BE897548A - Nouveaux derives de la tetrazine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent - Google Patents

Nouveaux derives de la tetrazine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent Download PDF

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Abstract

Nouveaux dérivés de la tétrazine, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Nouveau dérivé de la tétrazine caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale (I), dans laquelle A1 représente un atome d'azote ou un radical - CR3 = A2 représente un atome d'azote ou bien, lorsque A1 représente un atome d'azote ou bien lorsque A1 représente un atome d'azote, A2 représente un atome d'azote ou un radical -CR3 = Z1 représente un atome d'oxygène ou de soufre, et R2 représente un radical de formules :-S(0)nR6, -S02Nr7R8, -CSNR7R8, -CONR7R9 ou -CZ2NHN02 et qui sont utiles contre contre les néoplasmes et les maladies immunologiques.

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 pour Nouveaux dérivés de la tétrazine, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Demandes de brevets anglais Nos. 8223583 et 8223580 du 17 août 1982, No. 8226169 du 14 septembre 1982 et No. 8306904 du 14 mars 1983 en sa faveur. 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 
 EMI2.1 
 



  La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la tétrazine, leurs procédés de préparation et les compositions parmaceutiques qui les contiennent. 



  Les composés de la présente invention sont des dérivés de la tétrazine & e formule générale : 
 EMI2.2 
 
 EMI2.3 
 (dans laquelle RI représente un radical cycloalcoyle ou un radical alcoyle, alcényle ou alcynyle en chaîne droite ou ramifiée contenant jusqu'à 6 atomes de carbone, chaque radical alcoyle, alcényle et alcynyle étant non substitué ou substitué par un à trois substituant choisis parmi les atomes d'halogène (tel que le brome, l'iode ou de préférence le chlore ou le fluor), les radicauxalcoyioxy, alcoyithio, alcoylsulfinyle et alcoylsulfonyle en chaîne droite ou ramifiée contenant jusqu'à 4 atomes de carbone et lesradicauxphényle éventuellement substitué représente un atome d'azote ou un radical-cru = dans leauel Ro représente un atome d'hydrogène ou un substituant R4 dans lequel R4 représente un atome d'halogène,

   ou un radical alcoyle ou alcényle en chaîne droite ou ramifiée contenant jusqu'à 6 atomes de carbone, qui peut porter jusqu'à 3 substituant : ; choisis parmi les atomes d'halogène, des radicaux phényle éventuellement. substitués, alcoyloxy, alcoylthio et alcoylsulfonyle contenant jusqu'à 3 atomes de carbone ou bien R, représente un radical cycloalcoyle, cyano, hydroxy, nitro ou phénoxy éventuellement substitué. ou un radical de formule-COR (dans laquelle R représente un radical alcoyle ou alcoyloxy contenant jusqu'à 4 atomes de carbone, un radical hydro : : y ou un radical phényle éventuellement substitué) ou bien un radical alcanoylamino contenant jusqu'à 6 atomes de carbone, ou bien R4 représente un radical de formules :

   

 <Desc/Clms Page number 3> 

 
 EMI3.1 
 - S (0) nR6, -S02NR7Ra ou -CZ2NR7Ra n b 27"2/0 (dans lesquelles n représente les chiffres 0, 1 ou 2, R6 représente un radical alcoyle ou alcényle en chaîne droite ou ramifiée contenant jusqu'à 4 atomes de carbone (qui peut porter un substituant phényle éventuellement substituer un radical cycloalcotyle ou un radical phényle éventuellement substitué, R7 et Ra qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle ou alcényle en chaîne droite ou ramifiée, contenant jusqu'à 4 atomes de carbone (qui peut porter un substituant phényle éventuellement substitué) ou un radical cycloalcoyle ou un radical phényle éventuellement substitua ou bien le radical-NR Rn représente un radical hétérocyclique, et Z2 représente un atome d'oxygène ou de soufre),

   A2 représente un atome d'azote ou bien, lorsque Al représente un atome d'azote, A2 représente un atome d'azote ou un radical -CR3= dans lequel R, est défini comme ci-dessus, représente un atome d'oxygène ou de soufre, et R2 représente un radical de formules : 
 EMI3.2 
 - S (0) R..-SO., NRRo,-CSNR7Ro,-COXRR ou-CZ NHO n' (9 2 
 EMI3.3 
 dans lesquelles n, R6'R7'RS et Z2 sont définis comme précédemment et le radical-NRR représente un radical hétérocyclique ou R7 est défini comme précédemment et R9 représente un radical alcoyle ou alcényle en chaîne droite ou ramifiée contenant jusqu'à 4 atomes de carbone (qui porte un substituant phényle éventuellement substitué), ou bien un radical phényle éventuellement substitué, ou,

   lorsque représente un atome d'azote ou un radical -CR4 = dans lequel R4 est défini comme précédemment et et A2 sont définis comme précédemment ou quand Al représente un radical-CH= et Z1 représente un atome de soufre et A2 est défini comme précédemment) R représente un radical de formules : 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 
 EMI4.1 
 -S(OR,-SONRRg,-CZNR Rg ou CZ2NHN02 dans lesquelles n, et Z2 sont définis comme précédemment. J et, quand R2 et/ou R3 représente un radical sulfamoyl ou sulfamoyl mono substitué et/ou R3 représente un radical carboy. leurs sels, plus spécialement leurs sels de métaux alcalins tel que les sels de sodiumo A chaque fois que le contexte le permet, lorsque l'on fait référence aux composés de formule générale (1), il est entendu que l'on fait aussi référence aux sels.

   Les sels sont particulièrement utiles comme intermédiaires. 



  Dans les définitions de la formule générale (1), les substituant éventuels sur les portions phenyl et phénoxy peuvent être choisies parmi par exemple les atomes d'halogène et les radicaux alcoyle et alcoy1oxy contenant jusqu'à 4 atomes de carbone et les radicaux nitro. Les radicaux cycloalcoyie dans la définition de la formule générale (1) contiennent 3   8 (de préférence 6) atomes de carbone.

   On entend par radical hétérocyclique dans la définition de la formule générale (1) un hétérocycIe   5 : 6 ou 7 chaînons qui peut éventuellement contenir un autre hétéroatome tel que l'azote, l'oxygène ou le soufre et qui peut porter un ou deux substituant alcoyle en chaîne droite ou ramifiée contenant chacun jusqu'à 4 atomes de carbone, tel qu'un radical pipéridino, methyl"2, méthyl-3, méthyl-4, diméthyl-2, 4 ou diméthyl- 3, 5 pipéridino ou un radical morpholino, pyrrolidinyl-l, perhydroazépinyl-1, pipéra : : inyl-l. méthyl-4 pipérazinyl-1 ou thi azin - 1, 4 yl- 4.. 



  Les descriptions de l. i demande de brevet britannique 2 104 522 e : des demande ; ; équivalentes dans les autres pays qui revendiquent la priorité de la demande de brevet britannique initiale nO 81 25791 comme la demande de brevet U. S0410656 décrivent des composés de formule générale (II) dans laquelle représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalcoyle ou un radical alcoyle, 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 
 EMI5.1 
 alcényle ou alcynyle en chaîne droite ou ramifiée contenant jusqu'à 6 atomes de carbone, chaque radical alcoyle, alcényle ou alcynyle étant non substitué ou substitué par 1 à 3 substituant choisis parmi les atomes d'halogène, un radical alcoyloxy, alcoylet alcoylsulfonyle thio, alcoylsulfinylejen chaîne droite ou ramifiée contenant jusqu'à 4 atomes de carbone, et les radicaux phényle éventuellement substitués,

   et R11 représente un radical carbamoyl qui peut porter sur l'atome d'azote un ou deux radicaux choisis parmi les radicaux alcoyle et alcényle en chaîne droite ou ramifiée contenant chacun jusqu'à 4 atomes de carbone et les radicaux cyclalcoyie. 



  Les dérivés de la tétrazine de formule générale : 
 EMI5.2 
 
 EMI5.3 
 présentent une activité antinéoplastique remarquable, par exemple contre les carcinomes, mélanomes, sarcomes, lvmDhomes et leucémies : ils possèdent également une activité immunomodulatrice remarquable et sont utiles dans le traitement des greffes d'organes et greffes de peau et dans le traitement des maladies immunologiquesc Les composés de formule générale (1) de la présente invention possèdent des propriétés analogues avec, sous certains aspects, une amélioration. 



  Les dérivés de la tétrazine de formule générale (II. sont utiles comme intermédiaires dans la préparation de quelques-uns des composés de formule générale (1) selon la présente invention, par exemple comme il est décrit plus loin dan. ; la présente description 0 Sont particulièrement importantes les classes de conposés de formule générale (1) qui comprennent dans leur formule une ou plusieurs des caractéristiques suivantes : 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 
 EMI6.1 
 i) Rl représente un radical méthyle ou plus spécialement un radical halogéno-2 éthyle, en particulier un radical chloro-2 éthyle, ii) R2 représente un radical de formule générale :

   -SOR,-SOR.,-SO NRRg,-CONRRg ou-COHNOspécialement ceux dans lesquels R6 représente un radical alcoyle tel que méthyle et ceux dans lesquels R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle tel que méthyle, et Rn représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle tel que méthyle ou un radical benzyle éventuellement substitué par un radical alcoylexy, tel qu'un radical méthoxy-4 benzyl, iii) R3 représente un radicalR dans lequelR, représente un 'méthvie radical alcoyle tel que bulle, propyl, éthyle ou plus particulièrement/ iv) 11 un des symboles Al et A2 représente un atome d'azote et l'autre représente un radical -CR3=' v) A2 représente un atome d'azote, vs) 2 représente un atome d'oxygène et/ou vii) représente un atome d'oxygène. 



  Les composés individuels de formule générale (I) qui sont importants comprennent les suivants : (N-benzyl N-phénylcarbamoyl)-8 méthyl-3/3H/imidazo/5, I-d} tét"azin-l, 2, 3, 5-one-4 A, /N-benzyl K-méthoxy-'t benzyl) carbamoyl/-8- (chloro-2 éthyl)-3. 3H, 7-imidazo/5, l-d/ tétrazine-l, 2, 3, S one-4 B, (N-benzylcarbamoyl) -8 (chloro-2 éthyl)-3/3H/imidazo/5, 1-d/tétra ine-1, 2, 3, 5-one-4 C, (chloro-2 éthyl) -3-, :

   N-méthoxy-4 benzyl) phénylcarbamoyl-8/3H/-imidazo/5, 1-dy tétrazine-l, 2, 3, S-one-4 D, (chloro-2 éthyl)-3 (N-phÉnylcarbamoyl)-8 3ji/imidazo/5, l-q/-tétrazine-l, 2, J, S-one-4 E, 

 <Desc/Clms Page number 7> 

 
 EMI7.1 
 (N-benzyl N-phénylcarbamoyl)-8 (chloro-2 éthyl)-3 /3H/-imidazc/'5, 1-d-tétrazine-l, 2, 3, 5 one-4 F, (chloro-2 éthyl)-3- (N-méthyl N-phénylcarbamoyl)-8 /3Himidazo/5, l-d/- tétrazine-1, 2, 3, 5 one-4 G, carbamoyl-8 (chloro-2 éthyl)-3-méthyl-6/3H/imidazo L5, 1-dJ tétrazine-1, 2, 3, 5 one-4 H, 0h101'o-2 éthyl) -3- (N, N-diméthylsulphamoyl) -8 L3H7-imidazo5, 1-dl-tét1'azine-1, 2, 3, 5 one-4 I, (chloro-2 éthyl)-3- (N-méthylsul ? hamcyl)-8 /3-imidazo/5, l-d/ tétrazine 1, 2, :

  , 5 one-4 J, (chloro-2 éthyl)-3.-méthylsul-fonyl-8/3H/imidazo 3, 1-d/-tétrazine-l, 2, 3, 5 one-4 K, méthyl-3-méthylsulfonyl-8/31i7-imidazo/5, l-d7tét1'azine-l, 2, 3, 5 one-4 L, (chloro-2 éthyl)-3-N-méthoxy-4 benzyl) sulfamoyl/-8/3/-imidazo 3, 1-d/ tétrazine 1, 2, 3, 5 one-4 (chloro-2 éthyl)-3 (sulfamoyl-8)/3ti/imidazo !'5, 1-1-tétrazine-1, 2, 3, 5 one-4 K, carbamoyl-8 (chloro-2 éthyl)-3/3H/-pyrazolo . 5''d/" tét1'azine-1, 2, 3, 5 one-4 0, carbamoyl-8 méthyl-3/3H/-pyrazolo/5, l-d/tét1'ôzine-1, 2, 3, 5 one-4 P, (chloro-2 éthyl)-3 pipéridinocar.

   bonyl-8/3H/imidazo/5, l-d/-tétrazine-l, 2, 3, 5 one-4 Q, carbamoyl-8 butyl-6 (chloro-2 éthyl)-3/31i/-imidazo- /'5, 1-d/ tétrazine-1, 2, 3, 5 one-4 R, carbamoyl-o (chloro-2 éthyl)-3 cyclohexyl-6/3/imidazo/5, l-d/ tétrazine-1, 2, 3, 5 one-4 S, carbamoyl-8 (chloro-2 éthyl)-3 phénéthyl-6/3H/imidazo/5, l-d/ tétrazine-1, 2, 3i5 one-4 T, benzyl-6 carbamoyl-8 (chloro-2 éthyl)-3/3ij/-imidazo- /5, l-d/ tétrazine-1, 2, 3, 5'me-4 V, 

 <Desc/Clms Page number 8> 

 
 EMI8.1 
 carbamoyl-8 (chloro-2 éthyl)-3 isopropyl-6/3H/imidazo/5, 1-d/ tétrazine-1, 2, 3, 5 one-4 V, carbamoyl-8 (chloro-2 éthyl)-3 propyl-6/3ii/-imidazo- /5, l-d/ tétrazine-1, 2, 3, 5 one-4 W, carbamoyl-8 (chloro-2 éthyl) -J éthyl-6 LJH1-imidazo- /5, l-d/ tétrazine-1, 2, 3, 5 one-4 X, (chloro-2 éthyl)-3 (méthoxy-4 benzyl) sulfamoyl-8 méthyl-6/37-imidazo/5, 1-d/ tétrazine-1, 2, 3, 5 one-4 Y, (chloro-2 methyl)

  -3 méthyl-6 sulfamoyl-8/3H/imidazo/5, l-d/ tétrazine-1, 2, 3, 5 one-4 Z, 0hloro-2 éthyl) -J diméthylsulfamoyl-8 méthyl-6 LJH1imidazo/5, 1-d/ tétrazine-1, 2, 3, 5 one-4 AA, (chloro-2 methyl)-3 méthyl-6 méthylsulfonyï-8/3/imidazo/5, l-d/ tétrazine-1, 2, 3, 5 one-4 BB, (chloro-2 éthyl)-3 diméthylcarbamoyl-8 37-pyrazolo- /5, 1-d/ tétrazine-1, 2, 3, 5 one-4 CC, (chloro-2 éthyl)-3 (N-nitrocarbamoyl)-8/37imidazo/'5, l-d/ tétrazine-1, 2, J, 5 one- DD, méthyl-3 méthylsulfonyl-8/37-pyrazolo/5, 1-d/ tétrazine-1, 2, 3, 5 one-4 EE, (chlor3-2 éthyl)-3 méthylsulfonyï-8/3H/-pyrazolo- /5, l-d/tétrazine-1, 2, 3, 5 one-4 FF, (chloro-2 methyl)-3 méthyl-6 méthylsulfinyl-8/JHJimidaz3/5, 1-d/ tétrazine-1, 2, 3, 5 one-4 GG, (chlorD-2 éthyl)-3 éthylsulfonyl-8 méthyl-6/3H/imidaz), (5, 1-d) tétrazine-1, 2, 3, 5 one-4 HH.

   et (chlor) -2 éthyl) -J méthyl-6 propylsulfonyï-8/3/L imidaz3, l-d/ tétrazine-1, 2, 3, 5 one-4. II < , Les lettres A à II ont été attribuées aux composés pour faciliter les références ultérieures dans la description. 



  Les composés ayant une importance particulière 

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 EMI9.1 
 comprennent les composés C, K, L, M, O, Q, R, W, X et DD, plus spécialement les composés I, J, N et BB et d'une façon toute particulière les composés H, Z, AA et CCo Les nouveaux dérivés de la tétrazine de formule générale (1) ont montré une activité particulière chez la souris à des doses journalières comprise entre 0, 2 et 320 mg/kg par kg de poids corporel d'animale par administration intrapéritonéale, contre le lymphome TLX5 (S) selon la technique de GESCHER et alo, Biochem. 



  Pharmacol. 30, 89 (lu81) et les sarcomes ADJ/PC6A et M5076 (sarcomes réticulocellulc.. ires). 



  Contre la leucémie L 1210 greffée par voie intrapéritonéale, intracérébrale et intraveineuse et contre la leucémie P 388 dans la technique décrite dans"Methods of Development of New Anticancer Drugs" (monographies NC1 nO 45, mars 1977 pages 147-149, National Cancer Institute, Bethesda, Etats-Unis) les composés se sont montrés actifs à la fois par voie intrapéritonéale et orale à des doses comprises entre 1 et 320 mg par kg de poids corporel d'animale Une inhibition à la fois de la tumeur primaire et des métastases a été obtenue dans le cancer du poumon de Lewis, avec des doses similaires, Contre le mélanome B 16 et la tumeur C 38 chez la souris (Monographie NCI nO 45 déjà citée, les composés se sont montrés actifs par voie intrapéritonéale il des doses comprises entre 6,

   25 et 40 mg par kg de poids corporel d'animale Contre le carcinome C 26 du colon chez la souris, greffé par voie sous-cutanée, les composes se sont montrés actifs par voie orale à des doses comprises entre 2 et 40 mg par ke de poids corporel d'animale Jes composés de formule générale (1) peuvent être préparés par application ou adaptation de méthodes connues en soi. 



  Selon une caractéristique de la présente invention, les composés de formule générale (1) dans laquelle R2 est différent d'un radical sulfamoyl, carbamoyl qui porte un substituant phényle éventellement substitué ou thiocarbamoyle qui porte un substituant phényle éventuellement substitué et différent d'un radical nitro- 

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 EMI10.1 
 carbamoyl ou nitrothiocarbamoyle peuvent être préparés par action d'un composé de formule générale :

   
 EMI10.2 
 
 EMI10.3 
 dans laquelle A. et-Ap sont définis comme précédemment et Rio représente un radical entrant dans la définition de R2 ci-dessus autre que celle représentant un radical sulfamoyie, carbamoyie qui porte un substituant phényle éventuelle. ment substitué ou thiocarbamoyie qui porte un substituant phényle éventuellement substitué et autre qu'un radical nitrocarbamoyle ou nitrothiocarbamoyle, avec un composé de formule générale :/-r\ R dans laquelle Ri et Zl sont définis comme précédemment. 



  La réaction peut être effectuée en l'absence ou en présence d'un solvant organique anhydre, par exemple un alcane chloré tel que le dichlorométhane, ou l'acétate d'éthyle, l'acétonitrile, la N-méthylpyrrolidone-2 ou l'hexaméthylphosphoramide, à une température comprise entre 0 et i20oC.

   La réaction peut être poursuivie jusqu'à une durée de 30 jourso Il est préférable d'opérer en l'absence de lumières Selon une autre caractéristique de l'invention, les composés de formule générale (1) dans laluelle R2 représente un radical carbamoyl qui porte un substituant phényle éventuellement substitué ou thiocarbamoyle qui porte un substituant phényle eventellement substitué et R,A,A et sont définis comme précédemment, peuvent être préparés à partir des composés correspondants de formule générale (1) dans laquelle R représente un radical de formule générale =-CZRR (V) 

 <Desc/Clms Page number 11> 

 
 EMI11.1 
 dans laquelle R12 représente un radical phényle éventuellement substitué, R13 représente un radical benzyle éventuellement substitué et Z2 est défini comme précédemment,

   par application ou adaptation de méthodes connues en soi pour remplacer un radical benzyle éventellement substitué par un atome d'hydrogène. 



  Comme conditions de réaction qui conviennent, on peut citer par exemple l'hydrogénation catalytique (en présence d'un catalyseur tel que le palladium sur noir et dans un solvant tel que l'acétate d'éthyle ou le diméthylformamide) ; ou bien, lorsque R13 représente un radical benzyle substitué dans lequel le substituant ou au moins un substituant porté par le radical benzyle est un radical alcoyloxy (tel que méthoxy) en position ortho ou para, par action de l'acide trifluoroacétique, de préférence en présence d'anisol à température ambiante ou à une température voisine de celle-ci. 



  Selon une autre caractéristique de l'invention, les composés de formule générale (1) dans laquelle R2 représente un radical de formule générale : -CZNHNO 2 2 dans laquelle et Z1 sont définis comme précédemment i 1 1 1 peuvent être préparés par nitration des composés de formule générale : 
 EMI11.2 
 
 EMI11.3 
 dans laquelle Ruz représente un radical de formule : - CZ dans laquelle Z, R., À., A et Zl sont définis comme précédemment. 



  La réaction peut être effectuée au voisinage de la température ambiante ou au dessous, de préférence entre 0 et 10 C. 

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 EMI12.1 
 en présence d'un mélange nitrant tel qu'un mélange d'acides sulfurique et nitrique concentrés. 



  Selon une autre caractéristique de l'invention, les composés de formule générale (1) dans laquelle R, A, A et R sont définis comme précédemment et Z représente un atome de soufre peuvent être préparés à partir des composés de formule générale : 
 EMI12.2 
 
 EMI12.3 
 dans laquelle R,, A et R, sont définis comme précédemment et R15 l l représente un radical de formule : - S (0) R.., -SO NR R.., -CZ NR R ou -CZ NHN02' (R, R-, Ri, n et Z étant définis comme précédemment) par action du pentasulfure de phosphoreo La réaction peut être effectuée dans un solvant organique, par exemple un solvant aromatique tel que le benzène, le toluène ou le xylène, ou dans la pyridine ou un de ses dérivés comme lalutidine, de préférence à température ('levée, par exemple entre 50 et 120oC. 



  Selon une autre caractéristique de l'invention, les composés de formule générale (1) dans laquelle n ^, et sont définis comme précédemment et Ro représenta-un radical de formule générale :.,-., n n -, j 7 8 peuvent être préparés à partir des composés de formule générale : 
 EMI12.4 
 

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 EMI13.1 
 dans laquelle Rl, A1, A2 et Zl sont définis comme précédemment et R16 Y 1 lb représente un radical de formule générale :

   - CONRJRn dans laquelle R et Ra sont définis comme précédemment, par action du pentasulfure de phosphore dans des conditions analogues à celles décrites ci-dessus pour la réaction du pentasulfure de phosphore avec les composés de formule générale (VI) c Les sels mentionnés précédemment de certains composés de formule générale (1) peuvent être préparés par application ou adaptation de méthodes connues en soi, par exemple par action du composé de base de formule générale (1) avec un hydroxyde, un carbonate ou de préférence un bicarbonate de métal alcalin, en milieu aqueux ou hydro-organique, suivie de l'isolement du sel par les méthodes connues. 



  Lorsqu'on obtient un mélange de produits dans l'un ou l'autre des procédés mentionnés précédemment, les produits peuvent être séparés par application ou adaptation de méthodes connues en soi telles que la chromatographie. 



  Les composés de formule générale (III) peuvent être préparés par application ou adaptation de méthodes connues en soi par exemple les méthodes décrites par SHEALY et ale Je Orgo Chemo 26, 2) 96 (1961) et CHENG et alto, j Pharm. Scio, 57, 1044 (1968) et les méthodes décrites ci-après dans les exemples de références. 



  Sous le terme "méthodes connues en soi" tel qu'utilisé dans la présente description, on entend les méthodes déjà utilisées ou connues dans la littérature Les exemples suivants illustrent la préparation des composés de formule générale (1) selon la présente invention et les exemples de référence illustrent la préparation des intermédiaires. 



  EXEMPLE 1 Compose A On dissout 0, 44 g de nitrite de sodium dans 10 cm3 d'une solution aqueuse d'acide acétique 2M à 0 C. La solution est 

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 par agitée à 0 C et traitée par petites portions à la fois/O, ? 9 de chlorhydrate d'amino-3 N-benzyl N-phényl imidazolecarbaxamide-4 (préparé comme à l'exemple de référence 1) 0 Après 10 minutes, le solide gommeux obtenu est extrait avec 2 fois 20 cm3 d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques sont réunis et lavés à l'eau et séchés sur sulfate de magnésiums La solution obtenue de diazo-5 N-benzyl N-phenyl imidazolecarboxamide-4 est traitée avec 5 cm3 d'isocyanate de méthyle et le mélange est agité à température ambiante pendant 24 heures dans l'obscurité.

   La solution est ensuite concentrée à faible volume et le résidu est soumis à une chromatographie sur colonne sous pression moyenne en éluant à l'acétate d'éthyles On obtient ainsi 0, 22 g de (N-benzyl N-phénylcarbamoyl) -8 méthyl-3 13 imidazo/5, l-d/ tétrazine-1, 2, 3, 5 one-4, sous forme d'un solide cristallin blanc fondant à 168-1700C (avec décomposition) 0 Analyse élémentaire : Calculé % : C = 63, 32 ; H = 4, 47 ; N = 23, 32 Trouvé % : C = 62, 6 ; H = 4, 41 ; N = 22, 3 Spectre IR (comprimé KBr) : 3100, 1735, 1620 cm-l Spectre RMN (dans DHSO-d 6) : singulets 2. 3, 75 ; 5, 10 et 8, 55 ppm multiplet à 7, 0-7, 4 ppm. 



  Spectre de masse : mie = 360 (M) EXEMPLE 2 Composé B On dissout 3, 7 g de-nitrite de sodium dans 35 cm3 d'une solution aqueuse d'acide acétique 2M à 0 Ce La solution est agitée à OOC et traitée goutte à goutte vec une solution de 2, 2 g de chlorhydrate d'amino-5 N-benzyl N- (méthoxy-4 benzyl) imidazolecarboamide-4 (préparé comme à l'exemple de référence 2) dans 10 cm3 de diméthoxy-1, 2 éthanes La gomme rougeâtre qui se sépare est extraite avec 2 fois 20 cm3 d'acétate d'éthyles Les extraits organiques sont réunis et laurés a l'eau et avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium puis séchés sur sulfate de sodium. 

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  La solution obtenue de diazo-5 N-benzyl N- (méthoxy-4 benzyl) imidazolecarboxamide-4 est traitée avec 2 cm3 d'isocyanate de chloro-2 éthyle et le mélange est laissé à température ambiante pendant 2 heures à l'obscurités La solution est ensuite concentrée à faible volume et le résidu est soumis à une chromatographie sur colonne sous pression moyenne en éluant à l'acétate d'éthyles On obtient ainsi 1, 5 g de/N-benzyl N- (méthoxy-4 benzyl) carbamoyl-8 (chloro-2 éthyl)-3/3H/-imidazo/5, 1-d/ tétrazine-1, 2, 3, 5 one-4 sous forme d'une huile brune. 



  EXEMPLE 3 - -------- ans cm d'ac1de tr1 uoroacet1queon d1ssout 1, g de/N-benzyl N- (méthoxy-4 benzyl) carbamoyl} -8 (chloro-2 methyl)-3 /3H7-imidazo/5, l-d/ tétrazine-1, 2, 3, 5 one-4 (produit brut préparé comme décrit à l'exemple 2) et 0, 5 cm3 d'anisole, puis laisse reposer le mélange pendant 18 heures à température ambiante. Le mélange réactionnel est ensuite concentré à sec et le résidu est soumis à une chromatographie sur colonne sous pression moyenne en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole (PE : 60-800C) (2-1 an volumes). 



  On obtient ainsi 0, 3 g de (N-benzylcarbamoyl) -8 (chloro-2 éthyl)-3/3/-imidazo/5, 1-d/ tétrazine-1, 2, 3, 5 one-4, sous forme d'un solide incolore fondant à 153-1550C (après récristallisation dans l'éther éthylique) 0 Analyse élémentaire : Calculé % : C = 50, 53 ; H = 3, 9 ; N = 25, 26 ; Cl = 10, 65 Trouvé Pc : C = 9, 9 ; H = 3, 92 ; N = 24, 4 : Cl = 10, Spectre IR (comprimé KBr) : 3370, 3150, 1755 et 1660 cm-1 Spectre RMN (dans DMSO-d6) : singulets à 7, 3 et 8, 9 ppm ; doublet à 4, 4 ppm et triplets à 4, 0 ; 4, 6 et 9, 0 : ; ppm. 



  EXEMPLE 4 ---'----- On dissout 0, 6l g de nitrite de sodium dans 1 cm d'eaux 

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 La solution est agitée à 0 C et traitée goutte à goutte avec une solution de 2, 5 g d'amino-5 N- (méthoxy-4 benzyl) N-phenyl imidazolecarboxamide-4 (préparé comme décrit à l'exemple de référence 3) dans 9 cm3 d'acide chlorhydrique 2M et 15 cm3 de diméthoxy-1, 2 éthane. Après 20 minutes, la solution est extraite avec 3 fois 50 cm3 d'acétate d'éthyle et les extraits organiques sont réunis et séchés sur sulfate de magnésium. La solution est filtrée et le solvant évaporé. On obtient ainsi 2, 8 g de diazo-5 N- (méthJxy-4 benzyl) N-phenyl imidazolecarboxamide-4, sous forme d'une h-iile orange. 



  Cette huile est dissoute dans 40 cm3 d'acétate d'éthyle et traitée avec 8 cm3 d'isocyanate de chloro-2 éthyle. Le mélange est laissé au repos pendant 5 jours à l'obscurité. La solution est concentrée à faible volume et le résidu obtenu est soumis à une chromatographie sur colonne sous pression moyenne en éluant à l'acétate d'éthyle. On obtient ainsi 1, 5 g de (chloro-2 methyl)-3 l - (méthoxy-4 benzyl) N-phénylcarbamoyl/-8/H/-imidazo/5, l-d/ tétrazine-1, 2, 3, 5 one-4, sous forme d'un verre fondant à 550C. 



  Spectre RMN (dans DMSO-d6) : singulets à 3, 6 ; 5, 0 et 8, 5 ppm ; triplets centrés à 3, 9 et 4, 5 ppm ; multiplet à 6, 6-7, 2 ppmo Spectre IR (comprimé KBr) : 1740 et 1640 cm -10 EXEMPLE 5 - -------- ans 1 cm aCl e rl uoroace lque, on dissout 1 g de (chlro-2 éthyl)-3/N- (mèthoxy-4 benzyl) N-phénylcarbamoyl/'-8 /3 ! /-imidazo/5, l-d/ bétrazine-1, 2, 3, 5 one-4 (préparé comme décrit à l'exemple 4) et 0, 2 cm3 d'anisole, puis laisse reposer le mélange pendant 13 heures à température ambianteo Le mélange réactionnel est ensuite concentré à sec et le résidu est trituré avec de l'éther méthylique.

   On obtien- : ainsi 0, 43 g de (chloro-2 éthyle N-phénylcarbamoyl-8/3H/-imidazo/5, l-d/ tétrazine-1, 2, 3, 5 one-4, sous forme d'un solide beige brun, fondant à 1660C (avec décomposition) (après recritallisation dans l'acétate d'éthyle). 

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  Analyse élémentaire ; Calculé % : C = 48, 99 ; H= 3, 4 : 8 ; N = 26, 37 Trouvé % : C = 4 : 8, 4 ; H= 3, 22 ; N = 26, 0 Spectre IR : (comprimé KBr) : 3390, 1735 et 1680 cm-l Spectre RUN (dans DHSO-d6) : singulets à 8, 9 et 10, 3 ppm ; doublet centré à 7, 8 ppm ; triplets centrés à 4 :, 0 et 4 :, 6 ppm ; multiplet à 7, 0-7, 9 ppm. 



  EXEMPLE 6 - -------- n lSSOU, 9 de nitrite de sodium dans 84 cm3 d'une solution aqueuse d'acide acétique 2M. La solution est agitée à 0 C et traitée par petites portions à la fois avec 2, 8 g de chlorhydrate d'amino-5 N-benzyl N-phenyl imidazolecarboxamide-4 finement pulvérisée (préparé comme décrit à l'exemple de référence 1). Après la minutes, le solide gommeux obtenu est extrait avec 3 fois 30 cm3 d'acétate d'éthyle et les extraits organiques sont réunis et lavés à l'eau puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et séchés sur sulfate de magnésium. 



  La solution obtenue de diazo-5 N-benzyl N-phényl imidazolecarboxamide-4 est traitée avec 9 cm3 d'isocyanate de chloro- 2 éthyle et le mélange est laissé au repos pendant 4 jours à l'obscurité. La solution est ensuite concentrée à faible volume et le résidu est soumis à une chromatographie sur colonne sous pression moyenne en éluant à l'acétate d'éthyle. On obtent ainsi 1 g de (-benzyl N-phénylcarbamoyl) -8 (chloro-2 éthyl)-3/3H/-imidazo /5, l-d/ tétrazine-1, 2, 3, 5 one-4, sous forme d'un verre. 



  Analyse élémentaire ; Calculé % : C = 58, 75 ; H = 4, 19 ; N = 20, 56 ; CI = 8, 67 Trouvé % : C = 59, 3 ; H = 4 :, 57 ; N = 19, 9 ; Cl = 8, 5 Spectre IR (comprimé KBr) : 1740 et 1640 cm-1 Spectre RMN (dans DMSO-d) : singulets à 5, 2 ; ?, 1 ; 7, 3 et 8, 6 ppm ; triplets centrés à 4, 0 et 4, 6 ppm. 

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  EXEMPLE 7 ---'---- A une solution de 11 g de nitrite de sodium dans 50 cm3 d'eau refroidie à 0 C, on ajoute goutte à goutte une solution de 4 g de chlorhydrate d'amino-5 N-méthyl N-phényl imidazolecarboxamide-4 (préparé comme décrit à l'exemple de référence 4) dans 40 cm de solution aqueuse d'acide acétique 2M. Après 10 minutes, le mélange résultat est extrait avec 4 fois 100 cm3 d'acétate d'éthyle et les extraits organiques sont réunis, filtrés et séchés sur sulfate de magnésium. 



  La solution obtenue de diazo-5 N-méthyl N-phenyl imidazolecarboxaide-4 est traitée avec 11 cm3 d'isocyanate de chloro-2 éthyle et le mélange est laissé au repos pendant 1 nuit à l'obscurité. 



  La solution est ensuite concentrée à faible volume et le résidu est soumis à une chromatographie SUF colonne sous faible pression, en éluant à l'acétated'éthyle'On obtient ainsi 5, 75 9 d'un produit que l'on triture avec de l'oxyde d'isopropyl puis avec du chlorure de méthylène. Le résidu insoluble est recristallisé dans un mélange d'éther de pétrole (PE. 60-BoOC) et d'acétate d'éthyle. On obtient finalement 0, 8 g de (chloro-2 methyl)-3 (N-méthyl N-phénylcarbamoyl) -8 /3H/-imidazo/5, l-d/ tétrazine-1, 2, 3, 5 one-4, sous forme d'un solide incolore fondant à 130-1320C. 



  Analyse élémentaire : Calcula % : C = 50, 53 ; H = 3, 94 ; N = 25, 26 ; Cl = 10, 65 Trouvé % : C = 50, 4 ; H = 3, 91 ; N = 24, 9 ; Cl = 10, 6 i Spectre IR (comprimé KBr) : 1750 et 1640 cm-1 Spectr"RMN (dans DMSO-d) : singulets à 3, 4. ; 7, 2 et 8, 65 ppr) ; Triplées centrés à 3, 95 et 4, 6 ppm. 



  EXEMPLE 8 Compos, H. 5'.. 5'h 1 2.. 



  - -----.. -- A une suspenS1. on de 1,'i : g de diazo-5 methyl-2 imidazole- 1 carboxEmide-4 (préparé comme décrit à l'exemple de référence 5) dans 45 cm3 j'acétate d'éthyle, on ajoute sous agitation 6, 33 g d'isocyanate de chloro-2 éthyle et agite le mélange à température ambiante pendant 5 jours dans l'obscurité. 

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  Le mélange est ensuite dilué avec de l'éther éthylique et le solide obtenu est séparé par filtration, lavé à l'éther éthylique et séché sous vide à température ambiante. On obtient ainsi2 g de carbamoyl-8 (chloro-2 éthyl)-3 méthyl-6/3H/-imidazo- /5, l-d/ tétrazine-1, 2, 3, 5 one-4 fondant à 1700C (avec décomposition). 



  Analyse élémentaire : Calculée % : C = 37, 44 ; H = 3, 54 ; N = 32, 75 ; Cl = 13, 82 Trouvé % : C = 37, 0 ; H = 3, 49 ; N = 32, 8 ; Cl = 13, 3 EXEMPLE 9 --------- A une solution de 0, 55 g de diazo-5 N, N-diméthyl imidazolesulfonamide-4 (préparé comme décrit à l'exemple de référence 6) dans 40 cm3 d'acétate d'éthyle, on ajoute 3 cm3 d'isocyanate de chloro-2 éthyle et agite le mélange pendant 48 heures dans l'obscurité. Le mélange réactionnel est ensuite évaporé sous vide à une température inférieure à 400c jusqu'à atteindre un volume d'environ 15 cm3 puis dilué à l'éther éthylique. Le solide obtenu est séparé par filtration. On obtient ainsi 0, 68 g de (chloro-2 methyl)-3 (K, N-diméthylsulfamoyl)-8/3/-imidazo/5, l-d/ tétrazine-1. 2, 3, 5 one-4 sous forme d'aiguilles grisâtres fondant à 155-1560c. 



  Analyse élémentaire : Calculé zo : C = 31, 3 : H = 3, 62 : N ; : : 27, 4 ; CI = 11, 6 Trouvé % : C = 30, 4 ; H = 335 N = 26, 8 ; Cl = 11, 8 Spectre IR : 1755 Spectre RUN (dans DHSO-d6) : singulets à 2, 80 et 8, 90 ppm ; triplets à 3, 99 et 4, 62 ppm. 



  EXEMPLE 10 EXENPLE 10 --------- une suspensIon e, 9 e lazo- 1 -me y lml azo esulfonamide-4 (préparé comme décrit à l'exemple de référence 7) dans 40 cm3 d'acétate d'éthyle, on ajoute 3 cm3 d'isocyanate de chloro-2 éthyle et agite le mélange dans une fiole bouchée pendant 48 heures dans l'obscurité. 

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  Le mélange réactionnel est ensuite concentré à environ la moitié de son volume sous vide à une température inférieure à 350C, puis dilué à l'éther éthylique. Le solide obtenu est séparé par filtration et lavé à l'éther éthylique. On obtient ainsi 0, 32 g de (chloro-2 éthyl)-3 (N-méthylsulfamoyl)-8/3H/-imidazo/5, l-d/tétrasine-1, 2, 3, 5 one-4 sous forme de paillettes beiges brillantes fondant à l47-148 C. 



  Analyse élémentaire : Calculé % : C = 28, 7 ; H = J, 0 8. ; N = 28, 7 Trouvé % : C = 28, 5 ; H = 2, 90 ; N = 28, 7 Spectre IR : 1745 cm Spectre RHN (dans DMSO-d) : doublet à 2, 58 ppm : triplets à 3, 98 et 4, 61 ppm ; quartet à 7, 94 ppm ; singulet à 8, 84 ppm. 



  EXEMPLE 11 - -------- une so utlon de, 9 e dlazo-) methylsulfonylimidazole (préparé comme décrit à l'exemple de référence 8) dans 50 cm3 d'acétate d'éthyle anhydre, on ajoute 3 cm3 d'isocyanate de chloro-2 éthyle et agite le mélange à température ambiante pendant 48 heures dans l'obscurité. Le mélange est ensuite évaporé sous vide et le résidu huileux est trituré avec de l'éther de pétrole (PE 60- 800c). Le solide obtenu est séparé par filtration et soumis à une chromatographie sous pression moyenne en éluant avec de l'acétate d'éthyles Le produit blanc solide obtenu est trituré avec de l'éther de pétrole et séparé par filtration. On obtient ainsi 0, 72 g de (chloro-2 éthyl)-3 méthylsulfonyl-8 '3H7-imidazo/5, 1-d/ tétrszine- 1, 2, 3, 5 one-4 fondant à 154-1550C. 



  Analyse élémentaire : Calculé 6 : C = 30, 28 : H = 2, 90 ; N = 22 ; Cl = 11, 55 Trouvé 6 : C = 30, 3 : H = 2, 85 ; N = 2 :', 0 : Cl = 11, 5 EXEMPLE 12 ---P -- A une solution de 0, 65 g de diazo-5 méthylsulfonyl-4 imidazole (préparé comme décrit à l'exemple de référence 8) dans 

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 60 cm3 d'acétate d'éthyle, on ajoute 3, 5 cm3 d'isocyanate de méthyle et garde le mélange au repos à température ambiante pendant 3 jours dans l'obscurité. 



  On ajoute ensuite une nouvelle quantité de 3, 5 cm3 d'isocyanate de méthyle et le mélange est chauffé à 400c pendant 2 jours puis laissé au repos à température ambiante pendant 3 jours. 



  Le mélange est ensuite concentré sous vide jusqu'à obtenir un volume de 10 à 15 cm3 et chromatographié sous pression moyenne en éluant avec de l'acétate d'éthyle. On obtient ainsi 0, 17 g de méthyl- 3 méthylsulfonyl-8/3H/-imidazo5, 1-d/ tétrazine-1, 2, 3, 5 one-4, sous forme d'un solide cristallin blanc fondant à 185-1860C (avec décomposition) c Analysé élémentaire : Calculé % : C = 31, 44 ; H = 3, 08 : N = 30, 56 Trouvé % : C = 31, 2 : H = 2, 89 : N = 30, 3 EXEMPLE 13 ---'----- A une solution de 0, g de diazo-5 N- (méthoxy-4 benzyl) imidazolesulfonamide-4 (préparé comme décrit à l'exemple de référence 9) dans 25 cm3 d'acétate d'éthyle anhydre} on ajoute 1, 5 g d'isocyanate de chloro-2 éthyle et agite le mélange à température ambiante pendant sombre 48 heures La solution/obtenue est filtrée et concentrée à sec.

   Le solide brun obtenu est trituré avec de l'éther de pétrole, séparé par filtration et purifié par chromatographie sous pression moyenne en éludant avec de l'acétate d'éthyle. On obtient un solide blanc qui est trituré avec de l'éther de pétrole, séparé par filtration et séché sous pression réduite (10 mm de mercure) à 700C pendant 1 beur9. 



  On obtient ainsi 0, 2 g de (chloro-2 éthyl)-3/K- (méthoxy-4 benzyl) sulfamoyl/-8/3H/-imidazo/5, 1-d tétrazine-1, 2, 3, 5 one-4 fondant à 155-1560c (avec décomposition). 



  Spectre IR : 1745 cm Analyse élémentaire : Calculé % : C = 42, 16 ; H = 3, 79 ; K = 21, 07 Trouvé % : C = 41, 9 ; H = 3, 72 ; N = 20, 5 

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 EXEMPLE 14 Composé N On dissout 0, 1 g de (chloro-2 éthyl)-3/N-méthoxy-4 benzyl) sulfamoyl/-8/3H/-imidazo/f5, 1-d/ tétrazine-1, 2, 3, 5 one-4 (préparée comme décrit à l'exemple 13) dans 1 cm3 d'acide trifluoroacétique et 3 gouttes d'anisol et on laisse la solution au repos à température ambiante pendant deux heures. Le mélange est ensuite concentré à sec sous vide et le résidu est trituré avec de l'éther éthylique. Le solide jaune obtenu est soumis à une chromatographie sous pression moyenne et éluant avec un mélange d'éther de pétrole (PE 60-BoOc) et d'acétate d'éthyle (1/1 en volumes).

   On obtient ainsi 50 mg de (chloro-2 éthyle sulfamoyl-8 ;/3H/-imidazo/5, 1-d/' tétrazine-1, 2, 3, 5 one-4 sous forme d'un solide blanc fondant à lac (avec décomposition). 



  Spectre IR : 1750 cm Spectre RMN (dans DHSO-d6) : singulets à 8, 8 et 7, 8 ppm ; triplets à 4, 58 et 3, 95 ppm. 



  EXEMPLE 15 EXEHPLE 15 --------- A une suspension de 5, 9 g de diazo-3 pyrazolecarboamide-4 (préparé comme décrit par CHENG et al., op. cit.) dans 150 cm3 d'acétate d'éthyle, on ajoute sous agitation 24 cm3 d'isocyanate de chloro-2 éthyle et maintint le mélange à température ambiante sous agitation pendant 7 jours dans 11 Jbscurité. Le mélange réactionnel est dilué avec de l'éther éthylique et le solide obtenu est séparé par filtration et lavé à l'éther éthylique. On obtient ainsi 8, 36 g d'un mélange sous for. ne d'un solide crème fondant à l73-174 C (avec décomposition). 



  Un échantillon de 1'J dudit mélange est dissout dans 20 cm3 de diméthylsulfoxyde et chauffé pendant une nuit à 60oc. La solution est concentrée à sec (à une température inférieure A 600C sous une pression inférieure à 0, 1 m de mercure) et le résidu est trituré avec un mélange de dichlorométhane et d'éther éthylique. Le solide obtenu est recueilli et dissout dans environ 50 cm3 d'acétonitrile. 

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  La solution ainsi obtenue est traitée avec 3 g de gel de silice désactivée contenant 20 % d'eau et le mélange est évaporé à sec. Le résidu est chargé sur une colonne de gel de silice et soumis à une chromatographie sous pression moyenne en éluant avec de l'acétate d'éthyle. Après recristallisation du produit obtenu dans l'acétonitrile, on obtient 0, 25 g de carbamoyl-8 (chloro-2 éthyl)-3/'3H/-pyrazolo/5, l-d/' tétrazine-1, 2, 3, 5 one-4, sous forme d'aiguilles incolores fondant à 203-20oC (avec décomposition) 0 Analyse élémentaire : Calculé % : C = 3, 65 ; H = 2, 91 ; N = 34, 64 : Cl = 1, 61 Trouvé % : C = 3, 8 : H = 2, 92 ; N = 3, 7 ; Cl = 1, 6 EXEMPLE l6 Composé P A. d 6 d d. 3. 



  - -------- une suspenSIon e 1, g e lazo- pyrazolecarboxamlde- 4 (préparé comme décrit par CHENG et al., op. cit.) dans 49 cm3 de dichlorométhane et 2, 5 cm3 de N-méthylpyrrolidone-2Jon ajoute sous agitation 6 cm3 d'isocyanate de méthyle, puis agite pendant 7 jours dans l'obscurité. Le mélange est ensuite dilué à l'éther éthylique et le solide formé est séparé par filtration. On obtient ainsi 2, 2 g d'un mélange sous forme d'un solide crème fondant à 179-1810C (avec décomposition). 



  Un échantillon de 1 g de ce solide est dissous dans 10 cm3 de diméthylsulfoxyde et traité avec 8 g de gel de silice désactivé contenant 20 % d'eau et le mélange est évaporé à sec sous pression réduite (0, 1 mm de mercure) à 60oc. Le résidu est chargé sur uns colonne de gel de silice et soumis à une chromatographie sous pression moyenne en éluant avec de l'acétate d'éthyle. L8 produi : obtenu est trituré avec une petite quantité d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et séparé rapidement par filtration. On obtient ainsi 1 mg de carbamoyl-8 méthrl-3 131pyrazoLo/'5, l-d7 tétrazine-1, 2, 3, 5 one-4, sous forme d'un solide incolore fondant à 1700C (avec décomposition). 



  Spectre RMN (dans DMSO-d6) : singulet à 3, 95 ; 7, 5 ; 7, 55 et 8, 50 ppm. 



  Spectre IR (comprimé de KBr) : 300, 3160, 1750 et 1680 cm-la 

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 EXEMPLE 17 -------- A une solution de 0, 79 g de nitrite de sodium dans 6 cm3 d'eau) on ajoute goutte à goutte et sous agitation une solution de 2, 1 g de chlorhydrate d'amino-4 pipéridinocarbonyl-5 imidazole brut (préparé comme décrit à l'exemple de référence 10) dans 17 cm3 d'une solution aqueuse d'acide acétique 1. La coulée est effectuée en 5 minutes à une température comprise entre 5 et 10oC. La solution est extraite avec 4 fois 45 cm3 d'acétate d'éthyle ; les extraits sont réunis et séchéE sur sulfate de magnésium et évaporés sous pression réduite (0, 1 mm de mercure) à 30 C. Le résidu est séché en dessicateur sur pentoxyde de phosphore pendant 45 minutes.

   On obtient ainsi 1, 7) g de diazo-4 pipéridinocarbonyl-5 imidazole, sous forme de cristaux rouges suffisamment purs pour être utilisés tels quels dans l'étape suivante. 



  Une solution de 1, 7) g de diazo-4 pipéridinocarbonyl-5 imidazole brut (préparé comme décrit ci-dessus) dans 53 cm3 d'acétate d'éthyle sec est traitée avec 5, 9 cm3 d'isocyanate de chloro-2 éthyle et le mélange est agité pendant 2 jours à l'obscurité. La solution est ensuite évaporée sous pression réduite (0, 1 mm de mercure) à 30 C et le résidu est soumis deux fois à une chromatographie sur gel de silice sous pression moyenne, en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et d'acétonitrile (E8/12 en volumes). Les fractions convenables sont réunies et évaporées et le résidu est trituré à l'éther de pétrole (FE = 40-600C). On obtient ainsi 1, 46 9 de (chloro- 2 éthyl)-3 pipéridinocarbonyl-8/J/-imidazo/5, l-d/ tétrazine-1, 2, 3, 5 one-4, sous forme de cristaux mauve pâle fondant à 92-940c. 



  Analyse élémentaire : Calculé 9b : c. = 46, 4 ; H = 4, 87 ; N = 27, 1 Trouvé % : (. = 45, 3 ; H = 4, 98 ; N = 26, 1 Spectre RMN (dans DMSO-d,.) : singulet à 8, 7 Ppm : triplets à 4, 6 et 4, 0 ppm : multiplets à 3, 2-), 4 et 1, 5-1, 8 ppm. 



  Spectre IR (comprimé KBr) : 1750,'.'. 630 cm 

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 EXEMPLE l8 ---'----- On refroidit et maintient à une température comprise entre 5 et 100C une solution agitée de 1, 61 9 de nitrite de sodium dans 5 cm3 d'eau et l'on ajoute goutte à goutte en 5 minutes une solution de 1, 61 g de chlorhydrate d'amino-5 butyl-2 imidazolecarboamide-4 (préparé comme décrit dans la demande de brevet allemand NO 2 358 509) dans 17, 7 cm3 d'acide chlorhydrique IN. On obtient un précipité jaune que l'on sépare par filtration et sèche en dessicateur sur pentoxyde de phosphore. On obtient ainsi 0, 47 g de butyl-2 diazo-5 imidazolecarboxamide-4, sous forme d'un solide jaune fondant à 109-1110C (avec décomposition), et qui est suffisamment pur pour être employé tel quel dans l'étape suivante. 



  Une solution de 0, 47 g de butyl-2 diazo-5 imidazolecarboxamide-4 brut (préparé comme décrit ci-dessus) dans 14 cm) d'acétate d'éthyle est traitée avec 1, 5 cm3 d'isocyanate de chloro- 2 éthyle et laissée au repos pendant 24 heures à l'obscurité. Le solide de couleur fauve obtenu est séparé par filtration et recristallisé dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'acétonitrile. On obtient ainsi 0, 49 g de butyl-6 carbamoyl-8 (chloro-2 éthyl) -3 L3imidazo/5, l-d/ tétrazine-1, 2, 3, 5 one-4, sous forme de cristaux incolores fondant à 165-1670C (avec décomposition). 



  Analyse élémentaire : Calculé % : C = 44, 2 ; H = 5, 06 ; N = 28, 1 ; Cl = 11, 9 Trouvé % : C = 43, 9 ; H = 4, 90 ; N = 27, 9 : Cl = 12, 0 EXEMPLE 19 Composé S On refroidit et maintint à une température comprise entre 5 et 10oC, une solution agitée de C, 44 g de nitrite de sodium dans 3, 7 cm3 d'eau et on ajoute goutte à goutte en 5 minutes une solution de 1, 1 g de chlorhydrate d'amino-5 cyclohexyl-2 imidazolecarboxamide-4 (préparé comme décrit dans la demande de brevet allemand nO 2 358 509) dans 28 cm3 d'une solution d'acide acétique 2M. 

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  Le précipité orange obtenu est séparé par filtration et séché en dessicateur sur pentoxyde de phosphore pendant 1 heure. 



  On obtient ainsi 0, 86 9 de cyclohexyl-2 diazo-5 imidazolecarboxamide- 4, sous forme d'un solide orange, suffisamment pur pour être employé tel quel dans l'étape suivante. 



  Une solution de 0, 86 9 de cyclohexyl-2 diazo-5 imidazolecarboxamide-4 brut (préparé comme décrit ci-dessus) dans 17 cm3 d'acétate d'éthyle est traitée avec 2 cm3 d'isocyanate de chloro-2 éthyle et laissée au repos pendant 24 heures à l'obscurité. Le solide obtenu est séparé par filtration et recristallisé dans l'acétate d'éthyle. On obtient ainsi 0, 2J 9 de carbamoyl-8 (chloro-2 methyl)-3 cyclohexyl-6/3HZ-imidazo5, l-d/ tétrazine-1, 2, 3, 5 one-4, sous forme de cristaux incolores fondant à 245-2480c (avec décomposition). 



  Analyse élémentaire : Calculé % : C = 48, 1 ; H = 5, 28 ; N = 25, 9 ; Cl = 10, 9 Trouvé % : C = 47, 6 : H = 5, 16 ; N = 25, 6 ; Cl = 10, 8 EXEMPLE 20 ---------- On refroidit et maintent à une température comprise entre 5 et 100C une solution agitée de 0, 58 9 de nitrite de sodium dans 4, 7 cm3 d'eau et on ajoute goutte à goutte en 5 minutes une solution de 1, 8 9 de chlorhydrate d'amino-5 phénéthyl-2 imidazolecarboxamide-4 (préparé comme décrit à l'exemple de référence 11) dans 13 cm3 d'une soLution aqueuse d'acide acétique 21'1. Le précipité jaune obtenu est séparé par filtration et séché en dessicateur sur pentoxyde de phosphore pendant 1 heure. On obtient ainsi 2 9 de diazo- 5 phéné1. : hyl-2 imidazolecarboxamide-4 brut, sous forme d'un solide 'jaune, suffisamment pur pour être employé tel quel dans l'étape suivante. 



  Une suspension de 2 9 de diazo-5 phénéthyl-2 imidazolecarboxar. tide-4 brut (préparé comme décrit ci-dessus) dans 29 cm3 d'acétate d'éthyle est traitée avec 3, 4 cm3 d'isocyanate de chloro- 2 éthyle et agitée pendant 24 heures à l'obscurité. Le solide obtenu est séparé par filtration et recristallisé deux fois dans l'acétate d'éthyle. 

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  On obtient ainsi 0, 4 : 4 : g de carbamoyl-8 (chloro-2 methyl) - 3 phénéthyl-6/3H/-imidazo/5,-l.-d./tétrazine-1, 2, 3, 5 one-4, sous forme de cristaux incolores, fondant à 179-1810C (avec décomposition). 



  Analyse élémentaire : Calculé % : C = 52, 0 ; H = 4 :, 36 ; N = 24 :, 2 : Cl = 10, 2 Trouvé % : C = 51, 8 ; H = 4 :, 19 ; N = 24 :, 2 : Cl = 10, 2 EXEMPLE 21 --------- A une solution de 2, 4 g de benzyl-2 diazo-5 imidazolecarboxamide-4 (préparé comme décri' ; à l'exemple de référence 12) dans 150 cm3 d'acétate d'éthyle anhydre on ajoute 10 cm3 d'isocyanate de chloro-2 éthyle et laisse le mélange réactionnel au repos pendant 20 heures à température ambiante et à l'obscurité. Le mélange réactionnel est ensuite évaporé à sec et le résidu est trituré avec 2 fois 30 cm3 d'éther de pétrole (P. E. = 60-800C) pour enlever l'excès d'isocyanate de chloro-2 éthyle.

   Le résidu restant est ensuite trituré avec 2 fois 50 cm3 de dichlorométhane pour extraire le produit désiré de la bis (chloro-2 methyl)-1, 3 urée qui est le sous-produit insoluble qui se forme au cours de la réaction. Les extraits chlorométhyléniques sont réunis et évaporés à sec et le résidu est soumis à une chromatographie sur gel de silice sous pression moyenne en éluant à l'acétate d'éthyle. Les fractions convenables sont réunies, évaporées et le produit recristallisé dans l'acétate d'éthyle. On obtient ainsi 0, 7 g de benzyl-6 carbamoyl-8 (chLoro-2 éthyl)-3/3/imidazo/5, 1-d/ tétrazine-1, 2, 3, 5 one-4, fondant à 161-1630C (avec décomposition). 



  Analyse élémentaire : Calculé % : C = 50, 53 ; H = 3, 94 ; N = 25, 26 : Cl = 10, 66 Trouvé % : C = 50, 4 ; H = 3, 96 ; N = 25, 4 : Cl = 10, 8 Spectre IR : 1740 cm EXEMPLE 22 -------- A une solution de 1, 2 g de diazo-5 isopropyl-2 imidazolecarboxamide-4 (préparé comme décrit à l'exemple de référence 13) dans 

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 75 cm3 d'acétate d'éthyle anhydre) on ajoute 5 cm3 d'isocyanate de chloro-2 éthyle et laisse le mélange au repos à température ambiante pendant 5 jours à l'obscurités Le solide cristallisé obtenu est séparé par filtration et lavé à l'éther de pétrole (P. E. = 6o-800C) o On obtient ainsi 0, 2 9 de carbamoyl-8 (chloro-2 methyl)-3 isopropyl-6 /3H/-imidazo/5, 1-d/ tétrazine-1, 2, 3, 5 one-4, fondant à 189-190oC (avec décomposition). 



  Analyse élémentaire : Calculé % : C = 2, 19 ; H = 4, 60 ; N = 29, 5 Trouvé % : C = 2, 0 ; H = , 6 ; N = 29, 5 Spectre IR : 1740 cm EXEMPLE 23 - -------- une solu lon e 1, 9 amlno- propy - lml azo ecarboxamide-4 (préparé comme décrit dans la demande de brevet allemand NO 2 358 509) dans 22 cm3 d'une solution aqueuse d'acide acétique 2M, on ajoute goutte à goutte à une température comprise entre 0 et 50C en 5 minutes une solution de 0, 7 9 de nitrite de sodium dans 6 cm3 d'eau. Le précipité obtenu est séparé par filtration et séché en dessicateur sur pentoxyde de phosphore. On obtient ainsi 0, 56 g de diazo-5 propyl-2 imidazolecarboxamide-4, sous forme d'un solide jaune, suffisamment pur pour être utilisé tel quel dans l'étape suivante. 



  Une solution de 0, 56 9 de diazo-5 propyl-2 imidazolecarboxamide-4 (préparé comme décrit ci-dessus) dans 1 cm3 d'acétate d'éthyle anhydre est traitée avec 1, 6 cm3 d'isocyanate de chloro-2 éthyle et agitée pendant 24 heures à l'obscurité. Le précipité obtenu est séparé par filtration et lavé à l'acétate d'éthyle. On obtient ainsi 0, 43 g de carbamoyl-8 (chloro-2 éthyl)-3 propyl-6/3H/imidaz) L5, 1-d} tétrazine-1, 2, 3, 5 one-4, sous forme d'ln solide beige fondant à l45-l48 C (avec décomposition). 



  Analyse élémentaire : Calculé 96 : C = 2, 2 ; H = 4 :, 60 ; N = 29, 5 Trouvé % : C = 1, 1 : H = 4, 4 ; N = 28, 5 

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 Spectre RUN (dans DMSO-d6) : singulet à 7, 7 ppm : triplets à 4, 6 ; 4, 0 ; 3, 2 et 1, 0 ppm ; multiplet à 1, 8 ppm. 



  Spectre IR (comprimé KBr) : 1750, 1695 cm -1. 



  EXEMPLE 24 - -------- une soluton agtee e, 9 amno- ethylimidazolecarboxamide-4 (préparé comme décrit dans la demande de brevet allemand nO 2 358 509) dans 14 cm3 d'une solution aqueuse d'acide acétique 2M, on ajoute goutte à goutte en 5 minutes à une température comprise entre 0 et 30C une solution de 0, 44 g de nitrite de sodium dans 3, 8 cm3 d'eau. Le précipité obtenu est séparé par filtration et séché en dessicateur sur pentoxyde de phosphore pendant 1 heure. On obtient ainsi 0, 62 9 de diazo-5 éthyl-2 imidazolecarboamide-4, sous forme d'un solide jaune, fondant à 1390C (avec décomposition), suffisamment pur pour être employé tel quel dans l'étape suivante. 



  Une solution de 0, 62 9 de diazo-5 éthyl-2 imidazolecarboxamide-4 brut (préparé comme décrit ci-dessus) dans 22 cm3 d'acétate d'éthyle anhydre est traité avec 2, 4 cm3 d'isocyanate de chloro-2 éthyle et agitée pendant 24 heures à l'obscurité. Le précipité obtenu est séparé par filtration et lavé à l'acétate d'éthyle. 



  On obtient ainsi 0, 59 9 de carbamcyl-8 (chloro-2 methyl)-3 éthyl-6 L3Hl-imidazoL5, 1-d} tétrazine-l, 2, 3, 5 one-4, sous forme de cristaux gris fondant à 172-1760c (avec décomposition)., Analyse élémentaire : Calculé % : C = 39, 9 ; H = 4, 10 : N = 31, 0 ; Cl = 13, 1 Trouvé % : C = 39, 7 ; H = 3, 98 ; N = 31, 0 ; CI 13, 1 EXEMPLE 25 ---------- . une solution de 2, 9 de diazo-5 (méthoxy-4 benzyl) sulfamoyl-4 méthyl-2 imidazole, (préparé comme décrit à l'exemple de référence 14) dans 100 cm3 d'acétate d'éthyle anhydre, on ajoute 3 cm3 d'isocyanate de chloro-2 éthyle et agite le mélange à température ambiante pendant 56 heures à l'obscurité. 

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  Le mélange est ensuite traité à nouveau avec 3 cm3 d'isocyanate de chloro-2 éthyle et agité à température ambiante pendant encore 24 heures à l'obscurité. Le mélange réactionnel est ensuite évaporé à sec et le résidu est trituré avec 3 fois 25 cm3 d'éther de pétrole (P. Eo = 60-800c) pour enlever l'excès d'isocyanate de chloro-2 éthylec Le résidu restant est ensuite trituré avec 2 fois 50 cm3 de dichlorométhane pour extraire le produit désiré de la bis (chloro-2 methyl)-1, 3 urée qui est le sous-produit insoluble qui se forme au cours de la réaction. Les extraits chlorométhyléniques sont réunis, évaporés à sec et le résidu obtenu est chromatographié sur gel de silice sous pression moyenne en éluant à l'acétate d'éthyle.

   On obtient ainsi 1, 5 g de (chloro-2 methyl)-3 (méthoxy-4 benzyl) sulfamoyl-8 méthyl-6/3/-imidazo5, 1-d/ tétrazine-1, 2, 3, 5 one-4 fondant à 159-160oc (avec décomposition). 



  Spectre IR : 1760 cm EXEMPLE 26 --------- Dans 10 cm3 d'acide trifluoroacétique, on dissout 1, 5 g de (chloro-2 methyl)-3 (méthoxy-4 benzyl) sulfamoyl-8 méthyl-6 H/imidazo/5, l-d/ tétrazine-1, 2, 3, 5 one-4 (préparé comme décrit à l'exemon pie 25) et 10 gouttes d'anisole, puis/laisse reposer le mélange pendant une nuit à température ambiante. Le mélange réactionnel est concentré sous vide et le résidu est trituré à l'éther éthylique. Le solide brun pâle est séparé par filtration et recristallisé dans l'acétonec On obtient ainsi 0, 55 g de (chloro-2 methyl)-3 méthyl-6 sulfamoyl-8/3/-imidazo/5, 1-d/ tétrazine-1, 2, 3, 5 one-4, fondant à 199-200oC (avec décomposition). 



  Analyse élémentaire : Calculé G : C = 28, 72 ; H = 3, 10 ; N = 8, 71 : Cl = 12, 11 ; S = 10, 95 Trouvé % : C = 29, 1 ; H = 3, 02 ; N = 8, 8 : Cl = 12, 1 ; 5 = 10, 6 Spectre IR : 1760, 3310 cm. 



  EXEMPLE 27 --------- A une solution de 1, 9 de d1azo-5 d1methylsulfamoylméthyl-2 imidazole (préparé comme décrit à l'exemple de référence 15) 

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 dans 100 cm3 d'acétate d'éthyle, on ajoute 4 cm3 d'isocyanate de chloro-2 éthyle et laisse le mélange réactionnel au repos à température ambiante pendant 2 jours. Le mélange réactionnel est ensuite traité à nouveau par 4 cm3 d'isocyanate de chloro-2 éthyle et laissé au repos à température ambiante pendant encore 6 jours. Le mélange réactionnel est ensuite concentré sous vide et le résidu est trituré avec 2 fois 25 cm3 d'éther de pétrole (P. E. = 60-800c). Le solide restant est dissous dans l'acétate d'éthyle et chromatographié sur de gel de silice sous pression moyenne en éluant avec de l'acétate d'éthyle.

   Les fractions convenables sont réuniesévaporées à sec et le résidu est trituré à l'éther de pétrole (PE = 6o800c). On obtient ainsi 2, 17 g de (chloro-2 methyl)-3 diméthylsulfamoyl-8 méthyl-6 3.3H7imidazo/5, 1-d/ tétrazine-1, 2, 3, 5 one-4, fondant à 137-1J80c. 



  Analyse élémentaire : Calculé % : C = J3, 7 ; H = 4, 09 ; N = 26, 20 ; Cl = 11, 05 ; S = 10, 0 Trouvé % : C = 33, 8 ; H = 3, 91 ; H = 25, 8 ; Cl = 11, 2 : S = 9, 7 EXEMPLE 28 - --------- une so u on e, g e dazo- met yl- met y su 0nyl-4 jmidazole (préparé comme décrit à l'exemple de référence 16) dans 30 cm3 d'acétate d'éthyle anhydre ; on ajoute 2 cm3 d'isocyanate de chloro-2 éthyle et laisse le mélange réactionnel au repos à température ambiante pendant 4 jours à l'obscurité. Le mélange est ensuite évaporé à sec et le résidu est trituré avec 2 fois 25 cm3 d'éther de pétrole (PE = 6o-800c) pour enlever l'excès d'isocyanate de chloro-2 éthyles Le résidu restant est dissous dans l'acétate d'éthyle et chromatcgraphié sur gel de silice sous pression moyenne, en éluant à l'acétate d'éthyle.

   On obtient ainsi 0, 22 g de (chloro-2 methyl)-3 méthyl-6 méthylsulfonyl-8 3H/-imidazo/5, 1-d7 tétrazine-l, , 3, 5 one-4 fondant à 149-150oCo Analyse élémentaire : Calculé % : C = 32, 9 ; H = 3, 46 ; N ; 24, 01 : Cl = 12, 15 ; S = 10, 99 Trouvé % : c = 33, 0 ; H = 3, 35 ; N = 23, 8 ; Cl = 12, 7 ; s = 10, 7 Spectre IR : 1745 cm 

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 EXEMPLE 29 ---'----- A une suspension de 0, 92 g de chlorhydrate de dlazo-3 N, N-diméthyl pyrazolecarboxamide-4 (préparé comme décrit à l'exemple sec, de référence 17) dans 50 cm3 de dichlorométhane/on ajoute 2, 5 cm3 d'isocyanate de chloro-2 éthyle et agite la suspension. On ajoute 0, 7 g de diazo-1, 8 bicycio/5o4. 0/ undécène-7.

   La solution obtenue est agitée pendant un nuit à température ambiante à l'obscurités Le dichlorométhane est éliminé par évaporation et la gomme obtenue est triturée à l'éther de pétrole (PE. : 6o-800C). Le résidu insoluble est chromatographié sous pression moyenne en éluant à l'acétate d'éthyle. Les fractions convenables sont réunies et évaporées à sec et le résidu est recristallisé dans l'acétate d'éthyle. On obtient ainsi 0, 38 g de (chloro-2 éthyl)-3 diméthylcarbamoyl-8/31/-pyrazoloL5, 1-du tétrazine-1, 2, 3, 5 one-4, sous forme de cristaux incolores, fondant à 116-118oC (avec décomposition). 



  Analyse élémentaire : Calculé % : C = 39, 93 ; H = 4, 10 ; N = 31, 05 ; Cl = 13, 1 Trouvé % : C = 39, 7 : H = 3, 96 ; N = 30, 9 ; Cl = 13, 1 Spectre IR (comprimé KBr) : 1770, 1630 cm-1 Spectre RMN (dans l'acétone-d'..) : singulets à 3, 25 et 8, 40 ppm ; triplets à 4, 25 et 4, 95 ppm. 



  EXEMPLE 30 Composé DD A 2 3 dl 0 d l, 0, 0 0 24 ---------- A 2, cm3 d'acide sulunque concentre, on ajoute, g de carbamoyl-8 (chloro-2 éthyl)-3/3H/-imidazo/5, l-d/ tétrazine-1, 2, 3, 5 one-4 (préparé comme décrit dans le brevet belge ? 894 175). 



  Le mélange est refroidi à 0 C et traité goutte È goutte avec 1 cm3 d'acide nitrique concentré d = 1, 42). La solution est maintenue à 40C pendant 1 heure puis jetée dans la glace. Le ; solide qui précipite est recueilli, lavé à l'eau et recristallisé dars l'acétone aqueuse. 



  On obtient ainsi 0, 28 g de (chloro-2 methyl)-3 N-nitrocarbamoyl-8 /3/-imidazo/5, 1-d/'cétrazine-1, 2, 3, 5 one-4, sou-forme de cristaux incolores, fondant à 160-1610C (avec décomposition). 

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  Analyse élémentaire : Calculé % : C = 29, 23 : H = 2, 10 ; N = 3, 09 ; Cl = 12, 33 Trouvé % : C = 28, 6 ; H = 1, 89 : N = 33, 6 ; Cl = 12, 0 Spectre IR (comprimé KBr) : 3200, 1750, 1720 et 1620 cm-l Spectre RMN (dans DMSO-d6) : triplets à 4, 05 ppm (J = 6Hz) et 4, 70 (J = 6Hz) : singulet à 9, 05 ppm ; singulet large à 8, 25 ppm. 



  Spectre de masse : m/e = 287/289 (M) EXEMPLE 31 Composés EE, FF, GG, HH et II En opérant de manières analogues à celles décrites aux exemples 1, 2, , 6 à 13, 15 à 25 et 27 à 29 mais en utilisant comme matières premières les composés diazo appropriés (préparés par application ou adaptation des méthodes décrites dans les exemples de référence suivants), ont été préparés :

   - la méthyl-3 méthylsulfonyl-8 '3H/-pyrazolo/5, 1-d/ tétrazine-1, 2, 3, 5 one-4, sous forme d'un solide incolore fondant à 182-13oc, - la (chloro-2 éthyl)-3 méthylsulfonyl-8/37-pyrazolo/5, l-d/ tétrazine-1, 2, 3, 5 one-4, sous forme d'un solide incolore fondant à 166- 1710C, - la (chloro-2 éthyl)-3 méthyl-6méthylsulfinyl-8/3jH/-imidazo/5, l-d/ tétrzine-1, 2, 3, 5 one-4, sous forme d'un solide jaune, fondant à 118-120oC, - la (chloro-2 éthyl) -3 éthylsulfonyl-8 méthyl-6 l3Hl-imidazo/S, l-q/ tétrazine-1, 2, 3, 5 one-4, fondant à 146-147 C et - la (chloro-2 éthyl) -J méthyl-6 propylsulfonyl-8 í3/-imidaz0 /5. 1-d/ tétrazine-1, 2, 3, 5 one-4, sous forme d'un solide cristallin blanc fondant à 85-860c. 

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  EXEMPLE DE REFERENCE 1 i) On chauffe au bain d'huile à l200C et sous agitation pendant une heure un mélange intime de 2 g d'acide nitro-5 imidazolecarboxylique-4 et de 2, 67 g de pentachlorure de phosphore. 



  La suspension jaune obtenue est évaporée à sec sous pression réduite (0, 1 mm de mercure) à 600C pendant 30 minutes. On obtient ainsi 1, 90 g de dinitro-1, 6/5H7,/'10H7-diimidazo/l, 5-a : l', 5'-d7 pyrazinedione-5, 10, sous forme d'un solide jaune fondant à 249-25loC (avec décomposition). 



  Spectre IR : (comprimé KBr) : 1750 cm-l Spectre de masse : mie = 278 (M) WINDAS, Ber. 56, 684 (1923) et GIREVA, Chem. Abstr. , l622e, en utilisant la même méthode, décrivaient le produit qu'ils avaient obtenu comme étant le chlorure de nitro-5 imidazolecarbonyle-4. ii) On chauffe à reflux pendant 6 heures un mélange de 5, 8 g de dinitro-1, 6 5HJ,/10H7-diimidazoZ1, 5-a : l', S'-du pyrazindone-5, 10, 15 g de N-benzylaniline et 250 cm3 de tétrahydrofuranne. 



  On élimine le tétrahydrofuranne par évaporation sous vide et la gomme obtenue est reprise par 1 litre d'acide chlorhydrique IN et 1 litre d'acétate d'éthyle. Le chlorhydrate de N-benzylanilinè insoluble est éliminé par filtraticn et la couche d'acétate d'éthyle est décantée. La phase aqueuse est extraite 2 fois encore avec de l'acétate d'éthyle et les phases organiques sont réunies et lavées à l'acide chlorhydrique 2N, puis à l'eau, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à sec. On obtient ainsi une gomme orange que l'on triture avec de l'éther bcuillant pour donner un solide incolore que l'on recristallise dars l'isopropanol. On obtient ainsi 4 g de nitro-5 N-benzyl N-phénylimidazolecarboxamide-4, sous forme d'écailles incolores, fondant à 23ï-240oC. 



  Analyse élémentaire : Calculé X : C = 63, 35 ; H = 4, 38 ; N = 17, 38 Trouvé ? : C = 62, 3 ; H = 4, 28 ; N = 17, 3 Spectre IR (comprimé KBr) : 1665 cm'l 

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 iii) Une solution de 4 g de nitro-5 N-benzyl N-phénylimidazolecarboxamide-4 dans 450 cm3 d'éthanol anhydre est hydrogénée à 260C sous une pression de 3 atmosphères, en présence de nickel Raney comme catalyseur. Lorsque l'absorption d'hydrogène est terminée (après 4 heures 50 minutes), le mélange est filtré, traité avec 3, 6 cm3 d'acide chlorhydrique concentré et évaporé à sec à une température inférieure à 40oC. Après trituration du résidu avec de l'éther éthylique, on obtient 3, 82 de chlorhydrate d'amino-5 N-benzyl N-phénylimidazolecarboxamide-4, sous forme d'un solide jaune pâle fondant à 190-l930C (avec dcomposition). 



  Spectre RHN (dans DHSO-d6) : singulets à 5, 05 ; 7, 1-7, 2 b et 8, 4 ppm. 



  Spectre IR (comprimé KBr) : 1640 cm-l Spectre de masse : mie = 292 EXEMPLE DE REFERENCE 2 i) On chauffe à reflux pendant 18 heures un mélange de 21, 9 g de N-benzyl N- (méthoxy-4 phényl) amine (préparé selon Annalen 490, 189 (1931), 6, 7 g de dinitro-1, 6 5H. 10Hdiimidazo5, l-a : l', 5'-d7 pyrazinedione-5, 10 et 200 cm3 d tétrahydrofuranne. Le tétrahydrofuranne est ensuite éliminé par évaporation sous vide et le solide huileux restant est repris par 500 cm3 d'acide chlorhydrique 2N et 500 cm3 d'acétate d'éthyle. 



  Le chlorhydrate de N-benzyl N- (méthoxy-4 benzyl) amine insoluble est éliminé par filtration et la couche d'acétate d'éthyle est décantée. 



  La phase aqueuse est extraite deux fois encore à l'acétate d'éth/le et les extraits organiques sont réunis, lavés successivement à l'acide chlorhydrique 2N, à l'eau et avec'me solution aqueuse saturée de chlorure de sodium puis séchés ; ur sulfate de sodium et évaporés à sec. La gomme restante est soumise à une chromatographie sur colonne sous pression moyenne en éludant à l'acétate d'éthyle On obtient ainsi 2, 9 g de nitro-S N-benzyl N- (méthoxy-4 benzyl) imidazolecarboxamide-4, sous forme d'un solide beige brun, fondant 

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 à l67-l70oC (après recristallisation dans un mélange d'éther de pétrole (P. E. = 60-800C) et d'isopropanol). 



  Analyse élémentaire : Calculé X : C = 62, 29 ; H = 4, 95 ; N = 15, 29 Trouvé X : C = 61, 3 ; H = 4, 93 ; N = 15, 3 Spectre IR (comprimé KBr) : 3100-2800, 1640, 1510, 1450 et 1370 cm Spectre RMN (dans DMSO-d6 à l200C) : singulets à 3, 76 ; 4, 5 ; 4, 6 ; 7, 3 et 7, 8 ppm ; doublets centrés à 6, 85 et 7, 2 ppm. 



  (Le spectre RMN à température ambiante est compliqué du fait du dédoublement des signaux provoqué par la rotation restreinte autour de la liaison de valence liant le radical carbonyle de l'amide à l'atome d'azote de l'amide). ii) Une solution de 2, 2 g de nitro-S N-benzyl N- (méthoxy-4 benzyl) imidazolecarboxamide-4 dans 200 cm3 d'éthanol anhydre est hydrogénée à température ambiante sous une pression de 3 atmosphères, en présence de nickel de Raney comme catalyseur. Lorsque l'absorption d'hydrogène est terminée (après 2 heures 48 minutes), le mélange est filtré, traité avec un courant d'acide chlorhydrique gazeux sec et évaporé à sec à une température inférieure à 400C.

   Après trituration cans un mélange d'isopropanol et d'éther éthylique, on obtient 2, 2 g de chlorhydrate d'amino-5 N-benzyl N- (méthoxy-4 benzyl) imidazolecarboxamide-4, sous forme d'un solide gommeux qui se décompose au-dessus de 700C. 



  Spectre IR (comprimé KBr) : 3400-2800, 1640 cm Spectre RXK (dans le méthanol-d4) : singulets à 3, 7 ; 4, 4 ; 4, 5 ; 7, 2 et 8, 3 ppir, ; doublets centrés à 6, 7 et 6, 9 ppm (signaux élargit ; à cause de la rotation restreinte autour de la liaison de valence liant le radical carbonyle de l'amide à l'atome d'azote de l'amide). 

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  EXEMPLE DE REFERENCE 3 i) On chauffe à reflux pendant 12 heures un mélange de 5, 5 g de dinitro-1, 6 5H, lOH-diimidazog, 5-a : 1', 5'-d7pyrazinedone-5, 10, 14, 5 g de N- (méthoxy-4 benzyl) aniline préparé selon ZECHMEISTER et al, Ber. 63 B, 2883 et 250 cm3 de téterahydrofuranne. Le tétrahydrofuratnne est ensuite éliminé par évaporation sous vide et l'huile sombre résiduelle est reprise par l litre d'acide chlorhydrique 2N et 1 litre d'acétate d'éthyle. La couche organique est décantée, lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée à sec. Le solide restant est trituré avec de l'éther éthylique. On obtient ainsi 3, 18 g de nitro-5 N- (méthoxy-4 benzyl) N-phénylimidazolecarboxamide-4, sous forme d'un solide de couleur pêche, fondant à 2l2-2l50C (après recristallisation dans l'isopropanol). 



  Analyse élémentaire : Calculé X : C = 61, 37 ; H = 4, 58 ; N = 15, 91 Trouvé X : C = 60, 4 ; H = 4, 41 ; N = 16, 0 Spectre RMN (dans DMSO-d6) : singulets à 3, 7 ; 5, 0 et 7, 7 ppm ; multiplet à 6, 7-7, 3 ppm Spectre IR (comprimé KBr) : 1660 cm ii) Une solution de 2, 1 g de nitro-5 N- (méthoxy-4 benzyl) N-phenyl imidazolecarboxamide-4 dans 200 cm3 d'éthanol anhydre est hydrogénée à 250C sous une pression de 3 atmosphères, en présence de nickel de Raney comme catalyseur. Lorsque l'absorption d'hydrogène est terminée (après 5 heures), le mélange est filtré et évaporé à sec. Le résidu est trituré avec de l'éther éthylique. On obtient ainsi 1, 9 g d'amino-5 N- (méthoxy-4 benzyl) N- phenyl imidazolecarboxamide-4, sous forme de gomme. 



  Cette gomme peut être caractérisée sous forme de picrate. 



  Pour cela, on dissout 0, 15 g d'amino-5 N- (méthoxy-4 benzyl) N-phenyl imidazolecarboxamide-4 dans 3 cm3 de diméthoxy-1, 2 éthane et l'on traite la solution obtenue avec une solution de 0, 25 g d'acide 

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 picrique dans 5 cm3 de diméthoxy-1, 2 éthane. Les cristaux obtenus sont séparés par filtration et lavés à l'éther éthylique. On obtient ainsi 0, 07 g de picrate d'amino-5 N- (méthoxy-4 benzyl) N-phenyl imidazolecarboxamide-4, sous forme d'un solide jaune, fondant à 2070C (avec décomposition). 



  Analyse élémentaire : Calculé % : C = 49, 1 ; H = 4, 29 ; N = 16, 69 Trouvé % : C = 49, 1 ; H = 3, 64 ; N = 16, 5 EXEMPLE DE REFERENCE 4 i) On chauffe à reflux pendant 24 heures un mélange de 8, 08 g de dinitro-1, 6 5H, 10H-diimidazoll, 5-a : l', 5'-d/ pyrazindone-5, 10, 12, 44 g de N-méthyl aniline et 400 cm3 de tétrahydrofuranne. Le tétrahydrofuranne est éliminé par évaporation sous vide et le solide résiduel sombre e'st repris avec de l'éther éthylique bouillant. Le solide non dissous restant est soumis à une chromatographie sur colonne sous pression moyenne, en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol (1-1 en volumes). On obtient ainsi 4, 68 g de nitro-5 N-méthyl N-phenyl imidazolecarboamide-4, sous forme d'un solide blanc fondant à 1930C. 



  Analyse élémentaire : Calculé % : C = 53, 66 ; H = 4, 09 ; N = 22, 76 Trouvé X : C = 52, 5 ; H = 3, 95 ; N = 22, 2 Spectre IR : 1660 cm ii) Une solution de 1 g de nitro-5 N-méthyl N-phenyl imidazolecarboxamide-4 dans 110 cm3 d'éthanol anhydre est hydrogénée à 230C sous une pression de 3 atmosphères en présence de nickel de Raney comme catalyseur. Lorsque l'absorption d'hydrogène est terminée (après 1 heure 39 minutes), le mélange est filtré et traité avec un courant d'acide chlorhydrique gazeux sec. La solution est ensuite évaporée à sec. On obtient ainsi 0, 9 g de chlorhydrate d'amino-5 N-méthyl N-phenyl imidazolecarboxamide-4, sous forme d'un solide blanc cassé, fondant à 1000C (avec décomposition). 

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  Ce composé peut être caractérisé sous forme de picrate. 



  A cet effet, on dissout 0, 25 g de chlorhydrate d'amino-5 N-méthyl N-phenyl imidazolecarboxamide-4 dans 2 cm3 d'eau et l'on traite la solution avec une solution de 0, 25 g d'acide picrique dans 2 cm3 de diméthoxy-1, 2 éthane. Le précipité est séparé par filtration et lavé avec du diméthoxy-1, 2 éthane. On obtient ainsi 0, 12 g de picrate d'amino-5 N-méthyl N-phenyl imidazolecarboxamide-4, sous forme d'un solide jaune, fondant à 237-2380C (avec décomposition). 



  Analyse élémentaire : Calculé X : C = 45, 85 ; H = 3, 39 ; N = 22, 08 Trouvé % : C = 45, 3 ; H = 3, 26 ; N = 21, 8 Spectre IR (comprimé KBr) : 1640 cm EXEMPLE DE REFERENCE 5 A une solution de 1 g de nitrite de sodium dans 8 cm3 d'eau refroidi à 0 C sous agitation, on ajoute une solution de 2 g de chlorhydrate d'amino- métyl-2 imidazolecarboxamide-5 (préparé comme décrit dans la demande de brevet allemand n  2 358 509) dans 24 cm3 d'une solution aqueuse d'acide acétique 2N en maintenant la température entre-2 et 0 C. Lorsque l'addition est terminée le solide jaune obtenu est séparé par filtration et séché sous vide sur pentoxyde de phosphore. On obtient ainsi 1, 26 g de diazo-5 méthyl-2 imidazolecarboxamide-4 fondant à l750C (avec explosion). 



  EXEMPLE DE REFERENCE 6 i) A une solution refroidie au bain de glace de 35 cm3 de diméthylamine dans l'eau (30 % poids à poids), on ajoute par petites portions à la fois et sous agitation 4, 15 g de chlorure de nitro-5 imidazolesulfonyle-4 (produit humide, fraîchement préparé à partir de 3, 33 g de sel d'ammonium du nitro-5 mercapto-4 imidazole par la méthode de Fischer et coll. Can. J. Chem. 21, 501). Le mélange est agité pendant encore 20 minutes puis le mélange est concentré à la moitié de son volume sous vide à une température inférieure à 40oC. Le mélange est ensuite fortement acidifié par 

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 traitement à l'acide chlorhydrique concentré et le solide jaune pâle obtenu est séparé par filtration et recristallisé dans le diméthylformamide.

   On obtient ainsi 2, 73 g de nitro-5 N, N-diméthylsulfamoyl)-4 imidazole, sous forme de paillettes brunâtres fondant à 282-2830C (avec décomposition). 



  Analyse élémentaire : Calculé % : C = 27, 3 ; H = 3, 66 ; N = 25, 4 ; S = 14, 6 Trouvé % : C = 27, 3 ; H = 3, 65 ; N = 25, 4 ; S = 14, 2 ii) Une solution de 1 g de nitro-5 N, N-diméthylsulfamoyl-4 imidazole dans 100 cm3 d'éthanol anhydre est hydrogénée à 240C sous une pression de 3 atmosphères en présence de nickel de Raney comme catalyseur. Le mélange est ensuite filtré et dilué aussitôt avec 200 cm3 d'éther et traité avec un courant de gaz chlorhydrique jusqu'à obtenir un milieu légèrement acide. Le mélange est ensuite concentré sous vide à une température inférieure à 30oC. Le solide restant est dissous dans 20 cm3 d'éthanol anhydre bouillant et la solution est traitée au noir décolorant, filtrée et évaporée jusqu'à obtenir un volume de 15 cm3, reprise avec 60 cm3 d'éther éthylique et laissée cristallisée.

   Le solide obtenu est séparé par filtration. 



  On obtient ainsi 0, 8 g de chlorhydrate d'amino-5 N, N-diméthyl imidazolesulfonamide-4 sous forme d'aiguilles beige rosé fondant à 188-l890C (avec décomposition). 



  Analyse élémentaire : Calculé % : C = 26, 5 ; H = 4, 85 ; N = 24, 7 ; Cl = 15, 6 ; S = 14, 15 Trouvé % : C = 26, 1 ; H = 4, 80 ; N = 23, 6 ; Cl = 15, 9 ; S = 13, 9 iii) A une solution refroidie au bain de glace de 0, 31 g de nitrite de sodium dans 5 cm3 d'eau, on ajoute goutte à goutte sous agitation une solution de 0, 7 g de chlorhydrate d'amino-5 N, N-diméthyl imidazolesulfonamide-4 dans 3, 1 cm3 d'acide chlorhydrique 2N. Le solide obtenu est séparé par filtration et 

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 lavé à l'eau glacée. On obtient ainsi 0, 38 g de diazo-5 N. N-diméthyl imidazolesulfonamide-4 fondant à 1090C (avec décomposition). 



  Spectre IR : 2180 et 2210 cm Un deuxième lot de 0, 21 g de produit un peu moins pur est obtenu par extraction des eaux-mères à 0 C avec de l'acétate d'éthyle, séchage des extraits sur sulfate de magnésium et évaporation sous vide. 



  EXEMPLE DE REFERENCE 7 i) A 35 cm3 d'une solution aqueuse de méthy1amine à 25 % (poids à poids) refroidis au bain de glace on ajoute sous agitation par petites portions à la fois. 4. 15 g de chlorure de nitro-5 imidazolesu1fonyle-4 produit humide préparé à partir de 3. 33 g de sel d'ammonium de mercapto-4 nitro-5 imidazole selon la méthode de Fischer et coll. (loc. cit. L7. 0n agite le mélange réactionnel pendant encore 15 minutes puis on concentre sous vide à une température inférieure à 400C jusqu'à obtenir la moitié du volume initial. Le mélange est ensuite fortement acidifié à l'acide chlorhydrique concentré et le solide restant est séparé par filtration et recristallisé dans l'eau. On obtient ainsi 2. 07 g de Nit-methyl nitro-5 imidazo1esulfonamide-4 sous forme de lamelles jaune pâle fondant à 260-2630C (avec décomposition). 



  Analyse élémentaire : Calculé % : C = 23, 3 ; H = 2, 93 ; N = 27, 2 ; S = 15. 55 Trouvé X : C = 23, 1 ; H = 2, 87 ; N = 27. 4 ; S = 15. 4 ii) Une solution de 1 g de N-méthyl nitro-5 imidazolesulfonamide-4 dans 100 cm3 d'éthanol anhydre est hydrogénée à 240e sous une pression de 3 atmosphères en présence de nickel de Raney comme catalyseur. Le mélange est ensuite filtré et dilué aussitôt avec 200 cm3 d'éther éthylique et traité par un courant de gaz chlorhydrique jusqu'à ce que le milieu soit légèrement acide. Le mélange réactionnel est ensuite concentré à sec sous vide à 30 C. 



  Le résidu solide est dissous dans le volume minimum d'éthanol 

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 bouillant ; la solution est traitée au noir décolorant, filtrée et diluée à l'éther éthylique. Le solide obtenu est séparé par filtration. On obtient ainsi 0, 63 g de chlorhydrate d'amino-5 N-méthy1 imidazo1esulfonamide-4 fondant à l78-l80cC (avec décomposition). 



  Analyse élémentaire : Calculé % : C = 22, 6 ; H = 4, 26 ; N = 26, 35 ; Cl = 16, 7 Trouvé % : C = 22, 3 ; H = 4, 13 ; N = 25, 5 ; Cl = 16, 9 iii) A une solution de O, 25 g de nitrite de sodium dans 4 cm3 d'eau refroidie au bain de glace, on ajoute goutte à goutte sous agitation une solution de 0, 55 g de chlorhydrate d'amino-5 N-méthyl imidazolesulfonamide-4 dans 2, 8 cm3 d'acide chlorhydrique 2N. Le solide obtenu est séparé par filtration et lavé à l'eau glacée. On obtient ainsi 0, 36 g de diazo-5 N-méthyl imidazolesulfonamide-4 fondant à l500C (avec décomposition). 



  Spectre IR : 2210 cm Analyse élémentaire : Calculé % : C = 25, 7 ; H = 2, 69 ; N = 37, 4 Trouvé % : C = 25, 2 ; H = 2, 47 ; N = 37, 06 Un deuxième lot de 0, 07 g de produit est obtenu par extraction des eaux-mères à 0 C avec de l'acétate d'éthyle, séchage des extraits sur sulfate de magnésium et évaporation sous vide. 



  EXEMPLE DE REFERENCE 8 A une solution de 0, 5 g de nitrite de sodium dans 5 cm3 d'eau refroidie à 0 C, on ajoute goutte à goutte sous agitation une solution de 1 g de chlorhydrate d'amino-5 rnéthylsulfonyl-4 imidazole préparé comme décrit par BENNETT et coll., J. Am. 



  Chem. Soc. J7 (3), 2188-2191 (1957) J dans 5 cm3 d'acide chlorhydrique 2N. La solution est agitée pendant encore 15 minutes et extraite avec 5 fois 20 cm3 d'acétate d'éthyle. Les extraits sont réunis, séchés sur sulfate de sodium et concentrés sous vide pour laisser une huile jaune qui cristallise au repos. On obtient ainsi 0, 74 g de diazo-5 méthylsulfonyl-4 imidazole fondant à l28-l30oC. 



  Spectre IR : 2125 cm 

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 EXEMPLE DE REFERENCE 9 i) A une solution de 10 g de méthoxy-4 benzylamine dans 30 cm3 d'eau, on ajoute sous agitation 6, 8 g de chlorure de nitro-5 imidazolesulfonyle-4/produit humide fraîchement préparé à partir de 6 g de sel d'ammonium de mercapto-4 nitro-5 imidazole, selon la méthode de Fischer et coll. (loc. cit.) 7. Le mélange ne tarde pas à se solidifier ; il est repris avec 20 cm3 d'isopropanol, trituré et laissé au repos une nuit. Le solide obtenu est séparé par filtration, lavé à l'eau glacée, puis mis en suspension dans 150 cm3 d'eau et traité avec précaution avec une solution d'acide chlorhydrique 2N jusqu'à pH 2. Le solide jaune obtenu est séparé par filtration et lavé à l'eau glacée.

   On obtient ainsi 7, 42 g de N- (méthoxy-4 benzyl) nitro-5 imidazolesulfonamide-4 fondant à 269-270oC (avec décomposition). ii) Une solution de 1 g de N- (méthoxy-4 benzyl) nitro-5 imidazolesulfonamide-4 dans 100 cm3 d'éthanol sec est hydrogénée pendant 6 heures sous une pression de 3 atmosphères en présence de nickel de Raney à 50 % comme catalyseur. Le catalyseur est séparé rapidement par filtration sur terre de diatomée et le filtrat est aussitôt repris avec 20 cm3 d'acide chlorhydrique. Le mélange est concentré à sec et le résidu obtenu est trituré avec de l'éther éthylique. Le solide obtenu est séparé par filtration et lavé à l'éther éthylique. 



  On obtient ainsi 0, 25 g d'amino-5 N- (méthoxy-4 benzyl) imidazolesulfonamide-4 fondant à 154-l550C. iii) A une solution de 0, 14 g de nitrite de sodium dans 5 cm3 d'eau, on ajoute goutte à goutte une solution de 0, 5 g d'amino-5 N- (méthoxy-4 benzyl) imidazolesulfonamide-4 dans 10 cm3 d'acide chlorhydrique 2N) en maintenant la température à 0 C. Le mélange est agité pendant encore 15 minutes à 0 C et le solide formé est séparé par filtration, lavé à l'eau et séché sur pentoxyde de phosphore. On obtient ainsi 0, 3 g de diazo-S N- (méthoxy-4 benzyl) imidazolesulfonamide-4 fondant à l44-1460C (avec décomposition). 



  Spectre IR : 2180 cm' 

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 EXEMPLE DE REFERENCE 10 i) A une solution de 6, 4 cm3 de pipéridine dans 92 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute 4, 59 g de dinitro-l, 6-5H, lOHdiimidazol, 5-a : l', 5'-du pyrazinedione-5, 10 (préparé comme décrit à l'exemple de référence 1) et laisse agiter à température ambiante pendant 1 heure. Le mélange est ensuite concentré à sec et le résidu est dissous dans 92 cm3 d'acide chlorhydrique 2N. La solution est extraite avec 3 fois 200 cm3 d'acétate d'éthyle ; les extraits organiques sont réunis et séchés sur sulfate de magnésium et évaporés. Le résidu est chromatographié sur gel de silice sous pression moyenne en éluant avec un mélange de chloroforme et de méthanol (9-1 en volumes).

   Les fractions convenables sont réunies et évaporées ; le résidu est lavé à l'éther éthylique puis à l'acétate d'éthyle. On obtient ainsi 2, 72 g de nitro-4 pipéridinocarbonyl-5 imidazole, sous forme d'un solide jaune fondant à l49-l50oC. 



  Analyse élémentaire : Calculé X : C = 48, 2 ; H = 5, 39 ; N = 25, 0 Trouvé % : C = 48, 2 ; H = 5, 33 ; N = 25, 1 ii) Une solution de 2, 68 g de nitro-4 pipéridinocarbonyl-5 imidazole (préparé comme décrit ci-dessus) dans 27 cm3 de méthanol et 27 cm3 de diméthylformamide est additionnée de 0, 27 g d'oxyde de platine et le mélange est hydrogéné sous agitation à température ambiante et sous pression atmosphérique. Lorsque l'absorption d'hydrogène est terminée, le mélange est filtré et le filtrat est évaporé sous vide. Le résidu est dissous dans 50 cm3 d'acide chlorhydrique 2N, la solution est filtrée et le filtrat est évaporé à sec sous vide. Le résidu obtenu est lavé à l'acétone.

   On obtient ainsi 2, 1 g de chlorhydrate d'amino-4 pipéridinocarbonyl-5 imidazole, sous forme d'un solide vert pâle, fondant à l75-l770C, suffisamment pur pour être employé tel quel dans l'étape suivante. 

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  EXEMPLE DE REFERENCE 11 i) Dans une solution agitée de 5 g de cyano-2 éthy1benzène et 8 g de benzy1mercaptan dans 90 cm3 de dioxanne anhydre, on fait passer pendant 3 heures un courant d'acide chlorhydrique gazeux et on laisse reposer le mélange à température ambiante pendant 5 jours. Le mélange est ensuite repris à l'éther éthylique et le précipité formé est séparé par filtration et lavé à l'éther éthylique.

   On obtient ainsi 9) 7 g de chlorhydrate de phényl-3 propionothioimidate de S-benzy1e) sous forme d'un solide incolore fondant à 158-160oC, suffisamment pur pour être employé tel quel dans l'étape suivante. ii) Une solution de 3, 3 g d'a-amino a-cyanoacétamide dans 20 cm3 d'éthanol est traité avec 9, 7 g de chlorhydrate de phényl-3 propionothioimidate de S-benzyl (préparé comme décrit ci-dessus) et le mélange est chauffé à reflux pendant 15 minutes. Le mélange est ensuite refroidi et le solide formé est séparé par filtration et recristallisé dans le méthanol. On obtient ainsi 2, 3 g de chlorhydrate d'amino-5 phénéthyl-2 imidazo1ecarboxamide-4, sous forme de cristaux incolores, fondant à 270-2740C. 



  Analyse élémentaire : Calculé % : C = 54, 0 ; H = 5, 67 ; N = 21, 0 Trouvé % : C = 53, 8 ; H = 5, 55 ; N = 21, 1 EXEMPLE DE REFERENCE 12 A une solution de 0, 5 g de nitrite de sodium dans 15 cm3 d'eau maintenue à 0-50C, on ajoute goutte à goutte une solution de 1, 26 g d'amino-5 benzyl-2 imidazolecarboxamide-4 (préparé comme décrit dans la demande de brevet allemand n  2 358 509) dans 15 cm3 d'acide chlorhydrique 2N. Le mélange est agité à 0 C pendant encore 30 minutes et le solide jaune pâle formé est séparé par filtration, lavé à l'eau et séché endessicateur sur pentoxyde de phosphore. On obtient ainsi 0, 8 g de benzyl-2 diazo-5 imidazo1ecarboxamide-4, fondant à 121-1220C (avec décomposition). 



  Spectre IR : 2180 cm 

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 EXEMPLE DE REFERENCE 13 i) Dans une solution agitée de 6. 9 g d'isobutyronitrile et 20 cm3 de benzylmercaptan dans 100 cm3 de dioxanne anhydre, on fait passer pendant 3 heures à une température comprise entre a et 100C un courant d'acide chlorhydrique gazeux. On laisse réchauffer à température ambiante et on ferme l'appareil et laisse au repos pendant 14 jours à température ambiante. Le mélange est ensuite jeté sur 1 litre d'éther éthylique et le précipité blanc formé est séparé par filtration et lavé à l'éther éthylique. On obtient ainsi 20, 3 g de chlorhydrate d-'isobutylthioimidate de S-benzyle, fondant à 165-1670C. 



  Analyse élémentaire : Calculé % : C = 57, 5 ; H = 7, 02 ; N = 6, 1 ; Cl = 15, 43 ; S = 13, 96 Trouvé % : C = 57, 1 ; H = 7, 0 ; N = 5, 9 ; Cl = 15, 7 ; S = 13, 9 ii) Une solution de 5 g d'a-amino a-cyanoacétamide et 11, 5 g de chlorhydrate d'isobutylthioimidate de S-benzyl (préparé comme décrit ci-dessus) dans 150 cm3 d'éthoxy-2 éthanol anhydre est chauffée à reflux pendant 30 minutes. Le solvant est évaporé. 



  L'huile noire restante est triturée avec 100 cm3 d'un mélange de chloroforme et de méthanol (4-1 en volumes) ; l'insoluble est séparé par filtration et éliminé. Le filtrat est chromatographié sur gel de silice sous pression moyenne en éluant avec un mélange de chloroforme et de méthanol (4-1 en volumes). Les fractions convenables (identifiées par pulvérisation de ninhydrine sur un échantillon, ce qui donne une intense coloration brun jaune) sont réunies et évaporées.

   On obtient ainsi 4, 44 g de chlorhydrate d'amino-5 isopropyl-2 imidazolecarboxamide-4, sous forme d'un solide gommeux, suffisamment pur pour être utilisé tel quel dans l'étape suivante. 

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 iii) A une solution de 0, 5 g de nitrite de sodium dans 5 cm3 d'eau maintenue à 0 C, on ajoute goutte à goutte une solution de 1, 1 g de chlorhydrate d'amino-5 isopropyl-2 imidazolecarboamide-4 (préparé comme décrit ci-dessus) dans 20 cm3 d'une solution aqueuse d'acide acétique 2M. Le mélange est agité pendant encore 5 minutes à 0 C puis est extrait avec 3 fois 20 cm3 d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques sont réunis et séchés sur sulfate de magnésium, concentrés sous vide jusqu'à un volume de 20 cm3 et chromatographiés sur gel de silice en éluant à l'acétate d'éthyle. 



  Les fractions convenables (identifiées par pulvérisation de naphtol-2 sur un échantillon, ce qui donne une coloration rouge foncé) sont réunies et évaporées à sec. On obtient ainsi 0, 43 g de diazo-5 isopropyl-2 imidazolecarboxamide-4, fondant à l200C (avec décomposition). 



  Spectre IR : 2170 cm EXEMPLE DE REFERENCE 14 i) Une solution refroidie et agitée de 127 g de méthyl-2 nitro-5 imidazole dans 1500 cm3 d'une solution aqueuse de soude à 5 X (poids/volume) est traitée avec 160 g de brome en maintenant la température entre 15 et 20oC. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 5 heures et demie et le solide qui a précipité est redissous en ajoutant de nouveau de la soude 2N au mélange réactionnel. Les traces de produit insoluble sont séparées par filtration et le filtrat est acidifié à pH 1 au moyen d'acide chlorhydrique concentré. Le solide blanc obtenu est séparé par filtration, recristallisé dans l'éthanol et séché en dessicateur sur pentoxyde de phosphore.

   On obtient ainsi 151 g de bromo-4 méthyl-2 nitro-5 imidazole, sous forme d'un solide cristallin fondant à 267-2680C. ii) On chauffe à 4SoC une solution agitée de 20, 6 gode bromo-4 méthyl-2 nitro-5 imidazole (préparé comme décrit ci-dessus) 

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 dans 180 cm3 d'ammoniaque 5N puis on fait passer un courant continu d'hydrogène sulfuré pendant 40 minutes. Un solide cristallin jaune se forme lentement. Le mélange est refroidi dans la glace et le solide est séparé par filtration, lavé à l'eau glacée et séché en dessicateur sur pentoxyde de phosphore. On obtient ainsi 14, 6 g de mercapto-4 méthyl-2 nitro-5 imidazole sous forme de sel d'ammonium qui noircit sans fondre au-dessus de 300oC. 



  Analyse élémentaire : Calculé % : C = 27) 27 ; H = 4) 58 ; N = 31) 8 ; S = 18, 2 Trouvé % : C = 27, 2 ; H = 4, 41 ; N = 31, 6 ; S = 18, 2 iii) Dans une solution refroidie par la glace et vigoureusement agitée de 3, 51 g de sel d'ammonium de mercapto-4 méthyl-2 nitro-5 imidazole (préparé comme décrit ci-dessus) dans 120 cm3 d'acide chlorhydrique IN, on fait passer un courant de chlore jusqu'à ce qu'il se forme un solide blanc. Le mélange est alors agité pendant encore 30 minutes à 0 C et le solide est séparé par filtration, lavé a l'eau et séché en dessicateur sur pentoxyde de phosphore. On obtient ainsi 3 g de ch1orosulfonyl-4 méthyl-2 nitro-5 imidazole, fondant à 160-1620C (avec décomposition). 



  Analyse élémentaire : Calculé % : C = 21, 29 ; H = 1, 79 ; N = 18, 63 ; Cl = 15, 72 ; S = 14, 21 Trouvé % : C = 20, 8 ; H = 1, 73 ; N = 18, 3 ; Cl = 15, 7 ; S = 14, 6 iv) A une solution refroidie de 5, 48 g de méthoxy-4 benzylamine dans 20 cm3 d'éthanol absolu anhydre, on ajoute 2, 25 g de chlorosulfonyl-4 méthyl-2 nitro-5 imidazole (préparé comme décrit ci-dessus) et le mélange est agité à température ambiante pendant 3 heures. Le solide jaune qui précipite est séparé par filtration, lavé à l'éthanol et éliminé ril s'agit de chlorhydrate de méthoxy-4 benzylamine. Le filtrat et les liqueurs de lavage sont réunis et évaporés à sec.

   Le résidu obtenu est mis en suspension dans 50 cm3 

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 d'eau, acidifié à pH 1 au moyen d'acide chlorhydrique concentré et le mélange est extrait avec 3 fois 20 cm3 d'acétate d'éthyle. 



  Les extraits organiques sont réunis et séchés sur sulfate de magnésium et évaporés à sec. On obtient ainsi 2. 77 g de (méthoxy-4 benzyl) sulfamoyl-4 méthyl-2 nitro-5 imidazole, sous forme d'un solide blanc cassé, fondant à 167-170oC. 



  Analyse élémentaire : Calculé X : C = 44, 17 ; H = 4. 32 ; N = 17, 17 ; S = 9, 83 Trouvé X : C = 44, 2 ; H = 4, 32 ; N = 17, 2 ; S = 9, 5 v) Une solution de 4, 5 g de (méthoxy-4 benzyl) sulfamoyl-4 méthyl-2 nitro-5 imidazole (préparé comme décrit ci-dessus) dans 120 cm3 d'éthanol anhydre est hydrogénée sous une pression de 3 atmosphères sur catalyseur au nickel de Raney pendant 30 minutes. 



  Le catalyseur est filtré et lavé avec 10 cm3 d'éthanol anhydre. 



  Le filtrat et les liqueurs de lavage sont réunis et acidifiés à pH 1 au moyen d'acide chlorhydrique concentré et le solvant est éliminé par évaporation. Le résidu obtenu est trituré à l'éther éthylique. On obtient ainsi 3, 25 g de chlorhydrate d'amino-5 (méthoxy-4 benzyl) sulfamoyl-4 méthyl-2 imidazole fondant à 183-l850C. vi) A une solution de O, 3-g de nitrite de sodium dans 5 cm3 d'eau maintenue entre 0 et 5 C, on ajoute goutte à goutte une solution de 1 g de chlorhydrate d'amino-5 (méthoxy-4 benzyl) sulfamoyl-4 méthyl-2 imidazole (préparé comme décrit ci-dessus) dans 10 cm3 d'acide chlorhydrique 2N. Le mélange est agité pendant encore 5 minutes entre 0 et 50C et le solide orange obtenu est séparé par filtration, lavé à l'eau et séché en dessicateur sur pentoxyde de phosphore.

   On obtient ainsi 0, 75 g de diazo-5 (méthoxy-4 benzyl) sulfamoyl-4 méthyl-2 imidazole, fondant à 1400C (avec décomposition). 



  Spectre IR : 2200 cm 

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 EXEMPLE DE REFERENCE 15 i) A 10 cm3 d'une solution éthanolique de diméthylamine à 33 % (poids/volume) refroidie et agitée, on ajoute par petites portions à la fois 2, 25 g de chlorosulfonyl-4 méthyl-2 nitro-5 imidazole (préparé comme décrit à l'exemple de référence 14) et agite à température ambiante pendant encore 45 minutes. La solution est acidifiée à pH 1 au moyen d'acide chlorhydrique concentré. Le solide blanc obtenu est séparé par filtration et lavé à l'eau froide. On obtient ainsi 1, 9 g de diméthylsulfamoyl-4 méthyl-2 nitro-5 imidazole fondant à 240-241oC. 



  Analyse élémentaire : Calculé % : C = 30, 77 ; H = 4, 3 ; N = 23, 92 ; S = 13, 69 Trouvé % : C = 30, 5 ; H = 4, 24 ; N = 23, 8 ; S = 13, 8 Spectre RMN (dans DMSO-d6) : singulets à 2, 3 et 2, 8 ppm. ii) Une solution de 12 g de diméthylsulfamoyl-4 méthyl-2 nitro-5 imidazole (préparé comme décrit ci-dessus) dans 300 cm3 d'éthanol anhydre est hydrogénée sous une pression de 3, 5 atmosphères sur catalyseur au nickel de Raney pendant 1 heure. Le catalyseur est séparé par filtration et le filtrat est acidifié à pH 1 au moyen d'acide chlorhydrique concentré et évaporé à sec. 



  Le résidu orange est trituré avec de l'éther éthylique. On obtient ainsi 8, 9 g d'amino-5 diméthylsulfamoyl-4 methyl-2 imidazole, fondant à 215-Zl70C (avec décomposition). iii) A une solution de 1 g de nitrite de sodium dans 15 cm3 d'eau maintenue à 0 C, on ajoute goutte à goutte une solution de 2, 4 g d'amino-5 diméthylsulfamoyl-4 methyl-2 imidazole dans 30 cm3 d'acide chlorhydrique 2N et agite le mélange pendant encore 10 minutes à 0 C. Le mélange est extrait avec 5 fois 30 cm3 d'acétate d'éthyle ; les extraits organiques sont réunis et séchés sur sulfate de magnésium, évaporés à sec et le résidu est trituré avec de l'éther de pétrole (P. E. = 60-800C). On obtient ainsi 1, 8 g de diazo-5 diméthylsulfamoyl-4 méthyl-2 imidazole fondant à 85-870C 

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 (avec décomposition). 



  Spectre IR : 2180 cm. 



  EXEMPLE DE REFERENCE 16 i) Une solution de 10, 5 g de sel d'ammonium de mercapto-4 méthyl-2 nitro-5 imidazole (préparé comme décrit à l'exemple de référence 14) dans une solution méthanolique de méthylate de sodium (préparée en dissolvant avec précaution 2, 3 g de sodium dans 250 cm3 de méthanol anhydre) est traitée avec 10, 7 g d'iodure de méthyle et la solution est chauffée à reflux pendant 2 heures. Le mélange est ensuite concentré à sec et le résidu est mis en suspension dans 100 cm3 d'une solution aqueuse de soude 2N. La suspension est filtrée et le filtrat est acidifié à pH 1 au moyen d'acide chlorhydrique concentré. On obtient ainsi 9 g de méthyl-2 méthylthio-4 nitro-5 imidazole, sous forme d'un solide jaune fondant à 236-2370C (avec décomposition). 



  Analyse élémentaire : Calculé % : C= 34, 67 ; H = 4, 07 ; N = 24, 26 ; S = 18, 51 Trouvé % : C = 34, 7 ; H= 4, 04 ; N = 24, 3 ; S = 18, 5 ii) On chauffe à 600e une solution de 3, 46 g de méthyl-2 méthylthio-4 nitro-5 imidazole (préparé comme décrit ci-dessus) dans 35 cm3 d'acide acétique glacial et on ajoute goutte à goutte 35 cm3 d'une solution aqueuse d'eau oxygénée à 30 % (poids/volume). 



  Le mélange est ensuite chauffé à 1000e pendant 15 minutes, refroidi à température ambiante et traité avec du sulfite de sodium en quantité suffisante pour détruire l'excès d'eau oxygénée (détecté par le test à l'amidon et l'iodure de potassium). Le mélange est alors soumis à une extraction liquide-liquide en continu pendant 20 heures avec de l'acétate d'éthyle. L'extrait est concentré à sec et le solide blanc restant est trituré à l'éther de pétrole (P. E. = 60-800e) et sépare par filtration. On obtient ainsi 3, 6 g de méthyl-2 méthylsulfonyl-4 nitro-5 imidazole, fondant à 222-2240e. 

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  Analyse élémentaire : Calculée : C= 29, 27 ; H = 3, 44 ; N = 2048 ; S = 15. 63 Trouvé % : C = 29, 8 ; H= 3, 28 ; N= 20, 6 ; S = 15, 7 iii) Une solution de 4, 9 g de méthyl-2 méthylsulfonyl-4 nitro-5 imidazole (préparé comme décrit ci-dessus) dans 400 cm3 d'éthanol anhydre est hydrogénée sous une pression de 3, 5 atmosphères sur catalyseur au nickel de Raney pendant 30 minutes. Le catalyseur est séparé par filtration et le filtrat est acidifié à pH 1 au moyen d'acide chlorhydrique concentré et évaporé à sec. 



  Le résidu est trituré avec de l'éther éthylique contenant une trace d'éthanol pour donner un solide pourpre que l'on sépare par filtration et lave à l'éther éthylique. On obtient ainsi 4, 1 g de chlorhydrate d'amino-5 méthyl-2 méthylsulfonyl-4 imidazole, fondant au-dessus de 300oC. 



  Analyse élémentaire : Calculé X : C= 28, 37 ; H = 4, 76 ; N= 19, 8 ; Cl = 16, 75 ; S = 15, 15 Trouvé % : C = 27, 3 ; H = 4, 51 ; N= 19, 9 ; Cl = 17, 9 ; S = 13, 7 iv) A une solution de 0, 25 g de nitrite de sodium dans 5 cm3 d'eau maintenue à 0 C, on ajoute goutte à goutte une solution de 0, 53 g de chlorhydrate d'amino-5 méthyl-2 méthylsulfonyl-4 imidazole (préparé comme décrit ci-dessus). Le mélange est agité pendant encore 15 minutes à 0 C et est extrait avec 5 fois 15 cm3 d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques sont réunis et séchés sur sulfate de magnésium et évaporés à sec. L'huile restante est triturée avec de l'éther de pétrole (P. E. = 60-800C). On obtient ainsi 0, 4 g de diazo-5 méthyl-2 méthylsulfonyl-4 imidazole fondant à 1000C (avec décomposition). 



  Spectre IR : 2185 cm 

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 EXEMPLE DE REFERENCE 17 i) On chauffe à l60-l70oC dans un ballon muni d'une tête de Mcintyre pendant 90 minutes un mélange de 8, 2 g d'a-cyano N, N-diméthylacétamide préparé comme décrit par BOWMAN et al. 



  J. Chem. Soc. (1954), dz 21 cm3 d'anhydride acétique et 21 cm3 d'orthoformiate d'éthyle. On recueille ainsi 26 cm3 d'acétate d'éthyle qui ont distillé. Le mélange réactionnel est concentré sous vide. On obtient une huile sombre que l'on reprend par 10 cm3 d'éthanol et concentre à nouveau sous vide. Le résidu est distillé à l60-l70oC sous une pression de 0, 5 mm de mercure puis le distillat est chromatographié sur gel de silice sous pression moyenne. On obtient ainsi 5, 3 g de cyano-2 éthoxy-3 N, N-diméthyl propénamide, sous forme d'un solide huileux blanc cassé, suffisamment pur pour être employé tel quel dans la phase suivante. ii) A une solution de 5, 3 g de cyano-2 éthoxy-3 N, N-diméthyl propénamide brute (préparé comme décrit ci-dessus) dans 50 cm3 d'éthanol anhydre, on ajoute goutte à goutte 1, 58 g d'hydrate d'hydrazine.

   Après la fin de l'addition, on chauffe à reflux pendant 6 heures puis évapore à sec. Le résidu est chromatographié sur gel de silice en éluant avec un mélange de chloroforme et de méthanol (17-3 en volumes) et les fractions convenables sont réunies et évaporées à sec. Le résidu obtenu est dissous dans 5 cm3 d'isopropanol, traité avec 4 cm3 d'acide chlorhydrique concentré et le précipité cristallin obtenu est recueilli. On obtient ainsi 1, 39 g de chlorhydrate d'amino-3 N, N-diméthyl pyrazolecarboxamide-4 sous forme de cristaux incolores fondant à 1950e. 



  Analyse élémentaire : Calculé % : C = 37, 8 ; H = 5, 82 ; N = 29, 39 ; Cl = 18, 6 Trouvé % : C = 37, 8 ; H = 5, 82 ; N = 29, 0 ; Cl = 18, 3 Spectre IR (comprimé KBr) : 3500, 3400, 3000-2200, 1655 cm-l Spectre RMN (dans DMSO-d6) : singuletsà 3, 0 et 8, 1 ppm et singulet large à 7, 2 ppm. 

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 iii) 70 cm3 d'une solution de méthanol anhydre saturée d'acide chlorhydrique gazeux sont traités avec 1, 39 g de chlorhydrate d'amino-3 N, N-diméthy1 pyrazolecarboxamide-4 (préparé comme ci-dessus). Le mélange est agité et refroidi à 0 C puis on ajoute goutte à goutte en 15 minutes, 2, 55 g de nitrite d'amyle en maintenant la température à 0 C. La solution obtenue est laissée au repos pendant 1 heure à une température comprise entre 2 et 40C puis est jetée dans 800 cm3 d'éther.

   Le solide obtenu est recueilli et lavé à l'éther éthylique. On obtient ainsi 0, 92 g de diazo-3 N, N-diméthyl pyrazolecarboxamide-4 sous forme de cristaux incolores fondant à 1500C (avec explosion) Analyse élémentaire : Calculé % : C = 35, 74 ; H = 4, 00 ; N = 34, 74 Trouvé % : C = 35, 3 ; H = 3, 79 ; N = 34, 3 Spectre IR (comprimé KBr) : 3000-2100, 2280, 1630 cm La présente invention concerne également les compositions pharmaceutiques qui contiennent, comme ingrédient actif, au moins un produit de formule générale (1) avec un diluant ou un enrobage pharmaceutique. En clinique les produits de formule générale (1) s'administrent normalement par voie orale, rectale, vaginale ou parentérale, par exemple intraveineuse ou intrapéritonéale. 



  Les modes de présentation des produits pharmaceutiques actifs sont bien connus et le médecin ou le pharmacien sont en mesure de choisir un véhicule approprié en fonction de facteurs tels que l'effet recherché, la taille, l'âge, le sexe et l'état général du patient ou les propriétés du produit actif. Les compositions peuvent également contenir, selon la pratique usuelle, des ingrédients tels que des diluants solides ou liquides, des mouillants, agents de conservation, parfums, colorants et autres. 



  Parmi les compositions solides pour administration orale on peut citer les comprimés, pilules, poudres dispersables et granulés. 

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  Dans ces compositions solides on trouve un ou plusieurs produits actifs en mélange avec au moins un diluant inerte comme carbonate de calcium, fécule de pomme de terre, acide alginique ou lactose. Ces compositions peuvent encore contenir des additifs autres que les diluants inertes, par exemple des lubrifiants tels 
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 que le stéarate de magnésium.Parmi les compositions liquides pour administration orale on peut citer les émulsions) solutions) suspensions pharmaceutiquement acceptables, sirops et élixirs contenant des diluants inertes d'usage courant tels que l'eau et l'huile de vaseline. Outre les diluants inertes, ces compositions peuvent encore contenir des adjuvants tels que mouillants, agents de suspension (par exemple   polyvinylpvrrolidone),   édulcorants, aromatisants, parfums et agents de conservation. 



   Parmi les compositions pour administration orale on 
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 peut encore citer les capsules en matériau absorbable tel que la gélatine qui contiennent un ou plusieurs produits actifs avec ou sans addition de diluants ou autres excipients. 



   Parmi les compositions pour administration vaginale on peut citer les pessaires formulés de la manière habituelle et contenant un ou plusieurs produits actifs. 



   Parmi les compositions pour administration rectale on 
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 peut citer les suppositoires formulés de la manière habituelle et contenant au moins un produit actif. 



   Des compositions selon l'invention pour administration parentérale comprenant des solutions, suspensions ou émulsions stériles aqueuses ou non aqueuses. Comme par exemple de solvants ou véhicules non aqueux on peut citer :   propylèneglycol,   poly-   éthylèneglycols, diméthylsulfoxyde,   huiles végétales (par exemple huile   d'olive)   ou esters organiques injectables (par exemple oléate   d'éthyle).   

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   Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants tels que conservateurs, mouillants, émulsifiants et dispersants. 



   Elles peuvent être stérilisées par exemple par filtration aseptisant, addition d'agents stérilisants ou irradiation. On peut également les préparer sous forme de compositions solides stériles 
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 qui seront dissoutes ou dispersées, au moment de leur emploi, dans de l'eau ou tout autre milieu injectable stérile. 



   La proportion de produit actif dans les compositions selon l'invention peut varier, dans la mesure où elle permet d'obtenir un dosage convenant à l'effet thérapeutique désiré. Naturellement on peut administrer simultanément plusieurs doses 
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 unitaires. En général les compositions administrable par injection contiennent au moins 0, 025 X en poids de matière active, et les compositions pour voie orale en contiennent au moins 0, 1 dz La dose employée dépend de l'effet désiré, de la voie d'administration et de la durée du traitement. 



   Les   composés   de formule générale   (1)   sont utiles dans le traitement de néoplasmes malins tels que carcinomes, mélanomes, sarcomes, lymphomes et leucémies, à des doses généralement comprises 
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 entre 0, 1 et 200 (et de préférence entre 1 et 20) mg/kg par jour. 



   Les exemples suivants illustrent des compositions selon l'invention. 



    EXEMPLE DE COMPOSITION 1  
On prépare une solution convenant à l'administration parentérale à partir des ingrédients suivants : 
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 - (N-benzyl N-phénylcarbamoyl) -8 méthyl-3 /'3H7-imidazo/'5, 1-d7 tétrazine-1, 2, 3, 5 one-4 """"'" 1, 0 g - diméthylsulfoxyde..............,...................... 10 cm3 en dissolvant la (N-benzyl N-phénylcarbamoyl)-8 méthyl-3 3H7* imidazo5, 1-d7 tétrazine-1, 2, 3, 5 one-4 dans le diméthylsulfoxyde. 



  La solution obtenue est répartie aseptiquement dans 10 ampoules, 

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 à raison de 1, 1 cm3 par ampoule. On scelle les ampoules qui contiennent chacune 100 mg de (N-benzyl N-phénylcarbamoyD-8 méthyl-3 H7-imidazoZ5, l-d7 tétrazine-1, 2, 3, S one-4. 



  On peut préparer des ampoules similaires convenant à l'administration parentérale en opérant de la même manière à partir d'un autre composé de formule générale (1). 



  EXEMPLE DE COMPOSITION 2 On prépare une solution convenant à l'administration parentérale à partir des ingrédients suivants : - (chloro-2 éthyl) -3 N-méthylsulfamoyl-S /31i7-imidazo5, 1-d7 tétrazine-1, 2, 3, S one-4........... 1, 0 g - diméthylsulfoxyde. ................................... 10 cm3 - huile d'arachide...................................... 90 cm3 en dissolvant le (chloro-2 éthyl)-3 N-méthylsulfamoyl-8/3H7imidazo5, l-d7 tétrazine-1, 2, 3, 5 one-4 dans le diméthylsulfoxyde et en ajoutant l'huile d'arachide. La solution obtenue est répartie aseptiquement dans 10 ampoules à raison de 10 cm3 par ampoule. On scelle les ampoules qui contiennent chacune 100 mg de (chloro-2 éthyl)-3 N-méthylsulfamoyl-8/3H7-imidazoZ5, l-d7 tétrazine-1, 2, 3, 5 one-4. 



  On peut préparer des ampoules similaires convenant à l'administration parentérale en opérant de la même manière mais à partir d'un autre composé de formule générale (1). 



  EXEMPLE DE COMPOSITION 3 On prépare des capsules convenant à l'administration orale en déposant de la (chloro-2 éthyl)-3 N-méthylsulfamoyl-8 3H7" imidazo/5, l-d7 tétrazine-1, 2, 3, 5 one-4 dans des capsules de gélatine de calibre 2 à raison de 10 mg par capsule. 



  On peut préparer des capsules similaires en utilisant un autre produit de formule générale (1) ou d'autres capsules de calibre adéquat.

Claims (7)

  1. EMI58.1
    R E V E N D I C A T I o N S REVENDICATIONS 1 - Nouveau dérivé de la tétrazine, caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale : EMI58.2 EMI58.3 /dans laquelle représente un radical cycloalcoyle ou un radical alcoyle, alcényle ou alcynyle en chaîne droite ou ramifiée contenant jusqu'à 6 atomes de carbone, chaque radical alcoyle, alcényle et alcynyle étant non substitué ou substitué par un à trois substituant choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux alcoyloxy, alcoylthio, alcoylsulfinyle et alcoylsulfonyle en chaîne droite ou ramifiée contenant jusquà 4 atomes de carbone et les radicaux phényle éventellement substitués, représente un atome d'azote ou un radical-CR = dans lequel R-représente un atome d'hydrogène ou un substituant R, dans lequel R < représente un atome d'halogène,
    ou un radical alcoyle ou alcényle en chaîne droite ou ramifiée contenant jusqu'à 6 atomes de carbone, qui peut porter jusqu'à 3 substituant choisis parmi les atomes d'halogène, des radicaux phényle éventuellement substitués, alcoyloxy, alcoylthio et alcoylsulfonyle contenant jusqu'à 3 atomes de carbone ou bien R, représente un radical cycloalcoyle, cyano, hydroxy, nitro ou phénoxy éventuellement substitué, ou un radical de formule -COR5 (dans laquelle R5 représente un radical alcoyle ou alcoyloxy contenant jusqu'à 4 atomes de carbone, un radical hydroxy ou un radical phényle éventuellement substitué) ou bien un radical alcanoylamino contenant jusqu'à 6 atomes de carbone, ou bien R, représente un radical de formules :
    - S (0) R.,-SONRR8 ou-CZ2NR7R8 n 6 27o 2 7 o <Desc/Clms Page number 59> EMI59.1 (dans lesquelles n représente les chiffres 0, 1 ou 2, R6 représente un radical alcoyle ou alcényle en chaîne droite ou ramifiée contenant jusqu'à 4 atomes de carbone (qui peut porter un substituant phényle éventuellement substitué), un radical cycloalcoyle ou un radical phényle éventuellement substitué, R7 et Rn qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle ou alcényle en chaîne droite ou ramifiée, contenant jusqu'à 4 atomes de carbone (qui peut porter un substituant phényle éventuellement substitué), ou un radical cycloalcoyle ou un radical phényle éventuellement substitué ou bien le radical-NRRn représente un radical hétérocyclique, et Z2 représente un atome d'oxygène ou de soufre),
    A2 représente un atome d'azote ou bien, lorsque représente un 2 1 atome d'azote, A2 représente un atome d'azote ou un radical-CRJ dans lequel R est défini comme ci-dessus, Zl représente un atome d'oxygène ou de soufre, et R2 représente un radical de formules : - S (0) nR6' -S02NR7Ra'-CSNR7Ra'-CONR7R9 ou -CZ2NHN02 no /o 7o 7' ? 2 dans lesquelles n, R6, R7, Ra et Z2 sont définis comme précédemment et le radical"RQ représente un radical hétérocyclique ou R7 est défini comme précédemment et R9 représente un radical alcoyle ou alcényle en chaîne droite ou ramifiée contenant jusqu'à 4 atomes de carbone (qui porte un substituant phényle éventuellement substitué), ou bien un radical phényle éventuellement substitué, ou, lorsque représente un atome d'azote ou un radical-CR, = dans lequel R,
    est défini comme précédemment et Zl et A2 sont définis comme précédemment ou quand représente un radical-CH= et représente un atome de soufre et A2 est défini comme précédemment, R2 représente un radical de formules : - S (O) ,-SORg,-CZRg ou-CZNHNO dans lesquelles n, R6, R7, Ra et Z2 sont définis comme précédemment et, quand R2 et/ou Ru représente un radical sulfamoyl ou sulfamoyl 2 mono-substitué et/ou Ru représente un radical carboy, leurs sels, étant entendu que dans les définitions précédentes, les substituant éventuels sur les portions phényle et phénoxy peuvent être choisies parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyle <Desc/Clms Page number 60> EMI60.1 et alcoyloxy contenant jusqu'à 4 atomes de carbone et les radicaux nitro, que les radicaux cycloalcoyle contiennent 3 à 8 atomes de carbone,
    que par radical hétérocyclique on entend un hétérocycle à 5, 6 ou 7 chaînons qui peut éventuellement contenir un autre hétéroatome tel que l'azote, l'oxygène ou le soufre et qui peut porter un ou deux substituant alcoyle en chaîne droite ou ramifiée contenant chacun jusqu'à 4 atomes de carbone.
  2. 2 - Procédé pour la préparation d'un produit selon la revendication 1 dans la formule duquel R2 est différent d'un radical sulfamoyl, carbamoyl qui porte un substituant phényle éventuellement substitué ou thiocarbamoyle qui porte un substituant phényle éventuellement substitué et différent d'un radical nitrocarbamoyle ou nitrothiocarbamoyle, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule générale : EMI60.2 EMI60.3 dans laquelle et A2 sont définis comme à la revendication 1 et R12 représente un radical entrant dans la définition de R2 12 autre que celle représentant un radical sulfamoyle, carbamoyle qui porte un substituant phényle éventuellement substitué ou thiocarbamoyle qui porte un substituant phényle éventuellement substitué et autre qu'un radical nitrocarbamoyie ou nitrothiocarbamoyle, avec un composé de formule générale :
    dans laquelle et sont définis comme à la revendication 1, puis isole le produit et éventuellement le transforme en un sel lorsque représente un radical sulfamoyie mono-sub-stitué et/ou-R représente un radical sulfamoyl ou sulfamoyl monosubstitué ou représente un radical carboy.
  3. 3 - Procédé pour la préparation d'un produit selon la revendication 1 dans la formule duquel R2 représente un radical carbamoyl qui porte un substituant phényle éventuellement substitué ou thiocarbamoyle qui porte un substituant phényle éventuellement substitué <Desc/Clms Page number 61> EMI61.1 et R, A, A2 et Z sont définis comme à la revendication 1, carac- 111 térisé en ce que l'ondébenzyle un composé de formule générale :
    EMI61.2 EMI61.3 dans laquelle R12 représente un radical phényle éventuellement substitué, R13 représente un radical benzyle éventuellement substitué et Z2 est défini comme à la revendication 1, par application ou adaptation de méthodes connues en soi pour remplacer un radical benzyle éventuellement substitué par un atome d'hydrogène, puis isole le produit et éventuellement on le transforme en un sel lorsque R représente un radical sulfamoyl ou sulfamoyle monosubstitué ou un radical carboy.
  4. 4 - Procédé pour la préparation d'un produit selon la revendication 1 dans la formule duquel et Zl sont définis comme à la revendication 1 et R2 représente un radical de formule générale : - CZ. NHNO 2 2 dans laquele Z2 est défini comme à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on nitre un composé de formule générale : EMI61.4 <Desc/Clms Page number 62> EMI62.1 dans laquelle R14 représente un radical de formule : - CZ2NH2 2 2 dans laquelle et sont définis comme à la revendication 11 1 1 puis isole le produit et éventuellement on le transforme en un sel lorsque R3 représente un radical sulfamoyie ou sulfamoyl monosubstitué ou un radical carboy.
  5. 5 - Procédé pour la préparation d'un produit selon la revendication 1 dans la formule duquel Rl, Al, A2 et R2 sont définis comme à la revendication 1 et Z représente un atome de soufre, caractérisé en ce que l'on transforme un composé de formule générale : EMI62.2 EMI62.3 dans laquelle Ri, Al et R2 sont définis comme à la revendication 1 il et Ri5 représente un radical de formule : - S (O) nR6' - S02NR7RS'- CZ2NR7RS ou - CZ2NHN02' EMI62.4 R-, R-, RQ, n et Z2 étant définis comme à la revendication 1 par éventuellement on action du pentasulfure de phosphore, puis isole le produit et, ! le EMI62.5 transforme en un sel lorsque R2 et/ou représente un radical J sulfamoyieou sulfamoyie monosubstitué et/ou représente un radical carboy.
  6. 6 - Procédé pour la préparation d'un produit selon la revendication 1 dans la formule duquel et sont définis comme à la revenT. T. 1 dication 1 et R2 représente un radical de formule générale : - CSNRRc 7 o <Desc/Clms Page number 63> EMI63.1 dans laquelle R7 et Rp sont définis comme à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on transforme un composé de formule générale : EMI63.2 EMI63.3 dans laquelle R, A, A2 et sont définis comme à la revendication 1 et R16 représente un radical de formule générale : - CONR7R8 7 o EMI63.4 dans laquelle R et Rp sont définis comme à la revendication 1, par 7 éventuellement on action du pentasulfure de phosphore, puis isole le produit et} le EMI63.5 transforme en un sel lorsque R représente un radical sulfamoyl ou sulfamoyl monosubstitué ou un radical carboy.
  7. 7 - Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend comme principe actif, au moins un dérivé de la tétrazine selon la revendication 1, en association avec un ou plusieurs adjuvants ou enrobages pharmaceutiquement acceptables.
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DE2932305A1 (de) * 1979-08-09 1981-02-26 Basf Ag Azolo- eckige klammer auf 5,1-d eckige klammer zu - eckige klammer auf 1,2,3,5 eckige klammer zu -tetrazin-4-one und verfahren zur herstellung dieser verbindungen
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