CN104744291A

CN104744291A - N-苄基-4-环丁基-2-羟基-3-硝基丁酰胺及其用途

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Publication number: CN104744291A
Application number: CN201510078182.9A
Authority: CN
Inventors: 施金普; 叶力; 陈旭栋; 张达
Original assignee: NINGBO CHEMGOO PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY INNOVATION Ltd
Current assignee: NINGBO CHEMGOO PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY INNOVATION Ltd
Priority date: 2015-02-13
Filing date: 2015-02-13
Publication date: 2015-07-01
Anticipated expiration: 2035-02-13
Also published as: CN104744291B

Abstract

本发明涉及一种新的化合物，特别涉及一种N-苄基-4-环丁基-2-羟基-3-硝基丁酰胺及其用途，属医药等精细化工产品的制备技术领域。一种N-苄基-4-环丁基-2-羟基-3-硝基丁酰胺，结构式为

Description

N-苄基-4-环丁基-2-羟基-3-硝基丁酰胺及其用途

技术领域

本发明涉及一种新的化合物，特别涉及一种N-苄基-4-环丁基-2-羟基-3-硝基丁酰胺及其用途，属医药等精细化工产品的制备技术领域。

背景技术

波西普韦(boceprevir)(式Ⅴ)，2011年5月13日，美国食品与药物管理局(FDA)发布公告，批准Victrelis(活性成分：boceprevir)与聚乙二醇干扰素α和利巴韦林联合使用，用于治疗仍有部分肝功能、且以前未使用药物治疗或治疗失败的丙型肝炎患者。

波西普韦(boceprevir)的结构式如(Ⅴ)：

β-氨基-α-羟基环丁烷丁酰胺盐酸盐(I)是制备波西普韦(boceprevir)的关键中间体，其制备方法，文献报道路线如下：

路线一：CN101210991A(先灵公司)，其以2-硝基乙基环丁烷2-硝基乙基环丁烷为原料，先与乙醛酸进行亨利反应，再还原，成盐、酯化后，胺基上保护基，再将酯基酰胺化，脱保护基、成盐得到(I)，如下式，反应步骤较长，操作繁琐。

路线二：CN1805932B(先灵公司)，以化合物5为原料，经多步反应，制得波西普韦(boceprevir)的关键中间体——β-氨基-α-羟基环丁烷丁酰胺盐酸盐(式I)，此路线有的反应条件苛刻(-78℃)，使用了四氢铝锂、丙酮氰醇等危险/剧毒品，不适合放大生产。

路线三：Horner–Wadsworth–Emmons反应(文献J.Med.Chem.2006,49,6074-6086)

此路线烯烃的氨羟化反应，后经过脱保护得到目标产物，但是环丁基乙醛不容易制备。

发明内容

本发明提供一种新的化合物——N-苄基-4-环丁基-2-羟基-3-硝基丁酰胺，该化合物用于合成β-氨基-α-羟基环丁烷丁酰胺盐酸盐。

本发明还提供一种波西普韦(式Ⅴ)的关键中间体：β-氨基-α-羟基环丁烷丁酰胺盐酸盐(式I)的制备方法。

本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：

一种N-苄基-4-环丁基-2-羟基-3-硝基丁酰胺，结构式为该化合物用于合成β-氨基-α-羟基环丁烷丁酰胺盐酸盐(式I)。

一种所述的N-苄基-4-环丁基-2-羟基-3-硝基丁酰胺的制备方法，原料2-硝基乙基环丁烷(式III)和N-苄基-2-氧代乙酰胺(式IV)在碱性环境和有机溶剂存在下缩合得到所述的N-苄基-4-环丁基-2-羟基-3-硝基丁酰胺。

作为优选，有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯、乙酸乙酯、四氢呋喃中的一种或几种的组合，以甲醇、甲苯较优。

作为优选，反应温度为0～40℃，以5～25℃较优；反应时间6～30小时，20～24小时较优。

作为优选，碱性环境由有机碱或无机碱提供，有机碱为三乙胺、三丁胺或DBU，无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾。碱性环境可以增加反应速度，提高时空收率。

一种β-氨基-α-羟基环丁烷丁酰胺盐酸盐(式I)的制备方法，式I所示化合物的制备以权利要求1所述的N-苄基-4-环丁基-2-羟基-3-硝基丁酰胺为原料，经过催化氢化、脱苄基得到式I所示化合物。式I所示化合物是通过式III的2-硝基乙基环丁烷和式IV的N-苄基-2-氧代乙酰胺缩合得到如权利要求1所定义的中间体式II N-苄基-4-环丁基-2-羟基-3-硝基丁酰胺，其再被还原、脱苄基、成盐，得到式Iβ-氨基-α-羟基环丁烷丁酰胺盐酸盐的最终产物。反应式如下所示，

作为优选，N-苄基-4-环丁基-2-羟基-3-硝基丁酰胺在有机溶剂和催化剂存在下，一锅法催化氢化、脱苄基、成盐酸盐后得到β-氨基-α-羟基环丁烷丁酰胺盐酸盐。

作为优选，有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯、乙酸乙酯、四氢呋喃，催化剂为钯炭催化剂。催化剂为5％或10％钯炭催化剂，10％钯炭催化剂较优。

作为优选，催化氢化的氢气压力为0.5-2.5MPa，以1.2-1.5 MPa较优。催化氢化的温度为30-130℃，以60-120℃较优。

作为优选，所述成盐剂是20％(重量)氯化氢甲醇溶液、20％(重量)氯化氢乙醇溶液、10％(重量)氯化氢乙酸乙酯溶液。催化氢化完成后，滤除钯炭回收使用。滤液以20％氯化氢甲醇溶液、20％氯化氢乙醇溶液、10％氯化氢乙酸乙酯溶液为成盐剂，使β-氨基-α-羟基环丁烷丁酰胺成盐酸盐。该技术方案可以有效控制反应在合适的速度，确保反应完全。

本发明的有益效果是：本发明的新物质用于合成β-氨基-α-羟基环丁烷丁酰胺盐酸盐，本发明提供的β-氨基-α-羟基环丁烷丁酰胺盐酸盐的制备方法，反应步骤较短、不使用剧毒或其他危险品、操作安全，适合放大生产。

具体实施方式

下面通过具体实施例，对本发明的技术方案作进一步的具体说明。应当理解，本发明的实施并不局限于下面的实施例，对本发明所做的任何形式上的变通和/或改变都将落入本发明保护范围。

在本发明中，若非特指，所有的份、百分比均为重量单位，所采用的设备和原料等均可从市场购得或是本领域常用的。下述实施例中的方法，如无特别说明，均为本领域的常规方法。

式I所示化合物是通过式III的2-硝基乙基环丁烷和式IV的N-苄基-2-氧代乙酰胺缩合得到如权利要求1所定义的中间体式IIN-苄基-4-环丁基-2-羟基-3-硝基丁酰胺，其再被还原、脱苄基、成盐，得到式Iβ-氨基-α-羟基环丁烷丁酰胺盐酸盐的最终产物。反应式如下所示，

实施例1：

在一1L四口瓶中，加入50克2-硝基乙基环丁烷，100毫升甲醇，搅拌，降温至10℃左右，滴加63.2克N-苄基-2-氧代乙酰胺的150毫升甲醇溶液。同温下，滴入55克三乙胺与100毫升甲醇的混合液。室温下继续反应20小时，旋蒸，加入乙酸乙酯石油醚结晶，得到N-苄基-4-环丁基-2-羟基-3-硝基丁酰胺(II)，白色晶体，110克，收率97％。测熔点(mp)为：140.2-140.7℃。

按常规方法对目标产物(式II)进行了核磁共振氢谱、碳谱和质谱分析，其结果如下：

氢谱：¹H-NMR(CDCl₃,500MHz)δ：7.34-7.36(t,2H)，7.26-7.32(m,3H)，7.14(s,1H)，4.91-4.94(m,1H)，4.72-4.73(m,1H)，4.5-4.54(m,1H)，4.42-4.46(m,1H)，3.62(d,1H)，2.19-2.32(m,2H)，2.0-2.1(m,2H)，1.83-1.89(m,2H)，1.78-1.82(m,1H)，1.75-1.78(s,1H)，1.75(m,2H)。

碳谱：¹³C-NMR(CDCl₃,500MHz)δ：167.4，137.43，128.84，127.86，127.84，87.13，72.20，43.39，34.36，32.27，27.93，27.59，18.20。

质谱：ESI-MS:293(M⁺+1)。

实施例2：操作基本同实施例1，但是将甲醇换为乙醇，得白色晶体110g，收率97.2％。

实施例3：操作基本同实施例1，但是将甲醇换为甲苯，得白色晶体105g，收率92.7％。

实施例4：操作基本同实施例1，但是将甲醇换为四氢呋喃，得白色晶体108g，收率95.4％。

实施例5：操作基本同实施例1，但是将三乙胺换为三丁胺，得白色晶体110g，收率97.2％。

实施例6：操作基本同实施例1，但是三乙胺换为氢氧化钠，得白色晶体102.9g，收率90.9％。

实施例7：操作基本同实施例1，但是将甲醇换为四氢呋喃、三乙胺换为三丁胺，得白色晶体106.3g，收率93.9％。

实施例8：操作基本同实施例1，但是将甲醇换为乙酸乙酯、三乙胺换为三丁胺，得白色晶体104.7g，收率92.5％。

实施例9：操作基本同实施例1，但是将甲醇换为四氢呋喃、三乙胺换为DBU，得白色晶体102g，收率90.1％。

实施例10：β-氨基-α-羟基环丁烷丁酰胺盐酸盐(式I)的制备

500毫升高压釜中，加入20克N-苄基-4-环丁基-2-羟基-3-硝基丁酰胺固体，150毫升甲苯，搅拌溶解，再加入2克10％钯炭，密封反应釜。通氮气3次，置换反应釜内的空气；再通氢气3次置换氮气。毕，通氢气至0.5-0.6MPa，缓慢升温至100-110℃，反应10h；再将氢气压升至1.2MPa，升温至120-130℃左右反应10h。降至室温，泄压，打开反应釜，反应液过滤回收钯炭，滤液浓缩，回收甲苯，浓缩物用乙酸乙酯溶解，搅拌下滴加10％(重量)HCl的乙酸乙酯溶液，析出大量固体，10℃以下继续搅拌1-2h，过滤，固体干燥，得到8.5g(收率60％)β-氨基-α-羟基环丁烷丁酰胺盐酸盐(I)。

实施例11：β-氨基-α-羟基环丁烷丁酰胺盐酸盐(式I)的制备

500毫升高压釜中，加入20克N-苄基-4-环丁基-2-羟基-3-硝基丁酰胺固体，150毫升乙醇，搅拌溶解，再加入2克10％钯炭，密封反应釜。通氮气3次，置换反应釜内的空气；再通氢气3次置换氮气。毕，通氢气至0.5-0.6MPa，缓慢升温至70-80℃，反应7-8h，再将氢气压升至1.0-1.1MPa，升温至110-120℃(随着温度升高，压力也有升高趋势)反应10h。降至室温，泄压，打开反应釜，反应液过滤回收钯炭，滤液部分浓缩回收乙醇，约剩余30ml时，停止浓缩，搅拌下滴加HCl的乙醇溶液，至pH<1，0℃左右继续搅拌1-2h，过滤，固体烘干，得到7.6g(收率53.2％)β-氨基-α-羟基环丁烷丁酰胺盐酸盐(I)。

按常规方法对目标产物(式I)进行了核磁共振氢谱、碳谱和质谱分析，其结果如下：

氢谱：¹H-NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ:8.10(s,6H)，7.5(s,1H)，7.45-7.48(t,3H)，6.47(s,1H)，6.29(d,1H)，4.23(m,1H)，3.4(s,1H)，3.3(m,1H)，3.1(m,1H)，2.4(m,2H),2.0(m,4H),1.5-1.8(m,11H)。

碳谱：¹³C-NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ:173.6，173.1，70.8，69.3，51.3，51.1，35.6，34.2，31.2，31.0，27.5，27.4，27.3，17.8，17.6。

质谱：ESI-MS:172.9(M⁺+1)，194.9(M⁺+Na)。

以上所述的实施例只是本发明的一种较佳的方案，并非对本发明作任何形式上的限制，在不超出权利要求所记载的技术方案的前提下还有其它的变体及改型。

Claims

1.一种N-苄基-4-环丁基-2-羟基-3-硝基丁酰胺，结构式为(式II)

2.一种权利要求1所述的N-苄基-4-环丁基-2-羟基-3-硝基丁酰胺的制备方法，其特征在于：原料2-硝基乙基环丁烷(式III)和N-苄基-2-氧代乙酰胺(式IV)在碱性环境和有机溶剂存在下缩合得到所述的N-苄基-4-环丁基-2-羟基-3-硝基丁酰胺。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯、乙酸乙酯、四氢呋喃中的一种或几种的组合。

4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：反应温度为0～40℃；反应时间6～30小时。

5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：碱性环境由有机碱或无机碱提供，有机碱为三乙胺、三丁胺或DBU，无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾。

6.一种β-氨基-α-羟基环丁烷丁酰胺盐酸盐(式I)的制备方法，其特征在于式I所示化合物的制备以权利要求1所述的N-苄基-4-环丁基-2-羟基-3-硝基丁酰胺(式II)为原料，经过催化氢化还原、脱苄基得到β-氨基-α-羟基环丁烷丁酰胺，再加入成盐剂使其成盐酸盐，得到式I所示化合物。

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：N-苄基-4-环丁基-2-羟基-3-硝基丁酰胺在有机溶剂和催化剂存在下，一锅法催化氢化、脱苄基后得到β-氨基-α-羟基环丁烷丁酰胺。

8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯、乙酸乙酯、四氢呋喃，催化剂为钯炭催化剂。

9.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：催化氢化的氢气压力为0.5-2.5MPa，催化氢化的温度为30-130℃。

10.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述成盐剂是20％(重量)氯化氢甲醇溶液、20％(重量)氯化氢乙醇溶液、10％(重量)氯化氢乙酸乙酯溶液。