JPS58170747A - ２−アミノメチル−６−スルフアモイルフエノ−ル誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は式Ｉ ４ ｔｉする２−アミツメチル−６−スルファモイルフェノ
ールならびにその生理学的に受容しうる塩に関する。こ
こで上式中Ｒ１およびＲ２は崗−普たは異なりて水素、
１〜８個の炭素原子を有するアルキル、２〜８個の縦素
原子を有するアルケニル、２〜８個の縦素原子を有する
アルキニル、３〜１２個の縦素原子および８個までの穣
卿駅員を有するシクロアルキル、または場合により１〜
４情の炭素原子を有するアルキル、１〜４個の炭素原子
を有するアルコキシまたはハロゲンで置換されていても
よいベンジルであｊ）、ＲｈおよびＲｓａ同一また社員
な９て水素、へ〇ｙン、１〜２餉の縦素原子を有するア
ルキル壕友ｔｉ１〜２個の炭素原子を有するアルコキシ
でＴｏＤ　％　Ｒ’はへロゲン、１〜１２個の炭素原子
を有するアルキルまたは３〜１２個の炭素原子および８
細管ての穣−成員を有する。シクロアルキルでＴｏｎ、
そしてＲ４およびＲ７は同一また社員なりて水嵩ま九は
１〜４個の炭素原子を有するアルキルで６９、而して基
Ｒ１および８２％Ｒ６およびＲ７および／または基Ｒ１
１％Ｒ４およびＲ５のうちの２個は、−［ＣＨｚ’）ｍ
−鎖（ここでｍ＝３〜６である）を構成でき、このもの
は場合により１または２個のメチル基で置換されていて
もよくそして基Ｒ１、Ｒ２，Ｒ６およびＲ７の場合にＦ
ｉまた１〜２協の酸素原子、硫黄原子および／またはイ
ミノ基が介在しうるものとする。

ｌ！＋虻に定義されたシクロアルキル基が、　＊＊成員
の数を超える炭素数を有する場合は、１個または数個の
アルキル基で置換され九シクロアルキル基または場合に
よりアルキル置換されたシクロアルキルアルキル基を意
味する。

ｒ、ｒ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、Ｊ第２　Ｓ　＄第１４
１４〜１４２７廁（１９８０年）の記載から６−位置換
された２−アミノメチルフェノールが既に知られている
。

相当する４−アルキル−６一ノ１０１ンｌ１４体ｔ１例
えはフロセミドのような、蝮期のそして−〈作用する利
尿剤のような様式および強度の塩分利尿性質を部分的に
示す。

６−位のハロゲン原子を他の置換基によプ置換すると大
抵の場合塩分利尿効果の減退または全くの喪失さえ惹起
する。

それゆえ、本発明による式Ｉの化合物が前記ハロゲン誘
導体、特にヨード化合物の活性単位に匹敵しうる塩分利
尿作用を犬またはラットに及ぼすことは非常に驚くべき
ことであった。しかしながらこれらは好ましいことに、
ラットで示されうるように実質上よシわずかな毒性しか
示さない点で相異する。

好ましい式ＩＯ化合物は　Ｒ１およびＲ２が同一または
異な９て水素、１〜４個の縦素原子を有するアルキル、
２〜４個の炭Ｘ原子を有するアルケニルｔＩｔＦｉアル
キニル、および場合によりメチル、メトキシまたはハロ
ゲンによシ筺換されていてもよいベンジルであｐ、ＲＡ
およびＲ５が前記の意味を有し、Ｒ４がハロｙン、１〜
８個の炭素原子を有するアルキル、または５〜１０個の
炭寓原子および７１１！壕でのｉａｗ成員を有するシク
ロアルキルで６１％Ｒ４およびＲ７が同一または異なシ
て水嵩または１〜２個の炭素原子を有するアルキルでＴ
ｏシ、而して基Ｒ１およびＲ２、Ｒ６およびＲ７および
／壕九は基Ｒ５、Ｒ４およびＲ５のうちの２個が前記に
定義され九ポリメチレン鎖を構成しうろことを特徴とす
る 特に　Ｒ１およびＲ２が同一または異なシて水素、メチ
ルまたはエチルであるか壕喪は両方が一緒になって−［
ＣＨ２）４−を意味し、Ｒ１およびＲ６が水嵩であり、
Ｒ４がイソプロピル、１ｌｉＬｓブチル、ｎ−ブチル、
ｎ−プロピル、第２ブチル、第３アミルまたはシクロペ
ンチルでありそしてＲ４およびＲ７が水素である一般式
１を有する本発明の化合物があけられ、その場合特に好
ましい化合物としてＲ１およびＲ２が水素であるかまた
は一緒になッテ−［ＣＨ２］４−１−意味し、Ｒ’　オ
！　ヒＲ６１＞１水素であり、Ｒ４がイソプロピル、＠
３ブチルま九は謝２ブチルであプそしてＲ６およびＲ７
が水素である化合物があげられる。

本発明はさらに下記のことを特徴とする式Ｉを有する化
合物の製法にも関する。すなわち＆）成層 ０譬 ４ 〔式中基Ｒｓ−ＲｓＦｉ前記の意味を有しそして２は水
素以外の前記の意味を有する２個の基Ｒ１およびＲ２を
表わし、または成層 （式中基Ｒ１０は水素ま九は１〜４個の炭素原子を有す
るアルキルであ〕そしてＲ＄およびＲ９は１〜４個の炭
素原子を有するアルキルである）を有する保護基を表わ
す〕を有するフェノール（式中Ｒ６は前記した意味を有
しセしてＲ１１は水素でるるか、１〜４個の脚素原子を
有するアルキルであるか１〜４個の炭素原子を有するハ
ロゲンアルキルであるかまた＃′ｉ６〜１０個の炭素原
子を有するアリールを表わすかオ喪は式中Ｒ６および基
Ｃｏ−Ｒ１１が一緒になって。−フタロイル基を構成す
る）を有するＮ−ヒドロキシメチルカルボキサミドと反
応させて式Ｖ を有する化合物となしそして基−Ｃｏ−Ｒ１１ならびに
場合により保護基２を加水分解的に除去して一般式ＩＯ
化合物となすか、 ｂ）大扉（式中基Ｈ１１Ｒ４およびＲ５ならびに２は前
記した意味を有する）を有するフェノールをホルムアル
デヒドの存在下に弐■ （式中Ｒ７およびＲ６は水素以外の前記の意味を有する
）を有するアミンと反応させそして場合によりスルホン
アミド保護基２を加水分解的に除去するか、 Ｏ）式■ ４ 〔式中Ｒ５〜Ｒ６は前記の意味を有しそしてＹｌは基Ｒ
１１−ＣＯ−（ここでＲ１１は前記した意味を有する）
を表わし−そしてＹｌは水素普たはＹｌを意味する〕を
有するフェノールをクロルスルホン化して式を有する化
合物となしそしてこれを式Ｘ（式中Ｒ１およびＲ２は前
記の意味を有する）のアミンと反応させて一般式Ｘ ４ の化合物となしそしてこのものがら基Ｙ１を加水分解的
に除去するか、ｉたは、 ｄ）一般式牌 ４ （式中Ｒ１〜Ｒ５１ｉ前記の意味を有するが、しがしＲ
１およびＲ２はまた一緒になって方法ａで言及され友ス
ルホンアミド保瞳基２をも表わし得、そして２′は例え
ばハロゲン、トシレート、ジメチルアミンまたはトリメ
チルアンモニウムのような揮発性基を表わす）の化合物
を一般式Ｈ−Ｎ＝＝Ｙ’　（式中Ｙ′は前記定義された
基Ｒ６シよびＲ７を表わすかま°九は基Ｒ６ｔたはＲ７
の１個および例えばベンジル基またはアシル基（”０−
Ｒｌｌ（ココでＲ”ａ方法ａで記載された意味を有する
）゛のようなアミン保護基を表わすがｔたはＹ′は単独
で例えばジアゾ基１１九はフタロイル基ノようなアミン
保−基を意味する）のアミンと反応させて一般式ＸＫ ４ の化合物となし、そしてこのものから場合によりアミン
保護基および／またはスルホンアミド保麹基を加水分解
約に首たは水素添加分解的に除去する。

本発明はまた、一般式層 ○Ｈ （式中Ｒ５〜Ｒ５は前記の意味を有し干してｚＦｉ前記
に定義され九゛゛基Ｒ１およびＲ２を表わすかまたは角
１記方法＆に定義されたスルホンアミド保譲基ｔ−表わ
す）を有する化合物にも関する。

去は一般に水の存在下に塩基ｔたは酸を用いて行われる
。この除去が酸性条件下に遂行される場合は、好ましく
は塩酸、臭化水素酸または沃化水素酸あるいは硫酸のよ
うな強鉱酸の使用が考えられる。これに対しアルカリけ
ん化される場合は５例えば水酸化す）　ＩＪウムまたは
水酸化バリウムのようなアルカリまたはアルカリ土類塩
基のごとき強無機塩基の使用が好ましいが、しかしまた
四級アンモニウム水酸化物例えばテトラエチルアンモニ
ウム水酸化物のような強有機塩基も利用適れうる。溶媒
としては反応相手に対して不活性である実際上あらゆる
溶媒、例えばアルカノール好オしくにエタノール、また
は酸加水分解される場合祉アルカン酸例えば酢酸が使用
されうる。けん化しうる基に対して少くとも１当量の水
が反応混合物に添加されねばならないが、しかしながら
大抵は比較的大過剰が用いられるかｔ九は水単独が溶媒
として使用され、これＦｉ特にアルカリ社ん化の場合に
好ましい。

反応温度は２０〜１５０℃であり、好ましくは溶媒の還
流温度で操作する。その場合スルホンア１ ミド株―基の除去は一般に基Ｒ１１−Ｃの除去よシも実
質上迅速に遂行される。酸性りん化後に反応庄成物が大
抵は直ちにまたは溶媒を蒸発除去した後に結晶形態で酸
付加塩として沈殿する。

この化合物のアルカリけん化においては、一般に過剰の
塩基を中和發に直ちに遊離のベンジルアミンｌが生成す
る。

式Ｖの化合物の調製はそれ自体既知の方法で、一般大扉
のフェノールをチェルニアクーアインホーン（Ｔｓｃｈ
ｅｒｎｌａｃ　−Ｅｌｎｈｏｒｎ）反応によ〕一般式■
のＮ−ヒドロキシメチルカルボキサイド、好ましくは例
えけ２−クロロ−Ｎ−ヒドロキシメチルアセトアミドの
ような２−ハロゲン−Ｎ−ヒドロキシメチルアセトアミ
ドと酸触媒の存在下に反応させることによシ行われる。

触媒酸としてはなかんずく例えば硫酸また紘塩化水素酸
のような強鉱酸が適当である。チェルニアクーアインホ
ーン反応に用いられる溶媒のすべてが使用でき、特に適
当なのは酢Ｉｌまたはプロピオン酸のようなアルカン酸
であるが、しかし壕友例えば純粋な濃硫酸のような過剰
の鉱酸も溶媒として好ましい６反応は０℃〜１００℃の
間、副生物を回避するには好ましくは０℃〜３０ｃの範
■で行われる。

かかるアミドアルキル化は、反応を迅速かつ完全ならし
めるために時としては必簀である激しい反応条件（例え
ば溶媒としての濃硫酸のような）が用いられた場合、化
合物および反応温度の如何によシ正確に厳守された反応
時間（１０分ないし数時間でＴｏシうる）でさらに喪好
に実施さｔｌうることか特に示される。例えば脱アルキ
ル化特に第３ブチル基（例えば一般式１壇良はＶにおけ
るＲ４＝第３ブチル）の除去のような予想される副反応
は反応条件を正確に制御することにより最小限に減少さ
れうる。

反応生成物の単離は最も合目的々には、例えば水のよう
な非溶媒を反応混合物に１加する仁とにより行われ、そ
こで生成物が大ａｈ直ちに結昌状に沈殿しそして適当な
溶媒から再結晶した後にまたは多くの場合はそれ以上精
製することなくさらに処理されうる。

方法亀および方法ｂＯ出発化合物として使用される一般
式層のフェノールの１ｌｉＩ１１４法は一般式層のアニ
ソールまたＦｉＯＣＨ＆基の代りにｏ−（ｃ２−ｃ４）
−アルキル基を有する他のアルキルフェノールエーテル
のエーテル分解にある。

これはそれ自体既知の方法で、適当な溶媒例えばメチレ
ンクロリドまたはクロロホルム中沃化水嵩駿のような鉱
酸または塩化アルイニウムｔたは三臭化備嵩のようなル
イス酸を作用させる仁とにより行われる。

２が一般式層の保睦基を意味する場合は、アニソール罵
は以下のようにして連続した確準的方法によりアニソー
ル」からｗ４叡されうる。

（ＸＩ）　　　　　ＣＩＯ（ＸＶ） アニソール■にりａｏスルホン酸を作用させることによ
りそれ自体既知の方法（Ｈｏｕｂ＠ｎ−１ｆ・１１氏−
ｆ−Ｍｓｔｈｏｃｌａｎ　ｄｅｒ　ｏｒｇａｎｌｓｃｈ
ｅｎ　Ｃｈ＠ｍ１ｅＪ　ｊｌｌＸ巻第５６３頁以下（１
９５５年）〕でスルホクロリドＸＮが得られそしてこの
ものからアンモニアを作用させることによりスルホンア
ミドＷが得られる。ドイツ４１１Ｆ軒出願公開第２６５
８７６６号また抹同ＩＫ２４６１６０１号明細書の記載
と同様にしてこれをチオニルクロリドまたはオキシ塩化
燐のような水の除去を助成する試薬の存在下に置換ホル
ムアミド例えばジメチルホルムアミドを作用させること
により保繰されたスルホンアミド店となす。ホルムアミ
ドの代りに例えばジメチルホルムアミドジメチルアセタ
ールのようなそのアセタールも使用でき、その場合反応
は大抵縮合剤を全く添加することなく進行する。

Ｚが基Ｒ１および１２　（その場合これらは水素アニソ
ール罵はスルホクロリド藷および式Ｘのアミンから既知
方法てＩＩ製される。

ア＝　ｙ−ルＸ厘は標準的方法（ｒ　Ｏｒｇａｎｌｋｕ
ｍ　Ｊ（Ｄｅｕｔｓａｈｅｒ　Ｖｓｒｌａｇ　ｄｅｒ　
Ｗｉｓｓｅｎｓｃｈａｆｔｅｎ　１９７１年発行）第２
２２員参照〕によりフェノールから調製される。

式！（式中Ｒ７およびＲ６はアルキル基であるかｔ九Ｆ
ｉＩ１１Ｆ定義のように相互に環状に結合している）の
化合物線、フェノール鳳をマンニッヒ反応の様式に、従
い一般式■のアミンと反応させることにより好壕しく社
方法ｂＫ従って調製される。その際ホルムアルデヒドは
好ましくは水溶液の形で用いられるが、しかしながら例
えばパラホルムアルデヒドのようなマンニッヒ反応に通
用する他のすべての物質も使用されうる。

溶媒も広範囲に変化でき、％に適邑なＳ媒は例えばメタ
ノールｔたはエタノールのよりなアルカノールである。

４０℃〜１５０℃の一度範圓、好ましくは６０℃〜１０
０℃で操作を行う。反応時間は決定的１１１度の如何に
よるものであって、一般に反応は２〜３時間後に＃′ｉ
終了している。好ましくは溶媒および過剰の試薬を蒸発
除去することによシ生成物を単離する。フェノール鳳（
式中ｚ１１前記のスルホンアミド保繰基を意味する）が
使用され九場合は、方法＆に記載されるような加水分解
が続いて起る。生成物は大抵高粘度の油状物として沈毅
し、こねは適当な溶媒からの結晶化によシ精製されるか
オたは結晶性の酸付加塩に変換されうる。

式ｌの化合物が方法Ｃによｐｉｉｍａされゐ場合は、式
Ｘの化合物からの保睡基Ｙ１の除去は式Ｖの化合物のけ
ん化について方法ａに記載され九と同じ粂件下に夾施さ
れる。

スルホンアンドＭはスルホクロリドＸおよびアミンＸか
ら標準的方法によシ調鯛される。一般に例えば弱有機塩
基例えばトリエ″チルアオン首たはピリジンのような酸
捕集剤の添加が好壕しく、好ましくはこの反応に際して
遊離される塩１ｌＶｔ傭捉するためにしばしば１当量の
別のア（ンＸが添加芒れる。溶媒としては反応相手に対
して不活性なすべての溶媒例えばケトン、エステル普ｆ
ｃはエーテルが用いられ、アセトンのよりなケトン中に
溶解されたアミンＸ中にスルホクロリドＫを溶存を九扛
固体の形で徐々にそして少しずつ分けて添加するのが特
に好ましいと証明され良、この方法でスルホクロリド■
から塩基触媒の存在下に容易に生成する重合体状副止物
が回避される。何故ならば常に大過剰のアミンＸが存在
するからである。それゆえに初めにスルホクロリドをと
りそしてアミンを添カロするよシ普通、の方法はさほど
好ＩＬ＜ない。

反応温度は０〜１５０ｃの間でよく、一般に２０℃〜５
０Ｃの範１１に保持するのが好筐しい。反応は時として
は発熱的に進行するので、反応混合物の冷却が場合によ
り有利である。

反応生成物は一般に溶媒を蒸発除去することによるかま
たは例えば水のような＃溶媒の添加により結晶状に単離
される。これらは大抵の場合それ以上の精銅を必要とセ
す、多くの一合有機溶媒好ましくはアルカノール例えば
ｎ−ブタノール、インプロパツールまたはエタノールか
らの再結晶で充分である。

スルホクロリドＫ１−１フ工ノール通からそれ自体既知
の方法で調製される。その際フェノール性基が保論され
た状態で存在することは絶対的に必景なわけではなく、
遊離のフェノール（式■においてＹ２−Ｈ）　４好ｔＬ
＜は使用されうる。

反応はｉｉ＊ｔたはクロロスルホン酸のよウナスルホン
化剤を作用させ、続い〔例えばスルフリルクロリド、チ
オニルクロリドｔたはクロロスルホン酸のようなりロル
化剤を作用させることにより達成される。２当量または
それ以上のクロロスルホン酸をフェノール゛４に作用せ
しめる方法の使用が好ましい。例えば塩素化縦比水素（
例工ばクロロホルムまたはメチレンクロリド）のような
りロロスルホン化に慣用の溶媒を使用するかまたは全く
溶媒なしで操作を行うか（これは特に有才Ｕである）ま
たはクロロスルホン酸のような過剰の塩素化剤ｔ＊媒と
して使用する。

反応温度は広範囲例えば−２０Ｃ〜＋５０℃に変動でき
、００〜＋２０Ｃが好ましい。

反応生成物は氷水５．のような同時に過剰の塩素化剤ま
たはクロロスルホン化剤の破壊を惹き起す非＃ｌ媒の添
加により大抵単層される。それ以上の精製は大抵必要で
ないかまた社必要な場合は例えばトルエンのような非極
性有機溶媒から再結晶することによりυ易に達成されう
る。

た意味を壱しそしてＸは例えばハロゲンのようなかかる
反応に慣用の揮発性基を表わす）でアシル化することに
より遂行される。

サリチルアミン店は標準的方法により調製されうる。

フェノール■（Ｙ２＝Ｈ）　４フエノール劇から式Ｗの
ヒドロキシメチルカルボキサミドを使用してチェルニア
クーアインホーン反応により直接１１１１製されうる。

種々の方法により調製され六式夏の化合物は遊離塩基と
してかまたは酸付親塩として沈殿する。酸付加塩から遊
離塩基を昼成させるには、塩を少くとも１当量の塩基で
蛤理することが必要である。その際有機表らひに無機塩
基１例えばトリエチルアミン、テトラエチルアンモニウ
ム水酸化物１１九嬬ピペリジンまたは水酸化リチウム、
ナトリウムまたはカリウム、炭酸水素ナトリウム、巌駿
ナトリウムおよび類似物があけられる。好ましくはこの
反応では酸付加塩を例えばメタノールまたはエタノール
のようなアルカノール中に溶解された形態で使用するか
または特に好都合には水溶液の形態で使用し、その場合
例えば水酸化ナトリウムのような無機塩基を添加すると
結晶性の遊離塩基■の沈殿を生ずる。

逆にＰａｒ望される酸ＨＡとの酸付加生成物は、遊′離
塩基１の溶液を少くとも１当量の緻ＨＡで処理すること
により調製される。アルコール性溶液例えばメタノール
性溶液または水溶液が好ましい。酸付加塩は直ちにまた
は溶媒を除去した後、場合により適当な溶媒から再結晶
することに１ＤｆｉｔＩ晶化する。

薬学的に好ましい酸付加のための酸ＨＡとしては有機酸
例えば酒石酸、夛んご酸、乳酸、酢酸。

クエン酸、メタンスルホン酸、インセンスルホン酸ｅま
たは無機酸例えば塩化水素酸、゛′臭化水嵩酸、沃化水
素酸、硫酸、硝駿、燐酸、アＺドスルホン酸等があけら
れる。

特に好着しいのは例えば塩酸塩のような良好に水に溶解
するハロゲン化水□素酸塩アミンＩである。

本発明によりｖ４ｊｌｉ例に記載される化合物の他に下
記表に総括される一般式Ｉの化合物も得られうる。

ＲＩ　　Ｒ２ＲＩ　　　　Ｒ４Ｒ５Ｒ４Ｒ７−−−−−
−―　　・−−一　　　　　−園一一一−１１，１，−
■−１−一１．−一―ＨＨＨ＠５アミル　Ｈ）（Ｈ ＨＨｌ（ｎ−４ンチル　Ｈ，ＨＨ ＨＨＨ１−メチルシクロ　　ＨＨ）１ ヘキシル ＨＨ）ｌ　　　　　　シフＨ−Ｃ６Ｈ１１ＨＨＨＨＨＨ
シフ＊−Ｃ７Ｈ１５ＨＨＨ ＨＨＨ１，１−ジメチルブ　ＨＨ）メ チル ＨＨ０ＣＨ５ＣＬ　　　　　　　　０ＣＨＩＳ　　　Ｈ
ＨＨＨ０Ｃ２Ｈ５ＣｔＯＣ２ＨｓＨＨ ＨＨ０ＣＨｓ　　第５ブチル０ＣＨｘ　　Ｈ）］ＨＨＨ
ＣＨ５ＣＨ５ＣＨ３Ｈ）４ ＨＨＣＨＭｌ　　第５ブチルＣＨ５ＨＨＨＨｃｏｘ　　
Ｃ２Ｈ５ＣＨＭ　　ＨＨＨＨＣ２Ｈ５ＣＨｉ　　　　　
　　Ｃ２Ｈ５ＨＨＣｓＨｙ　Ｃ５Ｈｙ　Ｈ無３ブチル　
ＨＨＨＲＩ　　　　Ｒ２ＲＪ　　　　　　Ｒ４Ｒ５Ｒ４
Ｒ７−−−−―−−−−―−−−−―−−峨閘一―−一
一一一一一−−−−・Ｃ４Ｈ９ｃ４Ｈｐ　Ｈ＄８３ブチ
ル　）Ｊ　　　　ＨＨＨＨＣ２Ｈ５ＣＩ　　　　　　　
Ｃ２Ｈ５ＨＨＨＣ５ＨｙＨ第３ブチル　ＨＨ’Ｈ −（ＣＨ２）ｓ−Ｈ絶３ブチル　ＨＨＨＨＨＨＣｔ、　
　　　　　　ＦＨＨ ＨＨ）（ＣＩ　　　　　、Ｃ１ＨＨ ＨＨＨＣＩ　　　　　　　ＣＨｓ　　　ＨＨＨＨＨＣＩ
　　　　　　　０ＣＨｘ　　　ＨＨＨＨＦＣ７ＨＨＨ ＨＢｃｚｃｚ　　　　　　　ＨＨＨ ＨＨＣ’Ｈ５ＣＩ　　　　　　　ＨＨＨＨＨｏｃＨ５ｃ
ｚ　　　　　　　ＨＨＨ）Ｉ　　　　Ｈ−（ＣＨ２）４
−　　　　　　　ＨＨＨＨＨＨ−（ＣＨ２）４−　　　
　　ＨＨ本発明による大息の化合物ならびにその薬学的
に受容しうる塩祉医薬としてヒトおよび動物用医秦にお
いて使用されうる利腋剤および塩分排泄剤である。これ
らは正常体重の成人に対すゐ数値で０．５〜５００■、
好ましくは５〜１００■特に５〜５０■の１日量でカプ
セル、糖衣錠、錠剤または溶液中において種々の添加剤
と共に経腸例えばゾンデまたはそのようなものを用いて
経口箇九は非経口（血管系例えば静脈への注射あるいは
また筋肉内、注射または皮下注射など）で投与される。

これらは高血圧の治療ならびにまた心臓、腎臓または肝
臓に原因する浮膣のような浮筒疾患およびその他の水お
よび電解質バランスの障害に帰せられる症状の治療にも
適する。

これら化合物は単独でかオ庚は他の作用様式を有する他
の塩分排置作用性物賞と組合わせて使用されうる。％に
あけられるのはスピロノラクトン、トリアムテレン、ア
ミロリドおよびその他の夏＋（カリウムイオン）保有性
化合物である。しかし壕九他の純粋な血圧降下性化合−
も可能な組合わせ相手としてあけられる。例えばヒドラ
ラジン、クロニジン、し令ルピンおよヒ％にβ−逓断性
物質例えばメトプロロールまたはペンブトロールである
。

例　　１ ２−アミノメチル−４−（１，１−ジメチルエチル）−
６−スルファモイルフェノール［１１ｍ＆）３−（１，
１−ジメチルエチル）−６−メトキシベンゼンスルホン
酸クロリド メチレンクロリド３ｏ−中に溶解した４−（１，１−ジ
メチルエチル）アニソール１２．３ｆ（（１０７５モ／
Ｌ）をメチレンクロリド２ｏ−中に溶解し九クロロスル
ホン１１１６．５−中に氷冷下に滴加する。この混合物
を４ｏ分間攪拌しそして次に氷水上に注ぐ、有機相を分
離し、水洗し、　Ｍｇ８０４で乾燥しそして濃縮する。

トルエン／石油エーテルから４１４＃晶して融点７５〜
７７℃の結晶が得られる。

ｂ）３−（１，１−ジメチルエチル）−６−メトキシベ
ンゼンスルホン酸アミド ５−　（１，１−ジメチルエチル）−６−メトキシベン
センスルホン識クロリドｚｓ、５ｒ（ｏ、１モル）を少
量のアセトン中に溶解させそして濃アンモニア溶敵１０
０ｍ＋／中に室温で徐々に滴加する。

室温で５０分間攪拌しそして氷水上に注ぐ。濃塩酸を用
いて酸性化した後吸引濾過する。インプロパツールから
再結晶する。融点１５６〜１５８℃Ｋ）白色結晶である
。

Ｃ）４−（１，１−ジメチルエチル）−２−ジメチルア
ミノメチレンアミノスルホニルアニソール ３−　（１，１−ジメチルエチル）−６−メトキシベン
ゼンスルホン酸アミド４．６８ｒ（０，０２モル）をジ
メチルホルムアンド５〇−中に溶解させそしてジメチル
ホルムアミドジメチルアセタール２．５ｆ（０，０２２
モル）を加える。室温で６０分間放置し、氷水上に注ぎ
そして吸引−過する。融点１３４〜１３６℃の白色結晶
である。

クン　ａ、−（１，１−ジメチルエチル）−２−ジメチ
ルアミノメチレンアミノスルホニルフェノール ４−　（１，１−ジメチルエチル−２−ジメチルアミノ
メチレンアミノスルホニルアニソール２．９８？（０，
０１モル）をメチレンクロリド３〇−中に浴鱗させそし
て三臭化硼素２．７５ｆ（Ｃ１０１１モル）を加える。

室温で４５分間攪拌しそしてメタノールの添加によシ過
剰の三臭化硼素を注意深く分解する。真空下に溶媒混合
物を除去しそして残留物を水と磨砕する。生成物が淡帯
黄色結ムの形態で沈殿する。インプロパツールから再結
晶。融点１６２〜１６４Ｃ０ ｅ）　　２−りｏｏ−Ｎ−［５−（Ｌｌ−ジメチルエチ
ル）−３−ジメチルアきノメチレンアずノスルホニルー
２−ヒドロキシベンジル〕アセトアミド ４−　（１，１−ジメチルエチル）−２−ジメチルアミ
ノメチレンアミノスルホニルフェノール５ｔ（ｃＬ０１
モル）を硫酸３〇−中に溶解させそして２−クロロ−Ｎ
−ヒドロキシメチールアセトアミドｔ　１　ｆ　（（１
００９モル）を加える。この混合物をｉ１温で３０分間
攪拌しそして氷水上に注ぐ、＠引濾過後メタノールから
再結晶する。融点１６６〜１６９℃の白色結晶。

ｆ）　　２−アミノメチル−４−（１，１−ジメチルエ
チル）−６−スルファモイルフェノール塩酸塩 ２−夕１：Ｉｅｌ−Ｎ−（５−（１，１−ジメチルエチ
ル）−３−ジメチルアンノメチレンアミノスルホニルー
２−ヒドロキシベンジル〕−アセトアミド３ｆ（０，０
０８モル）をエタノール３０ｍおよび譲塩＆３−からな
る混合物中で２時間連流加熱する。溶媒を真空下に除去
しそして残留物をメタノール／エーテルから結晶化させ
る。

１１１点２２６〜２２８℃（分解）の白色結晶。

例　　２ ２−アミノメチル−４−イソプロピル−６−スルファモ
イルフェノール塩酸塩 出発物質として４−イソプロピルアニソールを用いる以
外は例１紀叡の反応順序と同様にして１製する。中間生
成物お上びＩ＆終生成物は以下の融点を示す。

ａ）３−イソプロピル−６−メトキシベンゼンスルホン
酸クロリド、融点６０〜６２Ｃ０ｂ）３−（ソプロピル
ー６−メトキシベンゼンスルホン酸アミド、融点１６７
〜１６９℃。

０）２−ジメチルアミノメチレンアミノスルホニル−４
−イソプロピルアニソール、１１１点１２４〜１２５℃
。

ｄ）２−ジメチルアミノメチレンアミノスルホニル−４
−イソプロピル−フェノールｓ　ｋ　点９７〜９９℃。

・）２−１０ローＮ−（３−ジメチルアミノメチレンア
ミノスルホニルー２−ヒドロキシ　５−インプロピルば
ンジル）−７セトアミド、融点１２４〜１２６℃。

ｆ）２−アミノメチル−４−インプロピル−６−スルフ
ァモイルフェノールｔＪＭｍ、融４２４３〜２４６Ｃ（
分解）。

例　　５ ２−アミノメチル−４−プロピル−６−スルファモイル
フェノール塩酸塩 出発物質として４−プロビルアニンールヲ用いる以外は
例１記載の反応順序と同様にして１製する。中間生成物
および最終生成物は以下の融点を示す。

ａ）２−メ）キシ−２−プロピルベンゼンスルホン酸ク
ロリド、油状物。

ｂ）２−メトキシ−５−７ＰＥｌビルベンゼンスルホン
酸アミド、融点１５２〜１３４℃。

ｃ）２−ジメチルアミノメチレンアミノスルホニル−４
−−／ロビルアニンール、１１１４１１８〜１２１℃。

ｄ）２−ジメチルアミノメチレンアミノスルホニル−４
−プロピルフェノール、８４８８〜９００゜ｅ）２−ク
ロロ−Ｎ−（３−ジメチルアミノメチレンアミノスルホ
ニル−２−ヒドロキシ−５−プロビルベンジル）−アセ
トアミド、融点１１１〜１１４Ｃ。

ｆ）２−アミノメチル−４−プロピル−６−スルファモ
イルフェノール塩酸塩、融Ａ２５２〜２３５℃（分解）
。

例　　４ ２−アミノメチル−４−メチル−６−スルファそイルフ
ェノール塩酸塩 出発−質として４−メチルアニンールを用いる以外Ｆｉ
？１１１記載の反応順序と同様にし−て調製する。中間
生成物および最終生成物は下記融点を示す。

ａ）２−メトキシ−５−メチルベンゼンスルホン駿クロ
リド、融点８６〜８８℃。

ｂ）２−メトキシ−５−メチルベンゼンスルホン酸アミ
ド、１１１点１８５〜１８８℃。

ｃ）２−ジメチルアミノメチレンアミノスルホニル−４
−メチルアニンール、融点１４６〜１４８℃。

ｄ）２−ジメチルアミノメチレンアミノスルホニル−４
−メチル−フェノール、融点１５０〜１５２Ｃ。

θ）２−クロロ−Ｎ−（５−ジメチルアミノメチレンア
ミノスルホニル−２−ヒトｃＩｄＰシー５−メナルベン
ジル）−アセトアミド、融点１７６〜１７８℃。

ｆ）２−アミノメチル−４−メチル−６−スルファモイ
ルフェノール塩酸ｊＪ［、ｉ＆Ａ２５０〜２３３Ｌ（分
解）。

例　　５ ２−アミノメチル−４−タロロー６−スル７アモイルフ
エノール塩酸塩 出発物質として４−クロロアニソールを用いる以外は例
１記叡の反応順序と同様にして一製する。中間生成物な
らびに最終生成物は下記融点を示す。

ａ）３−１０ｏ−６−メ）キシベンゼンスルボン歌クロ
リド、融点１０２〜１０５℃。

ｂ）３−１０ｏ−６−メトキシベンゼンスルホン酸アＺ
ド、融点１４７〜１４９℃。

Ｃ）２−ジメチルアミノメチレンアミノスルボニル−４
−クロロアニソールｓ　４１１４１７１〜１７４℃。

ｄ）２−ジメチルアミノメチレンアミノスルホニル−４
−１０ロフェノール、　８４１５９〜１６２℃。

・）２−クロロ−Ｎ−（３−ンメチルアミノメチレン１
ｊノスルホニルー５１０ロベンジル）−アセトアミド、
融点１３５〜＋４０ｃ。

ｆ）２−７ｊツメチル−４−クロロ−６−スルファモイ
ルフェノール塩酸塩、融点２５２〜２５５℃（分解）。

例　　６ ２−アミノメチル−４−（１−メチルプロピル）−６−
スルファモイルフェノール塩酸塩出尭物質として４−（
１−メチルプロピル）−アニソールを用いる以外は例１
紀載の反応順序と同様にして鉤裂する。中間生成物なら
びに最終生成物Ｆｉ前記融点を示す。

ａ）　　２−メトキシ−５−（１−メチルプロピル）−
ベンゼンスルホン緻クロリド、油状物。

ｂ）２−メトキシ−５−（１−メチルプロピル）−ベン
ゼンスルホン酸アミド、融点１２０〜１２２℃。

Ｃ）２−ジメチルアミノメチレンアミノスルホニル−４
−（１−メチルプロピル）−アニソール、融点９６〜９
５℃７ ｄ）２−ジメチルアミノメチレンアミノスルホニル−４
−（１−メチルプロピル）−フェノール、融点８７〜９
１℃。

８）２−クロロ−Ｎ−４３−ジメチルアミノメチレンア
ミノスルホニル−２−ヒドロキシ−５−（１−メチルプ
ロピル）−ベンジル〕−ア竜トアミ　ド、融点１０３〜
１０５℃。

ｆ）２−アミノメチル−４−（１−メチルプロピル）−
６−スルファモイルフェノールＪｆ［ｌ！１１ｍ、融点
２１８〜２２２℃（分解）。

７ ２−アミノメチル−４−エチル−６−スルファモイルフ
ェノール塩酸塩 出発物質として４−エチルアニソールヲ用いる以外は例
１記叡の反紀、順序と同様にしてｌｔｈ！製する。中間
生成物ならびに最終生成物は下記融点を示す。

ａ）２−メトキシ−５−エチルベンゼンスルホクロリド
、融点５８〜６０℃。

ｂ）２−メ）キシ−５−エチルベンセンスルホン酸アミ
ド、融点１６２〜１６５℃。

Ｃ）２−ジメチルアミノメチレンアミノスルホニル−４
−エチルアニソールｓ　融点ｉ　４ｏ〜１４２℃。

ｄ）２−ジメチルアミノメチレンアミノスルホニル−４
−エチルフェノール、融点１００〜１０２Ｃ。

θ）２−クロロ−Ｎ−（５−ジメチルアミノメチレンア
ミノスルホニル−２−ヒドロキシ−５−エチルベンジル
）−アセトアミド、融点１３０〜１１６ｃ。

ｆ）　　２−アミノメチＡ−４−エチルー６−スルファ
モイルフェノール塩駿塩、融点２６４〜２３８℃（分Ｐ
！＋）。

例　　８ ２−アミノメチル−４−クロロ−３，５−ジメチル−６
−スルファモイルフェノール塩酸塩出発物質として４−
クロロ−３，５−ジメチルフェノールを用いる以外は例
１記載の反応拳序と同様にしてｋｇする。中間生成物な
らひに最終生成物り下記融点を示す。

ａ）　　３−クロロ−２，４−ジメチル−６−メトキシ
ベンセンスルホン酸クロＩＪ）’、ＭＡ８８〜９０Ｃ１
ｂ）　　３−クロロ−２，４−ジメチル−６−メトキシ
ベンゼンスルホン酸アミド、融点２０８〜２１２℃。

０）２−ジメチルアミノメチレンアミノスルホニル−４
−／ロローＳ、Ｓ−ジメチルアニソール、融点２０４〜
２０６Ｃ。

ｄ）２−ジメチルアミノメチレンアミノスルホニル−４
−り０ロー５．５−ジメチルフェノール、融点１４２〜
１４６℃。

・）２−りａローＮ−（５−ジメチルアミノメチレンア
ミノスルホニル−５−クロ０−４．６−ジメチル−２−
ヒドロキシインジル）−アセドアオド、融点１３０〜１
３３℃。

ｆ）　　２−アミノメチル−４−クロロ−３，５−ジメ
チル−６−スルファモイルフェノール［ＩＩ塩、融点２
５６〜２６０℃（分解）。

例　　９ １−７にツメチル−５−スルファモイル−５，６゜７．
８−テトラヒドロ−２−ナフトール塩ｗ塩ａ）′５−ク
ロロスルホニルー５．６，７．８−テトラヒドロ−２−
ナフトールメチルエーテル５．６，７．８−テトラヒド
ロ−２−ナフトールメチルエーテル１１Ｅｌ（０，７５
モル）をメチレンクロリド３２〇−中に溶解させ、そし
てメチレンクロリド１６〇−中のクロロｌ１ＩＩｔ酸１
７７−を加える。５℃で１０分間攪拌しそして氷水上に
注ぐ。壱機相を分離し、Ｍｇ８０４で乾燥する。＃ｌ媒
を蒸発除去しそして残留物をアセトン／石油エーテルか
ら栴結晶する。融点１０５〜１０４℃の白色結晶。

ｂ）３−：）メチルアミノメチレンアミノスルホニル−
５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフトールメチル
エーテル ３−クロロスルホニル−５，６，７，８−テトラヒＹロ
ー２−ｔフトールメチルエーテル５２９（０，０１５モ
ル）を少量のアセトン中に溶解させ、との溶離を濃アン
モニアｆ＃敵１０〇−中に滴加しそしてｉ！温で３０分
間放置する。濃塩酸を用いて酸性化し、酢酸エチルエス
テルを用いて振盪抽出し、Ｍｇ８０４で乾燥しそしてｓ
Ｗ４する。残留物ヲジメチルホルムアミド１０Ｃｌ−中
に溶解させそしてこれにジメチルホルムアミドメチルア
セタール２４Ｆ（［１２モル）を加える。室温で３０分
間攪拌し、氷水上に注ぎそして教引枦遇する。メタノー
ルから再結晶して融点２１０〜２１５℃の結晶が祷られ
る。

Ｃ）５−ジメチルアミノメチレンアミノスルホニル−５
，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフトール エーテル分拳を例１（１（２）記載と同様にして実施す
る。融点１６５〜１６４℃の白色結晶。

ｄ）　　２−クロロ−Ｎ−（３−ジメチルアミノメチレ
ンアミノスルホニル−２−ヒドロキシ−５，６，７，８
−テトラヒドロナフチルメチル）−アセトアミド 例１６の記載と同様にして調製する。融点９９〜１０１
℃。

ｆ）１−７ミノメチルー３−スルファモイル−５，６，
７，８−テトラヒドロ−２−ナフトール塩酸塩 例１ｆの記載と同様にして調製する。融点２４０〜２４
４［：（分Ｓ） 例　　１０ ２−アミノメチル−４−シクロベンチルー６−スルファ
モイルフェノール塩酸塩 ａ）　　１−アセトアミドメチル−２−アセトキシ４−
シクロペンチルベンゼン ２−７ミノメチルー４−シク０インチルフェノール塙酸
塩１５ｇ（０，０７モル）奢ジオキサン１ｂ０−中にＷ
滴させる。これにピリジン１２２（α１５モル）ならび
にアセチルクロリド１１８ｔ（α１５モル）を滴加しそ
して９０’Ｃで２時間半攪拌する。氷水に注き、吸引濾
過しそして風乾する。１１１点２０３〜２０５℃の白色
結晶。

ｂ）３−７セトアｉトメチル−４−シクロベンチルー２
−ヒドロキシベンゼンスルポン酸アイド １−アセドアイドメチル−２−７セトキシー４−シクロ
インチルベンゼン１１Ｆ（０，０４モル）をりｏ　ｏ　
ｋｊｌ！１００−中に室−で加える。室温て１５分間攪
拌しそして氷水に注ぐ、吸引濾過し、残留物を酢酸メチ
ルエステル中に浴屏させ、ＭｇＪ３０４で乾燥させそし
て仁の＃！ｌ１１［をシリカゲルでクロ１トゲラフ処理
し酢酸エチルを用いて溶離する。　ｓ＊ｔ−真空下に除
去し、ＰＵＷ物を少量の７七トン中に、１１Ｍ１させそ
してこれを濃アンモニア溶離１００−中に滴加する。ｉ
ｉ！籠で３０分間攪拌しそして濃塩酸を用いてｐＨ２４
ｃｌｌ性化する。

これを吸引濾過し、多量の水で洗いそして得られる結晶
かゆをｎ−ブタノールと共に蒸発濃縮させる。融点２４
５〜２４６℃の白色結晶。

Ｃ）２−アミノメチル−４−シクロベンチルー６−スル
ファモイルフェノール塩歎塩 ６−ア竜ドアミドメチル−２−アセトキシ−２−ヒドロ
キシ−ベンゼンスルホン畝アミド五４ｔ（０，０１２モ
ル）をエタノール３０−および―塩酸１０−からなる混
合物中８時間還流加熱する。溶媒を除去した徒残留物を
メタノール／エーテルから再結晶する。ｌ＠点２４３〜
２４６℃の白色結晶。

例　　１１ ２−アミノメチル−４−（１，１−ジメチルエチル）−
６−メチルスルファモイルフェノール塩酸塩 ａ）　　２−７セトアミドメチルー４−　（１，１−ジ
メチルエチル）−フェノール ２−アミノメチル−４−（１，１−ジメチルエｆｋ）−
７エ／−ルｊＪ［１ＩｊＪＥ４３ｆ（０，２モル）ｔ　
Ｌ４−　／オキサン４００−中に懸橋しそしてピリジン
４０−を加える。１拌および水冷下に７セチルクロリド
４ｏ−（α５５モル）を滴加する。

綬いて９０℃で２時間攪拌し、氷水に加えてそして晶出
した沈殿を吸引Ｐ遇する。融点９９〜１０２℃の白色結
晶。

ｂ）２−７セトアイトメテルー６−／ロロスルホニルー
ｔ−（１，１−ジメチルエチル）−フェノール ２−７セトアミドメチルー４−（１，１−ジメチルエチ
ル）−フェノール１５．５　Ｆ　（０，０５９モル）を
クロロ硫酸１００−中Ｋｍ温で加える。１５分間攪拌し
そしてこの溶液を氷水中に混入する。

吸引Ｆｊｌした沈殿をトルエンから再結晶する。

融点１４５〜１４７℃の無色結晶。

Ｃ）２−アセトアミドメチル−４−（１，１−ジメチル
エチル）−６−メチルスルファモイルフェノール２−ア
セトアンドメチル−６−クロロスルホニル−４−（１，
１−ジメチルエチル）−フェノール９ｒ（０，０２８モ
ル）をアセトン１０〇−中にｆ＃ｒ解させ、氷冷下に４
０饅メチルアミン水溶液４．９ｍ（０，０５６モル）を
滴下する。５０分間室温で攪拌しそして氷水上に注ぐ、
ｎ−プロパツールから合結晶すると融点１７３〜１７４
０の白色結晶が得られる。

ａ）　　２−アミノメチル−４−（１，１−ジメチルエ
チル）−６−メチルスル７アモイルフエノール塩歇塩 ６−アセトアミドメチル−４−（１，１−ジメチルエチ
ル−２−メチルスル７アモイルフエノール４．９ｆ（α
０１６モル）をエタノール５０−および濃塩酸１０−か
らなる混合物中８＃間ｌ１１ｆｉＬ加熱する。蒸発させ
そして・、メタノール／エーテルから再結晶すると融点
２３８〜２４０℃の白色結晶が得られる。

例　　１２ ２−アミノメチル−４−（１，１−ジメチルエチル）−
６−シメチルスルフアモイルフエノール塩駿塩 この化合物は２−アセトアミドメチル−６−クロロスル
ホニル−４−（１，１−ジメチルエチル）−フェノール
およびジメチルアミンから例１１ｃおよび１１ｄの記載
と同様にしてＷＩＩ４＃される。Ｉｍ点１２９〜１３１
℃ｏ白色ｍａ。

例　　１３ ２−７ｉツメチル−６−ジニチルスル７アモイルー４−
（１，１−ジメチルエチル）−７エノール塩酸塩 この化合物Ｆｉ２−アセトアミドメチル−６−クロロス
ルホニルー４−（１，１−ジメチルエチル）−フェノー
ルおよびジエチルアミンから例１１ｃおよび１１ｄの記
載と同様にしてＩＩＩ製される。融点１２５〜１２７℃
の無色針状晶。

ψ１１１４ ２−アミノメチル−４−（１，１−ジメチルエチル）−
６−ニチルスルフアモイルフエノール塙酸塩 この化合物は２−アセトアミドメチル−６＝クロロスル
ホニル−４−（１，１−ジメチルエチル）−フェノール
およびエチルアミンか’）Ｎ１１（！および１１ｄの記
載と同様にしてｖＪ４１１ｉ！される。

融点１０２〜１０５℃の白色結晶。

例　　１５ ２−７ミノメチルー６−プチルスルフアモイルー　４−
　（１，１−ジメチルエチル）−７エノール塩緻塩 この化合物は２−アセトアミドメチル−６−クロロスル
ホニル−４−（ｊ、１−ジメチルエチル）　フェノール
およびブチルアミンから例１１Ｃおよび１１（１の記載
と同様にしてｌｌ＃！される。融点８１〜８４℃の白色
結晶。

例　　１６ ２−アミノメチル−４−（１，１−ジメチルエチル）−
６−（１−ピロリジニルスルホニル）−フェノール塩酸
塩 この化合物Ｖｉ２−アセトアミドメチル−６−クロロス
ルホニルー４−（１，１−ジメチルエチル）−フェノー
ルおよびピロリジンから例１１０および１１１の記載と
同様にしてＩＩＩ製される。融点１６８〜１７２℃の無
色結晶。

例　１７ ４−アミノメチル−５−ヒドロやシー６−スルファモイ
ルインダン塩歇塙 ａ）６−クロロスルホニル−５−メトキシインダン ５−メトキシインダン５ｏｔ（０，５４モル）を例１ａ
の１載と同様にしてクロロスルホンｌｌ７５−トノ又に
、させて６−クロロスルホニル−５−メトキシインゲン
となす。融点７５〜７７℃の白色結晶。

ｂ）５−メトキシ−６−スルファモイルインダン この化合物は６−クロロスルホニル−５−メトキシイン
ダンから例１ｂの記載と同様にしてＴｈ１ｉｉさｉｌる
。融点９１〜９２℃の白色結晶。

Ｃ）５−メトキシ−６−シメチルアミノメチレンアミノ
スルホニルインダン この化合物は５−メトキシ−６−スルファモイルインダ
ンおよびジメチルポルムアミドジメチルアセクールから
＠　１　ｃ　Ｏ記載と同様にしてｌｌＩ飯される。融点
２５８〜２４１Ｌの白色結晶。

ｄ）５−ヒドロキシ−６−シメチルアミノメチレンアミ
ノスルホニルインダン この化合物は５−メトキシ−６−シメチルアｉノメチレ
ンアイノスルホニルインダンおよび三臭化＃１１１累か
ら例１ｄの記載と同様にして調製される。融点１８０〜
１８２℃の白色結晶。

・）４−（Ｎ−クロロアセチルアミノメチル）−５−ヒ
ドロキシ−６−シメチルアミノメチレンアｉノスルホニ
ルインダン この化合物は５−ヒドロキシ−６−シメチルアミノメチ
レンア建ノスルホニルインダンがら例１・の記載と同様
にして調製される。融点１５６〜１５８℃の白色結晶、
　　　　　・ｆ）４−アオノメチルー５−ヒドロキシ−
６−スルファモイルインダン塩１１ｍ この化合物は４−（Ｎ−クロロアセチルアミノメチル）
−５−ヒドロキシ−６−シメチルアばノメチレンアｚノ
スルホールインダンから例１ｆの記載と同様にして調製
される１Ｍ点２５６〜２５８Ｕ　（分解）の白色結晶。

例　　１８ ６−アミノメチル−５−ヒドロキシ−４−スルファモイ
ルインダン塩酸塩 ａ）６−（Ｎ−クロロアセチルアミンメチル）−５−ヒ
ドロキシインダン ５−ヒドロキシインダン１３４Ｆ（１モル）および２−
クロロ−Ｎ−ヒドロキシメチルアセトアミド１００ｆ（
０，８１モル）を氷酢酸５００−中にｓｆｋさせそして
濃艙緻１〇−を加える。室温で３０分間攪拌しそして氷
水に注ぐ、吸引濾過しそしてメタノールから再結晶する
。融点１５８〜１６１℃の無色結晶。

ｂ）６−（Ｎ−クロロア竜チルアミノメチ／Ｌ）−５−
ヒドロキシ−４−クロロスルホニルインダン ６−（Ｎ−クロロアセチルアミノメチル）−５−ヒドロ
キシインダン７０　ｔ　（ｏ、２９−ｆニル）　ｆクロ
ロスルホン１１１５ｏｓａｃ中に溶解させそして室温で
約３０分間攪拌する。氷水に注ぎそして吸引Ｐ遍する。

はじめに結晶性の物質が少時のち油状となりそしてこの
形態でそれ以上精製することなく後続の工程に使用され
る。

０）６〜（Ｎ−クロロアセチルアミンメチル）−５−ヒ
ドロキシ−４−スルファモイルインダン ６−（Ｎ−クロロアセチルアミノメチル）−５−ヒドロ
キシ−４−クロロスルホニルインダン３五８Ｆ（０１モ
ル）を少量のアセトン中に溶解させセして―アンモニア
溶＃５〇−中に滴加する。１１温で３０分間攪拌しそし
て水で希釈する。

析出した沈殿を吸引濾過し、アセトン中に溶解させそし
てＦ通後新たに水中にかきまぜる。融点２０９〜２１２
Ｌの白色結晶。

ｄ）６−アミノメチル−５−ヒドロキシ−４−スルフ了
モイルインダン塩酸塩 この化合物は６−（Ｎ−クロロアセチルアミノメチル）
−５−ヒドロキシ−４−スルファモイルインダンから例
１ｆの記載と同様にして一擬される。融点２４５〜２４
８Ｃ（分解）の白色結晶。

例　　１９ ２−アミノメチル−４−（１−メチルシクロヘキシル）
−６−スルファモイルフェノール塩酸塩この化合物轄出
妬物質として４−（１−メチルシクロヘキシル）−アニ
ソールｔ　ｆｌ　用ｔ　ｂ　Ｃｉ外は例１記載の反応順
序と同様にしてＩＩ製する。

中間生成物ならびにｋｋ終生成物は下記融点を示す。

ａ）２−メトキシ−５−（１−メチルシクロヘキシル）
−ペンセンスルホン瞭りロリド、油状物。

ｂ）２−メトキシ−５−（１−メチルシクロヘキシル）
−ベンゼンスルホン酸アミド、融点１４８〜１５１℃。

ｃ）２−ジメチルアミノメチレンアミノスルホニル−４
−（１−メチルシクロヘキシル）−アニソール、融点７
８〜８０℃。

ｄ）２−ジメチルアミノメチレンアミノスルホニル−４
−（１−メチルシクロヘキシル）−フェノール、融点１
２０〜１２２Ｃ。

・）２−クロロ−Ｎ−（３−ジメチルアミノメチレンア
ミノスルホニル−２−ヒドロキシ−５−（１−メチルシ
クロヘキシル）−Ｒンジル〕−アセトアミド、融点１２
３〜２５℃。

ｆ）２−アイツメチル−４−（１−メチルシクロヘキシ
ル）−６−スルファモイルフェノール塩酸塩、融点１９
３〜１９７℃。

例　　２０ ２−アミノメチル−４−（１，１−ジメチルエチル）−
６−（ｏ−クロロベンジル）−アミノスルホニルフェノ
ール塩酸塩 この化合物は２−アセドアイトメチル−６−クロロスル
ホニル−４−（１，１−ジメチルエチル）−フェノール
および０−クロロベンジルアミンから例１１０および１
１６の記載と同様にして１ｉｌＩｌ製される。融点１８
０〜１８５℃。

例　　２１ ２−アミノメチル−４−（１，１−ジメチルエチル）−
６−アルキルアミノスルホニルフェノール珈酸塩 アルキルアミンおよび２−７セトアミドメチルー６−ク
ロロスルホニルー４−　（１，１−ジメチルエチル）−
フェノールから＄１ｉ　１１　ａおよび１１ｄの１叡と
同様にして調製される。融点１４ｔ）〜１４５℃。

例　　２２ ２−ジメチルアミノメチル−４−（１，１−ジメチルエ
チル）−６−スルファモイルフェノール塩酸塩 ２−ジメチルアミノメチレンアミノスルホニルー４−　
（１，１−ジメチルエチル）−フェノール２ｆ（α００
７モル）をエタノール１１−中に１１ｗ４させ、水中の
５５−ホルマリン溶ｆ１１五７−ならびに４０−ジメチ
ルアミン溶液４．７−を加えそして１＃間還流煮沸させ
る。この溶液を濃縮乾固させ、残留物を２Ｎ塩駿中にと
りそして酢酸エチルで数＠抽出する。水相を新たに濃縮
し、エタノールおよび少量の濃塩酸を用いて溶解させ、
約２０分関慮諏煮沸させそして次に結晶化が始盲る壇で
濃縮する。融点２１０〜２１５℃の白色結晶。

例　２３ ２−アミノメチル−４−（１，１−ジメチルプロピル）
−６−スルファモイルフェノール塩酸塩この化合物は出
発物質として４−　（１，１−ジメチルブロビルアニン
ールを用いる以外Ｆｉ例１記載の反応順序と同様にして
鈎製する。中間生成物ならひに１＆終生成物＃′ｉ）配
融点を示す。

＆）２−メトキシ−５−（１，１−ジメチルプロピル）
−ベンセンスルホン酸クロリド、油状物。

ｂ）　　２−メトキシ−５−（１，１−ジメチルプロピ
ル）−ペンセンスルホン酸アミド、融点１１７〜１１９
Ｃ。

Ｃ）２−ジメチルアミノメチレンアミノスルホニル−４
−（ｉ、１−’、；）ｆルプロビル）−７ニソール、融
点１０９〜１１１℃。

ｄ）２−：）メチルアミノメチレンアミノスルホニル−
４−（１，１−ジメチルプロピル）−フェノール、融点
１５０〜１５２Ｃ。

６）２−りｏ　ｏ　−Ｎ　−［３−ジメチルアミノメチ
レンアミノスルホニル−２−ヒドロキシ−５−（１，１
−ジメチルプロピル）−にンジル〕−ア竜ドアミド、融
点１２７〜１２９℃。

ｆ）　　２−７ミノメチルー４−　（１，１−ジメチル
プロピル）−６−スルファモイル−フェノールｍ＊塙、
融点１８０〜１８２℃。

シャフト 第１頁の続き ＠ｌ！　　門前　　ロマーン・ムシャヴエツクドイツ連
邦共和国デー−６２３０フ ランクフルト・アム・マイン８０ ハイムヘン′ヴ工−り３９ ［相］発　明　者　マクス・ロボト ドイツ連邦共和国デーー６０９３フ レールスハイム・アム・マイン ・フリードリツヒーシュトル ツーシュトラーセ１３

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式Ｉ ４ を有する２−アミノメチルフェノールならびにその生理
   学的に受容しうる塩〔ここで上式中、Ｒ１およびＲ２は
   同−首喪は異なりて水嵩、１〜８個の炭素原子を有する
   アルキル、２〜８個の炭素原子を有するアルケニル、２
   〜８個の炭素原子を有するアルキニル、３〜１２個の炭
   素原子および８個着での壌備成員を有するシクロアルキ
   ル、または場合により１〜４−の炭本腺子會有するアル
   キル、１〜４＠Ｏ嶽素原子を有するアルコキシまたはハ
   ロゲンで置換されていてもよいにンジルで６シ、Ｒｈお
   よびＲ５は同−壕九は興なりて水素、）＼ロゲン、１〜
   ２個の炭素原子を有するアルキル壕九は１〜２個の炭素
   原子を有するアルコキシでＴｏシ、Ｒ４はハロゲン、１
   〜１２＠の炭素原子を有するアルキルま友は３〜１２個
   の炭素原子および８細筒での壌構成員を有するシクロア
   ルキルであり、そしてＲ６およびＲ７は目−ｔたは異な
   υて水素またｔｉ１〜４個の炭素原子を有するアルキル
   であり、而して基Ｒ１およびＲ２、Ｒ４およびＲ７およ
   び／または基Ｒ５、Ｒ４オ！　ヒＲ５（２）　５ちの２
   個はｓ　−〔ＣＨ２３ｍ−鎗（ここでｍ＝３〜６である
   ）を−成でき、このものは場合によｎ１ｔたは２個のメ
   チル基で置換されていてもよくそして基Ｒ１，Ｈ２、Ｒ
   ６およびＲ７の場合にはｔ九１〜２個の酸素原子、硫黄
   原子および／ま九はイミノ晶が介在しうるものとする〕
   。 ２）Ｒ１およびＲ２が同一オ九は異なりて水嵩。 １〜４個の炭素原子を有するアルキル、２〜４伽の炭素
   原子を膚するアルケニルまたＬアルキニル、および場合
   によジメチル、メトキシ普九はハロｌンによｐ置換され
   ていてもよいベンジルであり、Ｒ墨およびＨ％が前記％
   許訪求の範１！第１項配叡の意味を有し　Ｒ４がハロケ
   ゛ン、１〜８伽の炭素原子を有するアルキル、ｔたは３
   〜１０饋の縦諷原子および７儂までの項一成員を有する
   シクロアルキルであり、Ｈ４およびＲ７が同一を九は異
   なｐて水素または１〜２個の炭素原子を有するアルキル
   であり、而して基Ｒ１お＋びＲ２、Ｒ４およびＲ７およ
   び／または基Ｒ５、Ｒ４およびＲ＆のうちの２情が前記
   特許請求の範囲第１積に定義されする前記特許請求の範
   ＩＰＩＩ１１ｇＡ記載の式ｌを有する化合物。 ３）２−アミノメチル−４−（１，１−ツメチル−エチ
   ル）−６−スルファモイルフェノールならびにその生理
   学的に受容しうる酸付加塩である前記特許請求の範囲第
   １項記載の化合物。 ４）２−アばツメチル−４−インプロピル−６−スルフ
   ァモイルフェノールならびにその生理学的に受容しうみ
   酸付加塩である前記特許請求の範履菖−項記・ＩＣの化
   合物。 ５）２−アミノメチル−４−（１−メチルプロピル）−
   ４−スルファモイル−フェノールならびにその生理学的
   に受容しうる酸付加塩である前記特許請求の範囲第１項
   記載の化合物。 ６）２−７ミノメデルー４−　（１，１−ジメチルエチ
   ル）　−６−Ｎ　−ｋ！　ｗｘ　ＩＪ　）ニルスルホニ
   ルフェノールならびにその生理学的に受容しうる鈑付加
   塩である前記特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ７）ａ）式厘 ４ 〔式中１ｂ　Ｒ＆〜ｕｓ　［１１１記ｓｅａ求の範１［
   １１Ｌｉ項記紙の意味を有しセして２は水素以外ＯｗＩ
   記特許請求の範囲第１項記載の意味を有する２個の基Ｒ
   １およびＲ２であるか、首たは成層（式中基Ｒ１０は水
   素または１〜４個の炭素原子を有するアルキルでめｐそ
   してＲ８およびＲ？は１〜４個の炭素原子を有するアル
   キルである）を有するスルホンアミド保護基を表わす〕
   を有するフェノールを式ｙ （式中Ｒ４は前記特許請求の範囲第１寝に定義された意
   味を有しそして基Ｃｏ−Ｒ１１はアシル基（こ仁でＲ１
   １は水素でおるか、１〜４個の炭素原子を有する場合に
   より／％　Ｏｊ７’ン置換されたアルキルであるかまた
   は６〜１０個の炭素原子を有するアリールでありうる）
   をｐわすか首たは式中Ｒ６および基Ｃｏ−Ｒ１１が一緒
   になって０−フタクイル基をＩＩＩ成する）を有するＮ
   −ヒト【キシメチルカルボキＶミドと反応させて式Ｖ ｔ−南する化合物となしそしてアシル基Ｃｏ−Ｒ１１な
   らびに場合によりスルホンアミド保護基２を加水分解的
   に除去するか、 ｂ）　式Ｍ　（式中ｆｉＲ１，Ｒ’に！ヒＲ’ナラヒＫ
   Ｚｉｌｔｌ！ｔｌ記特許請求の範囲第７ａ項に記載され
   た意味を有する）を有するフェノールをホルムアルデヒ
   ドの存在下に式■ （式中Ｒ７およびＲ４は水素以外の前記特許請求の範Ｓ
   第１項記載の意味を有する）を有するアミンと反応させ
   そして場合によりスルホンアミド保護基２を加水分解的
   に除去するか、Ｃ）式■ ４ （式中Ｒ６〜Ｒ６は前記特許請求の範囲第１積記叡の意
   味を有しそしてＹｌは基Ｒ１１−ＣＯ−（ここでＲ１１
   は前記した意味を有する）を表わしそしてＹ２は水嵩ま
   た１ｉｙ１を意味する）を有するフェノールをクロルス
   ルホン化して弐Ｋ４ を有する化合物となしそしてこれを式Ｘ（式中Ｒ１およ
   びＲ２Ｆｉ前記特許請求の範囲第１ａｌ記載の意味を有
   する）のアミンと反応させて式オ ４ ０化合物となしそしてこのものから基Ｙ１を加水分解的
   に除去するか、ま九は ｄ）式循 ４ （式中Ｒ１〜Ｒ５は前記特許請求の範囲第１項記載の意
   味を有するが、しかしＲ１およびＲ２はまた一緒になっ
   て方法ａて言及されたスルホンアミド保護基ｚｔも表わ
   し得、そして２′は離脱性基を表わす）の化合物を式Ｈ
   −Ｎ＝Ｙ’　（式中Ｙ′は前記定義され九基Ｒ６および
   Ｒ７を表わすかまたは基Ｒ４またはＲ７の１個およびア
   ミン保護基を表わすかまえはＹ′は単独でアミン保護基
   を意味する）のアミンと反応させて式の化合物となし、
   そしてこのものから場合によシアミン保護基および／′
   ＊たはスルホンアミド保護基を加水分解約にまたは水素
   添加分解的に＃去する ことを特徴とする特許 記載の２−７ミノメチルフエノールの製法。 ８）前記特許請求の範囲第１積紀載の化合物を含有する
   医薬製剤。 ９）前記特許ＷＩｌ求の範囲第１寝記載の化合物を場合
   κよｐ薬層学的に受容しうる担体および／壜たは安定剤
   と一緒に造画な投薬形態に変換することを特徴とする前
   記特許請求の範囲＊８１ｉ紀載の医薬製剤の製法。 １０）浮腫疾患および高血圧の治療への前記特許請求の
   範囲第１寝記載の化合物の使用。 １１）式厘 Ｒ４ （式中ＲＭ〜Ｒ１１は前記特許請求０１１１１第１項記
   載の意味を有しそして２は前記特許請求の範囲ｔｊＡ１
   項に定義され九基Ｒ１およびＲ２を表わすかまたは前記
   特許請求の範ＩＮ第７１項に定義されたスルホンアミド
   保護基を表わす）の化合物。