6 h. Tetrahydrofuraani haihdutettiin tyhjössä ja jäännökseksi saatu kumimainen aine jaettiin laimean kloorivetyhapon (2N; 1 litra) ja etyyliasetaatin (1 litra) kesken. Liukenematon N-bentsyylianiliinihydroklo-ridi poistettiin suodattamalla ja etyyliasetaattikerros ero-·: tettiin. Vesifaasi uutettiin vielä kahdesti etyyliasetaatil- ·’ la ja yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin laimealla kloori- vetyhapolla (2N) ja sitten vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin oranssinvärinen, kumimainen aine. Tätä ainetta hangattiin kahdesti kiehuvan dietyylieetterin kanssa, jolloin saatiin väritöntä kiinteätä ainetta, joka kiteytettiin isopropanolista, jolloin saatiin 5-nitroimidatsoli-4-N-bentsyyli-N-fenyyli-karboksiamidia (4,0 g) värittömien hiutaleiden muodossa, sp. 237-240°C.

/Alkuaineanalyysi: C 62,3; H 4,28; N 17,3 %; laskettu : C 63,35; H 4,38; N 17,38 S; I.R. (KBr-levy) : 1665 cm _^7· (iii) Liuosta, jossa oli 5-nitroimidatsoli-4-N-bentsyyli-N-fenyylikarboksiamidia (4,0 g) kuivassa etanolissa (450 ml), 26 80273 hydrattiin lämpötilassa 26°C 3 ilmakehän paineessa käyttäen katalyyttinä Raney-nikkeliä. Kun vedyn absorptio oli päättynyt (4 tunnin, 50 minuutin kuluttua) seos suodatettiin, sitä käsiteltiin väkevällä kloorivetyhapolla (3,6 ml) ja haihdutettiin kuiviin lämpötilassa alle 40°C. Hangattaessa jäännöstä dietyylieetterin kanssa saatiin 5-aminoimidatsoli-4-N-bentsyyli-N-fenyylikarboksiamidihydrokloridia (3,82 g) vaaleankeltaisen kiinteän aineen muodossa, sp. 190-193°C (hajoaa).

/NMR (DMSO-dg:ssa): juovat arvoissa 5,05, 7,1-7,2 ja 8,4 ppm; I.R. (KBr-levy): 1640 cm m/e 292 (M+)7.

Valmistus 2 (i) Seosta, jossa oli N-bentsyyli-N-(4-metoksibentsyyli)-amiinia /21,9 g; Annalen, (1931), 490, 1897/ 1,6-dinitro-5H,10H-di-imidatso/5,l-a*l',5'^d/pyratsiini-5,10-dionia (6,7 g; valmistettu valmistuksesaa 1 kuvatulla tavalla) ja kuivaa tetrahydrofuraania (200 ml), kuumennettiin palautus jäähdyttäen 18 h. Tetrahydrofuraani haihdutettiin pois tyhjössä ja jäljelle jäänyt öljymäinen kiinteä aine jaettiin laimean kloorivetyhapon (2N, 500 ml) ja etyyliasetaatin (500 ml) kesken. Liukenematon N-bentsyyli-N-(4-metoksibentsyyli) amiinihydrokloridi poistettiin suodattamalla ja etyyli-asetaattikerros erotettiin. Vesipitoinen faasi uutettiin vielä kahdesti etyyliasetaatilla ja yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin laimealla kloorivetyhapolla (2N), sitten vedellä ja sitten kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella, kuivattiin sitten natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin. Jäännökseksi saatua kumimaista ainetta käsiteltiin kromatografisesta patsaassa keskikorkeassa paineessa ja eluoitiin : etyyliasetaatilla, jolloin saatiin 5-nitroimidatsoli-4-N- bentsyyli-N-(4-metoksibentsyyli)karboksiamidia (2,9 g) ruskean kiinteän aineen muodossa, sp. 167-170°C /kiteyttämisen jälkeen petrolieetterin (kp. 60-80°C) ja isopropanolin seok-: sesta/.

/Alkuaineanalyysi: C 61,3; H 4,93; N 15,3 %; laskettu : C 62,29; H 4,95; N 15,29 %;

II

27 80273 I.R. (KBr-levy): 3100-2800, 1640, 1510, 1450 ja 1370 cm"1.

NMR (DMSO-dg:ssa, 120°C): juova arvoissa 3,76, 4,5, 4,6, 7,3 ja 7,8 ppm, kaksoisjuovat keskittyneet arvoihin 6,85 ja 7.2 ppm.

(NMR-spektri huoneen lämpötilassa on komplisoitu johtuen niiden signaalien kahdentumisesta, jotka aiheutuvat sen taiton estymisestä, joka tapahtuu siinä sidoksessa, joka yhdistää amidikarbonyyliryhmän amidityppiatorniin/.

(ii) Liuosta, jossa oli 5-nitroimidatsoli-4-N-bentsyyli-N-(4-metoksibentsyyli)karboksiamidia (2,2 g) kuivassa etanolissa (200 ml), hydrattiin huoneen lämpötilassa paineessa 3 ilmakehää käyttäen katalyyttinä Raney-nikkeliä. Kun vedyn absorptio oli päättynyt (2 tunnin, 48 minuutin kuluttua) seos suodatettiin, sitä käsiteltiin kloorivetykaasulla ja se haihdutettiin kuiviin lämpötilassa alle 40°C. Hangattaessa isopropanolin ja dietyylieetterin seoksen kanssa saatiin 5-aninoimidatsoli-4-N-bentsyyli-N-(4-metoksibentsvyli)karboksi-amidihydrokloridia (2,2 g) kumimaisen kiinteän aineen muodossa, joka hajosi lämpötilassa yli 70°C.

/I.R. (KBr-levy): 3400-2800, 1640 cm"1 ; NMR (metanoli-d^: ssä) : juova arvoissa 3,7, 4,4, 4,5, 7,2 ja 8.3 ppm, kaksoisjuova arvoissa 6,7 ja 6,9 ppm, (signaalit : leventyneet johtuen taittumisen estymisestä siinä sidoksessa, joka yhdistää amidikarbonyyliryhmän amidityppiatomiin/·

Valmistus 3 (i) Seosta, jossa oli l,6-dinitro-5H,10H-di-imidatso-/1,5-a:l',5'-d7pyratsiini-5,10-dionia (5,5 g, valmistettu valmistuksessa 1 kuvatulla tavalla), N-(4-metoksibent-syyli)-aniliinia /14,5 g; Zechmeister ym., Ber., (1930), 63B, 288^/ ja tetrahydrofuraania (250 ml), kuumennettiin palautusjäähdyttäen 12 h. Tetrahydrofuraani haihdutettiin sitten tyhjössä ja jäännökseksi jäänyt tumma öljy jaettiin laimean kloorivetyhapon (2M; 1000 ml) ja etyyliasetaatin : (1000 ml) kesken. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin ve dellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kui- 28 8 0 2 7 3 viin. Saatua kiinteätä ainetta hangattiin dietyylieetterin kanssa, jolloin saatiin 5-nitroimidatsoli-4-N-(4-metoksi-bentsyyli)-N-fenyylikarboksiamidia (3,18 g) persikanvärisen kiinteän aineen muodossa, sp. 212-215°C (uudelleenkiteyttämi-sen jälkeen isopropanolista).

/Alkuaineanalyysi: C 60,4; H 4,41; N 16,0 %; laskettu : C 61,37; H 4,58; N 15,91 %; NMR (DMSO-dg:ssa): juovat arvoissa 3,7, 5,0 ja 7,7 ppm, moni juova alueella 6,7-7,3 ppm; I.R. (KBr-levy): 1660 cm ^7- (ii) Liuosta, jossa oli 5-nitroimidatsoli-4-N-(4-metoksi-bentsyyli)-N-fenyylikarboksiamidia (2,1 g) kuivassa etanolissa (200 ml), hydrattiin lämpötilassa 25°C ja 3 ilmakehän paineessa käyttäen katalyyttina Raney-nikkeliä. Kun vedyn absorptio oli päättynyt (5 tunnin kuluttua), seos suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännöstä hangattiin dietyylieetterin kanssa, jolloin saatiin 5-aminoimidatsoli-4-N-(4-metoksibentsyyli)-N-fenyylikarboksiamidia (1,9 g) kumimaisen aineen muodossa.

*: {Osa tätä kumimaista ainetta karakterisoitiin pikraattina: : 5-aminoimidatsoli-4-N-(4-metoksibentsyyli)-N-fenyylikarboksi amidia (0,15 g) liuotettiin kuivaan 1,2-dimetoksietaaniin (3 ml) ja käsiteltiin liuoksella, jossa oli pikriinihappoa (0,25 g) 1,2-dimetoksietaanissa (5 ml). Saadut kiteet erotettiin suodattamalla ja pestiin dietyylieetterillä, jolloin saatiin 5-aminoimidatsoli-4-N-(4-metoksibentsyyli)-N-fenyyli-karboksiamidipikraattia (0,07 g) keltaisen kiinteän aineen muodossa, sp. 207°C (hajoaa).

/Alkuaineanalyysi: C 49,1; H 3,64; N 16,5 S; c24H2lN709:2H20 : vastaa : C 4 9,1; H 4,29; N 16,69 %7) .

Valmistus 4 (i) Seosta, jossa oli l,6-dinitro-5H,10H-di-imidatso-/1,5-a:11,51—d7pynatsiini-5,10-dionia (8,08 g; valmistettu valmistuksessa 1 kuvatulla tavalla), N-metyylianiliinia il 29 80273 (12,44 g) ja tetrahydrofuraania (400 ml), kuumennettiin palautusjäähdyttäen 24 h. Tetrahydrofuraani haihdutettiin tyhjössä ja jäännökseksi jäänyttä tummaa kiinteätä ainetta käsiteltiin kiehuvalla dietyylieetterillä. Jäljelle jäänyttä liukenematonta kiinteätä ainetta käsiteltiin keskikorkeassa paineessa kromatografisessa patsaassa ja eluoitiin etyyliasetaatin ja metanolin seoksella (1:1 tilavuus/tilavuus), jolloin saatiin 5-nitroimidatsoli-4-N-metyyli-N-fenyylikarboksi-amidia (4,68 g) valkoisen kiinteän aineen muodossa, sp.

193°C.

/Alkuaineanalyysi: C 52,5; H 3,95; N 22,2 %; laskettu : C 53,66; H 4,09; N 22,76 %; I.R. 1660 cm"^7.

(ii) Liuosta, jossa oli 5-nitroimidatsoli-4-N-metyyli-N-fenyylikarboksiamidia (1,0 g) kuivassa etanolissa (110 ml), hydrattiin lämpötilassa 23°C ja 3 ilmakehän paineessa käyttäen katalyyttinä Raney-nikkeliä. Kun vedyn absorptio oli päättynyt (lh 39 min kuluttua) seos suodatettiin ja sitä käsiteltiin kuivalla kloorivetykaasulla. Liuos haihdutettiin sitten kuiviin, jolloin saatiin 5-aminoimidatsoli-4-N-metyy-li-N-fenyylikarboksiamidihydrokloridia (0,9 g) vaalean kiinteän aineen muodossa, sp. 100°C (hajoaa).

{Tämä yhdiste karakterisoitiin pikraättina; liuosta, jossa oli 5-aminoimidatsoli-4-N-metyyli-N-fenyylikarboksiamidi-hydrokloridia (0,25 g) vedessä (2 ml), käsiteltiin pikriini-hapon (0,25 g) liuoksella 1,2-dimetoksietaanissa (2 ml).

Sakka erotettiin suodattamalla ja pestiin 1,2-dimetoksietaa-nilla, jolloin saatiin 5-aminoimidatsoli-4-N-metyyli-N-fe-nyylikarboksiamidipikraattia (0,12 g) keltaisen kiinteän aineen muodossa, sp. 237-238°C (hajoaa).

/Alkuaineanalyysi: C 45,3; H 3,26; N 21,8 %; laskettu : C 45,85; H 3,39; N 22,02 %; I.R. (KBr-levy): 1640 cm .

30 8 0 2 7 3

Valmistus 5 (i) Dietyyliamiinin (30 % paino/paino, 35 ml) sekoitettua vesiliuosta, jota jäähdytettiin kylmän vesikylvyn avulla, käsiteltiin 5-nitroimidatsoli-4-sulfonyylikloridilla (4,15 g kosteata materiaalia, valmistettu hiljakkoin 3,33 gssta 5-nitroimidatsoli-4-tioliammoniumsuolaa Fisherin ym. menetelmällä, Can. J. Chem. .39. 501) annoksittain. Seosta sekoitettiin vielä 20 min ja se haihdutettiin sitten tyhjössä lämpötilassa alle 40°C sen pienentämiseksi puoleen tilavuuteen. Seos tehtiin sitten voimakkaasti happamaksi käsittelemällä väkevällä kloorivetyhapolla, ja saatu vaaleankeltainen kiinteä aine erotettiin suodattamalla ja kiteytettiin uudelleen dimetyyliformamidista, jolloin saatiin 5-nitroimidatsoli-4-(N,N-dimetyylisulfonamidia) (2,73 g) ruskehtavien levyjen muodossa, sp. 282-283°C (hajoaa).

[Alkuaineanalyysi: C 27,3; H 3,65; N 25,4; S 14,2 %; laskettu : C 27,3; H 3,65; N 25,4; S 14,6 %].

(ii) Liuosta, jossa oli 5-nitroimidatsoli-4-(N,N-dimetyy-lisulfonamidia) (1,0 g) kuivassa etanolissa (100 ml), hyd-rattiin lämpötilassa 24°C 3 ilmakehän paineessa käyttäen katalyyttina Raney-nikkeliä. Seos suodatettiin sitten ja laimennettiin välittömästi dietyylieetterillä (200 ml) ja sitä käsiteltiin kuivalla kloorivetykaasulla siksi, kunnes se oli hieman hapanta. Seos haihdutettiin sitten tyhjössä lämpötilassa alle 30°C. Jäännökseksi jäänyt kiinteä aine liuotettiin kuumaan kuivaan etanoliin (20 ml) ja liuosta käsiteltiin hiilellä, suodatettiin, haihdutettiin 15 ml:n tilavuuteen,

II

31 80273 käsiteltiin kuivalla dietyylieetterillä (60 ml) ja annettiin kiteytyä. Saatu kiinteä aine erotettiin suodattamalla, jolloin saatiin 5-aminoimidatsoli-4-(Ν,Ν-dimetyylisulfonamidi)-hydrokloridia (0,8 g) punertavanruskeiden neulasten muodossa, sp. 188-189°C (hajoaa).

/Alkuaineanalyysi: C 26,1; H 4,80; N 23,6; Cl 15,9; S 13,9 %; C5H10N4°2S:HC1 vastaa : C 26,5; H 4,85; N 24,7; Cl 15,6; S 14,15 %7· (iii) Natriumnitriitin (0,31 g) sekoitettua liuosta vedessä (5 ml), joka oli jäähdytetty jääkylvyn avulla, käsiteltiin lisäämällä tipottain liuos, jossa oli 5-aminoimidatsoli-4-(Ν,Ν-dimetyylisulfonamidi)-hydrokloridia (0,7 g) laimeassa kloorivetyhapossa (2N; 3,1 ml). Saatu kiinteä aine erotettiin suodattamalla ja pestiin jääkylmällä vedellä, jolloin saatiin 5-diatsoimidatsoli-4-(Ν,Ν-dimetyylisulfonamidia) (0,38 g), sp. 109°C (hajoaa).

/I.R. 2180, 2210 cm"*7.

Toinen erä (0,21 g) hieman vähemmän puhdasta tuotetta saatiin uutettaessa vesipitoisia liuoksia lämpötilassa 0°C etyy-*· liasetaatilla, kuivaamalla uute magnesiumsulfaatilla ja haih- duttamalla tyhjössä.

Valmistus 6 (i) Metyyliamiinin (25 % paino/paino; 35 ml) sekoitettua vesiliuosta, jota jäähdytettiin kylmän vesikylvyn avulla, käsiteltiin 5-nitroimidatsoli-4-sulfonyyliklo-ridilla (4,15 g kosteata materiaalia, joka oli hiljakkoin valmistettu 3,33 g:sta 5-nitroimidatsoli-4-tiolin ammonium-suolaa menetelmällä, jonka ovat esittäneet Fisher ym. op.cit.), joka lisättiin annoksittain. Seosta sekoitettiin vielä 15 : min ja se haihdutettiin sitten tyhjössä lämpötilassa alle ·* 40°C tilavuuden pienentämiseksi puoleen. Seos tehtiin sitten voimakkaasti happamaksi käsittelemällä väkevällä kloorivety-hapolla ja saatu kiinteä aine erotettiin suodattamalla ja kiteytettiin uudelleen vedestä, jolloin saatiin 5-nitroimi-datsoli-4-(N-metyylisulfonamidia) (2,07 g) vaaleankeltaisten levyjen muodossa, sp. 260-263°C (hajoaa) .

32 80273 /Alkuaineanalyysi: C 23,1; H 2,87; N 27,4; S 15,4 %; laskettu ; C 23,3; H 2,93; N 27,2; S 15,55 %7.

(ii) Liuosta, jossa oli 5-nitroimidatsoli-4-(N-metyylisul-fonamidia) (0,1 g) kuivassa etanolissa (100 ml), hydrattiin lämpötilassa 24°C ja 3 ilmakehän paineessa käyttäen katalyyttinä Raney-nikkeliä. Seos suodatettiin sitten ja laimennettiin välittömästi dietyylieetterillä (200 ml) ja sitä käsiteltiin kuivalla kloorivetykaasulla siksi, kunnes se oli hieman hapan. Seos haihdutettiin sitten tyhjössä lämpötilassa alle 30°C. Jäännökseksi jäänyt kiinteä aine liuotettiin minimimäärään kuumaa etanolia ja liuosta käsiteltiin hiilellä, suodatettiin ja laimennettiin dietyylieetterillä. Saatu kiinteä aine erotettiin suodattamalla, jolloin saatiin 5-aminoimidatsoli-4-(N-metyylisulfonamidi)-hydrokloridia (0,63 g), sp. 178-180°C (hajoaa).

/Alkuaineanalyysi: C 22,3; H 4,13; N 25,5; Cl 16,9 %; C4HgN402S:HCl vastaa : C 22,6; H 4,26; N 26,35; Cl 16,7 %7.

(iii) Natriumnitriitin (0,285 g) sekoitettua vesiliuosta (4 ml), joka oli jäähdytetty jääkylvyn avulla, käsiteltiin » · ·· lisäämällä tipottain liuos, jossa oli 5-aminoimidatsoli-4-(N- metyylisulfonamidi) -hydrokloridia (0,55 g) laimeassa kloori-vetyhapossa (2N; 2,8 ml). Saatu kiinteä aine erotettiin suodattamalla ja pestiin jääkylmällä(vedellä, jolloin saatiin 5-diatsoimidatsoli-4-(N-metyylisulfonamidia) (0,36 g), sp. 150°C (hajoaa).

/Alkuaineanalyysi: C 25,2; H 2,47; N 37,0 %; laskettu : C 25,7; H 2,69; N 37,4 %; I.R. 2210 cm"*7.

>

Toinen erä (0,07 g) tuotetta saatiin uuttamalla vesipitoisia liuoksia lämpötilassa 0°C etyyliasetaatilla, kuivaamalla uute magnesiumsulfaatin avulla ja haihduttamalla tyhjössä.

Il 33 80273

Valmistus 7

Liuosta, jossa oli natriumnitriittiä (0,5 g) vedessä (5 ml) ja jota pidettiin lämpötilassa 0°C, käsiteltiin lisäämällä tipottain liuos, jossa oli 5-amino-4-metyylisulfonyyli-imi-datsolihydrokloridia /T,0 g, valmistettu siten kuin Bennett ym. ovat esittäneet J.A.C.S., 79 (3) , 2188-2191, (1957]_7 laimeassa kloorivetyhapossa (2N; 5 ml). Liuosta sekoitettiin vielä 15 min ja se uutettiin sitten etyyliasetaatilla (5 x 20 ml). Yhdistetyt uutteet kuivattiin natriumsulfaatil-la ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin jäljelle jäi keltaista öljyä, joka kiteytyi seistessään, jolloin saatiin 5-diatso- 4-metyylisulfonyyli-imidatsolia (0,74 g), sp. 128-130°C.

/T.R. 2125 cm‘^7.

Valmistus 8 (i) Sekoitettua liuosta, jossa oli p-metoksibentsyyliamiinia (10 g) vedessä (30 ml), käsiteltiin 5-nitroimidatsoli-4-sulfonyylikloridilla (6,8 g kosteata materiaalia, joka oli hiljakkoin valmistettu 6,0 g:sta 5-nitroimidatsoli-4-tiolin ammoniumsuolaa Fisher ym. menetelmällä, op. cit.). Seos jähmettyi nopeasti, jonka jälkeen sitä käsiteltiin isopropano-lilla (20 ml) ja hangattiin ja annettiin seistä yli yön.

Saatu kiinteä aine erotettiin suodattamalla, pestiin jääkyl- : mällä vedellä ja suspendoitiin sitten veteen (150 ml) ja kä siteltiin huolellisesti laimealla kloorivetyhapolla (2N) siksi, kunnes suspensio oli saanut pH-arvon 2. Saatu keltainen kiinteä aine erotettiin suodattamalla ja pestiin pienellä määrällä jääkylmää vettä, jolloin saatiin 5-nitroimidatsoli- 4-/N-(4-metoksibentsyyli)-sulfonamidia7 (7,42 g), sp. 269-270°C (hajoaa).

(ii) Liuosta, jossa oli 5-nitroimidatsoli-4-/N-(4-metoksi-bentsyyli)sulfonamidia7 (1,0 g) kuivassa etanolissa (100 ml), hydrattiin 6 h 3 ilmakehän paineessa käyttäen katalyyttinä Raney-nikkeliä (50 %). Katalyytti erotettiin nopeasti suodattamalla piimään avulla ja suodosta käsiteltiin välittömästi väkevöidyllä kloorivetyhapolla (20 ml). Seos haihdutettiin kuiviin ja saatua jäännöstä hangattiin dietyyl'ieetterin 34 80273 kanssa. Kiinteä aine erotettiin suodattamalla ja pestiin dietyylieetterillä, jolloin saatiin 5-aminoimidatsoli-4-/N-(4-metoksibentsyyli)sulfonamidia7 (0,25 g), sp. 154-155°C.

(iii) Liuosta, jossa oli natriumnitriittiä (0,14 g) vedessä (5 ml), käsiteltiin lisäämällä tipottain liuos, jossa oli 5-aminoimidatsoli-4-/N-(4-metoksibentsyyli)-sulfonamidia? (0,5 g) laimeassa kloorivetyhapossa (2N; 10 ml), jolloin lämpötila pidettiin arvossa 0°C. Seosta sekoitettiin lämpötilassa 0°C vielä 15 min ja kiinteä aine erotettiin sitten suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin fosforipentoksi-din avulla, jolloin saatiin 5-diatsoimidatsoli-4-/N-(4-metoksibentsyyli )sulfonamidia/ (0,3 g), sp. 144-146°C (hajoaa). /f.R. 2180 cm

Valmistus 9 (i) Liuosta, jossa oli piperidiiniä (6,4 ml) kuivassa tetra-hydrofuraanissa (92 ml), käsiteltiin 1,6-dinitrodi-imidatso-/1,5-a: 1' ,.5 ' -d/pyratsiini-5,10-dionilla (4,59 g, valmistettu valmistuksessa 1 kuvatulla tavalla) ja sekoitettiin huo neen lämpötilassa 1 h. Seos haihdutettiin sitten ja jäännös .· liuotettiin laimeaan kloorivetyhappoon (2N; 92 ml). Liuos :·. uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 200 ml) ja yhdistetyt uutteet l kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin. Jäännöstä käsiteltiin keskikorkeassa paineessa kromatografisesti piiok-; sidigeelissä ja eluoitiin kloroformin ja metanolin seoksella (9:1 tilavuus/tilavuus). Sopivat fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin ja jäännös pestiin dietyylieetterillä ja tämän jälkeen etyyliasetaatilla, jolloin saatiin 4-nitro-5-piperidinokarbonyyli-imidatsolia (2,72 g) keltaisen kiinteän aineen muodossa, sp. 149-150°C.

/Alkuaineanalyysi: C 48,2; H 5,33; N 25,1 %; laskettu : C 48,1; H 5,39; N 25,0 %/.

(ii) Liuosta, jossa oli 4-nitro-5-piperidinokarbonyyli-imidatsolia (2,68 g, valmistettu edellä kuvatulla tavalla) ; metanolissa (27 ml) ja dimetyyliformamidissa (27 ml), käsi teltiin platinaoksidilla (0,27 g) ja ravistettua seosta

II

35 8 0 2 7 3 hydrattiin huoneen lämpötilassa ja ilmakehän paineessa.

Kun vedyn kulutus oli päättynyt, suodatettiin seos ja suodos haihdutettiin tyhjössä. Jäännös liuotettiin laimeaan kloori-vetyhappoon (2N; 50 ml), liuos suodatettiin ja suodos haihdutettiin tyhjössä. Saatu jäännös pestiin asetonilla, jolloin saatiin 4-amino-5-piperidinokarbonyyli-imidatsolihydro-kloridia (2,1 g) vaaleanvihreän kiinteän aineen muodossa, sp. 175-177°C, joka oli tarpeeksi puhdasta käytettäväksi seuraavassa vaiheessa.

Valmistus 10 (i) Jäähdytettyä, sekoitettua 2-metyyli-5-nitroimidatsolin (127 g) liuosta vesipitoisessa natriumhydroksidiliuoksessa (5 % paino/tilavuus; 1500 ml) käsiteltiin bromilla (160 g) pitäen lämpötila välillä 15-20°C. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 5,5 h ja saostunut kiinteä aine liuotettiin uudelleen käsittelemällä seosta vesipitoisella natrium-hydroksidiliuoksella (2N). Liukenemattoman materiaalin jäännökset erotettiin suodattamalla ja suodos tehtin happamaksi pH-arvoon 1 käsittelemällä väkevällä kloorivetyhapol-la. Muodostunut valkoinen kiinteä aine erotettiin suodattamalla, kiteytettiin uudelleen etanolista ja kuivattiin eksikaattorissa fosforipentoksidin avulla, jolloin saatiin 4-bromi-2-metyyli-5-nitroimidatsolia (151 g) valkoisen kiteisen kiinteän aineen muodossa, sp. 267-268°C.

(ii) Sekoitettua liuosta, jossa oli 4-bromi-2-metyyli-5- 36 8 0 2 7 3 nitroimidatsolia (20,6 g, valmistettu edellä kuvatulla tavalla) vesipitoisessa ammoniakkiliuoksessa (5N; 180 ml), lämmitettiin lämpötilassa 45°C ja käsiteltiin johtamalla siihen jatkuvasti rikkivetyä 40 min. Tällöin muodostui hitaasti keltainen kiteinen sakka. Seos jäähdytettiin jään avulla ja kiinteä aine erotettiin suodattamalla, pestiin jäävedellä ja kuivattiin eksikaattorissa fosforipentoksidin avulla, jolloin saatiin 4-merkapto-2-metyyli-5-nitroimidatso-lin ammoniumsuolaa (14,6 g), joka tummeni sulamatta lämpötilassa alle 300°C.

/Alkuaineanalyysi: C 27,2; H 4,41; N 31,6; S 18,2 %; C4H4°2N3S:NH4 vastaa : C 27,27; H 4,58; N 31,8; S 18,2 %/· (iii) Jään avulla jäähdytettyä, voimakkaasti sekoitettua 4-merkapto-2-metyyli-5-nitroimidatsolin ammoniumsuolan (3,51 g, valmistettu edellä kuvatulla tavalla) jään avulla jäähdytettyä ja voimakkaasti sekoitettua liuosta laimeassa kloorivetyhapossa (IN, 120 ml) käsiteltiin kloorikaasulla siksi, kunnes oli muodostunut valkea kiinteä aine. Seosta sekoitettiin vielä 30 min lämpötilassa 0°C ja tämän jälkeen kiin- '· teä aine erotettiin suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivat- tiin eksikaattorissa fosforipentoksidin avulla, jolloin saa- -1 tiin 4-kloorisulfonyyli-2-metyyli-5-nitroimidatsolia (3,0 g), sp. 160-162°C (hajoaa) .

/Alkuaineanalyysi: C 20,8; H 1,73; N 18,3; Cl 15,7; S 14,6 %; laskettu : C 21,29; H 1,79; N 18,63; Cl 15,72; S 14,21 %7- (iv) Jäähdytettyä liuosta, jossa oli 4-metoksibentsyyliamii-nia (5,48 g) kuivassa absoluuttisessa etanolissa (20 ml) käsiteltiin 4-kloorisulfonyyli-2-metyyli-5-nitroimidatsolilla (2,25 g, valmistettu edellä kuvatulla tavalla) ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3 h. Saostunut keltainen kiinteä aine erotettiin suodattamalla, pestiin etanolilla ; ja heitettiin pois 4-metoksibentsyyliamiinihydrokloridina.

Yhdistetyt suodokset ja pesunesteet haihdutettiin kuiviin ja saatu jäännös suspendoitiin veteen (50 ml) ja tehtiin

II

37 80273 happamaksi pH-arvoon 1 käsittelemällä väkevällä kloorivety-hapolla ja uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 20 ml). Yhdistetyt uutteet kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 4-(4-metoksibentsyylisulfano-yyli)-2-metyyli-5-nitroimidatsolia (2,77 g) vaalean kiinteän aineen muodossa, sp. 167-170°C.

/Alkuaineanalyysi: C 44,2; H 4,32; N 17,2; S 9,5 %; laskettu : C 44,17; H 4,32; N 17,17; S 9,83 %/· (v) Liuosta, jossa oli 4-(4-metoksibentsyylisulfamoyyli)- 2-metyyli-5-nitroimidatsolia (4,5 g, valmistettu edellä kuvatulla tavalla) kuivassa etanolissa (120 ml), hydrattiin 3 ilmakehän paineessa Raney-nikkelin ollessa katalyyttinä 30 min. Katalyytti erotettiin suodattamalla ja pestiin kuivalla etanolilla (10 ml) ja yhdistetyt suodokset ja pesunesteet tehtiin happamiksi pH-arvoon 1 käsittelemällä väkevällä kloorivetyhapolla ja haihduttamalla kuiviin. Saatua jäännöstä hangattiin dietyylieetterin kanssa, jolloin saatiin 5-amino- 4- (4-metoksibentsyylisulfamoyyli)-2-metyyli-imidatsolihydro-kloridia (3,25 g), sp. 183-185°C.

(vi) Liuosta, jossa oli natriumnitriittiä (0,3 g) vedessä (5 ml) ja jota pidettiin lämpötilassa 0-5°C, käsiteltiin " lisäämällä tipottain liuos, jossa oli 5-amino-4-(4-metoksi- bentsyylisulfamoyyli)-2-metyyli-imidatsolihydrokloridia (1,0 g, valmistettu edellä kuvatulla tavalla) laimeassa kloorivetyhapossa (2N, 10 ml). Seosta sekoitettiin vielä 5 min lämpötilassa 0-5°C ja saatu oranssinvärinen kiinteä aine erotettiin suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin eksikaattorissa fosforipentoksidin avulla, jolloin saatiin 5- diatso-4-(4-metoksibentsyylisulfamoyyli)-2-metyyli-imi-datsolia (0,75 g), sp. 140°C (hajoaa).

/I.R. 2200 cm"*7.

Valmistus 11 (i) Dimetyyliamiinin etanoliliuosta (33 % paino/tilavuus, 10 ml) jäähdytettiin ja sekoitettiin ja sitä käsiteltiin 38 80273 lisäämällä annoksittain 4-kloorisulfonyyli-2-metyyl i-5-nitroimidatsolia (2,25 g, valmistettu valmistuksessa 10 kuvatulla tavalla) ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa vielä 45 min. Liuos hapotettiin pH-arvoon 1 käsittelemällä väkevällä kloorivetyhapolla ja saatu valkoinen kiinteä aine erotettiin suodattamalla ja pestiin kylmällä vedellä, jolloin saatiin 4-dimetyylisulfamoyyli-2-metyyli-5-nitroimidat-solia (1,9 g), sp. 240-241°C.

/Alkuaineanalyysi: C 30,5: H 4.24; N 23,8; S 13,8 %; laskettu : C 30,77; H 4,3; N 23,92; S 13,69 %; NMR (DMSO-dg:ssa) juovat arvoissa 2,30 ja 2,SO ppn/.

(ii) Liuosta, jossa oli 4-dimetyylisulfamoyyli-2-metyyli- 5-ni.troimidatsolia (12 g; valmistettu edellä kuvatulla tavalla) kuivassa etanolissa (300 ml), hydrattiin paineessa 3,5 ilmakehää Ranev-nikkelikatalyytin läsnäollessa 1 h. Katalyytti erotettiin suodattamalla ja suodos hapotettiin pH-arvoon 1 käsittelemällä väkevällä kloorivetyhapolla ja haihduttamalla kuiviin. Saatua oranssinväristä jäännöstä hangattiin dietyylieetterin kanssa, jolloin saatiin 5-amino-4-dimetyylisulfamoyyli-2-metyyli-imidatsolia (8,9 g), sp. 215-217°C (hajoaa) .

(iii) Liuosta, jossa oli natriumnitriittiä (1,0 g) vedessä (15 ml) , pidettiin lämpötilassa 0°C ja käsiteltiin lisäämällä tipottain liuos, jossa oli 5-amino-4-dimetyylisulfamoyyli-2-metyyli-imidatsolia (2,4 g) laimeassa kloorivetyhapossa (214; 30 ml) ja sekoitettiin vielä 10 min lämpötilassa 0°C. Seosta uutettiin etyyliasetaatilla (5 x 30 ml) ja yhdistetyt uutteet kuivattiin magnesiumsulfaatilla, haihdutettiin kuiviin ja niitä hangattiin petrolieetterin (kp. 60-80°C) kans-.* sa, jolloin saatiin 5-diatso-4-dimetyylisulfamoyyli-2-metyyli- imidatsolia (1,8 g), sp. 85-87°C (hajoaa).

/1.R. 2180 cm .

Valmistus 12 (i) Liuosta, jossa oli 4-merkapto-2-metyyli-5-nitroimidat-solin ammoniumsuolaa (10,5 g, valmistettu valmistuksessa

II

39 80273 10kuvatulla tavalla) natriummetoksidin metanoliliuoksessa /valmistettu liuottamalla varovaisesti natriumia (2,3 g) kuivaan metanoliin (250 ml)/, käsiteltiin metyylijodidilla (10,7 g) ja kuumennettiin palautusjäähdyttäen 2 h. Seos haihdutettiin sitten kuiviin ja jäännös suspendoitiin nat-riumhydroksidin vesiliuokseen (2N; 100 ml). Suspensio suodatettiin ja suodos tehtiin happamaksi pH-arvoon 1 käsittelemällä väkevällä kloorivetyhapolla, jolloin saatiin 2-metyyli-4-metyylitio-5-nitroimidatsolia (9,0 g) keltaisen kiinteän aineen muodossa, sp. 236-237°C (hajoaa).

/Alkuaineanalyysi: C 34,7; H 4,04; N 24,3; S 18,5 %; laskettu : C 34,67; H 4,07; N 24,26; S 18,51 %7· (ii) Liuosta, jossa oli 2-metyyli-4-metyylitio-5-nitroimi-datsolia (3,46 g, valmistettu edellä kuvatulla tavalla) jää-etikkahapossa (35 ml), kuumennettiin lämpötilassa 60°C ja käsiteltiin lisäämällä tipottain vetyperoksidin vesiliuos (30 %:nen paino/tilavuus, 35 ml). Seosta kuumennettiin sitten lämpötilassa 1C0°C 15 min, jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja käsiteltiin riittävällä määrällä natriumsulfiittia ylimääräisen vetyperoksidin hajottamiseksi (todettiin kokeilemalla näytettä tärkkelyksen ja kaliumjodidin avulla). Seosta uutettiin sitten jatkuvasti etyyliasetaatin avulla 20 h.

Uute haihdutettiin ja jäljelle jäänyttä valkoista kiinteätä ainetta hangattiin petrolieetterin kanssa (kp. 60-80°C) ja sakka erotettiin suodattamalla, jolloin saatiin 2-metyyli-4-metyylisulfonyyli-5-nitroimidatsolia (3,6 g), sp. 222-224°C. /Alkuaineanalyysi: C 29,8; H 3,28; N 20,6; S 15,7 %; laskettu : C 29,27; H 3,44; N 20,48; S 15,63 %7· (iii) Liuosta, jossa oli 2-metyyli-4-metyylisulfonyyli-5-nitroimidatsolia (4,9 g, valmistettu edellä kuvatulla tavalla) kuivassa etanolissa (400 ml), hydrattiin 3,5 ilmakehän paineessa Raney-nikkelikatalyytin läsnäollessa 30 min. Katalyytti erotettiin suodattamalla ja suodos hapotettiin pH-arvoon 1 käsittelemällä väkevällä kloorivetyhapolla, ja haihdutettiin kuiviin, ja saatua jäännöstä hangattiin dietyy- 40 80273 lieetterin kanssa, joka sisälsi pieniä määriä etanolia niin, että saatiin purppuranvärinen kiinteä aine, joka erotettiin suodattamalla ja pestiin dietyylieetterillä, jolloin saatiin 5-amino-2-metyyli-4-metyylisulfonyyli-imidatsolihydroklori-dia (4,1 g), sp. yli 300°C.

[Alkuaineanalyysi: C 27,3; H 4,51; N 19,9; Cl 17,9; S 13,7 %; laskettu : C 28,37; H 4,76; N 19,8; Cl 16,75; S 15,15 %] (iv) Liuosta, jossa oli natriumnitriittiä (0,25 g) vedessä (5 ml) ja jota pidettiin lämpötilassa 0°C, käsiteltiin lisäämällä tipoittain liuos, jossa oli 5-amino-2-metyyli-4-metyylisulfonyyli-imidatsolihydrokloridia (0,53 g, valmistettu edellä kuvatulla tavalla). Seosta sekoitettiin vielä 15 min lämpötilassa 0°C ja se uutettiin etyyliasetaatilla (5 x 15 ml). Yhdistetyt uutteet kuivattiin magnesiumsulfaatin avulla ja haihdutettiin kuiviin. Saatua öljyä hangattiin petrolieetterin avulla (kp. 60-80°C), jolloin saatiin 5-diatso-2-metyyli-4-metyylisulfonyyli-imidatsolia (0,4 g), sp. 100°C (hajoaa).

[I.R. 2185 cm-1]

Keksinnön mukaiset tetratsiinijohdannaiset voidaan formuloida farmaseuttisiksi seoksiksi, jotka sisältävät aktiivisena aineosana ainakin yhtä sellaista yhdistettä, jolla on yleinen kaava I, yhdessä farmaseuttisesti sopivan kantajan tai päällysteen kanssa. Kliinisessä käytännössä annostellaan yhdisteitä, joilla on yleinen kaava I, normaalisti oraalisesti, rektaalisesti, parenteraalisesti, esim. intraperi-toneaalisesti, tai intravenööttisesti, esim. infuusion avulla, tai vaginaalisesti.

Menetelmät farmaseuttisesti aktiivisten yhdisteiden valmistamiseksi ovat hyvin tunnettuja tältä alalta ja sopivan väliaineen voi määrätä lääkäri tai lääkeainespesialisti riippuen sellaisista tekijöistä kuin halutusta vaikutuksesta, potilaan koosta, iästä, sukupuolesta ja tilasta, ja 11 4i 80273 aktiivisen yhdisteen ominaisuuksista. Seokset voivat myös sisältää alalla tavanomaiseen tapaan sellaisia materiaaleja kuin kiinteitä tai nestemäisiä laimennusaineita, kostutusai-neita, säilöntäaineita, makuaineita, väriaineita yms.

Kiinteisiin seoksiin oraalista annostelua varten sisältyvät puristetut tabletit, pillerit, dispergoituvat jauheet ja rakeet. Tällaisissa kiinteissä seoksissa yksi tai useampi aktiivinen yhdiste on sekoitettu ainakin yhden inerttisen laimennusaineen, kuten kalsiumkarbonaatin, perunatärkkelyksen, algiinihapon tai laktoosin kanssa. Seokset voivat myös sisältää tavanomaiseen tapaan lisäaineita inerttisten lai-mennusaineiden ohella, esim. voiteluaineita, kuten magnesiums tearaatt ia. Nestemäisiin seoksiin oraalista annostelua varten sisältyvät farmaseuttisesti sopivat emulsiot, liuokset, suspensiot, siirapit ja eliksiirit, jotka sisältävät sellaisia inerttisiä laimennusaineita, joita yleisesti käytetään tällä alalla, kuten vettä ja nestemäistä paraffii-nia. Inerttisten laimennusaineiden ohella tällaiset seokset voivat myös sisältää apuaineita, kuten kostutus- ja suspen-doimisaineita, esim. polyvinyylipyrrolidonia, ja makeutusai-neita, makua parantavia aineita, hajusteita ja säilöntäaineita. Seokset oraalista annostelua varten käsittävät myös absorboituvaa materiaalia, kuten gelatiinia, olevat kapselit, jotka sisältävät yhtä tai useampaa aktiivista ainetta yhdessä laimennus- tai lisäaineiden kanssa tai ilman näitä.

Kiinteät seokset vaginaalista annostelua varten käsittävät pessaarit, jotka on valmistettu sinänsä tunnetulla tavalla ja jotka sisältävät yhtä tai useampaa aktiivista yhdistettä.

Kiinteät seokset rektaalista annostelua varten käsittävät peräpuikot, jotka on muodostettu sinänsä tunnetulla tavalla ja sisältävät yhtä tai useampaa aktiivista yhdistettä.

Parenteraalista annostelua varten tarkoitetut valmisteet käsittävät steriilit vesipitoiset tai vettä sisältämättömät liuokset, suspensiot ja emulsiot. Esimerkkejä vettä sisältä- 42 80273 mättömistä liuottimista tai suspendoimisaineita ovat poly-etyleeniglykoli, dimetyylisulfoksidi, kasvisöljyt, kuten oliiviöljy, ja injektoitavat orgaaniset esterit, kuten etyylioleaatti. Tällaiset seokset voivat myös sisältää lisäaineita kuten säilöntäaineita, kostutusaineita, emulgoi-misaineita ja dispergoimisaineita. Ne voidaan myös steriloida, esim. suodattamalla bakteereja pidättävän suodattimen lävitse, lisäämällä steriloimisaineita seokseen tai sätei-lyttämällä. Ne voidaan myös valmistaa steriilien kiinteiden seosten muotoon, jotka voidaan liuottaa steriiliin veteen tai johonkin muuhun steriiliin injektoitavaan väliaineeseen välittömästi ennen käyttöä.

Aktiivisen aineen prosenttimäärä seoksissa voi vaihdella, jolloin on välttämätöntä, että sen määrä on sellainen, että aikaansaadaan sopiva annostus terapeuttisen vaikutuksen aikaansaamiseksi. On ilmeistä, että useita annosyksikkömuo-toja voidaan annostella suunnilleen samanaikaisesti. Yleensä näiden valmisteiden on normaalisti sisällettävä vähintään 0,025 paino-% aktiivista ainetta kun niitä annostellaan injektion avulla, johon sisältyy annostelu infuusion avulla. Oraalista annostelua varten valmiste sisältää tavallisesti vähintään 0,1 paino-% aktiivista ainetta. Käytetty annostus riippuu halutusta terapeuttisesta vaikutuksesta, annostustavasta ja käsittelyn kestoajasta.

Yleisen kaavan I mukaiset tetratsiinijohdannaiset ovat käyttökelpoisia käsiteltäessä pahanlaatuisia neoplasmoja, esim. karsinoomaa, melanoomaa, sarkoomaa, lymfoomaa ja leukemiaa, annoksina, jotka ovat yleensä välillä 0,1 ja 200, edullisesti 1 ja 20 mg/kg ruumiin painoa vuorokaudessa.

Seuraavat seosesimerkit kuvaavat farmaseuttisia seoksia.

Seosesimerkki 1

Liuos, joka oli sopiva patenteraalista annostelua varten, valmistettiin seuraavista aineosista: 11 43 80273 8-(N-bentsyyli-N-fenyylikarbamoyyli)-3-metyyli- [3H]-imidatso[5,1-d]-1,2,3,5-tetratsin-4-onia 1,0 g dimetyylisulfoksidia 10 ml liuottamalla 8-(N-bentsyyli-N-fenyylikarbamoyyli)-3-metyyli-[3H]-imidatso[5,1-d]-1,2,3,5-tetratsin-4-oni dimetyylisul-foksidiin. Saatu liuos jaettiin aseptisissa olosuhteissa ampulleihin, 1,1 ml per ampulli. Ampullit suljettiin, jolloin saatiin 10 ampullia, jotka kukin sisälsivät 100 mg 8-(N-bentsyyli-N-fenyylikarbamoyyli)-3-metyyli-[3H]-imidatso[5,1-d]-1,2,3,5-tetratsin-4-onia.

Samanlaisia parenteraaliseen annosteluun sopivia liuoksia sisältäviä ampulleja voidaan valmistaa menettelemällä samalla tavoin, mutta korvaamalla 8-(N-bentsyyli-N-fenyylikarbamoyyli )-3-metyyli-[3H]-imidatso[5,l-d]-l,2,3,5-tetratsin- 4-oni jollain muulla yhdisteellä, jolla on yleinen kaava I.

Seosesimerkki 2

Liuos, joka oli sopiva patenteraalista annostelua varten, valmistettiin seuraavista aineosista: 3-(2-kloorietyyli)-8-(N-metyylisulfamoyyli)-[3H]-imidat-so[5,1-d]-1,2,3,5-tetratsin-4-onia 1,0 g dimetyylisulfoksidia 10 ml arrakkiöljyä 90 ml liuottamalla 3-(2-kloorietyyli)-8-(N-metyylisulfamoyyli)-[3H]-imidatso[5,l-d]-l,2,3,5-tetratsin-4-oni dimetyylisul-foksidiin ja lisäämällä arrakkiöljyä. Saatu liuos jaettiin aseptisissa olosuhteissa ampulleihin, kuhunkin ampulliin 10 ml liuosta. Ampullit suljettiin, jolloin saatiin 10 ampullia, jotka kukin sisälsivät 100 mg 3-(2-kloorietyyli)-8-(N-metyylisulfamoyyli)-[3H]-imidatso[5,l-d]-l,2,3,5-tet-ratsin-4-onia jollain muulla sellaisella yhdisteellä, jolla on kaava I.

44 80273

Seosesimerkki 3

Oraaliseen annosteluun sopivia kapseleita valmistettiin sulkemalla 3-(2-kloorietyyli)-8-(N-metyylisulfamoyyli) -[3H]-imidatso[5,1-d]-1,2,3,5-tetratsin-4-onia gelatiinikapselei-hin n:o 2, 10 mg per kapseli.

Samanlaisia kapseleita voidaan valmistaa käyttäen jotain muuta sellaista yhdistettä, jolla on yleinen kaava I tai jotain muuta sopivan kokoista kapselikuorta.

Il

Claims (1)

1. 45 8 0 2 7 3 Patenttivaatimus Analogiamenetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten -imidatso/"5 ,l-d7-l,2,3,5-tetrate in-4-oni-johdannaisten valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava 2 R VJ I Is \l R O R jossa R on suoraketjuinen tai haarautunut, korkeintaan 4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, joka voi olla substituoi-tu halogeeniatomi1la, R on vetyatomi, suoraketjuinen tai haarautunut, korkeintaan 4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä tai 2 sykloheksyy1i-, bentsy^li- tai fenetyyliryhmä, R on ryhmä, jolla on kaava -S<0>nR , -S02NR R , -CONR R tai C0NHN02, jossa n on 1 tai 2, R on suoraketjuinen tai haarautunut, 7 6 korkeintaan 4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, R ja R , jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, tarkoittavat kukin vetyatomia, suoraketjuista tai haarautunutta, korkeintaan 4 hiiliatomia sisältävää alkyy1iryhmää tai fenyy1 ialkyy-liryhmää, joka voi olla substituoitu alkokeilla ja jonka al- kyyliosa on suoraketjuinen tai haarautunut ja sisältää kor- 5 7 keintaan 4 hiiliatomia, R tarkoittaa samaa kuin ryhmä R tai 9. se on fenyyliryhmä, ja R tarkoittaa samaa kuin ryhmä R , 5 9 mutta se ei ole vetyatomi eikä alkyyliryhmä, tai R ja R muodostavat yhdessä sen typpiatomin kanssa, johon ne ovat si- 2 toutuneet, piperidino renkaan, ja, kun R on sulfamoyyli- tai monosubstituoitu sulfamoyyliryhmä, niiden suolojen valmistamiseksi , tunnettu siitä, että ,6 80273 a) sellaisen yleisen kaavan I mukaisen tetratsiini johdannaisen 13 valmistamiseksi, jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä 2 6 7 8 ja R on ryhmä, jolla on kaava -S<0)_R , -S0oNR R tai 59 6 7 n 2 -CONR R , jossa n, R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, 8 R tarkoittaa samaa kuin edellä, mutta se ei ole vetyatomi, 5 9 5 ja R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, mutta kun R on 9 vetyatomi, R tarkoittaa edellä määriteltyä fenyy1 ialkyy1i-ryhmää, saatetaan yhdiste, jolla on yleinen kaava: 3 R NN III 3 12 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja R on ryhmä, jolla 6 78 59 $ 6 on kaava -S(0)„R , -SO->NR R tai -CONR R , jossa n, R , R , 7 8 9 n 2 R , R ja R tarkoittavat samaa kuin yllä kohdassa a), reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava: R NCO IV jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, b> sellaisen yleisen kaavan I mukaisen tetratsiinijohdannaisen valmistamiseksi, jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin 2 7 kaavassa I ja R on ryhmä, jolla on kaava -SO^NHR tai g ^ -CONHR , debentsyloidaan sellainen yhdiste, jolla on yleinen kaava: 17 N N I VIII Yv'\, R O R 47 80273 47 17 7 13 9 13 jossa R on ryhmä, jolla on kaava -S02NR R tai -CONR R , jossa R on bentsyyliryhmä tai alkokeilla substituoitu bents- 7 9 yyliryhmä, ja R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, toisen tai molemman bentsyyliryhmän tai alkoksilla substituoidun benteyyliryhmän korvaamiseksi vetyatomilla, tai c) sellaisen yleisen kaavan I mukaisen tetratsiinijohdannai- 1 3 sen valmistamiseksi, jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin 2 kaavassa I ja R on ryhmä, jolla on kaava -CONHNO2, nitra-taan vastaava yhdiste, jolla on yleinen kaava: conh2 N I VN I w, R OR 1 3 jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin kaavassa I, ryhmän -CONH2 muuttamiseksi ryhmäksi -C0NHN02, ja haluttaessa d) muutetaan saatu yleisen kaavan I mukainen tetratsiinituote, 2 jossa R on sulfamoyyli- tai monosubstituoitu sulfamoyyli-ryhmä, suolaksi, edullisesti alkalimetä 11isuolaksi. ,β 80273 Analogitörfarande för frametällning av nya terapeutiekt an-vändbara /3H/-imidazo/5,1-d/-1,2,3,5-tetrazin-4-on-derivat mad den allmänna formeln YV\, R o r väri R betecknar en rakkedjig eller grenad alkylgrupp med upp tili 4 kolatomer, vilken alkylgrupp kan vara eubetituerad med en halogenatom, R betecknar en väteatom, en rakkedjig eller grenad alkylgrupp med upp tili 4 kolatomer eller en 2 cyklohexyl-, beneyl- eller fenetylgrupp, R betecknar en grupp med formeln -S<0>nR , S02NR R , -CONR R eller C0NHN02, väri n betecknar 1 eller 2, R betecknar en rakkedjig eller 9r®nac^ alkylgrupp med upp tili 4 kolatomer, R och R , vilka kan vara lika eller olika, betecknar envar en väteatom, en rakkedjig eller grenad alkylgrupp med upp tili 4 kolatomer eller en fenyläikylgrupp eom kan vara eubetituerad med alkoxi och väre alkyldel är rakkedjig eller grenad och innehäller D y upp tili 4 kolatomer, R har eamma betydelee eom gruppen R eller betecknar en fenylgrupp, och R har eamma betydelee eom gruppen R , men den betecknar icke en väteatom eller en alkylgrupp, eller R och R bildar tilleammane med den kväve- 2 atom till vilken de är bundna en Piperidinoring, och, dä R betecknar en eulfamoyl- eller monoeubetituerad eulfamoylgrupp, ealter därav, kännetecknat av att II 80273 49 a> för f rämetä1Ining av tetrazinderivat med den allmänna for-13 2 mein I väri R och R har ovan angiven betydelee och R be- 6 7 Θ tecknar en grupp med formeln -SCOl^R , -SO-,NR R eller 5 9 6 7 n « 8 -CONR R , väri n, R och R har ovan angiven betydelee, R har ovan angiven betydelee, men betecknar icke en väteatom, 5 9 5 och R och R har ovan angiven betydelee, men di R betecknar 9 en väteatom, betecknar R en ovan definierad feny1 a 1kylgrupp, omeättee en förening med den allmänna formeln: 3 R O NN III © R N2 3 12 väri R har ovan angiven betydelee och R är en grupp med 6 7 8 5 9 5 6 formeln -S(0)_R , -SOoNR R tai -CONR R , väri n, R * R , 7 8 9n £ R , R och R betecknar deteamma eom i punkt a) ovan, med en förening med den allmänna formeln: R NCO IV väri R har ovan angiven betydelee, b) för frametällning av ett tetrazinderivat med formeln I, 13 2 väri R ia R betecknar deteamma eom i formeln I och R be- 7 9 tekcnar en grupp med formeln -SO2NHR eller -CONHR , debeney-lerae en förening med den allmänna formeln: 17 N. N I VIII W\, R O R 50 80273 17 7 13 väri R betecknar en grupp med formeln -SQ NR R eller 9 13 13 -CONR R , väri R betecknar en beneyl9ru^P eller en beneyl grupp eubstituerad med alkoxi och R och R har ovan angiven betydelae, för att eräättä den ena eller bäda beneylgrupperna eller alkoxieubstituerade benaylgrupperna med en väteatom, eller c) för frametällnmg av ett tetrazinderivat med den allmänna 1 3 formeln I väri R och R betecknar detsamma eom i formeln I 2 och R betecknar en grupp med formeln -CONHNC^, nitreras mot-evarande förening med den allmnna formeln: conh2 NiSs*t»N V N I I Yvv 1 3 väri R och R betecknar detaamma eom i formeln I, för att overf ora -CONH2 tili gruppen -C0NHN02, och om aä önakaa, d) Överfora den erhällna tetrazinprodukten med den allmänna formeln I väri R betecknar en aulfamoyl- eller monoaubatitu-erad aulfamoylgrupp tili ett aalt, företrädeavia ett alkalime-tallealt. Il