EP0169864A1 - Verfahren zur gewinnung von salzsauren salzen des 2,5,6-triam ino-4(1h)-pyrimidinons - Google Patents
Verfahren zur gewinnung von salzsauren salzen des 2,5,6-triam ino-4(1h)-pyrimidinonsInfo
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- EP0169864A1 EP0169864A1 EP85900657A EP85900657A EP0169864A1 EP 0169864 A1 EP0169864 A1 EP 0169864A1 EP 85900657 A EP85900657 A EP 85900657A EP 85900657 A EP85900657 A EP 85900657A EP 0169864 A1 EP0169864 A1 EP 0169864A1
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
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- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/50—Three nitrogen atoms
Definitions
- the invention relates to a method for extracting the salt.
- TAP has Chemical Abstracts registration number 51 324 -37-9
- DANP has Chemical Abstracts registration number 2 387-48-6.
- TAP For chemical reactions in aqueous or aqueous / alcoholic solution, the TAP must be available as a readily soluble dihydrochloride (C.B. Storm, J. Org «Chem. 36 (1971) 3925).
- TAP-di-HCl can be obtained by reacting TAP sulfate with aqueous barium chloride solution, the resulting solution, in addition to the foreign organic accompanying substances still contains excess barium ions, which is questionable from a physiological point of view.
- TAP The products made from TAP are mostly natural products or important pharmaceutical components such as guanine, xanthine, folic acid and biopterin.
- TAP sulfate dissolves only slightly in hot 2% sulfuric acid and one is forced to work with large volumes, moreover the TAP sulfate purified in this way still has to be added a second reaction stage with BaCl 2 can be converted to TAP-DiHCl.
- the object of the invention was therefore to use TAP-Di-HCl with small amounts in a technically simple and economical manner - i.e. less than 1 mol.% - to produce foreign organic substances directly from the reduction products of the DANP with a single cleaning process.
- reaction with hot hydrochloric acid alone can remove a considerable part of the organic impurities accompanying the TAP.
- foreign matter contents of less than 1 mol% can only be achieved with about 20% by weight in the reaction medium after the addition of isopropyl alcohol.
- a particular advantage of the process according to the invention is that it allows the direct separation of pure TAP-Di-HCl from the filtered reduction solution of the Raney nickel hydrogenation. Accordingly, without the loss of yield, the intermediate stage of the separation of TAP sulfate using H ⁇ SO. perform, the filtered alkaline reducing solution ⁇ g acidified to H 2 and evaporated. The resulting syrup-thick crystal slurry is then subjected to the cleaning procedure according to the invention, pure TAP-Di-HCl being obtained in about 90% yield, based on DANP.
- reaction media were prepared by introducing hydrochloric acid gas into water / alcohol mixtures.
- the composition of the reaction media in alcohol and hydrochloric acid is shown in the table below, the water content always making up the residual percentages to 100% by weight.
- the crude reduction product of the DANP was then suspended in the form of the impure TAP sulfate or the TAP mono-HCl in the reaction media prepared in this way.
- the suspensions contained about 0.2 to 0.25 grams of TAP salt per kilogram of reaction medium.
- the batches were optionally kept under mild positive pressure at about 80 ° C. for the duration of the stated time, then cooled to below 30 ° C. and the crystals of TAP-di-HCl were washed with isopropyl alcohol. After drying in vacuo at 40 ° C, the crystals were analyzed.
- TAP-MonoHCl 20 40 isopropanol 1 hour 80 ° C 99.2 mol% 99.6 mol%.
- TAP sulfate 10 20 isopropanol 1 hour 80 ° C 99 mol% 98.5 mol%
- the raw TAP sulfate used had a purity of 92% by weight elementary analysis and a purity of 103 mol% iodometric.
- the crude TAP-MonoHCl used had a purity of 89 mol% elemental analysis and a purity of 94 mol% iodometric.
- Example 2 18 grams of the crude TAP sulfate used in Example 1 was suspended in 310 grams of 20% hydrochloric acid. The mixture was heated to 100 ° C., and solution occurred. After * 20 minutes, the solution was cooled to 80 ° C., 200 grams of isopropanol were added and the mixture was stirred at 80 ° C. for a further 6 ⁇ minutes.
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Description
I
Verfahren zur Gewinnung von Salzs uren Salzen des 2,5,6-Triamino-4(1H)-pyrimidinσns
Beschreibung:
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Gewinnung des salz-. sauren Salzes des 2,5,6-Triamino-4(IH)-pyrimidinons (=TAP) mit geringem Gehalt an organischen Fremdstoffen durch Um¬ setzung des Reduktionsproduktes von 2,6-Diamino-5-nitroso- 4(1H)-pyrimidinon (*=DANP) mit Chlorwasserstoff. Das TAP hat die Chemical Abstracts Registriernummer 51 324 -37-9, während das DANP die Chemical Abstracts Registriernummer 2 387-48-6 führt.
Die Reduktion des DANP, die zur freien TAP-Base führt, wird technisch in wässrig alkalischer Lösung bei 40 - 80°G entweder
a) durch Reduktion mit Natriumsulfid gemäß polnischer Patent¬ schrift 49065 durchgeführt. Die freie TAP-Base wird heiß vom ausgefallenen Schwefel abfiltriert und bei pH 2 wird durch Aussalzen mit Ammoniumchlorid ein im wesentlichen aus freier TAP-Base und TAP-Dihydrochlorid bestehendes Re¬ duktionsprodukt abgeschieden; oder
b) durch Reduktion mit Wasserstoff in natronalkalischer* Lösung mit Raney-Nickel oder Edelmetallen als Katalysator gemäß französischer Patentschrift FP 955 539. Durch Ansäuern mit Schwefelsäure auf pH 2 wird aus der verdünnten, von Raney- Nickel abfiltrierten Lösung das TAP als schwerlösliches Reduktionsprodukt in Form des Sulfates abgeschieden.
Beide Verfahren liefern Reduktionsprodukte, die nach 5 bis 10 Mol.%, bezogen auf vorhandenes TAP, fremde organische
Begleitsubstanzen enthalten:
- nicht umgesetztes DANP (unlöslich in Wasser unterhalb pH 8) ,
- Deaminierungsprodukte des DANP,
- Deaminierungsprodukte des TAP,
- stark gefärbte mehrkernige Autoxidationsprodukte des TAP.
Für chemische Umsetzungen in wässriger oder wässrig/alkoholi¬ scher Lösung muß das TAP als leichtlösliches Dihydrochlorid (C.B. Storm, J. Org« Chem. 36 (1971) 3925) vorliegen.
Aus dem Reduktionsprodukt nach (a) (polnische Patentschrift 49065) gelangt man zum TAP-Di-HCl durch Auflösen in wässriger Salzsäure, dabei gehen ebenfalls die fremden organischen Begleitstoffe in Lösung.
Nach Y. Kim, Journal of Heterocyclic Chem. 9 (1972), S. 485, kann man durch Umsetzung von TAP-Sulfat mit wässriger Barium- Chloridlösung zum TAP-Di-HCl gelangen, wobei die entstehende Lösung außer den fremden organischen Begleitstoffen auch noch überschüssige Barium-Ionen enthält, was vom physiologischen Standpunkt aus bedenklich ist.
Bei chemischen Umsetzungen der auf die vorgenannte Art herge- stellten Lösungen von TAP setzen .sich die fremden organischen Begleitstoffe größtenteils mit den eingeführten Eeagenzien um, und man erfiält schwierig zu reinigende Endprodukte.
B.ei den aus TAP hergestellten Produkten handelt es sich zumeist um Naturstoffe oder bedeutsame pharmazeutische Komponenten wie Guanin, Xanthin, Folsäure und Biopterin. r
Diese Stoffklasse von Verbindungen, Purine und Pteridine, sind chemisch labil und können bei Anwendung der notwendigen Reinigungsprozeduren zum Teil fragmentieren, wobei eine er¬ neute Verunreinigung, und in jedem Fall ein Ausbeuteverlust hingenommen werden muß.
Man hat bereits, versucht,, durch mehrmaliges Umkristallisieren des TAP-Sulfates aus heißer 2%iger H-SO. unter Zuhilfenahme von Aktivkohle die fremden organischen Begleitstoffe aus den Reduktionsprodukten des DANP zu entfernen (Polonovski et.al.. Bull. Soc. Chim. 1946, 80-85). Obzwar diese Verfahrensweise schließlich zum Ziel führt, ist sie umständlich und teuer, da TAP-Sulfat sich auch in heißer 2%iger Schwefelsäure nur wenig löst und man gezwungen ist, mit großen Volumina zu arbeiten, überdies muß das so gereinigte TAP-Sulfat noch in einer zweiten Reaktionsstufe mit BaCl2 zu TAP-DiHCl umgesetzt werden.
Aufgabe der Erfindung war es daher, auf technisch einfache und wirtschaftliche Weise TAP-Di-HCl mit geringen Mengen - d.h. kleiner als 1 Mol.% - an fremden organischen Stoffen direkt aus den Reduktionsprodukten des DANP mit einem einzigen Reinigungsprozess herzustellen.
Es wurde nun gefunden, daß diese Aufgabe dadurch. gelöst werden kann, daß man ein nach vorgenannten Verfahren a) oder b) hergestelltes Reduktionsprodukt des DANP in einem Reaktions- medium aus Chlorwasserstoff, Wasser und Isopropylalkohol umsetzt. Die Temperatur des Reaktionsmediums liegt ca. zwischen 60 und 120 C, und die Behandlungsdauer liegt zwischen 24 Stunden bei 60°C und 10 Minuten bei 120°C.
Es wurde gefunden, daß sich durch Umsetzung mit heißer Salz¬ säure, allein ein beträchtlicher Teil der das TAP begleitenden organischen Verunreinigungen beseitigen läßt. Bei einstufiger* Umsetzung können Fremdstoffgehalt kleiner als 1 Mol.% jedoch erst nach Zusatz von Isopropylalkohol mit etwa 20 Gew.% im Reaktionsmedium erreicht werden.
Es ist erfindungsgemäß auch möglich, die Reinigungsprozedur einstufig in zwei Abschnitten durchzuführen, in der Weise, daß zunächst mit heißer Salzsäure ein Teil der Fremdstoffe ent¬ fernt wird, und dann durch Zugabe von Isopropylalkohol die restlichen organischen Fremdstoffe beseitigt werden.
Die Temperatur in jedem Reinigungsabschnitt kann gleich sein; es kann jedoch auch die Salzsäurebehandlung bei Temperaturen zwischen 80 und 120 C durchgeführt werden.
Ein besonderer Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, daß es die direkte Abscheidung von reinem TAP-Di-HCl aus der filtrierten Reduktionslösung der Raney-Nickel-Hydrierung gestattet. Dementsprechend wird, ohne die mit Ausbeuteverlusten:, behaftete Zwischenstufe der Abscheidung von TAP-Sulfat mittels H^SO. durchzuführen, die gefilterte alkalische Reduktionslös αg auf H2 angesäuert und eingedampft. Der entstehende sirup¬ dicke Kristallbrei wird dann der erfindungsgemäßen Reinigungs¬ prozedur unterworfen, wobei man mit ca. 90% Ausbeute, bezogen auf DANP, reines TAP-Di-HCl erhält.
Beispiel 1
Durch Einleiten von Salzsäuregas in Wasser/Alkohol-Gemische wurden verschiedene Reaktionsinedien hergestellt. Die Zusammen¬ setzung der Reaktionsmedien in Alkohol und Salzsäure ist der nachstehenden Tabelle zu entnehmen, wobei der Wasseranteil stets die Restprozente auf 100 Gew.% ausmacht.
In den so vorbereiteten Reaktionsmedien wurde anschließend das rohe Reduktionsprodukt des DANP in Form des unreinen TAP- Sulfates oder des TAP-Mono-HCl suspendiert. Die Suspensionen enthielten etwa 0,2 bis 0,25 Grammole TAP-Salz pro Kilogramm Reaktionsmedium. Wie in der Tabelle angegeben, wurden die An¬ sätze gegebenenfalls unter schwachem Überdruck auf die Dauer der angegebenen Zeit bei ca. 80°C gehalten, anschließend auf unter 30°C abgekühlt und die Kristalle von TAP-Di-HCl mit Isopropylalkohol 'gewaschen. Nach dem Trocknen im Vakuum bei 40°C wurden die Kristalle analysiert.
Die Analyse erfolgte jodometrisch nach der von M. Z. Grynberg, Biochemische Zeitschrift, Bd 253 (1932), S. 143-145, ange¬ gebenen Methode. Danach verbraucht 1 Mol TAP-Salz 4 Grammatome Jod. Verunreinigungen machen sich durch Mehr- oder Minder-
verbrauch an Jod bemerkbar. Dagegen ist die gleichfalls aufge¬ führte elementaranalytische Bestimmungsmethode auf Basis von C, H, N nur bedingt brauchbar, weil offensichtlich Verun- reinigungen nicht unterschieden werden.
TABELLE
Nr. Ausgangsstoff Gew.% HCl Gew.% Alkohol Reaktionszeit Temperatur Reinheit Reinheit (C, H, N) jodometrisch
1 TAP-Sulfat 20 - 1. Stunde 80°C 95 Mol.% 93 Mol.%
2 TAP-Sulfat 15 30 Methanol 1 Stunde eo°c 95 Mol.% 93 Mol.%
3 TAP-Sulfat 15 30 Äthanol 1 Stunde 80°C 98,4 Mol.% 94 Mol.%
4 TAP-Sulfat 15 30 Isopropanol 1 Stunde 80°C 99,3 Mol.% 99,6 Mol.%
5 TAP-MonoHCl 20 40 Isopropanol 1 Stunde 80°C 99,2 Mol.% 99,6 Mol.% .
6 TAP-Sulfat 10 20 Isopropanol 1 Stunde 80°C 99 Mol.% 98,5 Mol.%
7 TAP-Sulfat 15 50 Isopropanol 1 Stunde 80°C 99,2 Mo.% 100,2 Mol.%
Bemerkung: Das eingesetzte rohe TAP-Sulfat hatte eine Reinheit von 92 Gew.% elementaranalytisch und eine Reinheit von 103 Mol.% jodometrisch.
Das eingesetzte rohe TAP-MonoHCl hatte eine Reinheit von 89 Mol.% elementaranalytisch und eine Reinheit von 94 Mol.% jodometrisch.
Beispiel 2
18 Gramm des in Beispiel 1 verwendeten rohen TAP-Sulfates wurden in 310 Gramm 20%iger Salzsäure suspendiert. Das Ge¬ misch wurde auf 100 C erwärmt, wobei Lösung eintrat. Nach * 20 Min. wurde die Lösung auf 80°C gekühlt und mit 200 Gramm Isopropanol versetzt und noch 6θ Min. bei 80 C gerührt.
Die gelbliche Reaktionslösung wurde auf 25 C abgekühlt und die weißen Kristalle von TAP-Di-HCl abfiltriert und mit wenig Isopropanol gewaschen. Ausbeute 12,2 Gramm mit einer jodometrischen Reinheit von 99,7 Mol%.
Claims
1. Verfahren zur Gewinnung von salzsauren Salzen des 2,5,6-Triamino-4(1H)-pyrimidinons(CAS-Nr. 51 324 37-9), mit geringem Gehalt' an organischen Fremdstoffen durch Um¬ setzung des Reduktionsproduktes von 2,6 Diamino-5-nitroso- 4(1H)-pyrimidinon mit Chlorwasserstoff, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t, daß man die Umsetzung in einem aus Wasser, Chlorwasserstoff und Isopropylalkohol bestehenden Reaktionsmedium, das mindestens 20 Gew.% Isopropylalkohol enthält, bei einer Temperatur von mindestens 60°C durchführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1 , d a d u r c h g e k e n nz e i c h n e t, daß das Reaktionsmedium mindestens 10 Gew.% Chlorwasserstoff • enthält.
Applications Claiming Priority (2)
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Publications (1)
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