DE3329505A1 - Neue tetrazinderivate - Google Patents

Description

2-

Case 980-992

MAY & BAKER LIMITED Dagenham, Essex/England

Neue Tetrazinderivate

Die Erfindung betrifft neue Tetrazinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende, pharmazeutische Zusammensetzungen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Tetrazinderivate der allgemeinen Formel.

R²

YV

In dieser Formel haben die einzelnen Symbole die folgenden Bedeutungen:

1
R bedeutet eine Cycloalkylgruppe oder eine

gerad- oder verzweigtkettige Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, wobei jede dieser Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppen unsubstituiert oder substituiert ist durch 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt Unter Halogenatomen (z.B. Brom, Jod oder, vorzugsweise, Chlor oder Fluor), gerad- oder verzweigtkettigen Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl- und Alkylsulfonylgruppen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen und gegebenfälls substituierten Phenylgruppen;

A bedeutet ein Stickstoffatom oder eine Gruppe

-CR^=, worin R^ ein Wasser stoff a torn oder einen Substi-

4 4

tuenten R bedeutet, wobei R für ein Halogenatom oder eine gerad- oder verzweigtkettige Alkyl- oder Alkenylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, die bis zu drei Substituenten tragen kann, ausgewählt aus Halogenatomen, gegebenenfalls substituierten Phenylgruppen, gerad- oder verzweigtkettigen Alkoxy-, Alkylthio- und Alkylsulfonylgruppen, enthaltend bis zu 3 Kohlenstoffatomen; oder R bedeutet eine Cycloalkyl-, Cyano-, Hydroxy-, Nitro- oder gegebenenfalls substituierte Phenoxygruppe oder eine Gruppe der Formel -CCfr (worin R eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder eine Hydroxygruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe bedeutet) oder eine Alkanoylaminogruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen; oder R bedeutet eine Gruppe der Formel -S(O)_nR⁶, -SO₂NR⁷R⁸ oder -CZ²NR⁷R⁸ (worin η 0, 1 oder 2 ist, R eine gerad- oder verzweigtkettige Alkyl- oder Alkenylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, welche einen gegebenenfalls substituierten

--2Γ-

• AO ·

Phenylsubstituenten tragen kann, eine Cycloalkylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe

7 8

bedeutet, R' und R , die gleich oder voneinander verschieden sein können, stehen jeweils für ein Wasserstoffatom oder eine gerad- oder verzweigtkettige Alkyl- oder Alkenylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, welche einen gegebenenfalls substituierten Phenylsubstituenten tragen kann, oder eine Cycloalkylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe, oder

7 8
die Gruppe -NR R bedeutet eine heterocyclische Gruppe

und Z steht für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom);

2 1

A bedeutet ein Stickstoffatom oder, wenn A

2 ein Stickstoffatom bedeutet, bedeutet A ein Stickstoffatom oder eine Gruppe -CR-=, worin R"^ wie vorstehend definiert ist;

Z bedeutet ein Sauerstoff- oder Schwefelatom; und

ρ C

R bedeutet eine Gruppe der Formel -S(O)_nR ,

-SO₉NR⁷R⁸, -CSNR⁷R⁸, -CONR⁷R⁹ oder -CZ²NHNOp, worin n,

£> 7 fi 2
R , R , R und Z wie vorstehend definiert sind, und

7 Q
die Gruppe -NR R^ für eine heterocyclische Gruppe

7 9

steht oder R wie vorstehend definiert ist und R für eine gerad- oder verzweigtkettige Alkyl- oder Alkenylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen,-welche einen gegebenenfalls substituierten Phenylsubstituenten trägt, oder eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe steht,

1

oder, wenn A ein Stickstoffatom oder eine Gruppe -CR= bedeutet, worin R wie vorstehend definiert ist und

12

Z und A wie vorstehend definiert sind, oder wenn A

eine Gruppe -CH= und Z ein Schwefelatom bedeutet und

2 2

A wie vorstehend definiert ist, bedeutet R eine

Gruppe der Formel -S(O) R⁶, -SOpNR⁷R⁸, -CZ²NR⁷R⁸ oder

P 6 7 8 2

-CZ NHNOp, worin n, R , R , R und Z wie vorstehend definiert sind;

■ ΛΑ-

2 "5

und wenn R und/oder R eine Sulfamoyl- oder

monosubstituierte Sulfamoylgruppe bedeuten und/oder R^ für eine Carboxygruppe steht, die Salze davon, insbesondere die Alkalimetallsalze, z.B., Natriumsalze»

'Wenn es der Kontext erlaubt„ so schließt die Bezugnahme auf die Verbindungen der allgemeinen Formel (i) auch die Bezugnahme auf die Salze ein. Die Salze sind besonders nützlich als Zwischenverbindungen.

Innerhalb der Definition der Formel (I) könne'n die gegebenenfalls vorhandenen Substituenten an den Phenyl- und Phenoxyteilen ausgewählt sein aus beispielsweise Halogenatomen und Alkyl- und Alkoxygruppen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen und Nitrogruppen«, CycIoalkylgrup- . pen innerhalb der Definition der Formel (i) enthalten 3 bis 8 und vorzugsweise 6 Kohlenstoffatome. Eine heterocyclische Gruppe innerhalb der Definition der allgemeinen Formel (I) ist ein 5-, 6- oder 7-gliedriger_P heterocyclischer Ring, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom, d.h. Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, enthalten kann und der einen oder zwei gerad- oder verzweigtkettige Alkylsubstituenten tragen kann₅ wobei jeder bis zu 4 Kohlenstoffatome enthält, z.B. eine Piperidino-Gruppe oder eine 2-Methyl-p 3-Methyl-, 4-Methyl-, 2,4-Dimethyl- oder Js^-Dimethyl-piperidinogruppe oder eine Morpholino-, Pyrrolidin-1-yl-, Perhydroazepin-1-yl-, Piperazin-1-yl-, 4-Methylpiperazin-1-yl- oder 1,4-Thiazin-4-yl-Gruppe_o

In der veröffentlichten britischen Patentanmeldung 2104522 und in der DOS 32 31 255 sind Verbindungen der allge-

meinen Formel (II)

ir

10
beschrieben, worin R ein Wasserstoffatom, eine Cycloalkylgruppe oder eine gerad- oder verzweigtkettige Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei jede solche Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe unsubstituiert ist oder substituiert ist durch einen bis drei Substituenten, ausgewählt aus Halogenatomen, gerad- oder verzweigtkettigen Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl- und Alkylsulfonylgruppen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen und gegebenenfalls sub-

11 stituierten Phenylgruppen; und R eine Carbamoylgruppe bedeutet, welche an dem Stickstoffatom eine oder zwei Gruppen tragen kann, ausgewählt aus gerad- und verzweigtkettigen Alkyl- und Alkenylgruppen, welche jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten, und Cycloalkylgruppen.

Die Tetrazinderivate der allgemeinen Formel (II) besitzen wertvolle antineoplastische Aktivität, z.B. gegen Carcinom, Melanom, Sarcom, Lymphom und Leukämie, und besitzen auch wertvolle immunomodulatorische Aktivität und sind von Nutzen bei der Behandlung von Organverpflanzungen und Hautverpflanzungen und bei der Behandlung immunologischer Krankheiten.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß der vorliegenden Erfindung besitzen ähnliche Eigenschaften

/fs ·

und stellen in verschiedener Hinsicht eine Verbesserung dar.

Die Tetrazinderivate der allgemeinen Formel (II) sind nützlich als Zwischenprodukte bei der Herstellung von einigen der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), beispielsweise wie dies weiter unten beschrieben ist.

Besonders wichtige Klassen von Verbindungen der allgemeinen Formel (i) umfassen solche, welche eines oder mehrere der folgenden Merkmale umfassen:

(i) R bedeutet eine Methyl- oder insbesondere eine 2-Haloethylgruppe, besonders eine 2-Chlorethylgruppe;

(ii) R² bedeutet eine Gruppe der Formel -SOR ,

-SO₀R⁶, -SO₀NR⁷R⁸, -CONR⁷R⁸ oder -CONHNO₀, besonders

6
solche, worin R eine Alkyl-, z.B. Methylgruppe,bedeu-

7
tetjund solche, worin R ein Wasserstoffatom oder eine

Alkyl-, z.B. Methylgruppe, bedeutet und R ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, z.B. Methylgruppe, oder eine Benzylgruppe, gegebenenfalls substituiert durch eine Alkoxygruppe, z.B. eine 4-Methoxybenzylgruppe, bedeutet;

1 2

(iii) eines von A und A bedeutet ein Stickstoffatom und das andere eine Gruppe -CR =;

r \ ~*i 4 4

(iv) R^ bedeutet eine Gruppe R , wobei R eine Alkyl-, z.B. Butyl-, Propyl-, Ethyl- oder insbesondere Methylgruppe, bedeutet;

(v)A bedeutet ein Stickstoffatom; (vi) Z bedeutet ein Sauerstoffatom und/oder

(vii) Z bedeutet ein Sauerstoffatom.

Wichtige Einzelverbindungen der allgemeinen Formel (I) umfassen die folgenden:

A 8-(N-Benzyl-N-phenylcarbaraoyl)-3-methyl-[3H]-imidazo[5.1-d]-1,2,3,5-tetrazin-4-on, B 8-[N-Benzyl-N- (4-inethoxybenzyl) -carbamoyl ]-3-(2-chlorethyl)-[3H]-imidazo[5.1-d]-1,2,3,5-tetrazin-4-on, C 8-(N-Benzylcarbamoyl)-3-(2-chlorethyl)-[3H]-imidazo[5.1-d]-1,2,3,5-tetrazin-4-on, D 3-(2-Chlorethyl)-8-[N-(4-methoxybenzyl)-N-phenylcarbamoyl]-[3H]-imidazo[5.1-d]-1,2,3,5-tetrazin-4-on,

E 3-(2-Chlorethyl)-8-(n-phenylcarbamoyl)-[3H]-imidazo[5-1-d]-1,2,3,5-tetrazin-4-on, F 8-(N-Benzyl-N-phenylcarbamoyl)-3-(2-chlorethyl)-[3H!-imidazo[5.1 —d]-1,2,3,5-tetrazin-4-on, G 3-(2-Chlorethyl)-8-(N-methyl-N-phenylcarbamoyl)-[3H]-imidazo[5.1-d]-1,2,3,5-tetrazin-4-on, H 8-Carbamoyl-3-(2-chlorethyl)-6-methyl-[3H]-imidazo[5.1-d]-1,2,3,5-tetrazin-4-on, I 3-(2-Chlo rethyl)-8-(N,N-dimethylsulfamoyl)-[3H]-imidazo[5.1-d]-1,2,3,5-tetrazin-4-on, J 3-(2-Chlorethyl)-8-(N-methylsulfamoyl)-[3H]-imidazo[5.1-d]-1,2,3,5-tetrazin-4-on, K 3-(2-Chlorethyl)-8-methylsulfonyl-[3H!-imidazo [5.1-d]-1,2,3,5-tetrazin-4-on, L 3-Methyl-8-methylsulfonyl-[3H]-imidazo[5.1-d]-1,2,3,5-tetrazin-4-on,

M 3-(2-Chlorethyl)-8-[N-(4-methoxybenzyl)-sulfamoyl]-[3H]-imidazo[5.1-d]-1,2,3,5-tetrazin-4-on, N 3-(2-Chlorethyl)-8-sulfamoyl-[3H!-imidazo[5.1-d]-1,2,3,5-tetrazin-4-on,

O 8-Carbamoyl-3-(2-cnlorethyl)-[3H]-pyrazolo-[5.1-d]-1,2,3,5-tetrazin-4-on, P 8-Carbamoyl-3-methyl-[3H]-pyrazolo[5.1-d]-1,2,3,5-tetrazin-4-on,

-/sr·

Q 3-(2-Chlorethyl)-8-piperidinocarbonyl-[3H]-

imidazo[5.1-d]-1,2,3,5-tetrazin-4-on,

R e-Butyl-e-carbamoyl^-CS-chlorethyl)-[3H !-imidazo [5.1 -d ]-1 ,2,3, 5-tert;razin-4-on,

S 8-Carbamoyl-3-(2-chlorethyl)-6-cyclohexyl-[3H]-

imidazo [5.1 -d ]-1,2,3 ^-tetrazin^-on, T 8-Carbamoyl-3-(2-chlorethyl)-6-phenethyl-[3H]-

imidazo[5.1-d]-1 ^^,S-tetrazin^-on, U 6-Benzyl-8-carbamoyl-3-(2-chlorethyl)-[3H]-

imidazo [5.1 -d ]-1,2,3,5-tetrazin-4-on,

V 8-Carbamoyl-3-(2-chlorethyl)-6-isopropyl)-[3H]-imidazo[5.1 -ÖL]-1 ^^,S-tetrazin^-on,

¥ 8-Carbamoyl-3-(2-chlorethyl)-6-propyl-[3H]-

imidazo[5.1-d]-1,2,3,5-tetrazin-4-on,

X 8-Carbamoyl-3-(2-chlorethyl)-6-ethyl-[3H]-imid-

azo[5.1-d]-1,2,3,5-tetrazin-4-on,

Y 3-(2-Chlorethyl)-8-(4-methoxybenzyl)-sulfamoyl-6-methyl-[3H]-imidazo[5.1-d]-1,2,3,5-tetrazin-4-on,

Z 3-(2-Chlorethyl)-6-methyl-8-sulfamoyl-[3H]-

imidazo [ 5.1-d]-1 ^^^-tetrazin^-on,

AA 3-(2-Chlorethyl)-8-dimethylsulfamoyl-6-methyl-

[3H]-imidazo[5.1-d]-1,2,3,5-tetrazin-4-on, BB 3-(2-Chlorethyl)-e-methyl-S-methylsulfonyl-[3H]-imidazo[5.1-d]-1,2,3,5-tetrazin-4-on, CC 3-(2-Chlorethyl)-8-(dimethylcarbamoyl)-[3H]-pyrazolo[5.1-d]-1,2,3,5-tetrazin-4-on, DD 3-(2-Chlorethyl)-8-(N-nitrocarbamoyl)-[3H]-imidazo[5.1-d]-1,2,3,5-tetrazin-4-on, EE 3-Methyl-8-methylsulfonyl-[3H]-pyrazolo[5.1-d]-1 ^^^-tetrazin^-on,

FF 3- (2-Chlorethyl) -8-methylsulf onyl- [3H ]-pyrazolo-[5.1-d]-1,2,3,5-tetrazin-4-on,

GG 3-(2-Chlorethyl)-e-methyl-e-methylsulfinyl-

[3H]-imidazo[5.1-d]-1 ^^^

HH ?-(2-Chlore thy l)-O-e tliyl5ulfonyl-6-methyl-L3H J-

imidazo[5.1-d]-1 ^^»S-tetrazin^-on, und II 3-(2-Chlorethyl)-6-methyl-8-propylsulfonyl-

[3H ]-lmidazo [ 5.1-d]-1 ,Z^.S

Die Buchstaben A "bis II sind zur leichteren Bezugnahme in der späteren Beschreibung angeführt.

Verbindungen von besonderem Interesse umfassen die Verbindungen C, K, L, M, 0, Q, R, W₁ X und DD, insbesondere die Verbindungen I, J, N und BB und ganz besonders die Verbindungen H, Z, AA und CC.

Die neuen Tetrazinderivate der allgemeinen Formel (I) haben sich als besonders aktiv bei Mäusen in Tagesdosen zwischen 0,2 und 320 mg/kg Tierkörpergewicht bei intraperitonealer Verabreichung gegenüber TLX5(S)-Lymphom nach den Verfahren von Gescher et al., Bioehem. Pharmacol. (1981), £0, 89, und ADJ/PC6A und M5076 (Retikulumzellsarcom) erwiesen.Gegenüber Leukämie L1210, die intraperitoneal, intracerebral und intravenös eingepflanzt war, und P388 nach dem in "Methods of Development of New Anticancer Drugs" (NCI Monograph 45, März 1977, Seiten 147-149, National Cancer Institute, Bethesda, United States] beschriebenen Verfahren waren die Verbindungen sowohl intraperitoneal als auch oral in Dosierungen zwischen 1 und 320 mg/kg Tierkörpergewicht aktiv. Die Inhibierung von sowohl primärem Tumor als auch von Metastasen wurde gegenüber dem Lewis-Lungencarcinom bei ähnlichen Dosierungsvorschriften erhalten. Gegen das B16 Melanom und C38 Tumor bei Mäusen (NCI-Monograph 45, wie oben) waren die Verbindungen intraperitoneal in Dosierungen zwischen 6,25 und 40 mg/kg Körpergewicht aktiv. Gegenüber Mastdarmcarcinom

Cpζ- bei Mäusen, welches subkutan eingepflanzt war, waren die Verbindungen oral in Dosierungen zwischen und 40 mg/kg Tierkörpergewicht aktiv.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können durch Anwendung oder Anpassung an sich bekannter Methoden erhalten werden.

Gemäß einem Merkmal der vorliegenden Erfindung werden

die Verbindungen der allgemeinen Formel (i), worin R anders ist als eine SuIfamoyl-,ΓMono-(gegebenenfalls subst.-phenyl)-thiocarbamoyl-, Nitrocarbamoyl- oder Nitrothiocarbamoylgruppe, hergestellt durch Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) ψ Mono-(gegebenenfalls subst.-phenyl)-carbamoyl-,

(in)

R¹² \^φ

Λ ρ Λ ρ

[worin A und A wie vorstehend definiert sind und R

ρ eine Gruppe innerhalb der obigen Definition von R anders als eine Sulfamoyl-, Mono-(gegebenenfalls subst. phenyl)-carbamoyl-, Mono-(gegebenenfalls subst.-phenyl) -thiocarbamoyl-, Nitro carbamoyl- oder Nitrothiocarbamoylgruppe bedeutet] mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV)

R¹NCZ¹ (IV)

1 1

worin R und Z wie vorstehend definiert sind. Die Reaktion kann in Abwesenheit oder Anwesenheit eines wasserfreien organischen Lösungsmittels, z.B. eines chlorierten Alkans, wie Di chlorine than, Ethylacetat, Aceto-

nitril, N-Methylpyrrolidin-2-on oder Hexamethylphosphoramid, bei einer Temperatur zwischen 0 und 120⁰C durchgeführt werden. Die Reaktion kann bis zu 30 Tagen fortgesetzt werden. Licht sollte vorzugsweise von der Reaktionsmischung ausgeschlossen sein.

Gemäß einem weiteren Merkmal der vorliegenden Erfindung werden die Verbindungen der allgemeinen Formel (i), worin

R eine Mono-(gegebenenfalls subst.-phenyl)-carbamoyl- oder Mono-(gegebenenfalls subst.-phenyl)-thiocarb-

112 1 amoylgruppe bedeutet, R , A , A und Z wie vorstehend definiert sind, hergestellt aus entsprechenden Verbin-

düngen innerhalb der allgemeinen Formel (i), worin R

eine Gruppe der Formel -CZ²NR R¹^ bedeutet (worin R¹²

1 ^ eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe, R ^ eine gegebenenfalls substituierte Benzylgruppe bedeuten und

Z wie vorstehend definiert ist), durch Anwendung oder Anpassung an sich bekannter Methoden zum Austausch von gegebenenfalls substituierten Benzylgruppen durch Wasserstoffatome. Geeignete Reaktionsbedingungen umfassen beispielsweise die katalytische Hydrierung (unter Verwendung eines Katalysators, wie Palladium-auf-Kohle, in einem Lösungsmittel, wie Ethylacetat oder Di-

1 ■χ

methylformamid); oder wenn R eine substituierte Benzylgruppe bedeutet, worin der Substituent oder wenigstens einer der Substituenten, der durch die Benzylgruppe getragen ist, eine Alkoxy(z.B.Methoxy)-Gruppe in o- oder p-Stellung ist, vorzugsweise durch Reaktion mit Trifluoressigsäure, vorzugsweise in Gegenwart von Anisol, und gewöhnlich bei oder nahe bei Raumtemperatur.

Gemäß einem weiteren Merkmal der vorliegenden Erfindung werden die Verbindungen der allgemeinen Formel (I),

worin R² eine Gruppe der Formel -CZ²NHNO₀ (Z², R¹, A¹,

2 1

A und Z sind wie vorstehend definiert) bedeutet, hergestellt durch Nitrierung der Verbindungen der allgemeinen Formel (V)

^R¹

worin R eine Gruppe der Formel -CZ²NH₀ (Z², R¹, A¹,

2 1
A und Z sind wie vorstehend definiert) bedeutet. Die Reaktion kann nahe bei oder unterhalb Raumtemperatur, vorzugsweise zwischen 0 und 1O°C, in Gegenwart einer nitrierenden Mischung, wie einer Mischung von konzentrierter Schwefelsäure und konzentrierter Salpetersäure, durchgeführt werden.

Gemäß einem noch weiteren Merkmal der vorliegenden Erfindung werden die Verbindungen der allgemeinen Formel

112 2
(I), worin R , A , A und R wie vorstehend definiert

sind und Z ein Schwefelatom bedeutet, hergestellt aus Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)

R¹⁵

^ (VI)

11 2
worin R , A und R wie vorstehend definiert sind und

R¹⁵ eine Gruppe der Formel -S(O)_nR⁶, -SO₂NR⁷R⁸, -CZ²NR⁷R⁸ oder -CZ²NHNO₉ bedeutet (worin R⁶, R⁷, R⁸, η und Z wie vorstehend definiert sind) durch Einwirkung von Phosphorpentasulfid. Die Reaktion kann in einem organischen Lösungsmittel, z.B. einem aromatischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Xylol, oder in Pyridin oder einem Derivat, wie Lutidin, und vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, beispielsweise zwischen 50" und 120°C, durchgeführt werden.

Gemäß einem noch weiteren Merkmal der vorliegenden Er-

1 Λ

findung werden Verbindungen der Formel (I), worin R , A ,

? 1 2

A und Z wie vorstehend definiert sind und R eine

7 R

Gruppe der Formel -CSNR'R bedeutet, hergestellt aus Verbindungen der Formel (VII)

(VII)

112 1
worin R , A , A und Z wie vorstehend definiert sind und R eine Gruppe der Formel -CONR R (worin R und R wie vorstehend definiert sind) bedeutet, durch Reaktion mit Phosphorpentasulfid unter Bedingungen, ähnlich denjenigen, wie sie vorstehend für die Reaktion von Phosphorpentasulfid mit Verbindungen der Formel (VI) beschrieben sind.

Die vorstehend erwähnten Salze von verschiedenen Verbindungen der Formel (I) werden hergestellt durch An-

passung oder Anwendung an sich bekannter Methoden, bei spielsweise durch Reaktion der Stammverbindung der Formel (I) mit einem Alkalimetallhydroxid, -carbonat oder, vorzugsweise,-bicarbonat in wäßrigem oder wäßrig organischem Medium, gefolgt von Isolierung des Salzes nach an sich bekannten Methoden.

Wenn ein Gemisch von Produkten bei irgendeinem der vor stehend erwähnten Verfahren erhalten wird, so können diese durch Anwendung oder Anpassung an sich bekannter Methoden, z.B. durch Chromatographie, getrennt werden.

Verbindungen der allgemeinen Formel (III) können hergestellt werden durch Anwendung oder Anpassung an sich bekannter Methoden, beispielsweise die Methoden, die von Shealy et al., J.Org.Chem. (1961), 26, 2396, und Cheng et al., J.Pharm.Sei.(1968), £7, 1044, beschrieben sind, und Methoden, welche im folgenden in den Bezugsbeispielen beschrieben sind.

Unter dem Ausdruck "an sich bekannte Methoden", wie er hier verwendet wird, sind Methoden gemeint, die bisher angewandt oder in der Literatur beschrieben sind.

Die folgenden Beispiele sollen die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß der Erfindung und die Bezugsbeispiele sollen die Herstellung der Zwischenverbindungen näher erläutern.

Beispiel 1

Verbindung A

0,44 g Natriumnitrit wurden in 10 ml 2M wäßriger Essigsäure bei 0°C gelöst und die Lösung wurde bei O⁰C ge-

3 3 23505

rührt und mit 0,7 g feinvermahlenem 5-Aminoimidazol-4-N-benzyl-N-p.henylcarboxamid-hydrochlorid (hergestell wie in Bezugsbeispiel 1 beschrieben) in kleinen Anteilen behandelt. Nach 10 min wurde die entstandene, gummiartige Substanz mit 2 χ 20 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Ethylacetat-Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet.

Die entstandene Lösung von 5-Diazoimidazol-4-N-benzyl-N-phenylcarboxamid wurde mit 5 ml Methylisocyanat behandelt und das Gemisch wurde 24 h bei Raumtemperatur im Dunkeln gerührt. Die Lösung wurde dann auf ein kleines Volumen eingedampft und der Rückstand einer Mitteldruck-Säulenchromatographie unterworfen, wobei mit Ethylacetat eluiert wurde, und es ergaben sich 0,22 g 8-(N-Benzyl-N-phenylcarbamoyl)-3-methyl-[3H]-imidazo-[5.1-d]-1,2,3,5-tetrazin-4-on in Form eines weißen, kristallinen Feststoffs, Fp.i68 bis 170⁰C (Zers.)·

Elementaranalyse: .

berechnet: C 63,32% H 4,47% N 23,32% gefunden : 62,6 4,41 22,3 IR (KBr-Scheibe): 3100, 1735 und 1620 cm"¹

NMR (in DMSO-dg), ppm: s bei 3,75, 5,10 .und 8,55, m bei

7,0 bis 7,4, .
m/e: 360 (M⁺).

Falls nicht anders angegeben, werden auch in den folgenden Beispielen die Werte des NMR-Spektrums in DMSO-dg bestimmt und in ppm angegeben.

Beispiel 2 Verbindung B

3j7 g Natriumnitrit wurden in 35 ml 2M wäßriger Essigsäure bei O⁰C gelöst und die Lösung wurde bei 0°C gerührt und mit einer Lösung von 2,2 g 5-Aminoimidazo1-4-N-benzyl-N-(4-methoxybenzyl)-carboxamid-hydro chlorid (hergestellt gemäß Bezugsbeispiel 2) in 10 ml 1,2-Dimethoxyethan tropfenweise behandelt. Es schied sich ein rötliches Gummi ab, welches mit 2 χ 20 ml Ethylacetat extrahiert wurde. Die vereinigten Ethylacetat-Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung behandelt und über Natriumsulfat getrocknet.

Die entstandene Lösung von 5-Diazoimidazol-4-N-benzyl-N-(4-methoxybenzyl)-carboxamid wurde mit 2 ml 2-Chlor-

bei Raumtemperatur ethylisocyanat behandelt und die Mischung wurde/24 η im Dunkeln stehengelassen. Die Lösung wurde dann auf ein kleines Volumen eingedampft und der Rückstand einer Mitteldruck-Säulenchromatographie unterworfen, wobei mit Ethylacetat eluiert wurde. Es ergaben sich 1,5 g rohes 8-[N-Benzyl-N-(4-methoxybenzyl)-carbamoyl]-3-(2-chlorethyl)-[3H]-imidazo[5.1-d]-1₉2_?3₉5-tetrazin-4-on in Form eines braunen Öls.

Beispiel 3 Verbindung C

1,5 g 8-[N-Benzyl-N-(4-methoxybenzyl)-carbamoyl]-3-(2-chlorethyl)-[3H]-imidazo[5.1-d]-1,2,3»5-tetrazin-4-on (gemäß Beispiel 2 hergestelltes Rohmaterial) und 0,5 ml Anisol wurden zusammen in 20 ml Trifluoressigsäure gelöst und 18 h bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Gemisch wurde zur Trockene eingedampft und der Rückstand einer Mitteldruck-Säulenchromatographie unterwor-

fen, wobei mit einem Gemisch (2:1 Vol/Vol) Ethylacetat und Petrolether (Kp.60-80⁰C) eluiert wurde. Man erhielt 0,34 g 8-(N-Benzylcarbamoyl)-3-(2-chlorethyl)-[3H]-imidazo-[5.1-d]-1,2,3,5-tetrazin-4-on in Form eines farblosen Feststoffs, Fp.153 "bis 155⁰C.(umkristallisiert aus Diethylether).

Elementaranalyse:

berechnet: C 5O,53# H 3,?4% N 25,26% Cl 10,6590

gefunden : 49,9 3,92 24,4 10,4

IR (IiBr-Scheibe): 3370, 3150, 1755 und 1660 cm"¹ NI-IR: s bei 7,3 und 8,9, d bei 4,4 und t bei 4,0, 4,6 und 9,05.

Beispiel 4 Verbindung D

0,61 g Natriumnitrit wurden in 10 ml Wasser gelöst. Die Lösung wurde bei 0 C gerührt und mit einer Lösung von 2,5 g rohem 5-Aminoimidazol-4-N-(4-methoxybenzyl)-N-phenylcarboxamid (hergestellt gemäß Bezugsbeispiel 3) in 9 ml 2M Chlorwasserstoffsäure und 15 ml 1,2-Dimethoxyethan tropfenweise behandelt. Nach 20 min wurde die Lösung mit 3 x 50 ml Ethylacetat extrahiert und die vereinigten Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhielt 2,8 g 5-Diazoimidazol-4-N-(4-methoxybenzyl)-N-phenylcarboxamid in Form eines orangefarbenen Öls.

Dieses Öl wurde in 40 ml Ethylacetat gelöst und mit 8 ml 2-Chlorethylisocyanat behandelt. Die Mischung wurde 5 Tage im Dunkeln stehengelassen. Die Lösung wurde auf ein kleines Volumen eingedampft und der erhaltene Rückstand einer Mitteldruck-Säulenchromatographie unterwor-

33295Ü5 - ye -

fen, wobei mit Ethylacetat eluiert wurde. Man erhielt 1,5 g 3-(2-Chlorethyl)-8-[N-(4-methoxybenzyl)-N-phenylcarbamoyl]-[3H!-imidazo[5.1-d]-1,2,3,5-tetrazin-4-on in Form einer glasartigen Substanz, Fp. 55°C

NMR: s bei 3,6, 5,0 und 8,5, t zentriert bei 3,9 und 4,5,

m bei 6,6-7,2
IR (KBr Scheibe): 1740 und 1640 cm"¹.

Beispiel 5 Verbindung E

1,0 g 3-(2-Chlorethyl)-8-[N-(4-methoxybenzyl)-N-phenylcarbamoyl]-[3H]-imidazo[5.1-d]-1,2,3,5-tetrazin-4-on (hergestellt gemäß Beispiel 4) und 0,2 ml Anisol wurden zusammen in 10 ml Trifluoressigsäure gelöst und die Lösung wurde 18 h bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Mischung wurde dann zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit Diethylether verrieben, wobei 0,43 g 3-(2-Chlorethyl)-8-(N-phenylcarbamoyl)-[3H]-imidazo-[5.1-d]-1,2,3,5-tetrazin-4-on in Form eines dunkelgelben Feststoffs erhalten wurden, Fp. 166⁰C (Zers.) (nach Umkristallisation aus Ethylacetat).

Elementaranalyse:

berechnet: C 48,99# H 3,4896 N 26,37?o

gefunden : 48,4 3,22 26,0

IR (KBr Scheibe): 3390, 1735 und 1680 cm"¹

NMR: s bei 8,9 und 10,3, d zentriert bei 7,8, t zentr. bei 4,0 und 4,6, m bei 7,0-7,9.

Beispiel 6 Verbindung F

2,8 g Natriumnitrit wurden in 84 ml 2M wäßriger Essigsäure gelöst und die Lösung wurde bei O⁰C gerührt und

33Ζ95Ό5

mit 2,8 g feinvermahlenem 5-Aminoimidazol-4-N-benzyl-N-phenylcarboxamid-hydrochlorid (hergestellt gemäß Bezugsbeispiel 1) in kleinen Portionen behandelt. Nach 10 min wurde der erhaltene, gummiartige Feststoff mit 3 x 30 ml Ethylacetat extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser und dann mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet.

Die erhaltene Lösung von 5-Diazoimidazol-4-N-benzyl-N-phenylcarboxamid wurde mit 9 ml 2-Chlorethylisocyanat behandelt und die Mischung 4 Tage im Dunkeln bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Lösung wurde dann auf ein geringes Volumen eingedampft und der Rückstand einer Mitteldruck-Säulenchromatographie unterworfen, wobei mit Ethylacetat eluiert wurde. Man erhielt 1,0 g 8-(N-Benzyl-N-phenylcarbamoyl)-3-(2-chlorethyl)-[3H]-imidazo[5.1-d]-1,2,3,5-tetrazin-4-on in Form einer glasartigen Substanz.

Elementaranalyse:

berechnet: C 58,75% H 4,19% N 20,56% Cl 8,67% gefunden : 59,3 4,57 19,9 8,5 IR (KBr Scheibe): 1740 und 1640 cm"¹

NMR: ε bei 5,2, 7,1, 7,3 und 8,6, t zentriert bei 4,0 und 4,6.

Beispiel 7 Verbindung G

Eine Lösung von 11g Natriumnitrit in 50 ml Wasser wurde auf O⁰C abgekühlt und mit einer Lösung von 4,0 g 5-Aminoimidazo1-4-N-methyl-N-phenylcarboxamid-hydrochlorid (hergestellt gemäß Bezugsbeispiel 4) in 40 ml 2M wäßriger

■ 33295U5

- 2t) -

Essigsäurelösung tropfenweise behandelt. Nach 10 min wurde die erhaltene Mischung mit 4 χ 100 ml Ethylacetat extrahiert und die vereinigten Extrakte wurden filtriert und über Magnesiumsulfat getrocknet.

Die erhaltene Lösung von 5-Diazoimidazol-4-N-methyl-N-phenylcarboxamid wurde mit 11 ml 2-Chlorethylisocyanat behandelt und die Mischung über Nacht im Dunkeln bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Lösung wurde dann auf ein kleines Volumen eingedampft und der Rückstand einer Mitteldruck-Säulenchromatographie unterzogen, wobei mit Ethylacetat eluiert und 5,75 g Feststoff erhalten wurden. Dieser Feststoff wurde mit Diisopropylether und dann mit Dichlormethan verrieben. Der unlösliche Rückstand wurde aus einem Gemisch von Petrolether (Kp.60-80°C) und Ethylacetat und danach aus einem Gemisch von Ethylacetat und Diisopropylether umkristallisiert und ergab 0,8 g 3-(2-Chlorethyl)-8-(N-methyl-N-phenylcarbamoyl)-[3H]-imidazo[5.1-d]-1,2,3,5-tetrazin-4-on in Form eines farblosen Feststoffs, Fp. 130 bis 132⁰C.

Elementaranalyse:

berechnet: C 50,53% H 3,94% N 25,26% Cl 10,65% gefunden : 50,4 3,91 24,9 10,6 IR (KBr Scheibe): 1750 und 1640 cm"¹

NMR: s bei 3,4, 7,2 und 8,65, t zentriert bei 3,95 und 4,6.

Beispiel 8 Verbindung H

Eine gerührte Suspension von 1,54 g 5-Diazo-2-methylimidazol-4-carboxamid (hergestellt gemäß Bezugsbeispiel 5) in 45 ml Ethylacetat wurde mit 6,33 g 2-Chlor-

-3 3295Ü5

ethylisocyanat behandelt und das Gemisch 5 Tage bei Umgebungstemperatur im Dunkeln gerührt. Das Gemisch wurde dann mit Diethylether verdünnt und der entstandene Feststoff abfiltriert, mit Diethylether gewaschen und im Vakuum bei Umgebungstemperatur getrocknet, wobei man 2,00 g 8-Carbamoyl-3-(2-chlorethyl)-6-methyl-[3H]-imidazo[5.1-d]-1,2,3,5-tetrazin-4-on erhielt, Fp.170°C(Zers.)

Elementaranalyse:

berechnet: C 37,44% H 3,54% N 32,75% Cl 13,82%

gefunden : 37,0 3,49 32,8 13,3.

Beispiel 9

Verbindung I

Eine Lösung von 0,55 g 5-Diazoimidazo1-4-(N,N-dimethylsulfonamid)(hergestellt gemäß Bezugsbeispiel 6) in 40 ml trockenem Ethylacetat wurde mit 3 ml 2-Chlorethylisocyanat behandelt und das Gemisch 48 h im Dunkeln gerührt. Das Gemisch wurde dann im Vakuum bei weniger als 40⁰C auf ein Volumen von etwa 15 ml eingedampft und mit trockenem Diethylether verdünnt. Der erhaltene Feststoff wurde abfiltriert und ergab 0,68 g 3- ( 2-Chlorethyl) -8- (N, N-dimethylsulf amoyl) - [3E ]-imidazo[5.1-d]-1,2,3,5-tetrazin-4-on in Form gräulicher Nadeln, Fp. 155 bis 156°C.

Elementaranalyse:

berechnet: C 31,3% H 3,62% N 27,4% Cl 11,6% gefunden : 30,4 3,35 26,8 11,8 IR: 1755 cm"¹

NMR: s bei 2,80, 8,90, t bei 3,99, 4,62.

Beispiel 10 Verbindung J

Eine Suspension von 0,7 g 5-Diazoimidazol-4-(N-methylsulfonamid (hergestellt gemäß Bezugsbeispiel 7) in

40 ml Ethylacetat wurde mit 3 ml 2-Chlorethylisocyanat behandelt und das Gemisch 48 h im Dunkeln in einem verschlossenen Kolben gerührt. Die Mischung wurde dann im Vakuum bei weniger als 35⁰C auf ungefähr die Hälfte ihres Volumens eingedampft und mit Diethylether verdünnt. Der erhaltene Feststoff wurde abfiltriert und mit Diethylether gewaschen, wobei 0,32 g 3-(2-Chlorethyl)-8-(N-methylsulfamoyl)-[3H!-imidazo[5.1-d]-1,2,3,5-tetrazin-4-on in Form leuchtend braungelber Tafeln erhalten wurden, Fp. 147 bis 148⁰C.

Elementaranalyse:

berechnet: C 28,7% H 3,08% N 28,7% gefunden : 28,5 2,90 28,7 IR: 1745 cm"¹

NMR: d bei 2,58, t bei 3,98, 4,61, q bei 7,94, ε bei 8,84.

Beispiel 11 Verbindung K

Eine Lösung von 0,65 g 5-Diazo-4-methylsulfonylimidazol (hergestellt gemäß Bezugsbeispiel 8) in 50 ml trockenem Ethylacetat wurde mit 3 ml 2-Chlorethylisocyanat behandelt und die Mischung 48 h im Dunkeln bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde dann im Vakuum eingedampft und der ölige Rückstand mit Petrolether (Kp. 60-80⁰C) verrieben. Der erhaltene Feststoff wurde abfiltriert und einer Mitteldruck-Chromatographie unterworfen, wobei mit Ethylacetat eluiert wurde. Das weiße, feste Produkt wurde mit Petrolether verrieben und abfiltriert und lieferte 0,72 g 3-(2-Chlorethyl)-8-methylsulfonyl-[3H]-imidazo[5.1-d]-1,2,3,5-tetrazin-4-on, Fp. 154 bis 155°C.

Elementaranalyse:

berechnet: C 30,28% H 2,90% N 25,22% Cl 11,55% gefunden : 30,3 2,85 25,0 11,5.

Beispiel 12 Verbindung L

Eine Lösung von 0,65 g 5-Diazo-4-methylsulfonylimidazol (hergestellt gemäß Bezugsbeispiel 8) in 60 ml trockenem Ethylacetat wurde mit 3,5 ml Methylisocyanat behandelt und 3 Tage im Dunkeln bei Raumtemperatur stehengelassen. Eine weitere Menge Methylisocyanat (3,5 ml) wurde zugesetzt, das Gemisch 2 Tage bei 40°C erwärmt und dann 3 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Gemisch wurde dann im Vakuum auf ein Volumen zwischen 10 und 15 ml eingedampft und einer Mitteldruck-Chromatographie unterwerfen, wobei mit Ethylacetat eluiert wurde. Man erhielt 0,17 g 3-Methyl-8-methylsulfonyl-[3H]-imidazo[5.1-d]-1,2,3,5-tetrazin-4-on in Form eines weißen, kristallinen Feststoffs, Fp. 185 bis 186°C (Zers.).

Elementaranalyse:

berechnet: C 31,44%. H 3,08% N 30,56% gefunden : 31,2 2,89 30,3.

Beispiel 13 Verbindung M

Eine Lösung von 0,3 g 5-Diazoimidazol-4-[N-(4-methoxybenzyl)-sulfonamid] (hergestellt gemäß Bezugsbeispiel 9) in 25 ml trockenem Ethylacetat wurde mit 1,5 g 2-Chlorethylisocyanat behandelt und das Gemisch 48 h bei Raumtemperatur gerührt. Die erhaltene, dunkle Lösung wurde filtriert und zur Trockene eingedampft. Der erhaltene, braune Feststoff wurde mit Petrolether verrieben, abfiltriert und der Mitteldruck-Chromatographie unterworfen, wobei mit Ethylacetat eluiert wurde. Man erhielt einen weißen Feststoff, der mit Petrolether verrieben, abfiltriert und 1 h bei 7O°C/1O mmHg getrocknet wurde und 0,2 g 3-(2-Chlorethyl)-8-[N-(4-meth-

33295U5

oxybenzyl)-sulfamoyl)-[3H]-imidazo[5.1-d]-1,2,3,5-tetrazin-4-on, Fp. 155 bis 156°C (Zers.)t ergab.

IR: 1745 cm"¹

Elementaranalyse:

berechnet: C 42,1696 H 3,79% N 21,07%

gefunden : 41,9 3,72 20,5.

Beispiel 14 Verbindung N

0,1 g 3-(2-Chlorethyl)-8-[N-(4-methoxybenzyl)-sulfamoyl] [3H!-imidazo[5.1-d]-1,2,3,5-tetrazin-4-on (hergestellt gemäß Beispiel 13) wurde in 1,0 ml Trifluoressigsäure und 3 Tropfen Anisol gelöst und die Lösung 2 h bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Gemisch wurde dann im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit Diethylether verrieben. Man erhielt einen gelben Feststoff, der der Mitteldruck-Chromatographie unter Verwendung eines Gemisches von Petrolether (Kp.60-80°C) und Ethylacetat (1:1 Vol/Vol) als Eluierungsmittel unterzogen wurde und 50 mg 3-(2-Chlorethyl)-8-sulfamoyl-[3H!-imidazo[5.1-d]-1,2,3,5-tetrazin-4-on in Form eines weißen Feststoffs, Fp. 183⁰C (Zers.), ergab.

IR: 1750 cm"¹

NMR: s bei 8,8, 7,8, t bei 4,58, 3,95.

Beispiel 15 Verbindung 0

Eine gerührte Suspension von 5,9 g 3-Diazopyrazol-4-carboxamid (hergestellt gemäß dem oben zitierten Verfahren von Cheng et al.) in 150 ml Ethylacetat wurde mit 24 ml 2-Chlorethylisocyanat behandelt und 7 Tage im Dunkeln bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit Diethylether verdünnt und der erhaltene Fest-

32· "' ' " 332'95Ό5

stoff abfiltriert und mit Diethylether gewaschen und lieferte eine Mischung in Form eines cremeartigen Feststoffs (8,36 g), Fp. 173 bis 174°C (Zers.).

Eine Lösung einer Probe des obigen Gemisches (1,0g) in 20 ml Dimethylsulfoxid wurde über Nacht bei 60⁰C erhitzt. Die Lösung wurde dann zur Trockene eingedampft (bei weniger als 60⁰C und Drücken bis hinab zu 0,1 mmHg) und der Rückstand mit einem Gemisch von Dichlormethan und Diethylether verrieben. Der erhaltene Feststoff wurde gesammelt und in ungefähr 50 ml siedendem Acetonitril gelöst. Die entstandene Lösung wurde mit 3 g entaktiviertem SiIikagel (enthaltend 20% Wasser) behandelt und das Gemisch zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde auf eine Säule von Silikagel gegeben und der Mitteldruck-Chromatographie unterworfen, wobei mit Ethylacetat eluiert und das Produkt aus Acetonitril umkristallisiert wurde. Man erhielt 0,25 g 8-Carbamoyl-3-(2-chlorethyl)-[3H]-pyrazolo[5.1-d]-1,2,3,5-tetrazin-4-on in Form farbloser Nadeln, Fp.203 bis 204⁰C (Zers.).

Elementaranalyse:

berechnet: C 34,6596 H 2,91% N 34,64% Cl 14,61%

gefunden : 34,8 2,92 34,7 14,6.

Beispiel 16 Verbindung P

Eine gerührte Suspension von 1,6 g 3-Diazopyrazol-4-carboxamid (hergestellt gemäß dem oben angegebenen Verfahren von Cheng et al.) in 49 ml Dichlormethan und 2,5 ml N-Methylpyrrolid-2-on wurde mit 6 ml Methylisocyanat behandelt und 7 Tage im Dunkeln gerührt. Das Gemisch wurde dann mit Diethylether verdünnt und der erhaltene Feststoff abfiltriert, wobei man ein Gemisch

- 26 -

in Form eines cremeartigen Feststoffs (2,24 g) erhielt, Fp. 179 bis 181⁰C (Zers.).

Eine Lösung einer Probe dieses Feststoffs (1,0 g) in 10 ml Dimethylsulfoxid wurde mit 8 g entaktiviertem Silikagel (enthaltend 20% Wasser) behandelt und das Gemisch bei 60°C/0,1 mmHg zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird auf den oberen Teil einer Silikagelsäule gegeben und der Mitteldruck-Chromatographie unter EIution mit Ethylacetat unterworfen. Das Produkt wird mit einer kleinen Menge einer gesättigten, wäßrigen Natriumbicarbonatlösung verrieben und schnell filtriert, wobei man 41 mg 8-Carbamoyl-3-methyl-[3H]-pyrazolo[5.1-d]-1,2,3,5-tetrazin-4-on in Form eines farblosen Feststoffs erhielt, Fp. 170°C (Zers.).

NMR: s bei 3,95, 7,45, 7,55, 8,50 IR (KBr Scheibe): 3400, 3160, 1750 und 1680 cm"¹.

Beispiel 17 Verbindung Q

Eine Lösung von 0,79 g Natriumnitrit in 6 ml Wasser wurde mit einer Lösung von 2,1 g rohem 4-Amino-5-piperidinocarbonylimidazol-hydrochlorid (hergestellt gemäß

Bezugsbeispiel 10) in 17 ml 1M wäßriger Essigsäure tropfenweise unter Rühren während 5 min bei 5 bis 10°C behandelt. Die Lösung wurde mit 4 χ 45 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und bei 30°C/0,1 mmHg eingedampft. Der Rückstand wurde in einem Exsikkator 45 min über Phosphorpentoxid getrocknet und ergab 1,73 g 4-Diazo-5-piperidinocarbonylimidazol in Form roter Kristalle, das für die Verwendung in der nächsten Stufe genügend rein war.

3329S05

Eine Lösung von 1,73 g rohem 4-Diazo-5-piperidinocarbonylimidazol (hergestellt wie oben beschrieben) in 53 ml trockenem Ethylacetat wurde mit 5,9 ml 2-Chlorethylisocyanat behandelt und das Gemisch 2 Tage im Dunkeln gerührt. Die Lösung wurde dann bei 3O°C/o_f1 mmHg eingedampft und der Rückstand zweimal einer Mitteldruck-Chromatographie an Silikagel unterzogen, wobei mit einem Gemisch von Ethylacetat und Acetonitril (88:12 Vol/Vol) eluiert wurde. Die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft und der Rückstand wurde mit Petrolether (Kp.40-60°C) verrieben und ergab 1,46 g 3-(2-Chlorethyl)-8-piperidinocarbonyl[3H]-imidazo[5.1-d] 1,2,3,5-tetrazin-4-on in Form hell purpurfarbener Kristalle, Fp. 92 bis 94°C.

Elementaranalyse:

berechnet: C 46,4% H 4,8790 N 27,190 gefunden : 45,3 4,98 26,1 NMR: s bei 8,7t t bei 4,6 und 4,0, m bei 3,2-3,4 und

1,5-1,8
IR (KBr Scheibe): 1750 und 1630 cm~¹.

Beispiel 18 Verbindung R

Eine gerührte Lösung von 1,61 g Natriumnitrit in 5 ml Wasser wurde abgekühlt, bei 5 bis 10⁰C gehalten und tropfenweise mit einer Lösung von 1,61 g 5-Amino-2-butylimidazol-4-carboxamid-hydrochlorid (hergestellt gemäß DE-OS 23 58 509) in 17,7 ml 1M Chlorwasserstoffsäure während 5 min behandelt. Dabei wurde ein gelber Niederschlag erhalten, der abfiltriert und in einem Exsikkator über Phosphorpentoxid getrocknet wurde und 0,47 g 2-Butyl-5-diazoimidazol-4-carboxamid in Form eines gelben Feststoffs, Fp. 109 bis 111⁰C (Zers.), er-

- «28 -

gab, der für die Verwendung in der nächsten Stufe rein genug war.

Eine Lösung von 0,47 g rohem 2-Butyl~5-diazoimidazol-4-carboxamid (hergestellt wie oben beschrieben) in 14 ml Ethylacetat wurde mit 1₉5 ml 2-Chlorethylisocyanat behandelt und 24 h im Dunkeln stehengelassen. Der erhaltene, rehbraune Feststoff wurde abfiltriert und aus einem Gemisch von Ethylacetat und Acetonitril umkristallisiert. Man erhielt 0,49 g 6-Butyl-8-carbamoyl-3-(2-chlorethyl)-[3H]-imidazo[5.1-d]-1_p2_f3,5-tetrazin-4»on in Form farbloser Kristalle, Fp* 165 bis 167⁰C , (Zers.)«

Elementaranalyseι

berechnet: C 44,2% H 5,O6?S N 28₉1% Cl 11 „9#

gefunden : 43,9 4_s90 27₉9 12,0.

Beispiel 19 Verbindung S

Eine gerührte Lösung von 0,44 g Natriumnitrit in 3₉7 ml Wasser wurde abgekühlt, bei 5 bis 10⁰C gehalten und tropfenweise mit einer Lösung von 1₉1 g 5-Amino-2-cyclohexylimidazol-4-carboxamid-hydrochlorid (hergestellt gemäß DE-OS 23 58 509) 5 min in 2M wäßriger Essigsäure (28 ml) behandelt. Der erhaltene, orangefarbene Niederschlag wird abfiltriert und 1 h in einem Exsikkator über Phosphorpentoxid getrocknet. Man erhielt 0,86 g rohes 2-Cyclohexyl~5-diazoimidazol-4-carboxamid in Form eines orangefarbenen Feststoffs, der für die Verwendung in der nächsten Stufe genügend rein war.

Eine Lösung von 0_r86 g des rohen 2-=Cyclohexyl-5-diazo~ imidazol-4-carboxamids (hergestellt wie oben beschrieben) in 17 ml Ethylacetat wurde mit 2,0 ml 2-Chlorethyl-

36· --^ —

isocyanat behandelt und 24 h im Dunkeln stehengelassen. Der entstandene Feststoff wurde abfiltriert, aus Ethylacetat umkristallisiert und ergab 0,23 g 8-Carbamoyl-3-(2-chlorethyl)-6-cyclohexyl-[3H]-imidazo[5.1-d]-1,2,3,5-tetrazin-4-on in Form farbloser Kristalle, Fp. 245 bis 248°C (Zers.).

Elementaranalyse:

berechnet: C 48,1% H 5,28% N 25,9% Cl 10,9% gefunden : 47,6 5,16 25,6 10,8.

Beispiel 20 Verbindung; T

Eine gerührte Lösung von 0,58 g Natriumnitrit in 4,7 ml Wasser wurde gekühlt, bei 5 bis 10°C gehalten und tropfen weise mit einer Lösung von 1,8g 5-Amino-2-phenethylimidazol-4-carboxaraid-hydrochlorid (hergestellt gemäß Bezugsbeispiel 11) in 18 ml 2M wäßriger Essigsäure während 5 min behandelt. Der erhaltene, gelbe Niederschlag wurde abfiltriert, 1 h in einem Exsikkator über Phosphorpentoxid getrocknet und ergab 2,0 g rohes 5-Diazo-2-phenethylimidazol-4-carboxamid in Form eines gelben Feststoffs, der für die Verwendung in der nächsten Stufe genügend rein war.

Eine Suspension von 2,0 g rohem 5-Diazo-2-phenethylimidazol-4-carboxamid (hergestellt wie oben beschrieben) in 29 ml Ethylacetat wurde mit 3,4 ml 2-Chlorethylisocyanat behandelt und 24 h im Dunkeln gerührt. Der erhaltene Feststoff \Afurde abfiltriert, zweimal aus Ethylacetat umkristallisiert und ergab 0,44 g 8-Carbamoyl-3-(2-chlorethyl)-6-phenethyl-[3H]-imidazo[5.1-d]-1,2,3,5-tetrazin-4-on in Form farbloser Kristalle, Fp. 179 bis 181⁰C (Zers.)·

η- ·■---■■

Elementaranalyse j

berechnet? C 52,0% H 4,36% Ν 24„2% Cl 10 gefunden ; 51^8 4,19 24_S2 10_ρ2

Beispiel 21

Verbindung: U

Eine Lösung von 2,4 g 2-Benzyl~5°diazoimidazol-4-carboxamid (hergestellt gemäß Bezugsbeispiel 12) in 150 ml trockenem Ethylacetat wurde mit 10 ml 2-Chlorethyl-,isocyanat behandelt und das Reaktionsgemisch 20 h im Dunkeln /Haumtemperatur stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wurde dann zur Trockene eingedampft und der Rückstand zur Entfernung überschüssigen.^-Chlorethylisocyanats mit 2 χ 30 ml Petrolether (Kp„60-80°C) verrieben«. Der verbliebene Rückstand wurde dann mit 2 χ 50 ml Dichlormethan verrieben» um das gewünschte Produkt aus dem unlöslichen 1 s,3-Bis-(2-chlorethyl) -harnstoff-Nebenprodukt zu extrahieren. Di® vereinigten Di chlorine than-Extrakte iimrden zur Trockene eingedampft und einer Mitteldruck-Chromatographie an Silikagel unter Eluieren mit Ethylacetat unterworfen„ Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt, eingedampft und aus Ethylacetat umkristallisiert, und' man erhielt 0„7 g 6-Benzyl-8-carbamoyl-3-(2-chlorethyl)-[3H]-imidazo[5₀1-d]-1,2_J3,5-tetrazin-4-on, Fp. 161. bis 163⁰C (Zers.)·

Slementaranalyse:

berechnet: C 50,53% H 3,94?S N 25,26^ Cl 10,66% gefunden : 50,4 3,96 25*4 10_p8 IR; 1740 cm"¹.

T. w »-'- —

Beispiel 22 Verbindung V

Eine Lösung von 1,2 g S-carboxamid (hergestellt gemäß Bezugsbeispiel 13) in 75 ml trockenem Ethylacetat wurde mit 5 ml 2-Chlorethylisocyanat behandelt und das Gemisch 5 Tage bei Raumtemperatur im Dunkeln stehengelassen. Der erhaltene, kristalline Feststoff wurde abfiltriert, mit Petrolether (Kp. 60-80°C) gewaschen und ergab 0,2 g 8-Carbamoyl-3-(2-chlorethyl)-6-isopropyl -[3H]-imidazo-[5.1-d]-1,2,3,5-tetrazin-4-on, Fp. 189 bis 190⁰C (Zers.).

Elementaranalyse:

berechnet: C 42,1996 H 4,60% N 29,5% gefunden : 42,0 4,64 29,5

IR: 1740 cm"¹.

Beispiel 23 Verbindung ¥

Eine Lösung von 0,7 g Natriumnitrit in 6 ml Wasser wurde zu einer Lösung von 1,37 g S-Amino^-propylimidazol-4-carboxamid (hergestellt gemäß DE-OS 2$ 58 509) in 22 ml 2M wäßriger Essigsäure tropfenweise bei 0 bis 5°C während 5 min gegeben. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, in einem Exsikkator über Phosphorpentoxid getrocknet und ergab 0,56 g 5-Diazo-2-propylimidazol-4-carboxamid in Form eines gelben Feststoffs, der für die Verwendung in der nächsten Stufe genügend rein war.

Eine Lösung von 0,56 g rohem 5-Diazo-2-propylimidazol-4-carboxamid (hergestellt wie oben beschrieben) in 14 ml trockenem Ethylacetat wurde mit 1,6 ml 2-Chlorethylisocyanat behandelt und 24 h im Dunkeln gerührt. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Ethyl-

acetat gewaschen und ergab 0,48 g 8-Carbamoyl-3-(2-chlorethyl)-6-propyl-[3H]-imidazo[5.1-d]-1,2,3,5-tetrazin-4-on in Form eines lederfarbenen Feststoffs, Fp. 145 bis 148°C (Zers.).

Elementaranalyse:

berechnet: C 42,2% H 4,60% N 29,5% gefunden : 41,1 4,4 28,5 NMR: s bei 7,7, t bei 4,6, 4,0, 3,2 und 1,0, m bei 1,8 IR (KBr Scheibe): 1750 und 1695 cm"¹.

Beispiel 24 Verbindung X

Eine gerührte Lösung von 0,44 g Natriumnitrit in 3,8 ml Wasser wurde zu einer Lösung von 0,80 g 5-Amino-2-ethylimidazol-4-carboxamid (hergestellt gemäß DE-OS 23 58 509) in 14 ml 2M wäßriger Essigsäure bei 0 bis 3°C tropfenweise während 5 min zugegeben. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, 1 h in einem Exsikkator über Phosphorpentoxid getrocknet und ergab 0,62 g 5-Diazo-2-ethylimidazol-4-carboxamid in Form eines gelben Feststoffs, Fp. 139°C (Zers.), der für die Verwendung in der nächsten Stufe rein genug war.

Eine Lösung von 0,62 g rohem 5-Diazo-2—ethylimidazol-4-carboxamid (hergestellt wie oben beschrieben) in 22 ml trockenem Ethylacetat wurde mit 2,4 ml 2-Chlorethylisocyanat behandelt und 24 h im Dunkeln gerührt. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Ethylacetat gewaschen und ergab 0,59 g 8-Carbamoyl-3-(2-chlorethyl)-6-ethyl-[3H]-imidazo[5.1-d]-1,2,3,5-tetrazin-4-on in Form blaßgrauer Kristalle, Fp. 172 bis 174°C (Zers.).

-ρ -

Elementaranalyse:

berechnet: C 39,95b R-4,io# Ν 31,C& Cl 13,1^

gefunden : 39,7 3,98 31,0 13,1.

Beispiel 25 Verbindung; Y

100 ml trockenes Ethylacetat wurden mit 2,45 g 5-Diazo-4-(4-methoxybenzyl)-sulfamoyl-2-methylimidazol (hergestellt gemäß Bezugsbeispiel 14) und anschließend mit 3 ml 2-Chlorethylisocyanat behandelt und das Reaktionsgemisch wurde 56 h bei Raumtemperatur im Dunkeln gerührt. Das Gemisch wurde dann mit einer weiteren Menge (3 ml) 2-Chlorethylisocyanat behandelt und weitere 24 h bei Raumtemperatur im Dunkeln gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann zur Trockene eingedampft und der Rückstand zur Entfernung überschüssigen 2-Chlorethylisocyanats mit 3 x 25 ml Petrolether (Kp.60-80°C) verrieben. Der verbleibende Rückstand wurde anschließend mit 2 χ 50 ml Dichlormethan verrieben, um das gewünschte . Produkt aus dem unlöslichen 1,3-Bis-(2-chlorethyl)-harnstoff-Nebenprodukt zu extrahieren. Die vereinigten Dichlorinethan-Extrakte wurden zur Trockene eingedampft und der Mitteldruck-Chromatographie an Silikagel unter Eluieren mit Ethylacetat unterworfen. Man erhielt 1,5 g 3-(2-Chlorethyl)-8-(4-methoxybenzyl)-sulfamoyl-6-methyl-[3H]-imidazo[5.1-d]-1,2,3,5-tetrazin-4-on, Fp. 159 bis 160⁰C (Zers.).

IR: 1760 cm"¹.

Beis-piel 26 Verbindung; Z

Eine Lösung von 1,5 g 3-(2-Chlorethyl)-8-(4-methoxybenzyl) -sulfamoyl-6-methyl-[3H]-imidazo[5.1-d]-1,2,3,5-

_2ί4- 3j^o~Uj

tetrazin-4-on (hergestellt gemäß Beispiel 25) in 10 ml Trifluoressigsäure und 10 Tropfen Anisol wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen» Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit Diethylether verrieben. Der entstandene_f blaßbraune Feststoff wurde abfiltriert, aus Aceton umkristallisiert und ergab 0,55 g 3-(2-Chlorethyl)-6-methyl-8-sulfamoyl-[3H]-imidazo[5.1-d]-1,2,3*5-tetrazin-4-on, Fp. 199 bis 200⁰C (Zerso).

Elementaranalyse:

berechnet: C 28,72% H'3,10% N 28,71% Cl 12,11% S 10,95% gefunden : 29,1 3,02 28,8 . 12,1 10,6 IRs 1760 und 3310 cm"¹.

Beispiel 27 Verbindung AA

Eine Lösung von 1,8g 5-Diazo-4-dimethylsulfamoyl-2-methylimidazol (hergestellt gemäß Bezugsbeispiel 15) in 100 ml trockenem Ethylacetat wurde mit 4 ml 2-Chlorethylisocyanat behandelt und das Gemisch wurde 2 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Gemisch wurde dann mit weiteren 4 ml 2-Chlorethylisocyanat behandelt und weitere 6 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit 2 χ 25 ml Petrolether (Kp.60-80°C) verrieben. Der verbliebene Feststoff wurde in Ethylacetat gelöst und der Mitteldruck-Chromatographie an Silikagel unter Eluieren mit Ethylacetat unterworfen. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt_s zur Trockene eingedampft, mit Petrolether (Kp.60-80°C) verrieben und ergaben 2,17 g 3-(2-Chlorethyl)-8-dimethylsulfamoyl-6-methyl-[3H]-imidazo[5.1-d]-1 _Ρ2_?3_p5-tetrazin-4-on,, Fp, 137 bis 133°C_O

Elementaranalyse:

berechnet: C 33,7% H 4,09% N 26,20% Cl 11,05% S 10,0% gefunden : 33,8 3,91 25,8 11,2 9,7.

Beispiel 28 Verbindung BB

Eine Lösung von 0,4 g 5-Diazo-2-methyl-4-methylsulfonylimidazol (hergestellt gemäß Bezugsbeispiel 16) in 30 ml trockenem Ethylacetat wurde mit 2 ml 2-Chlorethylisocyanat behandelt und 4 Tage bei Raumtemperatur im Dunkeln stehengelassen. Die Mischung wurde dann zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit 2 χ 25 ml Petrolether (Kp.60-80⁰C) zur Entfernung überschüssigen 2-Chlorethylisocyanats verrieben. Der verbliebene Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst und der Mitteldruck-Chromatographie an Silikagel unter Eluieren mit Ethylacetat unterworfen, wobei man 0,22 g 3-(2-Chlorethyl)-6-methyl-8-methylsulfonyl-[3H]-imidazo[5.1-d]-1,2,3,5-tetrazin-4-on erhielt, Fp. 149 bis 150⁰C.

Elementaranalyse:

berechnet: C 32,94% H 3,46% N 24,01% Cl 12,15% S 10,99% gefunden : 33,0 3,35 23,8 12,7 10,7 IR: 1745 cm"¹.

Beispiel 29 Verbindung; CC

Eine Suspension von 0,92 g 3-Diazopyrazol-4-(N,N-dimethylcarboxamid)-hydrochlorid (hergestellt gemäß Bezugsbeispiel 17) in 50 ml trockenem Di chlorine than wurde mit 2,5 ml 2-Chlorethylisocyanat behandelt. Anschließend wurde die gerührte Suspension mit 0,7 g 1,8-Diazobicyclo[5.4.0]undec-7-en behandelt. Die entstandene Lösung wurde über Nacht im Dunkeln bei Raumtemperatur gerührt.

Das Di chlorine than ivurde abgedampft und das entstandene Gummi mit P@trolether (Kp.60-80⁰C) verrieben. Der unlösliche Rückstand wurde der Mitteldruck-Chromatographie unter Eluisi^n. mit Ethylacetat unterworfene Die geeigneten Fraktionen %tfurden vereinigt,, zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus Ethylacetat umkristallisiert, wobei man 0,38 g 3-(2-Chlorethyl)-8-(dimethylcarbamoyl) -[3H]-pyrazolo [5.1 -d ]-1 _s 2 _s 3 s,5=tetrazin-4-on in Form farbloser Kristalle, Fp. 116 bis 118⁰C (Zers.)> erhielt.

Slementaranalyse s

berechnete C 39*93% H 4,10% N 31„05% Cl 13₉1% gefunden s 39*7 3,96 30_r9 13,1 IR (KBr Scheibe)? 1770 und 1630 cm"¹ MiR; (in Aceton-d₆) s bei 3,25 und 8,40, t bei 4,25 und 4₅9l

Beispiel 50

Verbindung DD

2₉5 ml gerührte5 konzentrierte Schwefelsäure wurden mit 0,24 g 8-Carbamoyl-3-(2-chlorethyl)-[3H]»imidazo[5.1"d]- _n

Pat. anmelctg 1,2,3,5-tetrazin-4-on (hergestellt gemäß der veröffentl.brit.v

2104522) behandelt. Das Gemisch wurde auf O⁰C abgekühlt und tropfenweise mit 1 ml konz. Salpetersäure (d = 1,42) behandelt. Die Lösung wurde 1 h bei 4°C gehalten und dann auf Eis gegossen. Der ausgefallene Feststoff wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und aus wäßrigem Aceton umkristallisiert und ergab O₉ 28 g 3-(2-Chlorethyl)-8-(N-nitrocarbamoyl)-[3H]-imidazo[5.1-d]-1_P2₉3_?5-tetrazin-4-on in Form farbloser Kristalle, Fp₀ 160 bis 16-1⁰C (Zers.).

Elementaranalyse:

berechnet: C 29₉23% H 2,10% Cl 12,33% N 34,09% gefunden ϊ 28₉6 1,89 12₅0 33,6

-hi-

IR (KBr Scheibe): 3200, 1750, 1720 und 1620 cm"¹ NMR: t bei 4,05 (J=6 Hz) und 4,70 (j=6 Hz), s bei

9,05, br.ε bei 8,25
m/e: 287/289 (M⁺).

Beispiel 31

Verbindungen EE. FF, GG. HH und II

Nach einem ähnlichen Verfahren, wie in den Beispielen 1, 2, 4, 6 bis 13, 15 bis 25 und 27 bis 29 beschrieben, und unter Verwendung der geeigneten Diazoverbindungen als Zwischenprodukte (hergestellt unter Anwendung oder Anpassung der in den folgenden Bezugsbeispielen beschriebenen Verfahren) werden die folgenden Verbindungen hergestellt.

3-Methyl-8-methylsulfonyl-[3H]-pyrazolo[5.1-d]-1_f2,3,5-tetrazin-4-on in Form eines farblosen Feststoffs, Fp. 182 bis 184⁰C;

3-(2-Chlorethyl)-8-methylsulfonyl-[3H]-pyrazolo-[5.1-d]-1,2,3,5-tetrazin-4-on in Form eines farblosen· Feststoffs, Fp. 166 bis 171⁰C;

3-(2-Chlorethyl)-6-methyl-8-methylsulfinyl-[3H]-imidazo[5.1-d]-1,2,3»5-tetrazin-4-on in Form eines gelben Feststoffs, Fp. 118 bis 120⁰Cj

3-(2-Chlorethyl-8-ethylsulfonyl-6-methyl-[3H]-imidazo[5.1-d]-1,2,3,5-tetrazin-4-on, Fp.i46 bis 147⁰C; und

3-(2-Chlorethyl)-6-methyl-8-propylsulfonyl-[3H]-imidazo[5.1-d]-1,2,3,5-tetrazin-4-on in Form eines weißen, kristallinen Feststoffs, Fp. 85 bis 86⁰C.

Bezugsbeispiel 1

(i) Ein inniges Gemisch von 2,0 g 5-Nitroimidazol-4-carbonsäure und 2,67 g Phosphorpentachlorid wurde gerührt und 1 hin einem Ölbad bei 120°C erhitzt. Die entstandene, gelbe Aufschlämmung wurde 30 min bei 60⁰C/ 0,1 mmHg eingedampft und ergab 1,90 g 1,6-Dinitro-5H,10H-diimidazo[i.5-a:1'.5'-d]pyrazin-5,10-dion in Form eines gelben Feststoffs, Fp.249 bis 251°C (Zers.). IR (KBr Scheibe): 1750 cm"¹
m/e: 278 (M⁺).

[Windaus, Ber., 1923, £6, 684, und Gireva, Chem.Abs., £2, I622e, beschreiben unter Verwendung des gleichen Verfahrens ihre Produkte als "5-Nitroimidazol~4-carbonylchlorid"].

(ii) Ein Gemisch von 5,8 g 1,6-Dinitro-5H,10H-diimidazo[i.5-a:1',5'-d]pyrazin-5,10-dion, 15 g N-Benzylanilin und 250 ml Tetrahydrofuran wurde 6 h zum Rückfluß erhitzt. Das Tetrahydrofuran wurde im Vakuum eingedampft und die verbleibende, gummiartige Substanz wurde zwischen 1 1 2N verdünnter Salzsäure und 1 1 Ethylacetat verteilt. Unlösliches N-Benzylanilinhydrochlorid wurde durch Filtrieren entfernt und die Ethylacetatschicht abgetrennt. Die wäßrige Phase wurde zweimal mit mehr Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden mit verdünnter 2N Salzsäure und dann mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft und ergaben ein orangefarbenes Gummi. Dieses Gummi wurde zweimal mit siedendem Diethylether verrieben und ergab einen farblosen Feststoff, welcher,aus Isopropanol kristallisiert, 4,0 g 5~Nitroimidazol-4-N-benzyl-N-phenylcarboxamid in Form

°c

farbloser Flocken ergab, Fp.237 bis 240

Elementaranalyse:

berechnet: C 63,35% H 4,38% N 17,38% gefunden : 62,3 4,28 17,3 IR (KBr Scheibe): 1665 cm"¹.

(iii) Eine Lösung von 4,0 g 5-Nitroimidazol-4-N-benzyl-N-phenylcarboxamid in 450 ml trockenem Ethanol wurde bei 26⁰C und einem Druck von 3 at unter Verwendung eines Raneynickel-Katalysators hydriert. ¥enn die Wasserstoffabsorption vollständig war (nach 4 h 50 min) wurde das Gemisch filtriert, mit 3,6 ml konz. Salzsäure behandelt und unterhalb 40⁰C zur Trockene eingedampft. Durch Verreiben des Rückstands mit Diethylether erhielt man 3,82 g S-Aminoimidazol^-N-benzyl-N-phenylcarboxamid-hydrochlorid in Form eines hellgelben Feststoffs, Fp. 190 bis 193°C (Zers.).

NMR: s bei 5,05, 7,1-7,2 und 8,4
IR (KBr Scheibe): 1640 cm"¹
m/e: 292 (M⁺).

Bezugsbeispiel 2

(i) Ein Gemisch von 21,9 g N-Benzyl-N-(4-methoxybenzyl)-amin [Annalen, (1931), 490, 189], 6,7 g 1,6-Dinitro-5H,1OH-diimidazo[5.1-a:1',5·-d]pyrazin-5,10-dion (hergestellt gemäß Bezugsbeispiel 1) und 200 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde 18 h zum Rückfluß erhitzt. Das Tetrahydrofuran wurde im Vakuum abgedampft und die verbleibende, ölige Substanz wurde zwischen 500 ml verdünnter 2N Salzsäure und 500 ml Ethylacetat verteilt. Unlösliches N-Benzyl-N-(4-methoxybenzyl)-amin-hydrochlorid wurde durch Filtrieren entfernt und die Ethylacetatschicht abgetrennt. Die wäßrige Phase wurde zweimal mit

mehr Ethylacetat extrahiert und die vereinigten, organischen Phasen wurden mit verdünnter 2N Salzsäure, dann mit Wasser und dann mit gesättigten wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und anschließend über Natriumsulfat etrocknet und zur Trockne eingedampft„Das verbleibende Gummi wurde der Mitteldruck-Säulenchromatographie unterworfen, irobei mit Sthylacetat eluiert wurde, und man erhielt 2,9 g 5-Nitroimidazol-4-N-benzyl-N-(4-methoxybenzyl)-carboxamid in Form eines gelbbraunen Feststoffs, Fp. 167 bis 17O⁰C [nach Kristallisation aus einem Gemisch von Petrolether (Kp.60-80⁰C) und Isopropanol]_o

Elementaranalyse;

berechnet: C 62,29^ H 4,95% N 15,29% gefunden : 6t,3 4,93 15,3 IR (KBr Scheibe); 3100-2800, 1640, 1510, 1450 und

1370 cm"¹
NMR (in BMSO-d₆ bei 120⁰C)s s bei 3,76, 4,5, 4,6, 7,3

und 7»8» d zentriert bei 6,85 und 7,2 (Das NMR-Spektrum bei Raumtemperatur ist kompliziert aufgrund der Verdoppelung der Signale, welche durch verhinderte Rotation an der Bindung, welche die Amidcarbonylgruppe mit dem Amidstickstoffatom verbindet, verursacht wird.)

(ii) Eine Lösung von 2,2 g 5»Nitroimidazo 1-4-N-benzyl-N-(4-methoxybenzyl)-carboxamid in 200 ml trockenem Ethanol wurde bei Raumtemperatur und 3 Atmosphären Druck unte Verwendung eines Raneynickel-Katalysators hydriert. Nach Beendigung der Wasserstoffabsorption (nach 2 h 48 min) wurde das Gemisch filtriert, mit Chlorwasserstoffgas behandelt und unterhalb 40⁰C zur Trockene eingedampft. Verreiben mit einem Gemisch von Isopropanol und Diethylether ergab 2,2 g 5~Aminoimidazol-4~N-

te·

benzyl-N-(4-methoxybenzyl) -carboxamid-hydrochlorid in Form eines gummiartigen Feststoffs, der sich oberhalb 7O⁰C zersetzte.

IR (KBr Scheibe): 3400-2800, 1640 cm~¹ NMR (in Methanol-d₄): s bei 3,7, 4,4, 4,5, 7,2 und 8,3, d zentriert bei 6,7 und 6,9

(verbreiterte Signale aufgrund der verhinderten Rotation an der Bindung, welche die Amidcarbonylgruppe mit dem Amidstickstoffatom verbindet).

Bezugsbeispiel 3

(i) Ein Gemisch von 5,5 g 1,6-Dinitro-5H,10H-diimidazo[i.5-a:1',5'-d]pyrazin-5,10-dion (hergestellt gemäß Bezugsbeispiel 1), 14,5 g N-(4-Methoxybenzyl)-anilin [Zechmeister et al., Ber., (1930), 6^B, 2883] und 250 ml Tetrahydrofuran wurde 12 h zum Rückfluß erhitzt. Das Tetrahydrofuran wurde dann im Vakuum abgedampft und das verbleibende, dunkle öl zwischen 1000 ml verdünnter 2M Salzsäure und 1000 ml Ethylacetat verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der entstandene Feststoff wurde mit Diethylether verrieben und ergab 3,18 g 5 -Ni tro imidazo 1-4-N- (4-methoxybenzyl) -N-phenylcarboxamid in Form eines pfirsichfarbenen Feststoffs, Fp.212 bis 215⁰C (nach Umkristallisation aus Isopropanol).

Elementaranalyse:

berechnet: C 61,37% H 4,58% N 15,91% gefunden : 60,4 4,4t 16,0 NMR: ε bei 3,7, 5,0 und 7,7, m bei 6,7-7,3 IR (KBr Scheibe) 1660 cm"¹.

(ii) Eine Lösung von 2,1 g 5-Nitroimidazol-4-N-(4-methoxybenzyl)-N-phenylcarboxamid in 200 ml trockenem

ο ,Verwendung

Ethanol wurde bei 25 C und 3 Atmosphären Druck unter">— eines Raneynickel-Katalysators hydriert. Nach Beendigung der Wasserstoffabsorption (nach 5 h) wurde das Gemisch filtriert und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde mit Diethylether verrieben und ergab 1,9 g 5-Aminoimidazol-4-N-(4-methoxybenzyl)-N-phenyl- - carboxamid in Form eines Gummis.

[Ein Teil dieses Gummis-wide-als sein Pikrat charakterisiert: 0,15 g 5-Aminoimidazol-4-N-(4-methoxybenzyl)-N-phenylcarboxamid wurden in 3 ml trockenem γ 1,2-Dimethoxyethan gelöst und mit einer Lösung von 0,25 g Pikrinsäure in 5 ml 1,2-Dimethoxyethan behandelt. Die entstandenen Kristalle wurden abfiltriert und mit Diethylether gewaschen und ergaben 0,07 g 5-Aminoimidazol-4-N-(4-methoxybenzyl)-N-phenylcarboxamid-pikrat in Form eines gelben Feststoffs, Fp. 207°C (Zers.).

Elementaranalyse: für C₂^H₂₁N₇O₉.2H₂O

berechnet: C 49,196 H 4,29% N 16,69% '"*"

gefunden : 49,1 3,64 16,5.]

Bezugsbeispiel 4 ^Λ

(i) Ein Gemisch von 8,08 g 1,6-Dinitro-5H,10H-di-\ imidazo[1.5-a:1'.5'-d]pyrazin-5,10-dion (hergestellt gemäß Bezugsbeispiel 1), 12,44 g N-Methylanilin und 400 ml Tetrahydrofuran wurde 24 h zum Rückfluß erhitzt^Das Tetrahydrofuran wurde dann im Vakuum abgedampf-j/ und der verbleibende, dunkle Feststoff mit siedendem Diethylether behandelt. Der verbleibende, ungelöste Feststoff wurde der Mitteldruck-Säulenchromatogyaphie unterworfen, wobei mit einem Gemisch aus EthyUagetat und

BAD .ORIGINAL

Methanol (1:1 Vol/Vol) eluiert wurde; man erhielt 4,68 g S-Nitroimidazol^-N-methyl-N-phenylcarboxamid in Form eines weißen Feststoffs, Fp. 193°C.

Elementaranalyse:

berechnet: C 53,6696 H 4,0956 N 22,76% gefunden : 52,5 3,95 22,2 IR: 1660 cm"¹.

(ii) Eine Lösung von 1,0 g S-thyl-N-phenylcarboxamid in 110 ml trockenem Ethanol wurde bei 23°C und 3 at Druck unter Verwendung eines Raneynickel-Katalysators hydriert. Nach Beendigung der Wasserstoffabsorption (nach 1 h 39 min) wurde das Gemisch filtriert und mit trockenem Chlorwasserstoffgas behandelt. Die Lösung wurde dann zur Trockene eingedampft und ergab 0,9 g S-Aminoimidazol^-N-methyl-N-phenylcarboxamid-hydrochlorid in Form eines.weißlichen Feststoffs, Fp. 100⁰C (Zers.).

[Diese Verbindung wurde als ihr Pikrat charakterisiert: Eine Lösung von 0,25 g 5-Aminoimidazo1-4-N-methyl-N-phenylcarboxamid-hydrochlorid in 2 ml Wasser wurde mit einer Lösung von 0,25 g Pikrinsäure in 2 ml 1,2-Dimethoxyethan behandelt.'Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit 1,2-Dimethoxyethan gewaschen und ergab 0,12 g 5-Amino imidazo l-4-N-methyl-N-phenylcarboxamidpikrat in Form eines gelben Feststoffs, Fp. 237 bis 238°C (Zers.).

Elementaranalyse:

berechnet: C 45,8596 H 3,39% N 22,02% gefunden : 45,3 3,26 21,8 IR (KBr Scheibe): 1640 cm"¹.]

Bezugsbeispiel 5

Eine gerührte Lösung von 1,0g Natriumnitrit in 8 ml Wasser wurde auf O⁰C gekühlt und mit einer Lösung von 2,0 g 4-Amino-2-methylimidazol-5-carboxamid-hydrochlorid (hergestellt gemäß DE-OS 23 58 509) in 24 ml wäßriger 2N Essigsäure behandelt, wobei die Temperatur zwischen -2 und O⁰C gehalten wurde. Nach Beendigung der Zugabe wurde der erhaltene, gelbe Feststoff abfiltriert und im Vakuum über Phosphorpentoxid getrocknet; man erhielt 1,26 g S-Diazo^-methylimidazol^-carboxamid, Fp. 175°C (zerplatzt).

Bezugsbeispiel 6

(1) Eine gerührte, wäßrige Lösung von 30%igem (Gew./Gew.) Dimethylamin (35 ml), welche in einem Kaltwasserbad gekühlt wird, wurde mit 4,15 g 5-Nitroimidazol-4-sulfonylchlorid (feuchtes Material, frisch hergestellt aus 3,33 g 5-Nitroimidazol-4-thiolammoniumsalz gemäß der Methode von Fisher et al_e, Can.J.Chem., 39» 501) in Portionen behandelt. Die Mischung wurde weitere 20 min gerührt und dann im Vakuum unterhalb 40⁰C eingedampft, um das Volumen auf die Hälfte zu reduzieren. Das Gemisch wurde dann durch Behandlung mit konz. Salzsäure stark sauer gemacht und der entstandene, hellgelbe Feststoff wurde abfiltriert und aus Dimethylformamid umkristallisiert; man erhielt 2,73 g 5-Nitroimidazol-4-(N,N-dimethylsulfonamid) in Form bräunlicher Plättchen, Fp. 282 bis 283⁰C (Zers.).

Elementaranalyse:

berechnet: C 27,3% H3,66% N 25,4% S 14,6% gefunden : 27,3 3,65 25,4 14,2.

(ii) Eine Lösung von 1,0g 5-Nitroimidazol-4-(N,N-dimethylsulfonamid) in 100 ml trockenem Ethanol wurde bei 24°C und 3 at unter Verwendung eines Raneynickel-KEtalysators hydriert. Das Gemisch wurde dann filtriert, sofort mit 200 ml Diethylether verdünnt und mit trockenem Chlorwasserstoffgas behandelt, bis es leicht sauer war. Die Mischung wurde dann im Vakuum unterhalb 30°C eingedampft. Der verbleibende Feststoff wurde in 20 ml heißem, trockenem Ethanol gelöst und die Lösung mit Aktivkohle behandelt, filtriert, auf ein Volumen von 15 ml eingedampft, mit 60 ml trockenem Diethylether behandelt und kristallisieren gelassen. Der entstandene Feststoff wurde abfiltriert und ergab 0,8 g 5-Aminoimidazol-4-(N,N-dimethylsulfonamid)-hydrochlorid in Form blaßrosa-braungelber Nadeln, Fp. 188 bis 189°C (Zers.).

Elementaranalyse: für CJt^qN^O^S

berechnet: C 26,5% H 4,85% N 24,7% Cl 15,6% S 14,15% gefunden : 26,1 4,80 23,6 15,9 13,9.

(iii) Eine gerührte Lösung von 0,31 g Natriumnitrit in 5 ml Wasser, welche in einem Eisbad gekühlt wurde, wurde tropfenweise mit einer Lösung von 0,7 g 5-Aminoimidazol-4-(N,N-dimethylsulfonamid)-hydrochlorid in 3,1 ml verdünnter 2N Salzsäure behandelt. Der erhaltene Feststoff wurde abfiltriert, mit eiskaltem Wasser gewaschen und ergab 0,38 g 5-Diazoimidazol-4-(N,N-dimethylsulf onamid), Fp. 109°C (Zers.).

IR: 2180 und 2210 cm"¹.

Ein weiterer Anteil (0,21 g) eines etwas weniger reinen Produktes wurde durch Extraktion der wäßrigen Flüssigkeiten bei 0°C mit Ethylacetat, Trocknen des Extrakts über Magnesiumsulfat und Verdampfen im Vakuum erhalten.

•53· 33295Ü5

- KG -

Bezugsbeispiel 7

(i) Eine gerührte, 25%ige (Gew./Gew.) wäßrige Lösung vo Hetiiylamin (35 ml), welche in einem kalten Wasserbad gekühlt wurde, ifurde mit 4_Ρ15 g 5-Nitroimidazol-4-sulfonylchlorid (feuchtes Material _ΰ frisch hergestellt aus 3j33 g 5-Nitroimidazol-4-thiol=-ammoniumsalz gemäß dem oben zitierten Verfahren von Fisher et al) in Portionen behandelt. Die Mischung wurde weitere 15 min gerührt und dann im Vakuum unterhalb 40°C eingedampft, um das Volumen auf die Hälfte zu reduzieren. Das Gemisch wurde dann durch Behandlung mit konz. Salzsäure stark sauer gemacht und die entstandene Substanz abfiltriert, aus Wasser umkristallisiert und ergab 2_?07 g 5-Nitroimidazol-4-(N-methylsulfonamid) in Form hellgelber Blättchen, Fp. 260 bis 263°C (Zers.).

Elementaranalyse s

berechnet: C 23,3# H 2,93?£ N 27_P2?£ S 15_P55% gefunden : 23,1 2,87 27,4 15_S4„

(ii) Eine Lösung von 1,0 g 5-Nitroimidazol-4-(N-methylsulfonamid) in 100 ml trockenem Ethanol wurde bei 24⁰C und 3 at unter Verwendung eines Raneynickel-Katalysators hydriert. Die Mischung wurde dann filtriert und sofort mit 200 ml Diethylether verdünnt und mit trockenem Chlorwasserstoffgas behandelt, bis sie leicht sauer war. Das Gemisch wurde dann im Vakuum unterhalb 30⁰C eingedampft. Der verbleibende Feststoff wurde in einem minimalen Volumen heißen Ethanols gelöst und die Lösung mit Aktivkohle behandelt, filtriert und mit Diethylether verdünnt. Der entstandene Feststoff wurde abfiltriert und ergab O₅63 g 5-Aminoimidazo1-4-(N-methylsulfonamid )-hydrochlorid, Fp₀ 178 bis 180°C (Zers.)-

Elementaranalyse: für C^HgN^O^

berechnet: C 22,6% H 4,2696 N 26,35% Cl 16,7% gefunden : 22,3 4,13 25,5 16,9.

(iii) Eine gerührte Lösung von 0,285 g Natriumnitrit in 4 ml Wasser, welche in einem Eisbad gekühlt wurde, wurde tropfenweise mit einer Lösung von 0,55 g 5-Aminoimidazo1-4-(N-methylsulfonamid)-hydrochlorid in 2,8 ml verdünnter 2N Salzsäure behandelt. Der entstandene Peststoff wurde abfiltriert, mit eiskaltem Wasser gewaschen und ergab 0,36 g 5-Diazoimidazo1-4-(N-methylsulfonamid), Fp. 150⁰C (Zers.).

Elementaranalyse:

berechnet: C 25,7% H 2,69% N 37,4% gefunden : 25,2 2,47 37,0
IR: 2210 cm"¹.

Ein weiterer Anteil von 0,07 g des Produktes wurde durch Extraktion der wäßrigen Flüssigkeit bei O⁰C mit Ethylacetat, Trocknen des Extrakts über Magnesiumsulfat und Eindampfen im Vakuum erhalten.

Bezugsbeispiel 8

Eine Lösung von 0,5 g Natriumnitrit in 5 ml Wasser, die bei O⁰C gehalten wurde, wurde tropfenweise mit einer Lösung von 1,0g 5-Amino-4-methylsulfοnylimidazolhydrochlorid [hergestellt gemäß dem von Bennett et al·, J.A.C.S., 79(3), 2188-2191, (1957), beschriebenen Verfahren] in 5 ml verdünnter 2N Salzsäure behandelt. Die Lösung wurde weitere 15 min gerührt und dann mit 5 x 20 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei ein gelbes öl zurückblieb, das

beim Stehen kristallisierte und 0,74 g 5-Diazo-4-methylsulfonylimidazol ergab, Fp. 128 bis 130°C. IR: 2125 cm"¹.

Bezugsbeispiel 9

(i) Eine gerührte Lösung von 10 g p-Methoxybenzylamin in 30 ml Wasser wurde mit 6,8 g 5-Nitroimidazo1-4-sulfonylchlorid (feuchtes Material, frisch hergestellt aus 6,0 g 5-Nitroimidazol-4-thiol-ammoniumsalz gemäß dem oben zit.Verfahren von Fisher et al.) behandelt. Die Mischung wurde bald fest, wonach sie mit 20 ml Isopropanol behandelt und verrieben und über Nacht stehengelassen wurde. Der entstandene Feststoff wurde abfiltriert, mit eiskaltem Wasser gewaschen, dann in 150 ml Wasser suspendiert und sorgfältig mit verdünnter 2N Salzsäure behandelt, bis die Suspension gerade pH 2 erreichte. Die entstandene, gelbe Substanz wurde abfiltriert und mit einer kleinen Menge eiskalten Wassers gewaschen und ergab 7,42 g 5-Nitroimidazol-4-[N-(4-methoxybenzyl)-sulfonamid], Fp. 269 bis 270°C (Zers.).

(ii) Eine Lösung von 1,0g 5-Nitroimidazol-4-[N-(4-methoxybenzyl)-sulfonamid] in 100 ml trockenem Ethanol wurde 6 h bei 3 at unter Verwendung eines Raneynickel-Katalysators (50%) hydriert. Der Katalysator wurde schnell mit Hilfe von Diatomeenerde abfiltriert und das Filtrat sofort mit 20 ml konz. Salzsäure behandelt. Die Mischung wurde zur Trockene eingedampft und der entstandene Rückstand mit Diethylether verrieben. Der Feststoff wirde abfiltriert, mit Diethylether gewaschen und ergab 0,25 g 5-Aminoimidazol-4-[N-(4-methoxybenzyl)-sulfonamid], Fp. 154 bis 155⁰C.

(iii) Eine Lösung von 0,14 g Natriumnitrit in 5 ml Wasser wurde tropfenweise mit einer Lösung von 0,5 g 5-Aminoimidazol-4-[N-(4-methoxybenzyl)-sulfonamid] in 10 ml verdünnter 2N Salzsäure behandelt, wobei die Temperatur bei O⁰C gehalten wurde. Die Mischung wurde weitere 15 min bei O⁰C gerührt, dann wurde der Feststoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen, über Phosphorpentoxid getrocknet und ergab 0,3 g 5-Diazoimidazol-4-[N-(4-methoxybenzyl)-sulfonamid, Fp. 144 bis 146°C (Zers.).

IR: 2180 cm"¹.

Bezugsbeispiel 10

(i) Eine Lösung von 6,4 ml Piperidin in 92 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde mit 4,59 g 1,6-Dinitro-diimidazo [1.5-a:1·.5'-d]pyrazin-5 ,10-dion (hergestellt gemäß Bezugsbeispiel 1) behandelt und 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde dann eingedampft und der Rückstand in 92 ml verdünnter 2N Salzsäure aufgelöst. Die Lösung wurde mit 3 χ 200 ml Ethylacetat extrahiert und die vereinigten Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde der Mitteldruck-Chromatographie an Silikagel unter Eluieren mit einem Gemisch von Chloroform und Methanol (9:1 Vol/Vol) unterworfen. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft und der Rückstand wurde mit Diethylether und dann mit Ethylacetat gewaschen und ergab 2,72 g 4-Nitro-5-piperidinocarbonylimidazol in Form eines gelben Feststoffs, Fp. 149 bis 150⁰C.

Elementaranalyse:

berechnet: C 48,2% H 5,39% N 25,0% gefunden : 48,2 5,33 25,1.

S3- ·

(ii) Eine Lösung von 2,68 g 4-Nitro-5-piperidinocarbonylimidazol (hergestellt wie oben beschrieben) in 27 ml Methanol und 27 ml Dimethylformamid wurde mit 0,27 g Platinoxid behandelt und die geschüttelte Mischung wurde bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck hydriert» Nach beendigter Wasserstoffaufnahme wurde das Gemisch filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft» Der Rückstand wurde in 50 ml verdünnter 2N Salzsäure aufgelöst, die Lösung filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde mit Aceton gewaschen und ergab 2,1 g 4-Amino-5~piperidinocarbonylimidazo1-hydrochlorid in Form eines hellgrünen Feststoffs, Fp. 175 bis 177°C_P der für die Verwendung in der nächsten Stufe rein genug war_o

Bezugsbeispiel 11

(i) Eine gerührte Lösung von 5?0 g 2-Cyanoethylbenzol und 8,0 g Benzy!mercaptan in 90 ml trockenem Dioxan wurde mit Chlorwasserstoffgas bis zur Sättigung behandelt (3 h) und 5 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Mischung wurde dann mit Diethylether behandelt und der erhaltene Niederschlag abfiltriert und mit Diethylether gewaschen, wobei man 9»7 g S-Benzyl-3-phenylpropionothioimidat-hydrochlorid in Form eines farblosen Feststoffs erhielt, Fp₀ 158 bis 16O⁰Cp d©r für die Verwendung in der nächsten Stufe genügend rein war.

(ii) Eine Lösung von 3?3 g oc-Amino-a-cyanoacetamid in 20 ml Ethanol wurde mit 9_P7 g rohem S-Benzyl-3-phenylpropionothioimidat-hydrochlorid (hergestellt wie oben beschrieben) behandelt und das Gemisch 15 min zum Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt und der erhaltene Feststoff wurde abfiltriert„ aus Methanol um-

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kristallisiert und ergab 2,3 g 5-Amino-2-phenethylimidazol-4-carboxamid-hydrochlorid in Form farbloser Kristalle, Fp. 270 bis 274°C.

Elementaranalyse: für C^H^N^O.HCl berechnet: C 54,090 H 5,6750 N 21,056 gefunden : 53,8 5,55 21,1.

Bezugsbeispiel 12

Eine Lösung von 0,5 g Natriumnitrit in 15 ml Wasser, welche bei 0 bis 5°C gehalten wurde, wurde tropfenweise mit einer Lösung von 1,26 g 5-Amino-2-benzyl-4-carbamoylimidazol (hergestellt gemäß der DE-OS 23 58 509) in 15 ml verdünnter 2N Salzsäure behandelt. Die Mischung wurde weitere 30 min bei O⁰C gerührt und der erhaltene, hellgelbe Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, in einem Exsikkator über Phosphorpentoxid getrocknet und ergab 0,8 g 2-Benzyl-5-diazoimldazol-4-carboxamid, Fp.121 bis 122°C (Zers.). IR: 2180 cm"¹.

Bezugsbeispiel 13

(i) Eine Lösung von 6,9 g Isobutyronitril und 20 ml Benzylmercaptan in 100 ml trockenem Dioxan wurde 3 h mit trockenem Chlorwasserstoffgas bei 0 bis 10⁰C behandelt. Das Gemisch wurde dann auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, der Behälter wurde verschlossen und Ϊ4 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Mischung wurde dann auf 1 1 Diethylether gegossen, der erhaltene, weiße Niederschlag abfiltriert, mit Diethylether gewaschen und ergab 20,3 g S-Benzyl-isobutylthioimidathydrochlorid, Fp. 165 bis 166°C.

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Elementaranalyse: für C₁₁PLcNS

berechnet: C 57,5% H 7,02% N 6,196 Cl 15„43% S 13_s96?ö gefunden : 57,1 7,0 5,9 15,7 13,9.

(ii) Eine Lösung von 5,0 g cc-Amino-a-cyanoacetamid und 11„5 g S-Benzyl-isobutylthioimidat-hydrochlorid (hergestellt wie oben beschrieben) in 150 ml trockenem 2-Ethoxyethanol wurde 30 min zum Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft» Das verbleibende, dunkle Öl wurde mit einem Gemisch von Chloroform und Methanol (4:1 Vol/Vol; 100 ml) verrieben, das unlösliche Material abfiltriert und verworfen« Das Filtrat wurde der Mitteldruck-Chromatographie an Silikagel unter Eluderen mit einem Gemisch von Chloroform und Methanol (4:1 Vol/Vol) unterworfen=, Die geeigneten Fraktionen (identifiziert mit Ninhydrinspray auf einer Probe, die eine intensive, gelblichbraune Farbe ergab) wurden vereinigt und eingedampft, und man erhielt 4,44 g 5-Amino-2-isopropylimidazol-4-carboxamidhydrochlorid in Form eines gummiartigen Feststoffs, der für die Verwendung in der nächsten Stufe rein genug war.

(iii) Eine Lösung von 0,5 g Natriumnitrit in 5 ml Wasser, welche bei 0°C gehalten wird, wurde tropfenweise mit einer Lösung von 1,1 g rohem 5-Amino~2-isopropylimidazol-4-carboxamid-hydrochlorid (hergestellt wie oben beschrieben) in 20 ml wäßriger 2N Essigsäure behandelte Die Mischung wurde weitere 5 min bei 0°C gerührt und dann mit 3 x 20 ml Ethylacetat extrahierte Die vereinigten Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, im Vakuum auf ©in Volumen von 20 ml konzentriert und der Mitteldruck-Chromatographie an Silikagel unter EIu-

ieren mit Ethylacetat unterworfen. Die geeigneten Fraktionen (identifiziert mit 2-Naphtholspray auf einer Probe, die eine tiefrote Farbe ergab) wurden vereinigt, zur Trockene eingedampft und ergaben 0,43 g 5-Diazo-2-isopropylimidazol-4-carboxamid, Fp. 120⁰C (Zers.). IR: 2170 cm"¹.

Bezugsbeispiel 14

(i) Eine gekühlte, gerührte Lösung von 127 g 2-Methyl-5-nitroimidazol in 1500 ml wäßriger 5&Lger (Gew./ Vol.) Natriumhydroxidlösung wurde mit 160 g Brom behandelt, wobei die Temperatur bei 15" bis 20⁰C gehalten wurde. Die Mischung wurde 5,5 h bei Raumtemperatur gerührt, und der ausgefallene Feststoff wurde erneut durch Behandlung des Gemisches mit wäßriger 2N Natrium hydroxidlösung gelöst. Spuren unlöslichen Materials wur den abfiltriert und das Filtrat wurde durch Behandlung mit konz. Salzsäure auf pH 1 angesäuert. Der erhaltene, weiße Feststoff wurde abfiltriert, aus Ethanol umkristallisiert, in einem Exsikkator über Phosphorpentoxid getrocknet und ergab 151 g 4-Brom-2-methyl-5-nitroimidazol in Form eines weißen, kristallinen Feststoffs, Fp. 267 bis 268⁰C.

(ii) Eine gerührte Lösung von 20,6 g 4-Brom-2-methyl 5-nitroimidazol (hergestellt wie oben beschrieben) in 180 ml wäßriger 5N Ammoniaklösung wurde bei 45°C erwärmt und 40 min mit einem stetigen Strom von Schwefelwassers to ff gas behandelt. Es bildete sich langsam eine gelbe, kristalline Substanz. Das Gemisch wurde in Eis gekühlt, der Feststoff abfiltriert, mit Eis-V7asser gewaschen, in einem Exsikkator über Phosphorpentoxid getrocknet und ergab 14,6 g 4-Mercapto-2-methyl-5-nitro-

imidazol-ammoniumsalz,, das ohne zu schmelzen unterhalb 3OO°C dunkel wird.

Elementar analyse: für C^H^C^N.-SoNH^ berechnet; C 27,27% H 4,58% N 31,8% S 18,2% gefunden : 27,2 4,·41 31_P6 18_S2.

(iil) Eine eisgekühlte_p heftig gerührte Lösung von 3s51 g 4-Mercapto-2-methyl-5-nitroimidazol-ammoniumsalz (hergestellt wie oben beschrieben) in 120 ml verdünnter 1N Salzsäure wurde bis zur Bildung eines weißen Feststoffs mit Chlorgas behandelt _a Die Mischung wurde weitere 30 min bei O⁰C gerührt₉ dann wurde der Feststoff abfiltriertρ mit Wasser gewaschen_p in einem Exsikkator über Phosphorpentoxid getrocknet und ergab 3_s0 g 4-Chlorsulfonyl-2-methyl-5-nitroimidazolp Fp₀ 160 bis 162⁰C (Zers.)

Elementaranalyse:

berechnet: C 21,29% H 1,79% N 18_P63% Cl 15,72% S 14,21% gefunden : 20,8 1,73 18_P3 15,7 14,6,

(iv) Eine gekühlte Lösung von 5 »48 g 4~Methoxybenzylamin in 20 ml trockenem, absolutem Ethanol wurde mit 2„25 g 4-Chlorsulfonyl-2-methyl-5-nitroimidazol (hergestellt wie oben beschrieben) behandelt und das Gemisch 3 h bei Raumtemperatur gerührte Der ausgefallenes, gelbe Feststoff wurde abfiltriert₈ mit Ethanol gewaschen und als 4-Methoxybenzylamin»hydrochlorid verworfen-, Die vereinigten Filtrate und Waschwässer wurden zur Trockene ©ingedampft, der entstandene Rückstand wurde in 50 ml Wasser suspendiert _f durch Behandlung mit konz«, Salzsäure auf pH 1 angesäuert und mit 3 x 20 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Magnesium-

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sulfat getrocknet, zur Trockene eingedampft und ergaben 2,77 g 4-(4-Methoxybenzylsulf amoyl )-2-methyl-5-nitroimidazol in Form eines \*eißlichen Feststoffs, Fp.i67 bis 17O⁰C.

Elementaranalyse:

berechnet: C 44,179* H 4,32# N 17,1750 S 9,83% gefunden : 44,2 4,32 17,2 9,5.

(v) Eine Lösung von 4,5 g 4-(4-Me thoxybenzylsulfamoyl)-2-methyl-5-nitroimidazol (hergestellt wie oben beschrieben) in 120 ml trockenem Ethanol wurde bei 3 at Druck 30 min über einem Raneynickel-Katalysator hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und mit 10 ml trockenem Ethanol gewaschen. Die vereinigten Filtrate und Waschwässer wurden durch Behandlung mit konz. Salzsäure auf pH 1 angesäuert und zur Trockene eingedampft. Der entstandene Rückstand wurde mit Diethylether verrieben und ergab 3,25 g 5-Amino-4-(4-methoxybenzyls.ulfamoyl)-2-methylimidazol-hydrochlorid, Ep. 183 bis 185°C.

(vi) Eine Lösung von 0,3 g Natriumnitrit in 5 ml Wasser, welche bei 0 bis 5⁰C gehalten wird, wurde tropfenweise mit einer Lösung von 1,0 g 5-Amino-4-(4-methoxybenzylsulfamoyL)-2-methylimidazol-hydrochlorid (hergestellt wie oben beschrieben) in 10 ml verdünnter 2N Salzsäure behandelt. Das Gemisch wurde weitere 5 min bei 0 bis 5⁰C gerührt, der erhaltene, orangefarbene Feststoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen, in einem Exsikkator über Phosphorpentoxid getrocknet und ergab 0,75 g 5-Diazo-4-(4-me thoxybenzylsulf amoyl)-2-methylimidazol, Fp. 14O°C (Zers.).

IR: 2200 cm"¹.

Bezu^sbeispiel 15

(i) 10 ml einer 33%igen (Gewo/Vol.) ethanol!sehen Lösung von Dime thy lamin wurden gekühlt;, gerührt, anteilsweise mit 2₅25 g 4-Chlorsulfonyl-2~methyl-5-nitroimidazol (hergestellt gemäß Bezugsbeispiel 14) behandelt und weitere 45 min bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde durch Behandlung mit konz. Salzsäure auf pH 1 angesäuert. Der erhaltene, weiße Feststoff wurde abfiltriert, mit kaltem Wasser gewaschen und ergab 1,9 g 4-Dimethylsulfamoyl-2-methyl-5-nitroimidazoI ₉ Fp ο240 bis 241⁰C.

Elementaranalyse:

berechnet: C 30,77% H h_s3% N 23,92% S 13_S69% gefunden s 30,5 4,24 23 ₉8 13 ₉8

NMR: s bei 2,30 und 2„80.

(ii) Sine Lösung von 12 g 4-Dimethylsulfamoyl-2-methyl-5-nitroimidazo1 (hergestellt wie oben beschrieben) in 300 ml trockenem Ethanol wurde 1 h bei 3_S5 Atmosphä Druck über einem Raneynickel-Katalysator. hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert, das Filtrat durch Behandlung mit konz. Salzsäure auf pH 1 angesäuert und zur Trockene eingedampft. Der resultierende, orangefarbene Rückstand xvurde mit Diethylether verrieben und ergab 8,9 g S-Amino^-dimethylsulfamoyl^-methyl- imidazol, Fp. 215 bis 217⁰C (Zers.).

(iii) Eine Lösung von 1₉0 g Natriumnitrit in 15 ml Wasser wurde bei O⁰C gehalten, tropfenweise mit einer Lösung von 2,4 g 5-Amino«4-dimethylsulfamoyl-2-methylimidazol in 30 ml verdünnter 2N Salzsäure behandelt und weitere 10 min bei 0⁰C gerührt. Das Gemisch wurde mit 5 x 30 ml Ethylacetat extrahiert= Die vereinigten Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, zur

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Trockene eingedampft, mit Petrolether (Kp.60-80⁰C) verrieben und ergaben 1,8g 5-Diazo-4-dimethylsulfamoyl-2-methylimidazol, Fp. 85 Ms 87°C (Zers.).

IR: 2180 cm~^.

Bezugsbeispiel 16

(i) Eine Lösung von 10,5 g 4-Mercapto-2-methyl-5-nitroimidazol-ammoniumsalz (hergestellt gemäß Bezugsbeispiel 14) in methanolischer Natriummethylatlösung [hergestellt durch sorgfältiges Auflösen von 2,3 g Natrium in 250 ml trockenem Methanol] wurde mit 10,7 g Methyljodid behandelt und 2 h zum Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde dann zur Trockene eingedampft und der Rückstand in 100 ml wäßriger 2N Natriumhydroxidlösung suspendiert. Die Suspension wurde filtriert und das Filtrat wurde durch Behandlung mit konz.Salzsäure auf pH 1 angesäuert und ergab 9,0 g 2-Methyl-4-methylthio-5-nitroimidazo1 in Form eines gelben Feststoffs, Fp. 236 bis 237°C (Zers.).

Elementaranalyse:

berechnet: C 34,67% H 4,0796 N 24,26% S 18,51%

gefunden : 34,7 4,04 24,3 18,5.

(ii) Eine Lösung von 3,46 g 2-Methyl-4-methylthio-5-nitroimidazol (hergestellt wie oben beschrieben) in 35 ml Eisessig wurde auf 60⁰C erhitzt und tropfenweise mit 35 ml wäßriger 30%iger (Gew./Vol.) Wasserstoffperoxidlösung behandelt. Das Gemisch wurde dann 15 min auf 100⁰C erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und mit ausreichend Natriumsulfit behandelt, um überschüssiges Wasserstoffperoxid zu zerstören (beobachtet durch Testen einer Probe mit Stärke und Kaliumiodid). Das Gemisch wurde dann 20 h einer kontinuierlichen Flüssigkeits-

Flüssigkeits-Extraktion mit Ethylacetat unterworfen. Der Extrakt wurde verdampft, der verbliebene, weiße Feststoff mit Petrolether (Kp.60-80°C) verrieben, abfiltriert und ergab 3,6 g 2-Methyl-4-methylsulfonyl-5-nitroimidazol, Fp. 222 bis 224°C.

Elementaranalyse:

berechnet: C 29,2790 H 3,44% N 20,48% S 15,63% gefunden : 29,8 3,28 20,6 15,7.

(iii) Eine Lösung von 4,9 g 2-Methyl-4-methylsulfonyl 5-nitroimidazol (hergestellt wie oben beschrieben) in 400 ml trockenem Ethanol wurde 30 min bei 3,5 at Druck über einem Raneynickel-Katalysator hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert, das Filtrat durch Behandlung mit konz.Salzsäure auf pH 1 angesäuert, zur Trockene eingedampft und der enstandene Rückstand wurde mit Diethylether, der eine Spur Ethanol enthielt, verrieben und ergab einen purpurfarbenen Feststoff, der abfiltriert und mit Diethylether gewaschen wurde und 4,1 g 5-Amino-2-methyl-4-methylsulfonylimidazol-hydrochlorid ergab, Fp. über 300⁰C.

Elementaranalyse:

berechnet: C 28,37% H 4,76% N 19,8% Cl 16,75% S 15,15% gefunden : 27,3 4,51 19,9 17,9 13,7.

(iv) Eine Lösung von 0,25 g Natriumnitrit in 5 ml Wasser, welche bei O⁰C gehalten wird, wurde tropfenweise mit einer Lösung-von 0,53 g 5-Amino-2-methyl-4-methylsulfonylimidazol-hydrochlorid (hergestellt wie oben beschrieben) behandelt. Das Gemisch wurde weitere 15 min bei O⁰C gerührt und mit 5 χ 15 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Das resultierende

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Öl wurde mit Petrolether (Kp.60-8O⁰C) verrieben und ergab 0,4 g 5-Diazo-2-methyl-4-methylsulfonylilnidazol, Fp. 100⁰C (Zers.).

IR: 2185 cm"¹.

Bezugsbeispiel· 17

(i) Ein Gemisch von 8,2 g oc-Cyanc—Ν,Ν-dimethylacetamid (hergestellt, wie von Bowman et al·, J.Chem.Soc, 1954, 1171, beschrieben), 21 ml Essigsäureanhydrid und 21 ml Triethylorthoformiat wurde 90 min bei 160 bis 170⁰C in einem Kolben, der mit einem Mclntyre-Kopf ausgerüstet war, erhitzt. Während dieser Zeit wurden 26 ml Ethylacetatdestiilat gesammelt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert und ergab ein dunkles öl, welches mit 10 ml Ethanol behandelt und erneut im Vakuum konzentriert wurde. Der Rückstand wurde bei 160 bis 17O°C/O,5 mmHg destilliert und dann der Mitteldruck-Chromatographie an Silikagel unter Eluieren mit Ethylacetat unterworfen; man erhielt 5,3 g 2-Cyano-3-ethoxy-N,N-dimethylpropenamid in Form eines weißlichen, Öligen Feststoffs, der für die Verwendung in der nächsten Stufe genügend rein war.

(ii) Eine Lösung von 5,3 g rohem 2-Cyano-3-ethoxy-N,N-dimethylpropenamid (hergestellt wie oben beschrieben) in 50 ml trockenem Ethanol wurde tropfenweise mit 1,58 g Hydrazinhydrat behandelt. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Gemisch 6 h zum Rückfluß erhitzt und dann zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde der Mitteldruck-Chromatographie an Silikagel unter Eluieren mit einem Gemisch von Chloroform und Methanol (17:3 Vol/Vol) unterworfen. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und zur Trockene eingedampft. Der resultie-

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rende Rückstand wurde in 5 ml heißem Isopropanol aufgelöst und mit 4 ml konz. Salzsäure behandelt. Der entstandene, kristalline Niederschlag wurde gesammelt und ergab 1,39 g 3-Aminopyrazol-4-(N,N-dimethylcarboxamid)-hydrochlorid in Form farbloser Kristalle, Fp.195⁰C.

Elementaranalyse ι

berechnet: C 37,890 H 5,82% N 29,39% Cl 18,6% gefunden : 37,8 5,82 29,0 18,3 IR (KBr Scheibe): 3500, 3400, 3000-2200 und 1655 cm"¹ NMR: s bei 3,0 und 8,1 und br.s bei 7,2.

(iii) Eine gesättigte Lösung von trockenem Chlorwasserstoff in 70 ml trockenem Methanol wurde mit 1,39 g 3-Aminopyrazol-4-(N,N*dimethylcarboxamid)-hydrochlorid (hergestellt wie oben beschrieben) behandelt. Die gerührte Mischung wurde auf O⁰C gekühlt und mit 2,55 g Amylnitrit während 15 min tropfenweise behandelt, wobei die Temperatur bei O⁰C gehalten wurde. Die resultierende Lösung wurde 1 h bei 2 bis 4°C stehengelassen und dann in 800 ml Diethylether gegossen. Der erhaltene Feststoff wurde gesammelt, mit Diethylether gewaschen und ergab 0,92 g 3-Diazopyrazol-4-(N,N-dimethylcarboxamid)-hydroChlorid in Form farbloser Kristalle, Fp. 150⁰C (zerplatzt).

Elementaranalyse: für CgH₇ON₅CLHCl berechnet: C 35,74% H 4,00% N 34,74% gefunden : 35,3 3,79 34,3 IR (KBr Scheibe): 3000-2100, 2280 und 1630 cm"¹.

Die vorliegende Erfindung umfaßt in ihrem Bereich pharma zeutische Zusammensetzungen, welche als aktiven Bestandteil wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Überzug umfassen. In der klinischen Praxis werden die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) normalerweise oral, rektal, parenteral, z.B. intraperitoneal, oder intravenös, z.B. durch Infusion, oder vaginal verabreicht.

Methoden zur Darbietung der pharmazeutisch aktiven Verbindungen sind in der Fachwelt gut bekannt und ein geeigneter Träger kann vom Arzt oder Pharmazeuten bestimmt werden in Abhängigkeit von Faktoren, wie dem gewünschten Effekt, der Größe, dem Alter, dem Geschlecht und der Kondition des Patienten und von den Eigenschaften der aktiven Verbindung. Die Zusammensetzungen können auch, wie es auf diesem Gebiet üblich ist, Materialien, wie feste oder flüssige Verdünnungsmittel, Netzmittel, Konservierungsmittel, Aromastoffe und Färbemittel und dergl., enthalten.

Feste Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung umfassen gepreßte Tabletten, Pillen, dispergierbare Pulver und Granulate. In" solchen festen Zusammensetzungen sind eine oder mehrere der aktiven Verbindungen vermischt mit wenigstens einem inerten Verdünnungsmittel, wie Calciumcarbonat, Kartoffelstärke, Alginsäure oder Lactose. Die Zusammensetzungen können auch, wie dies übliche Praxis ist, zusätzliche Substanzen außer den inerten Verdünnungsmitteln enthalten, z.B. Gleitmittel, wie Magnesiumstearat. Flüssige Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung umfassen pharmazeutisch annehmbare Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere,

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die üblicherweise auf diesem Gebiet verwendete ₉ inerte Verdünnungsmittel, wie Wasser und flüssiges Paraffin, enthalten. Außer den inerten Verdünnungsmitteln können solche Zusammensetzungen auch Hilfsmittels wie Netzmittel .und Suspendiermittel, z.B. Polyviny!pyrrolidon ₉ und Süßmittel, Aromastoffe, Duftstoffe und Konservierungsmittel enthalten. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung umfassen auch Kapseln von absorbierbarem Materials \vie Gelatine ₉ enthaltend eine oder mehrere aktive Substanzen mit oder ohne Zusatz von Verdünnungsmitteln oder Exzipienten.

Feste Zusammensetzungen zur vaginalen Verabreichung umfassen Pessare, welche in üblicher Weise formuliert sind und eine oder mehrere der aktiven Verbindungen enthalten.

Feste Zusammensetzungen zur rektalen Verabreichung umfassen Suppositorien, welche in an sich bekannter Weise formuliert sind und eine oder mehrere der aktiven Verbindungen enthalten.

Präparate gemäß der Erfindung zur parenteralen Verabreichung umfassen sterile wäßrige oder nicht-nräßrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen. Beispiele für nicht-wäßrige Lösungsmittel oder Suspendiermedien sind Polyethylenglykol, Dirnethylsulfoxid ₉ pflanzliche Öle, wie Olivenöl, und injizierbare, organische Ester, wie Ethyloleat. Diese Zusammensetzungen können auch Hilfsmittel, wie Konservierungsmittel, Netzmittel, Emulgiermittel und Dispergiermittel enthalten. Sie können sterilisiert werden, z.B. durch Filtrieren durch ein Bakterien zurückhaltendes Filter, durch Einverleibung von sterilisierenden Mitteln in die Zusammensetzungen oder

durch Bestrahlung. Sie können auch in Form von sterilen, festen Zusammensetzungen erzeugt werden, welche unmittelbar vor der Verwendung in sterilem Wasser oder einem anderen sterilen, injizierbaren Medium gelöst werden können.

Der Prozentsatz an aktivem Bestandteil in den Zusammensetzungen gemäß der Erfindung kann variieren, es ist nur erforderlich, daß er einen solchen Anteil ausmacht, daß eine geeignete Dosierung für den gewünschten therapeutischen Effekt erhalten wird. Offensichtlich können mehrere Einheitsdosierungsformen zu etwa der gleichen Zeit verabreicht werden. Im allgemeinen sollen die Präparate normalerweise wenigstens 0,025 Gew.% aktive Substanz enthalten, wenn sie für die Verabreichung durch Injektion einschließlich Verabreichung durch Infusion erforderlich sind. Zur oralen Verabreichung wird das Präparat normalerweise wenigstens 0,1 Gew.Jo aktive Substanz enthalten. Die angewandte Dosis hängt von dem gewünschten therapeutischen Effekt, dem Verabreichungsweg und der Dauer der Behandlung ab.

Die Tetrazinderivate der allgemeinen Formel (i) sind bei der Behandlung von malignen Neoplasmen, z.B. Carcinom, Melanom, Sarcom, Lymphom und Leukämie, wertvoll in Dosierungen, die im allgemeinen zwischen 0,1 und 200 und vorzugsweise zwischen 1 und 20 mg/kg Körpergewicht/Tag liegen.

Die folgenden Zusammensetzungsbeispiele erläutern die pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß der Erfindung.

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Zusammensetzungsbeispiel 1

Eine zur parenteralen Verabreichung geeignete Lösung wurde aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:

8-(N-Benzyl-N-phenylcarbamoyl)-3-methyl-[3H ]-imidazo[5.1-d]-1,2,3,5-tetrazin-4-on 1,0 g Dime thy lsulf oxid 1OmI_x,

indem das 8-(N-Benzyl-N-phenylcarbamoyl)-3-methyl-[3H]-imidazo[5.1-d]-1,2,3,5-tetrazin-4-on in dem Dimethylsulfoxid gelöst wurde. Die entstandene Lösung wurde unter aseptischen Bedingungen in Ampullen in einer Menge von 1,1 ml/Ampulle verteilt. Die Ampullen wurden verschlossen, und es ergaben sich 10 Ampullen, welche jede 100 mg 8-(N-Benzyl-N-phenylcarbamoyl)-3-methyl-[3H]-imidazo[5.1-d]-1,2,3,5-tetrazin-4-on enthielt.

Ähnliche Ampullen, welche Lösungen enthielten, die zur parenteralen Verabreichung geeignet sind, wurden hergestellt, indem in ähnlicher Weise gearbeitet wurde, jedoch das 8-(N-Benzyl-N-phenylcarbamoyn}-3-methyl-[3H]-imidazo[5.1-d]-1,2,3,5-tetrazin-4-on durch eine andere Verbindung der allgemeinen Formel I ersetzt wurde.

Zusammensetzungsbeispiel 2

Eine zur parenteralen Verabreichung geeignete Lösung wurde aus den folgenden Bestandteilen hergestellt?

3-(2-Chlorethyl)-8-(N-methylsulfamoyl)-[3H]-imidazo[5.1-d]-1,2,3,5-tetrazin-4-on Ii-Og Dimethylsulfoxid 10 ml

Arachisöl (Erdnußöl) 90 ml,

indem das 3-(2-Chlorethyl)-8-(N-methylsulfamoyl)-[3H]-imidazo[5.1-d]-1,2,3,5-tetrazin-4-on in dem Dimethylsulfoxid gelöst und das Arachisöl zugesetzt wurde_o Die entstandene Lösung i-mrde unter aseptischen Bedingungen in

--65 -

Ampullen in einer Menge von 10 ml/Ampulle verteilt. Die Ampullen wurden verschlossen und ergaben 10 Ampullen, welche jeweils 100 mg 3-(2-Chlorethyl)-8-(N-methylsulfamoyl)-[3H]-imidazo[5.1-d]-1,2,3,5-tetrazin-4-on enthielten.

Ähnliche Ampullen, welche zur parenteralen Verabreichung geeignete Lösungen enthalten, können hergestellt werden, indem in ähnlicher Weise vorgegangen wird, jedoch das 3-(2-Chlorethyl)-8-(N-methylsulfamoyl)-[3H]-imidazo[5.1-d]-1,2,3» 5-tetrazin-4-on durch eine andere Verbindung der allgemeinen Formel (I) ersetzt wird.

Zusammensetzungsbeispiel 3

Zur oralen Verabreichung geeignete Kapseln wurden hergestellt, indem 3-(2-Chlorethyl)-8-(N-methylsulfamoyl)-[3H]-imidazo[5.1-d]-1,2,3,5-tetrazin-4-on in Gelatinehülsen Größe Nr. 2 in einer Menge von TO mg/Kapsel gegeben wurde.

Ähnliche Kapseln können hergestellt werden, indem eine andere Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder irgendeine andere Kapselhülse von geeigneter Größe verwendet wird.

Claims (7)

1. Dr. F. Zumstein sen. - Dr. E. Assmann 3 329505

   Dipl.-Ing. F. Klingseisen - Dr. F. Zumstein juh.

   PATENTANWÄLTE

   ZUGELASSENE VERTRETER BEIM EUROPÄISCHEN PATENTAMT REPRESENTATIVES BEFORE THE EUROPEAN PATENT OFFICE

   Case 980-992

   May & Baker Limited, Dagenham, Essex, England

   Neue Tetrazinderivate

   Patentansprüche

   Λ Λ Neue Tetrazinderivate, dadurch gekennzeichnet, daß sie der allgemeinen Formel (I) entsprechen.

   ¹Nt ■. .

   [worin bedeuten:

   FL einen Cycloalkylrest oder eine Alkyl-, ί Alkenylr oder Alkinylgruppe in gerader oder verzweigter Kette mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, wobei jeder Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest nichtsubstituiert ist oder substituiert ist durch 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt unter den Halogenatomen, den Alkyloxy-, Alkylthio-, Alkylsulfonyl- und Alkylsulfinylresten in gerader oder verzweigter Kette mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen und den gegebenenfalls substituier bon Phony Iresten;

   ORIGINAL INSPECTED

   A₁ ein Stickstoffatom oder einen Rest -CFU=, worin FU ein Wasserstoffatom bedeutet oder einen Substituenten R-, worin FL ein Halogenatom bedeutet oder einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkyl- oder Alkenylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, der bis zu 3 Substituenten tragen kann, ausgewählt unter den Halogenatomen, den gegebenenfalls substituierten Phenylresten, den Alkyloxy-, Alkylthio- und Alkylsulfony!resten mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen, oder R. bedeutet einen Cycloalkyl-, Cyano-,. Hydroxy-, Nitro- oder Phenoxyrest, gegebenenfalls substituiert,oder einen Rest der Formel -CORc (worin R₁- einen Alkylrest oder einen Alkyloxyrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, einen Hydroxyrest oder einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest bedeutet) oder einen Alkanoylaminorest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, oder R^ bedeutet einen Rest der Formeln:

   -S(O)_nR₆, -SO₂NR₇R₈ oder -CZ₂NR₇R₈

   (worin η die Zahlen 0, 1 oder 2 bedeutet, Rg einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkyl- oder Alkenylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet (der einen gegebenenfalls substituierten Phenylsubstituenten tragen kann),' einen Cycloalkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest, FU und Rg, welche gleich oder voneinander verschieden sein können, bedeuten jeweils ein Wasserstoffatom oder einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkyl- oder Alkenylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen (der einen gegebenenfalls substituierten Phenylsubstituenten tragen kann) oder einenCycloalkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest, oder der Rest -NR₇R₈ bedeutet einen heterocyclischen Rest und Z₂ bedeutet ein Sauerstoff- oder Schwefelatom);

   A₂ ein Stickstoffatom oder, wenn A^ ein Stickstoffatom bedeutet, bedeutet A₂ ein Stickstoffatom oder einen Rest -CFU=, worin R^ wie vorstehend definiert ist;

   Z₁ ein Sauerstoff- oder Schwefelatom; und R₂ einen Rest der Formel -S(O)_nRg₉ -SO₂NR₇R₈, -CSNR₇R₈, -CONEURq oder -CZ₂NHNO₂, worin n, Rg₅ R₇₅, Rg und Zp wie vorstehend definiert sind und der Rest -NR₇Rq einen heterocyclischen Rest bedeutet, oder R₇ ist wie vorstehend definiert und Rq bedeutet einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkyl- oder Alkenylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen (der einen gegebenenfalls substituierten Phenylsubstituenten trägt) oder einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest oder, wenn A^ ein Stickstoffatom oder einen Rest -CR^-bedeutet₉ worin R/ wie vorstehend definiert ist, und Z₁ und A₂ wie vorstehend definiert sind, oder wenn A₁ einen Rest -CH= bedeutet und Z₁ ein Schwefelatom bedeutet und A₂ wie vorstehend definiert ist, bedeutet R₂ einen R.es"t der Formeln -S(O)_nRg, -SO₂NR₇R₈, -CZ₂NR₇R₈ oder -CZ₂NHNO₂, worin n, Rg, R₇, Rq und Z₂ wie vorstehend definiert sind] und wenn R₂ und/oder R-, einen Sulfamoylrest oder monosubstituierten Sulfamoylrest bedeuten und/oder R^ einen Carboxylrest bedeutet, ihre Salze, wobei unter den vorstehenden Definitionen die gegebenenfalls vorhandenen Substituenten an den Phenyl- und Phenoxyteilen ausgewählt sein können unter den Halogenatomen und den Alkyl- und Alkoxyresten mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen und den Nitroresten, die Cycloalkylreste 3 bis 8 Kohlenstoffatome enthalten, unter dem heterocyclischen Rest man einen Heterocyclus mit 5, 6, oder 7 Gliedern versteht, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom, wie Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, enthalten kann und 1 oder 2 ge rad- oder verzvreigtkettige Alkylsub.stitiienten mit jeweils bis zu 4 Kohlon-

   BAD ORIGINAL
2. 2. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß. Anspruch 1, worin in der Formel IL, verschieden ist von einem Sulfamoylrest, Carbamoylrest, der einen gegebenenfalls substituierten Phenylsubstituenten trägt, oder Thiocarbainoylrest, der einön gegebenenfalls substituierten Phenylsubstituenten trägt und verschieden"von einem Nitrocarbamoyl- oder Nitrothiocarbamoylrest ist, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel III

   worin A^ und Ap wie''in Anspruch 1 definiert sind und -R₁2"einen-Rest innerhalb der Definition von Rp darstellt, anders als einen Sulfamoylrest, Carbamoylrest, der einen gegebenenfalls substituierten Phenylsubstituenten trägt, oder ihiocarbamoylrest, der einen gegebenenfalls substituierten Phenylsubstituenten trägt und anders als einen Nitrocarbamoyl- oder Nitrothiocarbamoylrest, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV

   R₁NCZ₁ (IV)

   umsetzt, worin R₁ und Z₁ wie in Anspruch 1 definiert sind, und daß man dann das Produkt isoliert und es gegebenenfalls in ein Salz überführt, wenn Rp einen monosubstituierten Sulfamoylrest und/oder R, einen SuIfamoylrest oder monosubstituierten Sulfamoylrest oder einen Carboxylrest bedeutet. ,
3. 3. ' Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1,' worin in der Formel Rp einen Carbamoyl-

   ■ - ■ ■ - 5 - . ■ ■

   rest bedeutet, der einen gegebenenfalls substituierten Pheny lsubs tituenten trägt', oder Thiocarbamoylrest, der einen gegebenenfalls substituierten Phenylsubstituenten trägt, und R^, A^, A₂ und" Z^ wie in Anspruch 1 definiert sind, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel ·' ^

   worin R₁₂ einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest bedeutet, Rw einen gegebenenfalls substituierten Benzylrest bedeutet und Zp wie in Anspruch 1 definiert ist, durch Anwendung oder- Anpassung von Methoden,-die zum Ersatz eines gegebenenfalls substituierten-·Berizylrestes durch ein Wasserstoffatom an sich bekannt sind, entbenzyliert und daß man das Produkt isoliert und es gegebenenfalls in ein Salz überführt, wenn R^ einen Sulfamoylrest oder monosubstituierten Sulfamoylrest oder einen Carboxylrest bedeutet. ' ^; · ' ·
4. 4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruchs, worin in der Formel R^,' A₁, Ap und Z^ wie in Anspruch T definiert sind und Rp. einen Rest¹ der allgemeinen Formel ■ -- *

   < -CZ₂NHNO₂ - ■"-■

   bedeutet, worin. Zp wie in Anspruch 1 definiert ist, dadurch gekennzeichnet,, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel V

   y \

   (V)

   worin R₁^ einen Rest der Formel -CZpNHo bedeutet, wobei Z₂, R₁, A₁, A₂ und Z₁ wie in Anspruch 1 definiert sind, nitriert und daß man das erhaltene Produkt isoliert und gegebenenfalls in ein Salz überführt, wenn R-* einen Sulfamoylrest oder monosubstituierten Sulfamoylrest oder einen Carboxylrest bedeutet.
5. 5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, worin in der Formel R₁, A₁, A₂ und R₂ wie in Anspruch 1 definiert sind und Z₁ ein Schwefelatom bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel VI

   Al-

   worin R₁, A₁ und R₂ wie in Anspruch 1 definiert sind und R₁₅ einen Rest der Formel -S(O)_nRg, -SO₂NR₇R₃, -CZ₂NR₇R₈ oder -CZ₂NHNO₂ bedeutet, wobei Rg, R₇, R_Q, η und Z₂ wie in Anspruch 1 definiert sind, durch Einwirkung von Phosphorpentasulfid umwandelt, daß man das erhaltene Produkt isoliert und es gegebenenfalls in ein Salz überführt, wenn R₂ und/oder R, eine Sulfamoyl rest oder monosubstituierten Sulfamoylrest bedeuten und/oder R-* einen Carboxylrest bedeutet.

   — ν «=,
6. 6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 , worin in der Formel R. „ A_{1 s} Ap und Z^ wie in Anspruch 1 definiert sind und FUeinen R.est der allgemeinen Formel -CSNTl₇Rg bedeutet, worin R~ und R_Q wie in Anspruch 1 definiert sind, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel VII

   ^Ri6

   worin R^, A^, A2 und Z^ wie in Anspruch 1 definiert sind und R^g einen Rest der allgemeinen Formel -CONRyRg bedeutet, worin R₇ und R_Q wie in Anspruch 1 definiert sind durch Einwirkung von Phosphorpentasulfid umwandelt und daß man das erhaltene Produkt isoliert und es gegebenenfalls in ein Salz überführt, wenn R^ einen SuIfamoylrest oder monosubstituierten Sulfamoylrest oder einen Carboxylrest bedeutet.
7. 7. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie als aktiven Bestandteil wenigstens ein Tetrazinderivat gemäß Anspruch 1 zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Hilfsmitteln oder Umhüllungsmitteln umfaßt.