SE455198B - Tetrazinderivat, framstellning och farmaceutisk komposition derav - Google Patents

Tetrazinderivat, framstellning och farmaceutisk komposition derav

Info

Publication number
SE455198B
SE455198B SE8304415A SE8304415A SE455198B SE 455198 B SE455198 B SE 455198B SE 8304415 A SE8304415 A SE 8304415A SE 8304415 A SE8304415 A SE 8304415A SE 455198 B SE455198 B SE 455198B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
group
carbon atoms
alkyl
chloroethyl
tetrazine
Prior art date
Application number
SE8304415A
Other languages
English (en)
Other versions
SE8304415L (sv
SE8304415D0 (sv
Inventor
G U Baig
M F G Stevens
E Lunt
C G Newton
B L Pedgrift
C Smith
C G Straw
R J A Walsh
P J Warren
Original Assignee
May & Baker Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB838306904A external-priority patent/GB8306904D0/en
Application filed by May & Baker Ltd filed Critical May & Baker Ltd
Publication of SE8304415D0 publication Critical patent/SE8304415D0/sv
Publication of SE8304415L publication Critical patent/SE8304415L/sv
Publication of SE455198B publication Critical patent/SE455198B/sv

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38Nitrogen atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00Carboxylic acid nitriles
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/88Nitrogen atoms, e.g. allantoin
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/91Nitro radicals
    • C07D233/92Nitro radicals attached in position 4 or 5
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04Ortho-condensed systems
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/14Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

455 198 2 en rak- eller grenkedjig alkyl- eller alkenylgrupp innehållande upp till 4 kolatomer, vilken kan uppbära en fenylsubstituent, vilken eventuellt år substituerad med halogenatomer, alkyl- eller alkoxigrupper innehållande upp till 4 kolatomer eller en nítrogrupp, en cykloalkylgrupp med 3-8 kolatomer eller en fenyl~ grupp, vilken eventuellt är substituerad med halogénatomer; alkyl- eller alkoxigrupper innehållande upp till 4 kolatomer eller en nitrogrupp, R7 och R8, vilka kan vara lika eller olika, vardera representerar en väteatom eller en rak- eller grenkedjig alkyl- eller alkenylgrupp, vilken innehåller upp till 4 kol- atomer och vilken kan uppbära en fenylsubstituent, vilken even- tuellt år substituerad med halogenatomer, alkyl- eller alkoxi- grupper innehållande upp till 4 kolatomer eller en nítrogrupp, eller en cykloalkylgrupp med 3-8 kolatomer eller en fenylgrupp, vilken eventuellt är substituerad med halogenatomer, alkyl- eller alkoxigrupper innehållande upp till 4 kolatomer eller en nitrogrupp, eller gruppen -NR7R8 representerar en piperídíno- grupp, som eventuellt är substituerad med en eller två metyl- grupper, eller en morfolino-, pyrrolidin-1-yl-, perhydroazepín-l- -yl-, piperazin-1-yl-, 4~metylpiperazin-l-yl- eller l,4-tiazín- -1-ylgrupp, och Zz representerar en syre- eller svavelatom), A2 representerar en kväveatom eller när Al representerar en kväve- atom A2 representerar en kväveatom eller en grupp -CR3=, vari R3 har ovan angiven betydelse, Zl representerar en syre- eller svavelatom och R2 representerar en grupp med formeln -S(0)nR6, -so2NR7a8, -csNR7R8, -coNR7R9 eller -CZZNHNOP var: n, få", R7, R8 och Zz har ovan angiven betydelse och gruppen -NR7R9 4 representerar en heterocyklisk grupp, eller R7 har ovan angiven betydelse och R9 representerar en rak- eller grenkedjig alkyl- eller alkenylgrupp innehållande upp till 4 kolatomer, vilken upp- har en fenylsubstituent, vilken eventuellt år substituerad med halogenatomer, alkyl- eller alkoxigrupper innehållande upp till 4 kolatomer eller en nitrogrupp, eller en fenylgrupp, vilken eventuellt är substituerad med halogenatomer, alkyl- eller alkoxigrupper innehållande upp till 4 kolatomer eller en nitrogrupp, eller när Al representerar en váteatom eller en grupp -CR4=, vari R4 har ovan angiven betydelse och Zl och A2 har ovan angiven betydelse, eller när Al representerar en grupp -CH= och Zl representerar en svavelatom och A2 har ovan angiven 10 15 20 25 30 35 40 3 455 198 betydelse, R2 representerar en grupp med formeln -S(O)nR6, -so2NR7R8, cz2NR7R8 enar czznnnoz, var: n, RÖ, R7, Rs och 22 har ovan angiven betydelse? och när R2 och/eller R3 representerar en sulfamoyl- eller monosubstituerad sulfamoylgrupp och/eller R3 representerar en karboxigrupp, salter därav, speciellt alkali- metallsalter, exempelvis natriumsalter. Närhelst sammanhanget så tillåter avses i föreliggande framställning med föreningarna med den al1mäuæ.formeln som visas i fig. I att innefatta nämnda salter. Salterna är speciellt användbara som mellanprodukter.
Cykloalkylgrupper inom definitionen för den formel som visas i fig. I innehåller 3 till 8, företrädesvis 6, kolatomer.
Beskrivningarna till brittiska patentansökningen nr 2104522 och ekvivalenta patentansökningar i andra länder vilka ianspråk- tar prioritet från den ursprungliga brittiska patentansökningen nr 8125791, exempelvis US patentansökningen nr 410656, beskriver föreningar med denallmänna formeln som visas i fig. Ilav ritning- en, vari R en rak- eller grenkedjig alkyl-, alkenyl- eller alkynylgrupp innehållande upp till 6 kolatomer, varvid varje sådan alkyl-, alkenyl- eller alkynylgrupp är osubstítuerad eller substituerad med rån en till tre substituenter utvalda bland halogenatomer, rak- eller grenkedjiga alkoxi-, alkyltio-, alkylsulfinyl- och alkylsulfonylgrupper innehållande upp till 4 kolatomer och even- tuellt substituerade fenylgrupper, och R11 representerar en karbamoylgrupp som kan uppbära på kväveatomen aieller tvâ grup- per utvalda ur rak- och grenkedjiga alkyl- och alkenylgrupper, vardera innehållande upp till 4 kolatomer, och cykloalkvlgrupper.
Nämnda tetrazinderívat med den formel som visas i fig. II besitter värdefull antineoplastisk aktivitet, exempelvis gent- representerar en väteatom, en cykloalkylgrupp eller emot karcinoma, melanoma, sarkoma, lymfoma och leukemi, och de besitter även värdefull immunomodulatorisk aktivitet och är användbara vid behandling av organgrafter och hudgrafter och vid behandling av immunologiska sjukdomar.
Föreningarna med den formel som visas i fig. I av förelig- gande uppfinning besitter liknande egenskaper med i vissa av- seenden förbättring. Q Nämnda tetrazinderivat med formeln som visas i fíg. II är användbara som mellanprodukter vid framställning av vissa av 10 15 20 25 35 40 455 198 föreningarna med formeln som visas i fig. I enligt föreliggande uppfinning, exempelvis såsom beskrives senare i föreliggande framställning. -.
Speciellt betydelsefulla klasser av föreningar med den formel som visas i fíg. I innefattar sådana, vilka uppvisar ett eller flera av följande kännetecken: (i) Rl representerar en metyl- eller i synnerhet en 2-halo- etylgrupp, speciellt en 2-kloretylgrupp; (ii) R2 representerar en grupp med formeln -SORÖ, -SOZRÖ, 7 8 6 -sozmz R . -coNR7R8 enar -coNHNoP speciellt sådana vari R representerar en alkyl-, exempelvis metylgrupp och sådana vari R7 representerar en väteatom eller en alkyl-, exempelvis metyl- grupp och Rs representerar en väteatom eller en alkyl-, exempel- vis metylgrupp eller en bensylgrupp,eventue1lt substituerad med en alkoxigrupp, exempelvis en 4-metoxíbensylgrupp; (iii) en av A1 och A2 representerar en kväveatom och den andra representerar en grupp -CR3=; (iv) R3 representerar en grupp R4, vari R4 representerar en alkyl-, exempelvis butyl-, propyl-, etyl- ellen speciellt metylgrupp; (v) A2 representerar en kväveatom; (vi) Zl representerar en syreatom; och/eller (vii) Z2 representerar en syreatom.
Väsentliga enskilda föreningar med den allmänna formeln som visas i fig. I innefattar följande: g 8-(§-bensyl-fl-fenylkarbamoyl)-3-metyl-[3§7-imídazolš,l-d]- l,2,3,S-tetrazín-4-on, A, 8-[§-bensyl-§-(4-metoxibensyl)karbamoyL]-3-(2-kloretyl)-[3fi7- imidazo (3,1-d]-1,2,3,5-tetrazin-4-on, B, 8-(§-bensylkarbamoyl)-3-(2-kloretyl)-¿3§]-ímidazoZ3,l-d]- l,2,3,5-tetrazin-4-on, C, 3-(Z-k1orety1)-8-[§-(4-metoxibensyl)-E-fenylkarbamoyl]-ÄÉQY-imi- dazolš,l-dj-l,2,3,S-tetrazin-4-on, D, 3-(2-klorety1)-8-(§-fenylkarbamoyl)-[ÉEY-imidazolš,l-d]-1,2,3,S- tetrazín-4-on, E, 8-(§-bensyl-§-fenylkarbamoyl)-3-(Z-kloretyl)-[äfií-ímidazo¿3,l-d]- l,Z,3,5-tetrazin-4-on, _ F, 3-(2-k1orety1)-8-(§-metyl-§-fenylkarbamoyl)-[Bg]-imidazo[S,l-d]- (IV 10 15 20 25 35 40 5 455 198 1,2,3,S-tetrazín-4-on, 8-karbamoyl-3-(2-kloretyl)-6-metyl-[3§I-ímídazolš,l-d7~1,2,3,5- tetrazin-4-on, 3-(2-kloretyl)-8-(§,§-dímetylsulfamoyl)-[BE]-ímídazolš,l-iI- 1,2,3,5-tetrazín-4~on, 3-(2-k1oretyl)-8-(§-metylsulfamoyl)-Åäfl]-imídazo[3,1-Q]- 1,2,3,S-tetrazin-4-on, 3-(2-kloretyl)-8-mety1su1fony1-[3§]-imídazo-[S,1-d7- l,2,3,5-tetrazin-4-on, 3-metyl-8-mety1sulfonyl-[3§]-ímídazolš,1-d]-1,2,3,5-tetrazín- -4-on, 3-(2-kloretyl)-8-[§-(4-metoxíbensyl)su1famoyl]-[3§]-imidazo- [É,1-d]-1,2,3,5-tefrazin-4-on. 5- zz-kmreryl) -s-sulfamoyl-ßgj-imidazoß,1-dJ-1 ,2 , s , s- tetrazín-4-on, 8-karBamoy1-3-(2-kloretyl)-LÉEJ-pyrazo1o[3,l-d]-1,2,3,5- tetrazin-4-on, 8-karbamoyl-3-metyl-[3fi]~pyrazc1o[É,l-d]-l;2,3,5-tetra- zín-4-on, 3-(2-kloretyl)-8-piperidinokarbony1-[3§7-imidazo[3,1-d<]- l,2,3,5-tetrazín-4-on, 6-buty1-8-karbamoy1-3-(2-kloretyl)-Ääfi]-imídazofä,1-d]- l,2,3,5-tetrazin-4~0n, 8-karbamoyl-3-(2-kloretyl)-6-cyklohexy1-[3§7-ímidamiï,1-d]- l,2,3,5~tetrazin-4-on, 8-karbamoyl-3-(2-kloretyl)-6-fenetyl-[3§]-imidazo[É,1-d]- 1,2,3,5-tetrazin-4~on, " 6-bensy1-8-karbamoy1~3-(2-k1brety1)-[3§]-imídazo[É,1-d7~ l,2,3,S-tetrazin-4-on, 8-karbamoy1-3-(Z-kloretyl)-6-ísopropy1~[ɧ]-ímídazo[É,l-d]- 1,2,3,S-tetrazín-4-on, 8-karbamoy1-3-(2-kloretyl)-6-propyl-[3fi]-imídazo[3,1-d]- l,Z,3,5-tetrazin-4-on, 8-karbamoy1-3-(2-kloretyl)-6-etyl-[Bg]-imidazo[B,l-d]- 1,2,3,5-tetrazin-4-on, ¿ 3-(2-kloretyl)-8~(4-metoxíbensyl)su1famoyl-6-mety1-[3§]- imidazo[S,1-Q]-1,Z,3,5-tetrazin-4-on, 3-(2-kloretyl)-6-metyl~8-sulfamoy1-[3§]-imdíazo[3,1-Q7- 1,2,3,5-tetrazin-4-on, W 3-(Z-kloretyl)-8-dímetylsulfamoyl-6-mety1[3fi]~ímidazo[B,1-Q]- 10 15 20 25 40 455 198 6 l,2,3,5-tetrazin-4-on, ß U I AA, 3-(2-kloretyl)-6-metyl-8-metylsulfonyl[3fi]-imidazo[S,l-d]- l,2,3,5-tetrazin-4-on, ' BB, 3-(2-kloretyl)~8-(dimetylkarbamoyl)-[3fi7-pyrazolo[3,l-Q]- l,2,3,5-tetrazín-4-on, CC, och s-(z-kioretyl)-s-(g-nitrokarbamoyll-ßfiI-ímidazv- ¿É,l-d]-1,2,3,5-tetrazin-4-on, DD, 3-metyl-8-metylsulfony1-Åšfij-pyrazolo[3,l-Q]-l,2,3,5- tetrazin-4-on, EE, 3- Q-kloretyl)-8-metylsulfonyl¿[3§7-PYrazolo-[S,l-d¿]- l,2,3,5-tetrazin-4-on, FF, 3-(2-kloretyll-6-metyl-8-metylsulfinylläflí-imidazo[$,l-d]- l,2,3,S-tetrazin-4-on, GG, 3-(2-kloretyl)-8-etylsulfonyl-6-metyl[Kg]-imidazolš,l-d]- _ l,2,3,5-tetrazín-4-on, HH, och 3-(2-kloretyl)-6-metyl-8-propylsulfonyl[3§]-imidazoiš,l-d7 l,2,3,5-tetrazin-4-on. I1_ Bokstäverna A till II har tilldelats föreningarna för att underlätta den senare beskrivningen.
Föreningar av speciell betydelse innefattar föreningarna C, K, L, M, O, Q, R, W, X och DD, speciellt föreningarna I, J, N och BB och i synnerhet föreningarna H, Z, AA och CC.
De nya tetrazinderívaten med den allmänna formeln som visas i fig. I har visat sig speciellt aktiva på möss vid dagliga doser av mellan 0,2 och 320 mg/kg djurkroppsvikt administrerade intraperitonealt gentemot TLXS(S) lymfom enligt proceduren av Gescher et al., Biochem. Pharmacol. (1981), âg, 89, och ÅDJ/PC6A och M5076 (reticulum cell sarcoma). Gentemot leukemi L12l0, ín~ opererade intraperitonealt, intracerebralt och intravenöst och P388 enligt den procedur som beskrives í "Methods of Develop- ment of New Anticancer Drugs" (NCI Monograph 45, mars 1977, sidorna 147-149, National Cancer Institute, Bethesda, USA), varvid föreningarna var aktiva både intraperitonealt och oralt vid doser av mellan l och 320 mg/kg djurkroppsvikt. Inhibering av både primär tumör och metastas erhölls gentemot Lewis-lung- karcinom vid liknande dosmängder. Gentemot B16-melanom och C38-tumör på möss (NCl Monograph 45, 9p¿ git¿) var föreningarna aktiva intraperitonealt vid doser av mellan 6,25 och 40 mg/kg djurkroppsvikt. Gentemot tjocktarmkarcinom C26 på möss vid 10 15 20 30 35 40 7 455 198 subkutan inoperation var föreningarna aktiva oralt i doser av mellan 2 och 40 mg/kg djurkroppsvikt.
Föreningarna med den allmänna formeln som visas i fig. I kan framställas genom tillämpning eller anpassning av i och för sig kända förfaranden.
Enligt en sida av föreliggande uppfinning framställes föreningarna med den allmänna formeln som visas i fig. I, vari RZ är annat än sulfamoyl-, mono(fenyl eventuellt substituerad med halogenatomer, alkyl- eller alkoxigrupper innehållande upp till 4 kolatomer eller en nitrogrupp)karbamoyl-, mono(fenyl even- tuellt substituerad med halogenatomer, alkyl- eller alkoxigrupper innehållande upp till 4 kolatomer eller en nitrogrupp)tiokarba- moyl-, nitrokarbamoyl- eller nitrotiokarbamoylgrupp, genom omsätt- ning av en förening med den allmänna formeln som visas i fig. III pà ritningen [vari A1 och A2 har ovan angiven betydelse och R12 representerar en grupp inom ovanstående definition av R2 annat än en sulfamoyl-, mono(fenyl eventuellt substituerad med halogen- atomer, alkyl- eller alkoxigrupper innehållande upp till 4 kol- atomer eller en nítrogrupp)karbamoyl-, mono(fenyl eventuellt sub- stituerad med halogenatomer, alkyl- eller alkoxigrupper inne- hållande upp till 4 kolatomer eller en nitrogrupp)tiokarbamoyl-, nitrokarbamoyl- eller nitrotiokarbamoylgrupp] med en förening med den allmänna formeln: Rïnczï Iv vari R1 och Z1 har ovan angiven betydelse. Reaktionen kan ut- föras i frånvaro eller närvaro av ett vattenfritt organiskt lösningsmedel, exempelvis ett klorerat alkan, såsom diklor- metan, eller etylacetat, acetonitril, §-metylpyrrolidin-2-on eller hexametylfosforamid, vid en temperatur av mellan 00 och 120°C. Reaktionen kan utföras under upp till 30 dygn. Ljus bör företrädesvis uteslutas från reaktionsblandningen.
Enligt en ytterligare sida av föreliggande uppfinning fram- ställdes föreningar med den allmänna formeln som visas i fig. I, vari R2 representerar en sulfamoyl-, monosubstituerad sulfamoyl-, karbamoyl-, monosubstítuerad karbamoyl-, tiokarbamoyl~ eller monosubstituerad tíokarbamoylgrupp, varvid R1, A1, A2 och Z1 har ovan angiven betydelse, av motsvarande föreningar inom ramen för den allmänna formeln som visas i fig. I, vari R? represen- 1 7 13 .Z 12 13 u terar en grupp med formeln -S07hR R eller -CL NR R (dar 10 lS 20 25 40 455 198 8 R13 representerar en eventuellt substituerad bensylgrupp och ZZ och R7 har ovan angiven betydelse) genom tillämpning eller anpassning av i och för sig kända förfaranden för ersättning av eventuellt substituerade bensylgrupper med väteamoter.
Lämpliga reaktionsbetingelser innefattar exempelvis katalytisk hydrogenering (under användning av en katalysator, såsom palla- dium på träkol, och i ett lösningsmedel, såsom etylacetat eller dimetylformamid); eller när R13 representerar en substituerad bensylgrupp, í vilken substituenten eller mist en av substitu- enterna som uppbäres av bensylgruppen är en alkoxigrupp (exem- pelvis metoxi) i 2- eller p-position, företrädesvis genom om- sättning med trifluorättiksyra, företrädesvis i närvaro av ani- sol och vanligen vid eller nära rumstemperatur.
Enligt en ytterligare sida av föreliggande uppfinning fram- ställes föreningar med den allmänna formel som visas i fig. I, vari R2 representerar en grupp med formeln -CZZNHNOZ (varvid ZZ, Al, A2 och Zl har ovan angiven betydelse) genom nitrering av föreningar med den allmänna formeln som visas i fig. V på rit- 14 representerar en grupp med formeln -CZZNHZ ningen, där R (varvid Zz, R1, Al, A2 och Zl har ovan angiven betydelse). Reak- tionen kan utföras vid eller under rumstemperatur, företrädesvis mellan 0°och l0°C, i närvaro av en nitreríngsblandning, såsom en blandning av koncentrerad svavelsyra och koncentrerad salpe- tersyra.
Enligt en ytterligare sida av föreliggande uppfinning fram- ställdes föreningar med den formel som visas i fig. I, vari Rl, A1, A2 och RZ 1 en svavelatom, av föreningar med den allmänna formeln som visas i fig.-VI på ritningen (vari R1, A1 och A2 har ovan angiven be- tydelse) och Rls representerar en grupp med formeln -SCO) RÖ, n -so2NR7R8, -cz2NR7R8 eller -czznnnoz (varvid RÖ, R7, R8, fi'0ch 2 har ovan angiven betydelse och Z representerar 2 har ovan angiven betydelse) genom inverkan av fosforpentasulfid.
Reaktíonen kan utföras i ett organiskt lösningsmedel, exempel- vis ett aromatiskt lösningsmedel, såsom bensen, toluen eller xylen, eller i pyrídin eller ett derivat, såsom lutidin, och företrädesvis vid förhöjd temperatur, exempelvis mellan S00 och 1zo°c.
Enligt en ytterligare sida av föreliggande uppfinning fram- ställdes föreningar med formeln I, vari R1, Al, A och Z har 10 15 20 25 35 40 9 455 198 ovan angiven betydelse och Rz representerar en grupp med for- meln -CSNR7R8, av föreningar med den formel som visas i fig. VII på ritningen, vari R1, A1, A2 -och R16 representerar en grupp med formeln -C0NR7R8 (varvid R7 och Z1 har ovan angiven betydelse och R8 har ovan angiven betydelse) genom omsättning med fosfor- pentasulfid under betingelser liknande de som tidigare beskri- vits för omsättning av fosforpentasulfid med föreningar med den formel som visas i fig. VI.
Ovannämnda salter av vissa föreningar med den formel som visas i fig. I framställdes genom tillämpning eller anpassning av i och för sig kända förfaranden, exempelvis genom omsättning av moderföreningen med formeln som visas i fig. I med en alkali- metallhydroxid, -karbonat eller föresträdesvis -vätekarbonat i ett vattenbaserat eller vatten-organiskt medium âtföljt av .isolering av saltet genom i och för sig kända förfaranden.
När en blandning av produkter erhålles vid något av ovan- nämnda förfaranden kan de separeras genom tillämpning eller an- passning av i och för sig kända förfaranden, exempelvis kromato- grafi.
Föreningar med den allmänna formel som visas i fig. III kan framställas genom tillämpning eller anpassning av i och för sig kända förfaranden, exempelvis metoder som beskrives av Shealy gt al., J. Org. Chem. (1961), gg, 2396 och Cheng et al., J. Pharm. Sci. (1968), ål, l044 och metoder som i fortsäffningen beskrives i referensexemplen.
Med uttrycket "i och för sig kända förfaranden" såsom det användes i föreliggande framställning avses förfaranden som hittills använts eller beskrivits i litteraturen.
Följande exempel illustrerar framställningen av föreningar med den allmänna formeln I enligt föreliggande uppfinning och referensexemplen illustrerar framställningen av mellanprodukter.
EÄÉMPEL l Föreningen A Natriumnitrit (0,44 g) upplöstes i en vattenlösning av ättiksyra (2M; 10 ml) vid OOC, och lösningen omrördes vid OOC och behandlades med fínmalen 5-aminoimídazol-4-§-bensyl-§-fenyl- karboxamidhydroklorid (0,7 g; framställd såsom beskrives i refe- rensexempel 1) i små portioner. Efter 10 minuter extraherades 10 15 20 25 40 455 198 10 det bildade gummiartade fasta ämnet med etylacetat (2 x 20 ml).
De kombinerade etylacetatextrakten tvättades med vatten och torkades över magnesiumsulfat.
Den erhållna lösningen av 5-diazoimidazol-4-§-bensy1-§- fenylkarboxamid behandlades med metylisocyanat (5 ml), och blandningen omrördes vid rumstemperatur i mörkret i 24 timmar.
Lösningen índunstades sedan till liten volym och återstoden underkastades kolonnkromatografi vid medelhögt tryck under elu- ering med etylacetat till bildning av 8-(§-bensyl-§-fenylkar- bam@y1)-3-mety1¿3g7-imiaazoíš,1-47-1,z,s,s-ferrazin-4-on (o,zz g), i form av ett vitt, kristallinet, fast ämne, smp. 168-l70°C (under sönderdelning).[Elementaranalysz C, 62,6; H, 4,41; N, Z2,3%; Beräknad: C 63,32; H 4,47; N 23,32%; I.R. (KBr-skiva): 3100, 1735, 1620 cm_l; NMR (i DMSO-d6): singletter vid 3,75, 5,10 och 8,55 ppm, multiplett vid 7,0-7,4 ppm; m/e 360 (M+1].
EXEMPEL Z Natriumnitrit (3,7 g) upplöstes i en vattenlösning av ättiksyra (2M; 3Sml) vid OOC, och lösningen omrördes vid 0°C0ch behandlades med en lösning av S-amino-imidazol-4-§-bensy1~§f(4-metoxibenšyl karboxamidhydroklorid (2,2 g; framställd såsom enligt referens- exempel 2) i l,2-dimetoxietan (10 ml) droppvis. Ett rödaktigt gummi utskildes, vilket extraherades med etylacetat (2 x 20 ml).
De kombinerade etylacetatextrakten tvättades med vatten och med mättad vattenlösning av natriumklorid och torkades över natrium- sulfat. " Den erhållna lösningen av 5-diazoimidazol-4-§fbensyl-§-(4- metoxibensyllkarboxamid behandlades med 2-kloretylisocyanat (2 mll och blandningen fick stå vid rumstemperatur i mörker i 24 timmar.
Lösningen indunstades sedan till liten volym och återstoden under- kastades kolonnkromatografi vid medelhögt tryck under eluering med etylacetat till bildning av rått 8-[E-bensy1-§-(4-metoxí- bensyl)karbamoyl]-3-(2-kloretyl)-Zïfif-imidazol[É,l-d]-l,2,3,5- tetrazin-4-on (1,5 g) i form av en brun olja.
EXEMPEL 3 Föreningen C 8-[E-bensy1-fl-(4-metoxibensyl)karbamoyl]-3-(2-kloretyl)- n 10 15 20 25 30 35 40 “ 455 198 [Eg]-imidazo[5,l-d]-l,2,3,5-tetrazin-4-on (1,5 g; råmaterial framställt såsom beskrives i exempel 2) och anisol (0,5 ml) upplöstes tillsammans i trifluorättiksyra (Z0 ml) och tilläts stå vid rumstemperatur i 18 timmar. Blandningen indunstades sedan till torrhet och återstoden underkastades kolonnkromato- grafi vid medelhögt tryck under eluering med en blandning (2:l vol/vol) av etylacetat och petroleumeter (kpt. 600-80°C) till bildning av 8-(§-bensy1karbamoyl)-3-(2-kloretyl)-¿3§]- imidazo[5,l-d]-1,2,3,5-tetrazín-4-on (O,34g) i form av ett färglöst fast ämne, smp. 153-155OC (återkristalliserat ur dietyl- eter). Äïlementaranalysz C 49,9; H 3,92; N 24,4; Cl l0,4%; beräknad: C 50,53; H 3,94; N 25,26; Cl l0,65%; I.R. (KBr-skiva) 3370, 3150, 1755 och 1660 cm-1; NMR (i DMSO-d6): singletter vid 7,3 och 8,9 ppm,dubblett vid 4,4 ppm och tripletter vid 4,0, 4,6 och 9,05 ppmj. §g§gPEL 4 föreningen D Natriumnitrit (0,61 g) upplöstes i vatten (10 ml) och lös- ningen omrördes vid 0°C och behandlades med en lösning av rå 5-aminoimidazol-4-fl-(4-metoxibensvl)-§-fenylkarboxamíd (2,5 g; framställd såsom beskrives i referensexempel 3) i klorvätesyra (2M; 9 ml) och 1,2-dimetoxietan (15 ml) droppvis. Efter 20 minuter extraherades lösningen med etylacetat (3 x 50 ml), och de kombinerade extrakten torkades över magnesiumsulfat och in- dunstades till bildning av 5-diazoimídazol-4-fl-(4-metoxibensyl)- -§-fenylkarboxamid (2,8 g) i form av en orange-färgad olja.
Denna olja upplöstes i etylacetat (40 ml) och behandlades med 2-kloretylisocyanat (8 ml). Blandningen tilläts stâ i mör- ker i S dygn. Lösningen indunstades till liten volym och den erhållna återstoden underkastades kolonnkromatografi under model- högt tryck under eluering med etylacetat till bildning av 3-(2- kloretyl)-8-ÅÉ-(4-metoxibensyl)-§-feny1karbamoyl]-L3§7-imidazo- (5,1-d]-1,2,3,5-tetrazín-4-on (1,5 g) í form av ett gfàs, smp. 55°C [NMR (i SMSO-d6): singletter vid 3,6, 5,0 och 8,5 ppm, tripletter ccntrerade vid 5,9 och 4,5 ppm, multiplett vid 6,6- 7,z ppm; I.R. (kar-skiva) 1740 och 1640 cm'É7. 10 15 20 25 35 40 455 198 12 EXEMPEL 5 Föreningen E 3-(Z-kloretyl)-8-[§-(4-metoxibensyl)-§-fenylkarbamoyl]- [3§]-imídazo[É,l-d]-1,2,3,S-tetrazin-4-on (1,0 g; framställt såsom beskrives i exempel 4) och anisol (0,2 ml) upplöstes till- sammans med trifluorättiksyra (10 m1),och lösningen tilläts stå vid rumstemperatur i 18 timmar. Blandningen indunstades sedan till torrhet och återstoden sönderdelades med dietyleter till bildning av 3-(2-kloretyl)-8-(§-fenylkarbamoyl)-[3§]-imidazo- [S,l-d]-l,2,3,S-tetrazin-4-on (0,43 g) i form av ett ljusbrun- färgat fast ämne, smp. l66°C (under sönderdelning) (efter åter- kristallisation ur etylacetat) Åïlementaranalys: C 48,4; H 3,22; N 26,0%; beräknad: C 48,99; H 3,48; N 26,37%; I.R. (Kßr-skivalz 3390, 1735 och 1680 cm_l; NMR (i DMSO-d6)2 singletter vid 8,9 och l0,3 ppnn dubblett centrerad vid 7,8 ppm, tripletter centre- rade vid 4,0 och 4,6 ppm, multiplett vid 7,0-7,9 ppmf; EXEMPEL 6 Föreningen F Natriumnitrit (2,8 g) upplöstes i en vattenlösning av ättíksyra (2M; 84 ml) och lösningen omrördes vid 0°C och öe- handlades med finmalen 5-aminoimidazol-4-§-bensyl-§-fenyl- karboxamídhydroklorid (2,8 g; framställd såsom beskríves i refe- rensexemple 1) i små portioner. Efter 10 minuter extraherades det bildade gummiartade fasta ämnet med etylacetat (3 x 30 ml), och de kombinerade extrakten tvättades med vatten och sedan med en mättad vattenlösning av natriumklorid och torkades därefter över magnesiumsulfat.
Den erhållna lösningen av S-diazoimidazo1-4-§-bensyl-§- fenylkarboxamid behandlades med 2-klorotylisocyanat (9 ml),och blandningen tilläts stå i mörker vid rumstemperatur i 4 dygn.
Lösningen indunstades därefter till liten volym och återstoden underkastades kolonnkromatografí vid medelhögt tryck under elu- oring med etylacetat till_bi1dning av 8-(§-bensyl-§-fenylkarba- moyl]-3-(Z-kloretyl)-[3§7-imidazo[3,l~d2-1,Z,3,5-tetrazin-4-on (1,0 g) i form av ett glas [flementaranalysz C 59,3; H 4,57; N 19,9; Cl 8,52; beräknad: C 58,75; H 4,19; N 20,56; Cl 8,67%; I.R. (KBr-skiva): 1740 och 1640 cm_1; NMR (i DMS0-d6): singlet- ter vid 5,2, 7,1, 7,3 och 8,6 ppm, tripletter centrerade vid :s 10 15 ZO 25 35 40 13 455 198 4,0 och 4,6 ppm].
EXEMPEL 7 Föreningen G En lösning av natriumnítrit (ll g) i vatten (50 ml) kyldes vid OOC och behandlades med en lösning av S-aminoimidazol-bfi-rrzejyl-y- fenylkarboxamidhydroklorid (4,0 g; framställd såsom beskrives i referensexempel 4) i en vattenlösning av ättiksyra (2M; 40 ml) droppvis. Efter 10 minuter extraherades den erhållna blandning- en med etylacetat (4 x 100 ml), och de kombinerade extrakten filtrerades och torkades över magnesiumsulfat.
Den erhållna lösningen av 5-diazoimidazol-4-§-metyl-§- fenylkarboxamid behandlades med 2-kloretylisocyanat (ll ml),och blandningen tilläts stå i mörker vid rumstemperatur över natten.
Lösningen indunstades därefter till liten volym och återstoden underkastades kolonnkromatografi vid medelhögt tryck under elu- ering med etylacetat till bildning av ett fast ämne (5,75 g).
Detta fasta ämne sönderdelades med díisopropyleter och sedan med diklormetan. Den olösliga återstoden âterkristalliserades ur en blandning av petroleumeter (kpt. 60°-80°C) och etylacetat och sedan ur en blandning av etylacetat och diisopropyleter till bildning av 3-(2-kloretyl)-8-(D-metyl-fl-fenylkarbamoyl)- [Bg]-imidazo-[5,l-dj-1,2,3,5-tetrazin-4-on (0,8 g) i form av ett färglöst fast ämne, smp. 130-l32q [E1ementaranalys: C 50,4; H 3,91; N 24,9; Cl l0,6%; beräknad: C 50,53; H 3,94; N 25,26; Cl l0,65%; I.R. (KBr-skiva): 1750 och 1640 cm_l; NMR (i DMS0-d6): singletter vid 3,4, 7,2 och 8,65 ppm, tripletter centrerade vid 3,95 och 4,6 ppm).
EXEMPEL 8 Föreningen H En omrörd suspension av 5-diazo-2-metylimidazo1-4-karbox- amid (l,54g; framställd såsom beskrives i referensexempel S) i etylacetat (45 ml) behandlades med 2-kloretylisocyanat (6,33 g) och blandningen omrördes vid omgívningstemperatur i 5 dygn i mörker. Blandningen utspäddes sedan med díetyleter, och det er- hållna fasta ämnet filtrerades av, tvättades med dietyleter och torkades i vakuum vid omgivningstemperatur till bildning av 8-karbamoy1-3-(2-kloretyl)-6-metyl-Äöë]-imidazolï,l-d]-1,2,3,5- 10 15 20 25 30 b! U1 40 455 198 fl tetrazin-4-on (Z,00 g), smp. l70°C (under sönderdelning). fblementaranalysz C 37,0; H 3,49; N 32,8; Cl l3,3%; beräknad:' c 37,44; H 3,54; N 32,75; c1 13,s2ï7.
EXEMPEL 9 Föreningen I En lösning av 5-diazoimidazol-4-(N,N-dimetylsulfonamíd) (O,55 g; framställd såsom beskrives i referensexempel 6) i torrt etylacetat (40 ml) behandlades med 2-kloretylísocyanat (3 ml),och blandningen omrördes i mörker i 48 timmar. Bland- ningen indunstades sedan i vakuum vid under 40°C till ca 15 ml volym och utspäddes med torr díetyleter. Det bildade fasta ämnet avfiltrerades till bildning av 3-(2-kloretyl)-8-(N,N-dí- metylsulfamoyl)~[3fl]-imidazo¿É,l-d]-1,2,3,S-tetrazin-4-on (0,68 g) i form av gråaktiga nålar, smp. 155-l560C. [E1ementar- analys: C 30,4; H 3,35; N 26,8; Cl ll,8%; beräknad: C 31,3; H 3,62; N 27,4; Cl ll,6%; I.R. 1755 cm'1; NMR (i DMSO-d6): singletter vid 2,80, 8,90 ppm, tripletter vid 3,99, 4,62 ppm).
EXEMPEL 10 Föreningen J Ensuspension av 5-diazoimidazo1-4-(N-metylsulfonamid) (0,7 g; framställd såsom beskrives i referensexempel 7) i etyl- acetat (40 ml) behandlades med 2-kloretylísocyanat (3 m1),och blandningen omrördes i en tillsluten kolv i mörker i 48 timmar.
Blandningen indunstades därefter i vakuum vid under 35°C till ungefär halva sin volym och utspäddes med dietyleter. Det bildade fasta ämnet avfiltrerades och tvättades med dietyleter till bildning av 3-(2-kloretyll-8-(N-metylsulfamoyl)-[3fi]-imida- zo[É,l-d]-1,2,3,5-tetrazin-4-on (0,32 gl í form av glänsande ljust gulbruna plattor, smp. 147-l48°C [E1ementaranalys: C 28,5; H 2í90; N 28,7%; beräknad: C 28,7; H 3,08; N Z8,7%; I.R. 1745 Cm ä NMR (i DMSO-düï: àflmlett vid 2,58 ppm, tripletter vid 3,98, 4,61 ppm, kvartett vid 7,94 ppm, singlett vid 9,84 ppmj.
EXENPEL ll Föreningen K En lösning av 5-diazo-4-metylsulfonylimídazol (0,65 g; fram- 10 15 20 25 30 35 40 15 a 455 198 ställd såsom beskrives i referensexempel 8) i torrt etylacetat (50 ml) behandlades med Z-kloretylisocyanat (3 ml), och bland- ningen omrördes vid rumstemperatur i mörker i 48 timmar. Bland- ningen indunstades sedan i vakuum och den oljeartade återstoden sönderdelades med petroleumeter (kpt. 60-80°C). Det bildade fasta ämnet avfiltrerades och underkastades kromatografi vid medelhögt tryck under eluering med etylacetat, och den vita fasta produkten sönderdelades med petroleumeter och avfiltrera- des till bildning av 3-(2-kloretyl)-8-metylsulfonyl-[3§]-imida- zoL3,l-d]-l,2,3,5-tetrazin~4-on (0,72 g), smp. 154-lS5°C. [Ele- mentaranalys: C 30,3; H 2,85; N 25,0; Cl ll,5%; beräknad: C 30,28; H 2,90; N 25,22; Cl ll,S5å].
EXEMPEL 12 En lösning av 5-diazo-4-metylsulfonylimidazol (0,65 g; framställd såsom beskrives i referensexempel 8) i torrt etyl- acetat (60 ml) behandlades med metylisocyant (3,5 ml) och lämna- des att stå vid rumstemperatur i mörker i 3 dygn. En ytterligare kvantitet metylisocyanat (3,5 ml) tillsattes, och blandningen värmdes vid 40°C i Z dygn och fick sedan stå vid rumstemperatur i 3 dygn. Blandningen indunstades därefter i vakuum till en volym av mellan 10 och 15 ml och underkastades kromatografi vid medelhögt tryck under eluering med etylacetat till bildning av 3-metyl-8-metylsulfonyl-[3§]-imídazo[S,l-dj-1,Z,3,5-tetrazín-4- on (0,l7 g) i form av ett vitt kristallint fast ämne, smp¿ 185- l86°C (under sönderdelning). Åïlementaranalys: C 31,2; H 2,89; N 30,3%; beräknad: C 31,44; H 3,08; N 30,S6%].
§XEMPEL 13 Förcning§n_fl En lösning av 5-diazoimidazol-4-LN-(4-metoxibensyl)sulfon- amídf (0,3 g; framställd såsom beskrives í referensexempel 9) i torrt etylacetat (25 ml) behandlades med 2-kloretylisocyanat (1,5 g),och blandningen omrördes vid rumstemperatur i 48 tim- mar. Den bildade mörka lösningen fíltrerades och indunstades Det erhållna bruna fasta ämnet sönderdelades med till torrhet. petroleumeter, avfiltrerades och underkastades kromatografi vid medelhögt tryck under eluering med etylacetat till bildning av 10 15 20 25 40 455 198 16 ett vitt fast ämne som sönderdelades med petroleumeter, avfiltre- rades och torkades vid 70°C/10 mmHg i l timme till bildning av 3-(2~kloretyl)-8-[§-(4-metoxibensyl)sulfamoyl]-[3§]-imídazo- [S,1-47-1,2,s,s-tetrazin-4-on (0,2 g), smp. 1ss-1s6°c (under sönderdelning) [l.R. 1745 cm-1; Elementaranalys: C 41,9; H 3,72; N 20,5%; beräknad: C 42,16; H 3,79; N 2l,07%].
EXEMPEL 14 Föreningen N 3-(2-k1oretyl)-8-[§-(4-metoxibensyl)sulfamoyl7-[3§]-imida- zo[S,l-d]-l,2,3,5-tetrazin-4-on (0,1 g; framställd såsom beskri- ves i exempel 13) upplöstes i trifluorättiksyra (1,0 ml) och anisol (3 droppar),och lösningen tilläts stå vid rumstemperatur i två timmar. Blandningen indunstades därefter i vakuum och återstoden sönderdelades med dietyleter till bildning av ett gult fast ämne, vilket underkastades kromatografí vid medelhögt tryck under användning av en blandning av petroleumeter (kpt. 60-80°C) och etylacetat (lzl vol/vol) som elueringsmedel till bildning av 3-(2-kloretyl)-8-sulfamoyl-[Bg]-imidazo[S,l-d7- l,2,3,5-tetraiin-4-on (50 mg) i form av ett vitt fast ämne, smp. l83°C (under sönderdelning) [l.R. 1750 cm"1 singletter vid 8,8, 7,8 ppm, tripletter vid 4,58, 3,95 ppmj.
EXEMPEL 15 Föreningen O En omrörd suspension av 3-diazopyrazol-4-karboxamidn(5,9 g; framställd såsom beskrivas av Cheng et §l¿, §i§¿) i etylacetat (150 ml) behandlades med 2-kloretylisocyanat (24 ml) och om- rördcs vid omgivningstemperatur i 7 dygn i mörker. Blandningen utspäddes med dietyleter och det bildade fasta ämnet av filtre- rades och tvättades med dietyleter till bildning av en blandning i form av ett krämfärgat fast ämne (8,36 g), smp. 173-l74°C (under söndcrdelning).
En lösning av ett prov av nämnda blandning (1,0 g) i dimetylsulfoxid (20 ml) upphettades vid 60°C över natten. Lös- ningen indunstades därefter till torrhet (vid under 60°C och vid tryck ned till 0,1 mmHg) och återstoden sönderdelades med en blandning av diklormetan och dietyleter. Det bildade fasta ämnet uppsamlades och upplöstes i kokande acetonitril (ungefär S0 ml).
; NMR (i DMSO-d6): 10 15 25 30 40 11 455 198 Den bildade lösningen behandlades med avaktíverad silikagel (3 g innehållande 20% vatten) och blandningen índunstades till torrhet. Återstoden överfördes på en kolonn av silikagel och underkastades kromatografi vid medelhögt tryck under eluering med etylacetat och återkristallisation av produkten ur acetonitríl till bildning av 8-karbamoy1-3-(2-kloretyl)-[3§]-pyrazololš,l-d]-l,2,3,5- tetrazín-4-on (O,25 g) i form av färglösa nålar, smp. 203-204°C (under sönderdelning) [Elementaranalys: C 34,8; H 2,92; N 34,7; Cl l4,6%; beräknad: C 34,65; H 2,91; N 34,64; Cl l4,6l%].
EXEMPEL 16 Föreningen P En omrörd suspension av 3-diazopyrazol-4-karboxamid (1,6 g; framställd såsom beskrives av Cheng gt al¿, gg. git¿) i diklor- metan (49 ml) och Q-metylpyrrolid-2-on (2,5 ml) behandlades med metylisocyanat (6 ml) och omrördes i mörker i 7 dygn. Bland- ningen utspäddes därefter med dietyleter, och det bildade fasta ämnet avfiltrerades till bildning av en blandning i form av ett krämfärgat fast ämne (2,24 g), smp. 179-l81°C (under sönderdel- ning).
En lösning av ett prov av detta fasta ämne (1,0 g) i di- metylsulfoxid (10 ml) behandlades med avaktiverad silikagel (8 g; innehållande 20% vatten), och blandningen indunstades till torrhet (vid 60°C/0,1 mmHg). Återstoden överfördes upptill på en kolonn av silíkagel och underkastades kromatografí vid medelhögt tryck under eluering med etylacetat. Produkten sönder- delades med en liten mängd mättad vattenlösning av natriumväte- karbonat och filtrerades snabbt till bildning av 8-karbamoyl-3- metyl-Åïfl]-pyra:olo[É,l-d]-1,2,3,5-tetrnzín-4-on (41 mg) i form av ett färglöst fast ämne, smp. 1?0°C (under söndcrdel- ning). /jwwn (i nMso-dm sinqletrer vid 3.95. 1.45. 7.55. 8,50 ppm; 1.11. (Kur-skivan: 3400, sieo, 1750 och 1680 evil/_ EXEMPEL 17 föreningen Q En lösning av natriumnítrit (0,79g) i vatten (6 ml) be- handlades med en lösning av rå 4-amino-S-piperadinokarbony1- imídazolhydrokloríd (2,1 g; framställd såsom beskrives í refe- rensexempel 10) i en vattenlösning av ättiksyra (1M; 17 ml) 10 15 20 25 '41 C) 35 40 455 198 w droppvis under omröring vid 5-l0°C under 5 minuter. Lösningen extraherades med etylacetat (4 x 45 ml) och de kombinerade extrakten torkades över magnseiumsulfat och indunstades vid 30°C/0,1 mmHg. Återstoden torkades i exsickator över fosforpenf toxid i 45 minuter till bildning av 4-diazo-S-piperidinokarbonyl- ímidazol (l,73 g) i form av röda kristaller tillräckligt rena för användning i nästa steg.
En lösning av rå 4-diazo-5-piperidinokarbonylimidazol (l,73 g; framställd såsom beskrivits ovan) i torrt etylacetat (53 ml) behandlades med 2-kloretylisocyanat (5,9 ml) och bland- ningen omrördes i mörker i 2 dygn. Lösningen indunstades sedan vid 30°C/o,1 mmHg och återstoden underkastades två gånger kro- matografi vid medelhögt tryck på silikagel under eluering med en blandning av etylacetat och acetonitril (88:l2 vol/vol).
Lämpliga fraktioner kombinerades och indunstades och återstoden sönderdelades med petroleumeter (kpt. 40-60°C) till bildning av 3-(2-kloretyl)-8-piperidinokarbonyl-[Zäl-imidazolä,l-d]- l,2,3,5-tetrazin-4-on (l,46 g) i form av ljust purpurfärgade kristaller, smp. 92-94°C.[Élementaranalys: C 45,3; H 4,98; N 26,l%; beräknad: C 46,4; H 4,87; N 27,1%; NMR (i DMS0-d6): singlett vid 8,7 ppm, trípletter vid 4,6 och 4,0 ppm, multiplet- ter vid 3,2~3,4 och 1,5-1,8 ppm; l.R. (KBr-skiva): 1750, 1630 cm-äj.
EXEMPEL 18 Eïëææëaß .
En omrörd lösning av natriumnitrit (1,6, g) i vatten (5 ml) kyldes och hölls vid S-l0°C och behandlades droppvís med en lös- ning av S-amino-Z-butylímidazol-4-karboxamidhydroklorid (l,6l g; framställd såsom bcskrives i västtyska patentskriften nr 2358509) i klorvätesyra (lM; 17,7 ml) under 5 minuter till bild- ning av en gul fällning, vilken avfiltrerades och torkades i en eX5fl$flUN'över fosforpentoxid till bildning av 2-butyl-5-diazo- imidazol-4-karboxamid (0,47 g) i form av ett gult fast ämne, smp. 109-ll1°C (under sönderdelning) tillräckligt rent för an- vändning i nästa steg.
En lösning av rå 2-butyl-S-diazoimidazol-4-karboxamid (0,47 g; framställd såsom beskrivits ovan) i etylacetat (14 ml) behandladesmed 2~klorety1isocyanat (1,5 ml) och fick stå i mör- 10 15 20 25 30 40 19 455 198 ker i 24 timmar. Det bildade ljusgulbruna fasta ämnet avfiltre- rades och âterkristalliserades ur en blandning av etylacetat och acetonitril till bildning av 6-butyl-8-karbamoyl-3-(2-kloretyl)- [3§7-imidazo[3,l-d]-l,2,3,5-tetrazin-4-on (0,49 g) i form av färglösa kristaller, smp. 165-167°C (under sönderdelning).
[Elementaranalys: C 43,9; H 4,90; N 27,9; Cl lZ,0%; beräknad: C 44,2; H 5,06; N 28,1; Cl 1l,9%].
EXEMPEL 19 Föreningen S En omrörd lösning av natriumnitrít (0,44 g) i vatten (3,7 ml) kyldes och hölls vid 5-l0°C och behandlades droppvis med en lösning av 5-amino-Z-cyklohexylimidazol-4-karboxamidhydro- klorid (1,1 g; framställd såsom beskrives i västtyska patent- skriften nr 2358509) i en vattenlösning av ättiksyra (2M; 28 ml) under 5 minuter. Den bildade orangefärgade fällning avfiltre- rades och torkades i exsickatoröver fosforpentoxid i 1 timme till bildning av rå 2-cyklohexyl-5-díazoimida2ol-4-karboxamid (0,86 g) i form av ett orangefärgat fast ämne tillräckligt rent för användning i nästa steg.
En lösning av den råa 2-cyklohexyl-S-diazoimidazol-4-kar- boxamid (0,86 g; framställd såsom beskrivits ovan) i etylacetat (17 ml) behandlades med 2-kloretylisocyanat (2,0 ml) Och till- läts stå i mörker i 24 timmar. Det erhållna fasta ämnet avfil- trerades och àterkrístalliserades ur etylacetat till bildning av 8-karbamoyl-3-(2-kloretyl)-6-cyk1ohexyl-[šfi]-ímidazo[S,1-d]- l,2,3,5-tetrazin-4-on (0,23 g) i form av färglösa kristaller, smp. 245-248°C (under sönderdelníng). Åïlementaranalysz C 47,6; H 5,16; N 25,6; Cl l0,8%; beräknad: C 48,1; H 5,28; N 25,9; Cl l0,9$].
EXBMPEL 20 Föreningen T En omrörd lösning av natríumnitrit (0,58 g) i vatten (4,? ml) kyldes och hölls vid 5-lO°C och behandlades droppvis med en lös- ning av S-amino-2-fenetylimídazol-4-karboxamidhydrokloríd (1,8 g; framställd såsom beskrives i referensexempel ll) i en vattenlös- ning av ättiksyra.(ZM; 18 ml) under 5 minuter. Den erhållna gula fällningen avfiltrerades och torkades i eISíckaUM'över fosforpentoxíd i l timme till bildning av rå 5-diazo-2-fenety1- 10 15 20 25 30 35 40 455 198 20 imidazol-4-karboxamid (2,0 g) i form av ett gult fast ämne till- räckligt rent för anwfifihing i nästa steg.
En suspension av rå 5-diazo-2-fenetylimidazol-4-karboxamid (2,0 g; framställd såsom beskrivits ovan) i etylacetat (29 ml) behandlades med Zëkloretylisocyanat (3,4 ml) och omrördes i mörker i 24 timmar. Det bildade fasta ämnet avfiltrerades och återkristalliserades två gånger ur etylacetat till bildning av 8-karbamoyl-3-(2-kloretyl)-6-fenetyl-[ïfij-imidazo[5,l-d]-l,2,3,- 5-tetrazin-4-on (O,44 g) i form av färglösa kristaller, smp. 179-18l°C (under sönderdelning). [Elementaranalys: C 51,8; H 4,19; N 24,2; Cl l0,2%; beräknad: C 52,0; H 4,36; N 24,2; Cl l0,2å].
EXEMPEL 21 Föreningen U En lösning av 2-bensyl-5-diazoimidazol-4-karboxamid (2,4 g; framställd såsom beskrives i referensexempel 12) i torrt etyl- acetat (150 ml) behandlades med 2-kloretylisocyanat (10 ml) och reaktionsblandningen tilläts stå vid rumstemperatur i mör- ker i 20 timmar. Reaktionsblandningen indunstades därefter till torrhet och återstoden sönderdelades med petroleumeter (kpt. 60-80°C; Z x 30 ml) för avlägsnande av överskott 2-klor- etylisocyanat. Den kvarvarande återstoden sönderdelades sedan med diklormetan (2 x 50 ml) för extraktion av önskad produkt frán den olösliga 1,3-bis(2-klorety1)urea biprodukten. De kom- binerade diklormetanextrakten indunstades till torrhet och underkastades kromatografi under medelhögt tryck på silikagel under eluering med etylacetat. Lämpliga fraktioner kombinera- des, indunstades och återkristalliserades ur etylacetat till bildning av 6-bensy1-8-karbamoyl-3-(2-klorety1)-[3§]-ímidazo- ¿B,1-aj-1,2,s,s-cetrazin-4-on (0,7 g), smp. 161-163°c (under sönderdelning). [Elementaranalysz C 50,4; H 3,96; N 25,4; Cl l0,8%; beräknad: C 50,53; H 3,94; N 25,26; Cl 10,66%; 1.R. 1140 cm“É].
EXEMPEL 22 Föreningen V En lösning av 5-diazo-2-isopropylimidazol-4-karboxamid (1,2 g; framställd såsom beskrives i referensexempel 13) i torrt 10 15 20 40 H 455 198 etylacetat (75 ml) behandlades med 2-kloretylisocyanat (5 ml), och blandningen tilläts stå i mörker vid rumstemperatur i 5 dygn.
Det bildade kristallina fasta ämnet avfiltrerades och tvättades med petroleumeter (kpt. 60-80°C) till bildning av 8-karbamoyl-' -3-(2-kloretyl)-6~isopropyl-[3§7-imídazo[5,l-d]-l,2,3,5-tetra- zin-4-on (0,2 g), smp. 189-l90°C (under sönderdelning). [Elemen- taranalys: C 42,0; J 4,64; N Z9,5%; beräknad: C 42,19; H 4,60; N 29,54; 1.R. 1740 em'¥7.
EXEMPEL 23 Föreningen W En lösning av natríumnitrit (0,7 g) i vatten (6 ml) sattes till en lösning av 5-amino-2-propylimidazol-4-karboxamíd (1,37 g; framställd såsom beskrives í västtyska patentskriften nr 2358509) i en vattenlösning av ättíksyra (2M; 22 ml) vid 0-SCC, droppvis under 5 minuter. Den bildade fällningen avfíltrerades och tor- kades i.exsickator över fosforpentoxid till bildning av 5-diazo- -2-propylimidazol-4-karboxamid (0,56 g) i form av ett gult fast ämne tillräckligt rent'för användning i nästa steg.
En lösning av rå S-diazo-2-propylimidazol-4-karboxamid (0,56g; framställd såsom beskríves ovan) i torrt etylacetat (14 ml) behandlades med 2-kloretylisocyanat (1,6 ml) och omrör- des i mörker i 24 timmar. Den bildade fällningen avfiltrerades och tvättades med etylacetat till bildning av 8-karbamoyl-3- (2-kloretyl)-6-propyl-[Kg]-imida:o[5,l-Q]-1,2,3,5-tetrazin-4- on (0,48 g) i form av ett ljust gulbrunfärgat fast ämne, smp. 145-l48°C (under sönderdelning). [blementaranalysz C 41,1; H 4,4; M 28,5%; beräknad: C 42,2; H 4,60; N 29,5%; NMR (i DMSO-d6): singlett vid 7,7 ppm; tripletter vid 4,6, 4,0, 3,2 och 1,0 ppm, multiplctt vid 1,8 ppm; I.R. (KBr-skivali 1750, 1695 cm_{7.
EXEMPEL 24 förening3n_§ En omrörd lösning av natríumnitrit (0,44 g) i vatten (3,8 ml) sattes till en lösning av 5-amino-Z-etylimídazol-4-karboxamid (0,8O g; framställd såsom beskrives i västtyska patentskriften 10 15 20 25 30 35 22 455 198 nr 2358509) i en vattenlösníng av ättiksyra (2M; 14 ml) vid 0-3°C droppvis under S minuter. Den bildade fällningen avfil- trerades och torkades i 6XSíCk8IOT över fosforpentoxid i l timme till bildning av 5-diazo-2-etylimidazol-4-karboxamid (O,62 g) i form av ett fast gult ämne, smp. l§9°C (under sönderdelning) tillräckligt rent för användning i nästa steg.
En lösning av rå 5-diazo-Z-etylimidazol-4-karboxamid (0,62 g; framställd såsom beskrives ovan) i torrt etylacetat (22 ml) behandlades med 2-kloretylisocyanat (2,4 ml) och omrördes i mörker i 24 timmar. Den bildade fällningen avfíltrerades och tvättades med etylacetat till bildning av 8-karbamoyl-3-(2-klor- etyl)-6-etyl-löflï-imidazo[É,l-d]-1,2,3,5-tetrazin-4-on (0,S9 g) i form av blekgrå kristaller, smp, 172-l74°C (under sönderdel- ning). ÅÉlementaranalys: C 39,7; H 3,98; N 31,0; Cl 3l,l%; beräknad: C 39,9; H 4,10; N 31,0; Cl l3,l].
EXEMPEL 25 Föreningen Y Torrt etylacetat (100 ml) behandlades med 5-diazo-4-(4- metoxíbensyl)sulfamoyl-2-metylimidazol (2,45 g; framställd så- som beskrivits i referensexempel l4)âtföljt av 2-kloretyliso- cyanat (3 ml) och reaktionsblandningen omrördes i mörker vid rumstemperatur i S6 timmar. Blandníngen behandlades sedan med en ytterligare kvantitet 2-kloretylisocyanat (3 ml) och omrör- des i mörker vid rumstemperatur under en ytterligare period av 24 tim. Reak- tionsblandningen industades sedan till torrhet oçh återstoden behandla- des med petroleumeter (kpt. 60-80°C; 3 x 25 ml) för avlägsnande av överskott 2-kloretylisocyanat. Den kvarvarande återstoden sönderdelades sedan med diklormetan (Z X 50 ml) för extraktion av olöslig produkt från olöslig l,3-bis(2-k1oretyl)ureabípro- dukt. De kombinerade díklormetanextrakten indunstades till torrhet och underkastades kromatografí vid medelhögt tryck på silikagel under eluering med etylacetat till bildning av 3-(2- kloretyl)-8-(4-metoxibensyl)sulfamoyl-6-metyl-[SQ]-imídazolb,l- d]-l,2,3,S-tetrazin-4-on (1,5 g), smp. l59-l60°C (under sönder- delning) [l.R. 1760 cm-if.
EXEMPEL 26 Föreningen Z ' En lösning av 5-(2-kloretvl)-8-(4-metyoxibensyl)sulfamoyl- 10 15 20 25 b: _; 35 -13 455 198 -6-metyl-Lïfi]-imidazoÃÉ,1-d]-l,2,3,5-tetrazin-4-on (1,5 g; fram- ställd sásom beskríves i exempel 25) i trífluorättíksyra (10 ml) och anisol (10 droppar) fick stå vid rumstemperatur över natten.
Reaktíonsblandningen indunstades i vakuum och återstoden sönder- delades med díetyleter. Det bildade blekbruna fasta ämnet av- filtrerades och áterkristallíserades ur aceton till bildning av 3-(2-kloretyl)-6-mety1-8-sulfamoyl-[3fi]-ímidazolä,1-d]-l,Z,3,5- tetrazin-4-on (0,55 g), smp. 199-ZOOOC (under sönderdelning). [filementaranalysz C 29,1; H 3,02; N 28,8; Cl 12,1; S l0,6%; beräknad: C 28,72; H 3,10; N 28,71; Cl 12,11; S l0,9S%; I.R. 1760, 3310 cm'i7.
EXEMPEL 27 föreningen AA En lösning av 5-diazo-4-dimetylsulfamoyl-Z-metylimidazol (1,8 g; framställd såsom beskríves í exempel 15) i torrt etyl- acetat (100 ml) behandlades med 2-kloretylísocyanat (4 ml) och Bland- ningen behandlades därefter med en ytterligare kvantitet 2-k1or- blandningen tilläts stå i tvâ dygn vid rumstemperatur. etylisocyanat (4 ml) och fick stå vid rumstemperatur under en ytterligare tidsperiod om 6 dygn. Reaktionsblandníngen indunsta- des sedan i vakuum och återstoden sönderdelades med petroleum- eter (kpt. eo-so°c; 2 X zs m1). upplöstes i etylacetat och underkastades kromatografí vid medel- högt tryck på sílikagel under elueríng med etylacetat. Lämpliga fraktioner kombinerades, índunstades till torrhet och sönder- delades med petr01eumeter (kpt. so-so°c), till bildning av s-(z- kloretyl)-8-dimetylsufamoyl-6-metyl-[šfi]-imidazo[É,l-d]-l,2,3,5- tetrazin-4-on (2,l7 g), smp. 137-138°C. Lšlementaranalysz C 33,8; H 3,91; N 25,8; Cl 11,2; S 9,7%; beräknad: C 35,7; H 4,09; X 26,20; Cl 11,05; S 10,02].
Det kvarvarande fasta ämnet EXEMPEL 28 Föreningen BB En lösning av 5-diazo-2-metyl-4-metylsulfonvlímídazol (0,4 gg framställd såsom beskríves i exempel 16) i torrt etylacetat (30 ml) behandlades med 2-kloretylisocyanat (2 ml) och fick sta vid rumstemperatur í mörker i 4 dygn. Blandningen indunstades sedan till torrhet och återstoden sönderdelades med petroleum- eter (kpt. 60-80°C; Z x ZS ml) för avlägsnande av överskott 10 15 20 ZS 30 35 455 198 M I 2-kloretylísocyanat. Den kvarvarande återstoden upplöstes i etylacetat och underkastades kromatografi vid medelhögt tryck på silikagel under eluering med etylacetat till bildning av 3-(Z-kloretyl)-6-metyl-8-metylsulfonyl-Åïfl]-imídazo[3,1-d]- 1,2,3,5-tetrazin-4-on (0,22 g), smp. 149-l50°C. [Elementarana- lys: C 33,0; H 3,35; N 23,8; Cl 12,7%; S l0,7%; beräknad: c 32,94; H 3,46; N 24,01; c1 12,15; s 1o,99æ;I.R. 1745 em'É1.
EXEMPEL 29 Föreningen CC En suspension av 3-diazopyrazol-4-(§,§-dimetylkarboxamid)- hydroklorid (0,92 g; framställd såsom beskrives i referensexem- pel 17) i torr diklormetan (50 ml) behandlades med 2-kloretyliso- cyanat (2,5 ml) och den omrörda suspensionen behandlades därefter med 1,8-diazobicyklofä,4,Q]undec-7-en (0,7 g). Den erhållna lös- ningen omrördes vid rumstemperatur i mörker över natten. Diklor- metanen avdrevs och det erhållna gummit sönderdelades med petro- leumeter (kpt. 60-80°C). Den olösliga återstoden underkastades kromatografi vid medelhögt tryck under eluering med etylacetat.
Lämpliga fraktioner kombinerades, indunstades till torrhet och återstoden återkristalliserades ur etylacetat till bildning av 3-12-kloretyl)-8-(dimetylkarbamoyl)~[3fi]-pyrazolo[3,l-d]-l,2,3,5- tetrazin-4-on (0,38 g) i form av färglösa kristaller, smp. 116- ll8°C (under sönderdelníng). [Elementarana1ys: C 39,7; H 3,96; N 30,9; Cl l3,l%; beräknad: C 39,93; H 4,10; N 31,05; Cl l3,l%; 1.R. (rar-skiva)= 1710, 1630 cm'1; NMR (1 scenen-d6)= singieruer vid 3,25 och 8,40 ppm, tripletter vid 4,25 ppm och 4,95 ppmj.
EXEMPEL 30 Föreningen DD Omrönlkoncentrerad svavelsyra (2,5 ml) behandlades med 8-karbamoyl-3-(2-kloretyl)-[3§]-ímídazo[S,1-d]~l,2,3,5-tetra- zin-4-on (0,24 g; framställd såsom beskrives i brittiska patent- skriften nr 2104532). Blandningen kyldes till 0°C och behandla- des droppvís med koncentrerad salpetersyra (d = 1,42; 1 ml).
Lösningen hölls vid 4°C i 1 timme och hälldes därefter på is.
Det utfällda fasta ämnet uppsamlades, tvättades med vatten och áterkristalliserades ur vatten-aceton till bildning av 3-(2- klorety1)-8-(ß-nítrokarbamoyl)-[3§7-imidazo[3,l-d7-1,2,3,5- tetrazin-4-on (0,28 g) i form av färglösa kristaller, smp. 160- un... . 10 15 20 25 30 25 455 198 l61°C (under sönderdelning). [Élementarana1ys: C 28,6; H 1,89; c1 12,0; N 3s,6%; beräknad: c 29,23; H 2,10; c1 12,33; N s4,o9%; 1 _I.R. (KB -skiva): 3200, l?50, 1720 och l620 cm- ; NMR (DMS0-d6): tripletter vid 4,05 ppm (J = 6Hz) och 4,70 ppm (J = 6Hz), sing- lett vid 9,05 ppm, bred singlett vid 8,25 ppm; m/e 287/289 cM*l7.
EXEMPEL 31 Föreningarna EE, FF, GG, HH och II Genom att förfara på samma sätt som beskrivits i exemplen l, 2, 4, 6 till 13, lS till 25 och 27 till 29 och användning av lämpliga diazoföreningar som mellanprodukter (framställda genom tillämpning eller anpassning av metoder som beskrives i följande referensexempel) framställdes: 3-metyl-S-metylsulfonyl-[ïfi]-pyrazo1o[5,l-dj-1,Z,3,5-tetra- zin-4-on i form av ett färglöst fast ämne, smp. 182-l84°C; 3-(2-kloretyl)-8-metylsulfonyl~13§]-pyrazolo[3,1-d]-1,2,3,5- tetrazin-4-on i form av ett färglöst fast ämne, smp. 166-l7l°C; 3-(2-kloretyl)-6-metyl-8-metylmflfinyl-[3§]-imidazo[B,l-d]- 1,2,3,S-tetrazin-4-on i form av ett gult fast ämne, smp. 118- 12o°c; 3-(2-kloretyl)-8-etylsulfonyl-6-metyl-[Så]-imidazolä,1-d]- 1,2,3,S-tetrazin-4-on, smp. 146-l47°C; och 3-(2-kloretyl)-6-mety1-8-propylsulfonyl-[ïfl]-ímidazo[B,l- Q]-l,2,3,5-tetrazin-4-on i form av ett vitt kristallinet fast ämne, smp. 85-86°C.
REFERENSEXEMPEL 1 (i) En intim blandning av 5-nitroimidazol-4-karboxyl- syra (2,0 g) och fosforpentaklorid (2,6T g) omrördes och upp- hettades på ett oljebad vid 120°C i 1 timme. Den bildade gula uppslamningen indunstades vid 60°C/0,1 mmHg i 30 minuter till bildning av 1,6-dinitro-S§,lO§-diimidazo[L5 5,10-dion (l,9U g; i form av ett gult fast ämne, smp. 249-25l°C (under sönderdelning). [l.R. (KBr-skíva): 1750 cm'1; m/e 278 ¿Windaus, Ber., 1923, âg, 684 och Gireva, Chem. Abs., åg, 1622e, beskriver under användning av samma metod produkterna som "S-nitroímidazol-4-karbonylkloridflj. (ii) En blandning av 1,6-dinitro-Sfi,IOE-diimidazofl,5-az 10 20 25 Ln O UI U1 4o°c. 26 455 198 1',5'-dfpyrazin-5,10-díon (5,8 g), E-bensylanílín (15 g) och tetrahydrofuran (250 ml) upphettades vid återflöde i 6 timmar.
Tetrahydrofuranet indunstades i vakuum och det kvarvarande gummit fördelades mellan utspädd klorvätesyra (2N;1 liter) och etylace- tat (1 liter). Olöslig §-bensylanilinhydroklorid avlågsnades genom filtrering och etylacetatskíktet avskildes. Vattenfasen extraherades två gånger ytterligare med etylacetat och de kombi- nerade organiska faserna tvättades med utspädd klorvätesyra (ZN) och sedan med vatten, torkades över magnesiumsulfat och indunsta- des till torrhet till bildning av ett orangefärgat gummi. Gummit sönderdelades två gånger med kokande dietyleter till bildning av ett färglöst fast ämne, vilket kristalliserades ur isopropanol till bildning av 5-nitroimidazol-4-§-bensyl-§~fenylkarboxamid (4,0 g) i form av färglösa flingor, smp. 237~240°C. [Élementar- analys: C 62,3; H 4,28; N l7,3%; beräknad: C 63,35; H 4,38; N 17,ss%; 1.R. (xßr-skivay: 1665 cm'É7. (iii) En lösning av 5-nitroimidazol-4-§-bensyl-§-fenyl- karboxamid (4,0 g) i torr etanol (450 ml) hydrogenerades vid 26°C och 3 atmosfärers tryck under användning av en Raney-nickelkata- lysator. När väteabsorptionen var fullständig (efter 4 timmar och 50 minuter) filtrerades blandningen, behandlades med koncen- trerad klorvätesyra (3,6 ml) och indunstades till torrhet under Sönderdelning av återstoden med díetyleter gav 5-amino- imidazol-4-§-bensyl-§-fenylkarboxamíd hydroklorid (3,82 g) i form av ett blekgult fast ämne, smp. 190-19390 (under sönder- delning) [NMR (i DMS0-d6): singletter vid 5,05, 7,1-7,2 och 8,4 ppm; I.R. [KBr-skíva): 1640 cm_l; m/e 292 (M+)].
REFERENSEXEMPEL 2 (i) En blandning av §-bensyl-¶-(4-metoxibensyl)amín- [É1,9 g; Annalen, (1931), QQQ. l8Q], l,6-dinitro-Sfi,lOfl-di- imídazo[5,l-azl',5'-djpyrazin-5,10-dion (6,7 g; framställd såsom beskríves i referensexempel 1)) och torrt tetrahydro- furan (200 ml) upphettades vid återflöde i 18 timmar. hydrofuranet avdrevs i vakuum och det kvarvarande oljeartade fastaämnet fördelades mellan utspâdd klorvätesyra (ZN, 500 ml) och etylacetat (S00 ml). Olöslíg §-bensyl-§-(4-metoxibensyl)- amínhydrokloríd avlägsnades genom filtrering och etylacetat- Vattenfasen extraherades två gàmerytter- Tetra- skiktet avskildes. ligare med etylacetat och de kombinerade organiska faserna tvät- 10 20 25 30 bl [11 27. 455 198 tades med utspädd klorvätesyra (ZN), sedan med vatten och sedan med en mättad vattenlösning av natriumklorid, varefter den tor- kades över natriumsulfat och índunstades till torrhet. Det kvar- "varande gummit underkastades kolonnkromatografi vid medelhögt tryck under eluering med etylacetat till bildning av 5-nitro- imidazol-4-§-bensy1-§-(4-metoxibensyl)karboxamid (2,9 g) i form av ett ljusbrunfärgat fast ämne, smp. 167-170°C [efter kristal- lísation ur en blandning av petroleumeter (kpt. 60-80°C) och iso- propano1]. Lïlementaranalysz C 61,3; H 4,93; N 15,3%; beräknad: c 62,29; H 4,95; N 1s,z9%; 1.12. (Klar-skivan: 3100-2800, 1640, 1510, 1450 och 1370 cm_1. NMR (i DMSO-dö vid l20°C): singletter vid 3,76, 4,5, 4,6, 7,3 och 7,8 ppm, dubbletter centrerade vid 6,85 och 7,2 ppm¿](NMR-spektret vid rumstemperatur är komplicerat på grund av dubblering av singnaler förorsakade genom hindrad 'rotation kring bindningen mellan amidkarbonylgruppen och amidkväveatomen) . (ii) En lösning av 5-nitroímidazol-4-§-bensyl-§-(4- metoxibensy1)karboxamid (2,2 g) i torr etanol (200 ml) hydro- generades vid rumstemperatur och 3 atmosfärstryck under använd- ning av en Raney~nickelkatalysator. När väteabsorptionen var fullständig (efter Z timmar och 48 minuter) fíltrerades bland- ningen, behandlades med klorvätegas och indunstades till torrhet under 40°C. Sönderdelning med en blandning av isopropanol och dietyleter gav 5-aminoimidazol-4-§-bensyl-§-(4-metoxibensyl)- karboxamidhydroklorid (2,2 g) i form av ett gummiartat fast ämne, vilket sönderdelades över 70°C [1.R. (KBr-skíva): 3400- 2800, 1640 cm_l; NHR (i metanol-d4): singletter vid 3,7, 4,4, 4,5, 7,2 och 8,3 ppm, dubbletter centrerade vid 6,7 och 6,9 ppm (singnalerna breddade på grund av hindrad rotation kring bind- ningen mellan amidkarbonylgruppen och amidkväveatomen).
REFERENSEXEMPEL 3 (i) En blandning av l,6-dinitro-SQ,l0fi-diimidazo[l,5-a:l', 5'-d]pvra:in-5,10-díon (5,5 g: framställt såsom beskrivs i re- ferensexempel 1), §-(4-metoxibensyl)-anilin [l4,S g; Zechmeister gt al, Ber., (1930), QÃB, 2885] och tetrahydrofuran (250 ml) upp- hcttades vid àterflöde i 12 timmar. Tetrahydrofuranet avdrevs sedan i vakuum och den återstående mörka oljan fördelades mellan utspädd klorvätesyra (2M; 1000 ml) och etylacetat (1000 ml).
Det organiska skíktet avskildes, tvättades med vatten, torka- UI 10 20 25 455 198 des över magnesiumsulfat och índunstades till torrhet. Det bil- dade fasta ämnet sönderdelades med dietyleter till bildning av 5-nitroimidazol-4-§-(4-metoxíbensyl)-§-fenylkarboxamid (3,18 g), i form av ett persikofärgat fast ämne, smp. 212-2l5°C (efter àterkristallisation ur isopropanol). Åïlementaranalysz C 60,4; H 4,41; N l6,0%; beräknad: C 61,37; H 4,58; ä l5,9l%; NMR (i DMSO-d6): singletter vid 3,7, 5,0 och 7,7 ppm, multiplett vid 6,7-7,3 ppm; 1.R. çxßr-skiva) 1660 em'i]. (ii) En lösning av S-nitroímidazol-4-§-(4-metoxibensyl)- §-fenylkarboxamid (2,1 g) i torr etanol (200 ml) hydrogenerades vid 25°C och 3 atmosfärers tryck under användning av en Raney- nickelkatalysator. När väteabsorptionen var fullständig (efter 5 timmar) filtrerades blandningen och indunstades till torrhet. Återstoden sönderdelades med díetyleter till bildning av 5-amino- imídazol-4-§-(4-metoxibensyl)-§-fenylkarboxamid (1,9 g) i form av ett gummi. 7 ' fën portion av detta gummi karaktäriserades som dess píkrat: 5-aminoimidazol-4-§-(4-metoxibensyl)-E-fenylkarboxamid (0,15 g) upplöstes i torrt 1,2-dimetoxietan (3 ml) och behandlades med en lösning av pikrinsyra (0,25 g) i 1,2-dimetoxietan (S ml). Bilda- de kristaller avfiltrerades!och tvättades med dietyleter till bildning av 5-aminoimidazo1-4-§-(4-metoxibensyl)-§-fenylkarboxa- midpikrat (0,07 g) i form av ett gult fast ämne, smp. 207°C (under sönderdelning) Zïlementaranalvs; C 49,1; H 3,64; N l6,5%; C24H21N709:ZH20. Erfordras: C 49,1; H 4,29; N 16,6QZ}.
REFERENSEXEMPEL 4 (i) En blandning av 1,6-dinitro-SH,IOH-diimidazo[l,5-a:l', 5'-d]pyrazin-5,10-dion (8,08 g; framställd såsom beskrives i referensexempel l), N-metylanilin (l2,44 g) och tetrahydrofuran (400 ml) upphettades vid återflöde i 24 timmar. Tetrahydrofura- net avdrevs sedan i vakuum och det kvarvarande mörka fasta ämnet behandlades med kokande dietyleter. Det återstående oupplösta fasta ämnet underkastades kolonnkromatografi vid medelhögt tryck under eluering med en blandning av etylacetat och metanol (l:l vol/vol) till bildning av 5-nítroimidazol-4-§-mety1-§-fenyl- karboxamid (4,68 g) i form av ett viít fast ämne, smp. l93°C.
Zïlementaranalysz C 52,5; H 3,95; N 22,2% beräknad: C 53,66, H 4,09; N 22,1 %; 1.R. 1660 cm'i7. 10 20 25 30 (J: UI 29 455 198 (ii) En lösning av 5-nitroimidazol-4-§-metyl-§-fenylkar- boxamid (1,0 g) i torr etanol (110 ml) hydrogenerades vid 23°C och 3 atmosfärers tryck under användning av en Raney-níckel- katalysator. När väteabsorptionen var fullständig (efter 1 tim- me och 39 minuter) filtrerades blandningen och behandlades med torr klorvätegas. Lösningen índunstades sedan till torrhet till bildning av 5-aminoímídazol-4-§-metyl-§-fenylkarboxamid- hydroklorid (0,9 g) i form av ett smutsvitt fast ämne, smp. 100°C (under sönderdelning).
Denna förening karaktäriserades som dess pikrat: En lös- ning av 5-aminoimidazol-4-ß-metyl-E-fenylkarboxamidhydroklorid (O,25 g) i vatten (2 ml) behandlades med en lösning av pikrin- syra (O,25 g) i 1,2-dimetoxietan (2 ml). Fällningen avfiltrera- des och tvättades med 1,2-dimetoxíetan till bildning av 5-amino- imidazol-4-I-metyl-§-fenylkarboxamídpíkrat L0,l2 g) i form av ett gult fast ämne, smp. 237-238°C (under sönderdelning).[Élemen- taranalys: C 45,3; H 3,26; N Zl,8%; beräknad: C 45,85; H 3,39; N z2,oz'z; 1.11. (tar-skivan 1640 em'1_7}.
REFERENSEXEMPEL 5 En omrörd lösning av natríumnitrit (1,0 g) i vatten (8 ml) kyldes till 0°C och behandlades med en lösning av 4-amino-Z- metylimidazol-5-karboxamidhydrokloríd (2,0 g: framställd såsom beskríves i västtyska patentskriften nr 2358509) i vatten-ättik- syra (2N; 24 ml) under det att temperaturen hölls vid mellan -ZOC och 0°C. Efter avslutad tillsats avfiltrerades det bildade gula fasta ämnet och torkades i vakuum över fosforpentoxid till bild- ning av 5-diazo-2-metylimidazol-4-karboxamid (l,Z6g), smp. l75°C (exploderar).
REFEREXSEXEMPEL o (i) En omrörd vattenlösning av dimetylamin (SM vikt/Vikt; 35 m1) kyld i ett kallvattenbad behandlades med 5-nitroimidazo1-4-sul- fonylklorid (4,l5 g fuktigt material, nyberett av 3,53 g 5-nitro- imidazol-4-tiolammoniumsalt genom metoden enligt Fisher et al, Can. J. Chem., 32, 501) i portioner. ytterligare 20 minuter och indunstades sedan i vakuum vid under Blandningen gjor- Blandningen omrördes under 40°C för reducering av volymen till hälften. des därefter starkt sur genom behandling med koncentrerad klo- vätesyra, och det bildade blekgula fasta ämnet avfíltrerades och 10 15 20 455 198 3” återkristalliserades ur dimetylformamíd till bildning av 5- nitroímidazol-4-(§,§-dimetylsulfonamid) (2,73 g) i form av brun- aktiga plattor, smp. 282-28306 (undersönderdelning) [E1ementar- amalys: C 27,3; H 3,65; N 25,4; S l4,2%; beräknad: C 27,3; H 3,66; N 25,4; S l4,6%]. (ii) En lösning av 5-nitroimidazol-4-(§,§-dímetylsulfonamid) (1,0 g) i torr etanol (100 ml) hydrogenerades vid 24°C och 3 atmosfärers tryck under användning av en Raney-níckelkatalysator.
Blandningen filtrerades sedan och utspäddes omedelbart med díetyl- eter (200 ml) och behandlades med torr vätekloridgas till dess att den var något sur. Blandningen indunstades sedan i vakuum vid under 30°C. Det kvarvarande fasta ämnet upplöstes i het torr etanol (20 ml), och lösningen behandlades med träkol, fil- trerades, indunstades till l5 ml volym, behandlades med torr dietyleter-(60 ml) och tilläts kristallisera. Det bildade fasta ämnet avfiltrerades till bildning av 5-aminoimidazo1-4-(§,§-dí- metylsulfonamid)hydroklorid (0,8 g) i form av rosaaktigt ljus- brungula nålar, smp. 188-l89°C (under sönderdelning). [Elementar- analys: C 26,1; H 4,80; N 23,6; Cl 15,9; S 13,9%; C5HlON4O2S:HCl erhållenz C 26,5; H 4,85; N 24,7; Cl 15,6; S l4,l5%I. (iii) En omröd lösning av natriumnítrit (0,3l g) i vatten (5 ml) kyld på isbad behandlades droppvis med en lösning av S- amínoimidazol-4-(fiyflfdimetylsulfonamid)hydrokloríd (0,7 g) i utspädd klorvätesyra (2N; 5,1 ml). Det bildade fasta ämnet, avfiltrerades och tvättades med iskylt vatten till bildning av s-aiazoimiaazo1-4-(yg-aimetyisuifonamia) (o,ss g), smp. 1o9°c (under sönderaeining). (LR. ziso, 2210 cnflj.
En ytterligare portion (0,Zl g) av något mindre ren produkt erhölls genom extraktion av vattenfasen vid 0°C med etylacetat, torkning av extraktet över magnesiumsulfat och indunstníng i vakuum.
REFERENSEXEMPEL T (i) En omrörd vattenlösning av metylamin (Z5% vikt/vikt; 35 ml) kyld på kallvattenbad behandlades med 5-nitroimidazo1-4- -sulfonylkloríd (4,lS g fuktigt material, nyberett ur 3,33 g 5-nitroimidazol-4-tiolammoniumsalt i enlighet med metoden enligt Fisher gt al., gg¿ gi§¿) i portioner. ytterligare 15 minuter och indunstades sedan i vakuum vid under Blandningen omrördes under 10 20 ZS 35 31 455 198 40°C för reduktion av volymen till hälften. Blandningen gjordes sedan starkt sur genom behandling med koncentrerad klorvätesyra, och det erhållna fasta ämnet avfiltrerades och återkristalli- serades ur vatten till bildning av S-nitroimidazol-4-(N-metyl- sulfonamia) (2,0: g) 1 form av b1ekgu1a b1ad, smp. 260-za3°c (under sönderdelning). Zblementaranalys: C 23,1; H 2,87; N 27,4; S l5,4%; beräknad: C 23,3; H 2,93; N 27,2; S 15,55%]. (ii) En lösning av 5-nitroímidazo1-4-(N-metylsulfonamid) (1,0 g) i torr etanol (100 ml) hydrogenerades vid 24°C och 3 atmosfärer under användning av en Raney-níckelkatalysator. Bland- ningen filtrerades därefter och utspäddes omedelbart med dietyl- eter (200 ml) och behandlades med torr vätekloridgas till dess att den var något sur. Blandningen índunstades sedan i vakuum vid under SOOC. volym het etanol, och lösningen behandlades med träkol, filtre- Det kvarvarande fasta ämnet upplöstes i minsta rades och utspäddes med dietyleter. Det bildade fasta ämnet av- fíltrerades till bildning av 5-aminoimidazo1-4-(N-mety1sulfon- amid)hydroklorid (0,63 g), smp. 178-l80°C (under sönderdelning). [Élementaranalys: C 22,3; H 4,13; N 25,5; Cl 16,9%; C4H8N4O2S: HCl Erhållenz C 22,6; H 4,26; N 26,35; Cl l6,7å]. (iii) En omrörd lösning av natríumnítrit (O,285 g) í vatten (4 ml) kyld på isbad behandlades droppvis med en lösning av 5-amínoímídazol-4-(N-metylsulfonamid)hydroklorid (O,5S g) i utspädd klorvätesyra (2N; 2,8 ml). Det bildade fasta ämnet avfiltrerades och tvättades med iskallt vatten till bildning av S-diazoimidazol-4-(N-metylsfulfonamid) (0,36 g), smp. l50°C (under sönderdelning). lblementaranalysz C 25,2; H 2,47; N 37,0%; beräknad; c zs,7; H 2,69; N 37,4%; 1.R. 2210 cm'i], En ytterligare portion (0,07 g) av produkten erhölls genom extraktion av vattenfasen vid OOC med etylacetat, torkning av extraktet över magnesiumsulfat och indunstning i vakuum.
REFERENSEXEMPEL 8 En lösning av natriumnitrit (0,5 g) i vatten (5 ml) som hölls vid 0°C behandlades droppvis med en lösning av 5-amino-4- meqdsulfonylimidazolhydroklorid 11,0 g; framställt såsom be- av Bennet: 53 31, J.A.c.s. lgígl, 2188-2191, (19s717 i Lösningen omrördes under ytter- skrives utspädd klorvätesyra (2N; S ml). ligare 15 minuter och extraherades sedan med etylacetat (5 x 20 ml). De kombinerade extrakten torkades över natríumsulfat och 10 15 20 25 35 "sz 455 198 índunstades i vakuum till kvarlämnande av en gul olja, som kri- stalliserade när den fick stå till bildning av 5-diazo-4-mety1- sulfonyiimiaazoi (o,?4 g), smp. 128-1so°c ¿ï.R. zizs cm"{].
REFERENSEXEMPEL 9 (i) I en omrörd lösning av p-metoxibensylamin (10 g) i vatten (30 ml) behandlades med 5-nitroimidazol~4-sulfonylklorid (6,8 g fuktigt material, nyberett av 6,0 g 5-nitroimidazol-4- tiolammoniumsalt genom metoden enligt Fisher gt al., gB.Eit.). É Blandningen stelnade snabbt till fast massa, varefter den behand- lades med isopropanol (20 ml) och sönderdelades och tilläts stå över natten. Det erhållna fasta ämnet avfiltrerades, tvättades med iskallt vatten och suspenderades sedan i vatten (150 ml) och behandlades försiktigt med utspädd klorvätesyra (ZN) till dess att suspensionen nätt och jämnt uppnådde pH2. Det bildade gula fasta ämnet avfilterades och tvättades med en liten mängd iskallt vatten till bildning av 5-nitroimidazol-4-[§-(4-metoxibensyl)sul- fonamíd] (7,42 g), smp. 269-270°C (under sönderdelning). (ii) En lösning av 5-nitroimidazol-4-[fi-(4-metoxibensyl)- sulfonamíd7 (1,0 g) i torr etanol (100 ml) hydrogenerades i 6 timmar vid 3 atmosfärer under användning av en Raney-nicke1kata- lysator (50%). Katalysatorn avfíltrerades snabbt med tillhjälp av díatomacejord, och filtratet behandlades omedelbart med kon- Blandningen indunstades till centrerad klorvätesyra (20 ml). torrhet och den bildade återstoden sönderdelades med díetyl- eter. Det fasta ämnet avfiltrerades och tvättades med dietyl- eter till bildning av S-aminoimidazol-4-[Q-metoxibensyl)sul- fonamiqy (o,zs ga, smp. 154-1ss°c. (iii) En lösning av natriumnitrit (0,l4 g) i vatten (5 ml) behandlades droppvís med en lösning av 5-aminoimidazo1-4-[E- (4-metoxibensyljsulfonamidj (0,5 g) i utspädd klorvätesyra (2N; 10 ml) under det att temperaturen hölls vid 0°C. Blandningen omrördes vid 0°C under ytterligare 15 minuter och det fasta ämnet avfíltrcrades sedan, tvättades med vatten och torkades över fosforpentoxid till bildning av 5-diazoimidazol-4-[¶-(4- metoxibensyl)sulfonamid (0,3 g), smp. 144-l46°C (under sönder- delníng) [ï.R. 2180 cm~¥].
REFERENSEXEMPEL 10 (i) En lösning av píperidin (6,4 ml) i torrt tetrahydro- UI 10 25 35 i* 455 198 furan (92 ml) behandlades med 1,6-dinitrodiimidazo[l,5-a:l',5'-d7- pyrazín-5,10-dion (4,59 g; framställt såsom beskrives i referens- exempel 1) och omrördes vid rumstemperatur i l timme. Blandning- en indunstades sedan och återstoden upplöstes i utspädd klorväte- syra (ZN; 92 ml). 200 ml) och de kombinerade extrakten torkades över magnesíumsul- Lösningen extraherades med etylacetat (3 x fat och indunstades. Återstoden underkastades kromatografi vid medelhögt tryck på silikagel under eluering med en blandning av kloroform och metanol (9:l vol/vol). Lämpliga fraktioner kombi- neradesoch indunstades och återstoden tvättades med dietyleter àtföljt av etylacetat till bildning av 4-nitro-5-piperidinokarbo- nylimidazol (Z,72 g) i form av ett gult fast ämne, smp. 149-150°C.
Lflementaranalysz C 48,2; H 5,33; N 2S,l%; beräknad: C 48,2; H 5,39; N 2s,o'~J. (ii) En lösning av 4-nitro-5-piperidinokarbonylimidazol (2,&3g; framställd såsom beskrives ovan) i metanol (27 ml) och dimetylformamid (27 ml) behandlades med platinaoxid (0,27 g), och den skakade blandningen hydrogenerades vid rumstemperatur och atmosfärstryck. När väteupptagningen var fullständig fil- trerades blandningen och filtratet indunstades i vakuum. Åter- stoden upplöstes i utspädd klorvätesyra (2N; 50 ml), och lös- ningen filtrerades och filtratet indunstades i vakuum. Den er- hållna återstoden tvättades med aceton till bildning av 4-amino- -5-piperidinokarbonylimidazolhydroklorid (2,1 g) i form av ett blekgrönt fast ämne, smp. 175-l77°C tillräckligt rent för använd- ning i nästa steg.
REFERENSEXEMPEL ll (i) En omrörd lösning av 2-cyanoetylbensen (5,0 g) och bensylmerkaptan (8,0 g) i torrt díoxan (90 ml) behandlades med vätekloridgas till müttning (5 timmar) och fick sta vid rumstem- peratur i 5 dygn. Blandningen behandlades sedan med dietyleter och den bildade fällningen avfiltrerades och tvättades med di- etyleter till bildning av S-bensyl-3-fenylpropionotioimidat- hydroklorid (9,7 g) i form 158-l60°C tillräckligt rent för användning i nästa steg. av ett färglöst fast ämne, smp. (ii) En lösning av a-amino-a-cyanoacetamid (3,3 g) i eta- nol (20 ml) behandlades med rå S-bensyl-3-fenylpropionotioimi- dathydroklorid (9,7 g; framställd såsom beskrivits ovan) och blandningen upphettades till återflöde i 15 minuter. Blandning- 10 15 20 ZS 30 35 34 455 198 en kyldes och det bildade fasta ämnet avfiltrerades och återkri- stalliserades ur metanol till bildning av S-amino-2-fen@tY1- imidazol-4-karboxamidhydroklorid (2,3 g) i form av färglösa kri- staller, smp. 270-274°C. [Élementaranalys: C 53,8; H 5,55; N 2l,l%; Cl2Hl4N4O:HCl erhållenz C 54,0; H 5,67; N 21,0å].
REFERENSEXEMPEL 12 En lösning av natriumnitrit (0,5 g) i vatten (15 ml) hållen vid 0-S°C behandlades droppvis med en lösning av S-amino-2-ben- syl-4-karbamoylimídazol (l,26 g; framställd såsom beskrives i västtyska patentskriften nr 2358509) i utspädd klorvätesyra (2N; 15 ml). Blandningen omrördes vid 0°C under en ytterligare period av 30 minuter, och det bildade-_ blekgula fasta ämnet avfiltrerades tvättades med vatten och torkades i exsickator över fosforpen- toxid till bildning av 2-bensyl-5-diazoimidazol-4-karboxamid (0,8 g) , smp. 121-lZ2°C (under sönderdelning) [l.R. 2180 cm_;].
REFERENSEXEHPEL 13 (i) En lösning av isobutyronitríl (6,9 g) och bensylmer- kaptan (20 ml) i torrt dioxan (100 ml) behandlades med torr vätekloridgas i 3 timmar vid 0-10°C. Blandningen tilläts sedan anta rumstemperatur och kärlet tillslöts och fick stå vid rums- temperatur i 14 dygn. Blandningen hälldes därefter i dietyl- eter (1 liter), och den bildade vita fällningen avfiltrerades och tvättades med dietyleter till bildning av S-bensylisobutyl- tioimídathydroklorid (20,3 g), smp. 165-l66°C. [Elementaranalys: C 57,1; H 7,0; N 5,9; Cl 15,7; S l3,9%; Cl1J15NS:HC1 erhållen: C 57,5; 7,02; N 6,1; Cl 15,43; S l3,96%]. (ii) En lösning av a-amino-a-cyanoacetamid(5,0 g) och S-bensylisobutyltioimidathydroklorid (l1,5 g; framställd såsom beskrivits ovan) i torr Z-etoxietanol (150 ml) upphettades vid àterflöde i 30 minuter. Den bildade mörka oljan sönderdelades med en blandning av kloroform och metanol (421 vol/vol; 100 ml) och det olösliga materialet av- Filtratet underkastades kromatografi Lösningsmedlet avdrevs. filtrerades och kastades. vid medelhögt tryck på silikagel under eluering med en blandning av kloroform och metanol (421 vol/vol). Lämpliga fraktioner (identifierade med ninhydinspray på ett prov, som gav en inten- siv gulaktigt brun färg) kombinerades och indunstades till bild- ning av 5-amino-2-isopropylimidazol-4-karboxamidhydrokloríd 10 15 20 25 30 35 35 455 198 (4,44 g) i form av ett gummiartat fast ämne tillräckligt rent för användning i nästa steg. (iii) En lösning av natriumnitrit (0,5 g) i vatten (S ml) hållen vid 0°C behandlades droppvis med en lösning av rå S-amino- -Z-isopropylimidazol-4-karboxamidhydroklorid (1,1 g; framställd såsom beskrivits ovan) i en vattenlösning av ättiksyra (2N; 20 ml). period av 5 minuter vid 0°C och extraherades sedan med etylace- tat (3 x 20 ml). siumsulfat, koncentrerades i vakuum till en volym av 20 ml och underkastades kromatografi vid medelhögt tryck på sílikagel Blandningen omrördes sedan under en ytterligare tids- De kombinerade extrakten torkades över magne- under eluering med etylacetat. Lämpliga fraktioner (identifie- rade med 2-naftolspray på ett prov, vilket gav en djupröd färg) kombinerades och indunstades till torrhet till bildning av 5- dia:o-2-isopropylímidazol-4-karboxamid (O,43 g), smp. l20oC (under sönderdelning). [l.R. 2170 cm_;].
REFERENSEXEMPEL 14 (i) En kyld omrörd lösning av 2-metyl-5-nítroimidazol (127 g) i en vattenlösning av natriumhydroxid (S% vikt/vol; 1500 ml) behandlades med brom (160 g) under det att temperaturen hö11s vid 15-zo°c. 5,5 timmar, och det fasta ämne som utfallit upplöstes genom be- handling av blandningen med en vattenlösning av natriumhydroxid (ZN). Spår av olösligt material avfiltrerades och filtratet sur- gjordes till pH 1 genom behandling med koncentrerad klorvätesyra.
Blandningen omrördes vid rumstemperatur i _ Det bildade vita fasta ämnet avfiltrerades, återkristalliserades ur etanol och torkades i en exsickator över fosforpentoxid till bildning av 4-brom-2-metyl-S-nitroimidazol (151 g) i form av ett vitt kristallint fast ämne, smp. 267-Z68°C. (ii) En omrörd lösning av 4-brom-Z-metyl-5-nitroimidazol (20,6 g; framställd såsom beskrivits ovan) i en vattenlösning av ammoniak (5N; 180 ml) värmdes vid 45°C och behandlades med en stadig ström av vätesulfidgas i 40 minuter. Ett gult kristal- lint fast ämne bildades långsamt. Blandningen kyldes i is och det fasta ämnet avfiltrerades, tvättades med isvatten och torka- des i exsickator över fosforpentoxid till bildning av 4~mer- kapto-2-metyl-5-nitroímidazolammoniumsalt (l4,6 g) som mörknar utan smältpunkt under 300°C. [blementaranalysz C 27,2; H 4,41; N 31,6; S l8,2%; C4H4O2N3S:NH4 erhållenz C 27,27; H 4,58; N 10 15 20 '_11 Z 455 198 36 31,8; s 1s,2ä7. (iii) En iskyld, kraftigt omrörd lösning av 4-merkapto-2- metyl-5-nitroimidazolammoníumsalt (3,5l g; framställd såsom be- skrivits ovan) i utspädd klorvätesyra (lN; 120 ml) behandlades Bland- ningen omrördes under en ytterligare tidsperiod av 30 minuter med klorgas till dess att ett vitt fast ämne bildats. i 0°C, varefter det fasta ämnet avfiltrerades, tvättades med vatten och torkades i exsíckator över fosforpentoxid till bild- ning av 4-klorsulfonyl-2-metyl-S-nitroimídazol (3,0 g); smp. 160-l62°C (under sönderdelning). Åïlementaranalysz C 20,8; H 1,73; N 18,3; Cl 15,7; S l4,6%; beräknad: C 21,29; H 1,79; N 18,63; Cl 15,72; S l4,2lå7. (iv) En kyld lösning av 4-metoxibensylamin (5,48 g) i torr absolut etanol (20 ml) behandlades med 4-klorsulfonyl-2- metyl-5-nitroimidazol (2,Z5 g; framställd såsom beskrivits ovan) och blandningen omrördes vid rumstemperatur i 3 timmar. Det gula fasta ämne som utföll avfiltrerades, tvättades med etanol och kastades som 4-metoxibensylamínhydrokloríd. De kombinerade filtrat- och tvättlösningarna indunstades till torrhet, och den erhållna återstoden suspenderades i vatten (50 ml), surgjordes till pH l genom behandling med koncentrerad klorvätesyra och extraherades med etylacetat (3 x 20 ml). De kombinerade extrak- ten torkades över magnesiumsulfat och indunstades till torrhet till bildning av 4-(4-metoxibensylsulfamoyl)-2-mety1-5-nitro- ímidazol (2,77 g) i form av ett smutsvitt fast ämne, smp. 167- l70°C. [Élementaranalysz C 44,2; H 4,32; N 17,2; S 9,5%; beräknad: C 44,17; H 4,32; N 17,17; S 9,83% . (v) En lösning av 4-(4~metoxíbensylsulfamoyl)-2-metyl- -5-nítroimidazol (4,5 g; framställd såsom beskrivits ovan) i torr etanol (120 ml) hydrogenerades vid 3 atmosfärers tryck över en Raney-nickelkatalysator i 30 minuter. filtrerades och tvättades med torr etanol (10 ml) och de kombi- nerade fíltrat- och tvättlösningarna surgjordes till pH 1 genom behandling med koncentrerad klorvätesyra och indunstades till Katalysatorn av- torrhet. Den erhållna återstoden sönderdelades med díetyleter till bildning av 5-amino-4-(4-metoxibensylsulfamoyl)-2-metyl- imidazoihydrokiorid (s,zs g); smp. iss-1ss°c. (vi) En lösning av natriumnítrit (0,3 g) i vatten (5 ml) hållen vid 0-5°C behandlades droppvis med en lösning av 5-amino- -4-(4-metoxibensylsulfamoyl)-2-metylimidazolhydroklorid (1,0 g; 10 15 20 25 30 35 37 455 198 framställd såsom beskrivits ovan) i utspädd klorvätesyra (2N; 10 ml). Blandningen omrördes under en ytterligare tidsperiod av 5 minuter vid 0-SOC, och det bildade orangefärgade fasta ämnet avfiltrerades, tvättades med vatten och torkades í exsicka- tor över fosforpentoxid till bildning av S-diazo-4-(4-metoxi- bensylsulfamoyl)-2-metylimídazol (0,75 g), smp. l40°C (under sönderdelning) [I.R. 2200 cm_{].
REFERENSEXEMPEL 15 (i) En etanolisk lösning av dimetylamin (33% vikt/vol; 10 ml) kyldes och omrördes och behandlades portionsvis med 4- klorsulfonyl-Z-metyl-5-nitroimidazol (2,25 g; framställd såsom beskrivits i referensexempel 14) och omrördes vid rumstemperatur under en ytterligare tidsperiod av 45 minuter. Lösningen sur- gjordes till pH 1 genom behandling med koncentrerad klorväte- syra, och det erhållna vita fasta ämnet avfiltrerades och tvät- tades med kallt vatten till bildning av 4-dimetylsulfamoyl-2- metyl-S-nitroimidazol (1,9 g), smp. 240-Z4l°C [Elementaranalys: C 30,5; H 4,24; N 23,8; S l3,8%: beräknad: C 30,77; H 4,3; N 23,92; S l3,69%; NMR (i DMS0-d6): singletter vid 2,30 och ** 2,80 ppmj. (ii) En lösning av 4-dimety1su1famoyl-2-metyl-5~nitro- imidazol (12 g; framställd såsom beskrivits ovan) i torr etanol (300 ml) hydrogenerades vid 3,5 atmosfärers tryck över en Raney- nickelkatalysator i l timme. Katalysatorn avfiltrerades och fíltratet surgjordes till pH 1 genom behandling med koncentre- rad klorvätesyra och indunstades till torrhet. Den bildade orangefärgade återstoden sönderdelades med dietyleter till bild- ning av 5-amino-4-dimetylsulfamoyl-2-metylimidazol (8,9 g, smp. 215-217°C (under sönderdelning). (iii) En lösning av natriumnitrit (1,0 g) i vatten Llš ml) hölls vid OOC behandlades droppvis med en lösning av 5-amino-4- dimetylsulfamoyl-2-metylimidazol (2,4 g) i utspädd klorväte- syra (ZN; 30 ml) och omrördes under en ytterligare tidsperiod av 10 minuter vid 0°C. Blandningen extraherades med etylacetat (5 x 30 ml) och de kombinerade extrakten torkades över magne- siumsulfat, indunstades till torrhet och sönderdelades med petroleumeter (kpt. §0-8000) till bildning av S-diazo-4-dimetyl- su1fam0y1-2-metyiimidazol (1,8 g), smp. ss-s1°c (under sönder- delning) [1.R. 2180 cm'Ä]. 10 20 'J l 1:1 38 455 198 REFERENSEXEMPEL 16 (i) En lösning av'4-merkapto-2-metyl-5-nitroimidazol- ammoniumsalt (l0,S g; framställt såsom beskrivits i referens- exempel l4) i metanolisk natriummetoxidlösning [framställd genom försiktig upplösningavnatrium (2,3 g) i torr metanol (250 mlL7 behandlades med metyljodid (l0,7 g) och upphettades till åter- flöde i 2 timmar. Blandningen indunstades sedan till torrhet och återstoden suspenderades i en vattenlösning av natriumhyd- roxid (2N; 100 ml). Suspensionen filtrerades och filtratet sur- gjordes till pH l genom behandling med koncentrerad klorväte- syra till bildning av 2-metyl-4-metyltio-5-nitroimidazol (9,0 g) i form av ett gult fast ämne, smp. 236-237°C (under sönderdel- ning). Äflementaranalys: C 34,7; H 4,04; N 24,3; S 18,5%; beräknad: C 34,67: H 4,07; N 24,26; S l8,5l%]. (ii) En lösning av 2-metyl-4-metyltio-5-nítroimidazol (3,46 g; framställd såsom beskrivits ovan) i isättika (35 ml) upphettades vid 60°C och behandlades droppvis med en vattenlös- ning av väteperoxid (30%vikt/vol; 35 ml). Blandningen upphetta- des vid l00°C i 15 minuter, kyldes till rumstemperatur och be- handlades med tillräcklig mängd natriumsulfit för förstöring av överskottet väteperoxid (detekterat genom testning av ett prov med stärkelse och kaliumjodíd). Blandníngen underkastades sedan kontinuerlig vätske-vätskeextraktion med etylacetat i 20 timmar.Extraktet indunstades och det kvarvarande vita fasta ämnet sönderdelades med petroleumeter (kpt. 60-80°C) och avfil- trerades till bildning av 2-metyl-4-metylsulfonyl-5-nitroimidazol (3,6 g), smp. 222-2Z4°C Äïlementaranalysz C 29,8; H 3,28; N 20,6; S l5,7%; beräknad: C 29,27; H 3,44; N 20,48; S l5,63å]. (iii) En lösning av 2-metyl-4-metylsulfonyl-5-nitroimida- zol (4,9 g; framställd såsom beskrivits ovan) i torr etanol (400 ml) hydrogenerades vid 3,5 atmosfärers tryck över en Raney- nickelkatalysator i 30 minuter. Katalysatorn avfiltrerades och filtratet surgjordes till pH l genom behandling med koncentre- rad klorvätesyra och indunstades till torrhet, och den erhållna återstoden sönderdelades med dietyleter innehållande spår av etanol till bildning av ett purpurfärgat fast ämne, vilket av- fíltrerades och tvättades med dietyleter till bildning av 5-amino- -2-metyl-4-metylsulfonylimidazolhydrokloríd (4,1 g), smp. om- kring 300°C Äïlementaranalysz C 27,3; H 4,51; N 19,9; Cl 17,9; S 13,72; beräknad: C 28,37; H 4,76; N 19,8; Cl 16,75; S l5,l5%7. 10 15 25 30 b: J! 39 455 198 (iv) En lösning av natriumnitrit (0,25 g) i vatten (5 ml) hållen vid OOC behandlades droppvis med en lösning av 5-amino- -2-metyl-4-metylsulfonylimidazolhydroklorid (0,S3 g); fram- ställd såsom beskrivits ovan). Blandningen omrördes under en ytterligare tidsperiod av 15 minuter vid 0°C och extraherades med etylacetat (S x 15 ml). De kombinerade extrakten torkades över magnesiumsulfat och indunstades till torrhet. Den erhållna oljan sönderdelades med petroleumeter (kpt. 60-80°C) till bild- ning av 5-diazo-2-metyl-4-metylsulfonylimidazol (0,4 g), smp. lO0°C (under sönderdelning) Äl.R. 2185 cm'i].
REFERENSEXEMPEL 17 (i) En blandning av a-cyano-§,§-dimetylacetamid (8,2 g; framställd såsom beskrives av Bowman et al., J. Chem.Soc., 1954, 1171), ättiksyraanhydrid (21 ml) och trietylortoformat (21 ml) upphettades vid 160-l70°C i en kolv försedd med ett Mclntyre- huvud i 90 minuter, under vilken tidrymd 26 ml etylacetatdestil- lat uppsamlades. Reaktionsblandningen koncentrerades i vakuum till bildning av en mörk olja, vilken behandlades med etanol (10 ml) och återkoncentrerades i vakuum. Återstoden destille- rades vid 160-170°C/0,5 mmHg och underkastades sedan kromato- grafi vid medelhögt tryck på silikagel under eluering med etyl- acetat till bildning av 2-cyano-3-etoxi-§,§-dímetylpropehamid (5,3 g) i form av ett smutsvitt, oljigt fast ämne tillräckligt rent för användning i nästa steg. _ (ii) En lösning av rå 2-cyano-3-etoxi-ß,§-dimetylpropen- amid (5,3 g; framställd såsom beskrivits ovan) i torr etanol (50 ml) behandlades droppvis med hydrazínhydrat (1,58 g). Efter avslutad tillsats upphettades blandningen vid áterflöde i 6 timmar och indunstades sedan till torrhet. Återstoden underkas- tades kromatografi under medelhögt tryck på silikagel under elu- ering med en blandning av kloroform och metanol (l7:3 vol/vol), och lämpliga fraktioner kombinerades och índunstades till torr- het. Den bildade återstoden upplöstes i het isopropanol (5 ml) och behandlades med koncentrerad klorvätesyra (4 ml), och den bildade kristallina fällningen uppsamlades till bildning av 3-aminopyrazol-4-(§,§-dimetylkarboxamid)hydroklorid (l,39 g) i form av färglösa kristaller, smp. 195°C. Lblementaranalysz C 37,8; H 5,82; N 29,0; Cl 18,3%; beräknad: C 37,8; H 5,82; N 29,39; Cl l8,6$; I.R. (KBr-skiva): 3500, 3400, 3000, 2200, 10 15 ZO 25 30 35 40 455 198 1655 em'1; NMR (1 nnso-a6); simgiecrer vid 3,0 och 8,1 ppm och bred singlett vid 7,2 ppmï. (iii) En mättad lösning av torr väteklorid i torr metanol (70 ml) behandlades med 3-aminopyrazol-4-(fi,§-dimetylkarbox- amíd)hydroklorid (l,39 g; framställd såsom beskrivits ovan).
Den omrörda blandningen kyldes till OOC och behandlades med amylnitrit (2,SS g) droppvis under 15 minuter under det att tem- peraturen hölls vid 0°C. Den bildade lösningen fick stå vid 2-4°c 1 1 t1mme een häiidee därefter 1 a1eey1eter (800 m1).
Det erhållna fasta ämnet uppsamlades och tvättades med dietyl- eter till bildning av 3-diazopyrazol-4-(§,§-dimetylkarboxamid)- hydroklorid (0,9Z g) i form av färglösa kristaller, smp. l50°C (exploderar). [flementaranalysz C 35,3; H 3,79; N 34,3%; C6H7- 0N5Cl;HCl erhållen: C 35,74; H 4,00; N 34,74%; I.R. (KBr-skíva): 3000-2100, zzso, 1630 cm'1_J.
Föreliggande uppfinning innefattar inom sin ram farmaceu- tiska kompositioner, vilka som aktiv beståndsdel innefattar minst en förening med den allmänna formeln som visas i fig. l jämte en farmaceutisk bärare eller beläggning. I klinisk praxis administreras föreningarna med den allmänna formel som visas i fig. 1 normalt oralt,rektalt, parenteralt exempelvis intraperitonealt eller intravenöst, såsom genom infusion, eller vaginalt.
Metoder för tillhandahållande av farmaceutískt aktiva före- ningar är välkända inom tekniken och en lämplig bärare kan be- stämmas av läkaren eller farmaceuten beroende på sådana fakto- rer som den önskade effekten, storleken, åldern, könet och till- ståndet hos patienten och egenskaperna hos den aktiva föreningen.
Kompositionerna kan även på sedvanligt sätt innehålla sådana material som fasta eller flytande díluenter, vätmedel konserve- ringsmedel, smakämnen, färgämnen och liknande.
Fasta kompositioner för oral administration innefattar pressade tabletter, piller, dispergerbara pulver och granuler. 1 sådana fasta kompositioner är en eller flera av de aktiva föreningarna blandad med minst en inert diluent, såsom kalcium- karbonat, potatisstärkelse, alginsyra eller laktos. Komposi- tionerna kan även såsom vid normal praxis innefatta ytterligare substanser utöver inerta diluenter, exempelvis smörjmedel, så- som magnesíumstearat. Flytande kompositioner för oral admini- stration innefattar farmaceutiskt acceptabla emulsíoner, lös- 10 15 20 25 30 35 41 455 198 ningar, suspensioner, sirup och elixir innehållande inerta di- luenter vanligen använda inom tekniken, såsom vatten och fly- tande paraffin. Vid sidan av inerta diluenter kan sådana kom- .positioner även innefatta tíllsatsmedel, såsom vät- och sus- penderingsmedel, exempelvis polyvinylpyrrolidon, och sötnings-, smak-, parfymerings- och konserveringsmedel. Kompositionerna enligt uppfinningen för oral administration innefattar även kaps- lar av absorberbart material, såsom gelatin, innehållande en eller flera av de aktiva substanserna med eller utan tillsats av diluenter eller excipienter.
Fasta kompositioner för vaginal administration innefattar pessarer formulerade på i och för sig känt sätt och innehållande en eller flera av de aktiva föreningarna.
Fasta kompositioner för rektal administration innefattar suppositorier formulerade på i och för sig känt sätt och innefat- tande en eller flera av de aktiva föreningarna.
Beredningar enligt uppfinningen för parenteral administra- tion innefattar sterila vatten- eller vattenfria lösningar, sus- pensioner eller emulsioner. Exempel på vattenfria lösningsmedel eller suspenderingsmedia är polyetylenglykol, dimetylsulfoxid, vegetabiliska oljor, såsom olivolja, och injicerbara organiska estrar, såsom etyloleat. Dessa kompositioner kan innefatta även adjuvantia, såsom konserverings-, vät-, emulger- och disperger- medel. De kan vara steriliserade exempelvis genom filtrering genom ett bakteriefilter, genom införlivning av steriliserings- medel i kompositionerna eller genom bestàlnikng. De kan även framställas i form av steríla fasta kompositioner, vilka kan upplösas i sterilt vatten eller något annat sterilt injicerbart medium omedelbart före användning.
Den procentuella andelen aktiv beståndsdel i kompositioner- na enligt uppfinningen kan varieras, varvid det är nödvändigt att den bör utgöra en sådan andel, att en lämplig dos för önskad terapeutisk effekt skall uppnås. Uppenbarligen kan ett flertal enhetsdosformer administreras ungefär vid samma tidpunkt. I all- mänhet bör beredníngarna normalt innehålla minst 0,025 viktpro- cent av den aktiva substansen vid administration genom injektion innefattande administration genom infusion; för oral administra- tion innehåller beredningen normalt minst 0,1 viktprocent aktiv substans. Den använda dosen beror på önskad terapeutisk effekt, administrationssättet och behandlingens varaktighet. 10 15 20 25 30 35 455 198 “Z Tetrazínderivaten med den allmänna formeln I är användbara vid behandling av maligna neoplasmer, exempelvis karcinom, melanom, sarkom, lymfom och leukemi, vid doser vilka i allmän- het ligger mellan 0,1 och 200, företrädesvis mellan 1 och 20 mg/kg kroppsvikt per dag.
Följande kompositíonsexempel illustrerar farmaceutiska kompositioner enligt föreliggande uppfinning.
KOMPOSITIONSEXEMPEL 1 En lösning lämplig för parenteral administration framställ- des av följande beståndsdelar: 8-(§-bensyl-§-fenylkarbamoyl)-3-metyl-[ïfi]-imídazolï,1-d]-1,2,3, 1,0 g 10 ml 5-tetrazin-4-on dimetylsulfoxid genom upplösning av 8-(fl-bensyl-§-fenylkarba- moyl)-3-metyl-[Bg]-ímidazo[5,l-d7-1,2,3,5-tetrazín-4-onet i di- metylsulfoxid. Den erhållna lösningen uppdelades under asep- tiska betingelser i ampuller i en mängd av 1,1 ml per ampull.
Ampullerna tillslöts till bildning av 10 ampuller vardera inne- hållande 100 mg 8-(E-bensyl-Q-fenylkarbamoyl)-3-metyl-[3§]- ímidazo[S,l-d]-1,2,3,5-tetrazín-4-on.
Liknande ampuller innehållande lösningar lämpliga för paren- teral administration kan framställas genom att förfara på samma sätt men ersätta 8-(¶-bensyl-§-fenylkarbamoyl-3-metyl-[3§]-imida- zo[B,l-d]-1,2,3,S-tetrazin-4-onet med en annan förening med den allmänna formel som visas i fig. 1.
KOMPOSITIONSEXEMPEL 2 En lösning lämplig för parenteral administration bereddes av följande beståndsdelar: 3-(Z-kloretyl)-8-(E-metylsulfamoyl)-¿3§]-imidazo[3,l-d]-1,2,3,5- tetrazin-4-on 1,0 g dimetylsulfoxid 10 ml arachísolja 90 ml genom upplösning av 3-(2-kloretyl)-8-(§-metyl- sulfamoyl)-[Kg]-imidazo[5,1-d]-1,2,3,S-tetrasin- 4-onet i dimetylsulfoxiden och tillsättníng av arachísoljan.
Den bildade lösningen uppdelades under aseptiska betingelser i ampuller i en mängd av 10 ml per ampull. Ampullerna tillslöts till bildning av 10 ampuller vardera innehållande 100 mg (3-(Z- 10 15 455 198 43 kloretyl)~8-(§-metylsulfamoyl)-[Bg]-imídazo[É,l-d]-1,2,3,5-tetra- zin-4-on.
Liknande ampuller innehållande lösningar av lämpliga för parenteral administration kan framställas genom att förfara på samma sätt men utbyta 3-(Z-kloretyl)-8-(§-metylsulfamoyl)-L3fi]- ímidazo[B,l-d]-l,2,3,5-tetrazin-4-onet mot en annan förening med den allmänna formeln som visas i fig. l.
KOMPOSITIONSEXEMPEL 3 Kapslar lämpliga för oral administration framställdes genom placering av 3-(2-k1oretyl)-8-(§-metylsulfamoyl)-[3§7-imídazo- [3,l-d]-l,2,3,5-tetrazín-4-on i gelatinhöljen av storlek nr 2 i en mängd av 10 ml per kapsel.
Liknande kapslar kan framställas under användning av en annan förening med den allmänna formeln som visas i fíg. I eller något annat kapselhölje av lämplig storlek. 455 198 “4 RZ . v Rll A2 \ När? )§(N§ \\l/N N N T A \ \\/N N Y al Y \R10 Z 0 FIG- I FIG- II Rlu f/Aklíe z? \ N§ 'f ää šl/N nu N a» \Rl 2 Zl FIG. III FIG.V MN§N å N\ IQ \ . A\ Mif N \|/ N\ \\1 NY Rl A /Nïí \Rl Z FIG. VI FIG. VII

Claims (33)

    -~ -;-.-_,;_| 9.., ._-. 45 455 198 PATENTKRAV
  1. l. Tetrazinderivat med den allmänna formeln: 2 \ “w A\\ AJ-'N I \\p:lT\\Rl Z [vari Rl representerar en cykloalkylgrupp med 3-8 kolatomer, en rak- eller grenkedjig alkyl-, alkenyl- eller alkynylgrupp innehållande upp till 6 kolatomer, varvid varje sådan alkyl-, alkenyl- eller alkynylgrupp år osubstituerad eller substituerad med från en till tre substítuenter utvalda bland halogenatomer, rak- eller gren- kedjiga alkoxi-, alkyltio-, alkylsulfinyl- och alkylsulfonyl~ grupper, vilka innehåller upp till 4 kolatomer, och fenylgrupper, vilka eventuellt är substituerade med halogenatomer, alkyl- eller alkoxigrupper innehållande upp till 4 kolatomer eller en nitro- grupp, A representerar en kväveatom eller en grupp -CR3=, vari R representerar en väteatom eller en substituent R4, där R4 representerar en halogenatom eller en rak- eller grenkedjig alkyl- eller alkenylgrupp, vilken innehåller upp till 6 kolato- mer och vilken kan uppbära upp till 3 substítuenter utvalda bland halogenatomer, fenylgrupper, vilka eventuellt är substi- tuerade med halogenatomer, alkyl- eller alkoxigrupper innehål- lande upp till 4 kolatomer eller en nitrogrupp, rak- eller gren- kedjiga alkoxi-, alkyltio- och alkylsulfonylgrupper innehållande upp till 3 kolatomer, eller R4 representerar en cykloalkvlgrupp med 3-8 kolatomer, cyano-, hydroxi-, nitro- eller fenoxigrupp, vilken eventuellt är substituerad med halogenatomer, alkyl- eller alkoxigrupper innehållande upp till 4 kolatomer eller en nitrogrupp, eller en grupp med formeln -COR5 (vari R5 represen- terar en alkyl- eller alkoxigrupp med upp till 4 kolatomer eller en hydroxigrupp eller en fenylgrupp, vilken eventuellt är sub- stituerad med halogenatomer, alkyl- eller alkoxigrupper inne- hållande upp till 4 kolatomer eller en nitrogrupp) eller en alkanoylamínogrupp innehållande upp till 6 kolatomer, eller R4 representerar en grupp med formeln -S(O)nR6, -SOzNR7R8 -CZ2NR7R8 (vari n representerar 0, 1 eller 2, R6 representerar eller 455 198 46 en rak- eller grenkedjig alkyl- eller alkenylgrupp innehållande upp till 4 kolatomer, vilken kan uppbära en fenylsubstituent, vilken eventuellt är substítuerad med halogenatomer, alkyl- eller alkoxigrupper innehållande upp till 4 kolatomer eller en nitrogrupp, en cykloalkylgrupp med 3-8 kolatomer eller en fenyl- grupp, vilken eventuellt är substituerad med halogenatomer, alkyl- eller alkoxigrupper innehållande upp till 4 kolatomer eller en nitrogrupp, R7 och R8, vilka kan vara lika eller olika, vardera representerar en väteatom eller en rak- eller grenkedjig alkyl- eller alkenylgrupp, vilken innehåller upp till 4 kol- atomer och vilken kan uppbära en fenylsubstituent, vilken even- tuellt är substituerad med halogenatomer, alkyl- eller alkoxi- grupper innehållande upp till 4 kolatomer eller en nitrogrupp, eller en cykloalkylgrupp med 3-8 kolatomer eller en fenylgrupp, vilken eventuellt är substituerad med halogenatomer, alkyl- eller alkoxigrupper innehållande upp till 4 kolatomer eller en nitrogrupp, eller gruppen -NR7R8 representerar en piperidino- grupp, som eventuellt är substituerad med en eller två metyl- grupper, eller en morfolino-, pyrrolidin-1-yl-, perhydroazepin-l- -yl-, piperazin-1-yl-, 4-metylpíperazin-l-yl- eller 1,4-tiazín- -1-ylgrupp, och Zz representerar en syre- eller svavelatom), A2 representerar en kväveatom eller när Al representerar en kväve- atom A2 representerar en kväveatom eller en grupp -CR3=, vari R3 har ovan angiven betydelse, Zl representerar en syre- eller svavelatom och R2 representerar en grupp med formeln -S(O)nR6, -so2NR7R8, -csNR7R8, -coNR7R9 eller -czznnnoz, vari n, RÖ, R7, RS och ZZ har ovan angiven betydelse och gruppen -NR7R9 representerar en heterocyklisk grupp, eller R7 har ovan angiven betydelse och R9 representerar en rak- eller grenkedjig alkyl- eller alkenylgrupp innehållande upp till 4 kolatomer, vilken upp- bär en fenylsubstituent, vilken eventuellt är substituerad med halogenatomer, alkyl- eller alkoxigrupper innehållande upp till 4 kolatomer eller en nitrogrupp, eller en fenylgrupp, vilken eventuellt är substituerad med halogenatomer, alkyl- eller alkoxigrupper innehållande upp till 4 kolatomer eller en nitrogrupp, eller när Al representerar en väteatom eller en grupp -CR4=, vari R4 har ovan angiven betydelse och Zl och A2 har ovan angiven betydelse, eller när Al representerar en grupp -CH= och Zl representerar en svavelatom och A2 har ovan angiven 41 i 455 198 betydelse, Rz representerar en grupp med formeln -S(0)nR6, -so2Na7R8, cz2NR7R8 eller czznnuoz, vari n, RÖ, 1:7, 118 och zz har ovan angiven betydelse? och när R2 och/eller RS representerar en sulfamoyl- eller monosubstituerad sulfamoylgrupp och/eller RS representerar en karboxigrupp, salter därav. '
  2. 2. Tetrazinderivat enligt krav 1, vari Rl har i krav 1 angiven betydelse, R2 representerar en karbamoylgrupp eventu- ellt substituerad på kväveatomen med en eller två grupper ut- valda bland rak- och grenkedjiga alkyl- och alkenylgrupper inne- hållande upp till 4 kolatomer och cykloalkylgrupper innehållande 3 till 8 kolatomer, A1 representerar en grupp -CR =, vari R4 representerar en rak- eller grenkedjig alkyl- eller alkenyl- grupp innehållande upp till 6 kolatomer, vilken kan uppbära upp till 3 substituenter utvalda bland halogenatomer och fenylgrup- per, vilka eventuellt är substituerade med halogenatomer, alkyl- eller alkoxigrupper innehållande upp till 4 kolatomer eller en nitrogrupp, eller R4 representerar en cykloalkylgrupp innehållande 3 till 8 kolatomer, AZ representerar en kvåveatom och Zl representerar en syreatom.
  3. 3. Tetrazinderívat enligt krav l, vari R1 har i krav 1 angiven betydelse, R2 representerar en grupp med formeln -s(o)nR6 eller -so2NR7R8 RÖ representerar en rak- eller grenkedjig alkyl- eller alkenyl- grupp, vilken innehåller upp till 4 kolatomer, och vilken kan uppbära en fenylsubstítuent, vilken eventuellt är substituerad med halogenatomer, alkyl- eller alkoxigrupper innehållande upp till 4 kolatomer eller en nitrogrupp, en cykloalkylgrupp inne- hållande 3 till 8 kolatomer eller en fenylgrupp, vilken even- tuellt är substituerad med halogenatomer, alkyl- eller alkoxí- grupper innehàllande upp till 4 kolatomer eller en nitrogrupp, R7 och RS, vilka kan vara lika eller olika, vardera represente- rar en väteatom eller en rak- eller grenkedjig alkyl- eller alkenylgrupp, vilken innehåller upp till 4 kolatomer och vilken , vari n representerar 0, 1 eller 2, kan uppbära en fenylsubstituent, vilken eventuellt är substi- tuerad med halogenatomer, alkyl- eller alkoxigrupper innehål- lande upp till 4 kolatomer eller en nítrogrupp, eller en cyklo- alkylgrupp innehållande 3 till 8 kolatomer eller en fenylgrupp, vilken eventuellt år substituerad med halogenatomer, alkyl- eller alkoxígrupper innehållande upp till 4 kolatomer eller en 48 455 198 nítrogrupp, Al representerar gruppen =CH-, A2 representerar en kvaveatom och Z representerar en syreatom.
  4. 4. Tetrazinderivat enligt krav 1, vari Rl har i krav 1 angiven betydelse, R2 representerar en grupp med formeln -s(o)nR6, -so2NR7R8 eller -cz2NR7R8 (vari 3 representerar o, 1 eller 2, R representerar en rak- eller grenkedjig alkyl- eller alkenylgrupp, vilken innehåller upp till 4 kolatomer och vilken kan uppbära en fenylsubstituent, vilken eventuellt är substi- tuerad med halogenatomer, alkyl- eller alkoxigrupper innehållan- de upp till 4 kolatomer eller en nitrogrupp, en cykloalkylgrupp innehållande 3 till 8 kolatomer eller en fenylgrupp, vilken eventuellt är substituerad med halogenatomer, alkyl- eller alkoxigrupper innehållande upp till 4 kolatomer eller en nitro- grupp, R7 och R8, vilka kan vara lika eller olika, vardera rep- resenterar en vâteatom eller en rak- eller grenkedjig alkyl- eller alkenylgrupp, vilken innehåller upp till 4 kolatomer och vilken kan uppbära en fenylsubstituent, vilken eventuellt är substituerad med halogenatomer, alkyl- eller alkoxigrupper in- nehållande upp till 4 kolatomer eller en nitrogrupp, eller en cykloalkylgrupp innehållande 3 till 8 kolatomer eller en fenyl- grupp, vilken eventuellt är substituerad med halogenatomer, alkyl- eller alkoxigrupper innehållande upp till 4 kolatomer eller en nitrogrupp, Al representerar en kväveatom, A2 repre- senterar en grupp -CR3=, vari R3 representerar en väteatom eller en substituent R såsom definieras i krav 1, och Zl representerar en syre- eller svavelatom.
  5. 5. Tetrazinderivat enligt krav l, vari RI har i krav l angiven betydelse, Rz representerar en karbamoylgrupp, vilken på kväveatomen uppbär (i) två grupper utvalda ur fenyl- och fenylalkylgrupper, vilka eventuellt år substituerade med halo- genatomer, alkyl- eller alkoxigrupper innehallande upp till 4 kolatomer eller en nitrogrupp; eller (ii) en fenyl- eller fenylalkylgrupp, vilken eventuellt är substituerad med halogen- atomer, alkyl- eller alkoxígrupper innehållande upp till 4 kol- atomer eller en nitrogrupp; eller (iii) en fenyl- eller fenyl- alkylgrupp, vilken eventuellt är substituerad med halogenatomer, alkyl- eller alkoxigrupper innehållande upp till 4 kolatomer eller en nitrogrupp, och en rak- eller grenkedjíg alkylgrupp innehållande från 1 till 4 kolatomer, A1 representerar gruppen 49 455 198 =CH-, A2 representerar en kvâveatom och Zl representerar en syreatom.
  6. 6. Tetrazinderivat enligt något av krav l-S, i vilka ~den avsedda cykloalkylgruppen år cyklohexyl.
  7. 7. Tetrazinderívat enligt krav 1, i vilka den avsedda heterocykliska gruppen är en S-, 6- eller 7-ledad heterocyklisk grupp, vilken eventuellt kan uppbära en ytterligare heteroatom utvald bland kväve, syre och svavel, och vilken kan uppbära en eller två rak- eller grenkedjiga alkylsubstituenter vardera innehållande upp till 4 kolatomer. h
  8. 8. Tetrazinderivat enligt krav 1, vilka har ett eller flera av följande kännetecken: (i) Rl representerar en metyl- eller 2-haloetylgrupp; (ii) R2 representerar en grupp med formeln -SOR , -SOZR , 7 8 7 8 6 7 -SOZNR R , -CONR R eller -CONHNO2, vari R , R och RS har i krav l angiven betydelse; ' (iii) en av A1 och AZ representerar en kváveatom och den andra representerar en grupp -CR3=, vari R3 har i krav 1 angiven betydelse; (iv) R3 representerar en substituent R4, vari R4 repre- senterar en alkylgrupp innehållande upp till 6 kol- atomer; (v) A2 representerar en kväveatom; (vi) Zl representerar en syreatom; och/eller (vii) Z representerar en syreatom.
  9. 9. Tetrazinderivat enligt krav 8, vari R1 representerar 2-kloretylgruppen.
  10. 10. Tetrazinderivat enligt krav 8, vari R2 representerar en grupp -soR6, -so,R°, -so,NR7R8, -coNR7R8 ener -coNHNoP var: R representerar enyalkylgrupp innehållande upp till 4 kolatomer, R7 representerar en väteatom eller en alkylgrupp innehållande upp till 4 kolatomer och R8 representerar en váteatom, en alkyl- grupp innehållande upp till 4 kolatomer eller en bensylgrupp eventuellt substituerad med en alkoxigrupp.
  11. ll. Tetrazinderivat enligt krav 8 eller 10, i vilka alkvlgruppen är metyl.
  12. 12. Tetrazinderivat enligt krav 1, vilket är 8-karbamoyl- -3-(2-kloretyl)-6-metyl-Åäëj-imdiazofš,1-d]-1,2,3,S-tetrazin-4- -on. 455 198 S0
  13. 13. Tetrazinderivat enligt krav 1, vilket år 3-(2-klor- etyl]-6-mety1-8-sulfamoyl-[ÉÉI-imidazo[3,l-Q7~1,2,3,5-tetrazín- -4-on.
  14. 14. Tetrazinderívat enligt krav 1, vilket år 3-(2-klor- etyl)-8-dimetylsulfamoyl-6-metyl-[3§]-ímidazo[É,1-Q]-l,2,3,5- -tetrazin-4-on.
  15. 15. Tetrazinderívat enligt krav 1, vilket är 3-(2-k1or- etyl)-8-(dimetylkarbamoyl)-[šflj-pyrazolo[É,1-d]-1,2,3,S-tetrazin- -4-on.
  16. 16. Tetrazínderivat enligt krav 1, vilket är 3-(2-klcr- etyl)-8-(§,§-dimetylsulfamoyl)-[Bg]-imidazo[3,l-Q]-1,2,3,S- -tetrazin-4-on.
  17. 17. Tetrazinderivat enligt krav 1, vilket är 3-(2-k1or- etyl)-8-(§-metylsulfamoyl)-/Éfl]-ímídazo[É,l-Q]-1,2,3,S-tetrazin- -4-on. _
  18. 18. Tetrazínderivat enligt krav 1, vilket âr 3-(2-k1or- etylj-8-sulfamoyl-[3§]-imidazo[É,l-@7-1,2,3,S-tetrazin-4-on.
  19. 19. Tetrazinderivat enligt krav 1, vilket är 3-(Z-klor- etyl)-6-metyl-8-metylsulfonyl-[3§]-imidazo[S,1-q]-1,Z,3,5- -tetrazin-4-on.
  20. 20. Tetrazinderivat enligt krav 1, vilket är 8-(§-bensyl- karbamoyl)-3-(2-kloretyl)-[šfi]-ímidazo[3,1-Q]-1,2,3,5-tetrazin- -4-on.
  21. 21. Tetrazinderivat enligt krav l, vilket är 3-(2-klor- etyl)-8-metylsulfonyl-[ää]-ímidazo-[É,1-4]-1,2,3,5-tetrazin-4- -on.
  22. 22. Tetrazínderivat enligt krav 1, vilket är 3-metyl-8- -metylsu1fony1-[3§]-ímídazo-[É,1-Q]-1,2,3,5-tetrazín-4-on.
  23. 23. Tetrazinderivat enligt krav 1, vilket är 3-(2-klor- etyl)-8-[K-(4-metoxibensyl)-sulfamoylf-[3§]-ímidazo[3,l-Q7- -1,2,3,S-tetrazin-4-on.
  24. 24. Tetrazinderivat enligt krav 1, vilket är 8-karbamoyl- -3-(2-klcretyl)-[ïfi]-pyrazolo-[S,1-d]-1,2,3,5-tetrazin-4-on.
  25. 25. Tetrazinderivat enligt krav l, vilket är 3-(Z-klor- etyl)-8-piperidinckarbonyl-[3§]-imidazo[3,1-Q]-1,2,3,5~tetrazin- -4-on. p
  26. 26. Tetrazínderivat enligt krav 1, vilket är 6-butyl-8- -karbamoyl-3-(2-kloretyl)-[ïfl]-ímidazo[É,l-d]-l,2,3,S-tetrazín- -4-on. ' li' a.. 51 455 198
  27. 27. Tetrazinderívat enligt krav 1, vilket är 8-karbamoy1- -3-(2-kloretyl)-6-propyl-jšg]-imidazo[S,1-d]-l,2,3,S-tetrazín- -4-on.
  28. 28. Tetrazinderívat enligt krav 1, vilket är 8-karbamoyl- -3<(2-kloretyl)-6-etyl-[ɧ]-ímidazo[3,1-d]-1,2,3,5-tetrazin~ -4-on.
  29. 29. Tetrazinderivat enligt krav 1, vilket är 3-(2-klor- etyl)-8-(E-nitrokarbamoyl)-[ïfif-imídazo[É,l-d]-1,2,3,5-tetrazin- -4-on.
  30. 30. Tetrazínderivat enligt krav 1, vilket år 8-(§- -bensyl-§-fenylkarbamoyl)-3-metyl-Åïfi]-imídazo[3,1-Q?-1,2,3,5- -tetrazin-4-on, 8-[fi-bensyl-§-(4-metoxibensyl)-karbamoyl]-3- -(2-kloretyl)-[ÉQY-imidazo[É,l-47-l,2,3,S-tetrazin-4-on, 3-(2-kloretyl)-8-jÉ-(4-metoxibensyl)-§-fenylkarbamoyl]-[3§7- ímídazo[É,1-Q]-1,2,3,5~tetrazin-4-on, 3-(2-kloretyl)-8-(§- -fenylkarbamoyl)-[Så]-ímidazo[3,1-d]-1,2,3,5-tetrazin-4-on, 8-(E-bensyl-E-fenylkarbamoyl)-3-(2-kloretyl)-[3§7-imidazo[3,1- -Q]-l,2,3,5-tetrazin-4-on, 3-(2-kloretyl)-8-(§-metyl-§-fenyl- karbamoyl)-[Eg]-ímídazo[3,l-d]-1,2,3,S-tetrazín-4-on, 8-karba~ moyl~3~metyl-Åïfi]-pyrazololš,l-d]-1,2,3,5-tetrazin-4-on, 8- -karbamoyl-3-(Z-kloretyl)-6-cyklohexyl-[Eg]-ímidazo[3,1-§7- -l,2,3,S-tetrazin-4-on, 8-karbamoyl-3-(2-kloretyl)-6-fenety1~ -[äfif-imidazo[S,1-d]-1,2,3,5-tetrazín-4-on, 6-bensyl-8- -karbamoyl-3-(2-kloretyl)-[ïfiï-ímídazo/3,1-d]-1,2,3,S-tetrazín- -4-on, 8-karbamoyl-3-(2-kløretyl)-6-isopropyl-jïfi]-ímidazo[3,l- -Q]-1,2,3,5-tetrazín-4-on, 3-(2-kloretyl)-8-(4-metoxíbensyl)- sulfamoyl-6-metyl-[ïfif-imídazo[S,1-d]-l,2,3,5-tetrazin-4-on, 3-metyl-8-metylsulfonyl-[Bg]-pyrazolo[É,1-d]-l,2,3,S-tetrazin- -4-on, 3-(2-kloretyl)-8-metylsulfonyl-[3§]-pyrazølo[3,1-d]- -l,Z,3,5-tetrazin-4-on, 3-(2-kloretyl)-6-metyl-8-metylsu1finyl- -[3§7~ímidazo[É,l-d]-l,2,3,5-tetrazin-4-on, 3-(2-k1oretyl)-8- -etylsulfonyl-6-metyl-[3§]-ímidazo[É,l-d]-1,2,3,5-tetrazin-4- -on och 3-(2-kloretyl)-6-metyl-8-propylsulfonyl-[3fi]-imídazo- [É,l-d]-l,2,3,5-tetrazín-4-on.
  31. 31. Förfarande för framställning av tetrazínderivat med den i krav l angivna allmänna formeln, vilket förfarande inne- fattar: (A) nár R2 har annan betydelse än en sulfamoyl-, mono(fenyl eventuellt substituerad med halogenatomer, alkyl- eller alkoxi- 455 198 52 grupper innehållande upp till 4 kolatomer eller en nitrogrupp)- karbamoyl- eller mono(fenyl eventuellt substituerad med halogenatomer, alkyl- eller alkoxígrupper innehållande upp till 4 kolatomer eller en nitrogrupp)tiokarbamoyl-, nitro- karbamoyl- eller nitrotiokarbamoylgrupp, omsättning av en förening med den allmänna formeln: 1 »Åse Ne nlz Näe (vari Al och A2 har i krav 1 angiven betydelse och Rlz repre- senterar en grupp inom definitionen av R2 i krav 1 annan än en sulfamoyl-, mono(fenyl eventuellt substituerad med halogen- atomer, alkyl- eller alkoxigrupper innehållande upp till 4 kol- atomer eller en nitrogrupp)karbamoyl- eller mono(fenyl eventuellt substituerad med halogenatomer, alkyl- eller alkoxigrupper inne- hållande upp till 4 kolatomer eller en nitrogrupp)tiokarbamoyl-, nitrokarbamoyl- eller nitrotiokarbamoylgrupp, med en förening med den allmänna formeln: Rluczl vari Rl och Zl har i krav l angiven betydelse; (B) när R2 representerar en sulfamoyl-, monosubstituerad sulfamoyl-, karbamoyl-, monosubstítuerad karbamoyl-, tio- karbamoyl- eller monosubstítuerad tiokarbamoylgrupp, och-- Rl, A1, A2 och Zl har i krav l angiven betydelse, debensylering av en förening med den allmänna formeln: Rl7 Hr. nå; N N wç R Z (vari RI7 representerar en grupp -SO2NR7Rl3 eller -CZzNR7Rl3, där R13 representerar en bensylgrupp, vilken eventuellt är substituerad med halogenatomer, alkyl- eller alkoxigrupper 455 198 S3 innehållande upp till 4 kolatomer eller en nitrogrupp, och Zz och R7 har i krav 1 angiven betydelse] genom tillämpning eller anpassning av i och för sig kända förfaranden för utbyte av eventuellt substituerade bensylgrupper mot väteatomer; (C) när Rl, A1, A2 och Zl har i krav l angiven betydelse och R2 representerar en grupp med formeln -CZ NHNO2, varvid ZZ har i krav l angiven betydelse; nitrering av en motsvarande förening med den allmänna formeln: X N \\N A2 I VÄ/N Rl Zl (vari ZZ, Rl, Al, A2 och Zl har i krav 1 angiven betydelse) för omvandling av gruppen -CZZNHZ till -CZZNHNOZ; (D) när Rl, Al, A2 och RZ har i krav 1 angiven betydelse och Z representerar en svavelatom, omsättning av en förening med den 1 allmänna formeln: Rl5 Mmm A l '§l N Af* \ïr/N\\$R1 O (vari Rl, Al och R2 har i krav l angiven betydelse och Rls rep- resenterar en grupp med formeln -S(0)nR6, -SO2NR7R8, jCZZNR7R8 eller -CZZNHNOZ, RÖ, R7, R8, n och ZZ har i krav 1 angiven be- tydelse) med fosforpentasulfíd för omvandling av_\\ ff C - enheten II _\ / 0 till C ; eller š (E) när al, A1, A representerar en grupp med formeln -CSNR7R8, vari R7 och R8 2 och Zl har i krav l angiven betydelse och R2 455 198 54 har i krav l angiven betydelse, omsättning av en motsvarande förening med den allmänna formeln: ' conn7x5 \ Nèn A- Ilq zl _ (vari nl, A1, A2, zl, R7 med fosforpentasulfid för omvandling av gruppen -C0NR7R8 till -CSNR7 8; och när den erhållna tetrazínprodukten är en förening 3 och R8 har i krav l angiven betydelse) med den i krav 1 angivna allmänna formeln, vari R2 och/eller R representerar en sulfamoyl- eller monosubstituerad sulfamoyl- grupp och/eller Rs representerar en karboxigrupp, eventuell omvandling av tetrazinprodukten genom ett i och för sig känt förfarande till ett salt, företrädesvis ett alkalimetallsalt.
  32. 32. Farmaceutiska kompositioner vilka som aktiv bestånds- del innefattar minst ett tetrazinderivat enligt något av krav l-30 i förening med en farmaceutiskt acceptabel bärare eller beläggning.
  33. 33. Tetrazinderivat med den i krav 1 angivna allmänna formeln, vari Rl, R2, Al, A2 tydelse, för användning vid behandling av maligna neoplasmer, och Zl har i krav l angiven be- såsom karcinom, melanom, sarkom, lymfom och leukemi.
SE8304415A 1982-08-17 1983-08-15 Tetrazinderivat, framstellning och farmaceutisk komposition derav SE455198B (sv)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8223583 1982-08-17
GB8223580 1982-08-17
GB8226169 1982-09-14
GB838306904A GB8306904D0 (en) 1983-03-14 1983-03-14 Compositions of matter

Publications (3)

Publication Number Publication Date
SE8304415D0 SE8304415D0 (sv) 1983-08-15
SE8304415L SE8304415L (sv) 1984-02-18
SE455198B true SE455198B (sv) 1988-06-27

Family

ID=27449377

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8304415A SE455198B (sv) 1982-08-17 1983-08-15 Tetrazinderivat, framstellning och farmaceutisk komposition derav

Country Status (18)

Country Link
AU (1) AU575782B2 (sv)
BE (1) BE897548A (sv)
CA (1) CA1254563A (sv)
CH (1) CH657855A5 (sv)
DE (1) DE3329505A1 (sv)
DK (1) DK374983A (sv)
ES (1) ES524995A0 (sv)
FI (1) FI80273C (sv)
FR (1) FR2531958B1 (sv)
GR (1) GR78688B (sv)
HU (1) HU189321B (sv)
IE (1) IE55849B1 (sv)
IL (1) IL69500A (sv)
IT (1) IT1194375B (sv)
LU (1) LU84969A1 (sv)
NL (1) NL8302863A (sv)
NZ (1) NZ205272A (sv)
SE (1) SE455198B (sv)

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2932305A1 (de) * 1979-08-09 1981-02-26 Basf Ag Azolo- eckige klammer auf 5,1-d eckige klammer zu - eckige klammer auf 1,2,3,5 eckige klammer zu -tetrazin-4-one und verfahren zur herstellung dieser verbindungen
OA07174A (fr) * 1981-08-24 1984-04-30 May & Baker Ltd Nouvelles imidazotétrazionones, leur préparation et les médicaments qui les contiennent.

Also Published As

Publication number Publication date
HU189321B (en) 1986-06-30
IE55849B1 (en) 1991-01-30
FI832927A0 (fi) 1983-08-15
IT1194375B (it) 1988-09-22
SE8304415L (sv) 1984-02-18
AU575782B2 (en) 1988-08-11
SE8304415D0 (sv) 1983-08-15
DK374983D0 (da) 1983-08-16
AU1796883A (en) 1984-02-23
ES8502441A1 (es) 1985-01-01
DE3329505A1 (de) 1984-02-23
CA1254563A (en) 1989-05-23
FR2531958B1 (fr) 1986-10-31
IE831913L (en) 1984-02-17
FI80273B (fi) 1990-01-31
IT8322566A0 (it) 1983-08-16
LU84969A1 (fr) 1984-03-23
DK374983A (da) 1984-02-18
NL8302863A (nl) 1984-03-16
FR2531958A1 (fr) 1984-02-24
IL69500A (en) 1989-01-31
BE897548A (fr) 1984-02-17
NZ205272A (en) 1986-12-05
ES524995A0 (es) 1985-01-01
GR78688B (sv) 1984-09-27
CH657855A5 (fr) 1986-09-30
FI80273C (sv) 1990-05-10
FI832927A (fi) 1984-02-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5260291A (en) Tetrazine derivatives
FI112079B (sv) 2-(2-amino-4-okso-tetrahydropyrido[2,3-d]-pyridin- och pyrimido[5,4-b][1,4]tiazin-6-yl)etyl-4-metyltien-2-yl-L-glutaminsyraderivat
JPS6042384A (ja) 免疫モデユレ−タ−ピロロ〔1,2−a〕イミダゾ−ルおよびイミダゾ〔1,2−a〕ピリジン
AU2009200689A1 (en) Deazapurines and uses thereof
AU703625B2 (en) 2-substituted 1,2,5-thiadiazolidin-3-one 1,1-dioxides and compositions and method of use thereof
SE448543B (sv) /3h/-imidazo/5,1-d/-1,2,3,5-tetrazin-4-onderivat, forfarande for deras framstellning och farmaceutiska kompositioner innehallande desamma
SA05260258B1 (ar) متشاكلات من 4- اوكسو 4، 5 – ثنائي هيدرو – ايسو زولو [ 5 ، 4 - d ] مشتقات بيريدين واستخدامها
EP0313874B1 (en) Disulfur analogs of LL-E33288 antitumor agents
SE438675B (sv) 9-hydrazono-pyrido(1,2-a)pyrimidinderivat
US20230219935A1 (en) 4-(n-methyl) aminopiperidine myricetin derivative containing dithiocarbamate, preparation method and application
CH682151A5 (sv)
EP0053767B1 (de) Tricyclische Cytosinderivate zur Verwendung in Arzneimitteln und Verfahren zu ihrer Herstellung
US3956262A (en) Triazenoimidazoles
EP0252682A2 (en) Tetrazines
EP0261478B1 (de) Neue Derivate von 4,5-Dihydro-oxazolen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
CN103382207A (zh) 一种甲基苯并呋喃喹啉衍生物及其制备方法和作为抗肿瘤药物的应用
SE455198B (sv) Tetrazinderivat, framstellning och farmaceutisk komposition derav
GB2125402A (en) New tetrazine derivatives
DE2150062A1 (de) Imidazo- eckige klammer auf 1,2-a eckige klammer zu -pyrido- eckige klammer auf 4,3-d eckige klammer zu -pyrimidine, deren saeureadditionssalze und verfahren zu deren herstellung
GB2089792A (en) Substituted benzopyranotriazoles
DE2409262A1 (de) Imidazo eckige klammer auf 1,2-a eckige klammer zu azacycloalkane
CS221801B2 (en) Method of praparation of the derivative of 4-deoxy-4-aminoerythromycine a
GB1569238A (en) 2,5-dihdro-1,2-thiazino(5,6-b)indol-3-carboxamide-1,1-dioxide derivatives
DD215545A5 (de) Verfahren zur herstellung eines (1,2,4)triazolo (4,3-a)chin-oxalin-4-amin-derivats
IL28775A (en) Derivatives of rifamycin sv

Legal Events

Date Code Title Description
NUG Patent has lapsed

Ref document number: 8304415-6

Effective date: 19910315

Format of ref document f/p: F