SE455198B - Tetrazinderivat, framstellning och farmaceutisk komposition derav - Google Patents
Tetrazinderivat, framstellning och farmaceutisk komposition deravInfo
- Publication number
- SE455198B SE455198B SE8304415A SE8304415A SE455198B SE 455198 B SE455198 B SE 455198B SE 8304415 A SE8304415 A SE 8304415A SE 8304415 A SE8304415 A SE 8304415A SE 455198 B SE455198 B SE 455198B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- alkyl
- chloroethyl
- tetrazine
- Prior art date
Links
- 150000004905 tetrazines Chemical class 0.000 title claims description 38
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 3
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 claims description 85
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 76
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 63
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 46
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 46
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 41
- -1 cyano, hydroxy Chemical group 0.000 claims description 37
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 37
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 36
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 25
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 18
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 18
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 13
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 10
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 6
- CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentasulfide Chemical compound S1P(S2)(=S)SP3(=S)SP1(=S)SP2(=S)S3 CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 4
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 3
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 claims description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims 3
- DPOPAJRDYZGTIR-UHFFFAOYSA-N Tetrazine Chemical compound C1=CN=NN=N1 DPOPAJRDYZGTIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003341 7 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 claims 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 1
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 claims 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical class CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 240
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 139
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 117
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 107
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 91
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 71
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 44
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 42
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 42
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 29
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 24
- BCMYXYHEMGPZJN-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-isocyanatoethane Chemical compound ClCCN=C=O BCMYXYHEMGPZJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 21
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 19
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 18
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical class CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical class O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 15
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 13
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 13
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 13
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 12
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 12
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 12
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 12
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 12
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 11
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 10
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 8
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 8
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- FJKXXVLRHNIFOT-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2,3,5-tetrazin-6-one Chemical compound O=C1N=CN=NN1 FJKXXVLRHNIFOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 5
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 5
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N methyl isocyanate Chemical compound CN=C=O HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KCGKYAORRXGWMN-UHFFFAOYSA-N CNS(=O)=O Chemical compound CNS(=O)=O KCGKYAORRXGWMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- IDPURXSQCKYKIJ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)methanamine Chemical compound COC1=CC=C(CN)C=C1 IDPURXSQCKYKIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZBNZAJFNDPPMDT-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-5-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CNC=N1 ZBNZAJFNDPPMDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRWAUKYINYWSTA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-cyanoacetamide Chemical compound N#CC(N)C(N)=O JRWAUKYINYWSTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IRQOUOKEBHPMNA-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-5-diazoimidazole-4-carboxamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)C1=NC(C(=N1)C(=O)N)=[N+]=[N-] IRQOUOKEBHPMNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTOWBJZYCMGYKV-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-methylsulfanyl-5-nitro-1H-imidazole Chemical compound CC=1NC(=C(N1)SC)[N+](=O)[O-] YTOWBJZYCMGYKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KQHHAYJVMXDMHI-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-nitro-1h-imidazole-5-sulfonyl chloride Chemical compound CC1=NC([N+]([O-])=O)=C(S(Cl)(=O)=O)N1 KQHHAYJVMXDMHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWAZRIHNYRIHIV-UHFFFAOYSA-N 2-naphthol Chemical compound C1=CC=CC2=CC(O)=CC=C21 JWAZRIHNYRIHIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BQSJKVZIMIYYKM-UHFFFAOYSA-N 3-diazopyrazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CN=NC1=[N+]=[N-] BQSJKVZIMIYYKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WARGTDKANSDREC-UHFFFAOYSA-N 4-amino-N,N,2-trimethyl-1H-imidazole-5-sulfonamide Chemical compound NC1=C(N=C(N1)C)S(N(C)C)(=O)=O WARGTDKANSDREC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQQOOAOVOVCGGM-UHFFFAOYSA-N 4-diazo-2-methyl-5-methylsulfonylimidazole Chemical compound CC1=NC(=[N+]=[N-])C(S(C)(=O)=O)=N1 HQQOOAOVOVCGGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZNLIHBAMSARDC-UHFFFAOYSA-N 4-diazo-5-methylsulfonylimidazole Chemical compound CS(=O)(=O)C1=NC=NC1=[N+]=[N-] WZNLIHBAMSARDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000003911 Arachis Nutrition 0.000 description 2
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 2
- LFKJTYVOTACOLH-UHFFFAOYSA-N CC(N1)=NC(S)=C1[N+]([O-])=O.N Chemical compound CC(N1)=NC(S)=C1[N+]([O-])=O.N LFKJTYVOTACOLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RBYLRHFFJUGSNT-UHFFFAOYSA-N Cl.NC1=C(N=C(N1)C)S(=O)(=O)C Chemical compound Cl.NC1=C(N=C(N1)C)S(=O)(=O)C RBYLRHFFJUGSNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JJXOGOFEAOOLAZ-UHFFFAOYSA-N N-[(4-methoxyphenyl)methyl]-2-methyl-5-nitro-1H-imidazole-4-sulfonamide Chemical compound COC1=CC=C(CNS(=O)(=O)C=2N=C(NC2[N+](=O)[O-])C)C=C1 JJXOGOFEAOOLAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N N-methylaniline Chemical compound CNC1=CC=CC=C1 AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 125000002603 chloroethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])Cl 0.000 description 2
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000002027 dichloromethane extract Substances 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 2
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 2
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- CQRBGSZZSKJPCU-UHFFFAOYSA-N (4-amino-1h-imidazol-5-yl)-piperidin-1-ylmethanone;hydrochloride Chemical compound Cl.N1=CNC(C(=O)N2CCCCC2)=C1N CQRBGSZZSKJPCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACJHPWNCNNFFTJ-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)methanesulfonamide Chemical compound COC1=CC=C(CS(N)(=O)=O)C=C1 ACJHPWNCNNFFTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COWZNYTZVVEEKO-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)methylazanium;chloride Chemical compound Cl.COC1=CC=C(CN)C=C1 COWZNYTZVVEEKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRZNXKVCPFAPKX-UHFFFAOYSA-N (4-nitro-1h-imidazol-5-yl)-piperidin-1-ylmethanone Chemical compound N1=CNC(C(=O)N2CCCCC2)=C1[N+](=O)[O-] KRZNXKVCPFAPKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNYABGRNNIGOSW-UHFFFAOYSA-N (5-diazonioimidazol-4-ylidene)-piperidin-1-ylmethanolate Chemical compound N\1=CN=C([N+]#N)C/1=C(/[O-])N1CCCCC1 LNYABGRNNIGOSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBWBRZHAGLZNST-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(2-chloroethyl)urea Chemical compound ClCCNC(=O)NCCCl VBWBRZHAGLZNST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDIIGWSSTNUWGK-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazol-3-ium;chloride Chemical compound [Cl-].[NH2+]1C=CN=C1 JDIIGWSSTNUWGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLKQIWCQICCYQS-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyphenyl)acetamide Chemical compound COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 OLKQIWCQICCYQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKVXKGFTBYITQC-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyphenyl)acetamide;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 OKVXKGFTBYITQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFYTTYVSDVWNMY-UHFFFAOYSA-N 2-Methyl-5-nitroimidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1 FFYTTYVSDVWNMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPJOCIZOSGXPGL-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-5-diazoimidazole-4-carboxamide Chemical compound C(CCC)C1=NC(C(=N1)C(=O)N)=[N+]=[N-] FPJOCIZOSGXPGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYDGFAUMTFGKNG-UHFFFAOYSA-N 2-cyclohexyl-5-diazoimidazole-4-carboxamide Chemical compound C1(CCCCC1)C1=NC(C(=N1)C(=O)N)=[N+]=[N-] CYDGFAUMTFGKNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLLFQCABKXCNNS-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-methylsulfonyl-5-nitro-1H-imidazole Chemical compound CC=1NC(=C(N1)S(=O)(=O)C)[N+](=O)[O-] NLLFQCABKXCNNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCSXGCZMEPXKIW-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-4-[(4-methyl-2-nitrophenyl)diazenyl]-N-(3-nitrophenyl)naphthalene-2-carboxamide Chemical compound Cc1ccc(N=Nc2c(O)c(cc3ccccc23)C(=O)Nc2cccc(c2)[N+]([O-])=O)c(c1)[N+]([O-])=O MCSXGCZMEPXKIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACRWYXSKEHUQDB-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionitrile Chemical compound N#CCCC1=CC=CC=C1 ACRWYXSKEHUQDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNVIOYVCIFCGRA-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-propan-2-yl-1H-imidazole-5-carboxamide hydrochloride Chemical compound Cl.NC1=C(N=C(N1)C(C)C)C(=O)N DNVIOYVCIFCGRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAFMSFJJKBSUQI-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-propyl-1h-imidazole-5-carboxamide Chemical compound CCCC1=NC(N)=C(C(N)=O)N1 AAFMSFJJKBSUQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZZMCWKXXZEYTP-UHFFFAOYSA-N 4-amino-N-[(4-methoxyphenyl)methyl]-2-methyl-1H-imidazole-5-sulfonamide hydrochloride Chemical compound Cl.NC1=C(N=C(N1)C)S(NCC1=CC=C(C=C1)OC)(=O)=O TZZMCWKXXZEYTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKMKCGWWIZLJAI-UHFFFAOYSA-N 4-nitro-1h-imidazole-5-sulfonyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C=1N=CNC=1S(Cl)(=O)=O LKMKCGWWIZLJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLBZPESJRQGYMB-UHFFFAOYSA-N 4-one Natural products O1C(C(=O)CC)CC(C)C11C2(C)CCC(C3(C)C(C(C)(CO)C(OC4C(C(O)C(O)C(COC5C(C(O)C(O)CO5)OC5C(C(OC6C(C(O)C(O)C(CO)O6)O)C(O)C(CO)O5)OC5C(C(O)C(O)C(C)O5)O)O4)O)CC3)CC3)=C3C2(C)CC1 LLBZPESJRQGYMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOJYWZSEUWUYAQ-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-methyl-4-nitro-1h-imidazole Chemical compound CC1=NC([N+]([O-])=O)=C(Br)N1 YOJYWZSEUWUYAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQEHZOJKAFDDIW-UHFFFAOYSA-N 5-diazo-2-(2-phenylethyl)imidazole-4-carboxamide Chemical compound [N+](=[N-])=C1C(=NC(=N1)CCC1=CC=CC=C1)C(=O)N MQEHZOJKAFDDIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXKYNXDRSSBLME-UHFFFAOYSA-N 5-diazo-2-methylimidazole-4-carboxamide Chemical compound [N+](=[N-])=C1C(=NC(=N1)C)C(=O)N LXKYNXDRSSBLME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVUJYAKERVHTIT-UHFFFAOYSA-N 5-methylsulfonyl-1H-imidazol-4-amine hydrochloride Chemical compound Cl.NC1=C(N=CN1)S(=O)(=O)C ZVUJYAKERVHTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQADWEQLYZUURU-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-1h-imidazole-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1NC=NC=1[N+]([O-])=O IQADWEQLYZUURU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 244000144730 Amygdalus persica Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYBXTXVVJUOBJI-UHFFFAOYSA-N C1=C(NC(=N1)S(=O)(=O)Cl)[N+](=O)[O-] Chemical compound C1=C(NC(=N1)S(=O)(=O)Cl)[N+](=O)[O-] IYBXTXVVJUOBJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLDRALKTKWAPJS-UHFFFAOYSA-N CC(N1S(N)(=O)=O)N=C(CC(C=C2)=CC=C2OC)C1=[N+]=[N-] Chemical compound CC(N1S(N)(=O)=O)N=C(CC(C=C2)=CC=C2OC)C1=[N+]=[N-] XLDRALKTKWAPJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVRCEUVOXCJYSV-UHFFFAOYSA-N CN(C)S(=O)=O Chemical compound CN(C)S(=O)=O LVRCEUVOXCJYSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001382 Experimental Melanoma Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000005045 Interdigitating dendritic cell sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 101100353042 Mycobacterium bovis (strain BCG / Pasteur 1173P2) lnt gene Proteins 0.000 description 1
- VKHVVWVKOYAERE-UHFFFAOYSA-N N,N,2-trimethyl-5-nitro-1H-imidazole-4-sulfonamide Chemical compound CN(S(=O)(=O)C=1N=C(NC1[N+](=O)[O-])C)C VKHVVWVKOYAERE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 235000006040 Prunus persica var persica Nutrition 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- IOEJYZSZYUROLN-UHFFFAOYSA-M Sodium diethyldithiocarbamate Chemical compound [Na+].CCN(CC)C([S-])=S IOEJYZSZYUROLN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 108010021119 Trichosanthin Proteins 0.000 description 1
- MTTMQNRTNWVSCY-UHFFFAOYSA-N [N+](=[N-])=C1C(=NC(=N1)C(C)C)C(=O)N Chemical compound [N+](=[N-])=C1C(=NC(=N1)C(C)C)C(=O)N MTTMQNRTNWVSCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIIGKLBOPMNKRT-UHFFFAOYSA-N [N+](=[N-])=C1C(=NC(=N1)CC)C(=O)N Chemical compound [N+](=[N-])=C1C(=NC(=N1)CC)C(=O)N XIIGKLBOPMNKRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOXBCWSUKKUDEW-UHFFFAOYSA-N [N+](=[N-])=C1C(=NC(=N1)CCC)C(=O)N Chemical compound [N+](=[N-])=C1C(=NC(=N1)CCC)C(=O)N AOXBCWSUKKUDEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003116 amyl nitrite Drugs 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- XDKRKAKBPCIYKH-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-phenylpropanimidothioate hydrochloride Chemical compound Cl.C1(=CC=CC=C1)CCC(=N)SCC1=CC=CC=C1 XDKRKAKBPCIYKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UENWRTRMUIOCKN-UHFFFAOYSA-N benzyl thiol Chemical compound SCC1=CC=CC=C1 UENWRTRMUIOCKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011260 betanaphthol Drugs 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- LDVVMCZRFWMZSG-UHFFFAOYSA-N captan Chemical compound C1C=CCC2C(=O)N(SC(Cl)(Cl)Cl)C(=O)C21 LDVVMCZRFWMZSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- ONCCWDRMOZMNSM-FBCQKBJTSA-N compound Z Chemical compound N1=C2C(=O)NC(N)=NC2=NC=C1C(=O)[C@H]1OP(O)(=O)OC[C@H]1O ONCCWDRMOZMNSM-FBCQKBJTSA-N 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 239000012045 crude solution Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 150000008049 diazo compounds Chemical class 0.000 description 1
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 229950004394 ditiocarb Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WUDNUHPRLBTKOJ-UHFFFAOYSA-N ethyl isocyanate Chemical compound CCN=C=O WUDNUHPRLBTKOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229910002804 graphite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010439 graphite Substances 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 239000011872 intimate mixture Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- LRDFRRGEGBBSRN-UHFFFAOYSA-N isobutyronitrile Chemical compound CC(C)C#N LRDFRRGEGBBSRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000000622 liquid--liquid extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N molecular hydrogen;sodium Chemical compound [Na].[H][H] XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDTZUBPSYWZDX-UHFFFAOYSA-N n-pentyl nitrite Chemical compound CCCCCON=O CSDTZUBPSYWZDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 210000004197 pelvis Anatomy 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 239000008016 pharmaceutical coating Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N phosphoryl Chemical compound [P]=O LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical compound OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 101150028022 ppm1 gene Proteins 0.000 description 1
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 208000029922 reticulum cell sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- KKCBUQHMOMHUOY-UHFFFAOYSA-N sodium oxide Chemical compound [O-2].[Na+].[Na+] KKCBUQHMOMHUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001948 sodium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- DBKCLWTWMFVXQN-UHFFFAOYSA-M sodium sulfuric acid chloride Chemical compound [Na+].[Cl-].OS(O)(=O)=O DBKCLWTWMFVXQN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N sulfanilamide Chemical compound NC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000009182 swimming Effects 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N undec-4-ene Chemical compound CCCCCCC=CCCC JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D231/38—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/88—Nitrogen atoms, e.g. allantoin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/91—Nitro radicals
- C07D233/92—Nitro radicals attached in position 4 or 5
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D487/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
455 198 2
en rak- eller grenkedjig alkyl- eller alkenylgrupp innehållande
upp till 4 kolatomer, vilken kan uppbära en fenylsubstituent,
vilken eventuellt år substituerad med halogenatomer, alkyl-
eller alkoxigrupper innehållande upp till 4 kolatomer eller en
nítrogrupp, en cykloalkylgrupp med 3-8 kolatomer eller en fenyl~
grupp, vilken eventuellt är substituerad med halogénatomer;
alkyl- eller alkoxigrupper innehållande upp till 4 kolatomer
eller en nitrogrupp, R7 och R8, vilka kan vara lika eller olika,
vardera representerar en väteatom eller en rak- eller grenkedjig
alkyl- eller alkenylgrupp, vilken innehåller upp till 4 kol-
atomer och vilken kan uppbära en fenylsubstituent, vilken even-
tuellt år substituerad med halogenatomer, alkyl- eller alkoxi-
grupper innehållande upp till 4 kolatomer eller en nítrogrupp,
eller en cykloalkylgrupp med 3-8 kolatomer eller en fenylgrupp,
vilken eventuellt är substituerad med halogenatomer, alkyl-
eller alkoxigrupper innehållande upp till 4 kolatomer eller en
nitrogrupp, eller gruppen -NR7R8 representerar en piperídíno-
grupp, som eventuellt är substituerad med en eller två metyl-
grupper, eller en morfolino-, pyrrolidin-1-yl-, perhydroazepín-l-
-yl-, piperazin-1-yl-, 4~metylpiperazin-l-yl- eller l,4-tiazín-
-1-ylgrupp, och Zz representerar en syre- eller svavelatom), A2
representerar en kväveatom eller när Al representerar en kväve-
atom A2 representerar en kväveatom eller en grupp -CR3=, vari
R3 har ovan angiven betydelse, Zl representerar en syre- eller
svavelatom och R2 representerar en grupp med formeln -S(0)nR6,
-so2NR7a8, -csNR7R8, -coNR7R9 eller -CZZNHNOP var: n, få",
R7, R8 och Zz har ovan angiven betydelse och gruppen -NR7R9 4
representerar en heterocyklisk grupp, eller R7 har ovan angiven
betydelse och R9 representerar en rak- eller grenkedjig alkyl-
eller alkenylgrupp innehållande upp till 4 kolatomer, vilken upp-
har en fenylsubstituent, vilken eventuellt år substituerad med
halogenatomer, alkyl- eller alkoxigrupper innehållande upp
till 4 kolatomer eller en nitrogrupp, eller en fenylgrupp,
vilken eventuellt är substituerad med halogenatomer, alkyl-
eller alkoxigrupper innehållande upp till 4 kolatomer eller en
nitrogrupp, eller när Al representerar en váteatom eller en
grupp -CR4=, vari R4 har ovan angiven betydelse och Zl och A2
har ovan angiven betydelse, eller när Al representerar en grupp
-CH= och Zl representerar en svavelatom och A2 har ovan angiven
10
15
20
25
30
35
40
3 455 198
betydelse, R2 representerar en grupp med formeln -S(O)nR6,
-so2NR7R8, cz2NR7R8 enar czznnnoz, var: n, RÖ, R7, Rs och 22
har ovan angiven betydelse? och när R2 och/eller R3 representerar
en sulfamoyl- eller monosubstituerad sulfamoylgrupp och/eller R3
representerar en karboxigrupp, salter därav, speciellt alkali-
metallsalter, exempelvis natriumsalter. Närhelst sammanhanget
så tillåter avses i föreliggande framställning med föreningarna
med den al1mäuæ.formeln som visas i fig. I att innefatta nämnda
salter. Salterna är speciellt användbara som mellanprodukter.
Cykloalkylgrupper inom definitionen för den formel som
visas i fig. I innehåller 3 till 8, företrädesvis 6, kolatomer.
Beskrivningarna till brittiska patentansökningen nr 2104522
och ekvivalenta patentansökningar i andra länder vilka ianspråk-
tar prioritet från den ursprungliga brittiska patentansökningen
nr 8125791, exempelvis US patentansökningen nr 410656, beskriver
föreningar med denallmänna formeln som visas i fig. Ilav ritning-
en, vari R
en rak- eller grenkedjig alkyl-, alkenyl- eller alkynylgrupp
innehållande upp till 6 kolatomer, varvid varje sådan alkyl-,
alkenyl- eller alkynylgrupp är osubstítuerad eller substituerad
med rån en till tre substituenter utvalda bland halogenatomer,
rak- eller grenkedjiga alkoxi-, alkyltio-, alkylsulfinyl- och
alkylsulfonylgrupper innehållande upp till 4 kolatomer och even-
tuellt substituerade fenylgrupper, och R11 representerar en
karbamoylgrupp som kan uppbära på kväveatomen aieller tvâ grup-
per utvalda ur rak- och grenkedjiga alkyl- och alkenylgrupper,
vardera innehållande upp till 4 kolatomer, och cykloalkvlgrupper.
Nämnda tetrazinderívat med den formel som visas i fig. II
besitter värdefull antineoplastisk aktivitet, exempelvis gent-
representerar en väteatom, en cykloalkylgrupp eller
emot karcinoma, melanoma, sarkoma, lymfoma och leukemi, och
de besitter även värdefull immunomodulatorisk aktivitet och är
användbara vid behandling av organgrafter och hudgrafter och vid
behandling av immunologiska sjukdomar.
Föreningarna med den formel som visas i fig. I av förelig-
gande uppfinning besitter liknande egenskaper med i vissa av-
seenden förbättring. Q
Nämnda tetrazinderivat med formeln som visas i fíg. II är
användbara som mellanprodukter vid framställning av vissa av
10
15
20
25
35
40
455 198
föreningarna med formeln som visas i fig. I enligt föreliggande
uppfinning, exempelvis såsom beskrives senare i föreliggande
framställning. -.
Speciellt betydelsefulla klasser av föreningar med den
formel som visas i fíg. I innefattar sådana, vilka uppvisar ett
eller flera av följande kännetecken:
(i) Rl representerar en metyl- eller i synnerhet en 2-halo-
etylgrupp, speciellt en 2-kloretylgrupp;
(ii) R2 representerar en grupp med formeln -SORÖ, -SOZRÖ,
7 8 6
-sozmz R . -coNR7R8 enar -coNHNoP speciellt sådana vari R
representerar en alkyl-, exempelvis metylgrupp och sådana vari
R7 representerar en väteatom eller en alkyl-, exempelvis metyl-
grupp och Rs representerar en väteatom eller en alkyl-, exempel-
vis metylgrupp eller en bensylgrupp,eventue1lt substituerad med
en alkoxigrupp, exempelvis en 4-metoxíbensylgrupp;
(iii) en av A1 och A2 representerar en kväveatom och den
andra representerar en grupp -CR3=;
(iv) R3 representerar en grupp R4, vari R4 representerar
en alkyl-, exempelvis butyl-, propyl-, etyl- ellen speciellt
metylgrupp;
(v) A2 representerar en kväveatom;
(vi) Zl representerar en syreatom; och/eller
(vii) Z2 representerar en syreatom.
Väsentliga enskilda föreningar med den allmänna formeln som
visas i fig. I innefattar följande: g
8-(§-bensyl-fl-fenylkarbamoyl)-3-metyl-[3§7-imídazolš,l-d]-
l,2,3,S-tetrazín-4-on, A,
8-[§-bensyl-§-(4-metoxibensyl)karbamoyL]-3-(2-kloretyl)-[3fi7-
imidazo (3,1-d]-1,2,3,5-tetrazin-4-on, B,
8-(§-bensylkarbamoyl)-3-(2-kloretyl)-¿3§]-ímidazoZ3,l-d]-
l,2,3,5-tetrazin-4-on, C,
3-(Z-k1orety1)-8-[§-(4-metoxibensyl)-E-fenylkarbamoyl]-ÄÉQY-imi-
dazolš,l-dj-l,2,3,S-tetrazin-4-on, D,
3-(2-klorety1)-8-(§-fenylkarbamoyl)-[ÉEY-imidazolš,l-d]-1,2,3,S-
tetrazín-4-on, E,
8-(§-bensyl-§-fenylkarbamoyl)-3-(Z-kloretyl)-[äfií-ímidazo¿3,l-d]-
l,Z,3,5-tetrazin-4-on, _ F,
3-(2-k1orety1)-8-(§-metyl-§-fenylkarbamoyl)-[Bg]-imidazo[S,l-d]-
(IV
10
15
20
25
35
40
5 455 198
1,2,3,S-tetrazín-4-on,
8-karbamoyl-3-(2-kloretyl)-6-metyl-[3§I-ímídazolš,l-d7~1,2,3,5-
tetrazin-4-on,
3-(2-kloretyl)-8-(§,§-dímetylsulfamoyl)-[BE]-ímídazolš,l-iI-
1,2,3,5-tetrazín-4~on,
3-(2-k1oretyl)-8-(§-metylsulfamoyl)-Åäfl]-imídazo[3,1-Q]-
1,2,3,S-tetrazin-4-on,
3-(2-kloretyl)-8-mety1su1fony1-[3§]-imídazo-[S,1-d7-
l,2,3,5-tetrazin-4-on,
3-metyl-8-mety1sulfonyl-[3§]-ímídazolš,1-d]-1,2,3,5-tetrazín-
-4-on,
3-(2-kloretyl)-8-[§-(4-metoxíbensyl)su1famoyl]-[3§]-imidazo-
[É,1-d]-1,2,3,5-tefrazin-4-on.
5- zz-kmreryl) -s-sulfamoyl-ßgj-imidazoß,1-dJ-1 ,2 , s , s-
tetrazín-4-on,
8-karBamoy1-3-(2-kloretyl)-LÉEJ-pyrazo1o[3,l-d]-1,2,3,5-
tetrazin-4-on,
8-karbamoyl-3-metyl-[3fi]~pyrazc1o[É,l-d]-l;2,3,5-tetra-
zín-4-on,
3-(2-kloretyl)-8-piperidinokarbony1-[3§7-imidazo[3,1-d<]-
l,2,3,5-tetrazín-4-on,
6-buty1-8-karbamoy1-3-(2-kloretyl)-Ääfi]-imídazofä,1-d]-
l,2,3,5-tetrazin-4~0n,
8-karbamoyl-3-(2-kloretyl)-6-cyklohexy1-[3§7-ímidamiï,1-d]-
l,2,3,5~tetrazin-4-on,
8-karbamoyl-3-(2-kloretyl)-6-fenetyl-[3§]-imidazo[É,1-d]-
1,2,3,5-tetrazin-4~on, "
6-bensy1-8-karbamoy1~3-(2-k1brety1)-[3§]-imídazo[É,1-d7~
l,2,3,S-tetrazin-4-on,
8-karbamoy1-3-(Z-kloretyl)-6-ísopropy1~[ɧ]-ímídazo[É,l-d]-
1,2,3,S-tetrazín-4-on,
8-karbamoy1-3-(2-kloretyl)-6-propyl-[3fi]-imídazo[3,1-d]-
l,Z,3,5-tetrazin-4-on,
8-karbamoy1-3-(2-kloretyl)-6-etyl-[Bg]-imidazo[B,l-d]-
1,2,3,5-tetrazin-4-on, ¿
3-(2-kloretyl)-8~(4-metoxíbensyl)su1famoyl-6-mety1-[3§]-
imidazo[S,1-Q]-1,Z,3,5-tetrazin-4-on,
3-(2-kloretyl)-6-metyl~8-sulfamoy1-[3§]-imdíazo[3,1-Q7-
1,2,3,5-tetrazin-4-on, W
3-(Z-kloretyl)-8-dímetylsulfamoyl-6-mety1[3fi]~ímidazo[B,1-Q]-
10
15
20
25
40
455 198 6
l,2,3,5-tetrazin-4-on, ß U I AA,
3-(2-kloretyl)-6-metyl-8-metylsulfonyl[3fi]-imidazo[S,l-d]-
l,2,3,5-tetrazin-4-on, ' BB,
3-(2-kloretyl)~8-(dimetylkarbamoyl)-[3fi7-pyrazolo[3,l-Q]-
l,2,3,5-tetrazín-4-on, CC,
och s-(z-kioretyl)-s-(g-nitrokarbamoyll-ßfiI-ímidazv-
¿É,l-d]-1,2,3,5-tetrazin-4-on, DD,
3-metyl-8-metylsulfony1-Åšfij-pyrazolo[3,l-Q]-l,2,3,5-
tetrazin-4-on, EE,
3- Q-kloretyl)-8-metylsulfonyl¿[3§7-PYrazolo-[S,l-d¿]-
l,2,3,5-tetrazin-4-on, FF,
3-(2-kloretyll-6-metyl-8-metylsulfinylläflí-imidazo[$,l-d]-
l,2,3,S-tetrazin-4-on, GG,
3-(2-kloretyl)-8-etylsulfonyl-6-metyl[Kg]-imidazolš,l-d]-
_ l,2,3,5-tetrazín-4-on, HH,
och 3-(2-kloretyl)-6-metyl-8-propylsulfonyl[3§]-imidazoiš,l-d7
l,2,3,5-tetrazin-4-on. I1_
Bokstäverna A till II har tilldelats föreningarna för
att underlätta den senare beskrivningen.
Föreningar av speciell betydelse innefattar föreningarna
C, K, L, M, O, Q, R, W, X och DD, speciellt föreningarna I, J, N
och BB och i synnerhet föreningarna H, Z, AA och CC.
De nya tetrazinderívaten med den allmänna formeln som visas
i fig. I har visat sig speciellt aktiva på möss vid dagliga
doser av mellan 0,2 och 320 mg/kg djurkroppsvikt administrerade
intraperitonealt gentemot TLXS(S) lymfom enligt proceduren av
Gescher et al., Biochem. Pharmacol. (1981), âg, 89, och ÅDJ/PC6A
och M5076 (reticulum cell sarcoma). Gentemot leukemi L12l0, ín~
opererade intraperitonealt, intracerebralt och intravenöst och
P388 enligt den procedur som beskrives í "Methods of Develop-
ment of New Anticancer Drugs" (NCI Monograph 45, mars 1977,
sidorna 147-149, National Cancer Institute, Bethesda, USA),
varvid föreningarna var aktiva både intraperitonealt och oralt
vid doser av mellan l och 320 mg/kg djurkroppsvikt. Inhibering
av både primär tumör och metastas erhölls gentemot Lewis-lung-
karcinom vid liknande dosmängder. Gentemot B16-melanom och
C38-tumör på möss (NCl Monograph 45, 9p¿ git¿) var föreningarna
aktiva intraperitonealt vid doser av mellan 6,25 och 40 mg/kg
djurkroppsvikt. Gentemot tjocktarmkarcinom C26 på möss vid
10
15
20
30
35
40
7 455 198
subkutan inoperation var föreningarna aktiva oralt i doser av
mellan 2 och 40 mg/kg djurkroppsvikt.
Föreningarna med den allmänna formeln som visas i fig. I
kan framställas genom tillämpning eller anpassning av i och för
sig kända förfaranden.
Enligt en sida av föreliggande uppfinning framställes
föreningarna med den allmänna formeln som visas i fig. I, vari
RZ är annat än sulfamoyl-, mono(fenyl eventuellt substituerad
med halogenatomer, alkyl- eller alkoxigrupper innehållande upp
till 4 kolatomer eller en nitrogrupp)karbamoyl-, mono(fenyl even-
tuellt substituerad med halogenatomer, alkyl- eller alkoxigrupper
innehållande upp till 4 kolatomer eller en nitrogrupp)tiokarba-
moyl-, nitrokarbamoyl- eller nitrotiokarbamoylgrupp, genom omsätt-
ning av en förening med den allmänna formeln som visas i fig. III
pà ritningen [vari A1 och A2 har ovan angiven betydelse och R12
representerar en grupp inom ovanstående definition av R2 annat
än en sulfamoyl-, mono(fenyl eventuellt substituerad med halogen-
atomer, alkyl- eller alkoxigrupper innehållande upp till 4 kol-
atomer eller en nítrogrupp)karbamoyl-, mono(fenyl eventuellt sub-
stituerad med halogenatomer, alkyl- eller alkoxigrupper inne-
hållande upp till 4 kolatomer eller en nitrogrupp)tiokarbamoyl-,
nitrokarbamoyl- eller nitrotiokarbamoylgrupp] med en förening
med den allmänna formeln:
Rïnczï Iv
vari R1 och Z1 har ovan angiven betydelse. Reaktionen kan ut-
föras i frånvaro eller närvaro av ett vattenfritt organiskt
lösningsmedel, exempelvis ett klorerat alkan, såsom diklor-
metan, eller etylacetat, acetonitril, §-metylpyrrolidin-2-on
eller hexametylfosforamid, vid en temperatur av mellan 00 och
120°C. Reaktionen kan utföras under upp till 30 dygn. Ljus
bör företrädesvis uteslutas från reaktionsblandningen.
Enligt en ytterligare sida av föreliggande uppfinning fram-
ställdes föreningar med den allmänna formeln som visas i fig. I,
vari R2 representerar en sulfamoyl-, monosubstituerad sulfamoyl-,
karbamoyl-, monosubstítuerad karbamoyl-, tiokarbamoyl~ eller
monosubstituerad tíokarbamoylgrupp, varvid R1, A1, A2 och Z1
har ovan angiven betydelse, av motsvarande föreningar inom ramen
för den allmänna formeln som visas i fig. I, vari R? represen-
1 7 13 .Z 12 13 u
terar en grupp med formeln -S07hR R eller -CL NR R (dar
10
lS
20
25
40
455 198
8
R13 representerar en eventuellt substituerad bensylgrupp och
ZZ och R7 har ovan angiven betydelse) genom tillämpning eller
anpassning av i och för sig kända förfaranden för ersättning
av eventuellt substituerade bensylgrupper med väteamoter.
Lämpliga reaktionsbetingelser innefattar exempelvis katalytisk
hydrogenering (under användning av en katalysator, såsom palla-
dium på träkol, och i ett lösningsmedel, såsom etylacetat eller
dimetylformamid); eller när R13 representerar en substituerad
bensylgrupp, í vilken substituenten eller mist en av substitu-
enterna som uppbäres av bensylgruppen är en alkoxigrupp (exem-
pelvis metoxi) i 2- eller p-position, företrädesvis genom om-
sättning med trifluorättiksyra, företrädesvis i närvaro av ani-
sol och vanligen vid eller nära rumstemperatur.
Enligt en ytterligare sida av föreliggande uppfinning fram-
ställes föreningar med den allmänna formel som visas i fig. I,
vari R2 representerar en grupp med formeln -CZZNHNOZ (varvid ZZ,
Al, A2 och Zl har ovan angiven betydelse) genom nitrering av
föreningar med den allmänna formeln som visas i fig. V på rit-
14 representerar en grupp med formeln -CZZNHZ
ningen, där R
(varvid Zz, R1, Al, A2 och Zl har ovan angiven betydelse). Reak-
tionen kan utföras vid eller under rumstemperatur, företrädesvis
mellan 0°och l0°C, i närvaro av en nitreríngsblandning, såsom
en blandning av koncentrerad svavelsyra och koncentrerad salpe-
tersyra.
Enligt en ytterligare sida av föreliggande uppfinning fram-
ställdes föreningar med den formel som visas i fig. I, vari Rl,
A1, A2 och RZ 1
en svavelatom, av föreningar med den allmänna formeln som visas
i fig.-VI på ritningen (vari R1, A1 och A2 har ovan angiven be-
tydelse) och Rls representerar en grupp med formeln -SCO) RÖ,
n
-so2NR7R8, -cz2NR7R8 eller -czznnnoz (varvid RÖ, R7, R8, fi'0ch 2
har ovan angiven betydelse och Z representerar
2
har ovan angiven betydelse) genom inverkan av fosforpentasulfid.
Reaktíonen kan utföras i ett organiskt lösningsmedel, exempel-
vis ett aromatiskt lösningsmedel, såsom bensen, toluen eller
xylen, eller i pyrídin eller ett derivat, såsom lutidin, och
företrädesvis vid förhöjd temperatur, exempelvis mellan S00 och
1zo°c.
Enligt en ytterligare sida av föreliggande uppfinning fram-
ställdes föreningar med formeln I, vari R1, Al, A och Z har
10
15
20
25
35
40
9 455 198
ovan angiven betydelse och Rz representerar en grupp med for-
meln -CSNR7R8, av föreningar med den formel som visas i fig. VII
på ritningen, vari R1, A1, A2
-och R16 representerar en grupp med formeln -C0NR7R8 (varvid R7
och Z1 har ovan angiven betydelse
och R8 har ovan angiven betydelse) genom omsättning med fosfor-
pentasulfid under betingelser liknande de som tidigare beskri-
vits för omsättning av fosforpentasulfid med föreningar med
den formel som visas i fig. VI.
Ovannämnda salter av vissa föreningar med den formel som
visas i fig. I framställdes genom tillämpning eller anpassning
av i och för sig kända förfaranden, exempelvis genom omsättning
av moderföreningen med formeln som visas i fig. I med en alkali-
metallhydroxid, -karbonat eller föresträdesvis -vätekarbonat i
ett vattenbaserat eller vatten-organiskt medium âtföljt av
.isolering av saltet genom i och för sig kända förfaranden.
När en blandning av produkter erhålles vid något av ovan-
nämnda förfaranden kan de separeras genom tillämpning eller an-
passning av i och för sig kända förfaranden, exempelvis kromato-
grafi.
Föreningar med den allmänna formel som visas i fig. III
kan framställas genom tillämpning eller anpassning av i och för
sig kända förfaranden, exempelvis metoder som beskrives av
Shealy gt al., J. Org. Chem. (1961), gg, 2396 och Cheng et al.,
J. Pharm. Sci. (1968), ål, l044 och metoder som i fortsäffningen
beskrives i referensexemplen.
Med uttrycket "i och för sig kända förfaranden" såsom det
användes i föreliggande framställning avses förfaranden som
hittills använts eller beskrivits i litteraturen.
Följande exempel illustrerar framställningen av föreningar
med den allmänna formeln I enligt föreliggande uppfinning och
referensexemplen illustrerar framställningen av mellanprodukter.
EÄÉMPEL l
Föreningen A
Natriumnitrit (0,44 g) upplöstes i en vattenlösning av
ättiksyra (2M; 10 ml) vid OOC, och lösningen omrördes vid OOC
och behandlades med fínmalen 5-aminoimídazol-4-§-bensyl-§-fenyl-
karboxamidhydroklorid (0,7 g; framställd såsom beskrives i refe-
rensexempel 1) i små portioner. Efter 10 minuter extraherades
10
15
20
25
40
455 198 10
det bildade gummiartade fasta ämnet med etylacetat (2 x 20 ml).
De kombinerade etylacetatextrakten tvättades med vatten och
torkades över magnesiumsulfat.
Den erhållna lösningen av 5-diazoimidazol-4-§-bensy1-§-
fenylkarboxamid behandlades med metylisocyanat (5 ml), och
blandningen omrördes vid rumstemperatur i mörkret i 24 timmar.
Lösningen índunstades sedan till liten volym och återstoden
underkastades kolonnkromatografi vid medelhögt tryck under elu-
ering med etylacetat till bildning av 8-(§-bensyl-§-fenylkar-
bam@y1)-3-mety1¿3g7-imiaazoíš,1-47-1,z,s,s-ferrazin-4-on (o,zz g),
i form av ett vitt, kristallinet, fast ämne, smp. 168-l70°C
(under sönderdelning).[Elementaranalysz C, 62,6; H, 4,41; N,
Z2,3%; Beräknad: C 63,32; H 4,47; N 23,32%; I.R. (KBr-skiva):
3100, 1735, 1620 cm_l; NMR (i DMSO-d6): singletter vid 3,75,
5,10 och 8,55 ppm, multiplett vid 7,0-7,4 ppm; m/e 360 (M+1].
EXEMPEL Z
Natriumnitrit (3,7 g) upplöstes i en vattenlösning av
ättiksyra (2M; 3Sml) vid OOC, och lösningen omrördes vid 0°C0ch
behandlades med en lösning av S-amino-imidazol-4-§-bensy1~§f(4-metoxibenšyl
karboxamidhydroklorid (2,2 g; framställd såsom enligt referens-
exempel 2) i l,2-dimetoxietan (10 ml) droppvis. Ett rödaktigt
gummi utskildes, vilket extraherades med etylacetat (2 x 20 ml).
De kombinerade etylacetatextrakten tvättades med vatten och med
mättad vattenlösning av natriumklorid och torkades över natrium-
sulfat. "
Den erhållna lösningen av 5-diazoimidazol-4-§fbensyl-§-(4-
metoxibensyllkarboxamid behandlades med 2-kloretylisocyanat (2 mll
och blandningen fick stå vid rumstemperatur i mörker i 24 timmar.
Lösningen indunstades sedan till liten volym och återstoden under-
kastades kolonnkromatografi vid medelhögt tryck under eluering
med etylacetat till bildning av rått 8-[E-bensy1-§-(4-metoxí-
bensyl)karbamoyl]-3-(2-kloretyl)-Zïfif-imidazol[É,l-d]-l,2,3,5-
tetrazin-4-on (1,5 g) i form av en brun olja.
EXEMPEL 3
Föreningen C
8-[E-bensy1-fl-(4-metoxibensyl)karbamoyl]-3-(2-kloretyl)-
n
10
15
20
25
30
35
40
“ 455 198
[Eg]-imidazo[5,l-d]-l,2,3,5-tetrazin-4-on (1,5 g; råmaterial
framställt såsom beskrives i exempel 2) och anisol (0,5 ml)
upplöstes tillsammans i trifluorättiksyra (Z0 ml) och tilläts
stå vid rumstemperatur i 18 timmar. Blandningen indunstades
sedan till torrhet och återstoden underkastades kolonnkromato-
grafi vid medelhögt tryck under eluering med en blandning
(2:l vol/vol) av etylacetat och petroleumeter (kpt. 600-80°C)
till bildning av 8-(§-bensy1karbamoyl)-3-(2-kloretyl)-¿3§]-
imidazo[5,l-d]-1,2,3,5-tetrazín-4-on (O,34g) i form av ett
färglöst fast ämne, smp. 153-155OC (återkristalliserat ur dietyl-
eter). Äïlementaranalysz C 49,9; H 3,92; N 24,4; Cl l0,4%;
beräknad: C 50,53; H 3,94; N 25,26; Cl l0,65%; I.R. (KBr-skiva)
3370, 3150, 1755 och 1660 cm-1; NMR (i DMSO-d6): singletter vid
7,3 och 8,9 ppm,dubblett vid 4,4 ppm och tripletter vid 4,0,
4,6 och 9,05 ppmj.
§g§gPEL 4
föreningen D
Natriumnitrit (0,61 g) upplöstes i vatten (10 ml) och lös-
ningen omrördes vid 0°C och behandlades med en lösning av rå
5-aminoimidazol-4-fl-(4-metoxibensvl)-§-fenylkarboxamíd (2,5 g;
framställd såsom beskrives i referensexempel 3) i klorvätesyra
(2M; 9 ml) och 1,2-dimetoxietan (15 ml) droppvis. Efter 20
minuter extraherades lösningen med etylacetat (3 x 50 ml), och
de kombinerade extrakten torkades över magnesiumsulfat och in-
dunstades till bildning av 5-diazoimídazol-4-fl-(4-metoxibensyl)-
-§-fenylkarboxamid (2,8 g) i form av en orange-färgad olja.
Denna olja upplöstes i etylacetat (40 ml) och behandlades
med 2-kloretylisocyanat (8 ml). Blandningen tilläts stâ i mör-
ker i S dygn. Lösningen indunstades till liten volym och den
erhållna återstoden underkastades kolonnkromatografi under model-
högt tryck under eluering med etylacetat till bildning av 3-(2-
kloretyl)-8-ÅÉ-(4-metoxibensyl)-§-feny1karbamoyl]-L3§7-imidazo-
(5,1-d]-1,2,3,5-tetrazín-4-on (1,5 g) í form av ett gfàs, smp.
55°C [NMR (i SMSO-d6): singletter vid 3,6, 5,0 och 8,5 ppm,
tripletter ccntrerade vid 5,9 och 4,5 ppm, multiplett vid 6,6-
7,z ppm; I.R. (kar-skiva) 1740 och 1640 cm'É7.
10
15
20
25
35
40
455 198 12
EXEMPEL 5
Föreningen E
3-(Z-kloretyl)-8-[§-(4-metoxibensyl)-§-fenylkarbamoyl]-
[3§]-imídazo[É,l-d]-1,2,3,S-tetrazin-4-on (1,0 g; framställt
såsom beskrives i exempel 4) och anisol (0,2 ml) upplöstes till-
sammans med trifluorättiksyra (10 m1),och lösningen tilläts stå
vid rumstemperatur i 18 timmar. Blandningen indunstades sedan
till torrhet och återstoden sönderdelades med dietyleter till
bildning av 3-(2-kloretyl)-8-(§-fenylkarbamoyl)-[3§]-imidazo-
[S,l-d]-l,2,3,S-tetrazin-4-on (0,43 g) i form av ett ljusbrun-
färgat fast ämne, smp. l66°C (under sönderdelning) (efter åter-
kristallisation ur etylacetat) Åïlementaranalys: C 48,4; H 3,22;
N 26,0%; beräknad: C 48,99; H 3,48; N 26,37%; I.R. (Kßr-skivalz
3390, 1735 och 1680 cm_l; NMR (i DMSO-d6)2 singletter vid 8,9
och l0,3 ppnn dubblett centrerad vid 7,8 ppm, tripletter centre-
rade vid 4,0 och 4,6 ppm, multiplett vid 7,0-7,9 ppmf;
EXEMPEL 6
Föreningen F
Natriumnitrit (2,8 g) upplöstes i en vattenlösning av
ättíksyra (2M; 84 ml) och lösningen omrördes vid 0°C och öe-
handlades med finmalen 5-aminoimidazol-4-§-bensyl-§-fenyl-
karboxamídhydroklorid (2,8 g; framställd såsom beskríves i refe-
rensexemple 1) i små portioner. Efter 10 minuter extraherades
det bildade gummiartade fasta ämnet med etylacetat (3 x 30 ml),
och de kombinerade extrakten tvättades med vatten och sedan med
en mättad vattenlösning av natriumklorid och torkades därefter
över magnesiumsulfat.
Den erhållna lösningen av S-diazoimidazo1-4-§-bensyl-§-
fenylkarboxamid behandlades med 2-klorotylisocyanat (9 ml),och
blandningen tilläts stå i mörker vid rumstemperatur i 4 dygn.
Lösningen indunstades därefter till liten volym och återstoden
underkastades kolonnkromatografí vid medelhögt tryck under elu-
oring med etylacetat till_bi1dning av 8-(§-bensyl-§-fenylkarba-
moyl]-3-(Z-kloretyl)-[3§7-imidazo[3,l~d2-1,Z,3,5-tetrazin-4-on
(1,0 g) i form av ett glas [flementaranalysz C 59,3; H 4,57;
N 19,9; Cl 8,52; beräknad: C 58,75; H 4,19; N 20,56; Cl 8,67%;
I.R. (KBr-skiva): 1740 och 1640 cm_1; NMR (i DMS0-d6): singlet-
ter vid 5,2, 7,1, 7,3 och 8,6 ppm, tripletter centrerade vid
:s
10
15
ZO
25
35
40
13 455 198
4,0 och 4,6 ppm].
EXEMPEL 7
Föreningen G
En lösning av natriumnítrit (ll g) i vatten (50 ml) kyldes
vid OOC och behandlades med en lösning av S-aminoimidazol-bfi-rrzejyl-y-
fenylkarboxamidhydroklorid (4,0 g; framställd såsom beskrives
i referensexempel 4) i en vattenlösning av ättiksyra (2M; 40 ml)
droppvis. Efter 10 minuter extraherades den erhållna blandning-
en med etylacetat (4 x 100 ml), och de kombinerade extrakten
filtrerades och torkades över magnesiumsulfat.
Den erhållna lösningen av 5-diazoimidazol-4-§-metyl-§-
fenylkarboxamid behandlades med 2-kloretylisocyanat (ll ml),och
blandningen tilläts stå i mörker vid rumstemperatur över natten.
Lösningen indunstades därefter till liten volym och återstoden
underkastades kolonnkromatografi vid medelhögt tryck under elu-
ering med etylacetat till bildning av ett fast ämne (5,75 g).
Detta fasta ämne sönderdelades med díisopropyleter och sedan
med diklormetan. Den olösliga återstoden âterkristalliserades
ur en blandning av petroleumeter (kpt. 60°-80°C) och etylacetat
och sedan ur en blandning av etylacetat och diisopropyleter
till bildning av 3-(2-kloretyl)-8-(D-metyl-fl-fenylkarbamoyl)-
[Bg]-imidazo-[5,l-dj-1,2,3,5-tetrazin-4-on (0,8 g) i form av
ett färglöst fast ämne, smp. 130-l32q [E1ementaranalys: C 50,4;
H 3,91; N 24,9; Cl l0,6%; beräknad: C 50,53; H 3,94; N 25,26;
Cl l0,65%; I.R. (KBr-skiva): 1750 och 1640 cm_l; NMR (i DMS0-d6):
singletter vid 3,4, 7,2 och 8,65 ppm, tripletter centrerade vid
3,95 och 4,6 ppm).
EXEMPEL 8
Föreningen H
En omrörd suspension av 5-diazo-2-metylimidazo1-4-karbox-
amid (l,54g; framställd såsom beskrives i referensexempel S)
i etylacetat (45 ml) behandlades med 2-kloretylisocyanat (6,33 g)
och blandningen omrördes vid omgívningstemperatur i 5 dygn i
mörker. Blandningen utspäddes sedan med díetyleter, och det er-
hållna fasta ämnet filtrerades av, tvättades med dietyleter och
torkades i vakuum vid omgivningstemperatur till bildning av
8-karbamoy1-3-(2-kloretyl)-6-metyl-Äöë]-imidazolï,l-d]-1,2,3,5-
10
15
20
25
30
b!
U1
40
455 198 fl
tetrazin-4-on (Z,00 g), smp. l70°C (under sönderdelning).
fblementaranalysz C 37,0; H 3,49; N 32,8; Cl l3,3%; beräknad:'
c 37,44; H 3,54; N 32,75; c1 13,s2ï7.
EXEMPEL 9
Föreningen I
En lösning av 5-diazoimidazol-4-(N,N-dimetylsulfonamíd)
(O,55 g; framställd såsom beskrives i referensexempel 6) i
torrt etylacetat (40 ml) behandlades med 2-kloretylísocyanat
(3 ml),och blandningen omrördes i mörker i 48 timmar. Bland-
ningen indunstades sedan i vakuum vid under 40°C till ca 15 ml
volym och utspäddes med torr díetyleter. Det bildade fasta
ämnet avfiltrerades till bildning av 3-(2-kloretyl)-8-(N,N-dí-
metylsulfamoyl)~[3fl]-imidazo¿É,l-d]-1,2,3,S-tetrazin-4-on
(0,68 g) i form av gråaktiga nålar, smp. 155-l560C. [E1ementar-
analys: C 30,4; H 3,35; N 26,8; Cl ll,8%; beräknad: C 31,3;
H 3,62; N 27,4; Cl ll,6%; I.R. 1755 cm'1; NMR (i DMSO-d6):
singletter vid 2,80, 8,90 ppm, tripletter vid 3,99, 4,62 ppm).
EXEMPEL 10
Föreningen J
Ensuspension av 5-diazoimidazo1-4-(N-metylsulfonamid)
(0,7 g; framställd såsom beskrives i referensexempel 7) i etyl-
acetat (40 ml) behandlades med 2-kloretylísocyanat (3 m1),och
blandningen omrördes i en tillsluten kolv i mörker i 48 timmar.
Blandningen indunstades därefter i vakuum vid under 35°C till
ungefär halva sin volym och utspäddes med dietyleter. Det
bildade fasta ämnet avfiltrerades och tvättades med dietyleter
till bildning av 3-(2-kloretyll-8-(N-metylsulfamoyl)-[3fi]-imida-
zo[É,l-d]-1,2,3,5-tetrazin-4-on (0,32 gl í form av glänsande
ljust gulbruna plattor, smp. 147-l48°C [E1ementaranalys: C 28,5;
H 2í90; N 28,7%; beräknad: C 28,7; H 3,08; N Z8,7%; I.R. 1745
Cm ä NMR (i DMSO-düï: àflmlett vid 2,58 ppm, tripletter vid 3,98,
4,61 ppm, kvartett vid 7,94 ppm, singlett vid 9,84 ppmj.
EXENPEL ll
Föreningen K
En lösning av 5-diazo-4-metylsulfonylimídazol (0,65 g; fram-
10
15
20
25
30
35
40
15 a 455 198
ställd såsom beskrives i referensexempel 8) i torrt etylacetat
(50 ml) behandlades med Z-kloretylisocyanat (3 ml), och bland-
ningen omrördes vid rumstemperatur i mörker i 48 timmar. Bland-
ningen indunstades sedan i vakuum och den oljeartade återstoden
sönderdelades med petroleumeter (kpt. 60-80°C). Det bildade
fasta ämnet avfiltrerades och underkastades kromatografi vid
medelhögt tryck under eluering med etylacetat, och den vita
fasta produkten sönderdelades med petroleumeter och avfiltrera-
des till bildning av 3-(2-kloretyl)-8-metylsulfonyl-[3§]-imida-
zoL3,l-d]-l,2,3,5-tetrazin~4-on (0,72 g), smp. 154-lS5°C. [Ele-
mentaranalys: C 30,3; H 2,85; N 25,0; Cl ll,5%; beräknad:
C 30,28; H 2,90; N 25,22; Cl ll,S5å].
EXEMPEL 12
En lösning av 5-diazo-4-metylsulfonylimidazol (0,65 g;
framställd såsom beskrives i referensexempel 8) i torrt etyl-
acetat (60 ml) behandlades med metylisocyant (3,5 ml) och lämna-
des att stå vid rumstemperatur i mörker i 3 dygn. En ytterligare
kvantitet metylisocyanat (3,5 ml) tillsattes, och blandningen
värmdes vid 40°C i Z dygn och fick sedan stå vid rumstemperatur
i 3 dygn. Blandningen indunstades därefter i vakuum till en
volym av mellan 10 och 15 ml och underkastades kromatografi vid
medelhögt tryck under eluering med etylacetat till bildning av
3-metyl-8-metylsulfonyl-[3§]-imídazo[S,l-dj-1,Z,3,5-tetrazín-4-
on (0,l7 g) i form av ett vitt kristallint fast ämne, smp¿ 185-
l86°C (under sönderdelning). Åïlementaranalys: C 31,2; H 2,89;
N 30,3%; beräknad: C 31,44; H 3,08; N 30,S6%].
§XEMPEL 13
Förcning§n_fl
En lösning av 5-diazoimidazol-4-LN-(4-metoxibensyl)sulfon-
amídf (0,3 g; framställd såsom beskrives í referensexempel 9)
i torrt etylacetat (25 ml) behandlades med 2-kloretylisocyanat
(1,5 g),och blandningen omrördes vid rumstemperatur i 48 tim-
mar. Den bildade mörka lösningen fíltrerades och indunstades
Det erhållna bruna fasta ämnet sönderdelades med
till torrhet.
petroleumeter, avfiltrerades och underkastades kromatografi vid
medelhögt tryck under eluering med etylacetat till bildning av
10
15
20
25
40
455 198 16
ett vitt fast ämne som sönderdelades med petroleumeter, avfiltre-
rades och torkades vid 70°C/10 mmHg i l timme till bildning av
3-(2~kloretyl)-8-[§-(4-metoxibensyl)sulfamoyl]-[3§]-imídazo-
[S,1-47-1,2,s,s-tetrazin-4-on (0,2 g), smp. 1ss-1s6°c (under
sönderdelning) [l.R. 1745 cm-1; Elementaranalys: C 41,9; H 3,72;
N 20,5%; beräknad: C 42,16; H 3,79; N 2l,07%].
EXEMPEL 14
Föreningen N
3-(2-k1oretyl)-8-[§-(4-metoxibensyl)sulfamoyl7-[3§]-imida-
zo[S,l-d]-l,2,3,5-tetrazin-4-on (0,1 g; framställd såsom beskri-
ves i exempel 13) upplöstes i trifluorättiksyra (1,0 ml) och
anisol (3 droppar),och lösningen tilläts stå vid rumstemperatur
i två timmar. Blandningen indunstades därefter i vakuum och
återstoden sönderdelades med dietyleter till bildning av ett
gult fast ämne, vilket underkastades kromatografí vid medelhögt
tryck under användning av en blandning av petroleumeter (kpt.
60-80°C) och etylacetat (lzl vol/vol) som elueringsmedel till
bildning av 3-(2-kloretyl)-8-sulfamoyl-[Bg]-imidazo[S,l-d7-
l,2,3,5-tetraiin-4-on (50 mg) i form av ett vitt fast ämne,
smp. l83°C (under sönderdelning) [l.R. 1750 cm"1
singletter vid 8,8, 7,8 ppm, tripletter vid 4,58, 3,95 ppmj.
EXEMPEL 15
Föreningen O
En omrörd suspension av 3-diazopyrazol-4-karboxamidn(5,9 g;
framställd såsom beskrivas av Cheng et §l¿, §i§¿) i etylacetat
(150 ml) behandlades med 2-kloretylisocyanat (24 ml) och om-
rördcs vid omgivningstemperatur i 7 dygn i mörker. Blandningen
utspäddes med dietyleter och det bildade fasta ämnet av filtre-
rades och tvättades med dietyleter till bildning av en blandning
i form av ett krämfärgat fast ämne (8,36 g), smp. 173-l74°C
(under söndcrdelning).
En lösning av ett prov av nämnda blandning (1,0 g) i
dimetylsulfoxid (20 ml) upphettades vid 60°C över natten. Lös-
ningen indunstades därefter till torrhet (vid under 60°C och vid
tryck ned till 0,1 mmHg) och återstoden sönderdelades med en
blandning av diklormetan och dietyleter. Det bildade fasta ämnet
uppsamlades och upplöstes i kokande acetonitril (ungefär S0 ml).
; NMR (i DMSO-d6):
10
15
25
30
40
11 455 198
Den bildade lösningen behandlades med avaktíverad silikagel (3 g
innehållande 20% vatten) och blandningen índunstades till torrhet.
Återstoden överfördes på en kolonn av silikagel och underkastades
kromatografi vid medelhögt tryck under eluering med etylacetat
och återkristallisation av produkten ur acetonitríl till bildning
av 8-karbamoy1-3-(2-kloretyl)-[3§]-pyrazololš,l-d]-l,2,3,5-
tetrazín-4-on (O,25 g) i form av färglösa nålar, smp. 203-204°C
(under sönderdelning) [Elementaranalys: C 34,8; H 2,92; N 34,7;
Cl l4,6%; beräknad: C 34,65; H 2,91; N 34,64; Cl l4,6l%].
EXEMPEL 16
Föreningen P
En omrörd suspension av 3-diazopyrazol-4-karboxamid (1,6 g;
framställd såsom beskrives av Cheng gt al¿, gg. git¿) i diklor-
metan (49 ml) och Q-metylpyrrolid-2-on (2,5 ml) behandlades med
metylisocyanat (6 ml) och omrördes i mörker i 7 dygn. Bland-
ningen utspäddes därefter med dietyleter, och det bildade fasta
ämnet avfiltrerades till bildning av en blandning i form av ett
krämfärgat fast ämne (2,24 g), smp. 179-l81°C (under sönderdel-
ning).
En lösning av ett prov av detta fasta ämne (1,0 g) i di-
metylsulfoxid (10 ml) behandlades med avaktiverad silikagel
(8 g; innehållande 20% vatten), och blandningen indunstades till
torrhet (vid 60°C/0,1 mmHg). Återstoden överfördes upptill på
en kolonn av silíkagel och underkastades kromatografí vid
medelhögt tryck under eluering med etylacetat. Produkten sönder-
delades med en liten mängd mättad vattenlösning av natriumväte-
karbonat och filtrerades snabbt till bildning av 8-karbamoyl-3-
metyl-Åïfl]-pyra:olo[É,l-d]-1,2,3,5-tetrnzín-4-on (41 mg) i
form av ett färglöst fast ämne, smp. 1?0°C (under söndcrdel-
ning). /jwwn (i nMso-dm sinqletrer vid 3.95. 1.45. 7.55.
8,50 ppm; 1.11. (Kur-skivan: 3400, sieo, 1750 och 1680 evil/_
EXEMPEL 17
föreningen Q
En lösning av natriumnítrit (0,79g) i vatten (6 ml) be-
handlades med en lösning av rå 4-amino-S-piperadinokarbony1-
imídazolhydrokloríd (2,1 g; framställd såsom beskrives í refe-
rensexempel 10) i en vattenlösning av ättiksyra (1M; 17 ml)
10
15
20
25
'41
C)
35
40
455 198 w
droppvis under omröring vid 5-l0°C under 5 minuter. Lösningen
extraherades med etylacetat (4 x 45 ml) och de kombinerade
extrakten torkades över magnseiumsulfat och indunstades vid
30°C/0,1 mmHg. Återstoden torkades i exsickator över fosforpenf
toxid i 45 minuter till bildning av 4-diazo-S-piperidinokarbonyl-
ímidazol (l,73 g) i form av röda kristaller tillräckligt rena
för användning i nästa steg.
En lösning av rå 4-diazo-5-piperidinokarbonylimidazol
(l,73 g; framställd såsom beskrivits ovan) i torrt etylacetat
(53 ml) behandlades med 2-kloretylisocyanat (5,9 ml) och bland-
ningen omrördes i mörker i 2 dygn. Lösningen indunstades sedan
vid 30°C/o,1 mmHg och återstoden underkastades två gånger kro-
matografi vid medelhögt tryck på silikagel under eluering med
en blandning av etylacetat och acetonitril (88:l2 vol/vol).
Lämpliga fraktioner kombinerades och indunstades och återstoden
sönderdelades med petroleumeter (kpt. 40-60°C) till bildning
av 3-(2-kloretyl)-8-piperidinokarbonyl-[Zäl-imidazolä,l-d]-
l,2,3,5-tetrazin-4-on (l,46 g) i form av ljust purpurfärgade
kristaller, smp. 92-94°C.[Élementaranalys: C 45,3; H 4,98;
N 26,l%; beräknad: C 46,4; H 4,87; N 27,1%; NMR (i DMS0-d6):
singlett vid 8,7 ppm, trípletter vid 4,6 och 4,0 ppm, multiplet-
ter vid 3,2~3,4 och 1,5-1,8 ppm; l.R. (KBr-skiva): 1750, 1630
cm-äj.
EXEMPEL 18
Eïëææëaß .
En omrörd lösning av natriumnitrit (1,6, g) i vatten (5 ml)
kyldes och hölls vid S-l0°C och behandlades droppvís med en lös-
ning av S-amino-Z-butylímidazol-4-karboxamidhydroklorid (l,6l g;
framställd såsom bcskrives i västtyska patentskriften nr
2358509) i klorvätesyra (lM; 17,7 ml) under 5 minuter till bild-
ning av en gul fällning, vilken avfiltrerades och torkades i en
eX5fl$flUN'över fosforpentoxid till bildning av 2-butyl-5-diazo-
imidazol-4-karboxamid (0,47 g) i form av ett gult fast ämne,
smp. 109-ll1°C (under sönderdelning) tillräckligt rent för an-
vändning i nästa steg.
En lösning av rå 2-butyl-S-diazoimidazol-4-karboxamid
(0,47 g; framställd såsom beskrivits ovan) i etylacetat (14 ml)
behandladesmed 2~klorety1isocyanat (1,5 ml) och fick stå i mör-
10
15
20
25
30
40
19 455 198
ker i 24 timmar. Det bildade ljusgulbruna fasta ämnet avfiltre-
rades och âterkristalliserades ur en blandning av etylacetat och
acetonitril till bildning av 6-butyl-8-karbamoyl-3-(2-kloretyl)-
[3§7-imidazo[3,l-d]-l,2,3,5-tetrazin-4-on (0,49 g) i form av
färglösa kristaller, smp. 165-167°C (under sönderdelning).
[Elementaranalys: C 43,9; H 4,90; N 27,9; Cl lZ,0%; beräknad:
C 44,2; H 5,06; N 28,1; Cl 1l,9%].
EXEMPEL 19
Föreningen S
En omrörd lösning av natriumnitrít (0,44 g) i vatten (3,7
ml) kyldes och hölls vid 5-l0°C och behandlades droppvis med
en lösning av 5-amino-Z-cyklohexylimidazol-4-karboxamidhydro-
klorid (1,1 g; framställd såsom beskrives i västtyska patent-
skriften nr 2358509) i en vattenlösning av ättiksyra (2M; 28 ml)
under 5 minuter. Den bildade orangefärgade fällning avfiltre-
rades och torkades i exsickatoröver fosforpentoxid i 1 timme
till bildning av rå 2-cyklohexyl-5-díazoimida2ol-4-karboxamid
(0,86 g) i form av ett orangefärgat fast ämne tillräckligt rent
för användning i nästa steg.
En lösning av den råa 2-cyklohexyl-S-diazoimidazol-4-kar-
boxamid (0,86 g; framställd såsom beskrivits ovan) i etylacetat
(17 ml) behandlades med 2-kloretylisocyanat (2,0 ml) Och till-
läts stå i mörker i 24 timmar. Det erhållna fasta ämnet avfil-
trerades och àterkrístalliserades ur etylacetat till bildning
av 8-karbamoyl-3-(2-kloretyl)-6-cyk1ohexyl-[šfi]-ímidazo[S,1-d]-
l,2,3,5-tetrazin-4-on (0,23 g) i form av färglösa kristaller,
smp. 245-248°C (under sönderdelníng). Åïlementaranalysz C 47,6;
H 5,16; N 25,6; Cl l0,8%; beräknad: C 48,1; H 5,28; N 25,9;
Cl l0,9$].
EXBMPEL 20
Föreningen T
En omrörd lösning av natríumnitrit (0,58 g) i vatten (4,? ml)
kyldes och hölls vid 5-lO°C och behandlades droppvis med en lös-
ning av S-amino-2-fenetylimídazol-4-karboxamidhydrokloríd (1,8 g;
framställd såsom beskrives i referensexempel ll) i en vattenlös-
ning av ättiksyra.(ZM; 18 ml) under 5 minuter. Den erhållna
gula fällningen avfiltrerades och torkades i eISíckaUM'över
fosforpentoxíd i l timme till bildning av rå 5-diazo-2-fenety1-
10
15
20
25
30
35
40
455 198 20
imidazol-4-karboxamid (2,0 g) i form av ett gult fast ämne till-
räckligt rent för anwfifihing i nästa steg.
En suspension av rå 5-diazo-2-fenetylimidazol-4-karboxamid
(2,0 g; framställd såsom beskrivits ovan) i etylacetat (29 ml)
behandlades med Zëkloretylisocyanat (3,4 ml) och omrördes i
mörker i 24 timmar. Det bildade fasta ämnet avfiltrerades och
återkristalliserades två gånger ur etylacetat till bildning av
8-karbamoyl-3-(2-kloretyl)-6-fenetyl-[ïfij-imidazo[5,l-d]-l,2,3,-
5-tetrazin-4-on (O,44 g) i form av färglösa kristaller, smp.
179-18l°C (under sönderdelning). [Elementaranalys: C 51,8;
H 4,19; N 24,2; Cl l0,2%; beräknad: C 52,0; H 4,36; N 24,2;
Cl l0,2å].
EXEMPEL 21
Föreningen U
En lösning av 2-bensyl-5-diazoimidazol-4-karboxamid (2,4 g;
framställd såsom beskrives i referensexempel 12) i torrt etyl-
acetat (150 ml) behandlades med 2-kloretylisocyanat (10 ml)
och reaktionsblandningen tilläts stå vid rumstemperatur i mör-
ker i 20 timmar. Reaktionsblandningen indunstades därefter
till torrhet och återstoden sönderdelades med petroleumeter
(kpt. 60-80°C; Z x 30 ml) för avlägsnande av överskott 2-klor-
etylisocyanat. Den kvarvarande återstoden sönderdelades sedan
med diklormetan (2 x 50 ml) för extraktion av önskad produkt
frán den olösliga 1,3-bis(2-klorety1)urea biprodukten. De kom-
binerade diklormetanextrakten indunstades till torrhet och
underkastades kromatografi under medelhögt tryck på silikagel
under eluering med etylacetat. Lämpliga fraktioner kombinera-
des, indunstades och återkristalliserades ur etylacetat till
bildning av 6-bensy1-8-karbamoyl-3-(2-klorety1)-[3§]-ímidazo-
¿B,1-aj-1,2,s,s-cetrazin-4-on (0,7 g), smp. 161-163°c (under
sönderdelning). [Elementaranalysz C 50,4; H 3,96; N 25,4;
Cl l0,8%; beräknad: C 50,53; H 3,94; N 25,26; Cl 10,66%;
1.R. 1140 cm“É].
EXEMPEL 22
Föreningen V
En lösning av 5-diazo-2-isopropylimidazol-4-karboxamid
(1,2 g; framställd såsom beskrives i referensexempel 13) i torrt
10
15
20
40
H 455 198
etylacetat (75 ml) behandlades med 2-kloretylisocyanat (5 ml),
och blandningen tilläts stå i mörker vid rumstemperatur i 5 dygn.
Det bildade kristallina fasta ämnet avfiltrerades och tvättades
med petroleumeter (kpt. 60-80°C) till bildning av 8-karbamoyl-'
-3-(2-kloretyl)-6~isopropyl-[3§7-imídazo[5,l-d]-l,2,3,5-tetra-
zin-4-on (0,2 g), smp. 189-l90°C (under sönderdelning). [Elemen-
taranalys: C 42,0; J 4,64; N Z9,5%; beräknad: C 42,19; H 4,60;
N 29,54; 1.R. 1740 em'¥7.
EXEMPEL 23
Föreningen W
En lösning av natríumnitrit (0,7 g) i vatten (6 ml) sattes
till en lösning av 5-amino-2-propylimidazol-4-karboxamíd (1,37 g;
framställd såsom beskrives í västtyska patentskriften nr 2358509)
i en vattenlösning av ättíksyra (2M; 22 ml) vid 0-SCC, droppvis
under 5 minuter. Den bildade fällningen avfíltrerades och tor-
kades i.exsickator över fosforpentoxid till bildning av 5-diazo-
-2-propylimidazol-4-karboxamid (0,56 g) i form av ett gult fast
ämne tillräckligt rent'för användning i nästa steg.
En lösning av rå S-diazo-2-propylimidazol-4-karboxamid
(0,56g; framställd såsom beskríves ovan) i torrt etylacetat
(14 ml) behandlades med 2-kloretylisocyanat (1,6 ml) och omrör-
des i mörker i 24 timmar. Den bildade fällningen avfiltrerades
och tvättades med etylacetat till bildning av 8-karbamoyl-3-
(2-kloretyl)-6-propyl-[Kg]-imida:o[5,l-Q]-1,2,3,5-tetrazin-4-
on (0,48 g) i form av ett ljust gulbrunfärgat fast ämne, smp.
145-l48°C (under sönderdelning). [blementaranalysz C 41,1;
H 4,4; M 28,5%; beräknad: C 42,2; H 4,60; N 29,5%; NMR (i DMSO-d6):
singlett vid 7,7 ppm; tripletter vid 4,6, 4,0, 3,2 och 1,0 ppm,
multiplctt vid 1,8 ppm; I.R. (KBr-skivali 1750, 1695 cm_{7.
EXEMPEL 24
förening3n_§
En omrörd lösning av natríumnitrit (0,44 g) i vatten (3,8 ml)
sattes till en lösning av 5-amino-Z-etylimídazol-4-karboxamid
(0,8O g; framställd såsom beskrives i västtyska patentskriften
10
15
20
25
30
35
22
455 198
nr 2358509) i en vattenlösníng av ättiksyra (2M; 14 ml) vid
0-3°C droppvis under S minuter. Den bildade fällningen avfil-
trerades och torkades i 6XSíCk8IOT över fosforpentoxid i l timme
till bildning av 5-diazo-2-etylimidazol-4-karboxamid (O,62 g) i
form av ett fast gult ämne, smp. l§9°C (under sönderdelning)
tillräckligt rent för användning i nästa steg.
En lösning av rå 5-diazo-Z-etylimidazol-4-karboxamid (0,62
g; framställd såsom beskrives ovan) i torrt etylacetat (22 ml)
behandlades med 2-kloretylisocyanat (2,4 ml) och omrördes i
mörker i 24 timmar. Den bildade fällningen avfíltrerades och
tvättades med etylacetat till bildning av 8-karbamoyl-3-(2-klor-
etyl)-6-etyl-löflï-imidazo[É,l-d]-1,2,3,5-tetrazin-4-on (0,S9 g)
i form av blekgrå kristaller, smp, 172-l74°C (under sönderdel-
ning). ÅÉlementaranalys: C 39,7; H 3,98; N 31,0; Cl 3l,l%;
beräknad: C 39,9; H 4,10; N 31,0; Cl l3,l].
EXEMPEL 25
Föreningen Y
Torrt etylacetat (100 ml) behandlades med 5-diazo-4-(4-
metoxíbensyl)sulfamoyl-2-metylimidazol (2,45 g; framställd så-
som beskrivits i referensexempel l4)âtföljt av 2-kloretyliso-
cyanat (3 ml) och reaktionsblandningen omrördes i mörker vid
rumstemperatur i S6 timmar. Blandníngen behandlades sedan med
en ytterligare kvantitet 2-kloretylisocyanat (3 ml) och omrör-
des i mörker vid rumstemperatur under en ytterligare period av 24 tim. Reak-
tionsblandningen industades sedan till torrhet oçh återstoden behandla-
des med petroleumeter (kpt. 60-80°C; 3 x 25 ml) för avlägsnande
av överskott 2-kloretylisocyanat. Den kvarvarande återstoden
sönderdelades sedan med diklormetan (Z X 50 ml) för extraktion
av olöslig produkt från olöslig l,3-bis(2-k1oretyl)ureabípro-
dukt. De kombinerade díklormetanextrakten indunstades till
torrhet och underkastades kromatografí vid medelhögt tryck på
silikagel under eluering med etylacetat till bildning av 3-(2-
kloretyl)-8-(4-metoxibensyl)sulfamoyl-6-metyl-[SQ]-imídazolb,l-
d]-l,2,3,S-tetrazin-4-on (1,5 g), smp. l59-l60°C (under sönder-
delning) [l.R. 1760 cm-if.
EXEMPEL 26
Föreningen Z '
En lösning av 5-(2-kloretvl)-8-(4-metyoxibensyl)sulfamoyl-
10
15
20
25
b:
_;
35
-13 455 198
-6-metyl-Lïfi]-imidazoÃÉ,1-d]-l,2,3,5-tetrazin-4-on (1,5 g; fram-
ställd sásom beskríves i exempel 25) i trífluorättíksyra (10 ml)
och anisol (10 droppar) fick stå vid rumstemperatur över natten.
Reaktíonsblandningen indunstades i vakuum och återstoden sönder-
delades med díetyleter. Det bildade blekbruna fasta ämnet av-
filtrerades och áterkristallíserades ur aceton till bildning av
3-(2-kloretyl)-6-mety1-8-sulfamoyl-[3fi]-ímidazolä,1-d]-l,Z,3,5-
tetrazin-4-on (0,55 g), smp. 199-ZOOOC (under sönderdelning).
[filementaranalysz C 29,1; H 3,02; N 28,8; Cl 12,1; S l0,6%;
beräknad: C 28,72; H 3,10; N 28,71; Cl 12,11; S l0,9S%; I.R.
1760, 3310 cm'i7.
EXEMPEL 27
föreningen AA
En lösning av 5-diazo-4-dimetylsulfamoyl-Z-metylimidazol
(1,8 g; framställd såsom beskríves í exempel 15) i torrt etyl-
acetat (100 ml) behandlades med 2-kloretylísocyanat (4 ml) och
Bland-
ningen behandlades därefter med en ytterligare kvantitet 2-k1or-
blandningen tilläts stå i tvâ dygn vid rumstemperatur.
etylisocyanat (4 ml) och fick stå vid rumstemperatur under en
ytterligare tidsperiod om 6 dygn. Reaktionsblandníngen indunsta-
des sedan i vakuum och återstoden sönderdelades med petroleum-
eter (kpt. eo-so°c; 2 X zs m1).
upplöstes i etylacetat och underkastades kromatografí vid medel-
högt tryck på sílikagel under elueríng med etylacetat. Lämpliga
fraktioner kombinerades, índunstades till torrhet och sönder-
delades med petr01eumeter (kpt. so-so°c), till bildning av s-(z-
kloretyl)-8-dimetylsufamoyl-6-metyl-[šfi]-imidazo[É,l-d]-l,2,3,5-
tetrazin-4-on (2,l7 g), smp. 137-138°C. Lšlementaranalysz C 33,8;
H 3,91; N 25,8; Cl 11,2; S 9,7%; beräknad: C 35,7; H 4,09;
X 26,20; Cl 11,05; S 10,02].
Det kvarvarande fasta ämnet
EXEMPEL 28
Föreningen BB
En lösning av 5-diazo-2-metyl-4-metylsulfonvlímídazol (0,4 gg
framställd såsom beskríves i exempel 16) i torrt etylacetat
(30 ml) behandlades med 2-kloretylisocyanat (2 ml) och fick sta
vid rumstemperatur í mörker i 4 dygn. Blandningen indunstades
sedan till torrhet och återstoden sönderdelades med petroleum-
eter (kpt. 60-80°C; Z x ZS ml) för avlägsnande av överskott
10
15
20
ZS
30
35
455 198 M
I
2-kloretylísocyanat. Den kvarvarande återstoden upplöstes i
etylacetat och underkastades kromatografi vid medelhögt tryck
på silikagel under eluering med etylacetat till bildning av
3-(Z-kloretyl)-6-metyl-8-metylsulfonyl-Åïfl]-imídazo[3,1-d]-
1,2,3,5-tetrazin-4-on (0,22 g), smp. 149-l50°C. [Elementarana-
lys: C 33,0; H 3,35; N 23,8; Cl 12,7%; S l0,7%; beräknad:
c 32,94; H 3,46; N 24,01; c1 12,15; s 1o,99æ;I.R. 1745 em'É1.
EXEMPEL 29
Föreningen CC
En suspension av 3-diazopyrazol-4-(§,§-dimetylkarboxamid)-
hydroklorid (0,92 g; framställd såsom beskrives i referensexem-
pel 17) i torr diklormetan (50 ml) behandlades med 2-kloretyliso-
cyanat (2,5 ml) och den omrörda suspensionen behandlades därefter
med 1,8-diazobicyklofä,4,Q]undec-7-en (0,7 g). Den erhållna lös-
ningen omrördes vid rumstemperatur i mörker över natten. Diklor-
metanen avdrevs och det erhållna gummit sönderdelades med petro-
leumeter (kpt. 60-80°C). Den olösliga återstoden underkastades
kromatografi vid medelhögt tryck under eluering med etylacetat.
Lämpliga fraktioner kombinerades, indunstades till torrhet och
återstoden återkristalliserades ur etylacetat till bildning av
3-12-kloretyl)-8-(dimetylkarbamoyl)~[3fi]-pyrazolo[3,l-d]-l,2,3,5-
tetrazin-4-on (0,38 g) i form av färglösa kristaller, smp. 116-
ll8°C (under sönderdelníng). [Elementarana1ys: C 39,7; H 3,96;
N 30,9; Cl l3,l%; beräknad: C 39,93; H 4,10; N 31,05; Cl l3,l%;
1.R. (rar-skiva)= 1710, 1630 cm'1; NMR (1 scenen-d6)= singieruer
vid 3,25 och 8,40 ppm, tripletter vid 4,25 ppm och 4,95 ppmj.
EXEMPEL 30
Föreningen DD
Omrönlkoncentrerad svavelsyra (2,5 ml) behandlades med
8-karbamoyl-3-(2-kloretyl)-[3§]-ímídazo[S,1-d]~l,2,3,5-tetra-
zin-4-on (0,24 g; framställd såsom beskrives i brittiska patent-
skriften nr 2104532). Blandningen kyldes till 0°C och behandla-
des droppvís med koncentrerad salpetersyra (d = 1,42; 1 ml).
Lösningen hölls vid 4°C i 1 timme och hälldes därefter på is.
Det utfällda fasta ämnet uppsamlades, tvättades med vatten och
áterkristalliserades ur vatten-aceton till bildning av 3-(2-
klorety1)-8-(ß-nítrokarbamoyl)-[3§7-imidazo[3,l-d7-1,2,3,5-
tetrazin-4-on (0,28 g) i form av färglösa kristaller, smp. 160-
un... .
10
15
20
25
30
25
455 198
l61°C (under sönderdelning). [Élementarana1ys: C 28,6; H 1,89;
c1 12,0; N 3s,6%; beräknad: c 29,23; H 2,10; c1 12,33; N s4,o9%;
1
_I.R. (KB -skiva): 3200, l?50, 1720 och l620 cm- ; NMR (DMS0-d6):
tripletter vid 4,05 ppm (J = 6Hz) och 4,70 ppm (J = 6Hz), sing-
lett vid 9,05 ppm, bred singlett vid 8,25 ppm; m/e 287/289
cM*l7.
EXEMPEL 31
Föreningarna EE, FF, GG, HH och II
Genom att förfara på samma sätt som beskrivits i exemplen
l, 2, 4, 6 till 13, lS till 25 och 27 till 29 och användning av
lämpliga diazoföreningar som mellanprodukter (framställda genom
tillämpning eller anpassning av metoder som beskrives i följande
referensexempel) framställdes:
3-metyl-S-metylsulfonyl-[ïfi]-pyrazo1o[5,l-dj-1,Z,3,5-tetra-
zin-4-on i form av ett färglöst fast ämne, smp. 182-l84°C;
3-(2-kloretyl)-8-metylsulfonyl~13§]-pyrazolo[3,1-d]-1,2,3,5-
tetrazin-4-on i form av ett färglöst fast ämne, smp. 166-l7l°C;
3-(2-kloretyl)-6-metyl-8-metylmflfinyl-[3§]-imidazo[B,l-d]-
1,2,3,S-tetrazin-4-on i form av ett gult fast ämne, smp. 118-
12o°c;
3-(2-kloretyl)-8-etylsulfonyl-6-metyl-[Så]-imidazolä,1-d]-
1,2,3,S-tetrazin-4-on, smp. 146-l47°C; och
3-(2-kloretyl)-6-mety1-8-propylsulfonyl-[ïfl]-ímidazo[B,l-
Q]-l,2,3,5-tetrazin-4-on i form av ett vitt kristallinet fast
ämne, smp. 85-86°C.
REFERENSEXEMPEL 1
(i) En intim blandning av 5-nitroimidazol-4-karboxyl-
syra (2,0 g) och fosforpentaklorid (2,6T g) omrördes och upp-
hettades på ett oljebad vid 120°C i 1 timme. Den bildade gula
uppslamningen indunstades vid 60°C/0,1 mmHg i 30 minuter till
bildning av 1,6-dinitro-S§,lO§-diimidazo[L5
5,10-dion (l,9U g; i form av ett gult fast ämne, smp. 249-25l°C
(under sönderdelning). [l.R. (KBr-skíva): 1750 cm'1; m/e 278
¿Windaus, Ber., 1923, âg, 684 och Gireva, Chem. Abs., åg,
1622e, beskriver under användning av samma metod produkterna
som "S-nitroímidazol-4-karbonylkloridflj.
(ii) En blandning av 1,6-dinitro-Sfi,IOE-diimidazofl,5-az
10
20
25
Ln
O
UI
U1
4o°c.
26
455 198
1',5'-dfpyrazin-5,10-díon (5,8 g), E-bensylanílín (15 g) och
tetrahydrofuran (250 ml) upphettades vid återflöde i 6 timmar.
Tetrahydrofuranet indunstades i vakuum och det kvarvarande gummit
fördelades mellan utspädd klorvätesyra (2N;1 liter) och etylace-
tat (1 liter). Olöslig §-bensylanilinhydroklorid avlågsnades
genom filtrering och etylacetatskíktet avskildes. Vattenfasen
extraherades två gånger ytterligare med etylacetat och de kombi-
nerade organiska faserna tvättades med utspädd klorvätesyra (ZN)
och sedan med vatten, torkades över magnesiumsulfat och indunsta-
des till torrhet till bildning av ett orangefärgat gummi. Gummit
sönderdelades två gånger med kokande dietyleter till bildning
av ett färglöst fast ämne, vilket kristalliserades ur isopropanol
till bildning av 5-nitroimidazol-4-§-bensyl-§~fenylkarboxamid
(4,0 g) i form av färglösa flingor, smp. 237~240°C. [Élementar-
analys: C 62,3; H 4,28; N l7,3%; beräknad: C 63,35; H 4,38;
N 17,ss%; 1.R. (xßr-skivay: 1665 cm'É7.
(iii) En lösning av 5-nitroimidazol-4-§-bensyl-§-fenyl-
karboxamid (4,0 g) i torr etanol (450 ml) hydrogenerades vid 26°C
och 3 atmosfärers tryck under användning av en Raney-nickelkata-
lysator. När väteabsorptionen var fullständig (efter 4 timmar
och 50 minuter) filtrerades blandningen, behandlades med koncen-
trerad klorvätesyra (3,6 ml) och indunstades till torrhet under
Sönderdelning av återstoden med díetyleter gav 5-amino-
imidazol-4-§-bensyl-§-fenylkarboxamíd hydroklorid (3,82 g) i
form av ett blekgult fast ämne, smp. 190-19390 (under sönder-
delning) [NMR (i DMS0-d6): singletter vid 5,05, 7,1-7,2 och
8,4 ppm; I.R. [KBr-skíva): 1640 cm_l; m/e 292 (M+)].
REFERENSEXEMPEL 2
(i) En blandning av §-bensyl-¶-(4-metoxibensyl)amín-
[É1,9 g; Annalen, (1931), QQQ. l8Q], l,6-dinitro-Sfi,lOfl-di-
imídazo[5,l-azl',5'-djpyrazin-5,10-dion (6,7 g; framställd
såsom beskríves i referensexempel 1)) och torrt tetrahydro-
furan (200 ml) upphettades vid återflöde i 18 timmar.
hydrofuranet avdrevs i vakuum och det kvarvarande oljeartade
fastaämnet fördelades mellan utspâdd klorvätesyra (ZN, 500 ml)
och etylacetat (S00 ml). Olöslíg §-bensyl-§-(4-metoxibensyl)-
amínhydrokloríd avlägsnades genom filtrering och etylacetat-
Vattenfasen extraherades två gàmerytter-
Tetra-
skiktet avskildes.
ligare med etylacetat och de kombinerade organiska faserna tvät-
10
20
25
30
bl
[11
27.
455 198
tades med utspädd klorvätesyra (ZN), sedan med vatten och sedan
med en mättad vattenlösning av natriumklorid, varefter den tor-
kades över natriumsulfat och índunstades till torrhet. Det kvar-
"varande gummit underkastades kolonnkromatografi vid medelhögt
tryck under eluering med etylacetat till bildning av 5-nitro-
imidazol-4-§-bensy1-§-(4-metoxibensyl)karboxamid (2,9 g) i form
av ett ljusbrunfärgat fast ämne, smp. 167-170°C [efter kristal-
lísation ur en blandning av petroleumeter (kpt. 60-80°C) och iso-
propano1]. Lïlementaranalysz C 61,3; H 4,93; N 15,3%; beräknad:
c 62,29; H 4,95; N 1s,z9%; 1.12. (Klar-skivan: 3100-2800, 1640,
1510, 1450 och 1370 cm_1. NMR (i DMSO-dö vid l20°C): singletter
vid 3,76, 4,5, 4,6, 7,3 och 7,8 ppm, dubbletter centrerade vid
6,85 och 7,2 ppm¿](NMR-spektret vid rumstemperatur är komplicerat
på grund av dubblering av singnaler förorsakade genom hindrad 'rotation
kring bindningen mellan amidkarbonylgruppen och amidkväveatomen) .
(ii) En lösning av 5-nitroímidazol-4-§-bensyl-§-(4-
metoxibensy1)karboxamid (2,2 g) i torr etanol (200 ml) hydro-
generades vid rumstemperatur och 3 atmosfärstryck under använd-
ning av en Raney~nickelkatalysator. När väteabsorptionen var
fullständig (efter Z timmar och 48 minuter) fíltrerades bland-
ningen, behandlades med klorvätegas och indunstades till torrhet
under 40°C. Sönderdelning med en blandning av isopropanol och
dietyleter gav 5-aminoimidazol-4-§-bensyl-§-(4-metoxibensyl)-
karboxamidhydroklorid (2,2 g) i form av ett gummiartat fast
ämne, vilket sönderdelades över 70°C [1.R. (KBr-skíva): 3400-
2800, 1640 cm_l; NHR (i metanol-d4): singletter vid 3,7, 4,4,
4,5, 7,2 och 8,3 ppm, dubbletter centrerade vid 6,7 och 6,9 ppm
(singnalerna breddade på grund av hindrad rotation kring bind-
ningen mellan amidkarbonylgruppen och amidkväveatomen).
REFERENSEXEMPEL 3
(i) En blandning av l,6-dinitro-SQ,l0fi-diimidazo[l,5-a:l',
5'-d]pvra:in-5,10-díon (5,5 g: framställt såsom beskrivs i re-
ferensexempel 1), §-(4-metoxibensyl)-anilin [l4,S g; Zechmeister
gt al, Ber., (1930), QÃB, 2885] och tetrahydrofuran (250 ml) upp-
hcttades vid àterflöde i 12 timmar. Tetrahydrofuranet avdrevs
sedan i vakuum och den återstående mörka oljan fördelades mellan
utspädd klorvätesyra (2M; 1000 ml) och etylacetat (1000 ml).
Det organiska skíktet avskildes, tvättades med vatten, torka-
UI
10
20
25
455 198
des över magnesiumsulfat och índunstades till torrhet. Det bil-
dade fasta ämnet sönderdelades med dietyleter till bildning av
5-nitroimidazol-4-§-(4-metoxíbensyl)-§-fenylkarboxamid (3,18 g),
i form av ett persikofärgat fast ämne, smp. 212-2l5°C (efter
àterkristallisation ur isopropanol). Åïlementaranalysz C 60,4;
H 4,41; N l6,0%; beräknad: C 61,37; H 4,58; ä l5,9l%; NMR (i
DMSO-d6): singletter vid 3,7, 5,0 och 7,7 ppm, multiplett vid
6,7-7,3 ppm; 1.R. çxßr-skiva) 1660 em'i].
(ii) En lösning av S-nitroímidazol-4-§-(4-metoxibensyl)-
§-fenylkarboxamid (2,1 g) i torr etanol (200 ml) hydrogenerades
vid 25°C och 3 atmosfärers tryck under användning av en Raney-
nickelkatalysator. När väteabsorptionen var fullständig (efter
5 timmar) filtrerades blandningen och indunstades till torrhet.
Återstoden sönderdelades med díetyleter till bildning av 5-amino-
imídazol-4-§-(4-metoxibensyl)-§-fenylkarboxamid (1,9 g) i form
av ett gummi. 7 '
fën portion av detta gummi karaktäriserades som dess píkrat:
5-aminoimidazol-4-§-(4-metoxibensyl)-E-fenylkarboxamid (0,15 g)
upplöstes i torrt 1,2-dimetoxietan (3 ml) och behandlades med en
lösning av pikrinsyra (0,25 g) i 1,2-dimetoxietan (S ml). Bilda-
de kristaller avfiltrerades!och tvättades med dietyleter till
bildning av 5-aminoimidazo1-4-§-(4-metoxibensyl)-§-fenylkarboxa-
midpikrat (0,07 g) i form av ett gult fast ämne, smp. 207°C
(under sönderdelning) Zïlementaranalvs; C 49,1; H 3,64; N l6,5%;
C24H21N709:ZH20. Erfordras: C 49,1; H 4,29; N 16,6QZ}.
REFERENSEXEMPEL 4
(i) En blandning av 1,6-dinitro-SH,IOH-diimidazo[l,5-a:l',
5'-d]pyrazin-5,10-dion (8,08 g; framställd såsom beskrives i
referensexempel l), N-metylanilin (l2,44 g) och tetrahydrofuran
(400 ml) upphettades vid återflöde i 24 timmar. Tetrahydrofura-
net avdrevs sedan i vakuum och det kvarvarande mörka fasta ämnet
behandlades med kokande dietyleter. Det återstående oupplösta
fasta ämnet underkastades kolonnkromatografi vid medelhögt tryck
under eluering med en blandning av etylacetat och metanol (l:l
vol/vol) till bildning av 5-nítroimidazol-4-§-mety1-§-fenyl-
karboxamid (4,68 g) i form av ett viít fast ämne, smp. l93°C.
Zïlementaranalysz C 52,5; H 3,95; N 22,2% beräknad: C 53,66,
H 4,09; N 22,1 %; 1.R. 1660 cm'i7.
10
20
25
30
(J:
UI
29
455 198
(ii) En lösning av 5-nitroimidazol-4-§-metyl-§-fenylkar-
boxamid (1,0 g) i torr etanol (110 ml) hydrogenerades vid 23°C
och 3 atmosfärers tryck under användning av en Raney-níckel-
katalysator. När väteabsorptionen var fullständig (efter 1 tim-
me och 39 minuter) filtrerades blandningen och behandlades med
torr klorvätegas. Lösningen índunstades sedan till torrhet
till bildning av 5-aminoímídazol-4-§-metyl-§-fenylkarboxamid-
hydroklorid (0,9 g) i form av ett smutsvitt fast ämne, smp. 100°C
(under sönderdelning).
Denna förening karaktäriserades som dess pikrat: En lös-
ning av 5-aminoimidazol-4-ß-metyl-E-fenylkarboxamidhydroklorid
(O,25 g) i vatten (2 ml) behandlades med en lösning av pikrin-
syra (O,25 g) i 1,2-dimetoxietan (2 ml). Fällningen avfiltrera-
des och tvättades med 1,2-dimetoxíetan till bildning av 5-amino-
imidazol-4-I-metyl-§-fenylkarboxamídpíkrat L0,l2 g) i form av
ett gult fast ämne, smp. 237-238°C (under sönderdelning).[Élemen-
taranalys: C 45,3; H 3,26; N Zl,8%; beräknad: C 45,85; H 3,39;
N z2,oz'z; 1.11. (tar-skivan 1640 em'1_7}.
REFERENSEXEMPEL 5
En omrörd lösning av natríumnitrit (1,0 g) i vatten (8 ml)
kyldes till 0°C och behandlades med en lösning av 4-amino-Z-
metylimidazol-5-karboxamidhydrokloríd (2,0 g: framställd såsom
beskríves i västtyska patentskriften nr 2358509) i vatten-ättik-
syra (2N; 24 ml) under det att temperaturen hölls vid mellan -ZOC
och 0°C. Efter avslutad tillsats avfiltrerades det bildade gula
fasta ämnet och torkades i vakuum över fosforpentoxid till bild-
ning av 5-diazo-2-metylimidazol-4-karboxamid (l,Z6g), smp. l75°C
(exploderar).
REFEREXSEXEMPEL o
(i) En omrörd vattenlösning av dimetylamin (SM vikt/Vikt; 35 m1)
kyld i ett kallvattenbad behandlades med 5-nitroimidazo1-4-sul-
fonylklorid (4,l5 g fuktigt material, nyberett av 3,53 g 5-nitro-
imidazol-4-tiolammoniumsalt genom metoden enligt Fisher et al,
Can. J. Chem., 32, 501) i portioner.
ytterligare 20 minuter och indunstades sedan i vakuum vid under
Blandningen gjor-
Blandningen omrördes under
40°C för reducering av volymen till hälften.
des därefter starkt sur genom behandling med koncentrerad klo-
vätesyra, och det bildade blekgula fasta ämnet avfíltrerades och
10
15
20
455 198 3”
återkristalliserades ur dimetylformamíd till bildning av 5-
nitroímidazol-4-(§,§-dimetylsulfonamid) (2,73 g) i form av brun-
aktiga plattor, smp. 282-28306 (undersönderdelning) [E1ementar-
amalys: C 27,3; H 3,65; N 25,4; S l4,2%; beräknad: C 27,3; H
3,66; N 25,4; S l4,6%].
(ii) En lösning av 5-nitroimidazol-4-(§,§-dímetylsulfonamid)
(1,0 g) i torr etanol (100 ml) hydrogenerades vid 24°C och 3
atmosfärers tryck under användning av en Raney-níckelkatalysator.
Blandningen filtrerades sedan och utspäddes omedelbart med díetyl-
eter (200 ml) och behandlades med torr vätekloridgas till dess
att den var något sur. Blandningen indunstades sedan i vakuum
vid under 30°C. Det kvarvarande fasta ämnet upplöstes i het
torr etanol (20 ml), och lösningen behandlades med träkol, fil-
trerades, indunstades till l5 ml volym, behandlades med torr
dietyleter-(60 ml) och tilläts kristallisera. Det bildade fasta
ämnet avfiltrerades till bildning av 5-aminoimidazo1-4-(§,§-dí-
metylsulfonamid)hydroklorid (0,8 g) i form av rosaaktigt ljus-
brungula nålar, smp. 188-l89°C (under sönderdelning). [Elementar-
analys: C 26,1; H 4,80; N 23,6; Cl 15,9; S 13,9%; C5HlON4O2S:HCl
erhållenz C 26,5; H 4,85; N 24,7; Cl 15,6; S l4,l5%I.
(iii) En omröd lösning av natriumnítrit (0,3l g) i vatten
(5 ml) kyld på isbad behandlades droppvis med en lösning av S-
amínoimidazol-4-(fiyflfdimetylsulfonamid)hydrokloríd (0,7 g) i
utspädd klorvätesyra (2N; 5,1 ml). Det bildade fasta ämnet,
avfiltrerades och tvättades med iskylt vatten till bildning av
s-aiazoimiaazo1-4-(yg-aimetyisuifonamia) (o,ss g), smp. 1o9°c
(under sönderaeining). (LR. ziso, 2210 cnflj.
En ytterligare portion (0,Zl g) av något mindre ren produkt
erhölls genom extraktion av vattenfasen vid 0°C med etylacetat,
torkning av extraktet över magnesiumsulfat och indunstníng i
vakuum.
REFERENSEXEMPEL T
(i) En omrörd vattenlösning av metylamin (Z5% vikt/vikt;
35 ml) kyld på kallvattenbad behandlades med 5-nitroimidazo1-4-
-sulfonylkloríd (4,lS g fuktigt material, nyberett ur 3,33 g
5-nitroimidazol-4-tiolammoniumsalt i enlighet med metoden enligt
Fisher gt al., gg¿ gi§¿) i portioner.
ytterligare 15 minuter och indunstades sedan i vakuum vid under
Blandningen omrördes under
10
20
ZS
35
31
455 198
40°C för reduktion av volymen till hälften. Blandningen gjordes
sedan starkt sur genom behandling med koncentrerad klorvätesyra,
och det erhållna fasta ämnet avfiltrerades och återkristalli-
serades ur vatten till bildning av S-nitroimidazol-4-(N-metyl-
sulfonamia) (2,0: g) 1 form av b1ekgu1a b1ad, smp. 260-za3°c
(under sönderdelning). Zblementaranalys: C 23,1; H 2,87; N 27,4;
S l5,4%; beräknad: C 23,3; H 2,93; N 27,2; S 15,55%].
(ii) En lösning av 5-nitroímidazo1-4-(N-metylsulfonamid)
(1,0 g) i torr etanol (100 ml) hydrogenerades vid 24°C och 3
atmosfärer under användning av en Raney-níckelkatalysator. Bland-
ningen filtrerades därefter och utspäddes omedelbart med dietyl-
eter (200 ml) och behandlades med torr vätekloridgas till dess
att den var något sur. Blandningen índunstades sedan i vakuum
vid under SOOC.
volym het etanol, och lösningen behandlades med träkol, filtre-
Det kvarvarande fasta ämnet upplöstes i minsta
rades och utspäddes med dietyleter. Det bildade fasta ämnet av-
fíltrerades till bildning av 5-aminoimidazo1-4-(N-mety1sulfon-
amid)hydroklorid (0,63 g), smp. 178-l80°C (under sönderdelning).
[Élementaranalys: C 22,3; H 4,13; N 25,5; Cl 16,9%; C4H8N4O2S:
HCl Erhållenz C 22,6; H 4,26; N 26,35; Cl l6,7å].
(iii) En omrörd lösning av natríumnítrit (O,285 g) í
vatten (4 ml) kyld på isbad behandlades droppvis med en lösning
av 5-amínoímídazol-4-(N-metylsulfonamid)hydroklorid (O,5S g) i
utspädd klorvätesyra (2N; 2,8 ml). Det bildade fasta ämnet
avfiltrerades och tvättades med iskallt vatten till bildning av
S-diazoimidazol-4-(N-metylsfulfonamid) (0,36 g), smp. l50°C
(under sönderdelning). lblementaranalysz C 25,2; H 2,47; N 37,0%;
beräknad; c zs,7; H 2,69; N 37,4%; 1.R. 2210 cm'i],
En ytterligare portion (0,07 g) av produkten erhölls genom
extraktion av vattenfasen vid OOC med etylacetat, torkning av
extraktet över magnesiumsulfat och indunstning i vakuum.
REFERENSEXEMPEL 8
En lösning av natriumnitrit (0,5 g) i vatten (5 ml) som
hölls vid 0°C behandlades droppvis med en lösning av 5-amino-4-
meqdsulfonylimidazolhydroklorid 11,0 g; framställt såsom be-
av Bennet: 53 31, J.A.c.s. lgígl, 2188-2191, (19s717 i
Lösningen omrördes under ytter-
skrives
utspädd klorvätesyra (2N; S ml).
ligare 15 minuter och extraherades sedan med etylacetat (5 x 20
ml). De kombinerade extrakten torkades över natríumsulfat och
10
15
20
25
35
"sz
455 198
índunstades i vakuum till kvarlämnande av en gul olja, som kri-
stalliserade när den fick stå till bildning av 5-diazo-4-mety1-
sulfonyiimiaazoi (o,?4 g), smp. 128-1so°c ¿ï.R. zizs cm"{].
REFERENSEXEMPEL 9
(i) I en omrörd lösning av p-metoxibensylamin (10 g) i
vatten (30 ml) behandlades med 5-nitroimidazol~4-sulfonylklorid
(6,8 g fuktigt material, nyberett av 6,0 g 5-nitroimidazol-4-
tiolammoniumsalt genom metoden enligt Fisher gt al., gB.Eit.). É
Blandningen stelnade snabbt till fast massa, varefter den behand-
lades med isopropanol (20 ml) och sönderdelades och tilläts stå
över natten. Det erhållna fasta ämnet avfiltrerades, tvättades
med iskallt vatten och suspenderades sedan i vatten (150 ml) och
behandlades försiktigt med utspädd klorvätesyra (ZN) till dess
att suspensionen nätt och jämnt uppnådde pH2. Det bildade gula
fasta ämnet avfilterades och tvättades med en liten mängd iskallt
vatten till bildning av 5-nitroimidazol-4-[§-(4-metoxibensyl)sul-
fonamíd] (7,42 g), smp. 269-270°C (under sönderdelning).
(ii) En lösning av 5-nitroimidazol-4-[fi-(4-metoxibensyl)-
sulfonamíd7 (1,0 g) i torr etanol (100 ml) hydrogenerades i 6
timmar vid 3 atmosfärer under användning av en Raney-nicke1kata-
lysator (50%). Katalysatorn avfíltrerades snabbt med tillhjälp
av díatomacejord, och filtratet behandlades omedelbart med kon-
Blandningen indunstades till
centrerad klorvätesyra (20 ml).
torrhet och den bildade återstoden sönderdelades med díetyl-
eter. Det fasta ämnet avfiltrerades och tvättades med dietyl-
eter till bildning av S-aminoimidazol-4-[Q-metoxibensyl)sul-
fonamiqy (o,zs ga, smp. 154-1ss°c.
(iii) En lösning av natriumnitrit (0,l4 g) i vatten (5 ml)
behandlades droppvís med en lösning av 5-aminoimidazo1-4-[E-
(4-metoxibensyljsulfonamidj (0,5 g) i utspädd klorvätesyra (2N;
10 ml) under det att temperaturen hölls vid 0°C. Blandningen
omrördes vid 0°C under ytterligare 15 minuter och det fasta
ämnet avfíltrcrades sedan, tvättades med vatten och torkades
över fosforpentoxid till bildning av 5-diazoimidazol-4-[¶-(4-
metoxibensyl)sulfonamid (0,3 g), smp. 144-l46°C (under sönder-
delníng) [ï.R. 2180 cm~¥].
REFERENSEXEMPEL 10
(i) En lösning av píperidin (6,4 ml) i torrt tetrahydro-
UI
10
25
35
i* 455 198
furan (92 ml) behandlades med 1,6-dinitrodiimidazo[l,5-a:l',5'-d7-
pyrazín-5,10-dion (4,59 g; framställt såsom beskrives i referens-
exempel 1) och omrördes vid rumstemperatur i l timme. Blandning-
en indunstades sedan och återstoden upplöstes i utspädd klorväte-
syra (ZN; 92 ml).
200 ml) och de kombinerade extrakten torkades över magnesíumsul-
Lösningen extraherades med etylacetat (3 x
fat och indunstades. Återstoden underkastades kromatografi vid
medelhögt tryck på silikagel under eluering med en blandning av
kloroform och metanol (9:l vol/vol). Lämpliga fraktioner kombi-
neradesoch indunstades och återstoden tvättades med dietyleter
àtföljt av etylacetat till bildning av 4-nitro-5-piperidinokarbo-
nylimidazol (Z,72 g) i form av ett gult fast ämne, smp. 149-150°C.
Lflementaranalysz C 48,2; H 5,33; N 2S,l%; beräknad: C 48,2;
H 5,39; N 2s,o'~J.
(ii) En lösning av 4-nitro-5-piperidinokarbonylimidazol
(2,&3g; framställd såsom beskrives ovan) i metanol (27 ml) och
dimetylformamid (27 ml) behandlades med platinaoxid (0,27 g),
och den skakade blandningen hydrogenerades vid rumstemperatur
och atmosfärstryck. När väteupptagningen var fullständig fil-
trerades blandningen och filtratet indunstades i vakuum. Åter-
stoden upplöstes i utspädd klorvätesyra (2N; 50 ml), och lös-
ningen filtrerades och filtratet indunstades i vakuum. Den er-
hållna återstoden tvättades med aceton till bildning av 4-amino-
-5-piperidinokarbonylimidazolhydroklorid (2,1 g) i form av ett
blekgrönt fast ämne, smp. 175-l77°C tillräckligt rent för använd-
ning i nästa steg.
REFERENSEXEMPEL ll
(i) En omrörd lösning av 2-cyanoetylbensen (5,0 g) och
bensylmerkaptan (8,0 g) i torrt díoxan (90 ml) behandlades med
vätekloridgas till müttning (5 timmar) och fick sta vid rumstem-
peratur i 5 dygn. Blandningen behandlades sedan med dietyleter
och den bildade fällningen avfiltrerades och tvättades med di-
etyleter till bildning av S-bensyl-3-fenylpropionotioimidat-
hydroklorid (9,7 g) i form
158-l60°C tillräckligt rent för användning i nästa steg.
av ett färglöst fast ämne, smp.
(ii) En lösning av a-amino-a-cyanoacetamid (3,3 g) i eta-
nol (20 ml) behandlades med rå S-bensyl-3-fenylpropionotioimi-
dathydroklorid (9,7 g; framställd såsom beskrivits ovan) och
blandningen upphettades till återflöde i 15 minuter. Blandning-
10
15
20
ZS
30
35
34
455 198
en kyldes och det bildade fasta ämnet avfiltrerades och återkri-
stalliserades ur metanol till bildning av S-amino-2-fen@tY1-
imidazol-4-karboxamidhydroklorid (2,3 g) i form av färglösa kri-
staller, smp. 270-274°C. [Élementaranalys: C 53,8; H 5,55; N
2l,l%; Cl2Hl4N4O:HCl erhållenz C 54,0; H 5,67; N 21,0å].
REFERENSEXEMPEL 12
En lösning av natriumnitrit (0,5 g) i vatten (15 ml) hållen
vid 0-S°C behandlades droppvis med en lösning av S-amino-2-ben-
syl-4-karbamoylimídazol (l,26 g; framställd såsom beskrives i
västtyska patentskriften nr 2358509) i utspädd klorvätesyra
(2N; 15 ml). Blandningen omrördes vid 0°C under en ytterligare
period av 30 minuter, och det bildade-_ blekgula fasta ämnet avfiltrerades
tvättades med vatten och torkades i exsickator över fosforpen-
toxid till bildning av 2-bensyl-5-diazoimidazol-4-karboxamid
(0,8 g) , smp. 121-lZ2°C (under sönderdelning) [l.R. 2180 cm_;].
REFERENSEXEHPEL 13
(i) En lösning av isobutyronitríl (6,9 g) och bensylmer-
kaptan (20 ml) i torrt dioxan (100 ml) behandlades med torr
vätekloridgas i 3 timmar vid 0-10°C. Blandningen tilläts sedan
anta rumstemperatur och kärlet tillslöts och fick stå vid rums-
temperatur i 14 dygn. Blandningen hälldes därefter i dietyl-
eter (1 liter), och den bildade vita fällningen avfiltrerades
och tvättades med dietyleter till bildning av S-bensylisobutyl-
tioimídathydroklorid (20,3 g), smp. 165-l66°C. [Elementaranalys:
C 57,1; H 7,0; N 5,9; Cl 15,7; S l3,9%; Cl1J15NS:HC1 erhållen:
C 57,5; 7,02; N 6,1; Cl 15,43; S l3,96%].
(ii) En lösning av a-amino-a-cyanoacetamid(5,0 g) och
S-bensylisobutyltioimidathydroklorid (l1,5 g; framställd såsom
beskrivits ovan) i torr Z-etoxietanol (150 ml) upphettades vid
àterflöde i 30 minuter. Den bildade
mörka oljan sönderdelades med en blandning av kloroform och
metanol (421 vol/vol; 100 ml) och det olösliga materialet av-
Filtratet underkastades kromatografi
Lösningsmedlet avdrevs.
filtrerades och kastades.
vid medelhögt tryck på silikagel under eluering med en blandning
av kloroform och metanol (421 vol/vol). Lämpliga fraktioner
(identifierade med ninhydinspray på ett prov, som gav en inten-
siv gulaktigt brun färg) kombinerades och indunstades till bild-
ning av 5-amino-2-isopropylimidazol-4-karboxamidhydrokloríd
10
15
20
25
30
35
35
455 198
(4,44 g) i form av ett gummiartat fast ämne tillräckligt rent
för användning i nästa steg.
(iii) En lösning av natriumnitrit (0,5 g) i vatten (S ml)
hållen vid 0°C behandlades droppvis med en lösning av rå S-amino-
-Z-isopropylimidazol-4-karboxamidhydroklorid (1,1 g; framställd
såsom beskrivits ovan) i en vattenlösning av ättiksyra (2N;
20 ml).
period av 5 minuter vid 0°C och extraherades sedan med etylace-
tat (3 x 20 ml).
siumsulfat, koncentrerades i vakuum till en volym av 20 ml och
underkastades kromatografi vid medelhögt tryck på sílikagel
Blandningen omrördes sedan under en ytterligare tids-
De kombinerade extrakten torkades över magne-
under eluering med etylacetat. Lämpliga fraktioner (identifie-
rade med 2-naftolspray på ett prov, vilket gav en djupröd färg)
kombinerades och indunstades till torrhet till bildning av 5-
dia:o-2-isopropylímidazol-4-karboxamid (O,43 g), smp. l20oC
(under sönderdelning). [l.R. 2170 cm_;].
REFERENSEXEMPEL 14
(i) En kyld omrörd lösning av 2-metyl-5-nítroimidazol
(127 g) i en vattenlösning av natriumhydroxid (S% vikt/vol;
1500 ml) behandlades med brom (160 g) under det att temperaturen
hö11s vid 15-zo°c.
5,5 timmar, och det fasta ämne som utfallit upplöstes genom be-
handling av blandningen med en vattenlösning av natriumhydroxid
(ZN). Spår av olösligt material avfiltrerades och filtratet sur-
gjordes till pH 1 genom behandling med koncentrerad klorvätesyra.
Blandningen omrördes vid rumstemperatur i
_ Det bildade vita fasta ämnet avfiltrerades, återkristalliserades
ur etanol och torkades i en exsickator över fosforpentoxid till
bildning av 4-brom-2-metyl-S-nitroimidazol (151 g) i form av
ett vitt kristallint fast ämne, smp. 267-Z68°C.
(ii) En omrörd lösning av 4-brom-Z-metyl-5-nitroimidazol
(20,6 g; framställd såsom beskrivits ovan) i en vattenlösning
av ammoniak (5N; 180 ml) värmdes vid 45°C och behandlades med
en stadig ström av vätesulfidgas i 40 minuter. Ett gult kristal-
lint fast ämne bildades långsamt. Blandningen kyldes i is och
det fasta ämnet avfiltrerades, tvättades med isvatten och torka-
des i exsickator över fosforpentoxid till bildning av 4~mer-
kapto-2-metyl-5-nitroímidazolammoniumsalt (l4,6 g) som mörknar
utan smältpunkt under 300°C. [blementaranalysz C 27,2; H 4,41;
N 31,6; S l8,2%; C4H4O2N3S:NH4 erhållenz C 27,27; H 4,58; N
10
15
20
'_11
Z
455 198 36
31,8; s 1s,2ä7.
(iii) En iskyld, kraftigt omrörd lösning av 4-merkapto-2-
metyl-5-nitroimidazolammoníumsalt (3,5l g; framställd såsom be-
skrivits ovan) i utspädd klorvätesyra (lN; 120 ml) behandlades
Bland-
ningen omrördes under en ytterligare tidsperiod av 30 minuter
med klorgas till dess att ett vitt fast ämne bildats.
i 0°C, varefter det fasta ämnet avfiltrerades, tvättades med
vatten och torkades i exsíckator över fosforpentoxid till bild-
ning av 4-klorsulfonyl-2-metyl-S-nitroimídazol (3,0 g); smp.
160-l62°C (under sönderdelning). Åïlementaranalysz C 20,8;
H 1,73; N 18,3; Cl 15,7; S l4,6%; beräknad: C 21,29; H 1,79;
N 18,63; Cl 15,72; S l4,2lå7.
(iv) En kyld lösning av 4-metoxibensylamin (5,48 g) i
torr absolut etanol (20 ml) behandlades med 4-klorsulfonyl-2-
metyl-5-nitroimidazol (2,Z5 g; framställd såsom beskrivits ovan)
och blandningen omrördes vid rumstemperatur i 3 timmar. Det
gula fasta ämne som utföll avfiltrerades, tvättades med etanol
och kastades som 4-metoxibensylamínhydrokloríd. De kombinerade
filtrat- och tvättlösningarna indunstades till torrhet, och den
erhållna återstoden suspenderades i vatten (50 ml), surgjordes
till pH l genom behandling med koncentrerad klorvätesyra och
extraherades med etylacetat (3 x 20 ml). De kombinerade extrak-
ten torkades över magnesiumsulfat och indunstades till torrhet
till bildning av 4-(4-metoxibensylsulfamoyl)-2-mety1-5-nitro-
ímidazol (2,77 g) i form av ett smutsvitt fast ämne, smp. 167-
l70°C. [Élementaranalysz C 44,2; H 4,32; N 17,2; S 9,5%;
beräknad: C 44,17; H 4,32; N 17,17; S 9,83% .
(v) En lösning av 4-(4~metoxíbensylsulfamoyl)-2-metyl-
-5-nítroimidazol (4,5 g; framställd såsom beskrivits ovan) i
torr etanol (120 ml) hydrogenerades vid 3 atmosfärers tryck
över en Raney-nickelkatalysator i 30 minuter.
filtrerades och tvättades med torr etanol (10 ml) och de kombi-
nerade fíltrat- och tvättlösningarna surgjordes till pH 1 genom
behandling med koncentrerad klorvätesyra och indunstades till
Katalysatorn av-
torrhet. Den erhållna återstoden sönderdelades med díetyleter
till bildning av 5-amino-4-(4-metoxibensylsulfamoyl)-2-metyl-
imidazoihydrokiorid (s,zs g); smp. iss-1ss°c.
(vi) En lösning av natriumnítrit (0,3 g) i vatten (5 ml)
hållen vid 0-5°C behandlades droppvis med en lösning av 5-amino-
-4-(4-metoxibensylsulfamoyl)-2-metylimidazolhydroklorid (1,0 g;
10
15
20
25
30
35
37
455 198
framställd såsom beskrivits ovan) i utspädd klorvätesyra (2N;
10 ml). Blandningen omrördes under en ytterligare tidsperiod
av 5 minuter vid 0-SOC, och det bildade orangefärgade fasta
ämnet avfiltrerades, tvättades med vatten och torkades í exsicka-
tor över fosforpentoxid till bildning av S-diazo-4-(4-metoxi-
bensylsulfamoyl)-2-metylimídazol (0,75 g), smp. l40°C (under
sönderdelning) [I.R. 2200 cm_{].
REFERENSEXEMPEL 15
(i) En etanolisk lösning av dimetylamin (33% vikt/vol;
10 ml) kyldes och omrördes och behandlades portionsvis med 4-
klorsulfonyl-Z-metyl-5-nitroimidazol (2,25 g; framställd såsom
beskrivits i referensexempel 14) och omrördes vid rumstemperatur
under en ytterligare tidsperiod av 45 minuter. Lösningen sur-
gjordes till pH 1 genom behandling med koncentrerad klorväte-
syra, och det erhållna vita fasta ämnet avfiltrerades och tvät-
tades med kallt vatten till bildning av 4-dimetylsulfamoyl-2-
metyl-S-nitroimidazol (1,9 g), smp. 240-Z4l°C [Elementaranalys:
C 30,5; H 4,24; N 23,8; S l3,8%: beräknad: C 30,77; H 4,3;
N 23,92; S l3,69%; NMR (i DMS0-d6): singletter vid 2,30 och **
2,80 ppmj.
(ii) En lösning av 4-dimety1su1famoyl-2-metyl-5~nitro-
imidazol (12 g; framställd såsom beskrivits ovan) i torr etanol
(300 ml) hydrogenerades vid 3,5 atmosfärers tryck över en Raney-
nickelkatalysator i l timme. Katalysatorn avfiltrerades och
fíltratet surgjordes till pH 1 genom behandling med koncentre-
rad klorvätesyra och indunstades till torrhet. Den bildade
orangefärgade återstoden sönderdelades med dietyleter till bild-
ning av 5-amino-4-dimetylsulfamoyl-2-metylimidazol (8,9 g, smp.
215-217°C (under sönderdelning).
(iii) En lösning av natriumnitrit (1,0 g) i vatten Llš ml)
hölls vid OOC behandlades droppvis med en lösning av 5-amino-4-
dimetylsulfamoyl-2-metylimidazol (2,4 g) i utspädd klorväte-
syra (ZN; 30 ml) och omrördes under en ytterligare tidsperiod
av 10 minuter vid 0°C. Blandningen extraherades med etylacetat
(5 x 30 ml) och de kombinerade extrakten torkades över magne-
siumsulfat, indunstades till torrhet och sönderdelades med
petroleumeter (kpt. §0-8000) till bildning av S-diazo-4-dimetyl-
su1fam0y1-2-metyiimidazol (1,8 g), smp. ss-s1°c (under sönder-
delning) [1.R. 2180 cm'Ä].
10
20
'J l
1:1
38
455 198
REFERENSEXEMPEL 16
(i) En lösning av'4-merkapto-2-metyl-5-nitroimidazol-
ammoniumsalt (l0,S g; framställt såsom beskrivits i referens-
exempel l4) i metanolisk natriummetoxidlösning [framställd genom
försiktig upplösningavnatrium (2,3 g) i torr metanol (250 mlL7
behandlades med metyljodid (l0,7 g) och upphettades till åter-
flöde i 2 timmar. Blandningen indunstades sedan till torrhet
och återstoden suspenderades i en vattenlösning av natriumhyd-
roxid (2N; 100 ml). Suspensionen filtrerades och filtratet sur-
gjordes till pH l genom behandling med koncentrerad klorväte-
syra till bildning av 2-metyl-4-metyltio-5-nitroimidazol (9,0 g)
i form av ett gult fast ämne, smp. 236-237°C (under sönderdel-
ning). Äflementaranalys: C 34,7; H 4,04; N 24,3; S 18,5%;
beräknad: C 34,67: H 4,07; N 24,26; S l8,5l%].
(ii) En lösning av 2-metyl-4-metyltio-5-nítroimidazol
(3,46 g; framställd såsom beskrivits ovan) i isättika (35 ml)
upphettades vid 60°C och behandlades droppvis med en vattenlös-
ning av väteperoxid (30%vikt/vol; 35 ml). Blandningen upphetta-
des vid l00°C i 15 minuter, kyldes till rumstemperatur och be-
handlades med tillräcklig mängd natriumsulfit för förstöring
av överskottet väteperoxid (detekterat genom testning av ett
prov med stärkelse och kaliumjodíd). Blandníngen underkastades
sedan kontinuerlig vätske-vätskeextraktion med etylacetat i 20
timmar.Extraktet indunstades och det kvarvarande vita fasta
ämnet sönderdelades med petroleumeter (kpt. 60-80°C) och avfil-
trerades till bildning av 2-metyl-4-metylsulfonyl-5-nitroimidazol
(3,6 g), smp. 222-2Z4°C Äïlementaranalysz C 29,8; H 3,28; N
20,6; S l5,7%; beräknad: C 29,27; H 3,44; N 20,48; S l5,63å].
(iii) En lösning av 2-metyl-4-metylsulfonyl-5-nitroimida-
zol (4,9 g; framställd såsom beskrivits ovan) i torr etanol
(400 ml) hydrogenerades vid 3,5 atmosfärers tryck över en Raney-
nickelkatalysator i 30 minuter. Katalysatorn avfiltrerades och
filtratet surgjordes till pH l genom behandling med koncentre-
rad klorvätesyra och indunstades till torrhet, och den erhållna
återstoden sönderdelades med dietyleter innehållande spår av
etanol till bildning av ett purpurfärgat fast ämne, vilket av-
fíltrerades och tvättades med dietyleter till bildning av 5-amino-
-2-metyl-4-metylsulfonylimidazolhydrokloríd (4,1 g), smp. om-
kring 300°C Äïlementaranalysz C 27,3; H 4,51; N 19,9; Cl 17,9;
S 13,72; beräknad: C 28,37; H 4,76; N 19,8; Cl 16,75; S l5,l5%7.
10
15
25
30
b:
J!
39 455 198
(iv) En lösning av natriumnitrit (0,25 g) i vatten (5 ml)
hållen vid OOC behandlades droppvis med en lösning av 5-amino-
-2-metyl-4-metylsulfonylimidazolhydroklorid (0,S3 g); fram-
ställd såsom beskrivits ovan). Blandningen omrördes under en
ytterligare tidsperiod av 15 minuter vid 0°C och extraherades
med etylacetat (S x 15 ml). De kombinerade extrakten torkades
över magnesiumsulfat och indunstades till torrhet. Den erhållna
oljan sönderdelades med petroleumeter (kpt. 60-80°C) till bild-
ning av 5-diazo-2-metyl-4-metylsulfonylimidazol (0,4 g), smp.
lO0°C (under sönderdelning) Äl.R. 2185 cm'i].
REFERENSEXEMPEL 17
(i) En blandning av a-cyano-§,§-dimetylacetamid (8,2 g;
framställd såsom beskrives av Bowman et al., J. Chem.Soc., 1954,
1171), ättiksyraanhydrid (21 ml) och trietylortoformat (21 ml)
upphettades vid 160-l70°C i en kolv försedd med ett Mclntyre-
huvud i 90 minuter, under vilken tidrymd 26 ml etylacetatdestil-
lat uppsamlades. Reaktionsblandningen koncentrerades i vakuum
till bildning av en mörk olja, vilken behandlades med etanol
(10 ml) och återkoncentrerades i vakuum. Återstoden destille-
rades vid 160-170°C/0,5 mmHg och underkastades sedan kromato-
grafi vid medelhögt tryck på silikagel under eluering med etyl-
acetat till bildning av 2-cyano-3-etoxi-§,§-dímetylpropehamid
(5,3 g) i form av ett smutsvitt, oljigt fast ämne tillräckligt
rent för användning i nästa steg. _
(ii) En lösning av rå 2-cyano-3-etoxi-ß,§-dimetylpropen-
amid (5,3 g; framställd såsom beskrivits ovan) i torr etanol
(50 ml) behandlades droppvis med hydrazínhydrat (1,58 g). Efter
avslutad tillsats upphettades blandningen vid áterflöde i 6
timmar och indunstades sedan till torrhet. Återstoden underkas-
tades kromatografi under medelhögt tryck på silikagel under elu-
ering med en blandning av kloroform och metanol (l7:3 vol/vol),
och lämpliga fraktioner kombinerades och índunstades till torr-
het. Den bildade återstoden upplöstes i het isopropanol (5 ml)
och behandlades med koncentrerad klorvätesyra (4 ml), och den
bildade kristallina fällningen uppsamlades till bildning av
3-aminopyrazol-4-(§,§-dimetylkarboxamid)hydroklorid (l,39 g)
i form av färglösa kristaller, smp. 195°C. Lblementaranalysz
C 37,8; H 5,82; N 29,0; Cl 18,3%; beräknad: C 37,8; H 5,82; N
29,39; Cl l8,6$; I.R. (KBr-skiva): 3500, 3400, 3000, 2200,
10
15
ZO
25
30
35
40
455 198
1655 em'1; NMR (1 nnso-a6); simgiecrer vid 3,0 och 8,1 ppm
och bred singlett vid 7,2 ppmï.
(iii) En mättad lösning av torr väteklorid i torr metanol
(70 ml) behandlades med 3-aminopyrazol-4-(fi,§-dimetylkarbox-
amíd)hydroklorid (l,39 g; framställd såsom beskrivits ovan).
Den omrörda blandningen kyldes till OOC och behandlades med
amylnitrit (2,SS g) droppvis under 15 minuter under det att tem-
peraturen hölls vid 0°C. Den bildade lösningen fick stå vid
2-4°c 1 1 t1mme een häiidee därefter 1 a1eey1eter (800 m1).
Det erhållna fasta ämnet uppsamlades och tvättades med dietyl-
eter till bildning av 3-diazopyrazol-4-(§,§-dimetylkarboxamid)-
hydroklorid (0,9Z g) i form av färglösa kristaller, smp. l50°C
(exploderar). [flementaranalysz C 35,3; H 3,79; N 34,3%; C6H7-
0N5Cl;HCl erhållen: C 35,74; H 4,00; N 34,74%; I.R. (KBr-skíva):
3000-2100, zzso, 1630 cm'1_J.
Föreliggande uppfinning innefattar inom sin ram farmaceu-
tiska kompositioner, vilka som aktiv beståndsdel innefattar
minst en förening med den allmänna formeln som visas i fig. l
jämte en farmaceutisk bärare eller beläggning. I klinisk
praxis administreras föreningarna med den allmänna formel som
visas i fig. 1 normalt oralt,rektalt, parenteralt exempelvis
intraperitonealt eller intravenöst, såsom genom infusion, eller
vaginalt.
Metoder för tillhandahållande av farmaceutískt aktiva före-
ningar är välkända inom tekniken och en lämplig bärare kan be-
stämmas av läkaren eller farmaceuten beroende på sådana fakto-
rer som den önskade effekten, storleken, åldern, könet och till-
ståndet hos patienten och egenskaperna hos den aktiva föreningen.
Kompositionerna kan även på sedvanligt sätt innehålla sådana
material som fasta eller flytande díluenter, vätmedel konserve-
ringsmedel, smakämnen, färgämnen och liknande.
Fasta kompositioner för oral administration innefattar
pressade tabletter, piller, dispergerbara pulver och granuler.
1 sådana fasta kompositioner är en eller flera av de aktiva
föreningarna blandad med minst en inert diluent, såsom kalcium-
karbonat, potatisstärkelse, alginsyra eller laktos. Komposi-
tionerna kan även såsom vid normal praxis innefatta ytterligare
substanser utöver inerta diluenter, exempelvis smörjmedel, så-
som magnesíumstearat. Flytande kompositioner för oral admini-
stration innefattar farmaceutiskt acceptabla emulsíoner, lös-
10
15
20
25
30
35
41
455 198
ningar, suspensioner, sirup och elixir innehållande inerta di-
luenter vanligen använda inom tekniken, såsom vatten och fly-
tande paraffin. Vid sidan av inerta diluenter kan sådana kom-
.positioner även innefatta tíllsatsmedel, såsom vät- och sus-
penderingsmedel, exempelvis polyvinylpyrrolidon, och sötnings-,
smak-, parfymerings- och konserveringsmedel. Kompositionerna
enligt uppfinningen för oral administration innefattar även kaps-
lar av absorberbart material, såsom gelatin, innehållande en
eller flera av de aktiva substanserna med eller utan tillsats av
diluenter eller excipienter.
Fasta kompositioner för vaginal administration innefattar
pessarer formulerade på i och för sig känt sätt och innehållande
en eller flera av de aktiva föreningarna.
Fasta kompositioner för rektal administration innefattar
suppositorier formulerade på i och för sig känt sätt och innefat-
tande en eller flera av de aktiva föreningarna.
Beredningar enligt uppfinningen för parenteral administra-
tion innefattar sterila vatten- eller vattenfria lösningar, sus-
pensioner eller emulsioner. Exempel på vattenfria lösningsmedel
eller suspenderingsmedia är polyetylenglykol, dimetylsulfoxid,
vegetabiliska oljor, såsom olivolja, och injicerbara organiska
estrar, såsom etyloleat. Dessa kompositioner kan innefatta även
adjuvantia, såsom konserverings-, vät-, emulger- och disperger-
medel. De kan vara steriliserade exempelvis genom filtrering
genom ett bakteriefilter, genom införlivning av steriliserings-
medel i kompositionerna eller genom bestàlnikng. De kan även
framställas i form av steríla fasta kompositioner, vilka kan
upplösas i sterilt vatten eller något annat sterilt injicerbart
medium omedelbart före användning.
Den procentuella andelen aktiv beståndsdel i kompositioner-
na enligt uppfinningen kan varieras, varvid det är nödvändigt
att den bör utgöra en sådan andel, att en lämplig dos för önskad
terapeutisk effekt skall uppnås. Uppenbarligen kan ett flertal
enhetsdosformer administreras ungefär vid samma tidpunkt. I all-
mänhet bör beredníngarna normalt innehålla minst 0,025 viktpro-
cent av den aktiva substansen vid administration genom injektion
innefattande administration genom infusion; för oral administra-
tion innehåller beredningen normalt minst 0,1 viktprocent aktiv
substans. Den använda dosen beror på önskad terapeutisk effekt,
administrationssättet och behandlingens varaktighet.
10
15
20
25
30
35
455 198 “Z
Tetrazínderivaten med den allmänna formeln I är användbara
vid behandling av maligna neoplasmer, exempelvis karcinom,
melanom, sarkom, lymfom och leukemi, vid doser vilka i allmän-
het ligger mellan 0,1 och 200, företrädesvis mellan 1 och 20
mg/kg kroppsvikt per dag.
Följande kompositíonsexempel illustrerar farmaceutiska
kompositioner enligt föreliggande uppfinning.
KOMPOSITIONSEXEMPEL 1
En lösning lämplig för parenteral administration framställ-
des av följande beståndsdelar:
8-(§-bensyl-§-fenylkarbamoyl)-3-metyl-[ïfi]-imídazolï,1-d]-1,2,3,
1,0 g
10 ml
5-tetrazin-4-on
dimetylsulfoxid
genom upplösning av 8-(fl-bensyl-§-fenylkarba-
moyl)-3-metyl-[Bg]-ímidazo[5,l-d7-1,2,3,5-tetrazín-4-onet i di-
metylsulfoxid. Den erhållna lösningen uppdelades under asep-
tiska betingelser i ampuller i en mängd av 1,1 ml per ampull.
Ampullerna tillslöts till bildning av 10 ampuller vardera inne-
hållande 100 mg 8-(E-bensyl-Q-fenylkarbamoyl)-3-metyl-[3§]-
ímidazo[S,l-d]-1,2,3,5-tetrazín-4-on.
Liknande ampuller innehållande lösningar lämpliga för paren-
teral administration kan framställas genom att förfara på samma
sätt men ersätta 8-(¶-bensyl-§-fenylkarbamoyl-3-metyl-[3§]-imida-
zo[B,l-d]-1,2,3,S-tetrazin-4-onet med en annan förening med den
allmänna formel som visas i fig. 1.
KOMPOSITIONSEXEMPEL 2
En lösning lämplig för parenteral administration bereddes
av följande beståndsdelar:
3-(Z-kloretyl)-8-(E-metylsulfamoyl)-¿3§]-imidazo[3,l-d]-1,2,3,5-
tetrazin-4-on 1,0 g
dimetylsulfoxid 10 ml
arachísolja 90 ml
genom upplösning av 3-(2-kloretyl)-8-(§-metyl-
sulfamoyl)-[Kg]-imidazo[5,1-d]-1,2,3,S-tetrasin-
4-onet i dimetylsulfoxiden och tillsättníng av arachísoljan.
Den bildade lösningen uppdelades under aseptiska betingelser i
ampuller i en mängd av 10 ml per ampull. Ampullerna tillslöts
till bildning av 10 ampuller vardera innehållande 100 mg (3-(Z-
10
15
455 198
43
kloretyl)~8-(§-metylsulfamoyl)-[Bg]-imídazo[É,l-d]-1,2,3,5-tetra-
zin-4-on.
Liknande ampuller innehållande lösningar av lämpliga för
parenteral administration kan framställas genom att förfara på
samma sätt men utbyta 3-(Z-kloretyl)-8-(§-metylsulfamoyl)-L3fi]-
ímidazo[B,l-d]-l,2,3,5-tetrazin-4-onet mot en annan förening
med den allmänna formeln som visas i fig. l.
KOMPOSITIONSEXEMPEL 3
Kapslar lämpliga för oral administration framställdes genom
placering av 3-(2-k1oretyl)-8-(§-metylsulfamoyl)-[3§7-imídazo-
[3,l-d]-l,2,3,5-tetrazín-4-on i gelatinhöljen av storlek nr 2
i en mängd av 10 ml per kapsel.
Liknande kapslar kan framställas under användning av en
annan förening med den allmänna formeln som visas i fíg. I eller
något annat kapselhölje av lämplig storlek.
455 198 “4
RZ . v Rll
A2 \ När? )§(N§
\\l/N N N T
A \ \\/N N
Y al Y \R10
Z 0
FIG- I FIG- II
Rlu
f/Aklíe z? \ N§
'f
ää šl/N
nu N a» \Rl
2 Zl
FIG. III FIG.V
MN§N
å N\
IQ \ . A\ Mif
N
\|/ N\ \\1
NY Rl A /Nïí \Rl
Z
FIG. VI FIG. VII
Claims (33)
- l. Tetrazinderivat med den allmänna formeln: 2 \ “w A\\ AJ-'N I \\p:lT\\Rl Z [vari Rl representerar en cykloalkylgrupp med 3-8 kolatomer, en rak- eller grenkedjig alkyl-, alkenyl- eller alkynylgrupp innehållande upp till 6 kolatomer, varvid varje sådan alkyl-, alkenyl- eller alkynylgrupp år osubstituerad eller substituerad med från en till tre substítuenter utvalda bland halogenatomer, rak- eller gren- kedjiga alkoxi-, alkyltio-, alkylsulfinyl- och alkylsulfonyl~ grupper, vilka innehåller upp till 4 kolatomer, och fenylgrupper, vilka eventuellt är substituerade med halogenatomer, alkyl- eller alkoxigrupper innehållande upp till 4 kolatomer eller en nitro- grupp, A representerar en kväveatom eller en grupp -CR3=, vari R representerar en väteatom eller en substituent R4, där R4 representerar en halogenatom eller en rak- eller grenkedjig alkyl- eller alkenylgrupp, vilken innehåller upp till 6 kolato- mer och vilken kan uppbära upp till 3 substítuenter utvalda bland halogenatomer, fenylgrupper, vilka eventuellt är substi- tuerade med halogenatomer, alkyl- eller alkoxigrupper innehål- lande upp till 4 kolatomer eller en nitrogrupp, rak- eller gren- kedjiga alkoxi-, alkyltio- och alkylsulfonylgrupper innehållande upp till 3 kolatomer, eller R4 representerar en cykloalkvlgrupp med 3-8 kolatomer, cyano-, hydroxi-, nitro- eller fenoxigrupp, vilken eventuellt är substituerad med halogenatomer, alkyl- eller alkoxigrupper innehållande upp till 4 kolatomer eller en nitrogrupp, eller en grupp med formeln -COR5 (vari R5 represen- terar en alkyl- eller alkoxigrupp med upp till 4 kolatomer eller en hydroxigrupp eller en fenylgrupp, vilken eventuellt är sub- stituerad med halogenatomer, alkyl- eller alkoxigrupper inne- hållande upp till 4 kolatomer eller en nitrogrupp) eller en alkanoylamínogrupp innehållande upp till 6 kolatomer, eller R4 representerar en grupp med formeln -S(O)nR6, -SOzNR7R8 -CZ2NR7R8 (vari n representerar 0, 1 eller 2, R6 representerar eller 455 198 46 en rak- eller grenkedjig alkyl- eller alkenylgrupp innehållande upp till 4 kolatomer, vilken kan uppbära en fenylsubstituent, vilken eventuellt är substítuerad med halogenatomer, alkyl- eller alkoxigrupper innehållande upp till 4 kolatomer eller en nitrogrupp, en cykloalkylgrupp med 3-8 kolatomer eller en fenyl- grupp, vilken eventuellt är substituerad med halogenatomer, alkyl- eller alkoxigrupper innehållande upp till 4 kolatomer eller en nitrogrupp, R7 och R8, vilka kan vara lika eller olika, vardera representerar en väteatom eller en rak- eller grenkedjig alkyl- eller alkenylgrupp, vilken innehåller upp till 4 kol- atomer och vilken kan uppbära en fenylsubstituent, vilken even- tuellt är substituerad med halogenatomer, alkyl- eller alkoxi- grupper innehållande upp till 4 kolatomer eller en nitrogrupp, eller en cykloalkylgrupp med 3-8 kolatomer eller en fenylgrupp, vilken eventuellt är substituerad med halogenatomer, alkyl- eller alkoxigrupper innehållande upp till 4 kolatomer eller en nitrogrupp, eller gruppen -NR7R8 representerar en piperidino- grupp, som eventuellt är substituerad med en eller två metyl- grupper, eller en morfolino-, pyrrolidin-1-yl-, perhydroazepin-l- -yl-, piperazin-1-yl-, 4-metylpíperazin-l-yl- eller 1,4-tiazín- -1-ylgrupp, och Zz representerar en syre- eller svavelatom), A2 representerar en kväveatom eller när Al representerar en kväve- atom A2 representerar en kväveatom eller en grupp -CR3=, vari R3 har ovan angiven betydelse, Zl representerar en syre- eller svavelatom och R2 representerar en grupp med formeln -S(O)nR6, -so2NR7R8, -csNR7R8, -coNR7R9 eller -czznnnoz, vari n, RÖ, R7, RS och ZZ har ovan angiven betydelse och gruppen -NR7R9 representerar en heterocyklisk grupp, eller R7 har ovan angiven betydelse och R9 representerar en rak- eller grenkedjig alkyl- eller alkenylgrupp innehållande upp till 4 kolatomer, vilken upp- bär en fenylsubstituent, vilken eventuellt är substituerad med halogenatomer, alkyl- eller alkoxigrupper innehållande upp till 4 kolatomer eller en nitrogrupp, eller en fenylgrupp, vilken eventuellt är substituerad med halogenatomer, alkyl- eller alkoxigrupper innehållande upp till 4 kolatomer eller en nitrogrupp, eller när Al representerar en väteatom eller en grupp -CR4=, vari R4 har ovan angiven betydelse och Zl och A2 har ovan angiven betydelse, eller när Al representerar en grupp -CH= och Zl representerar en svavelatom och A2 har ovan angiven 41 i 455 198 betydelse, Rz representerar en grupp med formeln -S(0)nR6, -so2Na7R8, cz2NR7R8 eller czznnuoz, vari n, RÖ, 1:7, 118 och zz har ovan angiven betydelse? och när R2 och/eller RS representerar en sulfamoyl- eller monosubstituerad sulfamoylgrupp och/eller RS representerar en karboxigrupp, salter därav. '
- 2. Tetrazinderivat enligt krav 1, vari Rl har i krav 1 angiven betydelse, R2 representerar en karbamoylgrupp eventu- ellt substituerad på kväveatomen med en eller två grupper ut- valda bland rak- och grenkedjiga alkyl- och alkenylgrupper inne- hållande upp till 4 kolatomer och cykloalkylgrupper innehållande 3 till 8 kolatomer, A1 representerar en grupp -CR =, vari R4 representerar en rak- eller grenkedjig alkyl- eller alkenyl- grupp innehållande upp till 6 kolatomer, vilken kan uppbära upp till 3 substituenter utvalda bland halogenatomer och fenylgrup- per, vilka eventuellt är substituerade med halogenatomer, alkyl- eller alkoxigrupper innehållande upp till 4 kolatomer eller en nitrogrupp, eller R4 representerar en cykloalkylgrupp innehållande 3 till 8 kolatomer, AZ representerar en kvåveatom och Zl representerar en syreatom.
- 3. Tetrazinderívat enligt krav l, vari R1 har i krav 1 angiven betydelse, R2 representerar en grupp med formeln -s(o)nR6 eller -so2NR7R8 RÖ representerar en rak- eller grenkedjig alkyl- eller alkenyl- grupp, vilken innehåller upp till 4 kolatomer, och vilken kan uppbära en fenylsubstítuent, vilken eventuellt är substituerad med halogenatomer, alkyl- eller alkoxigrupper innehållande upp till 4 kolatomer eller en nitrogrupp, en cykloalkylgrupp inne- hållande 3 till 8 kolatomer eller en fenylgrupp, vilken even- tuellt är substituerad med halogenatomer, alkyl- eller alkoxí- grupper innehàllande upp till 4 kolatomer eller en nitrogrupp, R7 och RS, vilka kan vara lika eller olika, vardera represente- rar en väteatom eller en rak- eller grenkedjig alkyl- eller alkenylgrupp, vilken innehåller upp till 4 kolatomer och vilken , vari n representerar 0, 1 eller 2, kan uppbära en fenylsubstituent, vilken eventuellt är substi- tuerad med halogenatomer, alkyl- eller alkoxigrupper innehål- lande upp till 4 kolatomer eller en nítrogrupp, eller en cyklo- alkylgrupp innehållande 3 till 8 kolatomer eller en fenylgrupp, vilken eventuellt år substituerad med halogenatomer, alkyl- eller alkoxígrupper innehållande upp till 4 kolatomer eller en 48 455 198 nítrogrupp, Al representerar gruppen =CH-, A2 representerar en kvaveatom och Z representerar en syreatom.
- 4. Tetrazinderivat enligt krav 1, vari Rl har i krav 1 angiven betydelse, R2 representerar en grupp med formeln -s(o)nR6, -so2NR7R8 eller -cz2NR7R8 (vari 3 representerar o, 1 eller 2, R representerar en rak- eller grenkedjig alkyl- eller alkenylgrupp, vilken innehåller upp till 4 kolatomer och vilken kan uppbära en fenylsubstituent, vilken eventuellt är substi- tuerad med halogenatomer, alkyl- eller alkoxigrupper innehållan- de upp till 4 kolatomer eller en nitrogrupp, en cykloalkylgrupp innehållande 3 till 8 kolatomer eller en fenylgrupp, vilken eventuellt är substituerad med halogenatomer, alkyl- eller alkoxigrupper innehållande upp till 4 kolatomer eller en nitro- grupp, R7 och R8, vilka kan vara lika eller olika, vardera rep- resenterar en vâteatom eller en rak- eller grenkedjig alkyl- eller alkenylgrupp, vilken innehåller upp till 4 kolatomer och vilken kan uppbära en fenylsubstituent, vilken eventuellt är substituerad med halogenatomer, alkyl- eller alkoxigrupper in- nehållande upp till 4 kolatomer eller en nitrogrupp, eller en cykloalkylgrupp innehållande 3 till 8 kolatomer eller en fenyl- grupp, vilken eventuellt är substituerad med halogenatomer, alkyl- eller alkoxigrupper innehållande upp till 4 kolatomer eller en nitrogrupp, Al representerar en kväveatom, A2 repre- senterar en grupp -CR3=, vari R3 representerar en väteatom eller en substituent R såsom definieras i krav 1, och Zl representerar en syre- eller svavelatom.
- 5. Tetrazinderivat enligt krav l, vari RI har i krav l angiven betydelse, Rz representerar en karbamoylgrupp, vilken på kväveatomen uppbär (i) två grupper utvalda ur fenyl- och fenylalkylgrupper, vilka eventuellt år substituerade med halo- genatomer, alkyl- eller alkoxigrupper innehallande upp till 4 kolatomer eller en nitrogrupp; eller (ii) en fenyl- eller fenylalkylgrupp, vilken eventuellt är substituerad med halogen- atomer, alkyl- eller alkoxígrupper innehållande upp till 4 kol- atomer eller en nitrogrupp; eller (iii) en fenyl- eller fenyl- alkylgrupp, vilken eventuellt är substituerad med halogenatomer, alkyl- eller alkoxigrupper innehållande upp till 4 kolatomer eller en nitrogrupp, och en rak- eller grenkedjíg alkylgrupp innehållande från 1 till 4 kolatomer, A1 representerar gruppen 49 455 198 =CH-, A2 representerar en kvâveatom och Zl representerar en syreatom.
- 6. Tetrazinderivat enligt något av krav l-S, i vilka ~den avsedda cykloalkylgruppen år cyklohexyl.
- 7. Tetrazinderívat enligt krav 1, i vilka den avsedda heterocykliska gruppen är en S-, 6- eller 7-ledad heterocyklisk grupp, vilken eventuellt kan uppbära en ytterligare heteroatom utvald bland kväve, syre och svavel, och vilken kan uppbära en eller två rak- eller grenkedjiga alkylsubstituenter vardera innehållande upp till 4 kolatomer. h
- 8. Tetrazinderivat enligt krav 1, vilka har ett eller flera av följande kännetecken: (i) Rl representerar en metyl- eller 2-haloetylgrupp; (ii) R2 representerar en grupp med formeln -SOR , -SOZR , 7 8 7 8 6 7 -SOZNR R , -CONR R eller -CONHNO2, vari R , R och RS har i krav l angiven betydelse; ' (iii) en av A1 och AZ representerar en kváveatom och den andra representerar en grupp -CR3=, vari R3 har i krav 1 angiven betydelse; (iv) R3 representerar en substituent R4, vari R4 repre- senterar en alkylgrupp innehållande upp till 6 kol- atomer; (v) A2 representerar en kväveatom; (vi) Zl representerar en syreatom; och/eller (vii) Z representerar en syreatom.
- 9. Tetrazinderivat enligt krav 8, vari R1 representerar 2-kloretylgruppen.
- 10. Tetrazinderivat enligt krav 8, vari R2 representerar en grupp -soR6, -so,R°, -so,NR7R8, -coNR7R8 ener -coNHNoP var: R representerar enyalkylgrupp innehållande upp till 4 kolatomer, R7 representerar en väteatom eller en alkylgrupp innehållande upp till 4 kolatomer och R8 representerar en váteatom, en alkyl- grupp innehållande upp till 4 kolatomer eller en bensylgrupp eventuellt substituerad med en alkoxigrupp.
- ll. Tetrazinderivat enligt krav 8 eller 10, i vilka alkvlgruppen är metyl.
- 12. Tetrazinderivat enligt krav 1, vilket är 8-karbamoyl- -3-(2-kloretyl)-6-metyl-Åäëj-imdiazofš,1-d]-1,2,3,S-tetrazin-4- -on. 455 198 S0
- 13. Tetrazinderivat enligt krav 1, vilket år 3-(2-klor- etyl]-6-mety1-8-sulfamoyl-[ÉÉI-imidazo[3,l-Q7~1,2,3,5-tetrazín- -4-on.
- 14. Tetrazinderívat enligt krav 1, vilket år 3-(2-klor- etyl)-8-dimetylsulfamoyl-6-metyl-[3§]-ímidazo[É,1-Q]-l,2,3,5- -tetrazin-4-on.
- 15. Tetrazinderívat enligt krav 1, vilket är 3-(2-k1or- etyl)-8-(dimetylkarbamoyl)-[šflj-pyrazolo[É,1-d]-1,2,3,S-tetrazin- -4-on.
- 16. Tetrazínderivat enligt krav 1, vilket är 3-(2-klcr- etyl)-8-(§,§-dimetylsulfamoyl)-[Bg]-imidazo[3,l-Q]-1,2,3,S- -tetrazin-4-on.
- 17. Tetrazinderivat enligt krav 1, vilket är 3-(2-k1or- etyl)-8-(§-metylsulfamoyl)-/Éfl]-ímídazo[É,l-Q]-1,2,3,S-tetrazin- -4-on. _
- 18. Tetrazínderivat enligt krav 1, vilket âr 3-(2-k1or- etylj-8-sulfamoyl-[3§]-imidazo[É,l-@7-1,2,3,S-tetrazin-4-on.
- 19. Tetrazinderivat enligt krav 1, vilket är 3-(Z-klor- etyl)-6-metyl-8-metylsulfonyl-[3§]-imidazo[S,1-q]-1,Z,3,5- -tetrazin-4-on.
- 20. Tetrazinderivat enligt krav 1, vilket är 8-(§-bensyl- karbamoyl)-3-(2-kloretyl)-[šfi]-ímidazo[3,1-Q]-1,2,3,5-tetrazin- -4-on.
- 21. Tetrazinderivat enligt krav l, vilket är 3-(2-klor- etyl)-8-metylsulfonyl-[ää]-ímidazo-[É,1-4]-1,2,3,5-tetrazin-4- -on.
- 22. Tetrazínderivat enligt krav 1, vilket är 3-metyl-8- -metylsu1fony1-[3§]-ímídazo-[É,1-Q]-1,2,3,5-tetrazín-4-on.
- 23. Tetrazinderivat enligt krav 1, vilket är 3-(2-klor- etyl)-8-[K-(4-metoxibensyl)-sulfamoylf-[3§]-ímidazo[3,l-Q7- -1,2,3,S-tetrazin-4-on.
- 24. Tetrazinderivat enligt krav 1, vilket är 8-karbamoyl- -3-(2-klcretyl)-[ïfi]-pyrazolo-[S,1-d]-1,2,3,5-tetrazin-4-on.
- 25. Tetrazinderivat enligt krav l, vilket är 3-(Z-klor- etyl)-8-piperidinckarbonyl-[3§]-imidazo[3,1-Q]-1,2,3,5~tetrazin- -4-on. p
- 26. Tetrazínderivat enligt krav 1, vilket är 6-butyl-8- -karbamoyl-3-(2-kloretyl)-[ïfl]-ímidazo[É,l-d]-l,2,3,S-tetrazín- -4-on. ' li' a.. 51 455 198
- 27. Tetrazinderívat enligt krav 1, vilket är 8-karbamoy1- -3-(2-kloretyl)-6-propyl-jšg]-imidazo[S,1-d]-l,2,3,S-tetrazín- -4-on.
- 28. Tetrazinderívat enligt krav 1, vilket är 8-karbamoyl- -3<(2-kloretyl)-6-etyl-[ɧ]-ímidazo[3,1-d]-1,2,3,5-tetrazin~ -4-on.
- 29. Tetrazinderivat enligt krav 1, vilket är 3-(2-klor- etyl)-8-(E-nitrokarbamoyl)-[ïfif-imídazo[É,l-d]-1,2,3,5-tetrazin- -4-on.
- 30. Tetrazínderivat enligt krav 1, vilket år 8-(§- -bensyl-§-fenylkarbamoyl)-3-metyl-Åïfi]-imídazo[3,1-Q?-1,2,3,5- -tetrazin-4-on, 8-[fi-bensyl-§-(4-metoxibensyl)-karbamoyl]-3- -(2-kloretyl)-[ÉQY-imidazo[É,l-47-l,2,3,S-tetrazin-4-on, 3-(2-kloretyl)-8-jÉ-(4-metoxibensyl)-§-fenylkarbamoyl]-[3§7- ímídazo[É,1-Q]-1,2,3,5~tetrazin-4-on, 3-(2-kloretyl)-8-(§- -fenylkarbamoyl)-[Så]-ímidazo[3,1-d]-1,2,3,5-tetrazin-4-on, 8-(E-bensyl-E-fenylkarbamoyl)-3-(2-kloretyl)-[3§7-imidazo[3,1- -Q]-l,2,3,5-tetrazin-4-on, 3-(2-kloretyl)-8-(§-metyl-§-fenyl- karbamoyl)-[Eg]-ímídazo[3,l-d]-1,2,3,S-tetrazín-4-on, 8-karba~ moyl~3~metyl-Åïfi]-pyrazololš,l-d]-1,2,3,5-tetrazin-4-on, 8- -karbamoyl-3-(Z-kloretyl)-6-cyklohexyl-[Eg]-ímidazo[3,1-§7- -l,2,3,S-tetrazin-4-on, 8-karbamoyl-3-(2-kloretyl)-6-fenety1~ -[äfif-imidazo[S,1-d]-1,2,3,5-tetrazín-4-on, 6-bensyl-8- -karbamoyl-3-(2-kloretyl)-[ïfiï-ímídazo/3,1-d]-1,2,3,S-tetrazín- -4-on, 8-karbamoyl-3-(2-kløretyl)-6-isopropyl-jïfi]-ímidazo[3,l- -Q]-1,2,3,5-tetrazín-4-on, 3-(2-kloretyl)-8-(4-metoxíbensyl)- sulfamoyl-6-metyl-[ïfif-imídazo[S,1-d]-l,2,3,5-tetrazin-4-on, 3-metyl-8-metylsulfonyl-[Bg]-pyrazolo[É,1-d]-l,2,3,S-tetrazin- -4-on, 3-(2-kloretyl)-8-metylsulfonyl-[3§]-pyrazølo[3,1-d]- -l,Z,3,5-tetrazin-4-on, 3-(2-kloretyl)-6-metyl-8-metylsu1finyl- -[3§7~ímidazo[É,l-d]-l,2,3,5-tetrazin-4-on, 3-(2-k1oretyl)-8- -etylsulfonyl-6-metyl-[3§]-ímidazo[É,l-d]-1,2,3,5-tetrazin-4- -on och 3-(2-kloretyl)-6-metyl-8-propylsulfonyl-[3fi]-imídazo- [É,l-d]-l,2,3,5-tetrazín-4-on.
- 31. Förfarande för framställning av tetrazínderivat med den i krav l angivna allmänna formeln, vilket förfarande inne- fattar: (A) nár R2 har annan betydelse än en sulfamoyl-, mono(fenyl eventuellt substituerad med halogenatomer, alkyl- eller alkoxi- 455 198 52 grupper innehållande upp till 4 kolatomer eller en nitrogrupp)- karbamoyl- eller mono(fenyl eventuellt substituerad med halogenatomer, alkyl- eller alkoxígrupper innehållande upp till 4 kolatomer eller en nitrogrupp)tiokarbamoyl-, nitro- karbamoyl- eller nitrotiokarbamoylgrupp, omsättning av en förening med den allmänna formeln: 1 »Åse Ne nlz Näe (vari Al och A2 har i krav 1 angiven betydelse och Rlz repre- senterar en grupp inom definitionen av R2 i krav 1 annan än en sulfamoyl-, mono(fenyl eventuellt substituerad med halogen- atomer, alkyl- eller alkoxigrupper innehållande upp till 4 kol- atomer eller en nitrogrupp)karbamoyl- eller mono(fenyl eventuellt substituerad med halogenatomer, alkyl- eller alkoxigrupper inne- hållande upp till 4 kolatomer eller en nitrogrupp)tiokarbamoyl-, nitrokarbamoyl- eller nitrotiokarbamoylgrupp, med en förening med den allmänna formeln: Rluczl vari Rl och Zl har i krav l angiven betydelse; (B) när R2 representerar en sulfamoyl-, monosubstituerad sulfamoyl-, karbamoyl-, monosubstítuerad karbamoyl-, tio- karbamoyl- eller monosubstítuerad tiokarbamoylgrupp, och-- Rl, A1, A2 och Zl har i krav l angiven betydelse, debensylering av en förening med den allmänna formeln: Rl7 Hr. nå; N N wç R Z (vari RI7 representerar en grupp -SO2NR7Rl3 eller -CZzNR7Rl3, där R13 representerar en bensylgrupp, vilken eventuellt är substituerad med halogenatomer, alkyl- eller alkoxigrupper 455 198 S3 innehållande upp till 4 kolatomer eller en nitrogrupp, och Zz och R7 har i krav 1 angiven betydelse] genom tillämpning eller anpassning av i och för sig kända förfaranden för utbyte av eventuellt substituerade bensylgrupper mot väteatomer; (C) när Rl, A1, A2 och Zl har i krav l angiven betydelse och R2 representerar en grupp med formeln -CZ NHNO2, varvid ZZ har i krav l angiven betydelse; nitrering av en motsvarande förening med den allmänna formeln: X N \\N A2 I VÄ/N Rl Zl (vari ZZ, Rl, Al, A2 och Zl har i krav 1 angiven betydelse) för omvandling av gruppen -CZZNHZ till -CZZNHNOZ; (D) när Rl, Al, A2 och RZ har i krav 1 angiven betydelse och Z representerar en svavelatom, omsättning av en förening med den 1 allmänna formeln: Rl5 Mmm A l '§l N Af* \ïr/N\\$R1 O (vari Rl, Al och R2 har i krav l angiven betydelse och Rls rep- resenterar en grupp med formeln -S(0)nR6, -SO2NR7R8, jCZZNR7R8 eller -CZZNHNOZ, RÖ, R7, R8, n och ZZ har i krav 1 angiven be- tydelse) med fosforpentasulfíd för omvandling av_\\ ff C - enheten II _\ / 0 till C ; eller š (E) när al, A1, A representerar en grupp med formeln -CSNR7R8, vari R7 och R8 2 och Zl har i krav l angiven betydelse och R2 455 198 54 har i krav l angiven betydelse, omsättning av en motsvarande förening med den allmänna formeln: ' conn7x5 \ Nèn A- Ilq zl _ (vari nl, A1, A2, zl, R7 med fosforpentasulfid för omvandling av gruppen -C0NR7R8 till -CSNR7 8; och när den erhållna tetrazínprodukten är en förening 3 och R8 har i krav l angiven betydelse) med den i krav 1 angivna allmänna formeln, vari R2 och/eller R representerar en sulfamoyl- eller monosubstituerad sulfamoyl- grupp och/eller Rs representerar en karboxigrupp, eventuell omvandling av tetrazinprodukten genom ett i och för sig känt förfarande till ett salt, företrädesvis ett alkalimetallsalt.
- 32. Farmaceutiska kompositioner vilka som aktiv bestånds- del innefattar minst ett tetrazinderivat enligt något av krav l-30 i förening med en farmaceutiskt acceptabel bärare eller beläggning.
- 33. Tetrazinderivat med den i krav 1 angivna allmänna formeln, vari Rl, R2, Al, A2 tydelse, för användning vid behandling av maligna neoplasmer, och Zl har i krav l angiven be- såsom karcinom, melanom, sarkom, lymfom och leukemi.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB8223580 | 1982-08-17 | ||
GB8223583 | 1982-08-17 | ||
GB8226169 | 1982-09-14 | ||
GB838306904A GB8306904D0 (en) | 1983-03-14 | 1983-03-14 | Compositions of matter |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SE8304415D0 SE8304415D0 (sv) | 1983-08-15 |
SE8304415L SE8304415L (sv) | 1984-02-18 |
SE455198B true SE455198B (sv) | 1988-06-27 |
Family
ID=27449377
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SE8304415A SE455198B (sv) | 1982-08-17 | 1983-08-15 | Tetrazinderivat, framstellning och farmaceutisk komposition derav |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
AU (1) | AU575782B2 (sv) |
BE (1) | BE897548A (sv) |
CA (1) | CA1254563A (sv) |
CH (1) | CH657855A5 (sv) |
DE (1) | DE3329505A1 (sv) |
DK (1) | DK374983A (sv) |
ES (1) | ES8502441A1 (sv) |
FI (1) | FI80273C (sv) |
FR (1) | FR2531958B1 (sv) |
GR (1) | GR78688B (sv) |
HU (1) | HU189321B (sv) |
IE (1) | IE55849B1 (sv) |
IL (1) | IL69500A (sv) |
IT (1) | IT1194375B (sv) |
LU (1) | LU84969A1 (sv) |
NL (1) | NL8302863A (sv) |
NZ (1) | NZ205272A (sv) |
SE (1) | SE455198B (sv) |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2932305A1 (de) * | 1979-08-09 | 1981-02-26 | Basf Ag | Azolo- eckige klammer auf 5,1-d eckige klammer zu - eckige klammer auf 1,2,3,5 eckige klammer zu -tetrazin-4-one und verfahren zur herstellung dieser verbindungen |
OA07174A (fr) * | 1981-08-24 | 1984-04-30 | May & Baker Ltd | Nouvelles imidazotétrazionones, leur préparation et les médicaments qui les contiennent. |
-
1983
- 1983-08-12 GR GR72210A patent/GR78688B/el unknown
- 1983-08-12 FR FR8313246A patent/FR2531958B1/fr not_active Expired
- 1983-08-15 NZ NZ205272A patent/NZ205272A/en unknown
- 1983-08-15 NL NL8302863A patent/NL8302863A/nl not_active Application Discontinuation
- 1983-08-15 IE IE1913/83A patent/IE55849B1/xx unknown
- 1983-08-15 FI FI832927A patent/FI80273C/sv not_active IP Right Cessation
- 1983-08-15 IL IL69500A patent/IL69500A/xx unknown
- 1983-08-15 AU AU17968/83A patent/AU575782B2/en not_active Ceased
- 1983-08-15 HU HU832860A patent/HU189321B/hu unknown
- 1983-08-15 CA CA000434582A patent/CA1254563A/en not_active Expired
- 1983-08-15 SE SE8304415A patent/SE455198B/sv not_active IP Right Cessation
- 1983-08-16 DE DE3329505A patent/DE3329505A1/de not_active Withdrawn
- 1983-08-16 IT IT22566/83A patent/IT1194375B/it active
- 1983-08-16 DK DK374983A patent/DK374983A/da not_active Application Discontinuation
- 1983-08-16 LU LU84969A patent/LU84969A1/fr unknown
- 1983-08-17 BE BE0/211366A patent/BE897548A/fr not_active IP Right Cessation
- 1983-08-17 CH CH4490/83A patent/CH657855A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1983-08-17 ES ES83524995A patent/ES8502441A1/es not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FI832927A (fi) | 1984-02-18 |
DK374983D0 (da) | 1983-08-16 |
FI832927A0 (fi) | 1983-08-15 |
AU1796883A (en) | 1984-02-23 |
FR2531958B1 (fr) | 1986-10-31 |
GR78688B (sv) | 1984-09-27 |
IL69500A (en) | 1989-01-31 |
ES524995A0 (es) | 1985-01-01 |
FI80273B (fi) | 1990-01-31 |
ES8502441A1 (es) | 1985-01-01 |
IT1194375B (it) | 1988-09-22 |
FR2531958A1 (fr) | 1984-02-24 |
SE8304415L (sv) | 1984-02-18 |
BE897548A (fr) | 1984-02-17 |
DK374983A (da) | 1984-02-18 |
CH657855A5 (fr) | 1986-09-30 |
AU575782B2 (en) | 1988-08-11 |
LU84969A1 (fr) | 1984-03-23 |
FI80273C (sv) | 1990-05-10 |
HU189321B (en) | 1986-06-30 |
SE8304415D0 (sv) | 1983-08-15 |
NZ205272A (en) | 1986-12-05 |
DE3329505A1 (de) | 1984-02-23 |
IE55849B1 (en) | 1991-01-30 |
IT8322566A0 (it) | 1983-08-16 |
IE831913L (en) | 1984-02-17 |
CA1254563A (en) | 1989-05-23 |
NL8302863A (nl) | 1984-03-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US5260291A (en) | Tetrazine derivatives | |
JPS6042384A (ja) | 免疫モデユレ−タ−ピロロ〔1,2−a〕イミダゾ−ルおよびイミダゾ〔1,2−a〕ピリジン | |
AU2009200689A1 (en) | Deazapurines and uses thereof | |
AU703625B2 (en) | 2-substituted 1,2,5-thiadiazolidin-3-one 1,1-dioxides and compositions and method of use thereof | |
SE448543B (sv) | /3h/-imidazo/5,1-d/-1,2,3,5-tetrazin-4-onderivat, forfarande for deras framstellning och farmaceutiska kompositioner innehallande desamma | |
SA05260258B1 (ar) | متشاكلات من 4- اوكسو 4، 5 – ثنائي هيدرو – ايسو زولو [ 5 ، 4 - d ] مشتقات بيريدين واستخدامها | |
EP0313874B1 (en) | Disulfur analogs of LL-E33288 antitumor agents | |
SE438675B (sv) | 9-hydrazono-pyrido(1,2-a)pyrimidinderivat | |
CH682151A5 (sv) | ||
US3956262A (en) | Triazenoimidazoles | |
EP0252682A2 (en) | Tetrazines | |
EP0261478B1 (de) | Neue Derivate von 4,5-Dihydro-oxazolen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung | |
CN103382207A (zh) | 一种甲基苯并呋喃喹啉衍生物及其制备方法和作为抗肿瘤药物的应用 | |
DK160991B (da) | 5,14-dihydrobenzoe5,6aaisoindolooe2,1-baaisoquinolin-8,13-dionderivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf og farmaceutisk praeparat indeholdende en saadan forbindelse | |
SE455198B (sv) | Tetrazinderivat, framstellning och farmaceutisk komposition derav | |
GB2125402A (en) | New tetrazine derivatives | |
DE2150062A1 (de) | Imidazo- eckige klammer auf 1,2-a eckige klammer zu -pyrido- eckige klammer auf 4,3-d eckige klammer zu -pyrimidine, deren saeureadditionssalze und verfahren zu deren herstellung | |
Reid et al. | Studies of heterocyclic compounds. Part 25. Stable indolizine and pyrrolo [2, 1-b] thiazole carboselenaldehydes | |
GB2089792A (en) | Substituted benzopyranotriazoles | |
DE2409262A1 (de) | Imidazo eckige klammer auf 1,2-a eckige klammer zu azacycloalkane | |
CS221801B2 (en) | Method of praparation of the derivative of 4-deoxy-4-aminoerythromycine a | |
GB1569238A (en) | 2,5-dihdro-1,2-thiazino(5,6-b)indol-3-carboxamide-1,1-dioxide derivatives | |
DD215545A5 (de) | Verfahren zur herstellung eines (1,2,4)triazolo (4,3-a)chin-oxalin-4-amin-derivats | |
IL28775A (en) | Derivatives of rifamycin sv | |
IE46828B1 (en) | 4-hydroxythiazolidine-2-thiones |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8304415-6 Effective date: 19910315 Format of ref document f/p: F |