DE3403468C2

DE3403468C2 -

Info

Publication number: DE3403468C2
Application number: DE3403468A
Authority: DE
Inventors: Holger Blum; Gernot 2000 Hamburg De Dreesmann
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1984-02-01
Filing date: 1984-02-01
Publication date: 1988-06-23
Also published as: EP0169864A1; WO1985003506A1; US4670561A; DE3403468A1

Description

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 2,5,6-Triamino-4-hydroxy-pyrimidin-dihydro chlorid (TAP) der nachstehend angegebenen Formel

mit einem Gehalt von weniger als 1 Mol-% an organischen Fremdstoffen durch Umsetzung des Reduktionsprodukts von 2,6-Diamino-5-nitroso-4-hydroxy-pyrimidin (DANP) mit Chlorwasserstoff.

TAP ist eine bekannte Verbindung und hat die Chemical Abstracts-Registriernummer 51 324-37-9. Auch DANP ist eine bekannte Verbindung mit der Chemical Abstracts-Regi striernummer 2 387-48-6.

Die Reduktion des DANP, die zur freien TAP-Base führt, wird technisch in wäßrig-alkalischer Lösung bei 40 bis 80°C durchgeführt entweder

a) durch Reduktion mit Natriumsulfid gemäß PO-PS 49 065. Die freie TAP-Base wird von dem mit-ausgefallenen Schwefel heiß abfiltriert und bei pH 2 wird durch Aus salzen mit Ammoniumchlorid ein im wesentlichen aus freier TAP-Base und TAP-Dihydrochlorid bestehendes Reaktionsprodukt erhalten; oder
b) durch Reduktion mit Wasserstoff in natronalkalischer Lösung mit Raney-Nickel oder Edelmetallen als Kataly sator gemäß FR-PS 9 55 539. Durch Ansäuern mit Schwefel säure auf pH 2 wird aus der verdünnten, von Raney- Nickel abfiltrierten Lösung das TAP als schwerlösliches Reduktionsprodukt in Form des Sulfats abgeschieden.

Beide Verfahren liefern Reduktionsprodukte, die noch 5 bis 10 Mol-%, bezogen auf das vorhandene TAP, organische Fremd stoffe enthalten, nämlich

- nicht-umgesetztes DANP (unterhalb pH 8 in Wasser unlös lich),
- Deaminierungsprodukte des DANP,
- Deaminierungsprodukte des TAP,
- stark gefärbte mehrkernige Autoxidationsprodukte des TAP.

Für die chemische Umsetzung in wäßriger oder wäßrig/alkoho lischer Lösung muß das TAP in Form des leicht löslichen Dihydrochlorids vorliegen (C. B. Storm, J. Org. Chem. 36 (1971), 3925).

Aus dem Reduktionsprodukt nach (a) (gemäß PO-PS 49 065) gelangt man durch Auflösen desselben in wäßriger Lösung zum TAP-Dihydrochlorid. Dabei gehen auch die organischen Fremd stoffe in Lösung.

Nach Y. Kim, Journal of Heterocyclic Chem. 9 (1972), S. 485, kann man durch Umsetzung von TAP-Sulfat mit wäßriger Bariumchloridlösung zum TAP-Dihydrochlorid gelangen. Hierbei enthält die entstehende Lösung außer organischen Fremdstoffen auch noch überschüssige Bariumionen, was vom physiologischen Standpunkt aus bedenklich ist.

Aus der US-PS 24 73 802 ist ein Verfahren zur Herstellung von 2,5,6-Triamino-4-hydroxy-pyrimidin bekannt, das in Form eines Zinkchloridsalz-Komplexes erhalten wird, bei dem man 2,5-Diamino-6-nitroso-4-hydroxypyrimidin mit Zinkstaub und Ammoniumhydroxid umsetzt, wodurch die Nitrosogruppe zu einer Aminogruppe reduziert wird, und anschließend die Reaktionsflüssigkeit ansäuert, um ein saures Zinkchlorid salz des 2,5,6-Triamino-4-hydroxy-pyrimidins zu erhalten. Auch nach diesem Verfahren ist die Herstellung des reinen TAP-Dihydrochlorids ohne höhere Gehalte an organischen Fremdstoffen nicht möglich.

Nach dem in J. Med. Chem., Band 9, S. 121-126 (Januar 1966), beschriebenen Verfahren ist es zwar möglich, das Dihydrochlorid von 2,4-Diamino-5-substituiertes amino pyrimidin herzustellen aus 2,4-Dichloro-5-substituiertes amino-pyrimidin in 250 ml mit Ethanol gesättigtem Ammoniak bei 0°C in einem Autoklaven bei 180°C für 12 Stunden und Extrahieren des Rückstandes mit 700 ml siedendem Butanol und Eintrocknen des Butanolextrakts im Vakuum, das 2,5,6- Triamino-4-hydroxypyrimidin-dihydrochlorid, wie es nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlich ist, läßt sich damit jedoch nicht herstellen.

Für die vorstehend beschriebenen chemischen Umsetzungen gilt allgemein, daß die danach hergestellten Lösungen von TAP noch verhältnismäßig große Mengen an organischen Fremdstoffen enthalten, die sich mit den eingeführten Reagentien umsetzen, so daß ein schwierig zu reinigendes Endprodukt erhalten wird. Dies ist insbesondere deshalb von Bedeutung, weil TAP zur Herstellung von Naturstoffen oder wichtigen pharmazeutischen Substanzen, wie Guanin, Xanthin, Folsäure und Biopterin, eingesetzt werden kann, die chemisch labil sind und bei Anwendung der erforderlichen Reinigungsverfahren sich zum Teil wieder zersetzen, wodurch eine erneute Verunreinigung, in jedem Falle aber ein beträchtlicher Ausbeuteverlust, auftritt.

Man hat auch bereits versucht, durch mehrmaliges Umkristal lisieren von TAP-Sulfat aus heißer 2%iger H₂SO₄ unter Zuhilfenahme von Aktivkohle die organischen Fremdstoffe aus den Reduktionsprodukten des DANP zu entfernen (vgl. Polonovski et al, Bull. Soc. Chim. 1946, 80-85), eine solche Verfahrensweise ist jedoch außerordentlich umständlich und kostspielig, da sich TAP-Sulfat in heißer 2%iger Schwefelsäure kaum löst und man daher gezwungen ist, mit großen Volumina zu arbeiten. Darüber hinaus muß das so ge reinigte TAP-Sulfat noch in einer weiteren Reaktionsstufe mit BaCl₂ zu TAP-Dihydrochlorid umgesetzt werden.

Aufgabe der Erfindung war es daher, auf technisch einfache und wirtschaftliche Weise TAP-Dihydrochlorid direkt aus dem Reduktionsprodukt des DANP im Rahmen eines einstufigen Verfahrens so herzustellen, daß das Endprodukt nur geringe Mengen, d. h. weniger als 1 Mol-% an organischen Fremdstoffen, enthält.

Es wurde nun gefunden, daß diese Aufgabe dadurch gelöst werden kann, daß man ein nach dem obengenannten Verfahren (a) oder (b) hergestelltes Reduktionsprodukt des DANP in einem Reaktionsmedium aus Chlorwasserstoff, Wasser und Isopropyl alkohol bei einer Temperatur zwischen 60 und 120°C 10 min bis 24 h lang umsetzt.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 2,5,6-Triamino-4-hydroxy pyrimidin-dihydrochlorid der Formel

mit einem Gehalt von weniger als 1 Mol-% an organischen Fremdstoffen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß das Reduktions produkt des 2,6-Diamino-5-nitroso-4-hydroxy-pyrimidins in einem Reaktionsmedium aus

a) mindestens 20 Gew.-% Isopropanol,
b) mindestens 10 Gew.-% Chlorwasserstoff und
c) Wasser

umgesetzt wird, wobei die Summe aus (a), (b) und (c) 100 Gew.-% beträgt und die Reaktionstemperaturen zwischen 60°C und 120°C und die Reaktionszeiten zwischen 10 min und 24 h liegen.

Der Erfolg des erfindungsgemäßen Verfahrens ist vermutlich darauf zurückzuführen, daß die Abtrennung der organischen Fremdstoffe eine Folge der chemischen Reaktion in Gegen wart des gleichzeitig vorhandenen Isopropanols ist, der mit den in dem Rohprodukt enthaltenen organischen Fremd stoffen in der Wärme reagiert unter Bildung von alkohollös lichen Verbindungen, die nach dem Abkühlen nicht mehr abge schieden werden, sondern gelöst bleiben, so daß reines 2,5,6-Triamino-4-hydroxy-pyrimidin-dihydrochlorid nach dem Abkühlenlassen der Reaktionslösung ausfällt.

Ein besonderer Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens be steht darin, daß es die direkte Abscheidung von reinem TAP- Dihydrochlorid aus der filtrierten Reduktionslösung der Raney-Nickel-Hydrierung gestattet. Dementsprechend wird, ohne die mit Ausbeuteverlusten behaftete Zwischenstufe der Abscheidung von TAP-Sulfat mittels H₂SO₄ durchzu führen, die gefilterte alkalische Reduktionslösung auf pH 2 angesäuert und eingedampft. Der dabei entstehende sirupdicke Kristallbrei wird dann dem erfindungsgemäßen Verfahren unterworfen, wobei man in etwa 90%iger Ausbeute, bezogen auf DANP, reines TAP-Dihydrochlorid erhält.

Beispiel 1

Durch Einleiten von Salzsäuregas in Wasser/Alkohol-Gemische wurden verschiedene Reaktionsmedien hergestellt. Die Gehalte der Reaktionsmedien an Alkohol und Salzsäure sind der nachstehenden Tabelle zu entnehmen, wobei der Wasseran teil stets die Restprozente auf 100 Gew.-% ausmacht.

In den so vorbereiteten Reaktionsmedien wurde anschließend das rohe Reduktionsprodukt des DANP in Form des unreinen TAP- Sulfats oder des TAP-Monohydrochlorids suspendiert. Die Suspen sionen enthielten etwa 0,2 bis 0,25 g-Mol TAP-Salz pro kg Reaktionsmedium. Wie in der Tabelle angegeben, wurden die An sätze gegebenenfalls unter schwachem Überdruck auf die Dauer der angegebenen Zeit bei 80°C gehalten, anschließend auf unter 30°C abgekühlt und die Kristalle von TAP-Dihydrochlorid mit Isopropylalkohol gewaschen. Nach dem Trocknen im Vakuum bei 40°C wurden die Kristalle analysiert.

Die Analyse erfolgte jodometrisch nach der von M. Z. Grynberg, Biochemische Zeitschrift, Bd. 253 (1932), S. 143-145, ange gebenen Methode. Danach verbraucht 1 Mol TAP-Salz 4 g-Atom Jod. Verunreinigungen machen sich durch Mehr- oder Minder verbrauch an Jod bemerkbar. Dagegen ist die gleichfalls aufge führte elementaranalytische Bestimmungsmethode auf Basis von C, H, N nur bedingt brauchbar, weil offensichtlich Verun reinigungen nicht unterschieden werden.

Tabelle

Beispiel 2

18 g des in Beispiel 1 verwendeten rohen TAP-Sulfats wurden in 310 g 20%iger Salzsäure suspendiert. Das Gemisch wurde auf 100°C erwärmt, wobei Lösung eintrat. Nach 20 min wurde die Lösung auf 80°C gekühlt und mit 200 g Isopropanol versetzt und noch 60 min bei 80°C gerührt.

Die gelbliche Reaktionslösung wurde auf 25°C abgekühlt und die weißen Kristalle von TAP-Di-HCl abfiltriert und mit wenig Isopropanol gewaschen. Ausbeute 12,2 g mit einer jodometrischen Reinheit von 99,7 Mol-%.

Claims

Verfahren zur Herstellung von 2,5,6-Triamino-4-hydroxy pyrimidin-dihydrochlorid der Formel mit einem Gehalt von weniger als 1 Mol-% an organischen Fremdstoffen, dadurch gekennzeichnet, daß das Reduktions produkt des 2,6-Diamino-5-nitroso-4-hydroxy-pyrimidins in einem Reaktionsmedium aus
- a) mindestens 20 Gew.-% Isopropanol,
- b) mindestens 10 Gew.-% Chlorwasserstoff und
- c) Wasser
umgesetzt wird, wobei die Summe aus (a), (b) und (c) 100 Gew.-% beträgt und die Reaktionstemperaturen zwischen 60°C und 120°C und die Reaktionszeiten zwischen 10 min und 24 h liegen.