HU189321B - Process for producing new condensed tetrazine derivatives - Google Patents
Process for producing new condensed tetrazine derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU189321B HU189321B HU832860A HU286083A HU189321B HU 189321 B HU189321 B HU 189321B HU 832860 A HU832860 A HU 832860A HU 286083 A HU286083 A HU 286083A HU 189321 B HU189321 B HU 189321B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- straight
- group
- branched alkyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 33
- 150000004905 tetrazines Chemical class 0.000 title claims description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 89
- -1 nitrocarbamoyl group Chemical group 0.000 claims description 62
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 36
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 32
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 31
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 22
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 15
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 11
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 9
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000006307 alkoxy benzyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- DPOPAJRDYZGTIR-UHFFFAOYSA-N Tetrazine Chemical group C1=CN=NN=N1 DPOPAJRDYZGTIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 claims 3
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 claims 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 237
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 146
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 96
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 90
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 78
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 77
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 56
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 46
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 43
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 40
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- FJKXXVLRHNIFOT-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2,3,5-tetrazin-6-one Chemical compound O=C1N=CN=NN1 FJKXXVLRHNIFOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 28
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 28
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- BCMYXYHEMGPZJN-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-isocyanatoethane Chemical compound ClCCN=C=O BCMYXYHEMGPZJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 23
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 21
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 19
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 19
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 17
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical class O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 14
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 14
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 13
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 12
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 12
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 12
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 11
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 11
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 11
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 10
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 10
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 8
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 7
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 7
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 7
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 5
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 5
- SEPPVOUBHWNCAW-FNORWQNLSA-N (E)-4-oxonon-2-enal Chemical compound CCCCCC(=O)\C=C\C=O SEPPVOUBHWNCAW-FNORWQNLSA-N 0.000 description 4
- LLBZPESJRQGYMB-UHFFFAOYSA-N 4-one Natural products O1C(C(=O)CC)CC(C)C11C2(C)CCC(C3(C)C(C(C)(CO)C(OC4C(C(O)C(O)C(COC5C(C(O)C(O)CO5)OC5C(C(OC6C(C(O)C(O)C(CO)O6)O)C(O)C(CO)O5)OC5C(C(O)C(O)C(C)O5)O)O4)O)CC3)CC3)=C3C2(C)CC1 LLBZPESJRQGYMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KCGKYAORRXGWMN-UHFFFAOYSA-N CNS(=O)=O Chemical compound CNS(=O)=O KCGKYAORRXGWMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- KQHHAYJVMXDMHI-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-nitro-1h-imidazole-5-sulfonyl chloride Chemical compound CC1=NC([N+]([O-])=O)=C(S(Cl)(=O)=O)N1 KQHHAYJVMXDMHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WZNLIHBAMSARDC-UHFFFAOYSA-N 4-diazo-5-methylsulfonylimidazole Chemical compound CS(=O)(=O)C1=NC=NC1=[N+]=[N-] WZNLIHBAMSARDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LKMKCGWWIZLJAI-UHFFFAOYSA-N 4-nitro-1h-imidazole-5-sulfonyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C=1N=CNC=1S(Cl)(=O)=O LKMKCGWWIZLJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFKJTYVOTACOLH-UHFFFAOYSA-N CC(N1)=NC(S)=C1[N+]([O-])=O.N Chemical compound CC(N1)=NC(S)=C1[N+]([O-])=O.N LFKJTYVOTACOLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LVRCEUVOXCJYSV-UHFFFAOYSA-N CN(C)S(=O)=O Chemical compound CN(C)S(=O)=O LVRCEUVOXCJYSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 3
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N methyl isocyanate Chemical compound CN=C=O HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 3
- CQRBGSZZSKJPCU-UHFFFAOYSA-N (4-amino-1h-imidazol-5-yl)-piperidin-1-ylmethanone;hydrochloride Chemical compound Cl.N1=CNC(C(=O)N2CCCCC2)=C1N CQRBGSZZSKJPCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRZNXKVCPFAPKX-UHFFFAOYSA-N (4-nitro-1h-imidazol-5-yl)-piperidin-1-ylmethanone Chemical compound N1=CNC(C(=O)N2CCCCC2)=C1[N+](=O)[O-] KRZNXKVCPFAPKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNYABGRNNIGOSW-UHFFFAOYSA-N (5-diazonioimidazol-4-ylidene)-piperidin-1-ylmethanolate Chemical compound N\1=CN=C([N+]#N)C/1=C(/[O-])N1CCCCC1 LNYABGRNNIGOSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBWBRZHAGLZNST-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(2-chloroethyl)urea Chemical compound ClCCNC(=O)NCCCl VBWBRZHAGLZNST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IDPURXSQCKYKIJ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)methanamine Chemical compound COC1=CC=C(CN)C=C1 IDPURXSQCKYKIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRWAUKYINYWSTA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-cyanoacetamide Chemical compound N#CC(N)C(N)=O JRWAUKYINYWSTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPJOCIZOSGXPGL-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-5-diazoimidazole-4-carboxamide Chemical compound C(CCC)C1=NC(C(=N1)C(=O)N)=[N+]=[N-] FPJOCIZOSGXPGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTOWBJZYCMGYKV-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-methylsulfanyl-5-nitro-1H-imidazole Chemical compound CC=1NC(=C(N1)SC)[N+](=O)[O-] YTOWBJZYCMGYKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLLFQCABKXCNNS-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-methylsulfonyl-5-nitro-1H-imidazole Chemical compound CC=1NC(=C(N1)S(=O)(=O)C)[N+](=O)[O-] NLLFQCABKXCNNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWAZRIHNYRIHIV-UHFFFAOYSA-N 2-naphthol Chemical compound C1=CC=CC2=CC(O)=CC=C21 JWAZRIHNYRIHIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BQSJKVZIMIYYKM-UHFFFAOYSA-N 3-diazopyrazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CN=NC1=[N+]=[N-] BQSJKVZIMIYYKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHRBPSDVGKSBIF-UHFFFAOYSA-N 3-methylimidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazin-4-one Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=CN=CN21 MHRBPSDVGKSBIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNVIOYVCIFCGRA-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-propan-2-yl-1H-imidazole-5-carboxamide hydrochloride Chemical compound Cl.NC1=C(N=C(N1)C(C)C)C(=O)N DNVIOYVCIFCGRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WARGTDKANSDREC-UHFFFAOYSA-N 4-amino-N,N,2-trimethyl-1H-imidazole-5-sulfonamide Chemical compound NC1=C(N=C(N1)C)S(N(C)C)(=O)=O WARGTDKANSDREC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQQOOAOVOVCGGM-UHFFFAOYSA-N 4-diazo-2-methyl-5-methylsulfonylimidazole Chemical compound CC1=NC(=[N+]=[N-])C(S(C)(=O)=O)=N1 HQQOOAOVOVCGGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YOJYWZSEUWUYAQ-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-methyl-4-nitro-1h-imidazole Chemical compound CC1=NC([N+]([O-])=O)=C(Br)N1 YOJYWZSEUWUYAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MQEHZOJKAFDDIW-UHFFFAOYSA-N 5-diazo-2-(2-phenylethyl)imidazole-4-carboxamide Chemical compound [N+](=[N-])=C1C(=NC(=N1)CCC1=CC=CC=C1)C(=O)N MQEHZOJKAFDDIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXKYNXDRSSBLME-UHFFFAOYSA-N 5-diazo-2-methylimidazole-4-carboxamide Chemical compound [N+](=[N-])=C1C(=NC(=N1)C)C(=O)N LXKYNXDRSSBLME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XWBNDKJYKOWERZ-UHFFFAOYSA-N 5-diazo-N-[(4-methoxyphenyl)methyl]-2-methylimidazole-4-sulfonamide Chemical compound [N+](=[N-])=C1C(=NC(=N1)C)S(NCC1=CC=C(C=C1)OC)(=O)=O XWBNDKJYKOWERZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000003911 Arachis Nutrition 0.000 description 2
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- VKHVVWVKOYAERE-UHFFFAOYSA-N N,N,2-trimethyl-5-nitro-1H-imidazole-4-sulfonamide Chemical compound CN(S(=O)(=O)C=1N=C(NC1[N+](=O)[O-])C)C VKHVVWVKOYAERE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JJXOGOFEAOOLAZ-UHFFFAOYSA-N N-[(4-methoxyphenyl)methyl]-2-methyl-5-nitro-1H-imidazole-4-sulfonamide Chemical compound COC1=CC=C(CNS(=O)(=O)C=2N=C(NC2[N+](=O)[O-])C)C=C1 JJXOGOFEAOOLAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N N-methylaniline Chemical compound CNC1=CC=CC=C1 AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTTMQNRTNWVSCY-UHFFFAOYSA-N [N+](=[N-])=C1C(=NC(=N1)C(C)C)C(=O)N Chemical compound [N+](=[N-])=C1C(=NC(=N1)C(C)C)C(=O)N MTTMQNRTNWVSCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XIIGKLBOPMNKRT-UHFFFAOYSA-N [N+](=[N-])=C1C(=NC(=N1)CC)C(=O)N Chemical compound [N+](=[N-])=C1C(=NC(=N1)CC)C(=O)N XIIGKLBOPMNKRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOXBCWSUKKUDEW-UHFFFAOYSA-N [N+](=[N-])=C1C(=NC(=N1)CCC)C(=O)N Chemical compound [N+](=[N-])=C1C(=NC(=N1)CCC)C(=O)N AOXBCWSUKKUDEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- UENWRTRMUIOCKN-UHFFFAOYSA-N benzyl thiol Chemical compound SCC1=CC=CC=C1 UENWRTRMUIOCKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 239000002027 dichloromethane extract Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 description 2
- WZUBICZIDUTTNJ-UHFFFAOYSA-N n-[(4-methoxyphenyl)methyl]-1-phenylmethanamine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CNCC1=CC=CC=C1 WZUBICZIDUTTNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical compound OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- COWZNYTZVVEEKO-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)methylazanium;chloride Chemical compound Cl.COC1=CC=C(CN)C=C1 COWZNYTZVVEEKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKBSPQMBTMJCLB-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-5-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(=O)C1=CNC=N1 KKBSPQMBTMJCLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFYTTYVSDVWNMY-UHFFFAOYSA-N 2-Methyl-5-nitroimidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1 FFYTTYVSDVWNMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRQOUOKEBHPMNA-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-5-diazoimidazole-4-carboxamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)C1=NC(C(=N1)C(=O)N)=[N+]=[N-] IRQOUOKEBHPMNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCIHHMIJLKMWNV-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-3-ethoxy-N,N-dimethylprop-2-enamide Chemical compound C(#N)C(C(=O)N(C)C)=COCC LCIHHMIJLKMWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MATJPVGBSAQWAC-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-n,n-dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(=O)CC#N MATJPVGBSAQWAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYDGFAUMTFGKNG-UHFFFAOYSA-N 2-cyclohexyl-5-diazoimidazole-4-carboxamide Chemical compound C1(CCCCC1)C1=NC(C(=N1)C(=O)N)=[N+]=[N-] CYDGFAUMTFGKNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093475 2-ethoxyethanol Drugs 0.000 description 1
- YZPNFYQRPJKWFJ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-imidazol-1-ium;chloride Chemical compound Cl.CC1=NC=CN1 YZPNFYQRPJKWFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPJMLQRVGZBWPD-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-imidazol-5-amine Chemical compound CC1=NC=C(N)N1 JPJMLQRVGZBWPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRPAJRDTTUVPTJ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylsulfonyl-1h-imidazol-4-amine Chemical compound CC1=NC(N)=C(S(C)(=O)=O)N1 KRPAJRDTTUVPTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPZNLXONVJUBFG-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chloroethyl)-4-oxo-6-propylimidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazine-8-carboxamide Chemical compound N1=NN(CCCl)C(=O)N2C(CCC)=NC(C(N)=O)=C21 KPZNLXONVJUBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTTANBKQUNTRGF-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chloroethyl)-4-oxoimidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazine-8-sulfonamide Chemical compound N1=NN(CCCl)C(=O)N2C1=C(S(=O)(=O)N)N=C2 MTTANBKQUNTRGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCOAJPQTYKOBSK-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chloroethyl)-4-oxopyrazolo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazine-8-carboxamide Chemical compound N1=NN(CCCl)C(=O)N2C1=C(C(=O)N)C=N2 GCOAJPQTYKOBSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIBUJGHFHUZTOU-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chloroethyl)-6-cyclohexyl-4-oxoimidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazine-8-carboxamide Chemical compound N1=NN(CCCl)C(=O)N2C1=C(C(=O)N)N=C2C1CCCCC1 DIBUJGHFHUZTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGUOOAJNXYGEFB-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chloroethyl)-8-(piperidine-1-carbonyl)imidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazin-4-one Chemical compound N1=CN2C(=O)N(CCCl)N=NC2=C1C(=O)N1CCCCC1 CGUOOAJNXYGEFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWQIFGXRQDMFOR-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-8-methylsulfonylpyrazolo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazin-4-one Chemical compound CN1N=NC=2N(C1=O)N=CC2S(=O)(=O)C OWQIFGXRQDMFOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACRWYXSKEHUQDB-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionitrile Chemical compound N#CCCC1=CC=CC=C1 ACRWYXSKEHUQDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCMWOYNNYAVVLN-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-(2-phenylethyl)-1H-imidazole-5-carboxamide hydrochloride Chemical compound Cl.NC1=C(N=C(N1)CCC1=CC=CC=C1)C(=O)N LCMWOYNNYAVVLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDYKZBATVIHZHQ-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-benzyl-1h-imidazole-5-carboxamide Chemical compound NC1=C(C(=O)N)NC(CC=2C=CC=CC=2)=N1 WDYKZBATVIHZHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQKLZZUAHQPQFE-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-butyl-1H-imidazole-5-carboxamide hydrochloride Chemical compound Cl.NC1=C(N=C(N1)CCCC)C(=O)N WQKLZZUAHQPQFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSLCAARKACPDJE-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-ethyl-1h-imidazole-5-carboxamide Chemical compound CCC1=NC(N)=C(C(N)=O)N1 FSLCAARKACPDJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAFMSFJJKBSUQI-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-propyl-1h-imidazole-5-carboxamide Chemical compound CCCC1=NC(N)=C(C(N)=O)N1 AAFMSFJJKBSUQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZZMCWKXXZEYTP-UHFFFAOYSA-N 4-amino-N-[(4-methoxyphenyl)methyl]-2-methyl-1H-imidazole-5-sulfonamide hydrochloride Chemical compound Cl.NC1=C(N=C(N1)C)S(NCC1=CC=C(C=C1)OC)(=O)=O TZZMCWKXXZEYTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RREVXGBSLCCEKT-UHFFFAOYSA-N 5-diazo-N,N,2-trimethylimidazole-4-sulfonamide Chemical compound [N+](=[N-])=C1C(=NC(=N1)C)S(N(C)C)(=O)=O RREVXGBSLCCEKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVUJYAKERVHTIT-UHFFFAOYSA-N 5-methylsulfonyl-1H-imidazol-4-amine hydrochloride Chemical compound Cl.NC1=C(N=CN1)S(=O)(=O)C ZVUJYAKERVHTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFHZRDSHKSBFBQ-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-1H-imidazole-4-carbonyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C=1N=CNC=1C(Cl)=O HFHZRDSHKSBFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQADWEQLYZUURU-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-1h-imidazole-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1NC=NC=1[N+]([O-])=O IQADWEQLYZUURU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYDWQPKRHOGLPA-UHFFFAOYSA-N 5-nitroimidazole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CN=CN1 VYDWQPKRHOGLPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000291564 Allium cepa Species 0.000 description 1
- 235000002732 Allium cepa var. cepa Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000144730 Amygdalus persica Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBYLRHFFJUGSNT-UHFFFAOYSA-N Cl.NC1=C(N=C(N1)C)S(=O)(=O)C Chemical compound Cl.NC1=C(N=C(N1)C)S(=O)(=O)C RBYLRHFFJUGSNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 241001480079 Corymbia calophylla Species 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001382 Experimental Melanoma Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000005045 Interdigitating dendritic cell sarcoma Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000006552 Lewis Lung Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 235000006552 Liquidambar styraciflua Nutrition 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- DDXCFFUDKRWOIE-UHFFFAOYSA-N N-[(4-methoxyphenyl)methyl]-N-phenylformamide Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N(C=O)CC1=CC=C(C=C1)OC DDXCFFUDKRWOIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIKDNOVPFFKDBS-UHFFFAOYSA-N N-benzyl-3-methyl-4-oxo-N-phenylimidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazine-8-carboxamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N(C(=O)C=1N=CN2C1N=NN(C2=O)C)C2=CC=CC=C2 QIKDNOVPFFKDBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 235000006040 Prunus persica var persica Nutrition 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 241000220317 Rosa Species 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 108010021119 Trichosanthin Proteins 0.000 description 1
- QMHAHUAQAJVBIW-UHFFFAOYSA-N [methyl(sulfamoyl)amino]methane Chemical compound CN(C)S(N)(=O)=O QMHAHUAQAJVBIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N acetone d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229960003116 amyl nitrite Drugs 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- XDKRKAKBPCIYKH-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-phenylpropanimidothioate hydrochloride Chemical compound Cl.C1(=CC=CC=C1)CCC(=N)SCC1=CC=CC=C1 XDKRKAKBPCIYKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHJHGGJFAZIZNF-UHFFFAOYSA-N benzyl(phenyl)azanium;chloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1CNC1=CC=CC=C1 VHJHGGJFAZIZNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011260 betanaphthol Drugs 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002603 chloroethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])Cl 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 1
- ONCCWDRMOZMNSM-FBCQKBJTSA-N compound Z Chemical compound N1=C2C(=O)NC(N)=NC2=NC=C1C(=O)[C@H]1OP(O)(=O)OC[C@H]1O ONCCWDRMOZMNSM-FBCQKBJTSA-N 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 150000008049 diazo compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- PUSKHXMZPOMNTQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,1,3-benzoselenadiazole-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C2N=[Se]=NC2=C1 PUSKHXMZPOMNTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000004880 explosion Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- SAVROPQJUYSBDD-UHFFFAOYSA-N formyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)=CO SAVROPQJUYSBDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVIZARNDLVOMSU-UHFFFAOYSA-N ginsenoside K Natural products C1CC(C2(CCC3C(C)(C)C(O)CCC3(C)C2CC2O)C)(C)C2C1C(C)(CCC=C(C)C)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O FVIZARNDLVOMSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTQSADJAYQOCDD-UHFFFAOYSA-N ginsenoside-Rd2 Natural products C1CC(C2(CCC3C(C)(C)C(OC4C(C(O)C(O)C(CO)O4)O)CCC3(C)C2CC2O)C)(C)C2C1C(C)(CCC=C(C)C)OC(C(C(O)C1O)O)OC1COC1OCC(O)C(O)C1O ZTQSADJAYQOCDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- UCAPTQYAIUPNNR-UHFFFAOYSA-N imidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazine Chemical compound C1=NN=NC2=CN=CN21 UCAPTQYAIUPNNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 229940124644 immune regulator Drugs 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000011872 intimate mixture Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRDFRRGEGBBSRN-UHFFFAOYSA-N isobutyronitrile Chemical compound CC(C)C#N LRDFRRGEGBBSRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 238000000622 liquid--liquid extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- WRDZMZGYHVUYRU-UHFFFAOYSA-N n-[(4-methoxyphenyl)methyl]aniline Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CNC1=CC=CC=C1 WRDZMZGYHVUYRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDGHAGNLCZOMJA-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-3-(2-chloroethyl)-4-oxoimidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazine-8-carboxamide Chemical compound N1=CN2C(=O)N(CCCl)N=NC2=C1C(=O)NCC1=CC=CC=C1 PDGHAGNLCZOMJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTWJETSWSUWSEJ-UHFFFAOYSA-N n-benzylaniline Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNC1=CC=CC=C1 GTWJETSWSUWSEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDTZUBPSYWZDX-UHFFFAOYSA-N n-pentyl nitrite Chemical compound CCCCCON=O CSDTZUBPSYWZDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000802 nitrating effect Effects 0.000 description 1
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 239000008016 pharmaceutical coating Substances 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 208000029922 reticulum cell sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N undec-4-ene Chemical compound CCCCCCC=CCCC JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D231/38—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/88—Nitrogen atoms, e.g. allantoin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/91—Nitro radicals
- C07D233/92—Nitro radicals attached in position 4 or 5
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D487/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás új tetrazin-származékok és azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
A találmány az (1) általános képletű tetrazinszármazékok - ebben a képletben
R1 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben egy halogénatommal (például brómatommal, jódatommal vagy előnyösen klór- vagy fluoratommal) szubsztituált;
* A1 jelentése nítrogénatom vagy—CR3= általá'nos képletű csoport, amelyben R3 hidrogénatomot vagy R4 csoportot jelent; R4 jelentése legfeljebb 6 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, amely adott esetben egy fenilcsoporttal szubsztituált; vagy R4 jelentése 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport;
A2 jelentése nítrogénatom, ha A1 —CR3= általános képletű csoport, vagy ha A1 nitrogénatomot jelent, A2 jelentése —CH= képletű csoport;
Z1 jelentése oxigénatom és
R2 jelentése —S(O)nR6, —SO2NR7R8, —CONR7R9 vagy — CONHNO2 általános képletű csoport, és a csoportokban n értéke 1 vagy 2, R6
1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, R7 hidrogénatom, 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport vagy adott esetben 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkoxicsoporttal szubsztituált benzilcsoport; R8 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport és R9 benzil- vagy fenilcsoport, vagy ha A' nitrogénatomot vagy egy—CR4=általános képletű csoportot jelent, amelyben R4 jelentése A1 jelentésénél megadott, R1, Z1 és A2 jelentése a fenti, R9 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénátomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport is lehet; vagy az —NR7R° csoport piperidincsoportot alkot.
A 2 104 522 számú nyilvánosságra hozott nagybritanniai szabadalmi bejelentés és más országokban tett ekvivalens bejelentések, amelyek az eredeti 8 125 791, számú nagy-britanniai szabadalmi bejelentés elsőbbségét igénylik, így például a 410 656 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentés olyan (II) általános képletű vegyületeket ismertet, amelyekben R10 jelentése hidrogénatom, cikloalkilcsoport vagy legfeljebb 6 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkil-, alkenil- vagy alkinilcsoport, mindegyik alkil-, alkenil- vagy alkinilcsoport lehet szubsztituálatlan vagy 1-3 halogénatommal, legfeljebb 4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkoxi-, alkiltio-, alkil-szulfinilés alkil-szulfonil-csoporttal vagy adott esetben szubsztituált fenilcsoporttal lehet szubsztituálva, és R jelentése karbamoilcsoport, amelynek nitrogénatomja egy vagy két, legfeljebb 4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkil- vagy alkenilcsoporttal vagy cikloalkilcsoporttal szubsztituált.
A (II) általános képletű tetrazin-származékok értékes daganatellenes, így például karcinóma, melanóma, szarkóma, limfórna és leukémia elleni hartásúak, valamint értékes immunszabályzók, és szervátültetések, valamint immunológiai megbetegedések kezelésére használhatók.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek hasonló tulajdonságúak, sőt bizonyos szempontokat figyelembevéve, jobbak.
Az említett (II) általános képletű vegyületek közbenső termékként használhatók bizonyos, a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek előállításánál, ennek részleteit a későbbiekben ismertetjük.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek különösen fontos csoportját alkotják azok a vegyületek, amelyekre a következő sajátságok közül egy vagy több jellemző:
(i) R1 jelentése metilcsoport, vagy különösen 2halogén-etilcsoport, előnyösen 2-klór-eti lesöpört;
(ii) R2 jelentése —SOR6, —SO2R6, —SO2NR7R8, —CONR7R9 általános képletű vagy —CONHNO2 képletű csoport, amelyekben R6 alkil-, például metilcsoport, és R7 jelentése hidrogénatom vagy alkil-, például metilcsoport és R* hidrogénatom vagy alkil-, például metilcsoport, vagy (iii) R7 adott esetben alkoxicsoporttal szubsztituált benzil-, például 4-metoxi-benzilcsoport;
(iv) R4 alkil-, például butil-, propil-, etil- vagy különösen metilcsoportot jelent;
(v) A2 jelentése nitrogénatom.
Az (I) általános képletű vegyületek közül a következő vegyületek fontosak:
8-(N-benzü-N-fenil-karbamoiI)-3-metil-3H-imi- A dazo[5,1 -d][ 1,2,3,5]tetrazin-4-on 8-[N-benzil-N-(4-metoxi-benzil)-karbamoil)-3- B -(2-klór-etil)-3H-imidazo[5,l-d][l,2,3,5]tetrazin4-on
8-(N-benzil-karbamoil)-3-(2-klór-etil)-3H-imi- C dazo[5,1 -d][ 1,2,3,5]tetrazin-4-on
3-(2-klór-etil)-8-[N-(4-metoxi-benzil)-N-fenil- D karbamoil]-3H-imidazo[5,1 -d][ 1,2,3,5]tetrazin-4-on
3-(2-klór-etil)-8-(N-fenil-karbamoil)-3H-imida- E zo[5,1 -d][l ,2,3,5]tetrazin-4-on 8-(N-benzil-N -fenil-karbamoil)-3-(2-klór-etil)- F -3H-imidazo[5,1 -d][ 1,2,3,5]tetrazin-4-on 3-(2-kIór-etil)-8-(N-metil-N-fenil-karbamoil)- G -3H-imidazo[5,l-d][l ,2,3,5]tetrazin-4-on 8-karbamoil-3-(2-klór-etil)-6-metil-3H-imida- H zo[5,l-d][l,2,3,5]tetrazin-4-on 3-(2-klór-etil)-8-(N,N-dimetil-szulfamoil)-3H- I -imidazo[5,1 -d][ 1,2,3,5]tetrazin-4-on 3-(2-klór-etil)-8-(N-metil-szulfamoil)-3H-imida- J zo[5,1 -d][ 1,2,3,5]tetrazin-4-on 3-(2-klór-etil)-8-(metil-szulfonil)-3H-imidazo- K [5,1 -d][ 1,2,3,5]tetrazin-4-on 3-metil-8-(metil-szulfonil)-3H-imidazo[5,1 -d]- L [1,2,3,5]tetrazin-4-on
3-(2-klór-etil)-8-{N-(4-metoxi-benzil)-szulfamöilJ- M -3H-imidazo[5,1 -d][ 1,2,3,5] tetrazin-4-on
189.321
3-(2-klór-etil)-8-szulfamoil-3H-imidazo[5,l-d]- Ν [l ,2,3,5]tetrazin-4-on
8-karbamoil-3-(2-klór-etil)-3H-pirazolo[5,1 -d]- O [l,2,3,5]tetrazin-4-on
8-karbamoil-3-metil-3H-pirazolo[5, l-d][l,2,3,5]- P tetrazin-4-on
3-(2-klór-etil)-8-(piperidino-karbonil)-3H-imida- Q zo[5,1 -d][l ,2,3,5]tetrazin-4-on 6-butil-8-karbamoil-3-(2-klór-etil)-3H-imidazo- R [5,1 -d][ 1,2,3,5]tetrazin-4-on 8-karbamoil-3-(2-klór-etil)-6-ciklohexil-3H-imi- S dazo[5,1 -d][ 1,2,3,5]tetrazin-4-on 8-karbamoil-3-(2-klór-etil)-6-fenetil-3H-imida- T zo[5,l-d][l ,2,3,5]tetrazin-4-on 6-benzil-8-karbamoil-3-(2-klór-etil)-3H-imidazo- U [5,1 -d][ 1,2,3,5]tetrazin-4-on 8-karbamoil-3-(2-klóir-etil)-6-izopropil-3H-imi- V dazo[5, l -d][ 1,2,3,5]tetrazin-4-on 8-karbamoil-3-(2-klór-etil)-6-propil-3H-imida- W zo-[5,1 -d][l ,2,3,5]tetrazin-4-on 8-karbamoil-3-(2-klór-etil)-6-etil-3H-imidazo- X [5,l-d][l ,2,3,5]tetrazin-4-on 3-(2-klór-etií)-8-(4-metoxi-benzil-szulfamoil)-6- Y metil-3H-imidazo[5,1 -d][ 1,2,3,5]tetrazin-4-on 3-(2-klór-etil)-6-metil-8-szulfamoil-3H-imidazo- Z [5,l-d][l,2,3,5]tetrazin-4-on 3-(2-klór-etil)-8-(dimetil-szulfamoil)-6-metil- AA -3H-imidazo[5,1 -d][ 1,2,3,5]tet razin-4-on 3-(2-klór-etil)-6-metil-8-(metiI-szulfonil)-3H- BB -ímidazo[5,1 -d][ 1,2,3,5]tetrazin-4-on 3-(2-klór-etil)-8-(dimetil-karbamoil)-3H-pira- CC zclo[5,1 -d][ 1,2,3,5]tetrazin-4-on és 3-(2-klór-etil)-8-(N-nitro-karbamoil)-3H-imi- DD dazo[5,1 -d][ 1,2,3,5]tetrazin-4-on 3-metil-8-(metil-szulfonil)-3H-pirazolo[5,l-d]- EE [l,2,3,5]tetrazin-4-on
3-(2-klór-etil)-8-(metil-szulfonil)-3H-pirazolo- FF [5,1 -d][ I,2,3,5[tetrazin-4-on 3-(2-klór-etil)-6-metil-8-(metil-szulfinil)-3H-GG imidazo[5,1 -dj[ 1,2,3,5]tetrazin-4-on 3-(2-klór-etil)-8-(etil-szuIfonil)-6-metil-3H-imi-HH dazo[5,1 td][ 1,2,3,5]tetrazin-3-on és 3-(2-klór-etil)-6-metil-8-(propil-szulfonil)- II. -3H-imídazo[5,1 -d][ 1,2,3,5]tetrazin-4-on
Az A—II belüket azért rendeltük az egyes vegyületekhez, hogy a későbbiekben a hivatkozást megkönnyítsék.
A különösen fontos vegyületek a C, K, L, Μ, O, Q, R, W, X és DD, ezeknél fontosabbak az I, J, N és BB, és a legjelentősebbek a Η, Z, AA és CC vegyületek.
Az (I) általános képletű új tetrazin-származékok különösen hatásosnak mutatkoztak egérben, 0,2 és 320 mg/testsúly kg közötti napi dózisban, intraperitoneálisan adagolva TLX5(S) lymphoma ellen Gescher és munkatársai által leírt eljárásnak megfelelően [Biochem. Pharmacol. (1981) 30, 89] és ADJ/PC6A és M5076 reticulum sejt szarkóma ellen, L1210 intraperitoneálisan, intracerebrálisan és intravénásán átültetett leukémia ellen és P388 ellen, a „Methods of Developmcnt of New Anticancef Drugs” (NCI Monograph 45, March 1977, 147149. oldal, National Cancer Institute, Bethesda, United States) monográfiában leírt módszerrel és I és 320 mg/testsúly kg közötti dózisban intraperitoneálisan és orálisan adagolva. Hasonló dózistartományban gátolják a vegyületek a primer tumort és az áttételt Lewis tüdőcarcinóma esetében. A B16 melanóma és C38 tumor ellen egérben (NCI Monograph 45, ld. előbb) a vegyületek intraperitoneálisan, 6,25 és 40 mg/testsúly kg közötti dózisban szintén hatásosak. Szubkután átültetett vastagbélkarcinoma C26 ellen egérben orálisan adagolva 2 és 40 mg/testsúly kg közötti dózisnál mutatkoztak a vegyületek aktívnak.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket önmagában ismert módszerek alkalmazásával vagy adaptálásával állíthatjuk elő.
a) A találmány szerint azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R2 szulfamoil-, fenil-karbamoil- vagy nitro-karbamoil-csoporttól eltérő, egy (III) általános képletű vegyület - ebben a képletben A1 és A2 jelentése a fenti és R12 szulfamoil-, fenil-karbamoil- vagy nitro-karbamoilcsoporttól eltérő, R2-re fent megadott csoportot jelent - és egy (IV) általános képletű vegyület ebben a képletben R1 és Z1 jelentése a fenti reakciójával állítjuk elő. A reakciót oldószer nélkül vagy vízmentes oldószeiben, például klórozott alkánban, így diklór-metánban, vagy etil-acetátban, acetonitrilben. N-metil-pirrolidin-2-on-ban vagy hexametil foszforsavamidban, 0 és 120’C közötti hőmérsékleten végezhetjük. A reakcióidő 30 nap is lehet. A reakcióelegyet célszerű a fénytől elzárni. :
A találmány szerint az olyan (I) általános képletü vegyületeket, amelyekben R2 szulfamoil- vagy fenil-karbamoil-csoport, R1, A1, A2 és Z’ jelentése a fenti a megfelelő olyan (1) általános képletű vegyületekből állítjuk elő, amelyekben R2 — SO2NR7R13 vagy—CONR’R13 általános képletű csoport - ebben a képletben R13 adott esetben helyettesített benzilcsoport, és R7 jelentése hidrogénatom, illetve fenilcsoport - a benzilcsoport hidrogénatommal való helyettesítésére alkalmas, önmagában ismert módszerek alkalmazásával vagy adaptálásával. Ilyen reakció például a katalitikus hidrogénezés (palládium/szén alkalmazásával és oldószerben, például etil-acetátban vagy dimetilformamidban); vagy ha R13 szubsztituált benzilcsoportot jelent, amelyben a benzilcsoporton lévő szubsztituensek vagy legalább egy szubsztituens alkoxicsoport, például orto- vagy para-helyzetü metoxiesoport, előnyös a trifluor-ecetsavval, anizol jelenlétében és általában szobahőmérsékleten végzett reakció.
b) Az olyan (I) általános képletü vegyületeket, amelyekben R2 —CONHNO2 általános képletű csoportot (R1, A1, A2 és Z* jelentése a fenti) jelent, a találmány szerint olyan (V) általános' képletű vegyület nitrálásával állítunk elő, amelyben Rl*
189.321 —CONHj általános képletű csoportot jelent, és R1, A1, A2 és Z1 jelentésea fenti. Areakciót szobahőmérséklet körüli vagy annál alacsonyabb, előnyösen 0 ’C és 10 ’C közötti hőmérsékleten nitrálóeleggyel, igy például tömény kénsav és tömény salétromsav elegyével végezzük.
Az (I) általános képletű vegyületek sóit ismert módszerek alkalmazásával vagy adaptálásával állíthatjuk elő például oly módon, hogy az (I) általános képletű vegyületet alkálifém-hidroxiddal, -karbonáttal vagy előnyösen -hidrogén-karbonáttal vizes vagy vizes-szerves oldószeres közegben reagáltatjuk, majd a sót ismert módon elkülönítjük.
Ha a fentebb említett eljárások bármelyikével termék-elegyet kapunk, ismert módszerek alkalmazásával vagy adaptálásával, így például kromatográfiás módszerrel különítjük el a komponenseket.
A (III) általános képletű vegyületeket ismert módszerek alkalmazásával vagy adaptálásával, például Shealy és munkatársai [J. Org. Chem. (1961) 26, 2396] és Cheng és munkatársai [J. Pharm. Sói (1968) 57, 1044 által leírt, valamint a hivatkozási példákban ismertetett módszerekkel állíthatjuk elő.
Az „ismert módszerek” kifejezés az irodalomban ezideig alkalmazott vagy leírt módszereket jelent.
A következő példák a találmány szerinti, (I) általános képletű vegyületek, a hivatkozási példák pedig a közbenső termékek előállítását szemléltetik.
/. példa A vegyület
0,44 g nátrium-nitritet 0 ’C-on 10 ml 2 mólos vizes ecetsavban oldunk, és az oldatot 0 ’C-on keverjük, majd kis részletekben 0,7 g (az 1. hivatkozási példa szerint előállított) finoman porított 5-amino-imidazol-4-(N-benzil-N-fenil)-karboxamid-hidrokloridot adunk hozzá. 10 perc eltelte után a kapott gumiszerű szilárd anyagot 2 · 20 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos extraktumokat vízzel mossuk és magnézium-szulfáton szárítjuk.
Az igy kapott 5-diazo-imidazol-4-(N-benzil-Nfenil)-karboxamid-oldathoz 5 ml metil-izocianátot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten, sötétben 24 órán át keverjük. Az oldatot kis térfogatra bepároljuk és a maradékot közepes nyomású oszlopkromatográfiás etil-acetátos elúcióval tisztítva 0,22 g 8-(N-benzil-N-fenil-karbamoil)-3-metil-3H-imidazo{5,l-d][l,2,3,5]tetrazin-4-ont kapunk, fehér, kristályos, szilárd anyag formájában, amely 168— 170 ’C-on bomlás közben olvad.
Elemanalizis:
talált: C: 63,32; H: 4,47; N: 23,32%;
számított: C: 62,6; H: 4,41; N: 22,3%.
IR-spektrum (KBr): 3100, 1735, 1620 cm'1 NMR-spektrum: (DMSO-d6), ppm: 3,75, s;
5,10 s; 8,55 s; 7,0-7,4 m.
Tömegspektrum: m/e 360 (M+).
2. példa B vegyület
3,1 g nátrium-nitritet 35 ml 2 mólos vizes ecetsavban 0 ’C-on oldunk, az oldatot 0 ‘C-on keverjük és 10 ml dimetoxi-etánban oldott 2,2 g, - a 2. hivatkozási példa szerint előállított - 5-aminoimidazol-4-[N-benzil-N-(4-metoxi-benzil)]-karboxamid-hidrokloridot csepegtetünk hozzá. Vörös gumi különül el, amelyet 2 20 ml etil-acetáttal extrahálunk. Az egyesített etil-acetátos extraktumokat vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk.
Az így kapott 5-diazo-imidazol-4-[N-benzil-N(4-metoxi-benzil)]-karboxamídot tartalmazó oldathoz 2 ml 2-klór-etil-izocianátot adunk, majd az elegyet szobahőmérsékleten, sötétben hagyjuk állni 24 órán át. Az oldatot kis térfogatra bepároljuk és a maradékot közepes nyomáson, oszlopon kromatografáljuk, etil-acetátot használva eluálószerként» így 1,5 nyers 8-[N-benzil-N-(4-metoxi-benzíl>karbamoil]-3-(2-klór-etil)-3H-imidazo[5,1-d][ 1,2,3,5Jtetrazin-4-ont kapunk barna olaj formájában.
3. példa C vegyület
1,5 g, - a 2. példában előállított - nyers 8-(Nbenzil-N-(4-metoxi-benzil)-karbamoil]-3-(2-klóretil)-3H-imidazo[5,l-d][l,2,3,5]tetrazin-4-ont és 0,5 ml anizolt 20 ml trifluor-ecetsavban oldunk és szobahőmérsékleten 18 óra hosszat hagyjuk állni. Az elegyet szárazra pároljuk, és a maradékot közepes nyomáson oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetát és petrol-éter (fp.: 60-80’C) 2 : 1 térfogatarányú elegyét használjuk, fgy 0,34 g 8-(N-benzil-karbamoil)-3-(2-klór-etil)-3H-Ímidazo[5,l-d][l,2,3,5]tetrazin-4-ont kapunk színtelen, szilárd anyag formájában, amely dietil-éterből végzett átkristályosítás után 153-155 ’C-on olvad.
Elemanalízis:
talált: C: 50,53; H: 3,94; N: 25,26; Cl: 10,65% számított: C: 49,9; H: 3,92; N: 24,4; Cl: 10,4%. IR-spektrum (KBr): 3370, 3150, 1755 és
1660 cm-1
NMR-spektrum (DMSO-de), ppm: 7,3 s; 8,9 s;
4,4 d; 4,0 t; 4,6 t; 9,05 t.
4. példa D vegyület
0,61 g nátrium-nitritet 10 ml vízben oldunk és az oldatot 0 ’C-on keverjük, majd 2,5 g - a 3. hivatkozási példa szerint előállított - nyers 5-amino-imidazol-4-[N-(4-metoxi-benzil)-N-fenil]-karboxamid 9 ml 2 mólos sósavval és 15 ml 1,2-dimetoxi-etánnal készült oldatát adjuk hozzá cseppenként.'20 perc elteltével az oldatot 3 · 50 ml etil-acetáttal extrahál-41
189.321 juk, és az egyesített extraktumokat magnéziumszulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. 2,8 g 5-diazoimidazol-4-[N-(4-metoxi-benzil)-N-fenil]-karboxamidot kapunk narancsszínű olaj formájában.
Ezt az olajat 40 ml etil-acetátban oldjuk és 8 ml
2-klór-etil-izocianátot adunk hozzá. Az elegyet sötétben hagyjuk állni 5 napig. Az oldatot kis térfogatra bepároljuk és a kapott maradékot közepes nyomáson oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetátot használunk. így 1,5 g 3-(2-klóretil)-8-[N-(4-metoxi-benzikl)-N-fenil-karbamoil]-3Himidazo[5,l-d][l,2,3,5]tetrazin-4-ont kapunk üvegszerű anyag formájában, Op.: 55 ’C.
NMR-spektrum (DMSO-d6) ppm: 3,6 s, 5,0 s,
8,5 s, 3,9 t; 4,5 t; 6,6-7,2 m.
IR-spektrum (KBr): 1740 és 1640 cm1.
5. példa E vegyület
1,0 g - a 4. példa szerint előállított - 3-(2-klóretil)-8-[N-(4-metoxi-benzil)-N-fenil-karbamoil]-3Himidazo[5,l-d][l,2,3,5]tetrazin-4-ont és 0,2ml anizolt 10 ml trifluor-ecetsavban oldunk, és az oldatot szobahőmérsékleten 18 óra hosszat hagyjuk állni. Az elegyet ezután bepároljuk szárazra, így 0,43 g 3-(2-klór-etil)-8-(N-fenil-karbamoil)-3Himidazo[5,l-d][l,2,3,5]tetrazin-4-ont kapunk cserszínű szilárd anyag formájában, amely etil-acetátból való átkristályosítás után 166’C-on bomlás közben olvad.
Elemanalizis:
talált: C: 48,4; H: 3,22; N: 26,0%;
számított: C: 48,99; H: 3,48; N: 26,37%.
IR-spektrum (KBr): 3390, 1735 és 1680 cm1 NMR-spektrum (DMSO-de), ppm: 8,9 s; 10,3 s;
7,8 d; 4,0 t; 4,6 t; 7,0-7,9 m.
6. példa F vegyület
2,8 g nátrium-nitritet 84 ml 2 mólos vizes ecetsavban feloldunk, és az oldatot 0 ’C-on keverjük és
2,8 g, - az 1. hivatkozási példa szerint előállított finoman porított 5-amino-imidazol-4-(N-benzil-Nfenil)-karboxamid-hidrokloridot adunk hozzá kis részletekben. 10 perc elteltével a kapott gumiszerü szilárd anyagot 3 · 30 ml etil-acetáttal extraháljuk, majd az egyesített extraktumokat vízzel, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és magnézium-szulfáton szárítjuk.
A kapott, 5-diazo-imidazol-4-(N-benzil-Nfenil)-karboxamidot tartalmazó oldathoz 9 ml 2klóretil-izocianádot adunk és az elegyet sötétben, szobahőmérsékleten hagyjuk állni 4 napig. Az oldatot kis térfogatra bepároljuk és a maradékot közepes nyomáson oszlopon kromatografáljuk, az elúcióhoz etil-acetátot használunk. így 1,0 g 8-(Nbenzil-N-feniI-karbamoil)-3-(2-klór-etilE3H-inudazo[5,l-d][l,2,3,5]tetrazin-4-ont kapunk üvegszerű anyag formájában.
Elemanalizis:
talált: C: 59,3; H: 4,57; N: 19,9; Cl: 8,5%;
számított:
C: 58,75; H: 4,19; N: 20,56; Cl: 8,67% Ír-spektrum (KBr): 1740 és 1640 cm'1 NMR-spektrum (DMSO-de), ppm: 5,2 s; 7,1 s;
7,3 s; 8,6 s; 4,0 t; 4,6 t.
x 7. példa
G vegyület g nátrium-nitritet 50 ml vízben feloldunk, az oldatot 0’C-ra hűtjük és 4,0 g - a 4, hivatkozási példa szerint készített - 5-amino-imidazol-4-(Nmetil-N-fenil)-karboxamid-hidroklorid 40 ml 2 mólos vizes ecetsavval készült oldatát adjuk hozzá cseppenként. 10 perc elteltével a kapott elegyet 4 · 100 ml etil-acetáttal extraháljuk és az egyesített extraktumokat szűrjük, majd magnézium-szulfáton szárítjuk.
Az így kapott, 5-diazo-imidazol-4-(N-metil-Nfenilj-karboxamidot tartalmazó oldathoz 11 ml 2-klór-etil-izocianátot adunk, és az elegyet sötétben, szobahőmérsékleten hagyjuk állni egy éjszakán át. Az oldatot ezután bepároljuk és a maradékot közepes nyomáson oszlopon kromatografáljuk, az elúcióhoz etil-acetátot használunk, így 5,75 g szilárd anyagot kapunk. Ezt a szilárd anyagot diizopropil-éterrel, majd diklór-metánnal kezeljük. Az oldatlan maradékot petroléter (fp: 6í3—80 ’C) és etil-acetát elegyéből, majd etil-acetát és diizopropil-éter elegyéből átkristályosítjuk, így 0,8 g 3-(2-klór-etil)-8-(N-metil-N-fenil-karbamoilj3H-imidazo[5,l-d][l,2,3,5]tetrazin-4-ont kapunk színtelen szilárd anyag formájában, op.: 130— 132’C.
Elemanalizis:
talált: C: 50,4; H: 3,91; N: 24,9; Cl: 10,6%;
számított:
C: 50,53; H: 3,94; N: 25,26; Cl: 10,65%.
Ir-spektrum (KBr): 1750, 1640 cm-1
NNfR-spektrum (DMSO-de), ppm: 3,4 s; 7,2 s; 8,65 s; 3,95 t; 4,61.
8. példa H vegyület
1,54 g - az 5. hivatkozási példa szerint előállított - 5-diazo-2-metil-imidazol-4-karboxamid 45 ml etil-acetáttal készült szuszpenziójához 6,33 g 2-klór etil-izocianátot adunk és az elegyet szobahőmérsékleten, sötétben 5 napig keverjük, ezután dietiléterrel hígítjuk és a kapott szilárd anyagot kiszűrjük. Dietibéterrel mossuk, vákuumban szobahőmérsékleten szántjuk, így 2,00 g 8-karbamoil-3-(2-51
189.321 klór-etil)-6-meti1-3H-imidazo[5,l-d][l ,2,3,5Jtetrazin4-ont kapunk, amely 170’C-on bomlás közben olvad.
Elemanalízis:
talált: C: 37,0; H: 3,49; N: 32,8; Cl: 13,3%;
számított:
C: 37,44; H: 3,54; N: 32,75; Cl: 13,82%.
9. példa / vegyület
0,55 g - a 6. hivatkozási példa szerint előállított - 5-diazo-imidazol-4-(N,N-dimetil-szulfonamid)ot 40 ml száraz etil-acetátban oldunk és 3 ml 2-klór-etil-izocianátot adunk hozzá, majd az elegyet szobahőmérsékleten, sötétben 48 órán át keverjük. Ezután vákuumban, 40 ’C alatti hőmérsékleten 15 ml-re bepároljuk és száraz dietil-éterrel hígítjuk. A kapott szilárd anyagot kiszűrjük, így 0,68 g 3-(2klór-etil)-8-(N,N-dimetil-szulfamoil)-3H-imidazo[5,l-d][l,2,3,5]tetrazin-4-ont különítünk el szürkés tűk formájában, op.; 155-156’C.
Elemanalízis:
talált: C: 30,4; H; 3,35; N: 26,8; Cl: 11,8%;
számított: C: 31,3; H: 3,62; N: 27,4; Cl: 11,6%. IR-spektrum: 1755 cm1
NMR-spektrum (DMSO-de), ppm: 2,80 s; 8,90 s; 3,99 t; 4,62 t.
10. példa J vegyület
0,7 g - a 7. hivatkozási példa szerint előállított 5-diazo-imidazol-4-(N-metil-szulfonamid) 40 ml etil-acetáttal készült szuszpenziójához 3 ml 2-klóretil-izocianátot adunk és az elegyet lezárt lombikban, sötétben 48 órán át keverjük. Ezután a keveréket vákuumban, 35 ’C alatti hőmérsékleten körülbelül felére bepároljuk, majd dietil-éterrel hígítjuk. A kapott szilárd anyagot kiszűrjük, dietil-éterrel mossuk, így 0,32 g 3-(2-klór-etil)-8-(N-metil-szulfamoil)-3H-imidazo[5,l-d][l,2,3,5]tetrazin 4-ont kapunk fényes drappszínű lemezek formájában, op.: 147-148’C.
Elemanalízis:
talált: C: 28,5; H; 2,90; N: 28,7%;
számított; C: 28,7; H: 3,08; N: 28,7%
IR-spektrum; 1745 cm*1
NMR-spektrum (DMSO-de), ppm: 2,58 d, 3,98 t; 4,61 t; 7,94 q; 8,84 s.
11. példa K vegyület
0,65 g - a 8. hivatkozási példa szerint előállított - 5-diazo-4-metilszulfonil-imidazol 50 ml száraz etil-acetáttal készült oldatához 3 ml 2-klór-etilizocianátot adunk és az elegyet szobahőmérsékleten, sötétben keverjük 48 órán át, majd vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékot petroléterrel (60—80 ’C) kezeljük. A kapott szilárd anyagot kiszűrjük és közepes nyomáson oszlopon kromatografáljuk, az elúcióhoz etil-acetátot használunk. A fehér szilárd terméket petroléterrel kezeljük és szűrjük, így 0,72 g 3-(2-klór-etil)-8-metiIszulfonil3H-imidazo-[5,1 -d]( 1,2,3,5]tetrazin-4-ont kapunk: op.: 154-155’C.
Elemanalízis:
talált: C: 30,3; H: 2,85; N: 25,0; Cl: 11,5%;
számított:
C: 30,28; H: 2,90; N: 25,22; Cl: 11,55%.
12. példa L vegyület
0,65 g - a 8. hivatkozási példa szerint előállított - 5-diazo-4-metilszulfonil-imidazol 60 ml száraz etil-acetáttal készült oldatához 3,5 ml metil-izocianátot adunk és szobahőmérsékleten, sötétben 3 napig hagyjuk állni. További 3,5 ml metil-izocianátot adunk hozzá, és az elegyet 2 napig 40 ’C-on, majd 3 napig szobahőmérsékleten tartjuk. Az elegyet vákuumban 10-15 ml térfogatra bepároljuk, majd közepes nyomáson oszlopon kromatografáljuk, az elúcióhoz etil-acetátot használunk, így 0,17 g 3-metil-8-metilszulfonil-3H-imidazo[5,l-d][l,2,3,5] tetrazin-4-ont kapunk fehér kristályos anyag formájában, mely 185-186’C-on bomlás közben olvad.
Elemanalízis;
talált: C: 31,2; H; 2,89; N: 30,3%;
számított: C: 31,44; H: 3,08; N: 30,56%.
13. példa M vegyület
0,3 g - a 9. hivatkozási példa szerint előállított 5-diazo-imidazol-4-[N-(4-metoxi-benzil)-szulfonamid] 25 ml száraz etil-acetáttal készült oldatához
1,5 g 2-klór-etil-izocianátot adunk és az elegyet szobahőmérsékleten 48 óra hosszat keverjük. A kapott sötét oldatot szűrjük és szárazra pároljuk. Az igy kapott barna szilárd anyagot petroléterrel eldörzsöljük, szűrjük és közepes nyomáson oszlopon kromatografáljuk, az elúcióhoz etil-acetátot használunk. Fehér szilárd anyagot kapunk, amelyet petroléterrel eldörzsölünk, kiszűrünk és 70 ’Con, 13,33 Pa nyomáson 1 órán át szárítunk, így 0,2 g 3-(2-klór-etil)-8-[N-(4-metoxi-benzil)-szulfamoil]-3H-imidazo(5,l-dJ[l,2,3,5]tetrazin-4-ont kapunk, amely 155-156 ‘C-on bomlás közben olvad.
IR-spektrum: 1745 cm*1
Elemanalízis;
talált: C: 41,9; H: 3,72; N: 20,5%;
számított: C: 42,16; H: 3,79; N: 21,07%.
189.321
14. példa N vegyület
0,1 g - a 13. példa szerint előállított - 3-(2-klóretil)-8-[N-(4-metoxi-benzil)-szulfamoÍl]-3H-imÍdazo(5,l-d][l,2,3,5]tetrazin-4-ont 1,0 ml trifluor-ecetsavban oldunk és 3 csepp anizolt adunk hozzá, és az oldatot szobahőmérsékleten hagyjuk állni két óra hosszat. Az elegyet vákuumban bepároljuk és a maradékot dietiléterrel eldörzsöljük, így sárga szilárd anyagot kapunk, melyet közepes nyomáson oszlopon kromatografálunk, eluálószerként petroléter (fp: 60-80 °C) és etil-acetát 1 : 1 térfogatarányú elegyét használjuk. így 50 mg 3-(2-klór-etil)-8szulfamoil-3H-imidazo[5,l-d][l,2,3,5]tetrazint-4-ont kapunk fehér szilárd anyag formájában, amely 183 ’C-on bomlás közben olvad.
IR-spektrum: 1750 cm1
NMR-spektrum (DMSO-d6), ppm: 8,8 s; 7,8 s;
4,58 t; 3,951.
15. példa O vegyület
5,9 g (Cheng és munkatársainak az előzőekben említett közleményében leírt módszerével előállított) 3-diazo-pirazol-4-karboxamid 150 ml etilacetáttal készült szuszpenziójához keverés közben 24 ml 2-klór-etil-izocíanátot adunk és a keverést sötétben, szobahőmérsékleten 7 napig folytatjuk. Az elegyet dietil-éterrel hígítjuk és a kapott szilárd anyagot kiszűrjük és dietil-éterrel mossuk, így egy keveréket, 8,36 g krémszínű szilárd anyagot kapunk, amely 173-174’C-on bomlás közben olvad.
Az említett keverék 1,0 g-jának 20 ml dimetilszulfoxiddal készült oldatát egy éjszakán át 60 ’Con melegítjük. Az oldatot ezután bepároljuk szárazra (60 ’C-nál alacsonyabb hőmérsékleten és 13,33 Pa-ig terjedő nyomáson). A maradékot diklór-metán és dietil-éter elegyével eldörzsöljük. A kapott szilárd anyagot szűrjük, kb. 50 ml forró acetonitrilben oldjuk. A kapott oldatot 3 g 20% vizet tartalmazó dezaktivált kovasavgéllel kezeljük, és az elegyet szárazra pároljuk. A maradékot kovasavgél oszlopra visszük és közepes nyomáson kromatografáljuk, az elúcióhoz etil-acetátot használunk. A terméket acetonitrilből átkristályosítjuk, így 0,25 g 8-karbamoil-3-(2-klór-etil)-3H-pirazolo[5,l-dJ[l,2,3,5]tetrazin-4-ont kapunk színtelen tűk formájában; a termék 203-204 ’C-on bomlás közben olvad.
P>lf*manalÍ7ic* talált: C: 34,8; H: 2,92; N: 34,7; Cl: 14,6%;
számított:
C: 34,65; H: 2,91; N: 34,64; Cl: 14,61%.
16. példa P vegyület
1,6 g (Cheng és munkatársainak az előzőekben említett közleményében leírt módszerével előállított) 3-diazo-pirazol-4-karboxamid 49 ml diklórmetánnal és 2,5 ml N-metil-pirrolid-2-onnal készített, kevert szuszpenziójához 6 ml metil-izocianátot adunk és sötétben 7 napig keverjük az elegyet. Ezután dietil-éterrel hígítjuk, a kapott szilárd anyagot kiszűrjük, így egy keveréket kapunk krémszínű szilárd anyag formájában, mely 179-181 *C-on bomlás közben olvad.
Ebből a szilárd anyagból 1 g-ot 10 ml dimetilszulfoxidban oldunk, az oldatot 8 g, 20% vizet tartalmazó dezaktivált kovasavgéllel kezeljük, majd az elegyet 60 ’C-on és 13,33 Pa nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot kovasavgél oszlopra viszszük és közepes nyomáson kromatografáljuk, az elúcióhoz etil-acetátot használunk. A terméket kismennyiségű vizes telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal eldörzsöljük, gyorsan szűrjük, így 41 mg 8-karbamoil-3-metil-3H-pirazoio[5,ld][l,2,3,5]tetrazin-4-ont kapunk színtelen szilárd anyag formájában, amely 170’C-on bomlás közben olvad.
NMR-spektrum (DMS0-d6), ppm: 3,95 s; 7,45 s; 7,55 s; 8,50 s.
IR-spektrum (KBr): 3400, 3160, 1750 és 1680 cm1
17. példa Q vegyület
0,79 g nátríum-nitritet 6 ml vízben oldunk és
2,1 g - a 10. hivatkozási példa szerint előállított nyers 4-amino-5-piperidinokarbonil-imidazolhidroklorid 17 ml 1 mólos vizes ecetsavval készült oldatát adjuk hozzá cseppenként, keverés közben,
5-10 ’C-on, 5 perc alatt. Az oldatot 4 · 45 ml etilacetáttal extraháljuk, és az egyesített extraktumokat magnézium-szulfáton szárítjuk, 30’C-on és 13,33 Pa nyomáson bepároljuk. A maradékot deszikkátorban foszfor-pentoxid felett szárítjuk 45 percig, így 1,73 g 4-diazo-5-piperidinokarbonilimidazolt kapunk vörös kristályok formájában, ez az anyag elég tiszta ahhoz, hogy a következő lépésben felhasználjuk.
A fentiek szerint előállított 1,73 g, nyers 4-diazo5-piperidinokarbonil-imÍdazol 53 ml száraz etilacetáttal készült oldatához, 5,9 ml 2-klór-etil-izocianátot adunk és az elegyet sötétben 2 napon át keverjük. Az oldatot 30 ’C-on és 13,33 Pa nyomáson bepároljuk, a maradékot kétszer kromatografáljuk közepes nyomáson, az elúcióhoz etil-acetát és acetonitril 88 : 12 térfogatarányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük és bepároljuk. A maradékot petroléterrel (fp: 40-60’C) eldörzsöljük, így 1,46 g 3-(2-klór-etil)-8-piperidinokarbonÍl-3H-imidazo[5,l-d][l,2,3,5]tetrazin-4-ont kapunk világosvörös kristályok formájában, op.: 92-94’C.
189.321
Elemanalizis:
talált: C: 45,3; H: 4,98; N; 26,10%;
számított: C: 46,4; H: 4,87; N: 27,10%.
NMR-spektrum (DMSO-d6), ppm: 8,7s; 4,61; 4,00 t; 3,2 3,4 m; 1,5-1,8 m.
IR-spektrum (KBr): 1750, 1630óm”1
18. példa R vegyület
1,61 g nátrium-nitrit 5 ml vízzel készült, kevert oldatához, melyet lehűtünk és a hőmérsékletét 5-10’C-on tartjuk, 1,61 g (a 2 358 509 számú NSZK-beli szabadalmi leírásban ismertetett módon előállított) 5-amino-2-butil-imidazol-4-karboxamid-hidroklorid 17,7 ml, 1 mólos sósavval készült oldatát csepegtetjük 5 perc alatt. Sárga csapadék keletkezik, melyet kiszűrünk és deszikkátorban, foszfor-pentoxid felett szárítunk, így 0,47 g
2-butil-5-diazo-imidazol-4-karboxamidot kapunk sárga szilárd anyag formájában, amely 109-111 ’Con bomlás közben olvad, és elég tiszta ahhoz, hogy a következő lépésben felhasználjuk.
0,47 g, a fenti módon előállított, nyers 2-butil-5diazo-imidazol-4-karboxamidot 14 ml etil-acetátban oldunk és 1,5 ml 2-klór-etil-izocianátot adunk hozzá, majd sötétben 24 óra hosszat állni hagyjuk. A kapott sárgásbarna színű anyagot kiszűrjük és etil-acetát és acetonitril elegyéből átkristályosítjuk, így 0,49 g 6-butil-8-karbamoil-3-(2-klór-etil)-3Himidazo[5,l-d][l,2,3,5]tetrazin-4-ont kapunk színtelen kristályok formájában; a termék 165-167 ’Con bomlás közben olvad.
Elemanalizis:
talált: C: 43,9; H: 4,90; N: 27,9; Cl: 12,0%;
számított: C: 44,2; H: 5,06; N: 28,1; Cl: 11,9%.
átkristályosítjuk, így 0,23 g 8-karbamoil-3-(2-klóretil)-6-ciklohexíl-3H-imidazo[5,1 -d][ I,2,3,5] te t razi n4-ont kapunk színtelen kristályok formájában, a termék 245-248 ’C-on bomlás közben olvad.
Elemanalizis:
talált: C: 47,60; H: 5,16; N: 25,6; Cl: 10,8%;
számított: C: 48,1; H: 5,28; N: 25,9; C!: 10,9%.
20. példa T vegyület
0,58 g nátrium-nitrit 4,7 ml vízzel készült oldatát lehűtjük és hőmérsékletét 5-10 ’C-on tartjuk, majd keverés közben 1,8 g - a 11. hivatkozási példa szerint előállított - 5-amino-2-fenetil-imidazol-4karboxamid-hidroklorid 18 ml 2 mólos vizes ecetsavval készült oldatát csepegtetjük hozzá 5 perc alatt. A kapott sárga csapadékot kiszűrjük és deszikkátorban, foszfor-pentoxid felett szárítjuk 1 órán át, így 2,0 g 5-diazo-2-fenetil-imidazol-4karboxamidot kapunk sárga szilárd anyag formájában, mely elég tiszta ahhoz, hogy a következő lépésben felhasználjuk.
2,0 g fenti módon előállított nyers 5-diazo-2fenetil-imidazol-4-karboxamid 29 ml etil-acetáttal készült szuszpenziójához 3,4 ml 2-klór-etil-izocianátot adunk és sötétben 24 óra hosszat keverjük. A kapott szilárd anyagot kiszűrjük és etil-acetátból kétszer átkristályosítjuk, így 0,44 g 8-karbamoil-3(2-klór-etil)-6-fenetil- 3 H-imidazo[5,1 -d][ l ,2,3,5] tetrazin-4-ont kapunk színtelen kristályos anyag formájában, amely 179-181 ’C-on bomlás közben olvad.
Elemanalizis:
talált: C: 51,8; H: 4,19; N: 24,2; Cl: 10,2%;
számított: C: 52,0; H: 4,36; N: 24,2; Cl: 10,2%.
19. példa S vegyület &
0,44 g nátrium-nitrit 3,7 ml vízzel készült, kevert oldatát lehűtjük és az oldat hőmérsékletét 5-10 ’Con tartjuk, majd 1,1 g (a 2 358 509 számú NSZKbeli szabadalmi leírásban ismertetett módszerrel előállított) 5-amino-2-ciklohexil-imidazoI-4-karboxamid-hidroklorid 28 ml 2 mólos vizes ecetsavval készült oldatát csepegtetjük 5 perc alatt. A kapott narancsszínű csapadékot kiszűrjük és deszikkátorban foszfor-pentoxid felett szárítjuk 1 óra hosszat, így 0,86 g nyers 2-ciklohexil-5-diazo-imidazol-4karboxamidot kapunk narancsszínű szilárd anyag formájában, mely elég tiszta ahhoz, hogy a következő lépésben felhasználjuk.
Fentebb előállított 0,86 g nyers 2-cikIohexiI-5diazo-imidazol-4-karboxamid 17 ml etil-acetáttal készült oldatához 2,0 ml 2-klór-etil-izocianátot adunk és sötétben 24 óra hosszat hagyjuk állni. A kapott szilárd anyagot kiszűrjük és etil-acetátból
21. példa U vegyület
2,4 g - a 12. hivatkozási példa szerint előállított - 2-benzil-5-diazo-imidazol-4-karboxamid 150 ml száraz etil-acetáttal készült oldatához 10 ml 2-klóretil-izocianátot adunk és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten, sötétben 20 óra hosszat állni hagyjuk. Szárazra párolás után a maradékot 2 30 ml petroléterrel (fp: 60-80 ’C) dörzsöljük el a 2-klór-etilizocianát feleslegének eltávolítására. Az így kapott maradékot 2 · 50 ml diklór-metánnal kezeljük, hogy a kívánt terméket az oldhatatlan l,3-bisz(2klór-etil)-karbamid-melléktermékektől elválaszszuk. Az egyesített diklór-metános extraktumokat szárazra pároljuk és közepes nyomáson kovasavgél oszlopon kromatografáljuk, az elúcióhoz etilacetátot használunk. A megfelelő frakciókat egyesítjük, bepároljuk és etil-acetátból átkristályosítjuk, így 0,7 g 6-benzil-8-karbamoil-3-(2-klór-etil)3H-imidazo[5,l-d][l,2,3,5]tetrazin 4-ont kapunk.
189.321 amely 161 163 'C-on bomlás közben olvad. Elemanalízis:
talált: C: 50,4; H: 3,96; N: 25,4; Cl: 10,8%;
számított:
C: 50,53; H: 3,94; N: 25,26; Cl: 10,66%. IR-spektrum: 1740 cm '.
22. példa V vegyület
1,2 g - a 13. hivakozási példa szerint előállított 5-diazo-2-izopropil-imidazol-4-karboxamid 75 ml száraz etil-acetáttal készült oldatához 5 ml 2-klóretil-izocianátot adunk és az elegyet sötétben, szobahőmérsékleten 3 napig állni hagyjuk. A kapott kristályos szilárd anyagot kiszűrjük és petroléterrel (pf: 60-80 °C) mossuk, így 0,2 g 8-karbamoil-3-(2-klöretil)-6-izopropil-3H-imidazo[5,l-d][l,2,3,5]tetrazin4-ont kapunk, amely 189-190’C-on bomlás közben olvad.
Elemanalízis:
talált: C: 42,0; H: 4,64; N: 29,5%;
számított: C: 42,19; H: 4,60; N: 29,50%.
I R-spek trum: 1740 cm 1.
23. példa W vegyület
0,7 g nátrium-nitrit 6 ml vízzel készült oldatát 1,37 g (a 2 358 509 számú NSZK-beli szabadalmi leírásban ismertetett módszerrel előállított) 5-amino-2-propil-imidazol-4-karboxamid 22 ml 2 mólos vizes ecetsavval készült oldatához csepegtetjük 0-5 °C-on 5 perc alatt. A kapott csapadékot kiszűrjük, deszikkátorban foszfor-pentoxid felett szárítjuk, így 0,56 g 5-diazo-2-propil-imidazol-4-karboxamidot kapunk sárga szilárd anyag formájában, mely elég tiszta ahhoz, hogy a következő lépésben felhasználjuk.
A fentiek szerint előállított 0,56 g nyers 5-diazo2-propil-imidazol-4-karboxamid 14 ml száraz etilacetáttal készült oldatához, 1,6 ml 2-klór-izocianátot adunk és sötétben 24 órán át keverjük. A kapott csapadékot kiszűrjük és etil-acetáttal mossuk, így 0,48 g 8-karbamoil-3-(2-klór-etil)-6-propil-3Himidazo[5,l-d][l,2,3,5]tetrazin 4-ont kapunk barnássárga szilárd anyag formájában, amely 145-148 ’C-on bomlás közben olvad.
Elemanalízis:
talált: C: 41,1;H: 4,4; N: 28,5%;
számított: C: 42,2; H: 4,60; N: 29,50%.
NMR-spektrum (DMSO-d6), ppm: 7,7 s; 4,61;
4,01; 3,2 t; 1,01; 1,8 m.
IR-spektrum (KBr): 1750, 1695 cm1.
24. példa X vegyület
0,44 g nátrium-nitrit 3,8 ml vízzel készült oldatát 0,80 g (a 2 358 509 számú NSZK-beli szabadalmi leírásban ismertetett módon előállított) 5-amino-2etil-imidazol-4-karboxamid 14 ml 2 mólos vizes ecetsavval készült oldatához csepegtetjük 0 3 ’Con, 5 perc alatt. A kapott csapadékot kiszűrjük és deszikkátorban foszfor-pentoxid felett 1 óra hoszszat szárítjuk, így 0,62 g 5-diazo-2-etil-imidazol-4karboxamidot kapunk sárga szilárd anyag formájában, amely 139’C-on bomlás közben olvad, és elég tiszta ahhoz, hogy a következő lépésben felhasználjuk.
Fenti módon előállított 0,62 g nyers 5-diazo-2etil-imidazol-4-karboxamid 22 ml száraz etilacetáttal készült oldatához 2,4 ml 2-klór-etil-izocianátot adunk és sötétben 24 órán át keverjük. A kapott csapadékot kiszűrjük és etil-acetáttal mossuk, így 0,59 g 8-karbamoil-3-(2-klór-etil)-6etil-3H-imidazo[5,l-d]{l,2,3,5]tetrazin-4-ont kapunk halvány szürke kristályok formájában: a termék 172-174’C-on bomlás közben olvad.
Elemanalízis:
talált: C: 39,7; H: 3,98; N: 31,0; Cl: 13,1%;
számított: C: 39,9; H: 4,10; N: 31,0; Cl: 13,1%.
25. példa Y vegyület
2,45 g - a 14. hivatkozási példa szerint előállított - 5-diazo-4-(4-metoxi-benzil-szulfamoil)-2-metilimidazolhoz 100 ml száraz etil-acetátot, majd 3 ml 2-klór-etil-izocianátot adunk és a reakcióelegyet sötétben, szobahőmérsékleten 56 óra hosszat keverjük. Az elegyhez ezután további 3 ml 2-klór-etilizocianátot adunk és szobahőmérsékleten, sötétben, további 24 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet ezután szárazra pároljuk és a maradékot 3 · 25 ml petroléterrel (fp: 60-80 ’C) dörzsöljük el a 2-klór-etil-izocianát feleslegének eltávolítására. A maradékot aztán 2 · 50 ml diklór-metánnal kezeljük a kívánt terméknek oldhatatlan l,3-bisz(2klór-etil)-karbamid-mellékterméktől való elválasztására. Az egyesített diklór-metános extraktumokat szárazra pároljuk és közepes nyomáson kovasavgélen kromatografáljuk, az elúcióhoz etil-acetátot használunk, így 1,5 g 3-(2-klór-etil)-8-(4-metoxi-benzil-szulfamoil)-6-metil-3H-imidazo[5,1 -d](l,2,3,5]tetrazin-4-ont kapunk, mely 159-160 ’C-on bomlás közben olvad.
IR-spektrum: 1760 cm1.
26. példa Z vegyület
1,5 g, - a 25. példában leírt módon előállított 3-(2-klór-etil)-8-(4-metoxi-benzil-szulfamoil)-6-metil-3H-imidazo[5,l-d][l,2,3,5]tetrazin-4-on 10 ml trifluor-ecetsawal és 10 csepp anizollal készült oldatát szobahőmérsékleten egy éjszakán át hagyjuk
189,321 állni. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és a maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük. A kapott világosbarna szilárd anyagot kiszűrjük és acetonból átkristályositjuk, így 0,55 g 3-(2-klór-etil)-6-metil8-szulfamoil-3 H-jmidazo(5,1 -d][ 1,2,3,5]tetrazin-4-ont kapunk, mely 199-200 ‘C-on bomlás közben olvad.
Elemanalízis:
talált:
C: 29,1; H: 3,02; N: 28,82; Cl: 12,1; S: 10,6%; számított:
C: 28,72; H: 3,10; N: 28,71; Cl: 12,11; S: 10,95%. IR-spektrum: 1760, 3310 cm-1
27. példa A A vegyület
1,8 g - a 15. hivatkozási példa szerint előállított - 5-diazo-4-(dimetil-szulfamoil)-2-metil-imidazol 100 ml száraz etil-acetáttal készített oldatához 4 ml 2-klór-etil-izocianátot adunk és az elegyet két napig szobahőmérsékleten hagyjuk állni, Ezután újabb 4 ml 2-klór-etil-Ízocianátot adunk az elegyhez és szobahőmérsékleten további 6 nápig hagyjuk állni, A reakcióelegyet aztán vákuumban bepároljuk és a maradékot 2 · 25 ml petroléterrel (fp: 60-80 ’C) eldörzsöljük. A visszamaradó szilárd anyagot etilacetátban oldjuk és közepes nyomáson kovasavgél oszlopon kromatografáljuk, az elúcióhoz etil-acetátot használunk. A megfelelő frakciókat egyesítjük, szárazra pároljuk és petroléterrel (fp: 60-80 ’C) eldörzsöljük, így 2,17 g 3-(2-klór-etil)-8-(dimetil-szulfamoil)-6-metil-3H-imidazo[5,1 -d][l ,2,3,5] tetrazin4-ont kapunk op.: 137-138 *C.
ν. Elemanalízis: talált:
C: 33,8; H: 3,91; N: 25,8; Cl: 11,2; S: 9,7%; számított: C: 33,7; H: 4,09; N: 26,20; Cl: 11,05;
S: 10,0%.
28. példa BB vegyület
0,4 g - a 16. hivatkozási példa szerint előállított
5-diazo-2-metil-4-(metil-szulfonil)-imidazol ml száraz etil-acetáttal készült oldatához 2 ml 2-klór-etil-izocianátot adunk és szobahőmérsékleten, sötétben 4 napig hagyjuk állni. Az elegyet ezután szárazra pároljuk, és a maradékot 2 · 25 ml petroléterrel eldörzsöljük, hogy a 2-klór-etil-izocianát feleslegét eltávolítsuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk és közepes nyomáson kovasavgélen kromatografáljuk, az elúcióhoz etil-acetátot használunk, így 0,22 g 3-(2-klór-etil)-6-metil-8-(metiIszulfonil)-3H-imidazo[5,l-d][l,2,3,5]tetrazin-4-ont kapunk op.: 149-150’C.
Elemanalízis:
talált:
C: 33,0; H: 3,35; N: 23,8; Cl: 12,7; S: 10,7%;
számított:
C: 32,94; H: 3,46; N: 24,01; Cl: 12,15; S: 10,99%. IR-spektrum: 1745 cm '.
29. példa CC vegyület
0,92 g - a 17. hivatkozási példa szerint előállított - 3-diazo-pirazol-4-(N,N-dimetil)-karboxaniidhidroklorid 50 ml száraz diklór-metánnal készült szuszpenzlójához 2,5 ml 2-klór-etil-izocianátot, majd a kevert szuszpenzióhoz 0,7 g 1,8-diaza-bicikloJ5.4.0]undec-7-ént adunk. A kapott oldatot szobahőmérsékleten, sötétben egy éjszakán át keverjük. A diklór-metánt lepároljuk és a kapott gumit petroléterrel (fp: 60-80 ’C) eldörzsöljük. Az oldatlan maradékot közepes nyomáson kromatografáljuk, az elúcióhoz etil-acetátot használunk. A megfelelő frakciókat egyesítjük, szárazra pároljuk és a maradékot etil-acetátból kristályosítjuk, így 0,38 g 3-(2klór-etiI)-8-(dimetil-karbamoil)-3H-pirazolo[5,1 -d] [l,2,3,5]tetrazin-4-ont kapunk színtelen kristályok formájában; a termék 116-118 ’C-on bomlás közben olvad.
Elemanalízis:
talált: C: 39,7; H: 3,96; N: 30,9; Cl: 13,1%;
számított:
C: 39,93: H: 4,1; N: 31,05; Cl: 13,1%.
IR-spektrum (KBr): 1770, 1630cm'.
NMR-spektrum (aceton-d6), ppm: 3,25 s; 8,40 s; 4,25 t; 4,95 t.
30. példa DD vegyület
2,5 ml tömény kénsavhoz keverés közben 0,24 g, (a 2 104 522 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetett módon előállított) 8-karbamoil3-(2-klór-etil)-3H-imidazo[5,1 -d][ 1,2,3,5]tetrazin-4ont adunk. Az elegyet 0 ’C-ra hűtjük és 1 ml, 1,42 fajsúlyú tömény salétromsavat csepegtetünk hozzá. Az oldatot 4 ’C-on tartjuk 1 óra hosszat, majd jégre öntjük. A kivált szilárd anyagot szűrjük, vízzel mossuk és vizes acetonból átkristályositjuk, így 0,28 g 3-(2-klór-etil)-8-(N-nitro-karbamoil)-3Himidazo[5,l-d][l,2,3,5]tetrazin-4-ont kapunk színtelen kristályok formájában; a termék 160-161 ’Con bomlás közben olvad.
Elemanalízis:
talált: C: 28,6; H: 1,89; Cl: 12,0; N; 33,6%;
számított:
C: 29,23; H: 2,10; Cl: 12,33; N: 34,09%.
IR-spektrum (KBr): 3200, 1750, 1720 és 1620 cm*1,
NMR-spektrum, (DMSO-de), ppm: 4,051 (J = 6Hz); 4,701 (J = 6Hz); 9,05 s; 8,25 széles s; m/e 287/289 (M+).
-101
189.321
37. példa
EE, FF. GG, HH és 11 vegyületek
Az 1., 2., 4., 6-13., 15-25. és 27-29. példákban leírt módon és a megfelelő diazo-vegyületek - melyeket a következő hivatkozási példákban leírt módszerek alkalmazásával vagy adaptálásával állítunk elő - közbenső termékként való felhasználásával a következő vegyületeket kapjuk:
3-metil-8-(metil-szulfonil)-3H-pirazolo[5,l-d][l,2,3,5]tetrazin-4-on, színtelen kristályok, op.: 182-184’C;
3-(2-klór-etil)-8-(metil-szulfonil)-3H-pirazolo[5,l-d][l,2,3,5]tetrazin-4-on, színtelen, szilárd anyag, op.: 166-171 ’C;
3-(2-klór-etil)-6-metil-8-(metil-szulfinil)-3H-imidazo[5,l-d][l,2,3,4]tetrazin-4-on, sárga, szilárd anyag, op.: 118-120’C;
3-(2-klór-etil)-8-(etil-szulfinil)-6-metíl-3H-imidazo[5,l-d][l,2,3,5]tetrazin-4-on, op.: 146-147’C.
3-(2-klór-etil)-6-metil-8-(propil-szulfonil)-3H-imidazo[5,l-d][l,2,3,5]tetrazin-4-on, fehér kristályos szilárd anyag, op.: 85-86 ’C.
7. Hivatkozási példa (i) 2,0 g 5-nitro-imidazol-4-karbonsav és 2,67 g foszfor-penta-klorid bensőséges elegyét keverjük és olajfürdőn melegítve 1 órán át 120’C-on tartjuk. A kapott sárgás szuszpenziót 60 ’C-on és 13,33 Pa nyomáson 30 percig bepároljuk, így 1,90 g 1,6-dinitro-5H,10H-diimidazo[l,5-a: l’,5’-d] pirazin5,10 diont kapunk sárga szilárd anyag formájában, amely 249-251 ’C-on bomlás közben olvad.
IR-spektrum (KBr): 1750 cm-1 m/e 278 (M + ).
(Vindaus [Berichte 1923, 56, 684] és Gireva [Chem. Abs. 59, 1622e] ugyanezt a módszert alkalmazta, és termékeiket 5-nitro-imidazol-4-karbonilkloridként írják le.).
(ii) 5,8,g l,6-dinitro-5H,lOH-diimidazo[l,5a: l’,5’-d]-pirazin-5,10dion, 15 g N-benzil-anilin és 250 ml tetrahidrofurán elegyét 6 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. A tetrahidrofuránt vákuumban ledesztilláljuk, és a visszamaradó gumit 11K tér 2 n sósav és 1 liter etil-acetát között megosztjuk. Az oldatlan N-benzil-anilin-hidrokloridot szűréssel eltávolítjuk és az etil-acetátos réteget elválasztjuk. A vizes fázist még kétszer etil-acetáttal extraháljuk és az egyesített szerves fázisokat híg, 2 n sósavval, majd vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. így narancsszínű gumit kapunk, melyet kétszer forró dietil-éterrel eldörzsölünk, ekkor színtelen szilárd anyagot kapunk, amelyet izopropanolból kristályosítunk, és 4,0 g 5-nitroimidazol-4-(N-benzil-N-fenil)-karboxamidot kapunk színtelen lemezkék formájában; op.: 237-240’C.
Elemanalízis:
talált: C: 62,3; H: 4,28; N: 17,3%;
számított: C: 63,35; H: 4,38; N: 17,38%.
IR-spektrum (KBr): 1665cm' (iii) 4,0 β 5-nitro-imidazol-4-(N-benzil-N-fenil> karboxamidot 450 ml száraz etanollal készült oldatban, 26 ’C-on és 3,04 · 10s Pa nyomáson hidrogénezünk Raney-nikkel katalizátor jelenlétében. Amikor a hidrogénfelvétel befejeződik (4 óra 50 perc) az elegyet szűrjük, 3,6 ml tömény sósavat adunk hozzá és 40 ’C alatti hőmérsékleten szárazra pároljuk.
A maradékot dietil-éterrel eldörzsölve 3,82 g 5amino-imidazol-4-(N-benzil-N-fenil)-karboxamidhidrokloridot kapunk halványsárga szilárd anyag formájában, amely 190-193 ‘C-on bomlás közben olvad.
NMR-spektrum (DMSO-d6), ppm: 5,05 s 7,1-7,2 s; 8,4 s;
IR-spektrum (KBr): 1640 cm-1, e/m 292 (M+).
2. hivatkozási példa (i) 21,9 g N-benzil-N-(4-metoxi-benzil)-amin [Annáién, (1931), 490,189] 6,7 g - az 1. hivatkozási példa szerint előállított - 1,6 dinitro-5H,lOHdiimidazo[l,5-a: r,5’-d]-pirazin-5,10-dion és 200 ml száraz tetrahidrofurán elegyét 18 óra hoszszat visszafolyatás közben forraljuk. A tetrahidrofuránt vákuumban bepároljuk, és a visszamaradó 'olajos szilárd anyagot 500 ml 2 n sósav és 500 ml etil-acetát között megosztjuk. Az oldatlan Nbenzil-N-(4-metoxi-benzil)-amin-hidrokloridot szűréssel eltávolítjuk, s az etil-acetátos réteget elválasztjuk. A vizes fázist etil-acetáttal még kétszer extraháljuk és az egyesített szerves fázisokat 2 n sósavval, majd vízzel, végül telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A visszamaradó gumit közepes nyomáson oszlopon kromatografáljuk, az elúcióhoz etil-acetátot használunk, így 2,9 g 5-nitro-imidazol-4-[N-benzil-N-(4-metoxi-benzil)]-karboxamidot kapunk cserszinü anyag formájában, amely 167-170’C-on olvad [petroléter (fp: 60-80 ’C) és izopropanol elegyéből végzett átkristályositás után].
Elemanalízis:
talált: C: 61,3; H: 4,93; N: 15,3%;
számított: C: 62,29; H: 4,95; N: 15,29%.
IR-spektrum (KBr): 3100-2800, 1640, 1510,
1450, 1370 cm1,
NMR-spektrum (DMSO-d6), 120’C: 3,76 s;
4,5 s; 4,6 s; 7,3 s; 7,8 s; 6,85 d; 7,2 d. ~ ~ (a szobahőmérsékleten felvett NMR-spektrum bonyolult, mivel az amid-karbonil- és az amidhidrogénatom közötti kötés gátolt rotációja a jeleket megkettőzi).
(ii) 2,2 g 5-nitro-imidazol-4-[N-benzil-N-{411
-111
189.321 metoxi-benzil)]-karboxamidot 200 ml száraz etanolban szobahőmérsékleten, 3,04 · 10’ Pa nyomáson, Raney-nikkel katalizátor jelenlétében hidrogénezünk. A hidrogénfelvétel befejeződése után (2 óra 48 perc elteltével) az elegyet szűrjük, hidrogénklorid-gázt vezetünk a szürletbe, majd 40 ’C alatti hőmérsékleten szárazra pároljuk. Izopropanollal és dietil-éterrel eldörzsölve az elegyet 2,2 g 5-aminoimidazol-4-[N-benzil-N-(4-metoxi-benzil)] karboxamid-hidrokloridot kapunk gumiszerű szilárd anyag formájában, mely 70 'C felett bomlik.
IR-spektrum (KBr): 3400-2800, 1640 cm1, NMR-spektrum (CD3OD), ppm: 3,7 s; 4,4 s;
4,5 s; 7,2 s; 8,3 s; 6,7 d; 6,9 d. (a jelek az amidkarbonil- és amid-nitrogén közötti kötés gátolt rotációja miatt szélesek).
3. hivatkozási példa (i) 5,5 g 1,6 dinitro-5H,lOH-dnmidazo[l,5-ajr,5’-d]pirazin-5,10-dion (melyet az 1. hivatkozási példa szerint állítunk elő), 14,5 g N-(4-metoxi-benzil)anilin (Zechmeister és munkatársai, Berichte (1930), 63 B, 2883J és 250 ml tetrahidrofurán elegyét 12 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A tetrahidrofuránt vákuumban ledesztilíáljuk, és a visszamaradó sötét olajat 1000 ml 2 mólos sósav és 1000 ml etil-acetát között megosztjuk. A szerves réteget elválasztjuk, vízzel mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. A kapott szilárd anyagot dietil-éterrel eldörzsöljük, így 3,18 g 5-nitro-imidazol-4-(N-(4-metoxi-benzil)-Nfenill-karboxamidot kapunk barackrózsasztnö szilárd anyag formájában, amely izopropanolból való átkristályosítás után 212-215 ’C-on olvad.
Elemanalízis:
talált: C: 60,4; H: 4,41; N: 16,0%;
számított: C: 61,37; H: 4,58; N; 15,91%.
NMR-spektrum (DMSO-d6) ppm: 3,7 s; 5,0 s;
7,7 s; 6,7-7,3 m.
• IR-spektrum (KBr): 1660 cm1.
(ii) 2,1 g 5-nitro-Írnidazol-4-[N-(4-metoxibenzil)-N-fenil]-karboxamidot 200 ml száraz etanolban 25 ’C-on és 3 atmoszféra nyomáson Raneynikkel katalizátor jelenlétében hidrogénezünk. A hidrogénfelvétel befejeződése után (5 óra elteltével) az elegyet szűrjük, szárazra pároljuk. A maradékot dietil-éterrel kezelve 1,9 g 5-amino-imidazol4-[N-(4-metoxi-benzil)-N-fenil]-karboxamidot kapunk gumi formájában.
A fenti módon kapott gumit pikrátja formájában azonosítjuk: 0,15 g 5-amino-imidazol-4-ÍN-(4metoxi-benzil)-N-fenil]-karboxamidot 3 ml száraz 1,2-dimetoxi-etánban oldjuk és 0,25 g pikrinsav 5 ml, 1,2 dimetoxi-etánnal készült oldatát adjuk hozzá. A kapott kristályokat szűrjük, dietil-éterrel , mossuk, így 0,07 g 5-amino-imidazol-4-[N-(4metoxi-benzií)-N-fenil]-karboxamid-pikrátot kapunk sárga szilárd anyag formájában, amely
207 *C-on bomlás közben olvad.
Elemanalízis: a Cí4HnN7OB · 2H2O összegképletre:
talált: C: 49,1; H: 3,64; N: 16,5%;
számított: C; 49,1; H: 4,29; N: 16,69%.
4, hivatkozási példa (i) 8,08 g - az 1. hivatkozási példa szerint előállított - l,6-dinitro-5H,lOH-diimidazo[l,5-a. Γ,5’d]pirazin-5,10-dion, 12,44 g N-metil-anilin és 400 ml tetrahidrofurán elegyét 24 óra hosszat viszszafolyatás közben forraljuk. A tetrahidrofuránt aztán vákuumban ledesztilláljuk, és a maradék sötét szilárd anyagot forró dietil-éterrel kezeljük. A visszamaradó, oldatlan anyagot közepes nyomáson oszlopon kromatografáljuk, az elúcióhoz etilacetát és metanol 1:1 térfogatarányú elegyét használjuk, így 4,68 g 5-nitro-imidazol-4-[N-metil-Nfenil]-karboxamídot kapunk fehér szilárd anyag formáiéban; op.: 193 ’C.
Elemanalízis:
talált: C: 52,5; H: 3,95; N: 22,2%;
számított: C: 53,66; H: 4,09; N: 22,76%,
IR-spektrum: 1660 cm1.
(ii) 1,0 g 5-nitro-imidazol-4-(N-metil-N-fenil)karbox-amidot 110 ml száraz etanollal készült oldatban 23 ’C-on, 3,04 · 10’ Pa nyomáson, Raneynikkel katalizátor jelenlétében hidrogénezünk. A hidrogénfelvétel befejeződése után (1 óra 39 perc elteltével) az elegyet szűrjük és száraz hidrogénklorid gázt vezetünk bele. Az oldatot bepároljuk szárazra, így 0,9 g 5-amino-imidazol-4-(N-metil-Nfeníl)-karboxamid-hidrogénkloridot kapunk piszkosfehér szilárd anyag formájában, amely 100 ’Con bomlás közben olvad.
A fenti vegyületet pikrátja formájában azonosítjuk:
0,25 g 5-amino-imidazol-4-(N-metil-N-fenil)karboxamid-hidrokloridot 2 ml vízben oldunk és 0,25 g pikrinsav 2 ml 1,2-dimetoxi-etánnal készült oldatát adjuk hozzá. A píkrátot kiszűrjük, 1,2-dimetoxi-etánnal mossuk, így 0,12 g 5-amino-imidazol-4-(N-metil-N-fenil)-karboxamid-pikrátot kapunk sárga szilárd anyag formájában, amely 237-238 ’C-on bomlás közben olvad.
Elemanalízis:
talált: C: 45,3; H: 3,26; N: 21,8%;
számított: C: 45,85; H: 3,39; N: 22,02%.
IR-spektrum (KBr): 1640 cm1.
5. hivatkozási példa
1,0 g nátrium-nitrit 8 ml vízzel készült kevert oldatát 0 ’C-ra hűtjük, és 2,0 g (a 2 358 509 számú NSZK-beli szabadalmi leírásban ismertetett módszerrel előállított) 4-amino-2-metil-imidazol-5karboxamid-hidroklorid 24 ml 2 n vizes ecetsavval
-121
189.321 készült oldatát adjuk hozzá, miközben a hőmérsékletet - 2 ’C és 0 ’C között tartjuk. Amikor az adagolást befejeztük, a kivált sárga szilárd anyagot kiszűrjük, vákuumban foszfor-pentoxid felett szárítjuk, így 1,26 g 5-diazo-2-metil-imidazol-4-karboxamidot kapunk, amely 175’C-on robbanás közben olvad.
6.hivatkozási példa (i) 35 ml, 30% térfogat%-os vizes dimetil-amint vízfürdőben hűtünk és részletekben 4,15 g nedves
5-nitro-imidazol-4-szulfonil-kloridot adunk hozzá, amelyet 3,33 g 5-nitro-imidazol-4-tiol-ammóniumsóból Fischer és munkatársai által a Can. J. Chem. 39, 501 irodalmi helyen leírt módszerrel frissen készítünk. Az elegyet további 20 percig keverjük, majd vákuumban, 40 ’C alatti hőmérsékleten térfogatának felére párolunk be. Az elegyet aztán tömény sósavval erősen megsavanyitjuk, és a kivált halványsárga szilárd anyagot kiszűrjük, dimetilformamidból átkristályosítjuk, így 2,73 g 5-nitroimidazol-4-(N,N-dimetil-szulfamid)-ot kapunk barnás lemezek formájában; a tennék 282-283 ’Con bomlás közben olvad.
Elemanalizis:
talált: C: 27,3; H: 3,65; N: 25,4; S: 14,2%;
számított: C: 27,3; H: 3,66; N: 25,4; S: 14,6%.
(ii) 1,0 g 5-nitro-imidazol-4-(N,N-dimetil-szulfonamid)-ot 100 ml száraz etanollal készült oldatban 24 ’C-on, 3,04 · 10’ Pa nyomáson, Raneypikkel katalizátor jelenlétében hidrogénezünk. Az elegyet szűrjük, 200 ml dietil-éterrel hígítjuk és hidrogén-klorid-gázzal kissé megsavanyítjuk. Az elegyet vákuumban, 30 ’C alatti hőmérsékleten bepároljuk. A maradék szilárd anyagot 20 ml forró etanolban oldjuk, az oldatot aktívszénnel derítjük, szűrjük, bepároljuk 15 ml-re és 60 ml dietil-étert adunk hozzá, majd kristályosodni hagyjuk. A kivált szilárd anyagot kiszűrjük, így 0,8 g 5-aminoimÍdazo(-4-(N,N-dimetÍl-szulfonamid)-hidrokloridot kapunk rózsaszínes-barnás tűk formájában; a tennék 188-189 ’C-on bomlás közben olvad.
Elemanalizis: C5H,oN4O2S HCI összegképletre:
talált:
C: 26,1; H: 4,80; N: 23,6; Cl: 15,9; S: 13,9%; számítottá: 26,5; H: 4,85; N: 24,7; Cl: 15,6; S:
14,15%.
(iii) 0,31 g nátrium-nitrit 5 ml vízzel készült oldatát keverés közben jégfürdőben hűtjük és cseppenként 0,7 g 5-amino-imidazol-4-(N,N-dimetil-szulfonamid)-hidrokloridot adunk hozzá 3,1 ml 2 n sósavban oldva. A kiváló szilárd anyagot kiszűrjük és jéghideg vízzel mossuk, így 0,38 g 5-diazo-imidazol-4-(N,N-dimetil-szulfonamid)-ot kapunk, mely 109 ’C-on bomlás közben olvad.
IR-spektrum: 2180, 2210 cm'1.
A vizes anyalúgokat 0 ’C-on etil acetáttal extraháljuk, az extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk vákuumban bepároljuk, igy 0,21 g további, a fentinél valamivel kevésbé tiszta terméket kapunk.
7. hivatkozási példa (i) 35 ml, 25 térfogat%-os vizes metil-amin-oldatot vízfürdőben hűtünk és részletekben 4,15 g nedves 5-nitro-imidazol-4-szulfonil-kloridot adunk hozzá, melyet 3,33 g 5-nitro-imidazol-4-tioí-ammóniumsóból frissen, Fischer és munkatársai - a 6. hivatkozási példában említett irodalmi helyen leírt - módszerével állítunk elő. Az elegyet további 15 percig keverjük és aztán vákuumban 40 ’C alatti hőmérsékleten térfogatának felére bepároljuk. Az elegyet tömény sósavval erősen megsavanyítjuk, és a kivált szilárd anyagot kiszűrjük, vízből átkristályosítjuk, így 2,07 g 5-nitro-imidazol-4-(N-metilszulfonamid)-ot kapunk halványsárga lemezek formájában; a termék 260-263 ’C-on bomlás közben olvad.
Elemanalízis:
talált: C: 23,1; H: 2,87; N: 27,4; S: 15,4%;
számított: C: 23,3; H: 2,93; N: 27,2; S: 15,55%.
(ii) 1,0 g 5-nitro-imidazol-4-(N-metíl-szulfonamid)-ot 100 ml száraz etanollal készített oldatban 24 ’C-on, 3,04 · 10’ Pa nyomáson, Raney-nikkel katalizátor jelenlétében hidrogénezünk. Az elegyet szűrjük, azonnal 200 ml dietil-éterrel hígítjuk és hidrogén-klorid-gázt vezetünk bele, míg kissé savas lesz. Aztán vákuumban, 30 ’C alatti hőmérsékleten bepároljuk. A visszamaradó szilárd anyagot minimális térfogatú forró etanolban oldjuk és az oldatot aktivszénnel derítjük, szűrjük és dietil-éterrel hígítjuk. A kivált szilárd anyagot kiszűrjük, így 0,63 g 5-amino-imidazol-4-(N-metil-szulfonamid)hidroklorídot kapunk, amely 178-180‘C-on bomlás közben olvad. <
Elemanalízis C4HgN4O2S · HCI összegképletre: talált: C: 22,3; H: 4,13; N: 25,5; Cl: 16,9%;
számított:
C: 22,6; H: 4,26; N: 26,35; Cl: 16,7%.
(iii) 0,285 g nátrium-nitrit 4 ml vízzel készült, kevert oldatát jeges fürdőben hűtjük, cseppenként 0,55 g 5-amino-imidazol-4-(N-metil-szulfonamid)hidroklorid 2,8 ml 2 n sósavval készült oldatát adjuk hozzá. A kivált szilárd anyagot kiszüijük, jéghideg vízzel mossuk, így 0,36 g 5-diazo-imidazol-4(N-metil-szulfonamid)-ot kapunk, amely 150’Con bomlás közben olvad.
Elemanalízis:
talált: C: 25,2; H: 2,47; N: 37,0%;
számított: C: 25,7; H: 2,69; N: 37,4%.
IR-spektrum: 2210 cm-1.
A vizes anyalúgokat 0 ’C-on etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumokat magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk, igy 0,07 g további terméket kapunk.
-131
8. hivatkozási példa
0,5 g nátrium-nitritet 5 ml vízben oldunk, az oldatot 0 ’C-ra hűtjük és cseppenként 1,0 g 5-amino4-metilszulfonil-imidazol-hidroklorid 5 ml 2 n sósavval készült oldatát adjuk hozzá [az imidazolszármazékot Bennett és munkatársainak a J. A. C. S. 79(3), 2188-2191 (1957) irodalmi helyen leírt módszerével állítjuk elő]. Az oldatot további 15 percig keverjük, majd 5 20 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat nátriumszulfáton szárítjuk, vákuumban bepároljuk, a maradék sárga olaj, amely állás közben kristályosodik, így 0,74 g 5-diazo-4-metilszulfonil-imidazolt kapunk, op.: 128-130’C.
IR-spektrum: 2125cm'.
9. hivatkozási példa (i) 10 g p-metoxi-benzil-amin 30 ml vízzel készült kevert oldatához 6,8 g nedves 5-nitro-imidazol-4-szuIfonil-kloridot adunk, melyet Fischer és munkatársai módszerével (Can. J Chem. 39, 501) 6,0 g 5-nitro-imidazol-4-tiol-ammóniumsóból frissen állítunk elő. Az elegy gyorsan megszilárdul, ezután 20 ml izopropanollal eldörzsöljük, majd éjszakán át állni hagyjuk. A kivált szilárd anyagot kiszűrjük, jéghideg vízzel mossuk és aztán 150 ml vízben szuszpendáljuk, majd 2 n sósavval óvatosan pH = 2-re savanyítjuk. A kivált sárga szilárd anyagot kiszűrjük és kevés jéghideg vízzel mossuk, így 7,42 g 5-nitro-imidazol-4-[N-(4-metoxi-benzil)szulfonamid]-ot kapunk, amely 269-270’C-on bomlás közben olvad.
(ii) 1,0 g 5-nitro-imidazol-4-[N-(4-metoxibenzil)-szulfonamid]-ot 100 ml száraz etanollal készült oldatban, 3 atmoszféra nyomáson, Raneynikkel katalizátor (50%) jelenlétében 6 óra hosszat hidrogénezünk. A katalizátort kovaföldön gyorsan kiszűrjük és a szürlethez azonnal 20 ml tömény sósavat ^dunk. Az elegyet.szárazra pároljuk és a maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük. A szilárd anyagot kiszűrjük és dietil-éterrel mossuk, így 0,25 g 5-amino-imidazol-4-[N-(4-metoxi-benzil)»zulfonamid]-ot kapunk; op.: 154-155 ’C.
• (iii) 0,14 g nátrium-nitrit 5 ml vízzel készült oldatához 0 ’C-on 0,5 g 5-amino-imidazol-4-[N-(4metoxi-benzil)-szulfonamid] 10 ml 2 n sósavval készült oldatát adjuk. Az elegyet 0 ’C-on további 15 percig keverjük, majd a szilárd anyagot kiszűrjük, vízzel mossuk, foszfor-pentoxidon szárítjuk, így 0,3 g 5-diazo-imidazol-4-[(N-(4-metoxi-benzil)szulfonamid]-ot kapunk, mely 144-146 ’C-on bomlás közben olvad.
IR-spektrum: 2180cm1.
10. hivatkozási példa
6,4 ml piperidin 92 ml száraz tetrahidrofuránnal készült oldatához 4,59 g - az 1. hivatkozási példa szerint előállított - l,6dinttro-diimtdazo(l,5-a : Γ,5’-d]pirazin-5,I0-diont adunk és 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Azután az elegyet bepároljuk, a maradékot 92 ml 2 n sósavban oldjuk. Az oldatot 3 200 ml etil-acetáttal extraháljuk, és az egyesített extraktumokat magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot közepes nyomáson kovasavgél oszlopon kromatografáljuk, az elúcióhoz kloroform és metanol 9 : 1 térfogatarányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük, bepároljuk, a maradékot dietil-éterrel, majd etil-acetáttal mossuk, így 2,72 g 4-nitro-5piperidinokarbonil-imidazolt kapunk sárga szilárd anyag formájában; op.: 149-150’C.
Elemanalízis:
talált: C: 48,2; H: 5,33; N: 25,1%;
számított: C: 48,2; H: 5,39; N: 25,0%.
(ii) A fenti módon előállított 2,68 g 4-nitro-5piperidinokarbonil-imidazol 27 ml metanollal és 27 ml dimetil-formamiddal készült oldatához 0,27 g platina-oxidot adunk és az elegyet rázás közben szobahőmérsékleten és környezeti nyomáson hidrogénezzük. Amikor a hidrogénfelvétel befejeződik, az elegyet szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 50 ml 2 n sósavban oldjuk, az oldatot szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot acetonnal mossuk, így
2,1 g 4-amino-5-piperidinokarbonil-imidazolhidrokloridot kapunk halványzöld szilárd anyag formájában, amely 175-177 ’C-on olvad, és elég tiszta ahhoz, hogy a következő lépésben felhasználjuk.
II. hivatkozási példa (i) 5,0 g (2-ciano-etil)-benzol és 8,0 g benzilmerkaptán 90 ml száraz dioxánnal készült oldatához keverés közben telítésig hidrogén-klorid-gázt vezetünk (3 óra) és szobahőmérsékleten 5 napig hagyjuk állni. Az elegyhez ezután dietil-étert adunk és a kivált csapadékot kiszűrjük, dietil-éterrel mossuk, így 9,7 g S-benzil-3-fenil-propiono-tioimidáthidrokloridot kapunk, amely 158-160 ’C-on olvad, és elég tiszta ahhoz, hogy a következő lépésben felhasználjuk. ’ (ii) 3,3 g a-amino-a-ciano-acetamid 20 ml etanollal készült oldatához 9,7 g, a fenti módon előállított nyers S-benzil-3-fenil-propiono-tioimidáfhidrokloridot adunk, és az elegyet 15 percig visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük, és a kivált szilárd anyagot kiszűrjük, metanolból átkristályosítjuk. így 2,3 g 5-amino-2-fenetil-imidazol-4karboxamid-hidrokloridot kapunk színtelen kristályok formájában, op.: 270-274’C.
Elemanalízis: CUH,4N4O · HC1 összegképletre: talált: C: 53,8; H: 5,55; Nt 21,1%;
számított: C: 54,0; H: 5,67; N: 21,0%.
-141
189.321
12. hivatkozási példa
0,5 g nátrium-nilrit 15 ml vízzel készült oldatának hőmérsékletét 0-5 ’C-on tartjuk és cseppenként 1,26 g (a 2 358 509 számú NSZK-beli szabadalmi leírásban ismertetett módszerrel előállított)
5-amino-2-benzil-4-karbamoiI-imidazol 15 ml 2n sósavval készült oldatát adjuk hozzá. Az elegyet további 30 percig 0’C-on keverjük, a kivált halványsárga szilárd anyagot kiszűrjük, vízzel mossuk és deszikkátorban foszfor-pentoxid felett szárítjuk, így 0,8 g 2-benzil-5-diazo-imidazoI-4-karboxamidot kapunk, amely 121-122’C-on bomlás közben olvad.
IR-spektrum: 2180 cm1.
13. hivatkozási példa (i) 6,9 g izobutironitril és 20 ml benzil-merkaptán 100 ml száraz dioxánnal készült oldatába 0-10’C-on 3 órán át hidrogén-klorid-gázt vezetünk. Az elegyet ezután szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, a lombikot lezárjuk és 14 napig szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután az elegyet 1 liter dietil-éterbe öntjük, és a kivált fehér csapadékot kiszűrjük és dietil-éterrel mossuk, így 20,3 g S-benzil-izobutiro-tioimidát-hidrokloridot kapunk; op.: Γ65-166 ’C.
Elemanalízis C|,HlsNS · HCI összegképletre: talált:
C. 57,1; H: 7,0; N: 5,9; Cl: 15,7; S: 13,9%; számítottá: 57,5; H: 7,02; N: 6,1; Cl: 15,43; S:
13,96%.
(ii) 5,0 g α-amino-a-ciano-acetamid éá 11,5 g, a fenti módon előállított S-benzil-izobutiro-tioimidát-hidroklórid 150 ml száraz 2-etoxi-etanollal készült oldatát visszafolyatás közben 30 percig forraljuk. Az oldószert lepároljuk. A visszamaradt sötét olajat kloroform és metanol 4: 1 térfogatarányú elegyét lOOml-ével kezeljük, az oldatlan anyagot kiszűrjük és kidobjuk. A szürletet közepes nyomáson kovasavgél oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként kloroform és metanol 4: 1 térfogatarányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókat, melyek ninhidrinnel intenzív sárgás-barna színeződést adnak, egyesítjük és bepároljuk, így 4,44 g 5-amino-2izopropil-imidazol-4-karboxamid-hidrokloridot kapunk gumiszerű szilárd anyag formájában, mely elég tiszta ahhoz, hogy a következő lépésben felhasználjuk.
(iii) 0,5 g nátrium-nitrit 5 ml vízzel készült oldatának hőmérsékletét 0 ’C-on tartjuk és eseppenként
1,1 g, a fenti módon előállított nyers 5-amino-2izopropil-imidazol-4-karboxamid-hidrokloridot adunk hozzá 20 ml 2 n ecétsavban oldva. Az elegyet aztán további 5 percig 0 ’C-on keverjük, majd 3 · 20 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat magnézium-szulfáton szárítjuk, vákuumban 20 ml-re bepároljuk és közepes nyomáson kovasavgél oszlopon kromatografáljuk, az elúcióhoz etil-acetátot használunk. A megfelelő frakciókat, melyek 2-naftollal sötétvörös színreakciót adnak, egyesítjük, szárazra pároljuk, így 0,43 g 5diazo-2-izopropil-imidazol-4-karboxamidot kapunk, amely 120 ’C-on bomlás közben olvad.
IR-spektrum: 2170 cm1.
14. hivatkozási példa (i) 127 g 2-metil-5-nitro-imidazol 1500 ml 5 súly/ térfogat%-os nátrium-hidroxiddal készült, hűtött, kevert oldatához 160 g brómot adunk, miközben a hőmérsékletet 15’C és 20’C között tartjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten 5,5 óra hosszat keverjük, majd a kivált szilárd anyagot 2 n vizes nátrium-hidroxid hozzáadásával ismét oldatba visszük. A nyomokban jelenlevő oldatlan anyagot kiszűrjük és a szűrletet tömény sósavval pH = l-re savanyítjuk. A kivált szilárd anyagot kiszűrjük, etanolból átkristályosítjuk, és deszikkátorban, foszfor-pentoxid felett szárítjuk, így 151 g 4-bróm-2-metil-5nitro-imidazolt kapunk fehér kristályos szilárd anyag formájában; op.: 267-268 ’C.
(ii) A fenti módon előállított 20,6 g 4-bróm-2metil-5-nitro-imidazol 180 ml 5n ammóniumhidroxiddal készült, kevert oldatát 45 ’C-ra melegítjük és 40 percig hidrogén-szulfidot vezetünk bele. Lassan sárga kristályos anyag válik ki. Az elegyet jeges fürdőben hűtjük, a szilárd anyagot kiszűrjük, jeges vízzel mossuk, deszikkátorban foszfor-pentoxid felett szárítjuk, így 14,6 g4-merkapto2-metil-5-nitro-imidazol-ammóniumsót kapunk, amely 300 ’C alatt sötétedik, de nem olvad meg.
Elemanalízis C4H4O2N3S · NH4 összegképletre: talált: C: 27,2; H: 4,41; N: 31,6; S: 18,2%;
számított: C: 27,27; H: 4,58; N: 31,8; S: 18,2%.
(iii) A fenti módon előállított 3,51 g4-merkapto2-metil-5-nitro-imidazol-ammóniumsó 120ml In sósavval készült, jéggel hűtött, intenziven kevert oldatába addig vezetünk klórgázt, amíg fehér szilárd anyag képződik. Az elegyet további 30 percig keverjük 0 ’C-on, majd a szilárd anyagot kiszűrjük, vízzel mossuk és deszikkátorban foszfor-pentoxid felett szárítjuk, így 3,0 g 4-klórszulfonil-2-metil-5nitro-imidazolt kapunk, amely 160-162’C-on bomlás közben olvad.
Elemanalízis:
talált:
C: 20,8; H: 1,73; N: 18,3; Cl: 15,7; S: 14,6%; számított:
C: 21,29; H: 1,79; N: 18,63; Cl: 15,72; S: 14,21%.
(iv) 5,48 g 4-metoxi-benzil-amin 20 ml száraz etanollal készült, hűtött oldatához a fenti módon előállított 2,25 g 4-klórszulfonil-2-metil-5-nitróimidazolt adunk és az elegyet 3 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. A kivált sárga szilárd anyagot kiszűrjük, etanollal mossuk, és az így kapott 4-metoxi-benzil-amin-hidrokloridot eldobjuk.
-152
189.321
A szürletet is mosófolyadékot egyesítjük, szárazra pároljuk, a visszamaradó anyagot 50 ml vízben szuszpendáljuk, tömény sósavval pH »1-re savanyítjuk, majd 3 20 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített absztraktumokat magnézium-szulfáton szárítjuk, szárazra pároljuk, így 2,77 g 4-(4-metoxi-benzil-szulfamoil)-2-metil-5-nitro-imidazolt kapunk piszkosfehér szilárd anyag formájában; op.; 167-170’C
Elemanalízis:
talált: C: 44,2; H: 4,32; N; 17,2; S: 9,5%;
számított:C: 44,17; H: 4,32; N; 17,17; S: 9,83%.
(v) A fenti módon előállított 4,5 g 4-(4-metoxibenzil-szulfamoil)2-metil-5-nitro-imidazolt 120 ml száraz etanollal készült oldatban 3,04 10’ Pa nyomáson, Raney-nikkel katalizátor jelenlétében 30 percig hidrogénezünk. A katalizátort kiszűrjük, 10 ml száraz etanollal mossuk, a szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, tömény sósavval pH = lre savanyítjuk és szárazra pároljuk. A visszamaradt anyagot dietil-éterrel eldörzsöljük, így 3,25 g 5amino-4-(4-metoxi-benzil-szulfamoil)-2-metilimidazol-hidrokloridot kapunk; op: 183-185’C.
(vi) 0,3 g nátrium-nitrit 5 ml vízzel készült oldatának hőmérsékletét 0 ’C és 5 ’C között tartjuk, majd 1,0 g, a fenti módon előállított 5-amino-4-(4metoxi-benzil-szulfamoil)-2-metil-imidazol-hidroklorid 10 ml 2 n sósavval készült oldatát csepegtetjük hozzá. Az elegyet további 5 percig 0 ’C és 5 ’C közötti hőmérsékleten keverjük, a kivált narancsszínű szilárd anyagot deszikkátorban foszforpentoxid felett szárítjuk, így 0,75 g 5-diazo-4-(4metoxi-benzil-szulfamoil)-2-metil-imidazolt kapunk, amely 140’C-on bomlás közben olvad.
IR-spektrum: 2200cm'1.
75. hivatkozási példa (i) 10 ml 33 súly/térfogat%-os etanolos dimetilamin-oldathoz hűtés és keverés közben 2,25 g - a 14. hivatkozási példa szerint előállított - 4-klórszulfonil-2-metil-5-nitro-imidazolt adunk, és további 45 percig szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot tömény sósavval pH = 1-re savanyítjuk, majd a kivált fehér szilárd anyagot kiszűrjük, hideg vízzel mossuk, így 1,9 g 4-(dimetil-szulfamoil)-2metil-5-nitro-imidazolt kapunk; op.: 240-241 ’C.
Elemanalizis:
talált: C: 30,5; H: 4,24; N: 23,8; S; 13,8%;
számítotcC: 30,77; H: 4,3; N: 23,92; S; 13,69%. NMR-spektrum (DMSO-de), ppm; 2,3 s; 2,80 s.
(ii) A fenti módon előállított 12,0 g 4-(dimetilszulfamoil)-2-metil-5-nitro-imidazolt 300 ml száraz etanollal készült oldatban 3,54 · 10* Pa nyomáson, Raney-nikkel katalizátor jelenlétében 1 órán át hidrogénezünk. A katalizátort kiszűrjük, a szűrletet tömény sósavval pH = 1-re savanyítjuk és szárazra pároljuk. A visszamaradó narancsszínű anyagot dietil-éterrel eldörzsőljük, így 8,9 g 5-amino-4(dímetil-szulfamoíl)-2-metil-Ímidazolt kapunk, amely 215-217 ’C-on bomlás közben olvad.
(iii) 1,0 g nátrium-nitrit 15 ml vízzel készült oldatát 0 ’C-on tartjuk és cseppenként 2,4 g 5-amino-4(dimetil-szulfamoil)-2-metil-imidazol 30 ml 2 n sósavval készült oldatát adjuk hozzá, majd 0’C-on további 10 percig keverjük. Az elegyet 5-30 ml etil-acetáttal extraháljuk, és az egyesített extraktumokat magnézium-szulfáton szárítjuk, szárazra pároljuk, és petroléterrel (fp: 60 80 ’C) eldörzsöljük, igy 1,8 g 5-diazo-4-(dimetil-szulfamoil)-2-metilimidazolt kapunk, amely 85 87 ’C-on bomlás közben olvad.
IR-spektrum: 2180cm*1.
76. hivatkozási példa (i) A 14. hivatkozási példa szerint előállított 4merkapto-2-metil-5-nitro-imidazol-ammóniumsóból 10,05 g-ot 2,3 g nátrium 250 ml metanolból való óvatos oldásával kapott metanolos nátrium-metoxidban oldunk, és 10,7 g metil-jodidot adunk hozzá, majd visszafolyatás közben 2 óra hosszat forraljuk. Az elegyet szárazra bepároljuk és a maradékot 100 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldatban szuszpendáljuk. A szuszpenziót szűrjük, és a szűrletet tömény sósavval pH = l-re savanyítjuk, így 9,0 g 2metil-4-metiltio-5-nitro-imidazolt kapunk sárga szilárd anyag formájában, amely 236-237 ’C-on bomlás közben olvad.
Elemanalízis:
talált: C: 34,7; H: 4,04; N: 24,3; S: 18,5%;
számitott;
C: 34,67; H; 4,07; N; 24,26; S: 18,51%.
(ii) A fenti módon előállított 3,46 g 2-metil-4metiítio-5-nitro-imidazol 35 ml jégecettel készült oldatát 60 ’C-ra melegítjük, és cseppenként 35 ml 30 súly/térfogat%-os vizes hidrogénperoxidot adunk hozzá. Az elegyet ezután 100 ’C-on tartjuk 15 percig, majd szobahőmérsékletre hűtjük és a hidrogén-peroxid feleslegének elbontásához szükséges mennyiségű nátrium-szulfitot adunk hozzá (a hidrogén-peroxid-tartalmat kálium-jodidos-keményítővel vizsgáljuk). Az elegyet ezután folyamatos folyadék-folyadék-extrakcioval etil-acetáttal kivonatoljuk. Az extraktumot bepároljuk és a visszamaradó fehér szilárd anyagot petroléterrel (fp: 60-80 ’C) eldörzsöljük, majd kiszűrjük, így 3,6 g 2-metil-4-metil-szulfonil-5-nitro-imidazoIt kapunk; op.; 222-224 ’C.
Elemanalízis; — talált: C: 29,8; H: 3,28; N: 20,6; S: 15,7%;
számitott:
C: 29,27; H: 3,44; N: 20,48; S: 15,63%.
(iii) A fenti módon előállított 4,9 g 2-metil-4(metil-szulfonil)-5-nitro-imidazolt 400 ml száraz etanollal készített oldatban 3,54 · 10’ Pa nyomáson, Raney-nikkel katalizátor jelenlétében 30 percig hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, a szűr16
-161
189.321 letet tömény sósavval pH =» 1-re savanyítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot nyomnyi etanolt tar-, talmazó dietil-éterrel eldörzsöljük, a bíborszínű szilárd anyagot kiszűrjük, dietil-éterrel mossuk, így
4,1 g 5-amino-2-metil-4-(meti1-szulfonil)-imidazol· hidrokloridot kapunk; op.: 300 ’C felett.
Elemanalizis:
talált:
C: 27,3; H: 4,51; N: 19,9; S: 13,7; Cl: 17,9%; számított:
C: 28,37; H: 4,76; N: 19,8; S: 15,15; Cl: 16,75%.
(iv) 0,25 g nátrium-nitrit 5 ml vízzel készült oldatát 0’C-on tartjuk és a fenti módon előállított 0,53 g 5-amino-2-metil-4-(metil-szulfonil)-imidazol-hidrokloridot adunk hozzá részletekben. Az elegyet további 15 percig 0’C-on keverjük, majd 5 15 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat magnézium-szulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. A kapott olajat petroléterrel (fp: 60-80 ’C) eldörzsöljük, így 0,4 g 5-diazo-2-metil-4(metil-szulfonil)-imidazolt kapunk, amely 100’Con bomlás közben olvad.
IR-spektrum: 2185 cm”1.
17. hivatkozási példa
8,2 g a-ciano-N,N-dimetil-acetamid [Bowman és munkatársai, J.Chem. Soc., 1954, 1171], 21 ml ecetsavanhidrid és 2 i ml trietil-ortoformiát elegyét 160-170’C-on melegítjük egy Mclntyre feltéttel ellátott lombikban, 90 percig, mialatt 26 ml etilacetát-desztillátumot gyűjtünk össze. A reakcióelegyet vákuumban bepárolva sötét olajat kapunk, melyhez 10 ml etanolt adunk és ismét bepároljuk az oldatot. A maradékot 160-170 ’C-on és 666,61 Pa nyomáson desztilláljuk, majd közepes nyomáson kovasavgélen kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetátot használunk. így 5,3 g 2-ciano-3-etoxiΝ,Ν-dimetil-propénamidot kapunk piszkosfehér olajos szilárd anyag formájában, mely elég tiszta ahhoz, hpgy a következő lépésben felhasználjuk.
(ii) A fenti módon előállított 5,3 g 2-ciano-3etoxi-N,N-dimetil-propénamid 50 ml száraz etanollal készült oldatához 1,58 g hidrazin-hidrátot csepegtetünk. Az adagolás befejezése után az elegyet visszafolyatás közben 6 óra hosszat forraljuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot kovasavgélen közepes nyomáson kromatografáljuk, eluálószerként kloroform és metanol 17:3 térfogatarányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük és szárazra pároljuk. A maradékot 5 ml forró izopropanolban oldjuk és 4 ml tömény sósavat adunk hozzá, és a kivált kristályos anyagot összegyűjtjük, így 1,39 g 3-amino-pirazol-4-(N,NdÍmetil)-karboxamid-hidrokloridot kapunk színtelen kristályok formájában; op.:195’C.
Elemanalizis:
talált: C: 37,8; H: 5,82; N: 29,00; Cl: 18,3%; számított:
C: 37,8; H: 5,82; N: 29,39; Cl: 18,6%.
(iii) A fenti módon előállított 1,39 g 3-aminopirazol-4-(N,N-dimetil)-karboxamid-hidroklorid és 70 ml száraz hidrogén-kloriddal telített metanol elegyét 0 ’C-ra hütjük, és 15 perc alatt 2,55 g amilnitritet csepegtetünk hozzá, miközben a hőmérsékletet 0 ‘C-on tartjuk. A kapott oldatot 1 óra hosszat 2-4 ’C-on hagyjuk állni, majd 800 ml dietil-éterbe öntjük. A kiváló szilárd anyagot összegyűjtjük, dietil-éterrel mossuk, így 0,92 g 3-diazo-pirazol-4(N,N-dimetil)-karboxamid-hidrokloridot kapunk színtelen kristályos anyag formájában; a tennék 150’C-on robbanás közben olvad.
Elemanalízis a C6H7ON5C1 · HCI összegképletre:
talált: C: 35,3; H: 3,79; N: 34,3%;
számított: C: 35,74; H: 4,00; N: 34,74%.
IR-spektrum (KBr) 3000-2100, 2280, 1630 cm”1. A találmány tárgyát képezi olyan gyógyászati készítmények előállítása, melyek hatóanyagként legalább egy (I) általános képletű vegyületet gyógyászati hordozóval és bevonattal együtt tartalmaznak. A klinikai gyakorlatban az (I) általános képletű vegyületeket általában perorálisan, rektálisan, parenterálisan, például intraperitoneálisan vagy intravénásán, például infúzió formájában, vagy vaginálisan adhatjuk be.
A gyógyászati készítmények előállítási módszerei az irodalomban jól ismertek, és az alkalmas vivőanyagot az orvos vagy gyógyszerész olyan tényezőktől függően állapíthatja meg, mint az elérni kívánt hatás, a beteg mérete, kora, neme és állapota és a hatóanyag tulajdonságai. A készítmény, mint általában, szilárd vagy folyékony hígítókat, nedvesítőszereket, konzerváló szereket, íz- és zamatanyagokat és hasonlókat tartalmazhat.
A perorális beadásra alkalmas szilárd készítmények a préselt tabletták, pirulák, diszpergáló porok és granulák. Az ilyen szilárd készítményben egy vagy több hatásos vegyület legalább egy iners hígítóval, például kalcium-karbonáttal, burgonyakeményítővel, alginsavval vagy laktózzal van keverve. A készítmény az általános gyakorlatnak megfelelően tartalmazhat az iners hígítón kívül további anyagokat, például csúsztatóanyagot, például magnézium-sztearátot. Az orális beadásra alkalmas folyékony készítmények a gyógyászatilag elfogadható emulziók, oldatok, szuszpenziók, szirupok és elixírek, amelyek általánosan használt, iners hígítókat, így vizet és folyékony paraffint tartalmaznak. Ezek a készítmények az iners hígítón kívül adjuvánsokat, például nedvesítő- és szuszpendáló szereket, például polivinil-pirrolidont, édesítőszereket, ízesítő-, illatosító és konzerváló szereket tartalmaznak. A találmány szerinti orális készítmények közé sorolhatók az abszorbeálható anyagokból, így például zselatinból készült kapszulák, amelyek egy vagy több hatóanyagot tartalmaznak hígítóvagy segédanyaggal, vagy azok nélkül.
A vaginálisan beadható szilárd készítmények kó17
-171
189.321 zött említhetők a pesszáriumok, melyeket önmagában ismert módon állíthatunk elő, és egy vagy több hatóanyagot tartalmaznak.
Rektálisan alkalmazható szilárd készítmények a szuppozitóriumok, melyeket önmagában ismert módon állíthatunk elő, és egy vagy több hatóanyagot tartalmaznak.
A találmány szerinti parenterális készítmények például a steril vizes vagy nem-vizes oldatok, szuszpenziók, emulziók. Nem-vizes oldószer vagy szuszpendálószer például a polietilénglikol, dimetilszulfoxid, növényi olajok, így olívaolaj és injektálható szerves észterek, például etil-oleát. Ezek a készítmények tartalmazhatnak adjuvánsokat, például konzerváló, nedvesítő, emulgeáló és diszpergáló szereket. Ezek például baktérium-szűrőkön való szűréssel, sterilizáló anyagnak a készítménybe való beépítésével vagy besugárzással sterilezhetők. Steril szilárd készítményekként is előállíthatók, melyeket steril vízben vagy más steril injektálható közegben oldunk fel közvetlenül felhasználás előtt.
A találmány szerinti készítmény hatóanyagtartalma változhat, szükségképpen olyan mennyiségben kell hatóanyagot tartalmaznia, hogy alkalmas legyen a kívánt gyógyászati hatás elérésére. Nyilvánvalóan néhány dózisegység-forma adható be körülbelül ugyanabban az időben. Általában a készítmény legalább 0,025 s% hatóanyagot tartalmaz, ha injekció - beleértve az infúziót - formájában kerül beadásra; orális beadás esetén a készítmény általában 0,1 s% hatóanyagot tartalmaz. Az alkalmazott dózis a kívánt gyógyászati hatástól, a beadás módjától és a kezelés időtartamától függ.
Az (I) általános képletű tetrazin-származekok a rosszindulatú daganatok, például karcinómák, metanómák, szarkómák, limfómák és leukémiák kezelésére alkalmasak napi 0,1 és 200, előnyösen 1 és 20 mg/kg testsúly közötti mennyiségben.
A következő „Készítmény-példák” a találmány szerinti gyógyászati készítményeket mutatják be.
/. Készítmény-példa
Parenterális beadásra alkalmas oldatot a következő komponensekből állítunk elő:
8-(N-benzil-N-fenil-karbamoil)-3-metil[3H]imidazo-[5,l-d][l,2,3,5]tetrazin-4-on 1,0 g dimetil-szulfoxid 10 ml, oly módon, hogy a 8-(N-benzil-N-fenil-karbamoi!)-3-mctil-[3H]iinidazo[5,1 -d][ 1,2,3,5]tetrazin-4-ont dimetil-szulfoxidban oldjuk. A kapott oldatot 1,1 ml-enként aszeptikus körülmények között ampullákba töltjük. Áz ampullákat leforrasztjuk, így 10, egyenként 100 mg 8-(N-benzil-N-fenil-karbamoil)-3-metil-[3H]-imídazo[5,l-dJ[l,2,3,5]tetrazin4-ont tartalmazó ampullát kapunk.
Hasonló, parenterális beadásra alkalmas oldatot tartalmazó ampullákat készíthetünk a fenti módon, de a 8-(N-benzil-N-fenil-karbamoiJ)-3-meti1[3H)-imidazo(5,l-dJ(l,2,3,5]tetrazin-4-ont egy másik (I) általános képletű vegyülettel helyettesítjük.
2. Készítmény-példa
Parenterális beadásra alkalmas oldatot a kővetkező komponensekből állítunk elő:
3-(2-klór-etil)-8-(N-metil-szulfamoíl)-[3H]-imidazo[5,l-d][l,2,3,5Jtetrazin-4-on 1,0 g dimetil-szulfoxid 10 ml, arachis olaj 90 ml.
Úgy járunk el, hogy a 3-(2-klór-etil)-8-(N-metilszulfamoil)-[3H]-imidazo[5,1 -d][ 1,2,3,5)tetrazin-4ont a dimetil-szulfoxidban oldjuk, majd az arachis olajat hozzáadjuk. A kapott oldatot aszeptikus körülmények között 10 ml-enként ampullákba töltjük. Az ampullákat leforrasztjuk, így 10, egyenként 100 mg 3-(2-klór-etíl)-8-(N-metiI-szulfainoil)-{3H]imidazo[5, l-d][l,2,3,5]tetrazin-4-ont tartalmazó ampullát kapunk.
Hasonló, parenterális beadásra alkalmas oldatot tartalmazó ampullákat készíthetünk a fenti módon, de a 3-(2-klór-etil)-8-(N-metil-szulfamoil)[3H]-imidazo[5,l-d][l,2,3,5]tetrazin-4-ont másik (I) általános képletű vegyülettel helyettesítjük.
3. Készítmény-példa
Orális beadásra alkalmas kapszulákat úgy készítünk, hogy 2-es zselatin kapszulákba 10—10 mg 3(2-klór-etil)-8-(N-metil-szulfamoil)-[3H][5,l-d][l,2,3,5]tetrazin-4-ont helyezünk.
Hasonló kapszulákat más (I) általános képletű vegyületek vagy bármely más, alkalmas méretű kapszula felhasználásával készíthetünk.
Claims (8)
1. Eljárás az (I) általános képletű tetrazin-származékok - ebben a képletben
R* jelentése legfeljebb 4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, amely adott esetben egy halogénatommal szubsztituált;
A1 jelentése nitrogénatom vagy—CR3=általános képletű csoport, amelyben R3 hidrogénatomot vagy R4 csoportot jelent, R4 jelentése legfeljebb 6 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, amely adott esetben egy fenilcsoporttal szubsztituált vagy R4 jelentése 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport;
A2 jelentése nitrogénatom, ha A1 az előzőkben meghatározott —CR3= csoport; vagy ha A1 nitrogénatomot jelent, A2 jelentése —CH— képletű csoport;
Z1 jelentése oxigénatom és
R2 jelentése egy —S(O)„R6, —SO,NR’R\ —CONR’R’ vagy —CONHNO, általános képle18
-182
189.321 tö csoport, amelyben n értéke 1 vagy 2, R® 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, R7 hidrogénatom, 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, vagy adott esetben 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkoxicsoporttal szubszituált benzilcsoport, R8 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport és R9 fenilvagy benzilcsoport, vagy ha A1 nitrogénatomot vagy —CR4= általános képletű csoportot jelent, amelyben R4 jelentése A‘-nél fent meghatározott, Z1, R1 és A2 jelentése a fenti, R9 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport is lehet; vagy az —NR7R9 általános képletű csoport piperidingyűrűt alkot előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R2 jelentése a tárgyi körben megadott, de nitro-karbamoilcsoporttól eltérő, és R1, A1, A2 és Z‘ jelentése a fenti - egy (III) általános képletű vegyületet - ebben a képletben A' és A2 jelentése a fenti és R12 jelentése azonos R2 fentebb, az (I) általános képletre vonatkozóan megadott jelentésével, kivéve a szulfamoil-, fenil-karbamoil- vagy nitro-karbamoilcsoportot - egy vIV) általános képletű vegyülettel - ebben a képletben R‘ és Z1 jelentése a fenti - reagáltatunk, majd kívánt esetben olyan (I) általános képletű tetrazinszármazékok előállítására, amelyekben R2 fenilkarbamoil- vagy szulfamoilcsoport, és R‘, A1, A2 és Z' jelentése a fenti, egy kapott, az (I) általános képlet keretébe tartozó (VIII) vagy (VIII)' általános képletű vegyületet - ebben a képletben, R13 adott esetben 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénlpncú alkoxicsoporttal helyettesített benzilcsoportot jelent, Z1, A', A2 és R1 jelentése a fenti, R7 pedig fenilcsoport a (VIII), hidrogénatom a (VIII)’ általános képlet esetében - debenzilezünk, vagy
b) olyan (I) általános képletű tetrazin-származékok előállítására, amelyekben A1, R‘, A2 és Z1 jelentése g tárgykör szerinti és R2 —CONHNO2 általános képletű csoportot jelent, egy (V) általános képletű vegyületet - ebben a képletben R14 —CONH2 csoport, R1, A1, A2 és Z1 jelentése a fenti - nitrátunk. (Elsőbbsége: 1983. 08. 15.)
2. Αζ 1. igénypont szerinti a) eljárás olyan (I) altalános képletű tetrazin-származékok előállítására, amelyek képletében R1 adott esetben egy halogénatommal szubsztituált, legfeljebb 4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, A' —CR3 = általános képletű csoport, amelyben R3 jelentése R4 jelű csoport és R4 adott esetben egy fenilcsoporttal szubsztituált, legfeljebb 6 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport vagy 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, A2 nitrogénatom, Z‘ oxigénatom és R2 —CONR7R9 általános képletű csoport, amelyben R7 és R9 hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportot jelent, azzal jellemezve, hogy egy (III) általános képletű vegyületet - a képletben Á* és A2 a fenti jelentésű és R12 jelentése azonos R2-nek ebben az igénypontban megadott jelentésével - egy (IV) általános képletű vegyülettel - R1 és Z1 a fenti jelentésűek - reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1982. 08. 17.)
3. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás olyan (I) általános képletű tetrazin-származékok előállítására. amelyek képletében R1 adott esetben egy halogénatommal szubsztituált, legfeljebb 4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, A' —CR3= általános képletű csoport, amelyben R3 hidrogénatom, A2 nitrogénatom, Z1 oxigénatom és R2 —S(O)nR® vagy — SO2NR7R8 általános képletű csoport, és ezekben a csoportokban n értéke 1 vagy 2, R® 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, R7 hidrogénatom, 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport vagy adott esetben 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkoxicsoporttal szubsztituált benzilcsoport és R8 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R2 a szulfamoilcsoport kivételével ebben az igénypontban megadott, R‘, A1, A2 és Z‘ ebben az; igénypontban meghatározottak, egy (III) általános képletű vegyületet - A‘ és A2 ebben az igénypontban meghatározott és R12 jelentése azonos R2 ebben az igénypontban megadott jelentésével a szulfainoilcsoport kivételével - egy (IV) általános képletű vegyülettel - R1 és Z’ ebben az igénypontban megadott - reagáltatunk, majd kívánt esetben olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, amelynek képletében R2 szulfamoilcsoport, R1, A', Á2 és Z1 ebben az igénypontban megadott, egy kapott, az (I) általános képletű vegyületek keretébe tartozó (VIII)’ általános képletű vegyületet - R13 adott esetben 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkoxicsoporttal szubsztituált benzilcsoport, Z‘, A‘, A2 és R’ ebben az igénypontban meghatározott Rr hidrogénatom - debenzilezünk. (Elsőbbsége: 1982. 08. 17.)
4. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás olyan (I) általános képletű tetrazin-származékok előállítására, amelyek képletében R‘ adott esetben egy halogénatommal szubsztituált, 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, A1 nitrogénatom, A2 —CH= csoport, Z1 oxigénatom és R: —S(O)nR®, — SO2NR7R8 vagy —CONR7R9 általános képletű csoport és ezekben a csoportokban n értéke 1 vagy 2, R6 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, R7 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, vagy adott esetben 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkoxicsoporttal szubsztituált benzilcsoport, R8 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport és R9 hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport benzil vagy fenilcsoport,
-191
189 321 azzal jellemezve, hogy olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R2 a szulfamoil- vagy fenil-karbamoil-csoport kivételével ebben az igénypontban meghatározott, R1, A1, A2 és Z1 ebben az igénypontban meghatározott, egy (III) általános képletű vegyületet - A' és A2 ebben az igénypontban megadott és R12 jelentése azonos R2 ebben az igénypontban megadott jelentésével a szulfamoil- és fenil-karbamoil-csoport kivételével - egy (IV) általános képletű vegyülettel R1 és Z1 ebben az igénypontban megadott - reagáltatunk, majd kívánt esetben olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R2 szulfamoil- vagy fenil-karbamoil-csoport, R1, A1, A2 és Z1 ebben az igénypontban megadott, egy kapott, (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (VIII) vagy (VIII)’ általános képletű vegyületet - R13 adott esetben 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szén láncú alkoxicsoporttal szubsztituált benzilcsoport, Z1, A’, A2 és R’ ebben az igénypontban megadott, R7’ pedig fenilcsoport a (VIII), hidrogénatom a (VIII)’ általános képlet esetében - debenzilezünk. (Elsőbbsége: 1982. 09. 14.)
5. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás olyan (I) általános képletű tetrazin-származékok előállítására, amelyek képletében R1 adott esetben egy halogénatommal szubsztituált, legfeljebb 4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, A1 —CR3= általános képletű csoport, amelyben R3 hidrogénatom, A2 nitrogénatom, Z1 oxigénatom és R2 —CONR7R9 általános képletű csoport, amelyben R7 hidrogénatom, 1—4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, vagy adott esetben 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkoxicsoporttal szubsztituált benzilcsoport és R9 benzil- vagy fenilcsoport, azzal jellemezve, hogy olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R2 a fenil-karbamoil-csoport kivételével ebben az igénypontban meghatározott, R1, A1, A2 és Z1 ebben az igénypontban meghatározott, egy (III) általános képletű vegyületet γ A1 és A2 ebben az igénypontban meghatározott és R*2 jelentése azonos R2 ebben az igénypontban megadott jelentésével a fenil-karbamoilcsoport kivételével - egy (IV) általános képletű vegyülettel - R1 és Z1 ebben az igénypontban meghatározott - reagáltatunk, majd kívánt esetben olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R2 fenil-karbamoil-csoport, R1, A1, A2 és Z1 ebben az igénypontban meghatározott, egy kapott, az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (VIII) általános képletű vegyületet - R13 adott esetben 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkoxicsoporttal szubsztituált benzilcsoport, Z’, A1, A2 és Rl ebben az igénypontban meghatározott, R7 fenilcsoport - debenzilezünk. (Elsőbbsége: 1983. 03. 14.)
6. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás olyan (I) általános képletű tetrazin-származékok előállítására, amelyek képletében R* adott esetben egy halogénatommal szubsztituált, legfeljebb 4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, A’ nitrogénatom vagy—CRS=általános
5 képletű csoport, amelyben R3 hidrogénatom vagy R4 csoport és R4 adott esetben egy fenilcsoporttal szubsztituált, legfeljebb 6 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport vagy 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, A2 jelentése nitrogén10 atom, ha A* az előzőkben meghatározott —CR3= általános képletű csoport, vagy ha A’ nitrogénatom, A2 jelentése —CH= csoport, Z* oxigénatom és R2 —CONR7R’ vagy —CONHNOj csoport és az előbbi csoportban —NR7R’
15 együtt piperidinogyűrüt alkot, azzal jellemezve, hogy
a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R2 ebben az igénypontban meghatározott—CONR7R9 általános képletű
20 csoport, A1, A2, R1 és Z1 ebben az igénypontban meghatározott, egy (III) általános képletű vegyületet - A1 és A2 ebben az igénypontban meghatározott, R'2 jelentése azonos R2 ebben az igénypontban megadott jelentésével a nitro-karbamoil25 csoport kivételével - egy (IV) általános képletű vegyülettel - R1 és Z1 ebben az igénypontban meghatározott - reagáltatunk, vagy
b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R1, A1, A2 és Z1 ebben
30 az igénypontban meghatározott és R2 —CONHNO2 csoport, egy (V) általános képletű vegyületet - R14 —CONH2 csoport, R1, A1, A2 és Z1 ebben az igénypontban meghatározott - nitrálunk. (Elsőbbsége: 1983. 08. 15.)
35
7. Eljárás hatóanyagként (I) általános képletű tetrazin-származékot - R1, R2, Z1, A1 és A2 az 1. igénypont tárgyi körében meghatározott - tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti a) vagy b)
4Q eljárással előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítésben szokásos hordozó-, hígító-, töltő- és/vagy egyéb segédanyagokkal együtt gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk. (Elsőbbsége: 1983. 08. 15.)
8. A 7. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve,
45 hogy hatóanyagként a 2. vagy 3. igénypont szerint) eljárással előállított (I) általános képletű tetrazinszármazékot- R1, R2, Z', A* és A2 a 2., illetve 3. igénypontban meghatározott - alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1982. 08. 17.) gQ 9. A 7. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy hatóanyagként a 4. igénypont szerint előállított (I) általános képletű tetrazin-származékot R’, R2, A1, A2 és Z1 a 4. igénypontban meghatározott - alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1982. 09. 14.) ce 10. A 7. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy hatóanyagként az 5. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű tetrazinszármazékot - R1, R2, A1, A2 és Z* az 5. igénypontban meghatározott - alkalmazzuk. (Elsőbbsé6θ ge: 1983. 03. 14.)
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8223580 | 1982-08-17 | ||
| GB8223583 | 1982-08-17 | ||
| GB8226169 | 1982-09-14 | ||
| GB838306904A GB8306904D0 (en) | 1983-03-14 | 1983-03-14 | Compositions of matter |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU189321B true HU189321B (en) | 1986-06-30 |
Family
ID=27449377
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU832860A HU189321B (en) | 1982-08-17 | 1983-08-15 | Process for producing new condensed tetrazine derivatives |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| AU (1) | AU575782B2 (hu) |
| BE (1) | BE897548A (hu) |
| CA (1) | CA1254563A (hu) |
| CH (1) | CH657855A5 (hu) |
| DE (1) | DE3329505A1 (hu) |
| DK (1) | DK374983A (hu) |
| ES (1) | ES8502441A1 (hu) |
| FI (1) | FI80273C (hu) |
| FR (1) | FR2531958B1 (hu) |
| GR (1) | GR78688B (hu) |
| HU (1) | HU189321B (hu) |
| IE (1) | IE55849B1 (hu) |
| IL (1) | IL69500A (hu) |
| IT (1) | IT1194375B (hu) |
| LU (1) | LU84969A1 (hu) |
| NL (1) | NL8302863A (hu) |
| NZ (1) | NZ205272A (hu) |
| SE (1) | SE455198B (hu) |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2932305A1 (de) * | 1979-08-09 | 1981-02-26 | Basf Ag | Azolo- eckige klammer auf 5,1-d eckige klammer zu - eckige klammer auf 1,2,3,5 eckige klammer zu -tetrazin-4-one und verfahren zur herstellung dieser verbindungen |
| OA07174A (fr) * | 1981-08-24 | 1984-04-30 | May & Baker Ltd | Nouvelles imidazotétrazionones, leur préparation et les médicaments qui les contiennent. |
-
1983
- 1983-08-12 GR GR72210A patent/GR78688B/el unknown
- 1983-08-12 FR FR8313246A patent/FR2531958B1/fr not_active Expired
- 1983-08-15 NZ NZ205272A patent/NZ205272A/en unknown
- 1983-08-15 NL NL8302863A patent/NL8302863A/nl not_active Application Discontinuation
- 1983-08-15 IE IE1913/83A patent/IE55849B1/xx unknown
- 1983-08-15 FI FI832927A patent/FI80273C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-08-15 IL IL69500A patent/IL69500A/xx unknown
- 1983-08-15 AU AU17968/83A patent/AU575782B2/en not_active Ceased
- 1983-08-15 HU HU832860A patent/HU189321B/hu unknown
- 1983-08-15 CA CA000434582A patent/CA1254563A/en not_active Expired
- 1983-08-15 SE SE8304415A patent/SE455198B/sv not_active IP Right Cessation
- 1983-08-16 DE DE3329505A patent/DE3329505A1/de not_active Withdrawn
- 1983-08-16 IT IT22566/83A patent/IT1194375B/it active
- 1983-08-16 DK DK374983A patent/DK374983A/da not_active Application Discontinuation
- 1983-08-16 LU LU84969A patent/LU84969A1/fr unknown
- 1983-08-17 BE BE0/211366A patent/BE897548A/fr not_active IP Right Cessation
- 1983-08-17 CH CH4490/83A patent/CH657855A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1983-08-17 ES ES83524995A patent/ES8502441A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI832927A (fi) | 1984-02-18 |
| DK374983D0 (da) | 1983-08-16 |
| FI832927A0 (fi) | 1983-08-15 |
| AU1796883A (en) | 1984-02-23 |
| FR2531958B1 (fr) | 1986-10-31 |
| GR78688B (hu) | 1984-09-27 |
| IL69500A (en) | 1989-01-31 |
| ES524995A0 (es) | 1985-01-01 |
| FI80273B (fi) | 1990-01-31 |
| ES8502441A1 (es) | 1985-01-01 |
| SE455198B (sv) | 1988-06-27 |
| IT1194375B (it) | 1988-09-22 |
| FR2531958A1 (fr) | 1984-02-24 |
| SE8304415L (sv) | 1984-02-18 |
| BE897548A (fr) | 1984-02-17 |
| DK374983A (da) | 1984-02-18 |
| CH657855A5 (fr) | 1986-09-30 |
| AU575782B2 (en) | 1988-08-11 |
| LU84969A1 (fr) | 1984-03-23 |
| FI80273C (fi) | 1990-05-10 |
| SE8304415D0 (sv) | 1983-08-15 |
| NZ205272A (en) | 1986-12-05 |
| DE3329505A1 (de) | 1984-02-23 |
| IE55849B1 (en) | 1991-01-30 |
| IT8322566A0 (it) | 1983-08-16 |
| IE831913L (en) | 1984-02-17 |
| CA1254563A (en) | 1989-05-23 |
| NL8302863A (nl) | 1984-03-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5260291A (en) | Tetrazine derivatives | |
| EP0150255B1 (en) | Pyrrolo[1,2-a]imidazole and imidazo[1,2-a]pyridine immunomodulators | |
| US3995039A (en) | Pyrazolo [1,5-a] [1,3,5] triazines | |
| FI73434B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av /3h/-imidazo-/5,1-d/-1,2,3,5-tetrazin-4-onderivat med terapeutisk verkan. | |
| EP0104522B1 (en) | New pyrazolo(3,4-b)pyridine derivatives and process for producing them | |
| HU197749B (en) | Process for producing /3,4-d/pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising these compounds as active ingredient | |
| CS203083B2 (en) | Method of producing novel substituted 6-aryl-4h-o-triazolo/3,4-c/thieno/2,3-e/1,4-diazepines | |
| SE443977B (sv) | Forfarande for framstellning av 5(6)-tio-bensimidazolderivat | |
| EP0252682A2 (en) | Tetrazines | |
| CA3130253C (en) | Cd73 inhibitor, preparation method therefor and application thereof | |
| GB2125402A (en) | New tetrazine derivatives | |
| JPH06211852A (ja) | 新規なエリプチシン化合物、それら化合物の製造法及びそれら化合物を含有する製剤組成物 | |
| CS196357B2 (en) | Process for preparing new basic substituted derivatives of xanthine | |
| HU189321B (en) | Process for producing new condensed tetrazine derivatives | |
| US3953461A (en) | Amino derivatives of thiazolo[5,4-b]pyridine-6-carboxylic acids and esters | |
| US3981715A (en) | 2,3,5-Substituted-6-trifluoromethyl-1,3-diazin-4-ones herbicides | |
| WO2016147205A1 (en) | Novel substituted 3-spirophosphoryl pyrazole-2-oxindoles as anti-infectives and process for the synthesis thereof | |
| KR20200022628A (ko) | 페닐아세트산 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 자가면역질환 예방 또는 치료용 조성물 | |
| Costanzo et al. | Synthesis of derivatives of pyrazolo [1, 5‐a] pyrrolo [1, 2‐c][1, 3, 6]‐benzotriazocine, a new class of compounds with potential CNS activity | |
| US4427589A (en) | Pyrimido[4,5-d][2]benzazepines | |
| Alsubari et al. | SYNTHESIS AND SPECTRAL CHARACTERIZATION OF 1, n-(ALKANE-1, n-DIYL) BIS-(3-PHENYLHYDRAZONO (HYDROXYIMINO)-INDOLIN-2-ONE DERIVATIVES | |
| US4548750A (en) | Pyrimido[4,5-d][2]benzazepines useful as sedatives and anxiolytic agents | |
| EP0029559A2 (en) | 5,10-dihydroimidazo(2,1-b)quinazolines, their production and pharmaceutical compositions containing them | |
| JP3709203B2 (ja) | ５−ｈｔ１ａレセプターに対して親和性をもつ三環式化合物 | |
| US4321377A (en) | Substituted-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 |