NL8302863A - Nieuwe tetrazinederivaten. - Google Patents

Description

* f ï.0. 52005 1

Nieuwe '%g|razine derivaten

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op nieuwe tetra-zinederivaten, op werkwijzen ter bereiding daarvan en op farmaceutische samenstellingen, die deze derivaten bevatten.

De verbindingen van de onderhavige uitvinding zijn de tetra-zinederivaten met de algemene formule I, waarin E een cycloalkyl-groep of een rechte of vertakte alkyl-, alkenyl- of alkynylgroep met ten hoogste 6 koolstofatomen, waarbij elke alkyl-, alkenyl- of alkynyl niet gesubstitueerd is of met een tot drie substituenten gesubstitueerd is gekozen uit halogeen (bijv. broom, jood of bij voorkeur chloor of fluoratomen),rechte of vertakte alkoxy-, alkyl-thio-, alkylsulfinyl- en alkylsulfonylgroepen met ten hoogste 4 koolstofatomen en eventueel gesubstitueerde fenylgroepen voorstelt, 1 5 5 A een stikstofatoom of een -CE = groep voorstelt, waarin E een waterstofatoom of een substituent E^ voorstelt, waarbij E^ een halo-geenatoom of een rechte of vertakte alkyl- of alkenylgroep met ten hoogste 6 koolstofatomen voorstelt, die ten hoogste 5 substituenten kan bevatten gekozen uit halogeenatomen, eventueel gesubstitueerde fenylgroepen, rechte of vertakte alkoxy-, alkylthio- en alkylsulfonylgroepen met ten hoogste 5 koolstofatomen, of waarbij E^ een cy- cloalkyl-, cyaan-, hydroxy-,.nitro- of eventueel gesubstitueerde 5 5 fenoxygroep of een groep met de formule -C0E , waarin E een alkyl-of alkoxygroep met ten hoogste 4 koolstofatomen of een hydroxylgroep of een eventueel gesubstitueerde fenylgroep voorstelt, of een al-kanoylgroep met ten hoogste 6 koolstofatomen voorstelt, of waarbij E^ een groep met de formule -S(0) E^, -SOpNE^E^ of -CZ^NE^j^ voor-stelt, waarin n 0, 1 of 2 voorstelt, E een rechte of vertakte alkyl- of alkenylgroep met ten hoogste 4 koolstofatomen, die een eventueel gesubstitueerde fenylsubstituent kan bevatten, een cycloalkylgroep of een eventueel gesubstitueerde fenylgroep voor-

7 Q

stelt, E' en E , die gelijk of verschillend kunnen zijn, elk een waterstofatoom of een rechte of vertakte alkyl- of alkenylgroep met ten hoogste 4 koolstofatomen, die eventueel een gesubstitueerde fenylsubstituent kan bevatten, of een cycloalkylgroep of een even- - 7 8 tueel gesubstitueerde fenylgroep voorstelt, of de groep -HE'E een > 2 heterocyclische groep voorstelt en Z een zuurstof- of zwavelatoom voorstelt, 2 1 A een stikstofatoom voorstelt of, wanneer A een stikstofatoom 2 5 voorstelt, A een stikstofatoom of een -CE = groep voorstelt, 3302363 - - ! * *.

s τ t · - 2 -

z -J

waarbij R zoals hiervoor gedefinieerd is, Z een zuurstof- of 2 6 zwavelatoom voorstelt en ΈΓ een groep met de formule -S(0)nR , -S0om7R8, -CQ$IR7R^ of -CZ^HNO- voorstelt, waarin n , R8, R7, 8^2 ά 79

R en Z zoals hiervoor gedefinieerd zijn en de groep -NRR

7 5 een heterocyclische groep voorstelt of R zoals hiervoor gedefinieerd is, en R^ een rechte of vertakte alkyl- of alkenylgroep met ten hoogste 4 koolstofatomen, die een eventueel gesubstitueerde fenylsubstituent bevat, of een eventueel gesubstitueerde fenyl- 1 4 groep voorstelt, of, wanneer A een stikstofatoom of een -CR = j -j

10 groep voorstelt, waarin R4 zoals hiervoor gedefinieerd is en Z

2 1 en A zoals hiervoor gedefinieerd zijn, of, wanneer A een -CH= 1 2 groep voorstelt en Z een zwavelatoom voorstelt en A zoals hier- 2 6 voor gedefinieerd is, R wen groep met de formule -S(0)nR , -S0oÏJR7R8, -CZ2m7R8 of CZ^IMCL voorstelt, waarin n , ~R6, R7, R8 ^2 * 2/3

15 en Z zoals hiervoor gedefinieerd zijn, en wanneer R en/of R

een sulfamoyl- of een monogesubstitueerde sulfamoylgroep voorstelt en/of B? een carboxylgroep voorstelt, zouten daarvan, meer in het bijzonder alkalimetaalzouten, bijv. natriumzouten. Wanneer het verband het toelaat omvat verwijzing in de beschrijving naar de 20 verbindingen met de algemene formule I deze zouten. Re zouten zijn bijzonder geschikt als tussenprodukten.

Binnen de definitie van formule I kunnen de eventuele substi- tuenten aan de fenyl- en fenoxygroepen bijvoorbeeld gekozen worden uit halo geenatomen en alkyl- en alkorygroepen met ten hoogste 4 kool- 25 stofatomen en nitrogroepen. Cycloalkylgroepen binnen de definitie van formule I bevattsn3 tot8, bij voorkeur 6 koolstofatomen. Een heterocyclische groep binnen de definitie van formule I is een heterocyclische 5-? 6- of die eventueel een andere hetero- atoom kan bevatten, d.w.z. stikstof, zuurstof of zwavel, en die 50 een of twee rechte of vertakte alkylsubstituenten met ten hoogste 4 koolstofatomen kan bevatten, bijv. een piperidinegroep of een 2-methyl-, 3-methyl-, 4-methyl-, 2,4-dimethyl- of 3»5-dimethyl- piperidinegroep, of een morfoline-, pyrrolidine-1-yl-, perhydro- azepine-1-yl-, piperazine-1-yl-, 4-methylpiperazine-1-yl- of 1,4- 55 thiazine-4-ylgroep.

In de Britse octrooiaanvrage 2.104*522 en equivalente aanvragen in andere landen, waarin de prioriteit wordt ingeroepen van de oorspronkelijke Britse octrooiaanvrage 8.125.791» bijv. de Amerikaanse octrooiaanvrage 410*656 worden verbindingen met de algemene for- 10 40 mule II beschreven, waarin R een waterstofatoom, een cycloalkyl- 8302883

r * * - I

3

groep of een rechte of vertakte alkyl-, alkenyl- of alkynylgroep met I

ten hoogste 6 koolstof atomen voorstelt, waarbij elke alkyl-, alkenyl- I

of alkynylgroep niet gesubstitueerd is of gesubstitueerd is met een tot drie substituenten gekozen uit halogeenatomen, rechte of ver- I

5 takte alkoxy-, alkylthio-, alkylsulfinyl- en alkylsulfonylgroepen I

met ten hoogste 4 koolstofatomen en eventueel gesubstitueerde fenyl- I

11 I

groepen en R een carbamoylgroep voorstelt, die aan het stikstof- I

atoom een of twee groepen gekozen uit rechte of vertakte alkyl- I

en alkenylgroepen met ten hoogste 4 koolstofatomen en cycloalkyl- I

10 groepen kan bevatten. I

Deze tetrazinederivaten met formule II bezitten een waarde- I

volle antineoplastische activiteit, bijvoorbeeld tegen carcinomen, I

melanomen, sarcomen, lymfomen en leukemie en zij bezitten even- j

eens een waardevolle imrnuno modulerende activiteit en zijn geschikt I

15 voor de behandeling van orgaanenten en huidenten en bij de behande— I

ling van immunologische ziekten. I

De verbindingen met formule I van de onderhavige uitvinding I

bezitten soortgelijke eigenschappen met in bepaalde opzichten een I

verbetering. I

20 De tetrazinederivaten met formule II zijn geschikt als tussen- I

produkten bij de bereiding van sommige verbindingen met formule I I

van de onderhavige uitvinding, zoals bijvoorbeeld later in de onder— I

havige uitvinding zal worden beschreven. I

Bijzonder belangrijke klassen van verbindingen met formule I 25 omvatten die verbindingen, die een of meer van de volgende kenmerken I

vertonen:

1 I

(i) R stelt een methylgroep of meer in het bijzonder een

2-halogeenethylgroep, in het bijzonder een 2-chloorethylgroep voor, I

O 4Γ ΖΓ I

(II) ά stelt een groep met de formule -S0R , -SCLR , rj O *J Q ^ I

30 -S0oMR'R , - COHR'R of -C0HHN0o voor, in het bijzonder die, waarin c * ά 7 1

R een alkylgroep, bijv. methylgroep voorstelt en die waarin R

een waterstofatoom of een alkylgroep, bijv. methylgroep voorstelt I

Ö I

en R een waterstofatoom of een alkyl-, bijv. methylgroep of een I

benzylgroep, eventueel gesubstitueerd met een alkoxygroep, bijv. I

35 een 4-methoxybenzylgroep voorstelt, J

1 2 I

(lil) een van de symbolen A en A stelt een stikstofatoom voor en het andere symbool stelt een -0bP= groep voor, I

(IY) έΡ stelt een groep voor, waarin R^ een alkyl-, bijv. butyl-, propyl-, ethyl- of meer in het bijzonder methylgroep voor-40 stelt, δ ^ η ·?

O w \j „ -ï J O

τ *

F

4 η (Τ) Α stelt een stikstofatoom voor, -j (Vi) Z stelt een zuurstofatoom voor en/of p (YIl) Z stelt een zuurstofatoom voor.

Belangrijke afzonderlijke verbindingen met formule I omvat-5 ten de volgende verbindingen: 8- (N-benzyl-H-fenylcarbamoyl)-3-methyl-[3H]-imidazo [5»1-d]- 1.2.3.5- tetrazine-4-on, A, 8-[N-benzyl-H-(4-methoxybenzyl)carbamoyl]-3-(2-chloorethyl)- [ 3l]-imdazo [ 5 , 1 -d]-1,2,3,5-t etrazine-4-on B, 10 8-[N-benzylcarbamoyl)-3-(2-chloorethyl)-[3H]-imidazo[5,1 -d]- 1.2.3.5- tetrazine-4-on C, 3«. (2-chloorethyl )-8- [ïï- ( 4-methoxybenzyl) -N-feny1 c arbamoy 1 ]-[3H]-imidazo[5,1-d]-1,2,3» 5-tetrazine-4-on B, 3-(2-chloorethyl)-8-(N-fenylcarbamoyl)-[3H]-imidazo[5,1 -d]- 15 1,2,3,5-tetrazine-4-on E, 8- (H-benzyl-M-fenylcarbamoyl )-3- ( 2-chloorethyl)- [ 3l]-imidazo [5,1-d]-1,2,3,5-tetrazine-4-on E, 3- ( 2-chloorethyl )-8- (N-me thyl-N-f enylcarbamoyl)- [ 3H]-imida-zo[5,1-d]-1,2,3,5-tetrazine-4-on G, 20 8-carbamoy1-3-(2-chloorethyl)-6-methyl-[3ïï]-imidazo[5,1-d]- 1.2.3.5- tetrazine-4-on ' H, 3-(2-chloorethyl)-8-(N,ïï-dimethylsulfamoyl)-[3H]-imidazo [5,1 —d]—1,2,3,5-tetrazine-4-on I, 3-(2-chloorethyl)-8-(E-methylsulfamoyl)-[3H]-imidazo 25 [5,1-d]-1,2,3,5-tetrazine-4-on J, 3-(2-chloorethyl)-8-methylsulfonyl-[3H]-imidazo-[5,1-d]-

1.2.3.5- tetrazine-4-on E

3-methyl-8-methylsulfonyl-[3H]-imidazo[5,1 —d]—1,2,3,5-te-trazine-4-on L

30 3-(2-chloorethyl )-8-[N-(4-methoxybenzyl )-sulfamoyl ]-[3H]-imida-

zo[5,1-d]-1,2,3,5-tetrazine-4-on M

3-(2-chloorethyl)-8-sulfamoyl-[3H]-imidazo[5,1-d]-1,2,3,5-tetrazine-4-on N

8-carbamoyl-3-(2-chloorethyl)-[3l]-pyrazolo[5,1-d]-35 1,2,3,5-tetrazine-4-on 0

8-carbamoyl-3-methyl-[3H]-pyrazolo [5,1 -?-d]—1,2,3,5-tetra-zine-4-on P

3-(2-chloorethyl)-8-piperidinocarbonyl-[3H]-imidazo [5,1-d]-1,2,3,5-tetrazine-4-on Q

40 β-buty1-8-carbamoy1-3-(2-chlo ore thy1)-[3Ξ]-imi daz o[5,1-d]- 8"* n *> “7

O U ;; 0 O

5 1 * ί Λ 1,2,3,5-tetrazine-4-on S, 8-carbamoyl-3- ( 2-chloorethyl )-6-cyclohexyl- [ 3H]-imidazo [5,1-d]-1,2,3,5-tetrazine-4-on S, 8-carbamoyl-3- ( 2-chloorethyl )-6-fenethyl- [ 32 ]-imidazo 5 [5,1-d]-1,2,3,5-tetrazine-4-on T, 6-benzyl-8-carbamoyl-3- (2-chloorethyl )-[3H]-imidazo [5,1-d]-1,2,3,5-tetrazine-4-on F, 8-carbamoyl-3-(2-chloorethyl)-6-isopropyl-[3H]-imidazo [5,1-d]-1,2,3,5-tetrazine-4-on V, 10 8-carbamoyl-3-(2-chloorethyl)-6-propyl-[3H]-imidazo [5,1-d]-1,2,3,5“tetrazine-4-on W,

8-carbamoyl-3-(2-ohloorethyl)-6-ethyl-[3H]-imidazo [5,1-d]-1,2,3,5-tetrazine-4-on X

3- (2-chloorethyl )-8- (4-methoxybenzyl) sulf amoy 1-6-methyl-15 [3H]-imidazo[5,1-d]-1,2,3,5-tetrazine-4-on Y, 3- (2-chloorethyl) - 6-me thy 1-8- sulf amoy1- [ 3H]-imidazo [5,1-d]-1,2,3,5-tetrazine-4-on Z, 3- ( 2-chloorethyl )-8-dimethylsulf amoy 1-6-methyl- [ 3H ]-imi- dazo[5,1-d]-l,2,3,5-tetrazine-4-on ΔΑ, 20 3-(2-chloorethyl)-6-methyl-8-methylsulfonyl-[32]-imidazo [5,1-d]-1,2,3,5-tetrazine-4-on. BB, 3-(2-chloorethyl )-8-(dimethylcarbamoyl )-[3H]-pyrazolo [5,1—d]—1,2,3,5-tetrazine-4-on CC, 3- ( 2-chloorethyl )-7- (E-nitrocarbamoyl)- [ 3H]-imidazo 25 [5,1-d]-1,2,3,5-tetrazine-4-on BB, 3-me thyl-8-methylsulfocyl-[3H]-pyrazolo [ 5,1 -d]- 1.2.3.5- tetrazine-4-on EE, 3-(2-chloorethyl)-8-methylsulfonyl-[32]-pyrazolo[5,1-d]- 1.2.3.5- tetrazine-4-on EE, 30 3-( 2-chloorethyl )-6-methyl-8-methylsulfinyl- [ 3H]-imidazo [5,1-d]-1,2,3,5-tetrazine-4-on GG, 3-(2-chloorethy3^8-e thylsulfonyl-6-me thy l-[3H]-imidazo [5,1-d]-1,2,3,5-tetrazine-4-on en ^ BE, 3-(2-chloorethyl)-6-methyl-8-propylsulf onyl-[3H]-imidazo 35 [5,1-d]-1,2,3,5-tetrazine-4-on II.

Be letters A tot II zijn aan de verbindingen toegekend om later in de beschrijving gemakkelijk te kannen verwijzen.

Verbindingen van bijzonder belang omvatten de verbindingen C,K,L,M,0,Q, R, ¥, X en BB, meer in het bijzonder de verbindingen 40 I, J, E en BB en het meest in het bijzonder de verbindingen Η, Z, Λ Λ Λ ^ ^ *5 ** r ♦ * - * · V V V Ja ^ w I * * 6 AA en CC.

De nieuwe tetrazineverbindingen. met de algemene formule I zijn bijzonder actief gebleken bij muizen bij dagelijkse doseringen tussen 0,2 en 320 mg/kg lichaamsgewicht, intraperitoneaal toege-5 diend, tegen TLX5(S) lymfoom volgens de methode van Gescher c.s., Biochem. Pharmacol. 30 > (1981), 89» en ADJ/PC6A en M5076 (reticulum celsarcoom). Tegen leukemie L1210, intraperitoneaal, intracerebraal en intraveneus geënt en P388, volgens de methode beschreven in "Methods of Development of New Anticancer Drugs" (MCI Monograph 10 45, maart 1977» bladzijden 147-149» National Cancer Institute, Bethesda, United States) waren de verbindingen zowel intraperitoneaal als oraal actief bij doseringen tussen 1 en 320 mg/kg lichaamsgewicht. Hemming van zowel primaire tumor als metastasis werd verkregen tegen het longcarcinoom van Lewis met soortgelijke 15 doseringshoeveelheden. Tegen het B16 melanoom en C38 tumor bij muizen (NCI Monograph 45» hiervoor geciteerd) waxen de verbindingen intraperitoneaal actief bij doseringen tussen 6,25 en 40 mg/kg lichaamsgewicht. Tegen carcinoom van de dikke darm C2g bij muizen, subcutaan!'geënt, waren de verbindingen oraal actief bij doseringen 20 tussen 2 en 40 mg/kg lichaamsgewicht.

De verbindingen met de algemene formule I kunnen door toepassen of aanpassen van op zichzelf bekende werkwijzen bereid worden.

Volgens een kenmerk van de onderhavige uitvinding worden de 2 verbindingen met de algemene formule I, waarin R anders is dan 25 een sulfamoyl-, mono(eventueel gesubstitueerd fenyl) carbamoyl-, mono (eventueel gesubstitueerd fenyl) thiocarbamoyl-, nitrocarba- moyl- of nitrothiocarbamoylgroep, bereid volgens de reactie van 1 2 een verbinding met de algemene formule III, waarin A en A zoals 12 hiervoor gedefinieerd zijn en H een groep met de bovengenoemde 30 definitie van R voorstelt, anders dan een sulfamoyl-, mono (eventueel gesubstitueerd fenyl) carbamoyl-, mono (eventueel gesubstitueerd fenyl)-thiocarbamoyl-, nitrocarbamoyl- of nitrothiocarbamoylgroep, met een verbinding met de algemene formule jj

A A

11 35 waarin R en Z zoals hiervar gedefinieerd zijn. De reactie kan bij afwezigheid of aanwezigheid van een watervrij organisch oplosmiddel, bijvoorbeeld een gechloreerd alkaan, bijv. dichloormethaan, of ethylacetaat, acetonitril, N-methylpyrrolidine-2-on of hexamethyΙ-ίο sf or amide , bij een temperatuur tussen 0° en 120°C worden uitge-40 voerd. De reactie kan tot 30 dagen worden voortgezet. Licht dient

8 7 n o o 7 0 ϋ i u j Q

f # f » 7 bij voorkeur van het reactiemengsel te worden buitengesloten.

Tolgens een ander kenmerk van de onderhavige uitvinding worden verbindingen met de algemene formule I, waarin E een mono (eventueel gesubstitueerd fenyl) carbamoyl- of mono (eventueel gesubsti- 112 5 tueerd fenyl) thiocarbamoylgroep voorstelt, waarbij E , A , A en

-I

Z zoals hiervoor gedefinieerd zijn, bereid uit overeenkomstige 2 verbindingen binnen de algemene formule X, waarin E een groep met de formule -CZ2HE^ ^ voorstelt (waarbij E12 een 'eventueel gesub- stitueerde fenylgroep voorstelt, E J een eventueel gesubstitueerde 10 benzylgroep voorstelt en Z zoals hiervoor gedefinieerd is) door toepassing of aanpassing van op zichzelf bekende werkwijzen voor de vervanging van eventueel gesubstitueerde benzylgroepen door water- « stofatomen. Tot geschikte reactieomstandigheden behoren bijvoorbeeld katalytische hydrogenering, onder toepassing van een katalysator 15 zoals palladium op houtskool of in een oplosmiddel zoals ethylace— 13 taat of dimethylformamide, of wanneer E een gesubstitueerde benzylgroep voorstelt, waarin de substituent of tenminste een van de substituenten van de benzylgroep een alkoxy (bijv. methory) groep op de o- of p-plaats is, bij voorkeur door reactie met trifluor-20 azijnzuur, bij voorkeur bij aanwezigheid van anisool en gewoonlijk bij of ongeveer kamertemperatuur.

Tolgens een ander kenmerk van de onderhavige uitvinding worden 2 verbindingen met de algemene formule I, waarin E een groep met de λ 2 111 formule -CZ ΜΕ0,, voorstelt (Z , E , A en Z zijn zoals hiervoor 25 gedefinieerd), bereid door de nitrering van verbindingen met de algemene formule T, waarin E^ een groep met de formule -CZ2®!- voor— 2 112 1 ^ stelt, waarbij Z , E , A , A en Z zoals hiervoor gedefinieerd zijn.

De reactie kan bij of beneden kamertemperatuur, bij voorkeur tussen 0° en 10°C bij aanwezigheid van een nitreringsmengsel, zoals een 30 mengsel van geconcentreerd zwavelzuur en geconcentreerd salpeterzuur, worden uitgevoerd.

Tolgens een ander kenmerk van de onderhavige uitvinding worden 112 2

verbindingen met de algemene formule I, waarin E , A , A en E

\ zoals hiervoor gedefinieerd zijn en Z een zwavelatoom voorstelt, 11 -

35 bereid uit verbindingen met de algemene formule TI, waarin E , A

2 5 en E zoals hiervoor gedefinieerd zijn en E een groep voorstelt met de formule -S(0) E^, -S0„EE^E^, -CZ2EE^E^ of -CZ2ïïEE0o, waarbij /rye 2 — ά “ E , E , E , n en Z zoals hiervoor gedefinieerd zijn, door de inwerking van fosforpentasulfide. Ee reactie kan in een organisch op-40 losmiddel, bijvoorbeeld een aromatisch oplosmiddel, zoals benzeen, 83 0 2 n3 o

..........J

8 * * , » tolueen of xyleen of in pyridine of een derivaat zoals lutidine, en bijvoorkeur bij een verhoogde temperatuur, bijvoorbeeld tussen 50° en 120°C, worden uitgevoerd.

Volgens een ander kenmerk van de onderhavige uitvinding worden 111 1 5 verbindingen met formule I, waarin R , A , A en Z zoals hiervoor 2 7 8 gedefinieerd zijn en R een groep met de formule -CS3SIR R voorstelt, 112 1

bereid uit verbindingen met formule VII, waarin R , A , A en Z

16 zoals hiervoor gedefinieerd zijn en R een groep met de formule 7 8 7 8* -COUR R voorstelt, waarbij R' en R zoals hiervoor gedefinieerd 10 zijn, door reactie met fosforpentasulfide onder omstandigheden, die soortgelijk zijn zoals hiervoor beschreven voorsde reactie van fosforpentasulfide met verbindingen met formule VI.

Ie hiervoor vermelde zouten van bepaalde verbindingen met formule I worden door aanpassing of toepassing van op ziehzif be-15 kende werkwijzen bereid, bijvoorbeeld door reactie van de moeder-verbinding met formule I met een alkalimetaalhydroxide, -carbonaat of bij voorkeur -waterstofcarbonaat, in een water bevattend of water bevattend organisch milieu, gevolgd door afscheiding van het zout volgens op zichzelf bekende werkwijzen.

20 Wanneer een mengsel van produkten bij een van de hiervoor ver melde werkwijzen verkregen wordt, kunnen deze gescheiden worden door toepassing of aanpassing van op zichzelf bekende methoden, bijv. chromatografie.

Verbindingen met formule III kunnen bereid worden door toepas-25 sing of aanpassing van op zichzelf bekende werkwijzen, bijvoorbeeld de werkwijzen beschreven door Shealy cs., J. Org. Chem. 26, (1961), 2596 en Cheng c.s. J. Pharm. Sci. (1968), 1044 en werkwijzen zoals hierna in de referentievoorbeelden beschreven.

Onder de uitdrukking "op zichzelf bekende werkwijzen" zoals 50 in de onderhavige uitvinding gebruikt, worden werkwijzen verstaan, die tot dusverre zijn gebruikt of in de literatuur zijn beschreven. Ie volgende voorbeelden lichten de bereiding toe van verbindingen met de al^mene formule I volgens de onderhavige uitvinding en de referentievoorbeelden lichten de bereiding van tussenprodukten toe. 55 T00RJ3EEU I

VERBIEDING A

0,44 S natriumnitriet werd in 10 ml 2 molair water bevattend azijnzuur opgelost en de oplossing werd bij 0°C geroerd en in kleine hoeveelheden behandeld met fijngemalen 5-amino imidaz o o1-4-E-40 benzyl-N-fenylcarboxamidehydrochloride (bereid zoals beschreven in 8302S33 1 * 9 * «

Referentievoorbeeld 1 ). Ha 10 minuten werd de verkregen gomachtige vaste stof met 2 x 20 ml ethylacetaat geextraheerd. De verenigde ethylacetaatextracten werden met water gewassen en hoven magnesium-sulfaat gedroogd.

5 De verkregen oplossing van 5“dlazoimidazool-4-S™benzyl-H-fenyl- carhoxamide werd met 5 nil methylisocyanaat behandeld en het mengsel werd in het donker gedurende 24 uren bij kamertemperatuur geroerd. Vervolgens werd de oplossing tot een klein volume ingedampt en werd het residu onderworpen aan kolomchromatografie met middelmatige 10 druk door elueren met ethylacetaat, waarbij 0,22 g 8-(H-benzyl-H-f enylcarbamoyl )-3-methyl-[3H]-imidazo [5,1 -d]-1,2,3» 5-tetrazine-4-on, in de vorm van een witte kristallijne vaste stof, smpt. 168-170°C (onder ontleding) verkregen werd. [Elementair analyse: C 62,6; H 4,41? H 22,3%; berekend: C 63,32; H 4,47; ï 23,32%; 15 I.E. (EBr schijf): 3100, 1735, 1620 cm"1; HMR (in DMSO-dg): - singlets bij 3,75, 5,10 en 8,55 dpm, multiplet bij 7,0-7,4 dpm; m/e 360 (M*)].

VOORBEELD II

Verbinding B

20 5,7 ε natriumnitriet werden in 35 ml 2 molair water bevattend azijnzuur bij 0°C opgelost en de oplossing werd bij 0°C geroerd en druppelsgewijze behandeld met een oplossing van 5-aminoimidazool- 4-H-benzyl-H-(4-methoxybenzyl) carboxamidehydrochloride (2,2 g, bereid zoals beschreven in Referentievoorbeeld 2) in 10 ml 1,2-di-25 methoxyethaan. Een roodachtige gom werd afgescheiden, die met 2 x 20 ml ethylacetaat werd geextraheerd. De verenigde ethylacetaatextracten werden met water en een verzadigde oplossing van natrium-chloride in water gewassen ai boven natriumsulfaat gedroogd.

De verkregen oplossing van 5-diazoimidazool-4-H-benzyl-H-30 (4-methoxybenzyl) carboxamide werd met 2 ml 2-chloorethylisocyamaat behandeld en het mengsel werd in^onker gedurende 24 uren bij kamertemperatuur bewaard. Vervolgens werd de oplossing tot een gering volume ingedampt en werd het residu onderworpen aan kolomchromato-grafie bij middelmatige druk· onder elueren met ethylacetaat, waar-35 bij 5 S onzuiver 7-[H-benzyl-H-(4-methoxybenzyl)-carbamoyl]-3- - (2-chloorethyl)-[3H]-imidazo[5,1-d]-1,2,3,5-tetrazine-4-on in de vorm van een bruine olie verkregen werden.

VOORBEELD III

Verbinding C

40 1,5 g 8-[H-benzyl-H- (4-methoxybenzyl)carbamoyl]-3-(2-chloor- ethyl)-[3H]-imidazo[5,1-d]-1,2,3,5-tetrazine-4-on (onzuiver pro-

87 n Λ £ V

_0 ; -j -y o_ t * f 10 dukt bereid zoals beschreven in Voorbeeld II) en 0,5 ml anisool werden tezamen in 20 ml trifluorazijnzuur opgelost en gedurende 18 uren bij kamertemperatuur bewaard· Vervolgens werd het mengsel tot droog ingedampt en werd het residu onderworpen aan kolomchromato-5 grafie bij middelmatige druk onder elueren met een mengsel in de verhouding 2:1 volumedelen van ethylacetaat en petroleumether (kpt* 60°-80°c) onder vorming van 0,34 S 8-(l-benzylcarbamoyl)-3-(2-chloorethyl)-[3l]-imidazo[5,1-d]-1,2,3>5-tetrazine-4-on in de vorm van een kleurloze vaste stof, smpt. 153-155°C (herkristalliseerd 10 τλϊϊ diethylether).

[Elementair analyse: C 49,9; Ξ 3,92; N 24,4; Cl 10,4%; berekend: C 50,53; s 3,94; I 25,26; Cl 10,65%; I.E. (KBr schijf) 3370, 3150, 1755 en 1660 cm“^; ME (in DMS0-dg): singlets bij 7,3 en 8,9 dpm, doublet bij 4,4 clpm en triplets bij 4,0, 4,8 en 9,05 dpm],

15 VOORBEELD IV

Verbinding D

0,61 g natriumnitriet werd in 10 ml water opgelost en de oplossing werd bij 0°C geroerd en druppelsgewijze behandeld met een oplossing van 2,5 S onzuiver 5-amino imi daz o o 1-4-N- (4-me thoxyb en-20 zyl )-Ν-ί·ίenylcarboxamide (bereid zoals beschreven in Eeferentie-voorbeeld 3) in 9 ml 2 molair zoutzuur en 15 ml 1,2-dimethoxy-ethaan. la 20 minuten werd de oplossing met 3 x 50 ml ethylacetaat geextraheerd en werden de verenigde extracten boven mag-nesiumsulfaat gedroogd en ingedampt onder vorming van 2,8g 5-25 diazoimidazool-4-1-(4-methoxybenzyl)-!-fenylcarboxamide in de vorm van een oranje olie.

Deze olie werd in 40 ml ethylacetaat opgelost en met 8 ml 2-chloorethylisocyanaat behandeld. Het mengsel werd gedurende 5 dagen in het donker bewaard. De oplossing werd tot een gering volume 30 ingedampt en het verkregen residu werd aan kolomchromatografie bij middelmatige druk onderworpen onder elueren met ethylacetaat, onder vorming van 1,5 g 3-(2-chloorethyl)-8-[l-(4-methoxybenzyl)- l-fenylcarbamoyl]-[3H]-imidazo[5,1-d[-1,2,3,5-tetrazine-4-on in de vorm van een glas, smpt 55°C [ME (in BMS0-dg): -singlets bij 3,8, 35 5,0 en 8,5 dpm, triplets gecentreerd bij 3,9 en 4,5 dpm, multi- —1 plet bij 6,6-7,2 dpm; I.E. (KBr schijf) 1740 en 1640 cm ].

V00BBEELD V

Verbinding E

1,0 g 3-(2-chloorethyl)-8-[l-(4-methoxybenzyl)-l-fenylcar- B Π 0 Γί .3 7 » * 11 bamoyl]-[3H]-iinidazo[5,1-d]-1 r2,3»5-'fce'fcrazine-4-on (bereid zoals beschreven in Voorbeeld Γ7) en 0,2 ml anisool werden tezamen in 10 ml trifluorazijnzuur opgelost en de oplossing werd gedurende 18 uren bij kamertemperatuur bewaard. Vervolgens werd het mengsel tot droog 5 ingedampt en werd het residu met diethylether aangewreven onder vorming van 0,43 g 3“(2-chloorethyl)-8-(N-fenylcarbamoyl)-[3l]-imidazo-[5,1-d]-1,2,5»5-tetrazine-4-on in de vorm van een taan-kleurige vaste stof, smpt. 166°G (onder ontleding) (na herkristal-lisatie uit ethylacetaat). [Elementair analyse: C 48,4» H 3»22; 10 N 26,096, berekend: G 48,99; H 3»48; N 26,37%; I.R. (Or schijf): 3390, 1735 en 1680 cm"1; MR (in DMSO-dg): -singlets bij 8,9 en 10,3 dpm, doublet gecentreerd bij 7»8 dpm, triplets gecentreerd bij 4»0 en 4»6 dpm, multiplet bij 7»0-7»9 dpm].

VOORBEELD 71

15 Verbinding E

2,8 g natriumnitriet werden in 84 ml van een 2 molair oplossing van azijnzuur opgelost en de oplossing werd bij 0°C geroerd en in kleine hoeveelheden behandeld met 2,8 g fijngemalen 5-amino-imidazool-4-N-benzyl-IT-fenylcarboxamidehydrochloride (bereid zoals 20 beschreven in leferentie Voorbeeld 1) . Na 10 minuten werd de verkregen gomachtige vaste stof met 3 Σ 30 ml ethylacetaat geëxtraheerd en werden de verenigde extracten met water en vervolgens met een verzadigde oplossing van natriumchloride in water gewassen en daarna boven magnesiumsulfaat gedroogd. De verkregen oplossing van 25 5-diazoimidazool-4-N-benzyl-N-fenylcarboxamide werd met 9 al 2-chloorethylisocyanaat behandeld en het mengsel werd bij kamertemperatuur gedurende 4 dagen in het donker bewaard. Vervolgens werd de oplossing tot een gering volume ingedampt en werd het residu onderworpen aan kolomchromatografie bij middelmatige druk onder 30 elueren met ethylacetaat onder vorming van 1,0 g 8-(N-benzyl-N-f enylcarbamoyl)-3-(2-chloorethyl)-[3H]?imidsBo[5,1 -d]-1,2,3» 5-te-trazine-4-on in de vorm van een glas, [Elementair analyse: c 59,3; H 4,57; N 19,9; 01 8,5%; berekend: C 58,75; H 4,19; ïï 20,56; Cl 8,67%; I.E. (EBr schijf): 1740 en 1640 cm-1; BE 35 (in DMS0-dg): -singlets bij 5,2, 7,1, 7,3 en 8,6 dpm, triplets gecentreerd bij 4,0 en 4,8 dpm].

VOORBEELD VII

Verbinding G-

Een oplossing van 11 g natriumnitriet in 50 ml water werd tot 40 0°0 gekoeld en druppelsgewijze behandeld met een oplossing van 4»0g r\ — — -i =*

*2 V La O '-· -J

____ * * · « 12 5-amnoimidazool-4-H-methyl-ïï-fenylcarboxamidehydrochloride (bereid zoals beschreven in Referentievoorbeeld 4) in 40 ml van een 2 molaire oplossing van azijnzuur in water. Ha 10 minuten werd het verkregen mengsel met 4 x 100 ml ethylacetaat geextraheerd en 5 werden de verenigde extracten gefiltreerd en boven magnesiumsulfaat gedroogd.

De verkregen oplossing van 5-diazoimidazoo 1-4-N-methyl-N^feny 1-carboxamide werd met 11 ml 2-chloorethylisocyanaat behandeld en het mengsel werd bij kamertemperatuur een nacht in het donker bewaard.

10 Vervolgens werd de oplossing tot een gering volume ingedampt en werd het residu onderworpen aan kolomchromatografie bij middelmatige druk onder elueren met ethylacetaat, waarbij 5»75 S van een vaste stof verkregen werden. Deze vaste stof werd met diisopropylether en vervolgens met dichloormethaan aangewreven. Het onoplosbare resick 15 werd herkristalliseerd uit een mengsel van petroleumether (kpt. 60°-80°C) en ethylacetaat en vervolgens uit een mengsel van ethylacetaat en diisopropylether onder vorming van 0,8 g 3-)2-chloor-ethyl)-8-(H-methyl-N-fenylcarbamoyl)-[3H]-imidazo[5,1-d]-1,2,3,5-tetrazine-4-on in de vorm van een kleurloze vaste stof, smpt.

20 130-132°C. [Elementair analyses C 50,4; Ξ 39915 U 24,9» Cl 10,6%; berekend: C 50,55? Η 3,94; H 25,26; Cl 10,65%; f.R. (KBr schijf): 1750 en 1640 cm~^; MMR (in DMS0-dg): -singlets bij 3,4» 7,2 en 8,65 dpm, triplets gecentreerd bij 3,95 en 4»6 dpm].

VOORBEELD VIII

25 Verbinding H

Een geroerde suspensie van 1,54 S 5-diazo-2-methylimidazool- 4-carboxamide (bereid zoals beschreven in Referentie-voorbeeld 5) in 45 ml ethylacetaat werd met 6,33 S 2-chloorethylisocyanaat behandeld en het mengsel werd gedurende 5 dagen in het donker bij 30 omgevingstemperatuur geroerd. Vervolgens werd het mengsel met diethylether verdund en werd de verkregen vaste stof afgefiltreerd, met diethylether gewassen en onder verminderde druk bij omgevingstemperatuur gedroogd onder vorming van 2,00 g 8-carbamoyl-3-(2-chloorethyl)-6-methyl-[3H]-imidazo[5,1 -d]-1,2,3» 5-tetrazine-4-on, 35 smpt 170°C (onder ontleding).

[Elementair analyse: C 37,0; H 3,49; N 32,8; Cl 13,3%, berekend: c 37,44; Ξ 3,54; 1 32,75; Cl 13,82%].

VOORBEELD IX

Verbinding I

40 Een oplossing van 0,55 S 5-diazoimidazool-4-(H,E-dimethyl- sulfonamide) (bereid zoals beschreven in Referentie-voorbeeld 6) jfln '•w .<« -XR ·Λ Λ amf

w?·; λ .*? v ·?> TV

t * .

13 in 40 nil droog ethylacetaat werd met 3 ml 2-chloorethylacetaat behandeld en het mengsel werd gedurende 48 uren in het donker geroerd . Vervolgens werd het mengsel onder verminderde druk beneden 40°C ingedampt tot een volume van ongeveer 15 ml en met droge di-5 ethylether verdund. Be verkregen vaste stof werd af gefiltreerd onder vorming van 0,68 g 3-(2-chloorethyl)-8-(B,R-dimethylsulfamoyl)-[3H]-imidao[5,1-d]-1,2,3»5-#etrazine-4-on in de vorm van grijsachtige naalden, smpt.155-156°C· [Elementair analyses 0 30)4» H 3,55ï 2 26,85 Cl 11,8%; berekend: C 31 »3; Η 3,62; 2 27)4,* 10 Cl 11,6%; I.E. 1755 cm"1; BMR (in DMSO-dg): singlets bij 2,80, 8,90 dpm, triplets bij 3»99» 4»62 dpm].

VOORBEELD X

VerbMing J

Een suspensie van 0,7 g 5-diazoimidazool-4-(R-methylsulf onami-15 de) (bereid zoals beschreven in Referentie-voorbeeld 7) in 40 ml ethylacetaat werd met 3 ml 2-chloorethylisocyanaat behandeld en het mengsel werd in een met een stop afgesloten kolf gedurende 48 uren in het donker geroerd. Vervolgens werd het mengsel onder verminderde druk beneden 35°C tot ongeveer de helft van het volume ingedampt 20 en met diethylether verdund. De verkregen vaste stof werd afgefiltreerd en met diethylether gewassen onder vorming van 0,32 g 3-(2-chloorethyl )-8-(R-methylsulf amoyl )-[3H]-imidazo-[5»1 -d]-1»2,3,5-tetrazine-4-on in de vorm van glinsterende sterk gelachtige plaatjes, smpt. 147-148°C. [Elementair analyse: C 28,5» 2 2,90; 25 H 28,7%; berekend: C 28,7; 2 3,08; E 28,7%; I.R. 1745 om"1; KMR (in DMSO-dg: doublet bij 2,5 dpm, triplets bij 3»98, 4»61 dpm, kwartet Dij 7»94 dpm, singlet bij 8,84 dpm].

VOORBEELD XI

Verbinding E

30 Een oplossing van 0,65 g 5“diazo-4-methylsulfonylimidazool (bereid zoals beschreven in Referentie-voorbeeld 8) in 50 ml droog ethylacetaat werd met 3 ml 2-chloorethylisocyanaat behandeld en het mengsel werd in het donker gedurende 48 uren bij kamertemperatuur geroerd. Vervolgens werd het mengsel onder verminderde druk inge-55 dampt en het olieachtige residu werd met petroleumether (kpt.

60-80°c) aangewreven. De verkregen vaste stof werd afgefiltreerd en onderworpen aan chromatografie bij middelmatige druk onder elueren met ethylacetaat en het witte vaste produkt werd met petroleumether aangewreven en afgefiltreerd onder vorming van 0,72 g 40 3-(2-chloorethyl)-8-methylsulfonyl-[3H]-imidazo-[5,1-d]-1,2,3,5- 83 32 3 33 ____» * « * , 14 t etrazine-4-on, smpt. 154»155°C. [Elementair analyses C 30,3; H 2,85; H 25,0; Cl 11,5%; berekend: C 30,28; Ξ 2,90; H 25,22} 0111,55%]·

VOORBEELD XII

5 Verbinding L·

Een oplossing van 0,65 g 5-diaz o-4-methy1sulfonylimidazoo1 (bereid zoals beschreven in Referentie-voorbeeld 8) in 60 ml droog ethylacetaat werd met 3»5 ml methylisocyanaat behandeld en gedurende 3 dagen in het donker bij kamertemperatuur bewaard. Een verdere 10 hoeveelheid van 3,5 ml methylisocyanaat werd toegevoegd en het mengsel werd gedurende 2 dagen tot 40°C verwarmd en vervolgens gedurende 30 dagen bij kamertemperatuur bewaard. Vervolgens werd het mengsel onder verminderde druk tot een volume tussen 10 en 15 ml ingedampt en onderworpen aan chroma to grafie bij middelmatige druk 15 onder elueren met ethylacetaat onder vorming van 0,17 g 3-methyl-8-methylsulfonyl-[3H]-imidazo- [5 » 1 —d]—1,2,3,5-tetrazine-4-on in de vorm van een witte kristallijne vaste stof, smpt. 185-186°C (onder ontleding). [Elementair analyses C 31>2; Ξ 2,89; H 30»5%; berekends C 31,44; H 3,08; 3J 30,56%].

20 V00RH^EI^_^2XX

Verbinding M

Een oplossing van 0,3 g 5-diazoimidazool-4-[lï-(4-methoxyben- zyl)sulfonamide] (bereid zoals beschreven in Referentie-voorbeeld 9) in 25 ml droog ethylacetaat werd met 1,5 g 2-chloorethylisocyanaat 25 behandeld en het mengsel werd gedurende 48 uren bij kamertemperatuur geroerd, de verkregen donkere oplossing werd gefiltreerd en tot droog ingedampt, he verkregen bruine vaste stof werd met petroleum- ether aangewreven, afgefiltreerd en onderworpen aan chromatografie bij middelmatige druk onder elueren met ethylacetaat onder vorming 30 van een witte vaste stof, die met petroleumether werd aangewreven, afgefiltreerd en gedurende een uur bij 70°C/1,3 kPa gedroogd onder vorming van 0,2 g 3-(2-chloorethyl)-8-[üT-(4-methoxybenzyl)sulfa-

moyl]-[3H]-imidazo-[5,1-d]-1,2,3,5-tetrazine-4-on, smpt. 155-156°C

•1 (onder ontleding) [i.R. 1745 cm ; Elementair analyses C 41>9; 35 H 3,72; Έ 20,5%; berekends C 42,16; Ξ 3,79; ΙΓ 21,07%].

VOORBEELD XIV

Verbinding E

0,1 g 3-(2-chloorethyl)-8- [ïT- (4-methoxybenzyl)sulfamoyl]-[3H]-imidazo-[5,1-d]-1,2,3,5-t®trazine-4-on (bereid zoals beschre-40 ven in Voorbeeld XIII) werd ii; 1,0 ml trifluorazijnzuur en 3 drup- O V r» ;· λ ·-; , U O . .Ί

I I

15

pels anisool opgelost en de oplossing werd gedurende 2 uren bij ka- I

mertemperatuur 'bewaard. Vervolgens werd liet mengsel onder verminderde I

druk ingedampt en werd het residu met diethylether aangewreven on- |

der vorming van een gele vaste stof, die onderworpen werd aan ohro- I

x5 matografie hij middelmatige druk onder toepassing van een mengsel I

van petroleumether (kpt. 60-80°C) en ethylacetaat (volumeverhouding I

1:1) als elueermiddel onder vorming van 50 mg 3-)2-chloorethyl)-8-sulfamoyl-[3H]-imidazo[5,1-d]-1,2,3,5“teteazine-4-on in de vorm I

van een witte vaste stof, smpt. 183°C (onder ontleding). [l.R. I

10 1750 cm”1; BMR (in DMSO-dg): singlets hij 8,8, 7,8 dpm, triplets Mj 4,58, 3,95 dpm].

VOORBEELD XV

Verbinding 0 I

' Een geroerde suspensie van 5,9 8 3-diazopyrazool-4-carboxami- I

15 de (hereid zoals beschreven door Cheng o.s. hiervoor geciteerd) I

in 150 ml ethylacetaat werd met 24 ml 2-chloorethylisocyanaat he- I

handeld en gedurende 7 dagen in het donker hij omgevingstemperatuur I

geroerd. Het mengsel werd met diethylether verdund en de verkregen I

Taste stof werd afgefiltreerd en met diethylether gewassen onder I

20 vorming van 8,36 g van een mengsel in de vorm van een creme-kleuri- I

^ vaste stof, smpt. 173*174°C (onder ontleding). I

Een oplossing van een monster van 1,0 g van dit mengsel in I

20 ml dimethylsulfoxide werd een nacht tot 60°C verwarmd. Vervolgens I

werd de oplossing tot droog ingedampt (beneden 60°C en hij drukken I

25 beneden 0,013 kPa) en het residu werd met een mengsel van dichloor- I

methaan en» diethylether aangewreven. De verkregen vaste stof werd I

verzameld en in ongeveer 50 ml kokend acetonitril opgelost. De ver- I

kregen oplossing werd met 3 8 gedeactiveerde silicagel, die 20% I

water bevatte, behandeld en het mengsel werd tot droog ingedampt. I

30 Het residu werd op een silicagelkolom gebracht en onderworpen aan I

chromatografie bij middelmatige druk onder elueren met ethylacetaat I

en herkristallisatie van het produkt uit acetonitril onder vorming van 0,25 g 8-carbamoyl-3-(2-chloorethyl)-[3H]-pyrazool[5,1-d]-1, 2,3,5-tetrazine-4-on in de vorm van kleurloze naalden, smpt.

35 203-204°C (onder ontleding). [Elementair analyse: C 34,8, Ξ 2,92; I

N 54,7; Cl 14,6%; berekend: C 34,65; H 2,91; E 54,64? Cl 14,61%]. j

VOORBEELD XVI

Verbinding P

Een geroerde suspensie van 1,6 g 3-diazopyrazool-4-carboxamide 40 (bereid zoals beschreven door Cheng c.s., hiervoor geciteerd) in

O Λ f» Λ I

16 49 ml dichloormethaan en 2,5 ml H-methylpyrrolidon * . werd met 6 ml methylisocyanaat behandeld en gedurende 7 dagen in het donker geroerd. Vervolgens werd het mengsel met diethylether verdund en werd de verkregen vaste stof af gefiltreerd onder vorming van 2,24 g van een 5 mengsel in de vorm van een crèmekleurige vaste stof, smpt. 179-181°C (onder ontleding).

Een oplossing van 1,0 g van een monster van deze vaste stof in 10 ml dimethylsulfoxide werd met 8 g gedeaotiveerde silioagel, die 20% water bevatte, behandeld en het mengsel werd bij 60°C/0,013 10 kPa tot droog ingedampt. Het residu werd boven op een silicagelkolom gebracht en onderworpen aan chromatografie bij middelmatige druk onder elueren met ethylacetaat. Het produkt werd met een kleine hoeveelheid van een verzadigde oplossing van natriumwaterstofcarbonaat in water aangewreven en snel gefiltreerd onder vorming van 41 mg 15 8-carbamoyl-5-methyl-[5H]-pyrazool[5,1-d]-1,2,3,5-tetrazine-4-on in de vorm van een kleurloze vaste stof, smpt. 170°C (onder ontleding). [MR (in DMSO-dg): singlets bij 3 >95» 7>45» 7,55» 8,50 dpm; I.E. (KBr schijf): 3400, 3160, 1750 en 1é80 cm“1].

VOORBEELD X7II

20 Verbinding Q.

Een oplossing van 0,79 S natriumnitriet in 6 ml water werd druppelsgewijze onder roeren gedurende 5 minuten bij 5-10°C behandeld met een oplossing van 2,1 g onzuiver 4-amino-5-piperidinocarbonyl-imidazoolhydroehloride (bereid zoals beschreven in Referentie-25 voorbeeld 10) in 17 ml 1 molair water bevattend azijnzuur. De oplossing werd met 4 x 45 ml ethylacetaat geextraheerd en de verenigde extracten werden boven magnesiumsulfaat gedroogd en bij 30°C/ 0,013 kPa ingedampt. Het residu werd in een exsiccator gedurende -45 minuten boven fosforpentoxide gedroogd onder vorming van 1,73 S 30 4-diazo-5-piperidonocarbonylimidazool in de vorm van rode kristallen,' die zuiver genoeg waren voor toepassing bij de volgende trap.

Een oplossing van 1,73 S onzuiver 4-diazo-5-piperidinocarbonyl-imidazool (bereid zoals boven/beschreven) in 53 ml droog ethylacetaat werd met 5>9 ml 2-chloorethylisocyanaat behandeld en het 35 mengsel werd gedurende 2 dagen in het donker geroerd. Vervolgens werd de oplossing bij 30°C/0,013 kPa ingedampt en het residu werd tweemaal onderworpen aan chromatografie bij middelmatige druk over silicagel onder elueren met een mengsel van ethylacetaat en acetonitril in de volumeverhouding 88:12. De geschikte fracties 40 werden verenigd en ingedampt en het residu werd met petroleumether A ·*! O S ? w U il O Ö w . « ‘ 17 (kpt. 40-60°C) aangewreven onder vorming van 1,46 g 3-(2-chloor-ethyl)-8-piperidinocarbonyl-[3E]-imidazo[5,1 -d]-1,2,3» 5-tetrazine- 4-on in de vorm van licht paarse kristallen, smpt 92-94°C. [Elementair analyse: C 45,3; H 4,98? H 26,1965 "berekend: C 46,4; H 4,87; 5 H 27,1%; MR (in DMSO-dg): singlet "bij 8,7 dpm, triplets bij 4,6 en 4,0 dpm, multiplets bij 3,2-3,4 en 1,5-1,8 dpm; I.R. (EBr schijf): 175Ο, 1630 cm“1].

VOORBEELD XVIII

Verbinding R

10 Een geroerde oplossing van 1,61 g natriumnitriet in 5 ml water werd gekoeld en op 5-10°0 gehouden en gedurende 5 minuten druppelsgewijze behandeld met een oplossing van 1,61 g 5-amino-2-butylimi-dazool-4-carboxamidehydrochloride (bereid zoals beschreven in het Duitse octrooischrift 2.358#509) in 17,7 ml 1 molair zoutzuur 15 onder vorming van een geel verslag, dat werd afgefiltreerd en in een exsiccator boven fosforpentoxide werd gedroogd onder vorming van 0,47 g 2-butyl-5-diazoimidazool-4-carboxamide in de vorm van een gele vaste stof, smpt. 109-111°C (onder ontleding), zuiver genoeg voor gebruik bij de volgende trap.

20 Een oplossing van 0,47 S onzuiver 2-butyl-5-diazoimidazool-4-carboxamide (bereid zoals boven beschreven ) in 14 ml ethylacetaat werd met 1,5 ml 2-chloorethylisocyanaat behandeld en gedurende 24 uren in het donker bewaard. De verkregen reebruine vaste stof werd afgefiltreerd en herkristalliseerd uit een mengsel van ethyl-25 acetaat en acetonitril onder vorming van 0,49 S 6-butyl-8~earba-moyl-3-(2-chloorethyl)-[3ïï]-imidazo[5,1—d]—1,2,3,5-tetrazine-4-on in de vorm van kleurloze kristallen, smpt. 165-167°C (onder ontleding). [Elementair analyse: C 43,9; S 4,90; H 27,9; Cl 12,0%; berekend: C 44,2; H 5,06; E 28,1; Cl 11,9%]· 50 VOORBEELD ΣΕΧ

Verbinding S

Een geroerde oplossing van 0,44 S natriumnitriet in 3,7 ml water wsrd gekoeld en op 5-10°C gehouden en gedurende 5 minuten druppelsgewijze behandeld met een oplossing van 1,1 g 5-amino-2-55 eyclohexylimidazool-4-carboxamidehydrochloride (bereid zoals beschreven in het Duitse octrooischrift 2.348.509) in 28 ml 2 molair water bevattend azijnèuur. Het verkregen oranje neerslag werd afgefiltreerd én gedurende een uur in een exsiccator boven fosforpentoxide gedroogd onder vorming van 0,86 g onzuiver 2-cyclohexyl-40 5-diazoimidazool-4-earboxamide in de vorm van een oranje vaste stof, zuiver genoeg voor toepassing bij de volgende trap.

32 52 3 S3 'i.i'lli 1 * 18

Een oplossing van 0,86 g onzuiver 2-cyclohexyl-5-diazoimida-zool-4-carboxamide ("bereid zoals "boven "beschreven) in 17 ml ethyl-acetaat werd met 2,0 ml 2-chloorethylacetaat behandeld en gedurende 24 uren in het donker bewaard. Be verkregen vaste stof werd afge-5 filtreerd en uit ethylacetaat herkristalliseerd onder vorming van 0,23 g 8-carbamoyl-3-(2-chloorethyl)-6-cyclohexyl-[3H]-imidazo [5,1_a]-1,2,3,5-tetrazine-4-on in de vorm van kleurloze kristallen, smpt. 245-248°C (onder ontleding). [Elementair analyses 0 47,6; H 5,16; E 25,6; 01 10,8%; berekends C 48,1; Η 5,28; E 25,9» 10 Cl 10,9%].

V00BBEEU) ΣΣ

Verbinding I

Een geroerde oplossing van 0,58 g natriumnitriet in 4*7 ml water werd gekoeld en op 5-10°G gehouden en gedurende 5 minuten 15 druppelsgewijze behandeld met een oplossing van 1,8 g 5-amino-2- fenethylimidazool-4-carboxamidehydrochloride (bereid zoals beschreven in Eeferentievoorbeeld 11) in 18 ml 2 molair water bevattend azijnzuur. Het verkregen gele neerslag werd afgefiltreerd en in een exsiccator gedurende esiuur boven fosforpentoxide gedroogd onder 20 vorming van 2,0 g onzuiver 5-diazo—2-fenethyümidazool-4-carboxamide in de vorm van een gele vaste stof, zuiver genoeg voor toepassing bij de volgende trap.

Een suspensie van 2,0 g onzuiver 5-diazo-2-fenethylimidazool- 4-carboxamide (bereid zoals boven beschreven) in 29 ml ethylace-25 taat werd met 3»4 ml 2-chlooretbylisocyanaat behandeld en gedurende 24 uren in hst donker geroerd. Be verkregen vaste stof werd afgefiltreerd en tweemaal uit ethylacetaat herkristalliseerd onder vorming van 0,44 g 8->carbamoyl-3-(2-chloorethyl)-6-fenethyl-[3H]-imi-dazo[5,1-d]-1,2,3,5-tetrazine-4-on in de vorm van kleurloze kristal-30 len, smpt. 179-181°C (onder ontleding). [Elementair analyse: C 51,8; H 4,19? N 24,2; 01 10,2%; berekend: C 52,0; Ξ 4,36; E 24,2; Cl 10,2%].

V00BBEEBB XXI

Verbinding ïï 35 Een oplossing van 2,4 g 2-benzyl-5-diazoimidazool-4-carboxami-de (bereid zoals beschreven in Eeferentie-voorbeeld 12) in 150 ml droog ethylacetaat werd met 10 ml 2-chloorethylisocyanaat behandeld en 'hettreactiemengsel werd gedurende 20 uren in het donker bij kamertemperatuur bewaard. Vervolgens werd het reactiemengsel tot 40 droog ingedampt en werd het residu met 2 x 30 ml petroleumether 83 02 8 3 3 19 (kpt. 60-80°C) aangewreven ter verwijdering van de overmaat 2-chloorethylisocyanaat. let overblijvende residu werd vervolens met 2 ς 50 ml dichloormethaam aangewreven om bet gewenste produkt uit onoplosbaar 1,3-bis(2-chloorethyl)ureum bij produkt te extraheren.

5 De verenigde dichloormethaanextracten werd tot droog ingedampt en aan chromatografie bij middelmatige druk over silioagel onderworpen onder elueren met ethylacetaat. Ie geschikte fracties werden verenigd, ingedampt en uit ethylacetaat herkristalliseerd onder vorming van 0,7 g 6-benzyl-8-carbamoyl-3-(2-chloorethyl)-[3l]-10 imidazo[5j1-d]-1,2,3»5“1'0‘brazine-4-on, smpt. 161-165°C (onder ontleding). [Elementair analyse: C 50,4» H 3,96; 1 25,4;«Cl 10,8%; berekend; G 50,53; H 3,94; ï 25,26; Cl 10,66%,· I.B. 1740 cm"1].

YOOKBEEID mi 7erbinding 7 15 Een oplossing van 1,2 g 5-diazo-2-isopropylimidazool-4-carboxa- mide (bereid zoals beschreven in Referentie-voorbeeld 13) ia 75 al droog ethylacetaat werd met 5 al 2-chloorethylisocyanaat behandeld en het mengsel werd gedurende 5 dagen bij kamertemperatuur in het donker bewaard. Ie verkregen kristallijne vaste stof werd afge-20 filtreerd en met petroleumether (kpt. 60-80°C) gewassen onder vorming van 0,2 g 8-carbamoyl-3-(2-cbborethyl)-6-isopropyl-[31]-imidazo[5»1-d]-1,2,3»5-^6trazine-4-on, smpt. 189-190°C (onder ontleding). [Elementair analyse: C 42,0; 1 4,64; 1 29,5%, berekend: C 42,19; H 4,60; N 29,5%; I.E. 1740 cm"1].

25 700KBEELD XXIII

7erbinding V

Een oplossing van 0,7g natriumnitriet in 6 ml water werd druppelsgewijze gedurende 5 minuten bij 0-5°C toegevoegd aan een oplossing van 1,37 g 5-amino-2-propylimidazool-4-oarboxamide (be-30 reid zoals beschreven in het Duitse octrooischrift 2.358*509) in 22 ml 2 molair water bevattend azijnzuur, let verkregen neerslag werd afgefiltreerd en in een exsiccator boven fosforpentoxide gedroogd onder vorming van 0,56 g 5-diazo-2-propylimidazool-4-carboxa-mide in de vorm van een gele vaste stof, zuiver genoeg voor toe-35 passing bij de volgende trap.

Een oplossing van 0,56 g onzuiver 5-diazo-2-propylimidazool- 4-carboxamide (bereid zoals boven beschreven) in 14 ml droog ethylacetaat werd met 1,6 ml 2-chloorethylisocyanaat behandeld en gedurende 24 uren in het donker geroerd, let verkregen neerslag werd 40 af gefiltreerd en met ethylacetaat gewassen onder vorming van 0,48 g

P p t) p p T V W ij W O

, ». * »> 20 8-carbamoyl-3-(2-chloorethyl) - 6-propyl- [ 3H ]-imi daz o [5 , 1 -d]-1,2,3,5-tetrazine-4-on in de vorm van een sterk geelachtige vaste stof, smpt. 145-148°C (onder ontleding). [Elementair analyse: C 41>1» Ξ 4,4» i H 28,5%; berekend: C 42,2; H 4,60? H 29,5%; HME (in DMSO-dg): 5 singlet bij 7,7 dpm; triplets bij 4,6, 4,0, 3,2 en 1,0 dpm, multiplet bij 1,8 dpm; I.E. (EBr schijf): 1750, 1695 onf1].

VOORBEELD ΣΏΎ

Verbinding X

Een geroerde oplossing van 0,44 g natriumnitriet in 3,8 ml 1° water werd druppelsgewijze gedurende 5 minuten bij 0-3°C toegevoegd aan een oplossing van 0,80 g 5-amiho-2-ethylimidazool-4-carboxamide (bereid zoals beschreven in het Duitse octrooischrift 2.358.509) in 14 ml 2 molair water bevattend azijnzuur. Het verkregen neerslag werd afgefiltreerd en in een exsiccator gedurende een uur boven 15 fosforpentoxide gedroogd onder vorming van 0,62 g 5-diazo-2-ethyl-imidazool-4-carboxamide in de vorm van een gele vaste stof, smpt. 139°C (onder ontleding), zuiver genoeg voor toepassing bij de volgende trap.

Een oplossing van 0,62 g onzuiver 5-diazo-2-ethylimidazool-20 4-carboxamide (bereid zoals boven beschreven) in 22 ml droog ethyl-acetaat werd met 2,4 ml 2-chloorethylisocyanaat behandeld en in het donker gedurende 24 uren geroerd. Het verkregen neerslag werd af gefiltreerd en met ethylacetaat gewassen onder vorming van 0,59 g 8-carbamoyl-3-(2-chloorethyl)-6-ethyl-[3H]-imidazo-[5,1 -d]-25 1,2,3,5-tetrazine-4-on in de vorm van lichtgrijze kristallen, smpt. 172-174°C (onder ontleding). [Elementair analyse: C 39,7; Ξ 3,98; H 31,0; Cl 13,1%; berekend: C 39,9? H 4,10; N 31,0; Cl 13,1 J*'V?

X YOOBBEEDD XXV

Verbinding Y

30 100 ml droog ethylacetaat werd met 2,45 g 5-diazo-4“(4-methoxy- benzyl)sulfamoyl-2-methylimidazooi (bereid zoals beschreven in Eeferentie-voorbeeld 14) gevolgd door 3 ml 2-chloorethylisocyanaat behandëh en het reactiemengsel werd gedurende 56 uren bij kamertemperatuur in iefa donker geroerd. Vervolgens werd het mengsel be-35 handeld met een verdere hoeveelheid van 3 ml 2-chloorethylacetaat en in het donker bij kamertemperatuur gedurende nog een periode van 24 uren geroerd. Het reactiemengsel werd vervo^ns tot droog ingedampt en het residu werd met 3 x 25 ml petroleumether (kpt.

60-80°C) aangewreven ter verwijdering van de overmaat 2-chloorethyl-40 isocyanaat. Het achterblijvende residu werd vervolgens met 2 x 50 ml dichloormethaan aangewreven om het gewenste produkt uit onoplosbaar 83 02 3 3 3 , « 21 1,3-bis(2-chloorethyl)ureum bijprodukt te extraheren. De verenigde dichloormethaanextracten werden tot droog ingedampt en aan chromo-tografie "bij middelmatige druk over silioagel onder elueren met ethylacetaat onderworpen onder vorming van 1,5 S 3-(2-chloorethyl)-5 8-(4-methoxybenzyl)sulfamoyl-6-methyl-[3H]-imidazo-[5,1-d]-1,2,3,5-tetrazine-4-on, smpt. 159-160°C (onder ontleding) [i.R. 1760 om" ].

VOORBEELD ΣΣ7Ι

Verbinding Z

1,5 g van een oplossing van 3-(2-chloorethyl)-8-(4-methoxy-10 benzyl)sulfamoyl-6-methyl-[3H]-imidazo[5,1-d]-1,2,3,5-tetrazine- 4-on (bereid zoals beschreven in Voorbeeld XXV) in 10 ml tri-fluorazijnzuur en,10 druppels anisool werd een nacht bij kamertemperatuur bewaard. Het re^ctiemengsel werd onder verminderde druk ingedampt en het residu werd met diethylether aangewreven. De ver-15 kregen lichtbruine vaste stof werd afgefiltreerd en uit aceton herkristalliseerd onder vorming van 0,55 S 3-(2-chloorethyl)-6-methyl-8-sulf amoyl-[3Hj-imidazo-[5,1 -d]-1,2,3,5-tetrazine-4-on, smpt. 199-200°C (onder ontleding). [Elementair analyse: C 29,1; Ξ 3,02; N 28,8; Cl 12,1; S 10,6%; berekend: C 28,72; H 3,10; 20 U 28,71; Cl 12,11; S 10,95%; I.B. Π60, 3510 cm"*1].

VOORBEELD XXVII

Verbinding M

Een oplossing van 1,8 g 5-diazo-4-dimethylsulfamoyl-2-methyl-imidazool (bereid zoals beschreven in Referentie-voorbeeld 15) 25 in 100 ml droog ethylacetaat werd met 4 ml 2-chloorethylisocyanaat behandeld en het mengsel werd gedurende 2 dagen bij kamertemperatuur bewaard. Vervolgens werd het mengsel met een verdere hoeveelheid van 4 nil 2-chloorethylacetaat behandeld en bij kamertemperatuur gedurende nog eens 6 dagen bewaard. Vervolgens werd het reactie-30 mengsel onder een verminderde druk ingedampt en werd het residu met 2 x 25 ml petroleumether (kpt. 60-80°C) aangewreven. De overblijvende vaste stof werd in ethylacetaat opgelost en aan chromato-grafie bij middelmatige druk over silicagel onderworpen onder elueren met ethylacetaat. De geschikte fracties werden verenigd, 35 tot droog ingedampt en met petroleumether (kpt. 60-80°0) aangewreven onder vorming van 2,17 δ 3-(2-chloorethyl)-8-<ümethylsulfamoyl- 6-methyl-[3H]-imida'zo-[5,1 -d]-1,2,3,5-tetrazine-4-on, smpt.

137-158°C. [Elementair analyse: C 33,8; H 3,91; ï 25,8; Cl 11,2; S 9,7%,* berekend: C 33,7; H 4,09; H 26,20; Cl 11,05; S 10,0%].

40 8Ί ;Λ η 3 7 _É 22 VOORBEELD mill

Verbinding BB

Een oplossing van 0,4 g 5-diazo-2-methyl-4-methylsulfonyl-imidazool (bereid zoals beschreven in Referentie-voorbeeld 16) 5 in 30 ml droog ethylacetaat werd met 2 ml 2-chloorethylisocyanaat behandeld en gedurende 4 dagen in het donker bij kamertemperatuur bewaard. Vervolgens werd het mengsel tot droog ingedampt en werd het residu met 2 x 25 ml petroleumether (kpt. 60-80°C) aangewreven om de overmaat 2-chloorethylisocyanaat te verwijderen. Het achter-10 blijvende residu werd in ethylacetaat opgelost en aan chromatogra-fie bij middelmatige druk over silicagel onderworpen onder elueren met ethylacetaat onder vorming van 0,22 g 3-(2-chloorethyl)-6-methyl-8-methylsulfonyl- [ 3H]-imidazo [5,1-d ]-1,2,3» 5-tetrazine-4-on, smpt. 149-150°C. [Elementair analyse: 0 33>0; Ξ 3>35» ΪΓ 23»8; 15 Cl 12,7#, S 10,7#,* berekend: C 32,94? H 3,46? H 24,01; Cl 12,15? S 10,99#? I.H. 1745 cm”1].'

VOORBEELD XXIX

Verbinding CC

Een suspensie van 0,92 g 3-diazopyrazool-4-(U,N-dimethyl-20 carboxamide) hydrochlorde (bereid zoals beschreven in Referentie-voorbeeld 17) in 50 ml dichloormethaan werd met 2,5 ml 2-chloor-ethylisocyanaat behandeld en de geroerde suspensie werd vervolgens met 0,7 g 1,8-diazzobicyclo[5.4·°]undec-7-eeu behandeld. De verkregen oplossing werd in het donker een nacht bij kamertemperatuur geroerd. 25 Het dichloormethaan werd verdampt en de achterblijvende gom werd met petroleumether (kpt. 60-80°C) aangewreven. Het onoplosbare residu werd aan chromat o grafie bij middelmatige druk onderworpen onder elueren met ethylacetaat. De geschikte fracties werden verenigd*, tot droog ingedampt en het residu werd uit ethylacetaat herkristal-30 liseerd onder vorming van 0,38 g 3-(2-chloorethyl)-8-(dimethyl-carbamoyl )-[3H]-pyrazool[5,1-d]-1,2,3,5-tetrazine-4-on in de vorm van kleurloze kristallen, smpt. 116-118°C (onder ontleding). [Elementair analyse: C 39,7? Ξ 3,96? H 30,9? Cl 13,1#? berekend: c 39,93? H 4,10; ΧΓ 31,05; cl 13,1#? I.R. (KBr schijf): 1770, —1 35 1630 cm” ; MR (in aceton-dg): singlets bij 3,25 en 8,40 dpm, triplets bij 4,25 dpm en 4,95 dpm],

VOORBEELD XXX

Verbinding PD

2,5 ml geroerd geconcentreerd zwavelzuur werd behandeld met 40 0,24 g 8-carbamoyl-3-(2-chborethyl)-[3H]r-imidazo[5»1-d]-1,2,3,5- p ~ ^ o 5 et % . * » .

23 ("bereid zoals "beschreven in het Britse octrooischrift 2.104.522).

Het mengsel werd tot 0°C gekoeld en met 1 ml geconcentreerd salpeterzuur (d = 1,42) druppelsgewijze behandeld. De oplossing werd gedurende een uur op 4°0 gehouden en werd vervolgens op ijs gegoten.

5 De neergeslagen vaste stof werd verzameld, met water gewassen en uit water bevattend, aceton herkristalliseerd onder vorming van 0. 28 g 3-*(2-chborethyl)-8-(lI-nitrocarbamoyl)-[3H]-imidazo[5,1-d]-1,2,5, 5-tetrazine-4-on in de vorm van kleurloze kristallen, smpt. 160-161°C (onder ontleding). [Elementair analyse: C 28,6? Ξ 1,89? 10 Cl 12,Oj N 33,6%; berekend: C 29,23? H 2,10; Cl 12,33? N 34,09%? 1. R. (KBr schijf): 3200, 1750, 1720 en 1620 cm-1; NMR (DMSO-dg): triplets bij 4,05 dpm (J = 6Hz) en 4,70 dpm (J = 6Hz), singlet bij 9,05 dpm, brede singlet bij 8,25 dpm; m/e 287/289 (M+)].

VOORBEELD mi

15 Verbindingen EE, VF. GQ·, HE en II

Door op een soortgelijke wijze tewerk te gaan als beschreven in de Voorbeelden I, II, IV, VI tot XIII, XV tot XXV en XXVII tot XXIX en onder toepassing van de geschikte diazoverbindingen als tussenprodukten (bereid door de toepassing of de aanpassing van de 20 werkwijzen, die in de volgende Referentie-voorbeelden zijn beschreven), werden 5-niethyl-8-methylsulfonyl-[5H]-pyrazool[5>1-d]-1,2,5,5-tetrazine-4-ou, in de vorm van een kleurloze vaste stof, smpt.

182-184°C, 3-(2-chloorethyl)-8-methylsulf onyl-[3H]-pyrazool-[5,1 -d]-1,2,3,5-25 tetrazine-4-on in de vorm van een kleurloze vaste stof, smpt. 166— 171°C, 3-(2-chloorethyl)-6-methyl-8-methy 1sulfiny1-[3H]-imidazo[5,1-d]- 1.2.3.5- tetrazine-4-on, in de vorm van een,gele vaste stof, smpt.

118—120°C, 30 3-(2-chloorethyl)-8-ethylsulfonyl-6-methyl-[3H]-imidazo[5,1-d]- 1.2.3.5- tetrazine-4-on, smpt. 146-147°C, en 3-(2-chloorethyl)-6-methyl-8-propylsulfonyl-[3H]-imidazo[5,1-d]- 1.2.3.5- tetrazine-4-on, in de vorm van een witte kristallijne vaste stof, smpt. 85-86°C, bereid.

55 REVERENTIE VOORBEELD 1 (i) Een innig mengsel van 2,0g 5-nitroimidazool-5-carbonzuur en 2,67 g fosforpentachloride werd gedurende een uur in een'oliebad bij 120°C geroerd en verhit. De verkregen gele suspensie werd gedurende 30 minuten bij 60°C/0,013 kPa ingedampt onder vorming van 40 1,90 g 1,6-dinitro-5H,10H-diimidazo[l,5-a:11,5’-d]pyrazine-5,10-dion Λ *7 ~·. Λ .Λ o ,/ ·» : 3 • f 24 in de vorm van een gele vaste stof, smpt., 249-251°C (onder ontleding). [i.R. (EBr schijf): 1750 om"1; mf/e 278 (M+)].

[Windaus, Ber., £6, (1923), 684 en Gireva, Chem. Ahs., 1622e, beschreven hun produkten onder toepassing van dezelfde werk-5 wijze als ,,5-nitroimidazool-4-öö?bonylchloriden].

(il) Een mengsel van 5*8 g 1,6-dinitro-5H,1OH-diimidazo[l,5-a: 1 ' ,5'-d]pyrazine-5*10-dion, 15 g E-benzylaniline en 200 ml tetrahy-drofuran werd 6 uren onder terugvloeiing verhit. Eet tetrahydro-furan werd onder verminderde druk verdampt en de achterblijvende 10 gom werd tussen 1 liter 2E verdund zoutzuur en 1 liter ethylacetaat verdeeld. Onoplosbaar E-benzylanilinehydrochloride werd door filtratie verwijderd en de ethylacetaatlaag werd afgescheiden. Be water bevattende fase werd nog eens tweemaal met ethylacetaat geëxtraheerd en de verenigde organische fasen werden met 2E verdund zout-15 zuur en vervolgens met water gewassen, boven magnesiumsulfaat gedroogd en tot droog ingedampt onder vorming van een oranje gom.

Be gom werd tweemaal met kokende diethylether aangewreven onder vorming van een kleurloze vaste stof, die uit isopropanol werd gekristalliseerd onder vorming van 4*0 g 5-nitroimidazool-4-E-20 benzyl-E-fenylcarboxamide in de vorm van kleurloze schilfers, smpt. 237-240°C. [Elementair analyse: G 62,3; Ξ 4*28; E 17*3%» berekend: C 63,35; H 4,38; E 17,38%; I.R. (EBr schijf): 1665 cm"1].

(lil) 4,09 S van een oplossing van 5-nitroimidazool-4-E-benzyl-E-fenylcarboxamide in 450 ml droge ethanol werd bij 26°C en 25 een druk van 300 kPa onder toepassing van een Eaney-nikkel katalysator gehydrageneerd. Wanneer de waterstofabsorptie was voltooid (na 4 uren en 50 minuten) werd het mengsel gefiltreerd, met 3,6 ml geconcentreerd zoutzuur behandeld en beneden 40°C tot droog ingedampt. Aanwrijven van het residu met diethylether gaf 3,82 g 30 5-amino imi daz o o 1-4-E-b enzy 1-E- f eny 1 oarboxami dehy dr o chlo ir de in de vorm van een lichtgele vaste stof, smpt. 190-193°C (onder ontleding). [EMR (in BMS0-dg): singlets bij 5,05, 7,1-7,2 en 8,4 dpm; I.E.

(EBr schijf): 1640 cm"1; m/e 292 (M+)].

Eeferentie-voorbeeld 2Ï 35 (l) Een mengsel van 21,9 g E-benzy 1-E-(4-methoxybeny 1)amine [Annalen, 490. (1931 ), 189], 6,7 S 1 ,6-dinitro-5E,10E-diimidazo [5,1-a:1 1,5’-cl]pyrazine-5,10-dion (bereid zoals beschreven in Rëferentie-voorbeeld 1) en 200 ml droog tetrahydrofuran werd gedurende 18 uren onder terugvloeiing verhit. Eet tetrahydrofuran werd on-40 der verminden^ druk verdampt en de achterblijvende olieachtige vaste ?- 7·. r f- .rt 3 3 25

stof werd tussen 500 ml 2N verdund zoutzuur en 500 ml ethyl acetaat verdeeld. Onoplosbaar H-benzyl-H-(4-methoxybenzyl)aminehydro-chloride werd door filtratie verwijderd en de ethylacetaatlaag werd afgescheiden. De water bevattende fase werd nog eens tweemaal met 5 ethylacetaat geextraheer! en de verenigde organische fasen werden met 2N verdund zoutzuur, vervolgens met water en daarna met een verzadigde oplossing van natriumchloride in water gewassen en vervolgens werd boven natriumsulfaat gedroogd en tot droog ingedampt. De overblijvende gom werd aan kolomchromatografie bij middelmatige druk 10 onderworpen onder elueren met ethylacetaat onder vorming van 2,9 S

5-nitro imi dazoo1-4-N-benzyl-H-(4-methoxybenzy1)carboxamide in de vorm van een taankleurige vaste stof, smpt. 167-170°C [na kristallisatie uit een mengsel van petroleumether (kpt. 60-80°C) en iso-propanol]. [Elementair analyse: C 61,3» Ξ 4>93» H 15>3%» berekend: 15 C 62,29» E 4,95» E 15,299έ? I.E. (EBr schijf): 3100-2800, 1640, 1510, 1450 en 1370 cm”1. ME (in DMSO-dg bij 120°C): singlets bij 3,76, 4,5» 4,6» 7,3 en 7,8 dpm, doublets gecentreerd bij 6,85 en 7,2 dpm. (Het ME spectrum bij kamertemperatuur is gecompliceerd vanwege verdubbeling van signalen veroorzaakt door gehinderde rotatie bij 20 ongeveer de binding, die de amideoarbonylgroep met het amidestikstof-atoom verbindt).

(Il) Een oplossing van 2,2g 5-uitroimidazool-4-H-benzyl-IÏ-(4-methoxybenzyl) carboxamide in 200 ml droge ethanol werd bij kamertemperatuur en een druk van 300 kPa onder toepassing van een Eaney-25 nikkel katalysator gehydrogeneerd. Wanneer de waters tof absorptie voltooid was (na 2 uren en 48 minuten), werd het mengsel gefiltreerd, met waterstofchloridegas behandeld en beneden 40°Citot droog ingedampt. Het aanwrijven met een mengsel van isopropanol en diethylether gaf 2,2 g 5-aminoimidazool-4-H-benzyl-U-(4-methoxybenzyl)carboxamide- 30 hydrochloride in de vorm van een gomachtige vaste stof, die boven 70°C ontleedde. [i.E. (KBr schijf): 3400-2800, 1640 cm”1; ME (in methanol-d^): singlets bij 3,7» 4,4» 4,5» 7,2 en 8,3 dpm, doublets gecentreerd bij 6,7 en 6,9 dpm (verbrede signalen vanwege gehinderde rotatie over de binding, die de amideoarbonylgroep met het amide-35 stikstofatoom verbindt).

BEEEEENTIE-700EBEEU) 3 (i) Een mengsel van 5,5 S 1,6-dinitro-5H,10H-diimidazo-[l ,5-a: 1’,5 *-d]pyrazine-5,10-dion (bereid zoals beschreven in referentie-voorbeeld 1), 14,5 g Η-(4-methoxybenzyl^aniline [Zechmeister c.s., 40 Her., 63B, (1930) 2883] en 250 ml tetrahydrofuran werd gedurende V -J J j 0 0 26 12 uren onder terugvloeiing verhit. Het tetrahydrofuran werd vervolgens onder verminderde druk verdampt en de achterblijvende donkere olie werd tussen 1000 ml 2 molair verdund zoutzuur en 1000 ml ethylacetaat verdeeld. He organische laag werd afgescheiden, met wa-5 ter gewassen, boven magnesiumsulfaat gedroogd en tot droog ingedampt. He verkregen vaste stof werd met diethylether aangewreven onder vorming van 3,18 g 5-nitroimidazool-4-N-(4-methoxybenzyl)-W-fenylcarboxamide in de vorm van een perzikkleurige vaste stof, smpt. 212-215°C (na herkristallisatie uit isopropanol). [Elementair 10 analyses C 60,4; N 15,91%J HMR (in BMSO-dJs singlets bij 3,7, 5,0 en 7,7 dpm, multiplet bij 6,7-7,3 dpmj I.E. (KBr schijf) 1660 cm“ ].

(il) Een oplossing van 2,1 g 5-Bitroimidazool-4-N-(4Hmethoxy-benzyl)-H-fenylcarboxamide in 200 ml droge ethanol werd bij 25°C en een druk van 300 kPa onder toepassing van een Raney-nikkel kata-15 lysator gehydrogeneerd. Wanneer de waterstofabsorptie voltooid was (na 5 uren) werd het mengsel gefiltreerd en tot droog ingedampt. Het residu werd met diethylether aangewreven onder vorming van 1,9 S

5-aminoimidazool-4-H-(4-niethoxybenzyl)-H-fenylcarboxamide in de vorm van een gom.

20 ^Een deel van deze gom werd gekenmerkt als het picraat: 0,15 S

5-aminoimidazool-4-H-(4-methoxybenzyl)-W-fenylcarboxamide werd in 3 ml droog 1 ,2-dimethoxyethaan opgelost en met een oplossing van 0,25 S picrinezuur in 5 ml 1,2-dimethoxyethaan behandeld. He verkregen kristallen werden afgefiltreerd en met diethylether gewasssen 25 onder vorming van 0,07 S 5-aminoimidazool-4-IT-(4-methoxybenzyl)-JT-fenylcarboxamide-picraat in de vorm van een gele vaste stof, smpt. 207°C (onder ontleding). [Elementair analyse: C 49,1; Ξ 3,64; N 16,5%; σ24Ξ2ΐΪΓ709!2Ξ2° vereist! c 49,1; H 4,29; N 16,69%] £· ρρ.ιππτ?-Β:ττΦΤΈ]-7θθτ?ΤίΤϊΓπΐΗ 4 30 (i) Een mengsel van 8,08g 1,6-dinitro-5H,10H-diimidazo-[l,5-a: 1’,5'-d]pyrazine-5,10-dion (bereid zoals beschreven in Referentie-voorbeeld 1), 12,44 g H-methylaniline en 400 ml tetrahydrofuran werd gedurende 24 uren onder terugvloeiing verhit. Vervolgens werd 35 het tetrahydrofuran onder verminderde druk verdampt en werd de achterblijvende donkere vaste stof met kokende diethylether behandel!. He overblijvende, niet opgeloste vaste stof werd aan kolom-chromatografie bij middelmatige druk onderworpen onder elueren met een mengsel van gelijke volumedelen ethylacetaat en methanol onder 40 vorming van 4,68 g 5-nitroimidazool-4-H-methyl-H-fenylcarboxamide 83 02 3 S3 27 in de vorm van een witte vaste stof, smpt. 193°C * [Elementair analyses C 52,5? H 3,95? S 22,2%; berekend: 0 53,66, Ξ 4,09? H 22,76%; I.B. 1660 cm"1].

(II) Een oplossing van 1,0 g 5-nitroimidazool-4-H-methyl-5 H-fenylcarboxamide in 110 ml droge ethanol werd bij 23°C en een druk van 300 kPa onder toepassing van een Baney-nikkel katalysator ge-hydrogeneerd. Wanneer de waterstofabsorptie voltooid was (na een uur en 39 minuten), werd het mengsel gefiltreerd en met droog waterstof-ohloridegas behandeld. De oplossing werd vervolgens tot droog in-10 gedampt onder vorming van 0,9 g 5-aminoimidazoo1-4-N-methyl-H- fenylcarboxamidehydrochloride in de vorm van een vaste stof met een gebroken wit kleur, smeltpunt 100°C (onder ontleding).

£ Deze verbinding werd als het picraat ervan gekarakteriseerd: Een oplossing van 0,25 g 5-amino imi dazoo 1-4-ïT-me thyl-H-f enyl-15 carboxamidehydrochloride in 2 ml water werd met een oplossing van 0,25 g picrinezuur in 2 ml 1,2-dimethozyethaan behandeld. Het neerslag werd afgefiltreerd en met 1,2-dimethoryethaan gewassen onder vorming van 0,12 g 5-amino imidazool-4-ir-methyl-ïf-fenylcarboxamide-picraat in de vorm van een gele vaste stof, smpt. 237-238°C (onder 20 ontleding). [Elementair analyse: C 45,3? H 3,26; ïf 21,8%; berekend: λ C 45,85? H 3,39? ET 22,02%; I.B. (EBr schijf): 1640 cm ]j.

Beferentie-voorbeeld 5

Een geroerde oplossing van 0,1 g natriumnitriet in 8 ml water werd tot 0°C gekoeld en met een oplossing van 2,0 g 4-amino-2-25 methylimidazool-5-carboxamidehydrochloride (bereid zoals beschreven in het Duitse ootrooischrift 2.358.509) in 24 ml 2ΪΓ water bevattend azijnzuur behandeld, waarbij de temperatuur tussen -2°C en 0°C werd gehandhaafd. Wanneer de additie voltooid was, werd de verkre-^n gele vaste stof afgefiltreerd en onder verminderde druk boven 50 fosforpentozide gedroogd onder vorming van 1,26 g 5-<üazo-2-methyl-imidazool-4-carboxamide, smpt, 175°G (explodeert).

Beferentie-voorbeeld 6 (i) 35 ml van een geroerde 30 gew.% oplossing van dimethyl-amine in water, die in een koud waterbad was gekoeld, werd in ge-35deelten behandeld met 4,15 g 5-ui tro imi daz o o1-4-sulfony1chloride (vochtig produkt, vers bereid uit 3,33 g 5-uitroimidazool-4-thiol-ammoniumzout volgens de methode van Fisher c.s., Can. J. Chem., 39, 501). Het mengsel werd nog eens 20 minuten geroerd en werd vervolgens onder verminderde druk beneden 40°C ingedampt om het volume 40 ast: de helft te verminderen. Het mengsel werd vervolgens sterk zuur V 0 Ü ^ -J Ό 3 28 gemaakt door behandeling met geconcentreerd zoutzuur en de verkregen lichtgele vaste stof werd afgefiltreerd en het dimethylformami-de herkristalliseerd onder vorming van 2,73 S 5-mitroimidazool-4-(Ε,Ε-dimethylsulfonamide) in de vorm van bruinachtige plaatjes, 5 smpt. 282-283°C (onder ontleding). [Elementair analyse: C 27,3; Η 3,β5; E 25,4; S 14,2%; berekend: G 27,3; H 3,66; E 25,4; S 14,6%].

(II) Een oplossing'van 1,0 g 5-aitroimidazool-4-(E,E-dimethyl-sulfonamide) in 100 ml droge ethanol werd bij 24°C en 300 kPa onder toepassing van een Raney-nikkel katalysator gehydrogeneerd. Ter-10 volgens werd het mengsel gefiltreerd en onmiddellijk met 200 ml diethylether verdund en met droog waterstofohloridegas behandeld tot het enigszins zuur was. Vervolgens werd het mengsel onder verminderde druk beneden 30°C ingedampt. De achterblijvende vaste stof werd in 20 ml warme droge ethanol opgelost en de oplossing werd met 15 houtskool behandeld, gefiltreerd, tot een volume van 15 ml ingedampt, met 60 ml droge diethylether behandeld en gekristalliseerd. De verkregen vaste stof werd afgefiltreerd onder vorming van 0,8 g 5-ami-noimidazool-4-(E,E-dimethylsulfonamide)hydroohloride in de vorm van roseachtige, sterk geelachtige kristallen, smpt. 188-189°C 20 (onder ontleding). [Elementair analyse: C 2β,1; Ξ 4,80; E 23,6;

Cl 15,9; S 13,9%; C5H10E402S: HCl vereist C 26,5; H 4,85; ïï 24,7; 01 15,«» s 14,15¾.

(lil) Een geroerde oplossing van 0,31 g natriumnitriet in 5 ml water, die in een ijsbad was gekoeld, werd druppelsgewijze 25 behandeld met een oplossing van 0,7 g 5-aminoimidazool-4-(E,E-dimethylsulfonamide)hydrochloride in 3,1 ml 2E verdund zoutzuur.

De verkregen vaste stof werd af gefiltreerd en met ijskoud water gewassen onder vorming van 0,38 g 5-diazdmidazool-4-(E,E-dimethyl-sulfonamide), smpt. 109°C (onder ontleding). [i.R. 2180, 2210' cm”^]. 30 Een verdere hoeveelheid (0,21 g) van een enigszins minder zuiver produkt werd verkregen door extractie van de water bevattende vloeistoffen bij 0°C met ethylacetaat, drogen van het extract boven magnesiumsulfaat en indampen onder verminderde druk.

BEMTREETIE-YOORBEELD 7 35 (i) 35 ml van een geroerde 25 gew.% oplossing van methylamine in water, in een koud waterbad gekoeld, werd in gedeelten behandeld met 4,15 E 5”Bitroimidazool-4-sulfonylchloride (vochtig materiaal, pas bereid uit 3,33 ë 5-nitroimidazool-4-thidhmmoniumzout volgens de methode van Eisher c.s., hiervoor geciteerd). Het mengsel werd 40 nog eens 15 minuten geroerd en werd vervolgens onder verminderde ö ó ij i G 0 3 29

e I

druk beneden 40°C ingedampt om het volume tot de helft te verminderen. Vervolgens werd het mengsel sterk zuur gemaakt door behandeling met geconcentreerd zoutzuur en de verkregen vaste stof werd afgefiltreerd en uit water herkristalliseerd onder vorming van 2,07 g 5 5-nitro imidazool-4- (E-me thylsulfonamide) in de vorm van lichtgele blaadjes, smpt. 260-263°C (onder ontleding). [Elementair analyse: C 23,1| 1 2,87; E 27,4; S 15,4%; berekend: C 23,3; H 2,93; ft 27,2; S 15,55%].

(il) Een oplossing van 1,0 g 5-nitroimidazoo 1-4-(ft-methyl-sulfonamide) in 100 ml droge ethanol werd bij 24°C en 300 kPa onder toepassing van een Raaey-nikkel katalysator gehydrogeneerd. Vervolgens werd het mengsel gefiltreerd en onmiddellijk met 200 ml di-ethylether verdund en met droog waterstofchloridegas behandeld tot het mengsel zwak zuur was. Vervolgens werd het mengsel onder ver-15 minderde druk beneden 30°C ingedampt. De verkregen vaste stof werd in een minimaal volume warme ethanol opgelost en' de oplossing werd met houtskool behandeld, gefiltreerd en met diethylether verdund.

Ie verkrege vaste stof werd afgefiltreerd onder vorming van 0,63 g 5—aminoimidazool—4-(ft-methylsulfonamide )hydrochloride, smpt.

20 178-180°C (onder ontleding). [Elementair analyse: C 22,3; H 4,15; ft 25,5; Cl 16,9%; C^Hgft^OgSsHCl vereist C 22,6; E 4,26; E 26,35;

Cl 16,7%].

(lil) Een geroerde oplossing van 0,285 S natriumnitriet in 4 ml water, in een ijsbad gekoeld, werd druppelsgewijze behandeld 25 met een oplossing van 0,55 g S-amino imidaz o o 1-4- (E-methy1 sulfonamide )hydrochloride in 2,8 ml 2E verdund zoutzuur. Ie verkregen vaste stof werd afgefiltreerd en met ijskoud water gewassen onder vorming van 0,36 g 5-diazoimidazool-4-(ft-methylsulfonamide), smpt. 150°C (onder ontleding). [Elementair analyse: C 25,2; Ξ 2,*47; E 37,0%; 50 berekends C 25,7; 1 2,69; ft 37,4%;I.H. 2210 cm"1].

Een verder deel (0,07g) produkt werd verkregen door extractie van de water bevattende vloeistoffen bij 0°C met ethylacetaat, drogen van het extract boven magnesiumsulfaat en indampen onder verminderde druk.

55 B1ÜVESEM3IE-VQ0RBEELI 8

Een oplossing van 0,5 g natriumnitriet in 5 uil water, op 0 C gehouden, werd druppelsgewijze behandeld met 1,0 g 5-amino-4-methylsulfonylimidazoolhydrochloride [bereid zoals beschreven door Bennett c.s. J.A.C.S., 79(5). (1957) 2188-2191] in 5 ml 2E verdund 4° zoutzuur. Ie oplossing werd nog eens 15 minuten geroerd en werd ί» *7 ίΊ -*5| .-¾ -* — ^ V 0 , » 30 vervolgens met 5 x 20 ml ethylacetaat ge extraheer d. De verenigde extracten werden boven natriumsulfaat gedroogd en onder verminderde druk ingedampt onder vorming van een gele olie, die bij bewaren kristalliseerde, waarbij 0,74 g 5-<liazo-4-methylsulfonylimidazool, 5 smpt. 128—130 C [i.R. 2125 cm ]«verkregen werd.

REFERENTIE VOORREE LR 9 (i) Een geroerde oplossing van 10 g p-methoxybenzylamine in 30 ml water werd met 6,8 g 5-nitroimidazool-4-sifonylchloride (vochtig produkt, pas bereid uit 6,0g 5-nitroimidazool-4-thiol-10 ammoniumzout volgens de methode van Eisher c.s., hiervoor geciteerd) behandeld. Het mengsel werd snel vast, waarna het met 20 ml isopropanol werd behandeld en aangewreven en een nacht werd bewaard. De verkregen vaste stof werd afgefiltreerd, met ijskoud water gewassen en vervolgens werd in 150 ml water gesuspendeerd en zorg-15 vuldig met 2N verdund zoutzuur behandeld tot de suspensie juist een pH van 2 bereikte. De verkregen gele vaste stof werd afgefiltreerd en met weinig ijskoud water gewassen onder vorming van 7,42 g 5-nitroimidazool-4-[N-(4-methoxybenzyl)sulfonamide], smpt. 269-270°C (onder ontleding).

20 (il) Een oplossing van 1,0 g 5-sitroimidazool-4-[N-(4-methoxy-benzyl) sulfonamide in 100 ml droge ethanol werd gedurende 6 uren bij 300 k?a onder toepassing van een Raney-nikkel katalysator (50%) ge-hydrogeneerd. De katalysator werd snel met behulp van diatomeeen-aarde afgefiltreerd en het filtraat werd onmiddellijk met 20 ml 25 geconcentreerd zoutzuur behandeld. Het mengsel werd tot droog ingedampt en het verkregen residu werd met diethylether aangewreven.

De vaste stof werd afgefiltreerd en met diethylether gewassen onder vorming van 0,25 g 5-aminoimidazool-4-[N·- (4-methoxybenzyl)sulfonamide], smpt. 154-155°C.

30 (lil) Een oplossing van 0,14 S natriumnitriet in 5 ml water werd druppelsgewijze behandeld met een oplossing van 0,5 g 5-aminoimidazoo 1-4- [N- ( 4-methoxybenzy 1) sulfonamide ] in 10 ml 2U verdund zoutzuur, waarbij de temperatuur op 0°C werd gehandhaafd. Het mengsel werd nog eens 15 minuten bij 0°0 geroerd en vervolgens werd 35 de vaste stof afgefiltreerd, met water gewassen en boven fosfor-pentoxide gedroogd onder vorming van 0,3 g 5“diazoimidazool-4-[H-(4-methoxybenzyl)sulfonamide, smpt 144-146°C (onder ontleding) [I.R. 2180 cm"1].

REFERENTIE 700RBEEHD 10 40 (i) Een oplossing van 6,4 ml piperidine in 92 ml droog tetra- 8302833 31 ft hydro fur an werd met 4>59 8 1 > 6-dinitro diimi dazo [ 1,5-a:11,5 r-d] pyrazine—5»10—dion ("bereid zoals "beschreven in Referentie voorbeeld 1) "behandeld en gedurende een uur "bij kamertemperatuur geroerd. Vervolgens werd het mengsel ingedampt en werd het residu in 92 ml 5 2U verdund zoutzuur opgelost. Be oplossing werd met 3 x 200 ml ethylacetaat geextraheerd en de verenigde extracten werden over magnesiumsulfaat gedroogd en ingedampt. Eet residu werd aan chroma» tografie hij middelmatige druk over silicagel onderworpen onder elueren met een mengsel van chloroform en methanol in de volume— 10 verhouding 9:1. De geschikte fracties werden verenigd en ingedampt en het residu werd met diethylether, gevolgd door ethylacetaat gewassen onder vorming van 2,72 g 4-uitro-5-piperidinocarbonylimida— zool in de vorm van een gele vaste stof, smpt. 149-150°C. [Elementair analyse: C 48,2; Η 5,33; E" 25,1%; Berekend: C 48,2; H 5,39; 15 H 25,0%].

(Il) Een oplossing,van 2,68 g 4-uitro-5-piperidinocarbonyl-imidazool (bereid zoals boven beschreven) in 27 ml methanol en 27 ml dimethylformamide werd met 0,27 g platinaoxide behandeld en het geschudde mengsel werd bij kamertemperatuur en atmosferische druk ge-20 hydro geneerd. Vanneer de water stof opname voltooid was, werd het mengsel gefiltreerd en werd het filtraat onder vermijterde druk ingedampt. Eet residu werd in 50 ml 2E verdund zoutzuur opgelost, de oplossing werd gefiltreerd en het filtraat werd onder verminderde druk ingedampt. Eet verkregen residu werd met aceton gewassen onder 25 vorming van 2,1 g 4-amino-5“Piperidinocarbonylimidazoolhydrochlori-de in de vorm van een lichtgroene vaste stof, smpt. 175-177°C, zuiver genoeg om bij de volgende trap te worden gebruikt.

REEEREHCTIE VOORBEELD 11 (i) Een geroerde oplossing van 5,0 g 2-cyaanethylbenzeen en 30 8,0 g benzylmercaptan in 90 ml droog dioxaan werd met waterstof-chloridegas tot verzadiging (3 uren) behandeld en gedurende 5 dagen bij kamertemperatuur bewaard. Vervolgens werd het mengsel met diethylether behandeld en werd het verkregen neerslag afgefiltreerd en met diethylether gewassen onder vorming van 9,7 8 S-benzyl-3-35 fenylpropionothioimidaathydrochloride in de vorm van een kleurloze vaste stof, smpt. 158-160°C, zuiver genoeg om bij de volgende trap te worden gebruikt.

(II) Een oplossing van 3,3 8 α-amino-a-cyaanaceetamide in 20 ml ethanol werd met 9,7 8 onzuiver S-benzyl-3-fenylpropionothio-40 imidaathydrochloride (bereid zoals boven beschreven) behandeld en het mengsel werd gedurende 15 minuten onder terugvloeiing verhit.

^ v V j j o

* I

32

Het mengsel werd gekoeld en de verkregen vaste stof werd afgefiltreerd en nit methanol herkristalliseerd onder vorming van 2,3 g 5-amino-2-fenethylimidazool-4-carboxamidehydro chloride in de vorm van kleurloze kristallen, smpt 270-274°C. [Elementair analyse: 5 C 53,8; H 5,55; N 21,1%; C^H^OsHCl vereist: C 54,0; Ξ 5,67; H 21,0%].

- EEEEBEHTIE VOOKBEEID 12

Een oplossing van 0,5 g natriumnitriet in 15 ml water, die op 0-5°C werd gehouden, werd druppelsgewijze behandeld met een op-10 lossing van 1,26 g 5-a-mino-2-benzyl-4-carbamoylimidazool (bereid zoals beschreven in het Duitse octrooischrift 2.358.509) in 15 ml 2H verdund zoutzuur. Het mengsel werd gedurende een verdere periode van 30 minuten bij 0°C geroerd en de verkregen lichtgele vaste stof werd afgefiltreerd, met water gewassen en in een exsiccator 15 boven fosforpentoxide gedroogd onder vorming van 0,8 g 2-benzyl- 5-diazoimidazool-4-carboxamide, smpt. 121-122°C ponder ontleding) [i.E. 2180 cm"1].

HEEEBEHTIE 700HBEEID 13 (i) Een oplossing van 6,9 g isobutyronitril en 20 ml 20 benzylmercaptan in 100 ml droog dioxaan werd gedurende 3 uren bij 0-10°C met droog waterstofchloridegas behandeld. Het mengsel liet men vervolgens op kamertemperatuur komen en de ketel werd gesloten en werd gedurende 14 dagen bij kamertemperatuur bewaard. Vervolgens werd het mengsel op 1 liter diethylether gegoten en het verkregen 25 witte neerslag werd afgefiltreerd en met diethylether gewassen onder vorming van 20,3 g S-benzylisobutylthioimidaathydrochloride, smpt. 165-166°C. [Elementair analyse: C 57,1; H 7,0; N 5,9;

Cl 15,7; s 13,9%; O^E^HSiHCl vereist: C 57,5; H 7,02; H 6,1;

Cl 15,43; s 13,96%].

30 (il) Een oplossing van 5,0 g α-amino-a-cyaanaceetamide en 11,5S

S-benzylisobutylthioimidaathydrochloride (bereid zoals boven beschreven) in 150 ml droge 2-ethoxyethanol werd gedurende 30 minuten onder terugvloeiing verhit. Het oplosmiddel werd verdampt. De verkregen donkere olie werd met 100 ml van een mengsel van chloroform 35 en methanol in de volumeverhouding 4s 1 aangewreven en het onoplosbare produkt werd afgefiltreerd en verwijderd. Het filtraat werd aan chromatografie bij middelmatige druk over silioagel onderworpen onder elueren met een mengsel van chloroform en methanol in de volumeverhouding 4*1· De geschikte fracties (geïdentificeerd met 40 ninhydrine sproeivloeistof op een monster, waarbij een intense geelachtig bruine kleur werd verkregen) -werden verenigd en ingedampt 8™ o /"V -> _ v V .J J 0 o β * .1 33 onder vorming van 4»44 g 5-amino-2-isopropylimidazool-4-carboxami-dehydrochloride in de vorm van een gomachtige vaste stof, zuiver genoeg voor toepassing hij de volgende trap.

(lil) Een oplossing van 0,5 g natriumnitriet in 5 nil water, 5 die op 0°C werd gehandhaafd, werd druppelsgewijze behandeld met een oplossing van 1,1 g onzuiver 5-amino-2-isorpopylimidazool-4-oarboxamidehydrochloride (bereid zoals boven beschreven) in 20 ml 2H water bevattend zoutzuur. Vervolgens werd het mengsel gedurende een verdere periode van 5 minuten bij 0°C geroerd en vervolgens 10 werd met 3 x 20 ml ethylacetaat geextraheerd. De verenigde extracten werd boven magnesiumsulfaat gedroogd, onder een verminderde druk tot een volume van 20 ml geconcentreerd en aan chromatografie bij middelmatige druk over silicagel onderworpen onder elueren met ethylacetaat. De geschikte fracties (geidentificeerd met een 2-15 naftolsproeibehandeling op een monster, dat een donkerrode kleur gaf) werden verenigd en tot droog ingedampt onder vorming van 0,43 g 5-diazo-2-isoprcpylimidazool-4-carboxamide, smpt 120°C (onder ontleding). [i.R. 2170 cm™1].

BEZBEENÏIE VOORBEELD 14 20 (i) Een gekoelde, geroerde oplossing van 127 g 2-methyl-5-nitro-imidazool in 1500 ml van een 5 gew/vol.% oplossing van natriumhydroxide in water werd met 160 g broom behandeld, waarbij de temperatuur op 15-20°C werd gehandhaafd. Het mengsel werd geduren-25 de 5»5 uren bij kamertemperatuur geroerd en de vaste stof, die was neergeslagen, werd opnieuw opgelost door behandeling van het mengsel met 2IT water bevattende natriumhydroxide-oplossing. Sporen onoplosbaar produkt werden afgefiltreerd en het filtraat werd door behandeling met geconcentreerd zoutzuur tot een pH van 1 aange-30 zuurd. De verkregen witte vaste stof werd afgefiltreerd, uit ethanol herkristalliseerd en in een exsiccator boven fosforpentoxide gedroogd onder vorming van 151 g 4-broom-2-methyl-5-nitroimidazool in de vorm van een witte kristallijne vaste stof, smpt. 267-268°C.

(il) Een geroerde oplossing van 20,6 g 4-broom-2-methyl-5-35 nitroimidazool (bereid zoals boven beschreven) in 180 ml 5H water bevattende ammoniakoplossing werd tot 45°C verwarmd en met een constante stroom waterstofsulfidegas gedurende 40 minuten behandeld.

Een gele kristallijne Vaste stof werd langzaam gevormd. Het mengsel werd in ijs gekoeld en de vaste stof werd afgefiltreerd, met ijs-40 water gewassen en in een exsiccator boven fosforpentoxide gedroogd onder vorming van 14,6 g 4-mercapto-2-methyl-5-nitroimidazoolam- g * f\ 0 3 - ς W v v £ U J 0 .» ♦ 34 moniumzout, dat zonhr smelten beneden 300°C donker gekleurd wordt. [Elementair analyse: C 27,2; H 4,41; H 31 >6; S 18,2%; vereist: C 27,27; H 4,58; N 31,8; S 18,2%].

(lil) Een met ijs gekoelde, krachtig geroerde oplossing van 5 3,51 g 4-aercapto-2-methyl-5-nitroimidazoolammoniumzout (bereid zoals boven beschreven) in 120 ml 1N verdund zoutzuur werd met chloorgas behandeld tot een witte vaste stof werd gevormd. Het mengsel werd gedurende een verdere periode van 30 minuten bij 0°C geroerd en vervolgens werd de vaste stof af gefiltreerd, met water ge-10 wassen en in een exsiccator boven fosforpentoxide gedroogd onder vorming van 3,0 g 4-chloorsulfonyl-2-methyl-5-nitroimidazool, smpt. 160-Ι62°'β (onder ontleding). [Elementair analyse: C 20,8; H 1,73; H 18,3; Cl 15,7; s 14,6%; berekend: C 21,29; H 1,79; N 18,63; 01 15,72; S 14,21%].

15 (IV) Een gekoi.de oplossing van 5,48 g 4-methoxybenzylamine in 20 ml droge absolute ethanol werd met 2,25 8 4-chloorsulfonyl- 2-methyl-5-nitroimidazool (bereid zoals boven beschreven) behandeld en het mengsel werd gedurende 3 uren bij kamertemperatuur geroerd.

De gele vaste stof, die neersloeg werd afgefiltreerd, met ethanol 20 gewassen en als 4-methoxybenzylaminehydrochloride verwijderd. Het gecombineerde filtraat en de wasvloeistoffen werden tot droog ingedampt en het verkregen residu werd in 50 ml water gesuspendeerd, door behandeling met geconcentreerd zoujixuur tot een pH van 1 aangezuurd en met 3 ς 20 ml ethylacetaat geextraheerd. De verenigde 25 extracten werden boven magnesiumsulfaat gedroogd en tot droog in-gedampt onder vorming van 2,77 8 4-&-ittethoxybenzylsulfamoyl)-2-methyl-5-nitroimidazool in de vorm van een gebroken witte vaste stof, smpt. 167-170°C [elementair.analyse C 44,2; Ξ 4,32; H 17,2; S 9,5%; berekend: C 44,17; Ξ 4,32; H 17,17; S 9,83%].

30 (y) Een oplossing van 4,5 8 4- (4-methoxybenzylsulf amoyl)-2- methyl-5-nitroimidazool (bereid zoals boven beschreven) in 120 ml droge ethanol werd bij een druk van 300 kPa gedurende 30 minuten over een Eaney-nikkel katalysator gehydrogeneerd. De katalysator werd afgefiltreerd en met 10 ml droge ethanol gewassen en het ver-35 enigde filtraat en de wasvloeistoffen werden door behandeling met geconcentreerd zoutzuur tot een pH van 1 aangezuurd en tot droog ingedampt. Het verkregen residu werd met diethylether aangewreven onder vorming van 3,25 8 5-amino-4-(4-methoxybenzylsulfamoy1)-2-methylimidazoolhydrochloride; smpt. 183-185°C.

40 (Yl) Een oplossing van 0,3 g natriumnitriet in 5 nil water, die op 0-5°C werd gehouden, werd druppelsgewijze behandeld met een 83 0 2 0 3 3

, * I

35

oplossing van 1,0 g 5-amino-4-(4-fflethoxybenzylsulfamoyl)-2-methyl- I

ijnidazoolhydrochloride (bereid zoals M.erboven beschreven) in 10 ml I

2E verdund zoutzuur. Het mengsel werd gedurende een verdere periode I

van 5 minuten bij 0-5°C geroerd en de verkregen oranje vaste stof I

5 werd af gefiltreerd, met water gewassen en in een exsiccator boven I

fosforpentoxide gedroogd onder vorming van 0,75 δ 5-diazo-4-(4- I

methoxybenzylsulfamoyl )-2-methylimidazool, smpt*140°C (onder ontle- I

ding) [I.R. 2200 cm“1]. I

ΏΜΙΜΑ'ΒΓΕΠΡ'ΠΠ yQQT?'R'Rïï!Trn_JI^ I

10 (i) 10 ml van een 33 gew./vol.% oplossing van dimethylamine I

in ethanol werd gekoeld en geroerd en in gedeelten behandeld met I

2,25 g 4-chloorsulfonyl-2-methyl-5--nitroimidazool (bereid zoals be- I

schreven in Referentie voorbeeld 14) en bij kamertemperatuur geduren- I

de een verdere periode van 45 minuten geroerd. Re oplossing werd I

15 door behandeling met geconcentreerd zoutzuur tot een pH van 1 aange- I

zuurd en de verkregen witte vaste stof werd afgefiltreerd en met I

koud water gewassen onder vorming van 1,9 δ 4-dimethylsulfamoyl- I

2-methyJï-5~nitroimidazool, smpt«240-241°C. [Elementair analyse: I

C 30,5; H 4,24; Ή 23,8; S 13,8%; berekend: C 30,77; H 4,3; H 23,92;

20 S 13,69%; EMR (in RMSO-dg): singlets bij 2,30 en 2,80 dpm]. I

(il) Een oplossing van 12 g 4-dimethylsulfamoyl-2-methyl- I

5-nitroimidazool (bereid zoals boven beschreven) in 300 ml droge I

ethanol werd bij 350 kPa gedurende een uur over een Raney-nikkel I

katalysator gehydrogeneerd. Re katalysator werd afgefiltreerd en J

25 het filtraat werd door behandeling met geconcentreerd zoutzuur I

tot een pïï van 1 aangezuurd en tot droog ingedampt. Het verkregen I

oranje residu werd met diethylether aangewreven onder vorming van I

8,9 δ 5-amino-4-dimethylsulfamoyl-2-methylimidazool, smptj215-217°C I

(onder ontleding).

30 (lil) Een oplossing van 1,0 g natriumnitriet in 15 al water I

werd op 0°C gehouden en druppelsgewijze behandeld met een oplossing I

van 2,4 δ 5-amino-4-dimethylsulfamoyl-2-methylimidazool in 30 ml I

2H verdund zoutzuur en gedurende een verdere periode van 10 minuten bij 0°C geroerd. Het mengsel werd met 5 x 30 ml ethylacetaat ge- I

35 extraheerd en de verenigde extracten werden over magnesiumsulfaat I

gedroogd, tat droog ingedampt en met petroleumether (kpt. 60-80°c) I

aangewreven onder vorming van 1,8 g 5-diazo-4-dimethy 1 sulfamoy 1- I

2-methylimidazool, smpt. 85-87°C (onder ontleding) [i.R. 2180 cm""1].

BEFEEMTIE VOOBBEELD 16 40 (i) Een oplossing van 10,5 δ 4-niercapto-2-methy 1-5-nitroimida-

8^ Λ ="v <n mt I

v w ih» v ^ y I

56 zoolammoniumzout (zoals "beschreven in Referentie voorbeeld 14) in een oplossing van natriummethanolaat in methanol [bereid door zorgvuldig 2,3 g natrium in 250 ml droge methanol op te lossen] werd met 10,7 g methyl jodide behandeld en gedurende 2 uren onder 5 terugvloeiing verhit. Vervolgens werd het mengsel tot droog ingedampt en werd het residu in 100 ml van een 2H water bevattende oplossing van natriumhydroxide gesuspendeerd. De suspensie werd gefiltreerd en het filtraat werd door behandeling met geconcentreerd zoutzuur tot een pH van 1 aangezuurd onder vorming van 9,0 g 2-10 methyl-4-methylthio-5-nitroimidazool in de vorm van een gele vaste stof, smpt. 236-237°C (onder ontleding). [Elementair analyse: 0 34>75 Η 4>04; H 24,3» S 18,5%; berekend: C 34j67; H 4»07; H 24,26; S 18,51%].

(il) Een oplossing van 3 »46 g 2-methyl-4-methylthio-5-nitro-15 imidazoo (bereid zoals boven beschreven) in 35 nil ijsazijn werd tot 60°C verwarmd en druppelsgewijze behandeld met 35 ml van een 30 gew./vol.% oplossing van waterstofperoxide in water. Het mengsel werd vervolgens gedurende 15 minuten tot 100°C verhit, tot kamertemperatuur gekoeld en met voldoende natriumsulfiet behandeld om 20 de overmaat waterstofperoxide te vernietigen, (vastgesteld door een monster te onderzoeken met zetmeel en kaliumjodide). Het mengsel werd vervolgens onderworpen aan een continue vloeistof-vloeistof-extractie met ethylacetaat gedurende 20 uren. Het extract werd ingedampt en de achterblijvende witte vaste stof werd met petroleum-25 ether (kpt. 60-80°C) aangewreven en af gefiltreerd. önder vorming van 3,6 g 2-methyl-4-methylsulfonyl-5-nitroimidazool, smpt. 222-224°C [elementair analyse: C 29,8; H 3»28; U 20,6; S 15»7%; berekend: C 29,27; H 3,44; H 20,48; S 15,63%].

(lil) Een oplossing van 2-methyl-4-methylsulfonyl-5-nitro-30 imidazool (bereid zoals boven beschreven) in 400 ml droge ethanol werd bij 350 kPa gedurende 30 minuten over een Raney-nikkel katalysator gehydrogeneerd. De katalysator werd af gefiltreerd en het filtraat werd door behandeling met geconcentreerd zoutzuur tot een pH van 1 aangezuurd en tot droog ingedampt en de verkregen vaste 35 stof werd met diethylether, die een spoor ethanol bevatte, aangewreven onder vorming van een paarse vaste stof, die werd afgefiltreerd en met diethylether werd gewassen onder vorming van 4,1 8 5-amino-2-methyl-4-methylsulfonylimidazoolhydrochloride, smpt.

>300°C. [Elementair analyse: C 27,3» H 4,51» N 19,9» 01 17,9» 40 S 13,7%; berekend: C 28,37; H 4,76; H 19,8; Cl 16,75? S 15,15%].

8302833 1 . » 37 (IT) Een oplossing van 0,25 S natriunnitriet in 5 nil water, die op 0°0 was gehouden, werd druppelsgewijze behandeld met een oplossing van 0,53 S 5-amino-2-methyl-4-methylsulfonylimidazoolhydro-ehloride (bereid zoals boven beschreven). Het mengsel werd gedurende 5 een verdere periode van 15 minuten bij 0°C geroerd en werd met 5 x 15 ml ethylaeetaat geextraheerd. De verenigde extracten werden boven magnesiumsulfaat gedroogd en tot droog ingedampt. De verkregen olie werd met petroleumether (kpt. 60-80°C) aangewreven onder vorming van 0,4 g 5-diazo-2-methyl-4-methylsulfonylimidazool, smpt.

10 100°C (onder ontleding) [i.R. 2185 om”1].

ΒΕΕΕΒΕΜΤΓΕ TOOBDEEID 17 (i) Een mengsel van 8,2 g a-cyaan-H,H-dimethylaceetamide (bereid zoals beschreven door Bowman c.s., J.Chem. Soc., 1934; 1171)? 21 ml azijnzuuranhydride en 21 ml triethylorthoformiaat werd in 15 een kolf, voorzien van een Mclntyre-kop gedurende 90 minuten tot 160-170°C verhit, gedurende welke tijd 26 ml ethylacetaatdestillaat werd verzameld. Het reactiemengsel werd onder verminderde druk geconcentreerd onder vorming van een donkere olie, die met 10 ml ethanol werd behandeld en opnieuw onder verminderde druk werd ge-20 concentreerd. Het residu werd bij l60-170°C/0,067 kPa gedestilleerd en vervolgens aan chromatografie bij middelmatige druk over silicagel onderworpen onder elueren met ethylaeetaat onder vorming van 5»3 S 2-cyaan-3-ethoxy-H,H-dimethyIpropeenamide in de vorm vaneen gebroken wit, olieachtige vaste stof, zuiver genoeg voor toepassing 25 "bij de volgende trap.

(il) Een oplossing van 5 »3 g onzuiver 2-cyaan-3-ethoxy-H,H-dimethylpropeenamide (bereid zoals boven beschreven) in 50 ml droge ethanol werd druppelsgewijze behandeld met 1,58 g hydrazine-hydraat. Hadat de toevoeging was voltooid, werd-het mengsel gedu-30 rende 6 uren onder terugvloeiing verhit en werd vervolgens tot droog ingedampt. Het residu werd aan chromatografie bij middelmatige druk over silicagel onderworpen onder elueren met een mengsel van chloroform en methanol in de volumeverhouding 17*3 ea 4e geschikte fracties werden verenigd en tot droog ingedampt. Het ver-35 kregen residu werd in 5 nil warme isopropanol opgelost en met 4 ml geconcentreerd zoutzuur behandeld en het verkregen kristallijne ” neerslag werd verzameld onder vorming van 1,39 g 3-aminopyrazool- 4-(H,H-dimethylcarboxamide)hydrochloride in de vorm van kleurloze kristallen, smpt. 195°C. [Elementair analyse: C 37,8; Ξ 5,82; 40 K 29,0; Cl 18,3%; berekend: C 37,8; H 5,82; Έ 29,39; 01 18,6%; S3 QZ C J .1 « I > 38 I.E. (KBr schijf): 3500, 3400, 3000-2200, 1655 om"1; MR (in DMSO-dg): singlets bij 3,0 en 8,1 dpm en brede singlet'bij 7,2 dpm].

(ill) Een verzadigde oplossing van droog waterstofchloride in 70 ml droge methanol werd met 1 ,39 8 3-aminopyrazool-4-(H,N-di-5 methyloarboxamide)hydrochloride (bereid zoals boven beschreven) behandeld. Het geroerde mengsel werd tot 0°C gekoeld en met 2,55 8 amylnitriet druppelsgewijze gedurende 15 minuten behandeld, waarbij de temperatuur op 0°C werd gehandhaafd. De verkregen oplossing werd gedurende een uur bij 2^4°C bewaard en werd vervolgens in 800 ml 10 diethylether gegoten. De verkregen vaste stof werd verzameld en met diethylether gewassen onder vorming van 0,92 g 3-cliazopyrazool- 4-(H,H-dime;thylcarboxamide)hydrochloride in de vorm van kleurloze kristallen, smpt. 150°C (explodeert). [Elementair analyse: C 35,3; 1 3,79; H 34,3%; CgH^Cl; HOI vereist: C 35,74; H 4,00; N 34,74%; 15 I.E. (KBr schijf): 3000-2100,2280, 1630 cm"1].

Tot de onderhavige uitvinding behoren farmaceutische samenstellingen, die als werkzaam bestanddeel tenminste een verbinding met de algemene formule I tezamen met een farmaceutische drager of bekleding bevat. In de klinische praktijk zullen de verbindingen 20 met de algemene formule I gewoonlijk oraal, rectaal, parenteraal, bijvoorbeeld intraperitoneaal of intraveneus, bijv. door infuus, of vaginaal worden toegediend.

Werkwijzen voor de samenstelling van farmaceutisch werkzame verbindingen zijn in de techniek bekend en een geschikte drager kan 25 door de arts of de farmacoloog worden vastg/.esteld, afhankelijk van factoren zoals het beoogde effect, de grootte, de leeftijd, de sekse en de toestand van de patient en van de eigenschappen van de werkzame verbinding. Samenstellingen kunnen eveneens, zoals in de techniek gebruikelijk, produkten bevatten zoals vaste of vloeibare ver-30 dunningsmiddelen, bevochtigingsmiddelen, conserveermiddelen, smaak-• stoffen en kleurstoffen en dergelijke.

Tot vaste samenstellingen voor orale toediening behoren tabletten, pillen, dispergeerbare poeders en granules. In dergelijke vaste samenstellingen wordt of worden een of meer van de werkzame 35 verbindingen met tenminste inert verdunningsmiddel, zoals calcium-carbonaat, aardappelzetmeel, alginezuur of lactose gemengd. De samenstellingen kunnen eveneens, zoals de normale praktijk is, extra stoffen bevatten anders dan inerte verdunningsmiddelen, bijv. glijmiddelen, zoals magnesiumstearaat. Tot vloeibare samenstel-40 lingen voor orale toediening behoren farmaceutisch aanvaardbare 8302833 • » * 39 emulsies, oplossingen, suspensies, siropen en elixers, die de gebruikelijke inerte verdunningsmiddelen, zoals water en vloeibare paraffine bevatten. Haast inerte verdunningsmiddelen kunnen dergelijke samenstellingen ook toevoegsels bevatten, zoals bevochtiging-5 en suspendeermiddelen, bijv. polyvinylpyrrolidon, en zoetstoffen, smaakstoffen, parfums en conserveermiddelen. Tot samenstellingen volgens de uitvinding voor orale toediening bekoren voorts capsules van absorbeerbaar materiaal, zoals gelatine, die één of meer r werkzame stoffen met of zonder toevoeging van verdunningsmiddelen 10 of versnijdingsmiddelen bevatten.

Tot vaste samenstellingen voor vaginale toediening behoren pessaria, die op op zichzelf bekende wijze zijn samengesteld en die één of meer werkzame verbindingen bevatten.

Tot vaste samenstellingen voor rectale toediening behoren 13 suppositoria, die op op zichzelf bekende wijze zijn samengesteld en die één of meer werkzame verbindingen bevatten.

Tot preparaten volgens de uitvinding voor parenterale toediening behoren steriele water bevattende of niet-water bevattende oplossingen, suspensies of emulsies. Yoorbeelden van niet-water 20 bevattende oplosmiddelen of suspendeer media zijn polyethyleengly-col, dimethylsulfoxide, plantaardige oliën zoals olijfolie, en injecteerbare organische esters zoals ethyloleaat. Deze samenstellingen kunnen eveneens toevoegsels bevatten, zoals conserveermiddelen, bevochtigingsmiddelen, emulgeermiddelen en dispergeermidde-25 len. Zij kunnen bijvoorbeeld gesteriliseerd worden door filtratie ’'door een filter, dat bacteriën tegenhoudt, door opname van steri-lisatiemiddelen in de samenstellingen of door bestraling. Zij kunnen ook vervaardigd worden in de vorm van steriele vaste samenstellingen, die in steriel water of een ander ander steriel injecteer-30 baar milieu onmiddellijk voor gebruik, kunnen worden opgelost.

Eet percentage werkzaam bestanddeel in de samenstellingen volgens de uitvinding kan gevarieerd worden, waarbij het noodzakelijk is, dat het een zodanige hoeveelheid uitmaakt, dat een geschikte dosering voor het gewenste. therapeutische effekt zal worden 35 verkregen. Het ligt voor de hand dat verschillende eenheidsdoserings- vormen te^gelijkertijd kunnen worden toegediend. In het algemeen ~ zullen de preparaten gewoonlijk tenminste 0,025 gev.% van het werkzame bestanddeel bevatten, indien toediening door injectie, met inbegrip van toediening door infuus, vereist is; voor orale toedie-40 ning zal het preparaat gewoonlijk tenminste 0,1 gew.% werkzame stof

0 4> Z'- f) * .. J

« . * I

4° bevatten. De toegepaste dosis hangt af van het gewenste therapeutische effekt, de toedieningsweg en de dutte van de behandeling.

De tetrazinederivaten met de algemene formule I zijn geschikt voor de behandeling van kwaadaardige neoplasmen, bijvoorbeeld I 5 carcinomen, melanomen, sar c omen, lymf omen en leukemieSn, bij do seringen, die in het algemeen tussen 0,1 en 200, bij voorkeur tussen 1 en 20 mg/kg lichaamsgewicht per dag zijn.

De volgende samenstellingsvoorbeelden lichten farmaceutische samenstellingen volgens de uitvinding toe.

10 SABEHSOmaHGSTOOBBBBia) 1

Een oplossing, die voor parenterale toediening geschikt is, werd uit de volgende bestanddelen bereid: 8- ( U-b enzy1-N-fenylc arbamoy1 )-3-methyl- [ 3ÏÏ ]-imidazo [5»1-d]-1,2,3,5-tetrazine-4-on 1,0 g 15 dimethylsulfoxide 10 ml door het 8-(ïï-benzyl-ïï-fenylcarbamoyl)-3-methyl-[5H]-imidazo [5»1-d]-1,2,3,5-tetrazine-4-on in het dimethylsulfoxide op te lossen. De verkregen oplossing werd onder aseptische omstandigheden in ampullen verdeeld met een hoeveelheid van 1,1 ml per ampul. De j 20 ampullen werden af gedicht, onder vorming van 10 ampullen, die elk 100 mg 8-(E-benzyl-E-fenylcarbamoyl)-3-methyl-[3H]-imidazo[5,1-d]-1»2,3» 5~tetrazine-4-on bevatten.

Soortgelijke ampullen, die oplossingen bevatten, die geschikt zijn voor parenterale toediening, kunnen bereid worden door op een 25 soortgelijke wijze tewerk te gaan, maar het 8-(N-benzyl-S-fenyl-carbamoyl-3-methyl-[3H]-imidazo[5,1 —d]—1,2,3» 5-tetrazine-4-on door een andere verbinding met de algemene formule I te vervangen.

smEm’muiTEGSYOGïïBmm 2

Een oplossing, die geschikt is voor parenterale toediening, 30 werd uit de volgende bestanddelen bereid: 3-(2-chloorethyl)-8-(E-methylsulfamoyl-[3H]- imidazo[5»1-d]-1,2,3>5-tetrazine-4-on 1,0 g dimethylsulfoxide 10 ml arachide olie 90 ml 35 door het 3-(2-chloorethyl)-8-(E-methylsulfamoyl-[3H]-imidazo[5,1-d]- 1,2,3,5-tetrazine-4-on in het dimethylsulfoxide op te lossen en de arachide olie toe te voegen. De verkregen oplossing werd onder aseptische omstandigheden verdeeld in ampullen in een hoeveelheid van 10 ml per ampul. De ampullen werden afgedicht, waarbij 10 ampul-40 len verkregen werden, die elk 100 mg 3-(2-chloorethyl)-8-(E-methyl- 83 0 2 S .3 3 4 1 til» sulf amoyl)-[3H]yimidazo[5,1 -d]-1,2,3,5-tetrazine-4-on "bevatten.

Soortgelijke ampullen, die oplossingen bevatten, die geschikt zijn voor parenterale toediening, kunnen bereid worden door op een soortgelijke wijze tewerk te gaan, maar het 3-(2-chlooreth3rl)-8-5 (lf-meth3rlsulfamoyl)-[3H]-imidazo [5,1 -d]-1,2,3,5-tetrazine-4-on door een andere verbinding met de algemene formule I te vervangen.

SnmSTELIKEGSlQOKBEEU) 3

Capsules, die voor orale toediening geschikt zijn, werden vervaardigd door 3-(2-chloorethyl)-8-(ïT-methylsulfamoyl)-[3H]-imidazo-10 [5,1-d]-1,2,3»5-"fcetrE£ne-4-oB, in gelatine-omhulsels M2 in een hoeveelheid van 10 mg per capsule te brengen.

Soortgelijke capsules kunnen vervaardigd worden door een andere verbinding met de algemene formule X of andere capsuleomhulsels met een geschikte grootte te gebruiken.

Λ * » 83 O: 3 5 3'

Claims (7)

1. Tetrazinederivaten met de algemene formule I, waarin R een cycloalkylgroep of een rechte of vertakte alkyl-, alkenyl- of alkynylgroep met ten hoogste 6 koolstofatomen voorstelt, waarbij 5 elke alkyl-,, .alkenyl- of alkynylgroep niet gesubstitueerd is of gesubstitueerd is met één tot drie substituenten gekozen uit halo-geenatomen, rechte of vertakte alkoxy-, alkylthio-, alkylsulfinyl- en alkylsulfonylgroepen die ten hoogste 4 koolstofatomen bevatten -] en eventueel gesubstitueerde fenylgroepen, A een stikstofatoom 10 of een -CR = groep voorstelt, waarin R een waterstofatoom of een substituent R^ voorstelt, waarbij R^ een halogeenatoom of een rechte of vertakte alkyl- of alkenylgroep met ten hoogste 6 koolstofatomen, die tot drie substituenten kan bevatten gekozen uit halogeenatomen, eventueel gesubstitueerde fenylgroepen, rechte of 15 vertakte alkoxy-, alkyl thio- en alkylsulfonylgroepen met ten hoogste 3 koolstofatomen, voorstelt, of waarbij R^ een cycloalkylgroep, een cyaan-, hydroxy-, nitro- of eventueel gesubstitueerde fenoxygroep· 5 5 of een groep met de formule -C0R voorstelt, waarbij R een alkyΙοί alkoxygroep met ten hoogste 4 koolstofatomen, een hydroxylgroep 20 of een eventueel gesubstitueerde fenylgroep voorstelt, of een alka- noylaminogroep met ten hoogste 6 koolstofatomen voorstelt, of A 6 7 8 waarbij R^- een groep met de formule -S(0) R , -S0_HR'R of 2 7 8 S ^6 -CZ nR R voorstelt, waarbij n 0, 1 of 2 voorstelt, R een rechte of vertakte alkyl- of alkenylgroep met ten hoogste 4 koolstofato- 25 men voorstelt, die een eventueel gesubstitueerde fenylsubstituent, een cycloalkylgroep of een eventueel gesubstitueerde fenylgroep kan bevatten, R' en R , die gelijk of verschillend kunnen zijn elk een waterstofatoom of een rechte qf vertakte alkyl- of alkenylgroep met ten hoogste 4 koolstofatomen, die een eventueel gesubstitueerde 30 fenylsubstituent kan bevatten of een cycloalkylgroep of een even- 7 8 tueel gesubstitueerde fenylgroep voorstellen, of de groep -HR'R 2 een heterocyclische groep voorstelt, en Z een zuurstof- of zwavel- 2. atoom voorstelt, A een stikstofatoom voorstelt of, wanneer A een 2 3 stikstofatoom voorstelt, A een stikstofatoom of een -CR = groep 3 1 35 voorstelt, waarin R zoals hiervoor gedefinieerd is, Z een zuurstof- 2 of zwavelatoom voorstelt, en R een groep met de formule -S(0) R6, -SOJ3R7R8, -CSMR7R8, -COMR7R9 of -CZ2mU0„ voorstelt, u 6 ^ 7 8 2 ^ waarin n, R , R , R en Z zoals hiervoor gedefinieerd zijn, en de ” 7 9 groep -HR R een heterocyclische groep voorstelt ef alkenylgroep 40 met ten hoogste 4 koolstofatomen, die een eventueel gesubstitueerde j uk h o ΰ 1 · * I fenylsubstItuent bevat, of een eventueel gesubstitueerde fenylgroep I -J _ i I voorstelt of, wanneer Al een stikstofatoom of een -CR4= groep voor- I A 1 2 I stelt, waarin R4 zoals hiervoor gedefinieerd is en Z en A zoals I hiervoor gedefinieerd zijn, of, wanneer A1 een -CH= groep voorstelt' I

2 I 20 sie 1, waarin R verschilt van een sulfamoyl-, carbamoyl- die een I eventueel gesubstitueerde fenylsubstituent draagt of thiocarbamoyl- I groep, die een eventueel gesubstitueerde fenylsubstituent draagt en verschilt van een nitrocarbamoyl- of nitrothiocarbamoyl, met I het k enm, erk, dat men een verbinding met de algemene for- I

12 I 25 mule 3» waarin A en A zoals in conclusie 1 gedefinieerd zijn en I

12. I R een groep voorstelt binnen de definitie van R , anders dan een I sulfamoyl-, (eventueel gesubstitueerd fenyl)carbamoyl- of (eventueel thiocarbamoylgroep voorstelt, omzet met een verbinding met de 1 1 algemene formule 4» waarin R en Z zoals in conclusie 1 gedefini- 30 eerd zijn, vervolgens het produkt isoleert en eventueel omzet tot 2 een zout, wanneer R een mono-gesubstituaerde sulfamoylgroep voorstelt en/of R^ een sulfamoylgroep of een mono-gesubstitueerde sulfamoylgroep of een carborylgroep voorstelt.

2. Werkwijze ter bereiding van een produkt volgens conclu- I

2. S. 7 2* I CZfJHN0o voorstelt, waarbij n, R , R , R en Z zoals hiervoor I A o 3 I gedefinieerd zijn, en, wanneer R en/of R7 een sulfamoyl- of mono- I gesubstitueerde sulfamoylgroep voorstelt en/of Ή? een carboxylgroep I 10 voorstelt, zouten daarvan met dien verstande, dat in de voorafgaan- I de definities de eventuele substituenten in de fenyl- en fenory- I groepen gekozen kunnen worden uit halo ge enatomen en alkyl- en I alkozygroepen met ten hoogste 4 koolstofatomén en nitrogroepen, dat I de cyeloalkylgroepen 3 tot 8 koolstofatomen bevatten, dat men onder I 15 een heterocyclische groep een hetero-5-, 6- of J-xing verstaat, I die eventueel een ander hetero-atoom zoals stikstof, zuurstof of I zwavel kan bevatten en die een of twee rechte of vertakte alkyl- I groepen met ten hoogste 4 koolstofatomen kan bevatten. I

2. I 5 en Z een zwavelatoom voorstelt en A zoals hiervoor gedefinieerd I λ 678278 I is, ΉΓ een groep met de formule -S(0) R , -SO-HR R -CZ UR R of I

3. Werkwijze ter bereiding van een produkt volgens conclusie rt ‘I 35 1, waarin ΉΓ een (eventueel gesubstitueerd fenyl) carbamoyl»- pf (eventueel gesubstitueerd fenyl/-thiocarbamoylgroep voorstelt en | '112 1 R , A , A en Z zoals in conclusie 1 gedefinieerd, m e t h e t kenmerk, dat men een verbinding met de algemene formule 8, 12 13 waarin R een eventueel gesubstitueerde fenylgroep voorstelt, R 2 40 een eventueel gesubstitueerde benzylgroep voorstelt en Z zoals in Λ ^ Λ Λ .A A I öv y ÖO -» < - « conclusie 1 gedefinieerd is, debenzyleert door toepassing of aanpassing van op zichzelf bekende werkwijzen voor de vervanging van een eventueel gesubstitueerde benzylgroep door een waterstofatoom, vervolgens het produkt isoleert en eventueel omzet tot een zout, 5 wanneer R^ een sulfamoylgroep of een mono-gesubstitueerde sulfamoyl-groep of een carboxylgroep voorstelt.

4. Werkwijze ter bereiding van een produkt volgens conclusie 112 1 1, waarin R , A , A en Z zoals bij conclusie 1 gedefinieerd zijn 2 · 2 ..... 2‘ ...... en R een groep met de formule -CZ ÏÏHÏÏQ,, voorstelt, waarbij Z 10 zoals in conclusie 1 gedefinieerd is, met het kenmerk, dat men een' verbinding met de algemene formule 91 waarin R1 ^ een 2 -2112 1 groep met de formule GZ HEL, voorstelt en Z ζ R , A , A en Z zoals bij conclusie 1 gedefinieerd zijn, nitreert, vervolgens het pro- 3 dukt isoleert en eventueel omzet tot een zout, wanneer R een sul-15 famoylgroep of een mono-gesubstitueerde sulfamoylgroep of een carboxylgroep voorstelt. >

5. Werkwijze ter bereiding van een produkt volgens conclusie 12 2 1, waarin R1, A , A en R zoals bij conclusie 1 gedefinieerd zijn 1 - „ en Z een zwavelatoom voorstelt, met het kenmerk, 11 2 20 dat men een verbinding met de algemene formule 6, waarin R , A en R 15 zoals bij conclusie 1 gedefinieerd zijn en R een groep voorstelt met de formule -S(0) R6, -SOJ3R1R2, -CZ2M1R2 of -CZ2ïHN0o, waar-g 7 o £ 2 ^ ^ bij R , R , R , n en Z zoals bij conclusie 1 gedefinieerd zijn, omzet met fosforpentasulfide, vervolgens het produkt isoleert en 25 eventueel omzet tot een zout, wanneer Rg en/of R^ een sulfamoylgroep of een mono-gesubstitueerde sulfamoylgroep voorstelt en/of Rj een carboxylgroep voorstelt.

6. Werkwijze ter bereiding van.een produkt volgens conclusie 112 1 1, waarin R , A , A en Z zoals in conclusie 1 gedefinieerd zijn 2 7 8 7 50 en R een groep met de formule -CSUR R voor stelt, waarbij R' en 0 R zoals in conclusie 1 gedefinieerd zijn, met het kenmerk, dat men een verbinding met de algemene formule 7, waarin 112 1 16 R , A , A en Z , zoals bij conclusie 1 gedefinieerd zijn en R 8 * 7 8 een groep met de formule -COM R voorstelt, waarin R en R zoals 55 bij conclusie 1 gedefinieerd zijn omzet met fosforpentosulfide, vervolgens het produkt isoleert en eventueel omzet tot een zout, 2 3 wanneer R een sulfamoylgroep of een mono-gesubstitueerde sulfamoylgroep of een carboxylgroep voorstelt.

7· Farmaceutische samenstellingen, met het ken-40 merk, dat als werkzaam bestanddeel tenminste een tetrazine- λ ^ λ W O j >„ *3 derivaat volgens conclusie 1 tezamen een of meer toevoegsels of farmaceutisch aanvaardbare "bekledingen bevat. * i *· ~? -λ n ^ *7 £ -) J 2 O Ö o