CN1784400A - 与毒蕈碱性m3受体结合的奎宁环衍生物 - Google Patents
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Abstract
呈盐或两性离子形式的式(I)化合物，其中R1、R2、R3和R4具有说明书所指出的含义，该化合物可用于治疗由毒蕈碱性M3受体介导的病状。还描述了包含该化合物的药物组合物和制备该化合物的方法。
Description
本发明涉及有机化合物，其制备方法和其作为药物的用途。
在一个方面，本发明提供下面的式I化合物：
其呈盐或两性离子的形式，其中：
R1和R3彼此独立地是C3-C15碳环基团或具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的4-12元杂环基团，
或-CR1R2R3一起形成下式基团：
其中R是键，-O-，-S-，-CH2-，-CH＝CH-，-CH2-CH2-，氨基或-N(CH3)-；R2是氢，卤素，羟基，C1-C8烷氧基或任选被羟基取代的C1-C8烷基；R4是被-NHR5、-NR5-CO-R6、-NR5-CO-NH-R7、-NR5-SO2-R8、-CO-NR9R10、-OR11、-O-CO-NHR12、-O-CO-R13或-CO-O-R14取代的C1-C8烷基，或者R4是任选被C3-C15碳环基团或具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的4-12元杂环基团取代的C3-C10炔基；
R5是氢或C1-C8烷基；
R6是C1-C8烷基，C2-C8烯基，C2-C10炔基或C1-C8烷氧基，它们每一个都任选被C3-C15碳环基团或具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的4-12元杂环基团取代，
或者R6是C3-C15碳环基团或具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的4-12元杂环基团；
R7是C3-C15碳环基团；
R8是C3-C15碳环基团；
R9是氢或C1-C8烷基；
R10是氢，任选被氰基、氨基、硝基、羧基、C1-C8烷氧基、C3-C15碳环基团或具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的4-12元杂环基团取代的C1-C8烷基，
或者R10是C3-C15碳环基团或具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的4-12元杂环基团；
R11是氢，C1-C8烷基，C1-C8烷基-C1-C8烷氧基或C1-C8烷基-O-R15；
R12是C3-C15碳环基团；
R13是C1-C8烷基或C3-C15碳环基团；
R14是氢，C3-C15碳环基团，C1-C8-烯基或任选被C3-C15碳环基团取代的C1-C8烷基；以及
R15是C3-C15碳环基团。
说明书中使用的术语具有以下含义：
″任选被……取代″意思是指提到的基团可以被任何一个所述基团或其任意组合在一个或多个位置，如1、2或3个位置上取代。
这里使用的″C1-C8烷基″表示具有1-8个碳原子的直链或支链烷基。优选的是，C1-C8烷基是C1-C4烷基。
这里使用的″C1-C8亚烷基″表示具有1-8个碳原子的直链或支链亚烷基。优选的是，C1-C8亚烷基是C1-C4亚烷基。
这里使用的″C2-C8烯基″表示包含2-8个碳原子和一个或多个碳-碳双键的直链或支链烃链。优选的是，″C2-C8烯基″是″C2-C4烯基″。
这里使用的″C2-C10炔基″表示包含2-10个碳原子和一个或多个碳-碳叁键的直链或支链烃链。优选的是，″C2-C10炔基″是″C3-C8炔基″。
这里使用的″C3-C15碳环基团″表示具有3-15个环碳原子的碳环基团，例如单环基团，其或者是环脂族的，例如C3-C8环烷基，或者是芳族的，例如苯基，其可以被一个或多个，通常是一个或两个C1-C4烷基取代，或者是双环基团，例如双环辛基、双环壬基(包括茚满基和茚基)和双环癸基(包括萘基)，同样，其中的任一个也可以被一个或多个，通常是一或两个C1-C4烷基取代。优选的是，C3-C15碳环基团是C3-C10碳环基团，例如环丙基、环戊基、环己基、环庚基、苯基、茚满基或萘基。C3-C15碳环基团可以是取代的或未取代的。优选的取代基包括卤素(如氟、氯或溴)，氰基，羟基，氨基，硝基，羧基，C1-C8烷基(如甲基或乙基)，卤代-C1-C8烷基，C1-C8烷氧基，C1-C8烷基羰基，C1-C8烷基磺酰基，-SO2NH2，C3-C15碳环基团和具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-12元杂环基团。
这里使用的″C3-C8环烷基″表示具有3-8个碳原子的环烷基。优选的是，″C3-C8环烷基″是″C3-C6环烷基″。
这里使用的″C1-C8卤代烷基″表示被一个或多个卤素原子，优选1、2或3个卤素原子取代的以上定义的C1-C8烷基。优选的是，″C1-C8卤代烷基″是″C1-C4卤代烷基″。
这里使用的″C1-C8烷基羰基″表示连接到羰基上的以上定义的C1-C8烷基。优选的是，″C1-C8烷基羰基″是″C1-C4烷基羰基″。
这里使用的″C1-C8烷硫基″表示连接到-S-上的以上定义的C1-C8烷基。优选的是，″C1-C8烷硫基″是″C1-C4烷硫基″。
这里使用的″C1-C8烷基磺酰基″表示连接到-SO2-上的以上定义的C1-C8烷基。优选的是，″C1-C8烷基磺酰基″是″C1-C4烷基磺酰基″。
这里使用的″C1-C8烷氧基″表示具有1-8个碳原子的直链或支链烷氧基，优选的是，C1-C8烷氧基是C1-C4-烷氧基。
这里使用的″C1-C8-卤代烷氧基″表示被一个或多个卤素原子，优选1、2或3个卤素原子取代的以上定义的C1-C8烷氧基。优选的是，″C1-C8卤代烷氧基″是″C1-C4卤代烷氧基″。
这里使用的″二(C1-C8烷基)氨基磺酰基″表示-SO2-NH2，其中氮原子在两个位置上被以上定义的C1-C8烷基取代，这两个C1-C8烷基可以相同或不同。优选的是，二(C1-C8烷基)氨基磺酰基是-SO2-N(CH3)2。
这里使用的″卤代″或″卤素″表示属于元素周期表第17族(从前是第VII族)的元素，其可以是例如氟、氯、溴或碘。优选卤代或卤素是氟、氯或溴。
这里使用的″氨基羰基″表示通过氮原子连接到羰基上的氨基。
这里使用的″包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的4-12元杂环基团″表示具有4-12个环原子的单杂环、双杂环或三杂环基团，其可以是饱和的或不饱和的。单杂环基团包括氮杂环丁基、四氢呋喃基、呋喃基、吡咯基、吡咯烷基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噻吩基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、噁二唑基、吡啶基、噁唑基、异噁唑基、哌啶基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、哌嗪基、吗啉基、三嗪基、噁嗪基、噻唑基或四氢吡喃基。双杂环基团包括噻吩并噻吩基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并二噁烯基、吲唑基、苯并噻唑基、咪唑并吡啶基和1，5-二氮杂萘基。优选的4-12元杂环基团包括氮杂环丁基、四氢呋喃基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、三唑基、噻吩基、噻唑基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、四氢吡喃基、哌啶基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噻吩并噻吩基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并二噁烯基、吲唑基和苯并噻唑基、咪唑并吡啶基、1，5-二氮杂萘基。4-12元杂环基团可以是未取代的或者在一个或多个位置，如1、2或3个位置上被任何一个取代基或所述取代基的任意组合取代。优选的取代基包括卤素(如氟、氯或溴)、氰基、氧代、羟基、羧基、硝基、C1-C8烷基(如甲基或乙基)、卤代-C1-C8烷基(如三氟甲基)、C1-C8烷基羰基、二(C1-C8烷基)氨基磺酰基和任选被氨羰基取代的C1-C8烷氧基。特别优选的取代基包括卤素、氧代、C1-C4烷基和C1-C4烷基羰基。
在整个说明书和后面的权利要求书中，除非上下文需要，否则措辞″包括″或其变型如″包含″或″含有″应理解为意指包括所述的整数或步骤或者整数或步骤群，但是不排除任何其它的整数或步骤或者整数或步骤群。
在第二方面，本发明提供下面的式I化合物：
其呈盐或两性离子的形式，其中：
R1和R3彼此独立地是C3-C15碳环基团或具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的4-12元杂环基团，
或-CR1R2R3一起形成下式基团：
其中R是键，-O-，-S-，-CH2-，-CH＝CH-，-CH2-CH2-，氨基或-N(CH3)-；
R2是氢，卤素，羟基，C1-C8烷氧基或任选被羟基取代的C1-C8烷基；
R4是被-NHR5、-NR5-CO-R6、-NR5-CO-NH-R7、-NR5-SO2-R8、-CO-NR9R10、-OR11、-O-CO-NHR12、-O-CO-R13或-CO-O-R14取代的C1-C8烷基，
或者R4是任选被C3-C15碳环基团或具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的4-12元杂环基团取代的C3-C10炔基；
R5是氢或C1-C8烷基；
R6是C1-C8烷基，C2-C8烯基，C2-C10炔基或C1-C8烷氧基，它们每一个都任选被C3-C15碳环基团或具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的4-12元杂环基团取代，
或者R6是C3-C15碳环基团或具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的4-12元杂环基团；
R7是C3-C15碳环基团；
R8是C3-C15碳环基团；
R9是氢或C1-C8烷基；
R10是氢，任选被氰基、氨基、硝基、羧基、C1-C8烷氧基、C3-C15碳环基团或具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的4-12元杂环基团取代的C1-C8烷基，
或者R10是C3-C15碳环基团或具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的4-12元杂环基团；
R11是氢，C1-C8烷基，C1-C8烷基-C1-C8烷氧基或C1-C8烷基-O-R15；
R12是C3-C15碳环基团；
R13是C1-C8烷基或C3-C15碳环基团；
R14是氢，C3-C15碳环基团或任选被C3-C15碳环基团取代的C1-C8烷基；以及
R15是C3-C15碳环基团。
在第三方面，本发明提供下面的式I化合物：
其呈盐或两性离子的形式，其中：
R1和R3彼此独立地是C3-C15碳环基团或具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-12元杂环基团，
或-CR1R2R3一起形成下式基团：
其中R是键，-O-，-S-，-CH2-，-CH＝CH-，-CH2-CH2-，氨基或-N(CH3)-；
R2是氢，卤素，羟基，C1-C8烷氧基或任选被羟基取代的C1-C8烷基；
R4是被-NHR5、-NR5-CO-R6、-NR5-CO-NH-R7、-NR5-SO2-R8、-CO-NR9R10、-OR11、-O-CO-NHR12、-O-CO-R13或-CO-O-R14取代的C1-C8烷基，
或者R4是任选被C3-C15碳环基团或具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-12元杂环基团取代的C3-C10炔基；
R5是氢或C1-C8烷基；
R6是C1-C8烷基或C1-C8烷氧基，它们每一个都任选被C3-C15碳环基团或具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-12元杂环基团取代，
或者R6是C3-C15碳环基团或具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-12元杂环基团；
R7是C3-C15碳环基团；
R8是C3-C15碳环基团；
R9是氢或C1-C8烷基；
R10是氢，任选被氰基、氨基、硝基、羧基、C1-C8烷氧基、C3-C15碳环基团或具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-12元杂环基团取代的C1-C8烷基，
或者R10是C3-C15碳环基团或具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-12元杂环基团；
R11是氢，C1-C8烷基，C1-C8烷基-C1-C8烷氧基或C1-C8烷基-O-R15；
R12是C3-C15碳环基团；
R13是C1-C8烷基或C3-C15碳环基团；
R14是氢，C1-C8烷基或C3-C15碳环基团；以及
R15是C3-C15碳环基团。
优选的化合物包括如下所述的呈盐或两性离子形式的式I化合物，其中：
R1和R3彼此独立地是C3-C15碳环基团或具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的4-12元杂环基团，
R2是卤素或羟基；
R4是被-NHR5、-NR5-CO-R6、-NR5-CO-NH-R7、-NR5-SO2-R8、-CO-NR9R10、-O-CO-NHR12、-O-CO-R13或-CO-O-R14取代的C1-C8烷基，
或者R4是任选被C3-C15碳环基团或具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的4-12元杂环基团取代的C3-C10炔基；
R5是氢或C1-C8烷基；
R6是C1-C8烷基，C2-C10炔基或C1-C8烷氧基，它们每一个都任选被C3-C15碳环基团或具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的4-12元杂环基团取代，
或者R6是C3-C15碳环基团或具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的4-12元杂环基团；
R7是C3-C15碳环基团；
R8是C3-C15碳环基团；
R9是氢或C1-C8烷基；
R10是任选被氰基、C1-C8烷氧基、C3-C15碳环基团或具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的4-12元杂环基团取代的C1-C8烷基，
或者R10是C3-C15碳环基团或具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的4-12元杂环基团；
R12是C3-C15碳环基团；
R13是C1-C8烷基；以及
R14是氢，C3-C15碳环基团，C1-C8-烯基或任选被C3-C15碳环基团取代的C1-C8烷基。
优选的化合物包括如下所述的呈盐或两性离子形式的式I化合物，其中：
R1和R3彼此独立地是C3-C15碳环基团或具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的4-12元杂环基团，
R2是卤素或羟基；
R4是被-NHR5、-NR5-CO-R6、-NR5-CO-NH-R7、-NR5-SO2-R8、-CO-NR9R10、-O-CO-NHR12、-O-CO-R13或-CO-O-R14取代的C1-C8烷基，
或者R4是任选被C3-C15碳环基团或具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的4-12元杂环基团取代的C3-C10炔基；
R5是氢或C1-C8烷基；
R6是C1-C8烷基，C2-C10炔基或C1-C8烷氧基，它们每一个都任选被C3-C15碳环基团或具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的4-12元杂环基团取代，
或者R6是C3-C15碳环基团或具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的4-12元杂环基团；
R7是C3-C15碳环基团；
R8是C3-C15碳环基团；
R9是氢或C1-C8烷基；
R10是任选被氰基，C1-C8烷氧基，C3-C15碳环基团或具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的4-12元杂环基团取代的C1-C8烷基，
或者R10是C3-C15碳环基团或具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的4-12元杂环基团；
R12是C3-C15碳环基团；
R13是C1-C8烷基；以及
R14是氢，C3-C15碳环基团或任选被C3-C15碳环基团取代的C1-C8烷基。优选的化合物还包括如下所述的呈盐或两性离子形式的式I化合物，其中：
R1和R3彼此独立地是C3-C15碳环基团或具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-12元杂环基团，
R2是卤素或羟基；
R4是被-NHR5、-NR5-CO-R6、-NR5-CO-NH-R7、-NR5-SO2-R8、-CO-NR9R10、-O-CO-NHR12、-O-CO-R13或-CO-O-R14取代的C1-C8烷基，
或者R4是任选被C3-C15碳环基团或具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-12元杂环基团取代的C3-C10炔基；
R5是氢；
R6是C1-C8烷基或C1-C8烷氧基，它们每一个都任选被C3-C15碳环基团或具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-12元杂环基团取代，
或者R6是C3-C15碳环基团或具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-12元杂环基团；
R7是C3-C15碳环基团；
R8是C3-C15碳环基团；
R9是氢或C1-C8烷基；
R10是任选被氰基，C1-C8烷氧基，C3-C15碳环基团或具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-12元杂环基团取代的C1-C8烷基，
或者R10是C3-C15碳环基团或具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-12元杂环基团；
R12是C3-C15碳环基团；
R13是C1-C8烷基；以及
R14是氢，C1-C8烷基或C3-C15碳环基团。
特别优选的化合物包括如下所述的呈盐或两性离子形式的式I化合物，其中：
R1和R3彼此独立地是C6-C10碳环芳基或具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的4-12元杂环基团，
R2是卤素或羟基；
R4是被-NHR5、-NR5-CO-R6、-NR5-CO-NH-R7、-NR5-SO2-R8、-CO-NR9R10、-O-CO-NHR12、-O-CO-R13或-CO-O-R14取代的C1-C8烷基，
或者R4是任选被C3-C10碳环基团或具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的4-10元杂环基团取代的C3-C8炔基；
R5是氢或C1-C4烷基；
R6是C1-C4烷基、C2-C8-炔基或C1-C4-烷氧基，它们每一个都任选被C3-C10碳环基团或具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的4-12元杂环基团取代，
或者R6是C3-C10碳环基团或具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的4-10元杂环基团；
R7是C3-C10碳环基团；
R8是C3-C10碳环基团；
R9是氢或C1-C4烷基；
R10是任选被氰基，C1-C4烷氧基，C3-C10碳环基团或具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的4-10元杂环基团取代的C1-C4烷基，
或者R10是C3-C10碳环基团或具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的4-10元杂环基团；
R12是C3-C10碳环基团；
R13是C1-C4烷基；以及
R14是氢，C3-C10碳环基团，C1-C4烯基或任选被C3-C10碳环基团取代的C1-C4烷基。
特别优选的化合物包括如下所述的呈盐或两性离子形式的式I化合物，其中：
R1和R3彼此独立地是C6-C10碳环芳基或具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的4-12元杂环基团，
R2是卤素或羟基；
R4是被-NHR5、-NR5-CO-R6、-NR5-CO-NH-R7、-NR5-SO2-R8、-CO-NR9R10、-O-CO-NHR12、-O-CO-R13或-CO-O-R14取代的C1-C8烷基，
或者R4是任选被C3-C10碳环基团或具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的4-10元杂环基团取代的C3-C8炔基；
R5是氢或C1-C4烷基；
R6是C1-C4烷基、C2-C8-炔基或C1-C4-烷氧基，它们每一个都任选被C3-C10碳环基团或具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的4-12元杂环基团取代，
或者R6是C3-C10碳环基团或具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的4-10元杂环基团；
R7是C3-C10碳环基团；
R8是C3-C10碳环基团；
R9是氢或C1-C4烷基；
R10是任选被氰基，C1-C4烷氧基，C3-C10碳环基团或具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的4-10元杂环基团取代的C1-C4烷基，
或者R10是C3-C10碳环基团或具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的4-10元杂环基团；
R12是C3-C10碳环基团；
R13是C1-C4烷基；以及
R14是氢，C3-C10碳环基团或任选被C3-C10碳环基团取代的C1-C4烷基。
特别优选的化合物还包括如下所述的呈盐或两性离子形式的式I化合物，其中：
R1和R3彼此独立地是C6-C10碳环芳基或具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-12元杂环基团，
R2是卤素或羟基；
R4是被-NHR5、-NR5-CO-R6、-NR5-CO-NH-R7、-NR5-SO2-R8、-CO-NR9R10、-O-CO-NHR12、-O-CO-R13或-CO-O-R14取代的C1-C8烷基，
或者R4是任选被C3-C10碳环基团或具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-10元杂环基团取代的C3-C8炔基；
R5是氢；
R6是C1-C4烷基或C1-C4-烷氧基，它们每一个都任选被C3-C10碳环基团或具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-12元杂环基团取代，
或者R6是C3-C10碳环基团或具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-10元杂环基团；
R7是C3-C10碳环基团；
R8是C3-C10碳环基团；
R9是氢或C1-C4烷基；
R10是任选被氰基、C1-C4烷氧基、C3-C10碳环基团或具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-10元杂环基团取代的C1-C4烷基，
或者R10是C3-C10碳环基团或具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-10元杂环基团；
R12是C3-C10碳环基团；
R13是C1-C4烷基；以及
R14是氢，C1-C4烷基或C3-C10碳环基团。
式I化合物是季铵盐。适当的反离子是药学上可接受的反离子，包括例如氟离子，氯离子，溴离子，碘离子，硝酸根，硫酸根，磷酸根，甲酸根，乙酸根，三氟乙酸根，丙酸根，丁酸根，乳酸根，柠檬酸根，酒石酸根，苹果酸根，马来酸根，丁二酸根，苯甲酸根，对氯苯甲酸根，二苯基乙酸根、三苯基乙酸根，邻羟基苯甲酸根，对羟基苯甲酸根，1-羟基萘-2-甲酸根，3-羟基萘-2-甲酸根，甲烷磺酸根和苯磺酸根。
包含碱性中心的式I化合物能够形成酸加成盐，特别是药学上可接受的酸加成盐。式I化合物的药学上可接受的酸加成盐包括无机酸的盐，例如，氢卤酸如氢氟酸、盐酸、氢溴酸或氢碘酸，硝酸，硫酸，磷酸的盐；以及有机酸的盐，例如脂族单羧酸如甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸和丁酸，脂族醇酸如乳酸、柠檬酸、酒石酸或苹果酸，二羧酸如马来酸或丁二酸，芳族羧酸如苯甲酸、对氯苯酸、二苯基乙酸或三苯基乙酸，芳族醇酸如邻羟基苯甲酸、对羟基苯甲酸、1-羟基萘-2-甲酸或3-羟基萘-2-甲酸，和磺酸如甲磺酸或苯磺酸的盐。这些盐可以通过已知的成盐方法由式I化合物制备。
包含酸性基团如羧基的式I化合物还能够与碱，特别是药学上可接受的碱如本领域众所周知的碱形成盐；适当的这种盐包括金属盐，特别是碱金属或碱土金属盐如钠、钾、镁或钙盐，或与氨或药学上可接受的有机胺或杂环碱，如乙醇胺、苄胺或吡啶形成的盐。这些盐可以通过已知的成盐方法由式I化合物制备。包含酸性基团如羧基的式I化合物也可以以具有季铵中心的两性离子的形式存在。
本发明化合物包含至少一个不对称碳原子，因此它们以各光学活性异构体形式或以其混合物，如外消旋混合物的形式存在。如果存在另外的不对称中心，则本发明也包括各光学活性异构体及其混合物，如非对映混合物。
本发明具体的特别优选的化合物是后面的实施例中描述的那些。这些化合物在奎宁环的3位上具有R立体化学。
本发明还提供了一种制备式I化合物的方法，其包括：
(i)(A)使下面的式II化合物：
或其被保护形式—其中R1、R2和R3定义如上，
与下面的式III化合物反应：
R4-X III
其中R4定义如上，和X是氯、溴或碘；
(B)为了制备其中R4是被-NR5-CO-R6取代的C1-C8烷基的式I化合物，
其中R5和R6定义如上，使下面的式IV化合物：
或其被保护形式—其中R1、R2、R3和R5定义如上且T表示C1-C8亚烷基—任选在偶合剂存在下与下面的式V化合物或其形成酰胺的衍生物如酰基卤反应：
其中R6定义如上；
(C)为了制备其中R4是被-NR5-CO-NH-R7取代的C1-C8烷基的式I化合物，其中R5和R7定义如上，使式IV化合物或其被保护形式—其中R1、R2、R3和R5定义如上且T表示C1-C8亚烷基—与下面的式VI化合物反应：
O＝C＝N-R7 VI
其中R7定义如上；
(D)为了制备其中R4是被-NR5-SO2-R8取代的C1-C8烷基的式I化合物，其中R5和R8定义如上，使式IV化合物或其被保护形式—其中R1、R2和R3定义如上且T表示C1-C8亚烷基—与下面的式VII化合物反应：
其中R8定义如上，和X是卤素；或
(E)为了制备其中R4是被-CO-NR9R10取代的式I化合物，其中R9和R10定义如上，使下面的式VIII化合物：
或其被保护形式—其中R1、R2和R3定义如上且T表示C1-C8亚烷基—或其形成酰胺的衍生物如酰基卤任选在偶合剂存在下与下面的式IX化合物反应：
其中R9和R10定义如上；以及
(ii)回收呈盐或两性离子形式的产物。
工艺方案(A)可以用已知的用于使奎宁环醇酯与卤化物反应的方法或类似于如下实施例中描述的方法进行。该反应通常在水中或有机溶剂，例如乙腈、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、乙酸乙酯或氯仿中进行。该反应在20-120℃的温度下进行，通常是在室温到80℃的温度下进行。
工艺方案(B)可以用已知的用于使胺与羧酸或其形成酰胺的衍生物如酰基卤反应形成酰胺的方法进行，或者用类似于以下实施例中描述的方法进行。羧酸和胺之间的反应通常在有机溶剂例如二甲基甲酰胺(DMF)中进行，其中任选存在偶合剂如六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，-N′，N′-四甲基脲鎓盐(HATU)以及碱如二异丙基乙胺(DIPEA)或三乙胺。适当的反应温度是0-50℃，通常是室温。
工艺方案(C)可以用已知的用于使胺与异氰酸酯反应形成脲的方法或类似于如下实施例中描述的方法进行。该反应通常在有机溶剂例如二甲基甲酰胺(DMF)中并优选在碱例如DIPEA存在下进行。适当的反应温度是-78至40℃，通常是室温。
工艺方案(D)可以用已知的用于使胺与磺酰基卤反应形成磺酰胺的方法或类似于如下实施例中描述的方法进行。该反应通常在有机溶剂例如二甲基甲酰胺(DMF)中并优选在碱例如DIPEA存在下进行。适当的反应温度是0-50℃，通常是室温。
工艺方案(E)可以用已知的用于使羧酸或其形成酰胺的衍生物如酰基卤与胺反应形成酰胺的方法进行，或者用类似于以下实施例中描述的方法进行。羧酸和胺之间的反应通常在有机溶剂例如二甲亚砜(DMSO)或二甲基甲酰胺(DMF)中任选在偶合剂如HATU的存在下并优选在碱例如DIPEA存在下进行。适当的反应温度是0-50℃，通常是室温。
式II化合物是已知的，或者可以通过已知的方法制备，如W.J.Rzeszotarski等人在J.Med.Chem.(医药化学杂志)，1988，31，1463中，国际性专利出版物WO 01/04118和美国专利US 3,833,592中公开的方法。
式III化合物是已知的或者可以通过已知的方法制备。
式IV化合物可以通过将式X化合物脱保护制备得到：
其中R1、R2、R3和R5定义如上，Q是胺保护基，以及T表示C1-C8亚烷基，例如，当Q是叔丁氧基羰基时，通过用强酸，如盐酸或氢溴酸处理来脱保护，该处理通常在有机溶剂例如二氧六环(1，4-二氧杂环己烷)中进行，适当的反应温度是0-60℃，通常是室温。
式V、VI和VII化合物是已知的或者可以通过已知的方法制备。
式VIII化合物可以通过解离相应的式XI的酯来制备：
其中R1、R2和R3定义如上，T表示C1-C8亚烷基，以及W表示易被氢置换的基团。例如，当W是叔丁基时，化合物可以与无水强酸如盐酸、氢溴酸或三氟乙酸反应，该反应通常在有机溶剂例如二氧六环中进行，适当的反应温度是-20℃至40℃，通常是室温。
式IX化合物是已知的或者可以通过已知的方法制备。
式X化合物可以通过使式II化合物—其中R1、R2和R3定义如上—与式XII化合物反应制备：
其中R5定义如上，Q是胺保护基如叔丁氧基羰基，X1是氯、溴或碘，以及T表示C1-C8亚烷基。该反应通常在有机溶剂例如DMF中进行。适当的反应温度是40℃-120℃，通常是室温至80℃之间。
式XI化合物可以通过使式II化合物—其中R1、R2和R3定义如上—与式XIII化合物反应而制备：
其中T表示C1-C8亚烷基，X2是氯、溴或碘，以及W是易被氢置换的基团。例如，当W是叔丁基时，该反应通常在有机溶剂例如DMF中进行。适当的反应温度是0℃-120℃，通常是室温至60℃之间。
式XII和XIII化合物是已知的或者可以通过已知的方法制备。
当在本发明中提到受保护的官能团或保护基团时，该保护基团可以根据官能团的性质选择，例如参见T.W.Greene和P.G.M.Wuts编的″Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基)″一书，JohnWiley & Sons Inc，第三版，1999年，该参考文献还描述了适用于用氢置换保护基的方法。
式I化合物是季铵盐，并且可以用离子交换色谱法在不同的盐形式之间进行转化。该化合物可以以水合物或包含结晶用溶剂的溶剂化物的形式得到。式I化合物可以从反应混合物中回收并用已知的方法纯化。可以以通用方式，如分级结晶、手性相色谱法或不对称合成法由相应的不对称取代的，如光学活性的原料得到异构体，如对映体。
呈药学上可接受的盐或两性离子形式的式I化合物(其在下文中或者也称作“本发明活性剂”)可用作药物。因此，本发明还提供用作药物的呈药学上可接受的盐或两性离子形式的式I化合物。本发明活性剂起到毒蕈碱性拮抗剂的作用，特别是毒蕈碱性M3受体拮抗剂，从而抑制例如呼吸道、消化道和泌尿系统中由乙酰胆碱诱发的平滑肌的收缩。
本发明试剂在人体毒蕈碱性乙酰胆碱M3受体上的亲合性(Ki)可以在具有放射标记的拮抗剂[3H]N-甲基莨菪胺甲基氯(NMS)的竞争性过滤结合试验中确定：
对于由在10微克蛋白质/孔条件下稳定转染了人体M3受体的CHO细胞制备的膜，用一系列稀释的本发明试剂、[3H]NMS(0.25nM)和试验用缓冲剂(20mM HEPES，1mM MgCl2，pH值＝7.4)在室温下培养17小时。试验进行的最终体积是250微升，其中存在的最终的二甲亚砜浓度是1％。在没有本发明试剂的情况下，用相应替代体积的试验缓冲剂确定[3H]NMS的总结合。在300nM异丙托溴铵的存在下确定[3H]NMS的非特异性结合。培养期之后，用BrandelTM过滤采集机9600把所述膜采集到含有0.05％聚乙烯亚胺的UnifilterTM GF/B过滤板上。将过滤板在35℃下干燥2小时，之后加入MicroscintrTM′O′鸡尾酒，并在Packard TopcountTM闪烁器上利用3H-闪烁方案读数。通过XL-Fit图程序包计算所有的IC50，并利用Cheng-Prusoff校正(Cheng Y.，Prusoff W.H.，(1973)，Biochem.Pharmacol(生化药理学)，22，3099-3109)得出Ki值。
在上述试验中，本发明后面的实施例化合物一般都具有低于1μM的Ki值。例如，实施例17、34、52、54、71、76、96、114、138、159、170、190、209、221、242和244具有的M3Ki值分别是0.0144、0.0023、0.0019、0.0001、0.0005、0.0011、0.0046、0.0002、0.0022、0.0007、0.0007、0.0007、0.0010、0.0013、0.0003和0.0003μM。
鉴于它们对乙酰胆碱与M3毒蕈碱性受体结合的抑制情况，本发明活性剂可用于治疗由毒蕈碱性M3受体介导的病状，特别是那些与导致例如腺体分泌或平滑肌收缩过度的副交感神经紧张性增加相关的病状。根据本发明的治疗可以是症状性的或预防性的。
鉴于它们的抗毒蕈碱活性，本发明活性剂可用于松弛支气管平滑肌并减轻支气管的收缩。对支气管收缩的减轻可以在例如体内体积描记法模型(如Chong等人，J.Pharmacol.Toxicol.Methods，1998，39，163，Hammelmann等人，Am.J.Respir.Crit.Care Med.，1997，156，766)和类似的模型中测定。因此，本发明活性剂可用于治疗阻塞性或炎性气道疾病。考虑到它们作用的长期性，在这种疾病的治疗中，本发明试剂的给药可以一天一次。另一方面，本发明活性剂通常显示小几率的通常与β2激动剂有冲突的副作用特性，如心动过速，震颤和不安定，因此这种试剂适合用于阻塞性或炎性气道疾病的需要(援救)治疗和预防性治疗。
本发明适用的炎性或阻塞性气道疾病包括无论什么类型或起源的哮喘，包括内因性(非过敏性)哮喘和外因性(过敏性)哮喘。对哮喘的治疗也应理解为包括治疗例如不到4或5岁、有喘息症状且被诊断为或可诊断为″喘息婴儿″的患者，即主要医药涉及的和现在常常被确定为初期或早期气喘的确定患者类型。(为了方便起见，这种特别的气喘病状称为″气喘-婴儿综合征″)。
在治疗哮喘方面的预防功效将通过降低症状发作，如急性气喘或支气管收缩发作的频率或严重程度、提高肺功能或改善气道的超反应能力来证明。它还通过降低对其它的症状疗法，即，当症状发作时，用于或打算用于限制或中断症状发作的疗法，例如消炎药(如皮质类固醇)或支气管扩张药的需求来证明。对于哮喘的预防效果可在那些有″morning dipping″倾向的患者中特别明显。″morning dipping″被认为是相当比例的气喘病患者常见的气喘综合征，其特征在于：哮喘在例如清晨约4-6点之间发作，即发作时间通常距离先前给药的症状哮喘治疗明显较远。
本发明适用的其它炎性或阻塞性气道疾病和病状包括成人/急性呼吸窘迫综合征(ARDS)，慢性阻塞性肺部或气道疾病(COPD或COAD)，包括慢性支气管炎，或与其有关的呼吸困难、肺气肿以及由其它药物疗法，特别是其它的吸入药物疗法导致的气道超反应能力的恶化。本发明也适用于治疗无论什么类型或起源的支气管炎，包括例如急性、花生性、卡他性、哮吼性、慢性或痨病样性支气管炎。本发明适用的另外的炎性或阻塞性气道疾病包括无论什么类型或起源的肺尘埃沉着病(一种炎性的、通常是职业性的肺病，常常伴随有气道阻塞，无论是慢性的或急性的都是如此，并且是通过反复吸入粉尘诱发造成的)，包括例如肺矾土沉着病、炭末沉着病、石棉沉着病、石末沉着病、驼鸟毛尘肺、铁质沉着、硅肺、烟末沉着病和棉屑沉着病。
鉴于它们的抗毒蕈碱活性，本发明活性剂还可用于治疗需要松弛子宫、膀胱或血管系统的平滑肌的病状。因此，它们可用于预防或减轻妊娠的早产疼痛。它们还可用于治疗慢性和急性荨麻疹，牛皮癣，变应性结膜炎，痤疮疹，鼻炎(包括过敏性鼻炎)，肥大细胞增多症，泌尿病如尿失禁(特别是由膀胱过活引起的尿失禁)，频尿，神经性或不稳定的膀胱功能障碍，cytospasm和慢性膀胱炎；胃肠功能紊乱，如过敏性肠综合征，痉挛性结肠炎，憩室炎和消化性溃疡形成；以及心血管病症，如迷走神经诱发的窦性心动过缓，以及眼病。
本发明活性剂还可用作用于与其它药物物质如消炎药、支气管扩张药、抗组胺药、减充血药或镇咳药，特别是用于治疗如上提及的阻塞性或炎性气道疾病的药物组合使用的共治疗剂，例如作为这些药物的治疗活性增效剂或作为降低这些药物所需剂量或潜在副作用的手段。本发明活性剂可以与一种或多种其它的药物混合成固定的药物组合物或可以在其它药物给药之前、与其同时或在其之后单独给药。因此，本发明包括如上所述本发明试剂与消炎药、支气管扩张药、抗组胺药、减充血药或镇咳药的组合，所述本发明活性剂和所述药物在相同的或不同的药物组合物中。这种消炎药包括类固醇，例如糖皮质类固醇，例如布地缩松、beclamethasone、氟地松、环缩松或莫美达松，或WO02/88167、WO02/12266、WO02/100879或WO02/00679中描述的类固醇，特别是实施例3、11，14、17、19、26、34、37、39、51、60、67、72、73、90、99和101中描述的那些，以及非类固醇的类固醇激动剂，如WO 00/00531、WO 02/10143、WO 03/082280、WO03/082787、WO 03/104195、WO 04/005229中描述的那些；LTB4拮抗剂，如US 5451700中描述的那些；LTD4拮抗剂，如孟鲁司特和扎鲁司特；PDE4抑制剂，如cilomilast(ArifloGlaXo Smith Kline)，Roflumilast(BykGulden)，V-11294A(Napp)，BAY19-8004(Bayer)，SCH-351591(Schering-Plough)，Arofylline(Almirall Prodesfarma)，PD189659(Parke-Davis)，AWD-12-281(Asta Medica)，CDC-801(Celgene)，SelCID(TM)CC-10004(Celgene)，KW-4490(Kyowa Hakko Kogyo)，WO03/104204、WO 03/104205、WO 04/000814、WO 04/000839和WO 04/005258(Merck)以及WO 98/18796和WO 03/39544中描述的那些；A2a激动剂，如以下专利中描述的那些：EP1052264，EP1241176，EP409595A2，WO94/17090，WO96/02543，WO96/02553，WO98/28319，WO99/24449，WO99/24450，WO99/24451，WO99/38877，WO99/41267，WO99/67263，WO99/67264，WO99/67265，WO99/67266，WO00/23457，WO00/77018，WO00/78774，WO01/23399，WO01/27130，WO01/27131，WO01/60835，WO01/94368，WO02/00676，WO02/22630，WO02/96462和WO03/086408；以及A2b拮抗剂，如WO02/42298中描述的那些。
本发明活性剂可用于与趋化因子受体拮抗体、钙通道阻断剂、α-肾上腺素受体拮抗剂、多巴胺激动剂、内皮缩血管肽拮抗剂、物质-P拮抗剂、5-LO抑制剂、VLA-4拮抗剂和茶碱的联合疗法中。
本发明活性剂还可特别用作与β-2肾上腺素受体激动剂或皮质类固醇组合使用的共治疗剂。适当的β-2肾上腺素受体激动剂包括沙丁胺醇、特布他林、沙美特罗并尤其是福莫特罗和其药学上可接受的盐，以及WO0075114中的式I化合物(呈游离或盐或溶剂化物形式)(该文件在此引入作为参考)，优选的是，其实施例中的化合物，特别是下式化合物：
和其药学上可接受的盐，以及WO 04/16601中的式I化合物(呈游离或盐或溶剂化物形式)。
共治疗抗组胺药包括盐酸西替利嗪，退热净，富马酸克立马丁，异丙嗪，绿雷他定(loratidine)，地绿雷他定(desloratidine)，可他敏和盐酸甲美芳铵。
本发明试剂和一种或多种β-2肾上腺素受体激动剂、类固醇、PDE4抑制剂、A2a激动剂、A2b激动剂和LTD4拮抗剂的组合可以用于例如治疗哮喘，但是尤其是COPD。
根据以上所述，本发明还提供一种治疗阻塞性或炎性气道疾病的方法，其包括给予需要这种治疗的患者，尤其是人如上所述的式I化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。另一方面，本发明提供如上所述的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用来制备用于治疗阻塞性或炎性气道疾病的药物。
本发明活性剂可以通过任何适当的途径给药，例如口服给药，例如以片剂或胶囊的形式口服给药；肠胃外给药，例如静脉内给药；局部用于皮肤，例如用于治疗牛皮癣；经鼻给药，例如用于治疗枯草热；或优选的是，通过吸入给药，尤其是在治疗阻塞性或炎性气道疾病的过程中。特别是，本发明活性剂可以以可吸入的制剂形式提供，以用于治疗COPD和哮喘。
再一方面，本发明还提供一种药物组合物，其包含呈游离形式或呈其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式的式I化合物，以及任选的其药学上可接受的稀释剂或载体。这类组合物可以用通用的稀释剂或赋形剂以及医学领域已知的方法制备。因此，口服剂型可以包括片剂和胶囊。用于局部给药的制剂可以呈膏、软膏、凝胶剂或透皮供给系统，例如膜片形式。用于吸入的组合物可以包括气雾剂或其它的可雾化的制剂或干粉制剂。
当组合物包括气雾剂时，它优选包含例如氢氟烷烃(HFA)推进剂，如HFA134a或HFA227或其混合物，并且可以包含一种或多种本领域已知的共溶剂，如乙醇(最高达20重量％)，和/或一种或多种表面活性剂，如油酸或去水山梨糖醇三油酸酯，和/或一种或多种填充剂如乳糖。当组合物包括干粉制剂时，它优选包含例如粒径最高为10微米的式I化合物，任选同时包含具有希望粒度分布的稀释剂或载体，如乳糖以及有助于防止产品性能由于水分而劣化的化合物。当组合物包括雾化制剂时，它优选包含例如溶解或悬浮在含水介质中的式I化合物，共溶剂如乙醇或丙二醇以及稳定剂，该稳定剂可以是表面活性剂。
本发明还包括：
(A)呈可吸入形式的如上所述的呈游离形式或其药学上可接受的盐或溶剂化物的式I化合物；
(B)包含可吸入形式的所述化合物和呈可吸入形式的药学上可接受的载体的可吸入药物；
(C)包含可吸入形式的所述化合物与吸入装置的药物产品；以及
(D)包含可吸入形式的所述化合物的吸入装置。
用于实施本发明的本发明试剂的剂量显然将因例如待治疗的具体病状、希望的效果和给药模式而异。一般说来，用于通过吸入给药的适当的日剂量约为0.0001-30毫克/公斤，通常是每个患者0.01-10毫克，而用于口服的适当的日剂量约为0.01-100毫克/公斤。
本发明将通过以下实施例进行说明。
实施例
特别优选的式I化合物包括式XIV化合物：
其中R1、R2、R3和R4如下表1所示，制备方法在下文中进行描述。所有的化合物都是季铵盐。表中还示出了质谱数据。
表1
注：上表中的缩写“Ex.”表示实施例。
具体实例的制备
使用的缩写如下：DAST是二乙基氨基三氟化硫，DCE是二氯乙烷，DCM是二氯甲烷，DIPEA是二异丙基乙胺，DME是二甲氧基乙烷，HATU是六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，-N′，N′-四甲基脲鎓盐，HPLC是高效液相色谱法，Isolute CBA是丙基甲酸，NBS是N-溴代丁二酰亚胺，PyBOP是六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷基鏻盐，和THF是四氢呋喃。BEMP：聚合物结合的2-叔丁基亚氨基-2-二乙基氨基-1，3-二甲基-全氢-1，3，2-二氮磷杂环己三烯(diazaphosphorine)。
如果通过C18反相柱色谱法进行纯化且使用三氟乙酸作为洗脱剂组分，则所得抗衡离子的组成不利用光谱方法进行确定，其实际上可能是由季化反应产生的三氟乙酸盐与卤化物的可变混合物。当HATU用作偶合剂时，抗衡离子也可能是六氟磷酸根。
实施例1
(R)-1-(3-氨基-丙基)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷
(i)溴化物：
向搅拌的羟基二苯基-乙酸(R)-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)酯(5克，14.82毫摩尔)的DMF(40毫升)溶液中，加入3-氨基丙基溴(用聚合物负载的二乙基胺由3-氨基丙基溴的氢溴酸盐预先中和)(6.47克，29.54毫摩尔)。将反应混合物加热到40℃过夜，然后真空浓缩。粗残余物用乙腈稀释，对所得沉淀进行过滤，并再溶解在DMF(20毫升)中。将Merrifield树脂加入到该溶液中，随后加入碳酸钾(20毫克，催化量)，并将反应混合物在40℃下搅拌24小时。将反应混合物过滤，向滤液中加入乙腈。所得沉淀经过滤和真空干燥，得到标题化合物。
(ii)氯化物：
(a)(R)-1-(3-叔丁氧基羰基氨基-丙基)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷基溴：
将羟基二苯基乙酸(R)-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)酯(1克，2.97毫摩尔)和3-(BOC-氨基)丙基溴(1.06克，4.73毫摩尔)溶于DMF(10毫升)中并在60℃下搅拌4小时。真空脱除溶剂，通过C18硅胶色谱法纯化粗残余物，用水∶乙腈洗脱，得到标题化合物，无色泡沫状物。
(b)(R)-1-(3-氨基-丙基)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷基氯盐酸盐：
在室温下，向搅拌的(R)-1-(3-叔丁氧基羰基氨基-丙基)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷基溴[实施例1(ii)(a)](1克，2.02毫摩尔)的二氧六环(10毫升)溶液中，加入盐酸(1.5毫升，4M水溶液)。将反应混合物搅拌16小时，真空脱除溶剂，得到标题化合物，为白色固体。
实施例2
(R)-1-(3-苯甲酰基氨基-丙基)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
向搅拌的苯甲酸(0.012克，0.1毫摩尔)和HATU(0.038克，0.1毫摩尔)的DMF(0.5毫升)溶液中，加入DIPEA(0.05毫升)。将反应混合物在室温下静置15分钟，随后加入包含(R)-1-(3-氨基-丙基)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷基氯盐酸盐[实施例1(ii)](0.047克，0.1毫摩尔)的DMF(0.5毫升)溶液。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，真空脱除溶剂。用连接质谱的制备型HPLC纯化，其中用乙腈∶水∶三氟乙酸洗脱，得到标题化合物，为无色油状物。
实施例3-46
这些化合物，即
(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-{3-[(萘-2-羰基)-氨基]-丙基}-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐，
(R)-1-[3-(4-氰基苯甲酰基氨基)-丙基]-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐，
(R)-1-[3-(2，6-二甲基苯甲酰基氨基)-丙基]-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐，
(R)-1-{3-[(联苯-4-羰基)-氨基]-丙基}-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐，
(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-[3-(4-吡咯-1-基-苯甲酰基氨基)-丙基]-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐，
(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-[3-(3-甲基磺酰基-苯甲酰基氨基)-丙基]-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐，
(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-{3-[(吡啶-3-羰基)-氨基]-丙基}-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐，
(R)-1-[3-(4-氯苯甲酰基氨基)-丙基-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐，
(R)-1-[3-(3，5-二甲氧基-苯甲酰基氨基)-丙基]-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐，
(R)-1-[3-(3-氯苯甲酰基氨基)-丙基]-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐，
(R)-1-[3-(4-乙基苯甲酰基氨基)-丙基]-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐，
(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-[3-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-丙基]-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐，
(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-[3-(4-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-丙基]-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐，
(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-[3-(2-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-丙基]-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐，
(R)-1-[3-(3，4-二甲氧基-苯甲酰基氨基)-丙基]-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐，
(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-[3-(4-甲氧基-苯甲酰基氨基)-丙基]-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐，
(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-[3-(2-甲氧基-苯甲酰基氨基)-丙基]-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐，
(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-[3-(4-异丙氧基-苯甲酰基氨基)-丙基]-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐，
(R)-1-[3-(2，4-二甲氧基-苯甲酰基氨基)-丙基]-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐，
(R)-1-[3-(2，3-二甲氧基-苯甲酰基氨基)-丙基-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐，
(R)-1-[3-(2-氰基-苯甲酰基氨基)-丙基]-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐，
(R)-1-[3-(3-氟-4-甲氧基-苯甲酰基氨基)-丙基]-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐，
(R)-1-[3-(3-氰基-苯甲酰基氨基)-丙基]-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐，
(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-[3-(3-甲氧基-苯甲酰基氨基)-丙基]-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐，
(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-{3-[(吡啶-2-羰基)-氨基]-丙基}-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐，
(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-{3-[(吡啶-4-羰基)-氨基]-丙基}-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐，
(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-{3-[(5-甲基-异噁唑-3-羰基)-氨基]-丙基}-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐，
(R)-1-[3-(环己烷羰基氨基)-丙基]-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐，
(R)-1-[3-(环庚烷羰基氨基)-丙基-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐，
(R)-1-[3-(环戊烷羰基氨基)-丙基]-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐，
(R)-1-[3-(3，3-二甲基丁酰氨基)-丙基]-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐，
(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-(3-苯基乙酰氨基-丙基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐，
(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-[3-(3-苯基-丙酰氨基)-丙基]-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐，
(R)-1-{3-[(1-乙酰基哌啶-4-羰基)-氨基]-丙基}-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐，
(R)-1-[3-(2-环戊基-乙酰氨基)-丙基-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐，
(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-{3-[(吡嗪-2-羰基)-氨基]-丙基}-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐，
(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-{3-[(茚满-2-羰基)-氨基]-丙基}-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐，
(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-[3-(2-吡啶-2-基-乙酰氨基)-丙基]-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐，
(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-{3-[(2-甲基吡啶-3-羰基)-氨基]-丙基}-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐，
(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-[3-(2-硝基-苯甲酰基氨基)-丙基]-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐，
(R)-1-[3-(2-氯-苯甲酰基氨基)-丙基-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐，
(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-[3-(2-甲基磺酰基-苯甲酰基氨基)-丙基]-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐，
(R)-1-[3-(3，5-二甲基-苯甲酰基氨基)-丙基]-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐，和
(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-[3-异丁酰基氨基-丙基]-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐，这些化合物全部都通过实施例2的方法由(R)-1-(3-氨基-丙基)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷基氯[实施例1(ii)]和适当的酸制备。
实施例47
(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-[3-(3-苯基脲基)-丙基]-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
向包含(R)-1-(3-氨基-丙基)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷基氯[实施例1(ii)](0.023克，0.05毫摩尔)和DIPEA(0.025毫升)的DMF(0.25毫升)溶液中，加入异氰酸苯酯(0.006毫升)。将反应混合物在室温下静置过夜。使用连接质谱的制备型HPLC纯化，其中用乙腈∶水∶三氟乙酸洗脱，得到标题化合物。
实施例48
(R)-1-{3-[3-(4-丁基-2-甲基苯基)-脲基]-丙基}-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
该化合物通过与(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-[3-(3-苯基脲基)-丙基]-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐类似的方法(实施例47)但用4-丁基-1-异氰酸根合-2-甲基苯代替异氰酸苯酯而制备。
实施例49
(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-[2-(甲苯-4-磺酰氨基)-乙基]-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
(i)(R)-1-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙基)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷基溴：
在氩气气氛下，向搅拌的羟基二苯基-乙酸(R)-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)酯(2.5克，7.42毫摩尔)的DMF(50毫升)悬浮液中，加入(2-溴乙基)-氨基甲酸叔丁基酯(2.5克，11.16毫摩尔)。反应混合物加热到60℃过夜，然后真空脱除溶剂，得到棕色油状物，并以原样用于下一步。
(ii)(R)-1-(2-氨基-乙基)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷基溴氢溴酸盐：
向搅拌的(R)-1-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙基)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷基溴(0.5克，1.04毫摩尔)的二氧六环(25毫升)悬浮液中，加入溴化氢的二氧六环溶液(1毫升，通过将HBr气体鼓泡通过干燥的冷却的二氧六环而制备)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。真空脱除溶剂，通过C18硅胶色谱法纯化粗残余物，用水∶乙腈洗脱，得到标题化合物，为棕色固体。
(iii)(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-[2-(甲苯-4-磺酰氨基)-乙基]-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐：
使包含(R)-1-(2-氨基-乙基)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷基溴氢溴酸盐[实施例50(ii)](0.032克，0.059毫摩尔)、对甲苯磺酰氯(0.011克，0.059毫摩尔)和DIPEA(0.041毫升，0.236毫摩尔)的DMF(0.5毫升)溶液在室温下搅拌66小时。使用连接质谱的制备型HPLC纯化，其中用乙腈∶水∶三氟乙酸洗脱，得到标题化合物。
实施例50
(R)-1-(2-苯甲酰基氨基-乙基)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷基溴
(i)(R)-1-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙基)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷基溴：
在氩气气氛下，向搅拌的羟基二苯基-乙酸(R)-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)酯(2.5克，7.42毫摩尔)的DMF(50毫升)悬浮液中，加入(2-溴乙基)-氨基甲酸叔丁基酯(2.5克，11.16毫摩尔)。反应混合物加热到60℃过夜，然后真空脱除溶剂，得到棕色油状物，并以原样用于下一步。
(ii)(R)-1-(2-氨基-乙基)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷基溴氢溴酸盐：
向搅拌的(R)-1-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙基)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷基溴(0.5克，1.04毫摩尔)的二氧六环(25毫升)悬浮液中，加入溴化氢的二氧六环溶液(1毫升，通过将HBr气体鼓泡通过干燥的冷却的二氧六环而制备)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。脱除真空脱除溶剂，通过C18硅胶色谱法纯化粗残余物，用水∶乙腈洗脱，得到标题化合物，为棕色固体。
(iii)(R)-1-(2-苯甲酰基氨基-乙基)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷基溴：
在0℃下，向搅拌的(R)-1-(2-氨基-乙基)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷基溴氢溴酸盐[50(ii)](0.28克，0.517毫摩尔)的DCM悬浮液中，加入三乙胺(0.216毫升，1.552毫摩尔)，随后加入苯甲酰溴(0.122毫升，1.03毫摩尔)。将反应混合物在0℃下搅拌1.5小时，真空脱除溶剂。通过C18硅胶色谱法纯化粗残余物，用水∶乙腈洗脱，得到标题化合物。
实施例51
(R)-1-[(5-氟苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-甲基]-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
将羟基二苯基乙酸(R)-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)酯(0.050克，0.148毫摩尔)、2-溴-N-(5-氟苯并噻唑-2-基)-乙酰胺(0.064克，0.222毫摩尔)和碳酸钾(0.01克，催化量)加入到DMSO(0.5毫升)中并在40下一起搅拌过夜。使用连接质谱的制备型HPLC纯化，其中用乙腈∶水∶三氟乙酸洗脱，得到标题化合物。
实施例52
(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-苯基氨基甲酰基甲基-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷
(i)三氟乙酸盐：
向包含羟基二苯基-乙酸(R)-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)酯(0.020克，0.059毫摩尔，在DMSO中)的密封管瓶中，加入处于二氯甲烷中的2-氯-N-苯基乙酰胺(0.030克，0.177毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，并用连接质谱的制备型HPLC纯化，其中用乙腈∶水∶三氟乙酸洗脱，得到标题化合物。
(ii)氯化物：
将羟基二苯基-乙酸(R)-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)酯(0.2克，0.593毫摩尔)和2-氯-N-苯基乙酰胺(0.12克，0.89毫摩尔)加入到DMSO(2毫升)中并在40℃下搅拌过夜。真空脱除溶剂，并通过C18胶色谱法纯化，用水∶乙腈洗脱，产生标题化合物，为氯化物盐。
实施例53
(R)-1-(苄基氨基甲酰基-甲基)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐该标题化合物通过与(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-苯基氨基甲酰基甲基-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷基氯类似的方法[(实施例52(ii))但用3-氯-N-苯基丙酰胺代替2-氯-N-苯基乙酰胺而制备。
实施例54-58
这些化合物，即
(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-丙-2-炔基-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐，
(R)-1-(3-苯磺酰基氨基-丙基)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐，
(R)-1-丁-2-炔基-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐，
(R)-1-己-2-炔基-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐，和
(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-(3-苯基-丙-2-炔基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐，这些化合物都通过与(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-苯基氨基甲酰基甲基-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐类似的方法[实施例52(i)]但用适当的烷基卤代替2-氯-N-苯基乙酰胺而制备。
实施例59
(R)-1-(3-叔丁氧基羰基氨基-丙基)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷基溴
该化合物的制备参见实施例1(ii)(a)。
实施例60
(R)-1-(叔丁氧基羰基甲基)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷基溴
向包含羟基二苯基-乙酸(R)-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)酯(0.2克，0.593毫摩尔)的无水氯仿(5毫升)溶液中，加入溴代乙酸叔丁基酯(0.438毫升，2.96毫摩尔)。将反应混合物在室温下静置过夜。脱除真空脱除溶剂，通过C18硅胶色谱法纯化粗残余物，用水∶乙腈洗脱，得到标题化合物，为白色固体。
实施例61
(R)-1-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙基)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷基溴
该标题化合物通过类似于(R)-1-叔丁氧基羰基甲基-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷基溴的方法(实施例60)但用(2-溴乙基)-氨基甲酸叔丁基酯代替溴代乙酸叔丁基酯而制备。
实施例62
(R)-1-羧甲基-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
向搅拌的(R)-1-(叔丁氧基羰基甲基)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷基溴(实施例60)(0.14克，0.264毫摩尔)的氯仿(5毫升)溶液中，加入三氟乙酸(1毫升)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。真空脱除溶剂，通过C18硅胶色谱法纯化残余物，用水∶乙腈洗脱，得到标题化合物，为白色固体。
实施例63
(R)-1-[(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基甲酰基)-甲基]-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
向搅拌的(R)-1-羧甲基-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐[实施例62](0.052克，0.102毫摩尔)的无水DMF(5毫升)悬浮液中，加入DIPEA(0.070毫升，0.408毫摩尔)、HATU(0.097克，0.255毫摩尔)和5，6-二乙基-茚满-2-基胺盐酸盐(0.058克，0.255毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。真空脱除溶剂，并通过连接质谱的制备型HPLC纯化，其中用乙腈∶水∶三氟乙酸洗脱，得到标题化合物。
或者，向搅拌的(R)-1-羧甲基-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐[实施例62](0.052克，0.102毫摩尔)的无水DMF(5毫升)悬浮液中，加入DIPEA(0.053毫升，0.306毫摩尔)、HATU(0.058克，0.153毫摩尔)和5，6-二乙基-茚满-2-基胺盐酸盐(0.035克，0.153毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。真空脱除溶剂，并通过连接质谱的制备型HPLC纯化，其中用乙腈∶水∶三氟乙酸洗脱，得到标题化合物。
实施例64
(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-戊-4-炔基-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
将羟基二苯基乙酸(R)-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)酯(0.02克，0.059毫摩尔)、5-氯-戊-1-炔(0.0073克，0.071毫摩尔)、碘化钠(0.009克，催化量)和碳酸钾(0.009克，催化量)加入到乙腈(0.5毫升)中，并一起搅拌9小时。使用连接质谱的制备型HPLC进行纯化，其中用乙腈∶水∶三氟乙酸洗脱。在处于乙腈中的Merrifield树脂中，在80℃下通过加热所得产物进行6小时的进一步纯化。使反应混合物冷却到室温，然后过滤。滤液真空浓缩，得到标题产物，为油状物。
实施例65
(R)-1-[3-(1，3-二氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)-丙-2-炔基]-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
该标题化合物通过类似于(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-戊-4-炔基-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐的方法(实施例64)但用2-(3-氯-丙-1-炔基)-异吲哚-1，3-二酮代替5-氯-戊-1-炔和用DMSO代替乙腈并且不加入碳酸钾而制备。
实施例66-69
这些化合物，即
(R)-1-(2-环己基氨基甲酰基氧基-乙基)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐，
(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-[2-(3-苯基脲基)-乙基]-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐，
(R)-1-[2-(3-环己基脲基)-乙基]-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐，和
(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-戊-2-炔基-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐，这些化合物全部通过类似于(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-戊-4-炔基-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐的方法(实施例64)但用DMSO代替乙腈和用适当的烷基卤代替5-氯-戊-1-炔而制备。
实施例70
(R)-1-[3-(3-叔丁氧基羰基氨基)-丙基]-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基-乙酰氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷基溴
(i)羟基-二-噻吩-2-基-乙酸甲酯：
在室温下，将氢氧化钾(100毫升，1.25M溶液)加入到2，2′-thenil(Ubichem)中，并将反应混合物加热回流4小时，然后冷却到室温。溶液酸化到pH＝2，用乙酸乙酯萃取(3×100毫升)。合并的有机部分用水(100毫升)洗涤，经Na2SO4干燥，并冷却到0℃。滴加TMS-重氮甲烷(20毫升2M的己烷溶液)，使混合物升温至室温。加入乙酸(4毫升)，将反应混合物在室温下静置过夜。真空脱除溶剂，将粗产物干燥并与己烷一起研磨，得到标题化合物，为棕色无定形固体。
(ii)羟基-二噻吩-2-基-乙酸(R)-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)酯：
在氩气气氛下，向包含金属钠(0.018克，0.786毫摩尔)的烧瓶中，加入包含羟基-二噻吩-2-基-乙酸甲酯[实施例70(i)](0.2克，0.786毫摩尔)和(R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-醇(0.149克，1.179毫摩尔)的甲苯(3毫升)悬浮液。将反应混合物在85℃下和惰性气氛下搅拌4小时，真空脱除溶剂。所得粗残余物溶于DCM中，并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。有机部分经MgSO4干燥并真空浓缩，得到棕色油状物。用乙腈研磨，得到标题化合物。
(iii)(R)-1-(3-叔丁氧基羰基氨基-丙基)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基-乙酰氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷基溴：
将羟基-二噻吩-2-基-乙酸(R)-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)酯(0.758克，2.17毫摩尔)和3-(BOC-氨基)丙基溴(0.775克，3.25毫摩尔)溶于DMF(7毫升)中并在60℃下加热2.5小时。真空脱除溶剂，通过C18硅胶色谱法纯化粗残余物，用水∶乙腈洗脱，得到标题化合物，为油状物。
实施例71-75
这些化合物，即
(R)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基-乙酰氧基)-1-戊-2-炔基-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐，
(R)-1-(2-环己基氨基甲酰基氧基-乙基)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基-乙酰氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐，
(R)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基-乙酰氧基)-1-[2-(3-苯基脲基)-乙基]-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐，
(R)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基-乙酰氧基)-1-丙-2-炔基-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐，和
(R)-1-(苄基氨基甲酰基-甲基)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基-乙酰氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐，这些化合物全部通过类似于(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-戊-4-炔基-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐的方法(实施例64)但用羟基-二噻吩-2-基-乙酸(R)-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)酯(实施例70(ii))代替羟基二苯基-乙酸(R)-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)酯、用DMSO代替乙腈和用适当的烷基卤代替5-氯-戊-1-炔而制备。
呈溴化物盐形式的实施例71化合物的另一种制备方法：
用负载有TEA树脂的聚合物处理1-溴-2-戊炔(0.51克，3.44毫摩尔)的氯仿(2毫升)溶液。几分钟后，将该溶液加入到羟基-二噻吩-2-基-乙酸(R)-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)酯(实施例70(ii))(1.0克，2.87毫摩尔)的氯仿(2毫升)溶液中。所得混合物加热到50℃达18小时，并使混合物冷却到室温。通过过滤分离出白色固体，用氯仿洗涤并干燥。用氯仿-乙腈重结晶，用冷乙腈洗涤所得固体，并真空干燥，得到(R)-3-(2-羟基-2，2-二-噻吩-2-基-乙酰氧基)-1-戊-2-炔基-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷基溴。
实施例76
(R)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基-乙酰氧基)-1-苯基氨基甲酰基甲基-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
将羟基-二噻吩-2-基-乙酸(R)-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)酯(实施例70(ii))(0.03克，0.0857毫摩尔)、2-氯-N-苯基乙酰胺(0.0218克，0.129毫摩尔)、碘化钠(0.0026克，催化量)和碳酸钾(0.0026克，催化量)加入到DMSO(1毫升)中并加热到40℃过夜。然后真空脱除溶剂，并使用连接质谱的制备型HPLC进行纯化，其中用乙腈∶水∶三氟乙酸洗脱。需要进一步纯化，并通过C18硅胶色谱法进行，其中用水∶乙腈洗脱，得到标题化合物。
实施例77-79
这些化合物，即
(R)-1-[2-(3-环己基脲基)-乙基]-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基-乙酰氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐，
(R)-1-[(5-氟苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-甲基]-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基-乙酰氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐，和
(R)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基-乙酰氧基)-1-(3-苯基-丙-2-炔基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐，这些化合物全部通过类似于(R)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基-乙酰氧基)-1-苯基氨基甲酰基甲基-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐的方法(实施例76)但用适当的烷基卤代替2-氯-N-苯基乙酰胺而制备。
实施例80
(R)-1-{[(呋喃-2-基甲基)-氨基甲酰基]-甲基}-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
向(R)-1-羧甲基-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐[实施例62](0.04克，0.078毫摩尔)的DCM(0.5毫升)溶液中，加入DIPEA(0.056毫升)和C-呋喃-2-基-甲胺(0.056毫升，0.634毫摩尔)，之后加入处于DMF(1毫升)中的PyBOP(0.055克，0.106毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌48小时。使用pH值＝8的前置调节柱(用Isolute CBA调节pH值)固相萃取进行起始纯化。用连接质谱的制备型HPLC进行进一步的纯化，用乙腈∶水∶三氟乙酸洗脱，得到标题化合物。
或者，向(R)-1-羧甲基-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐[实施例62](0.04克，0.078毫摩尔)的DCM(0.5毫升)溶液中，加入DIPEA(0.056毫升)和C-呋喃-2-基-甲胺(0.021毫升，0.234毫摩尔)，之后加入处于DMF(1毫升)中的PyBOP(0.055克，0.118毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌48小时。使用pH值＝8的前置调节柱(用Isolute CBA调节pH值)固相萃取进行起始纯化。用连接质谱的制备型HPLC进行进一步的纯化，用乙腈∶水∶三氟乙酸洗脱，得到标题化合物。
实施例81-108
这些化合物，即
(R)-1-[(4-氯-苯基氨基甲酰基)-甲基]-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐，
(R)-1-[(3，4-二氯-苯基氨基甲酰基)-丙基]-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐，
(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-[(4-甲氧基苯基氨基甲酰基)-甲基]-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐，
(R)-1-[(3-氯-苯基氨基甲酰基)-甲基]-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐，
(R)-1-[(2-氯-苯基氨基甲酰基)-甲基]-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐，
(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-[(4-硝基-苯基氨基甲酰基)-甲基]-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐，
(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-(邻甲苯基氨基甲酰基-甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐，
(R)-1-[(4-氯-苄基氨基甲酰基)-甲基]-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐，
(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-[苯乙基氨基甲酰基-甲基]-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐，
(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-[茚满-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐，
(R)-1-[(3-氯苄基氨基甲酰基)-甲基]-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐，
(R)-1-[(2-氯-苄基氨基甲酰基)-甲基]-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐，
(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-{[(萘-1-基甲基)-氨基甲酰基]-甲基}-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐，
(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-{[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)-丙基氨基甲酰基]-甲基}-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐，
(R)-1-[(3，4-二氯-苄基氨基甲酰基)-甲基]-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐，
(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-[(2-噻吩-2-基-乙基氨基甲酰基)-甲基]-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐，
(R)-1-[(环己基甲基-氨基甲酰基)-甲基]-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐，
(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-(异丙基氨基甲酰基)-甲基]-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐，
(R)-1-乙基氨基甲酰基甲基-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐，
(R)-1-[(环丙基甲基-氨基甲酰基)-甲基]-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐，
(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-丙基氨基甲酰基甲基-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐，
(R)-1-环己基氨基甲酰基甲基-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐，
(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-{[(噻吩-2-基甲基)-氨基甲酰基]-甲基}-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐，
(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-[(2-甲氧基-乙基氨基甲酰基)-甲基]-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐，
(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-[(4-甲基-苄基氨基甲酰基)-甲基]-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐，
(R)-1-[(2-氰基-乙基氨基甲酰基)-甲基]-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐，
(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-{[2-(4-氨磺酰基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-甲基}-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐，和
(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-[(3-异丙氧基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐，这些化合物全部都通过类似于(R)-1-{[(呋喃-2-基甲基)-氨基甲酰基]-甲基}-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐的方法(实施例80)但用适当的胺代替C-呋喃-2-基-甲胺而制备。
实施例109
(R)-3-(2-氟-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-苯氧基羰基甲基-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷基溴
(i)氟-二苯基-乙酸(R)-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)酯：
在氩气气氛下，在10分钟内，向冷却的(0℃)、搅拌的、DAST(0.101毫升，0.826毫摩尔)的DCM(0.5毫升)溶液中滴加入羟基二苯基-乙酸(R)-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)酯(0.209克，0.62毫摩尔)的DCM(10毫升)悬浮液。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，随后滴加水(5毫升)，之后用碳酸氢钠溶液(3毫升，10重量％，NaHCO3)将溶液的pH值调节到pH＝8。反应混合物用DCM(10毫升)稀释，分离有机部分。水层用DCM(10毫升)萃取，合并有机部分，经MgSO4干燥，并真空浓缩。粗残余物的纯化通过C18硅胶色谱法进行，用DCM：甲醇洗脱，得到标题化合物，为棕色油。
(ii)(R)-3-(2-氟-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-苯氧基羰基甲基-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷基溴
向氟-二苯基-乙酸(R)-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)酯[实施例109(i)](0.034克，0.1毫摩尔)的DMSO(0.25毫升)溶液中，加入溴代乙酸苯酯(0.071毫升，0.5毫摩尔)。将反应混合物在室温下静置过夜。纯化通过C18二氧化硅色谱法进行，用水∶乙腈洗脱，得到标题化合物，为无色油状物。
实施例110和111
这些化合物，即
(R)-3-(2-氟-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-丙-2-炔基-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷基溴，和
(R)-1-(2-乙酰氧基-乙基)-3-(2-氟-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷基溴，这些化合物全部通过类似于(R)-3-(2-氟-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-苯氧基羰基甲基-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷基溴的方法(实施例109)但用适当的烷基卤代替溴代乙酸苯酯而制备。
实施例112
(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-[2-(3-苯基脲基)-乙基]-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐，该化合物的制备类似于(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-[2-(甲苯-4-磺酰氨基)-乙基]-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐的制备(实施例49)，但用异氰酸苯酯代替对甲苯磺酰氯。
实施例113
(R)-1-丁-2-炔基-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基-乙酰氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
该化合物的制备类似于(R)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基-乙酰氧基)-1-苯基氨基甲酰基甲基-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐的制备(实施例76)，但用适当的烷基卤代替2-氯-N-苯基乙酰胺。
实施例114
(R)-1-己-2-炔基-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基-乙酰氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
将包含羟基-二噻吩-2-基-乙酸(R)-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)酯(实施例70(ii))(0.03克，0.086毫摩尔)、1-溴-2-己炔(0.021克，0.0129毫摩尔)、碳酸钾(0.002克，催化量)的乙腈(0.5毫升)溶液加热到50℃过夜。真空脱除溶剂，并通过连接质谱的制备型HPLC纯化，其中用乙腈∶水∶三氟乙酸洗脱，得到标题化合物。
实施例115
(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-{2-[(萘-2-羰基)-氨基]-乙基}-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
向萘-2-甲酸(0.019克，0.113毫摩尔)的DMF(0.28毫升)溶液中，加入处于DMF(1毫升)中的二异丙基乙胺(0.02毫升，0.113毫摩尔)，随后加入处于DMF(0.28毫升)中的HATU(0.043克，0.113毫摩尔)。将反应混合物静置20分钟，随后加入包含(R)-1-(2-氨基-乙基)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷基溴氢溴酸盐[实施例49(ii)](0.051克，0.113毫摩尔)和二异丙基乙胺(0.02毫升，0.113毫摩尔)的DMF(0.57毫升)溶液。将反应混合物在室温下静置过夜。使用1克Isolute ALB筒进行固相萃取而进行起始纯化。用连接质谱的制备型HPLC进行进一步的纯化，用乙腈∶水∶三氟乙酸洗脱，得到标题化合物。
实施例116-157
这些化合物，即
(R)-1-[2-(4-氰基-苯甲酰基氨基)-乙基]-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐，
(R)-1-[2-(2，6-二甲基-苯甲酰基氨基)-乙基]-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐，
(R)-1-{2-[(联苯-4-羰基)-氨基]-乙基}-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐，
(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-[2-(4-吡咯-1-基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐，
(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-[2-(3-甲基磺酰基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐，
(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-{2-[(吡啶-3-羰基)-氨基]-乙基}-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐，
(R)-1-[2-(4-氯-苯甲酰基氨基)-乙基]-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐，
(R)-1-[2-(3，5-二甲氧基-苯甲酰基氨基)-乙基]-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐，
(R)-1-[2-(3-氯-苯甲酰基氨基)-乙基]-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐，
(R)-1-[2-(4-乙基-苯甲酰基氨基)-乙基]-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐，
(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-[2-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐，
(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-[2-(4-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐，
(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-[2-(2-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐，
(R)-1-[2-(3，4-二甲氧基-苯甲酰基氨基)-乙基]-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐，
(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-[2-(4-甲氧基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐，
(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-[2-(2-甲氧基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐，
(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-[2-(4-异丙氧基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐，
(R)-1-[2-(2，4-二甲氧基-苯甲酰基氨基)-乙基]-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐，
(R)-1-[2-(2-氰基-苯甲酰基氨基)-乙基]-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐，
(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-[2-(3-甲氧基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐，
(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-[2-(3-苯基丙酰氨基)-乙基]-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐，
(R)-1-[2-(2-环戊基-乙酰氨基-乙基]-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐，
(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-{2-[(吡嗪-2-羰基)-氨基]-乙基}-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐，
(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-{2-[(茚满-2-羰基)-氨基]-乙基}-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐，
(R)-1-[2-(2-氨基甲酰基-苯甲酰基氨基)-乙基]-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐，
(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-[2-(2-硝基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐，
(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-[2-(2-吡啶-3-基-乙酰基氨基)-乙基]-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐，
(R)-1-{2-[(呋喃-3-羰基)-氨基]-乙基}-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐，
(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-{2-[(5-硝基呋喃-2-羰基)-氨基]-乙基}-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐，
(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-{2-[(1H-吲唑-3-羰基)-氨基]-乙基}-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐，
(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-{2-[(噻吩-3-羰基)-氨基]-乙基}-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐，
(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-{2-[(1-甲基-1H-吡咯-2-羰基)-氨基]-乙基}-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐，
(R)-1-{2-[(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-羰基)-氨基]-乙基}-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐，
(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-{2-[(5-甲基-2-苯基-2H-[1，2，3]三唑-4-羰基)-氨基]-乙基}-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐，
(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-{2-[(4-甲基-[1，2，3]噻二唑-5-羰基)-氨基]-乙基}-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐，
(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-{2-[(5-甲基-异噁唑-3-羰基)-氨基]-乙基}-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐，
(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-{2-[(3-甲基-呋喃-2-羰基)-氨基]-乙基}-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐，
(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-{2-[(4-甲氧基噻吩-3-羰基)-氨基]-乙基}-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐，
(R)-1-{2-[(3-乙氧基噻吩-2-羰基)-氨基]-乙基}-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐，
(R)-1-{2-[(5-乙酰基噻吩-2-羰基)-氨基]-乙基}-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷，
(R)-1-{2-[(3-氯噻吩-2-羰基)-氨基]-乙基}-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐，
(R)-1-{2-[(3-溴噻吩-2-羰基)-氨基]-乙基}-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐，
(R)-1-{2-[(2，5-二甲基呋喃-3-羰基)-氨基]-乙基}-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐，
(R)-1-{2-[(5-溴呋喃-2-羰基)-氨基]-乙基}-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐，和
(R)-1-{2-[(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-羰基)-氨基]-乙基}-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐，这些化合物全部通过类似于(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-{2-[(萘-2-羰基)-氨基]-乙基}-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐的方法(实施例115)但用适当的酸代替萘-2-甲酸而制备。
实施例158
(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-[(甲基苯基-氨基甲酰基)-甲基]-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷
将羟基二苯基-乙酸(R)-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)酯(0.03克，0.09毫摩尔)和2-氯-N-甲基-N-苯基乙酰胺(0.025克，0.136毫摩尔)溶于乙腈-DMSO(3∶2，5毫升)中，并在50℃下一起搅拌18小时。加入氯甲基聚苯乙烯树脂(Merrifield树脂)，反应在室温下再搅拌4小时。过滤并用连接质谱的制备型HPLC进行纯化，其中用乙腈∶水∶三氟乙酸洗脱，随后用与聚合物结合的Hünig碱处理，然后溶解在乙酸乙酯中，并用水洗涤，干燥和真空浓缩，得到标题产物，为固体。
其它特别优选的式I化合物包括式XIV化合物，其中R1、R2、R3和R4如下表2所示，制备方法参见下文。所有的化合物都是季铵盐。表中还示出了质谱数据。
表2
注：上表中的缩写“Ex.”表示实施例。
具体实例的制备
实施例159
A)(R)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-(吡嗪-2-基氨基甲酰基-甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷的溴化物盐
i)2-溴-N-吡嗪-2-基-乙酰胺：
在氩气气氛下，向2-氨基吡嗪(5.0克，52.6毫摩尔)的氯仿(250毫升)溶液中，加入三乙胺(8.79毫升，63.1毫摩尔)，将所得混合物的温度降低到-40℃。在20分钟内向该溶液中滴加入溴代乙酰溴(4.57毫升，52.6毫摩尔)的氯仿溶液，在-20℃到-40℃下继续搅拌1小时。然后，通过加入饱和碳酸氢钠水溶液而将反应混合物猝灭。随后分离氯仿，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、0.5M的柠檬酸和盐水洗涤。浓缩，然后通过闪蒸硅胶柱色谱法纯化(梯度洗脱：乙酸乙酯/己烷为4∶6-4∶1)，得到标题化合物。
ii)(R)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基-乙酰氧基)-1-(吡嗪-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷基溴：
将2-溴-N-吡嗪-2-基-乙酰胺(0.77克，3.56毫摩尔)和羟基-二噻吩-2-基-乙酸(R)-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)酯(实施例70(ii))(1.12克，3.23毫摩尔)的无水氯仿溶液在50℃下加热2小时。之后，将混合物冷却到室温，用水萃取。水层减压浓缩，然后再溶解在少量含有几滴水的乙腈中。将混合物在室温下静置几个小时，滤出所得固体并干燥，然后再溶解在少量含有几滴乙腈的水中。几个小时后，形成固体，滤出固体并干燥，得到标题化合物，为白色固体。
B)(R)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基-乙酰氧基)-1-(吡嗪-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷的氯化物盐：
将吡嗪-2-基-胺(400微升，0.5M的DMF溶液)和三乙胺(500微升，0.5M的DMF溶液)混合并在冰浴中冷却。滴加氯代乙酰氯(500微升，0.5M的DMF溶液)并在0℃下搅拌1小时。向粗的2-氯-N-吡嗪-2-基-乙酰胺和羟基-二噻吩-2-基-乙酸(R)-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)酯(实施例70(ii))(800微升，0.25M的DMF溶液)中，加入三乙胺(30微升，1当量)，并将混合物在室温下搅拌过夜。将PS-溴代乙酰氨基甲基-NovaGel 2.3毫摩尔/克(0.3克)和三乙胺(30微升，1当量)加入到反应混合物中并在室温下摇振2小时。将反应混合物过滤，并将PS-溴乙酸1.2毫摩尔/克(0.2克)加入到滤液中，在30℃下摇振1小时。使反应混合物通过1克Isolute SPE(Al-B)筒。真空脱除溶剂和通过连接质谱的制备型HPLC纯化粗残余物，其中用水∶乙腈∶三氟乙酸洗脱，得到标题化合物，为黄色油。
实施例160-171
这些化合物，即
(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-4-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷基溴，
(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-[(3-羟基-苯基氨基甲酰基)-甲基]-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷基溴，
(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-[(4-羟基-苯基氨基甲酰基)-甲基]-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷基溴，
(R)-1-(3-叔丁氧基羰基-丙基)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷基溴，
(R)-1-((R/S)-2-叔丁氧基羰基-氨基丙基)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷基溴，
(R)-1-(3-环丙基-丙-2-炔基)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷基溴，
(R)-1-(3-环丙基-丙-2-炔基)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基-乙酰氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷基溴，
(R)-1-(4，4-二甲基-戊-2-炔基)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷基溴，
(R)-1-(4，4-二甲基-戊-2-炔基)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基-乙酰氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷基溴，
(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-(4-甲基-戊-2-炔基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷基溴，
(R)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基-乙酰氧基)-1-(4-甲基-戊-2-炔基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷基溴，和
(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-戊-3-炔基-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷基溴，这些化合物全部通过类似于(R)-1-叔丁氧基羰基甲基-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷基溴的方法(实施例60)但用适当的有机卤化物代替溴代乙酸叔丁基酯并将混合物在50℃下加热2-21小时而制备。这些化合物通过用有机溶剂研磨、C18色谱法(如实施例60)或通过用乙腈、水或氯仿重结晶进行纯化。季化所需的卤化物或者可市购，或者可通过本领域的熟知方法容易地合成。
实施例172
(R)-1-(3-羧基-丙基)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷基溴
在室温和氩气气氛下，向搅拌的(R)-1-(3-叔丁氧基羰基-丙基)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷基溴[实施例163](0.2克，0.41毫摩尔)的二氯甲烷(1.5毫升)溶液中，加入氢溴酸(33％的乙酸溶液，0.36毫升)。在室温下搅拌30分钟后，浓缩，之后溶解在水/乙腈中，并再搅拌30分钟。浓缩，然后得到标题产物。
实施例173-175
这些化合物，即
(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-(3-苯基氨基甲酰基-丙基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐，
(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-[3-(甲基苯基氨基甲酰基)-丙基]-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐，和
(R)-1-(3-苄基氨基甲酰基-丙基)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐，这些化合物全部通过类似于(R)-1-[(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基甲酰基)-甲基]-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐的方法[实施例63]但使用(R)-1-(3-羧基丙基)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷基溴[实施例172]代替(R)-1-羧甲基-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐[实施例62]和用适当的胺代替5，6-二乙基-茚满-2-基胺盐酸盐而制备。
实施例176
(R)-1-(2-氨基-丙基)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷基氯盐酸盐
该化合物的制备类似于(R)-1-((R/S)-2-氨基乙基)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷基溴氢溴酸盐的制备[实施例49(ii)]，但是用(R)-1-((R/S)-2-叔丁氧基羰基氨基-丙基)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷基溴[实施例164]代替(R)-1-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙基)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷基溴[实施例49(i)]和用氯化氢的二氧六环溶液代替溴化氢的二氧六环溶液。通过浓缩反应介质分离出产物，该产物不进行进一步的纯化。
实施例177
(R)-1-((R/S)-2-苯甲酰基氨基-丙基)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
该化合物的制备类似于(R)-1-(3-苯甲酰基氨基-丙基)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐的制备[实施例2]，但是用(R)-1-((R/S)-2-氨基丙基)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷基氯盐酸盐代替(R)-1-(3-氨基-丙基)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷基氯盐酸盐[实施例1(ii)]。
实施例178
(R)-1-[3-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-丙基]-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷基氯
将(3-氯丙基)-甲基氨基甲酸叔丁基酯(2.00克，9.629毫摩尔)溶解于DMF(20毫升)，加入聚苯乙烯结合的DIPEA并在几分钟后脱除。然后，将该溶液加入到羟基二苯基-乙酸(R)-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)酯(2.1634克，6.419毫摩尔)和200毫克K2CO3的混合物中，随后加入碘化钠(10毫克)，并在60℃下加热2天。然后，将2.5克Merrifield树脂和100毫克K2CO3加入到混合物中，重新开始在40℃下加热12小时。然后脱除树脂，混合物通过梯度C18柱色谱法纯化，得到标题产物。
实施例179
(R)-1-[2-(4-羟基-苯甲酰基氨基)-乙基]-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷基溴
i)(R)-1-[2-(4-苄氧基-苯甲酰基氨基)-乙基]-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷基溴：
向4-苄氧基苯甲酸(0.126毫克，0.55毫摩尔)的DMF(3毫升)溶液中，加入二异丙基乙胺(0.3毫升)，随后加入HATU(0.155毫克，0.55毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，随后加入包含(R)-1-(2-氨基-乙基)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷基溴氢溴酸盐[实施例49(ii)](0.200克，0.37毫摩尔)的溶液，将所得混合物在室温下搅拌过夜。使用制备型C18柱色谱法进行纯化，用乙腈∶水洗脱，得到标题化合物。
ii)(R)-1-[2-(4-羟基-苯甲酰基氨基)-乙基]-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷基溴：
在氩气气氛下，向(R)-1-[2-(4-苄氧基-苯甲酰基氨基)-乙基]-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷基溴(0.075克，0.11毫摩尔)的DMF(1毫升)溶液中，加入10％的Pd/碳(40毫克)，将所得溶液氢化3小时。然后通过过滤取出催化剂，真空浓缩，得到标题化合物。
实施例180
(R)-1-[2-(3-羟基-苯甲酰基氨基)-乙基]-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷基氯
i)(R)-1-(2-氨基-乙基)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷基氯盐酸盐：
在室温下，向(R)-1-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙基)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷基溴[实施例49i](8.292克，14.82毫摩尔)的二氧六环(100毫升)溶液中，加入盐酸(18.5毫升，4M的二氧六环溶液)。将反应混合物搅拌20小时。真空脱除溶剂，通过C18硅胶色谱法纯化粗残余物，用水∶乙腈洗脱，得到标题产物，为白色固体。
ii)(R)-1-[2-(3-羟基-苯甲酰基氨基)-乙基]-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷基氯：
该化合物的制备类似于(R)-1-[2-(4-羟基-苯甲酰基氨基)-乙基]-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷基溴的制备[实施例179]，但是用3-苄氧基苯甲酸代替4-苄氧基苯甲酸，和用(R)-1-(2-氨基-乙基)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷基氯盐酸盐[实施例180i]代替(R)-1-(2-氨基-乙基)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷基溴氢溴酸盐。
实施例181
(R)-1-苄氧基羰基甲基-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷基溴
将羟基-二苯基-乙酸(R)-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)酯(1克，2.96毫摩尔)和溴乙酸苄基酯(0.516毫升，3.26毫摩尔)的乙酸乙酯(20毫升)悬浮液在50℃下加热2小时。将反应混合物冷却到室温，并通过过滤滤出沉淀。用乙腈(20毫升)重结晶，得到标题化合物。
实施例182
(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-(2-甲氨基-乙基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷基溴氢溴酸盐
将(2-溴乙基)-甲基氨基甲酸叔丁基酯(0.09克，0.38毫摩尔)加入到羟基二苯基-乙酸(R)-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)酯(0.265克，0.79毫摩尔)的DMF(10毫升)溶液中。将所得混合物在60℃下加热5小时并浓缩。将该程序重复两次，得到标题化合物，为包含未反应的羟基二苯基-乙酸(R)-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)酯的混合物。
实施例183
(R)-1-[2-(苯甲酰基-甲基氨基)-乙基]-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
在氩气气氛下，将实施例182的粗产物溶于乙腈(10毫升)中并过滤，然后冰浴冷却。向该冷却的溶液中，加入三乙胺(127微升)，随后加入苯甲酰溴(64微升)，反应搅拌1小时。使用连接质谱的制备型HPLC进行纯化，其中用乙腈∶水∶三氟乙酸洗脱，得到标题化合物。
实施例184
(R)-1-[(2-溴-苯基氨基甲酰基)-甲基]-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
(i)N-(2-溴苯基)-2-氯-乙酰胺：
将2-溴苯胺(371微升，467毫摩尔)和三乙胺(651微升，5.84毫摩尔)溶于DMF(2毫升)中，并在冰浴中冷却。滴加氯代乙酰氯(371微升，4.67毫摩尔)并在0℃下搅拌1小时。真空脱除溶剂，并直接用于下一步。
ii)(R)-1-[(2-溴-苯基氨基甲酰基)-甲基]-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐：
将N-(2-溴苯基)-2-氯-乙酰胺(155毫克，0.622毫摩尔)和羟基-二苯基-乙酸(R)-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)酯(210毫克，0.622毫摩尔)溶于DMF(4毫升)中。将反应混合物在0℃下搅拌2小时。将PS-溴代乙酰氨基甲基-NovaGel 2.3毫摩尔/克(0.5克)加入到反应混合物中并在室温下摇振4小时。将PS-三苯基膦3毫摩尔/克(0.5克)加入到反应混合物中，在室温下摇振过夜。然后，使反应混合物通过1克Isolute SPE(Al-B)筒。真空脱除溶剂，通过连接质谱的制备型HPLC纯化粗残余物，用水∶乙腈∶三氟乙酸洗脱，得到标题化合物。
实施例185-189
这些化合物，即
(R)-1-[(3，4-二甲基-异噁唑-5-基氨基甲酰基)-甲基]-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐，
(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-[(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基氨基甲酰基)-甲基]-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐，
(R)-1-[(5-溴-3，4-二甲基吡啶-2-基-氨基甲酰基)-甲基]-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐，
(R)-1-[(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基氨基甲酰基)-甲基]-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐，和
(R)-1-[(2-乙基-2H-吡唑-3-基氨基甲酰基)-甲基]-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐，这些化合物全部通过类似于(R)-1-[(2-溴苯基-氨基甲酰基)-甲基]-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐的方法[实施例184]但用适当的胺代替2-溴苯胺而制备。
实施例190
(R)-1-{2-[(呋喃-2-羰基)-氨基]乙基}-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷六氟磷酸盐
向搅拌的2-呋喃甲酸(91.5毫克，8.21毫摩尔)和HATU(284毫克，7.52毫摩尔)的DMF(7.5毫升)溶液中，加入聚合物结合的吗啉2.5毫摩尔/克(1.36克，34.2毫摩尔)。将反应混合物在室温下静置15分钟，随后，加入包含(R)-1-(2-氨基乙基)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷基氯盐酸盐[实施例180i](310毫克，6.84毫摩尔)的DMF(7.5毫升)溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜。使反应混合物通过2克Isolute SPE(Al-B)筒。真空脱除滤液，通过C18硅胶色谱法纯化粗残余物，用水∶乙腈洗脱，得到标题化合物，为白色固体。
实施例191
(R)-1-{2-[(氮杂环丁烷-3-羰基)-氨基]-乙基}-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
(i)(R)-1-{2-[(1-叔丁氧基羰基-氮杂环丁烷-3-羰基)-氨基]-乙基}-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷六氟磷酸盐：
该化合物的制备类似于(R)-1-{2-[(呋喃-2-羰基)-氨基]乙基}-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷六氟磷酸盐的制备(实施例190)，但用1-BOC-氮杂环丁烷-3-甲酸代替2-呋喃甲酸。
(ii)(R)-1-{2-[(氮杂环丁烷-3-羰基)-氨基]-乙基}-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐：
将(R)-1-{2-[(1-叔丁氧基羰基-氮杂环丁烷-3-羰基)-氨基]-乙基}-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷六氟磷酸盐溶于TFA∶DCM(1∶1)(2毫升)中，并在室温下搅拌1小时。将TFA∶DCM(2毫升)加入到反应混合物中以完成反应。真空脱除溶剂，通过连接质谱的制备型HPLC纯化粗残余物，用水∶乙腈∶三氟乙酸洗脱，得到标题化合物。
实施例192-195
这些化合物，即
(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-{2-[((S)-吡咯烷-2-羰基)-氨基]-乙基}-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐，
(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-{2-[((R)-哌啶-2-羰基)-氨基]-乙基}-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐，
(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-{2-[((S)-哌啶-2-羰基)-氨基]-乙基}-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐，和
(R)-1-{2-[((S)-氮杂环丁烷-2-羰基)-氨基]-乙基}-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐，这些化合物的制备全都类似于(R)-1-{2-[(氮杂环丁烷-3-羰基)-氨基]-乙基}-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐的制备[实施例191]，但是用相应的BOC保护的氨基酸代替1-BOC-氮杂环丁烷-3-甲酸。
实施例196
(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-(吡啶-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
该化合物的制备类似于(R)-1-[(2-溴-苯基氨基甲酰基)-甲基]-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐的制备[实施例184]。但是不使用PS-三苯基膦，而是将BEMP 2.3毫摩尔/克(0.1克，1当量)与PS-溴代乙酰氨基甲基-NovaGel 2.3毫摩尔/克(0.3克，1当量)一起使用。
实施例197
(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-[(4-甲基嘧啶-2-基氨基甲酰基)-甲基]-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷基氯
该化合物的制备类似于(R)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基-乙酰氧基)-1-(吡嗪-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷基氯的制备[实施例159B]，但是用羟基二苯基-乙酸(R)-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)酯和4-甲基嘧啶-2-基胺替代羟基-二噻吩-2-基-乙酸(R)-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)酯和吡嗪-2-基-胺。
实施例198-201
这些化合物，即
(R)-1-[(6-乙基-吡啶-2-基氨基甲酰基)-甲基]-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐，
(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-[(3-三氟甲基-吡啶-4-基氨基甲酰基)-甲基]-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐，
(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-[(3-羟基吡啶-2-基氨基甲酰基)-甲基]-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐，和
(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐，这些化合物的制备全部类似于(R)-1-[(2-溴-苯基氨基甲酰基)-甲基]-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷基氯的制备[实施例184]，但是用相应的杂环胺代替2-溴苯胺，并且在这些实施例中不使用PS-三苯基膦。
实施例202-206
标题化合物，即，
(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-[(4-甲基-噁唑-2-基氨基甲酰基)甲基]-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷基氯，
(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-(吡啶-4-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷基氯，
(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-[(5-甲基噻唑-2-基氨基甲酰基)甲基]-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷基氯，
(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-[(4-甲基噻唑-2-基氨基甲酰基)甲基]-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷基氯，和
(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-(吡啶-3-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷基氯，这些化合物的制备全部类似于(R)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基-乙酰氧基)-1-(吡嗪-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷基氯的制备[实施例159B]，但用羟基二苯基乙酸(R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)酯代替羟基二噻吩-2-基乙酸(R)-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)酯，和用相应的杂环胺代替吡嗪-2-基胺。
实施例207
(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰基)-1-{2-[(噻吩-2-羰基)-氨基]-乙基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷六氟磷酸盐
向搅拌的2-噻吩甲酸(15.4毫克，0.12毫摩尔)和HATU(42毫克，0.11毫摩尔)的DMF(0.6毫升)溶液中，加入三乙胺(42微升，0.3毫摩尔)。将反应混合物静置20分钟，随后加入包含(R)-1-(2-氨基-乙基)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷基溴[实施例49(ii)](45毫克，0.1毫摩尔)的DMF(0.6毫升)溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜。使反应混合物通过1克Isolute SPE(Al-B)筒，并将滤液真空浓缩。通过连接质谱的制备型HPLC纯化，用水∶乙腈∶三氟乙酸洗脱，得到标题化合物。
实施例208-241
这些化合物，即
(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-{2-[(3-甲基噻吩-2-羰基)-氨基]-乙基}-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷六氟磷酸盐，
(R)-1-{2-[(3-氯-4-甲基噻吩-2-羰基)-氨基]-乙基}-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷六氟磷酸盐，
(R)-1-{2-[(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-羰基)-氨基]乙基}-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷六氟磷酸盐，
(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-{2-[(2-羟基-6-甲基吡啶-4-羰基)-氨基]乙基}-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷六氟磷酸盐，
(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-{2-[(噻吩并[3，2-b]噻吩-2-羰基)-氨基]乙基}-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷六氟磷酸盐，
(R)-1-{2-[(6-氟-4H-苯并[1，3]二噁烯-8-羰基)-氨基]乙基}-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷六氟磷酸盐，
(R)-1-{2-[(5-溴噻吩-2-羰基)-氨基]-乙基}-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷六氟磷酸盐，
(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-[2-(2-丙氧基-苯甲酰基氨基)-乙基]-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷六氟磷酸盐，
(R)-1-[2-(5-氯-2-甲氧基-苯甲酰基氨基)-乙基]-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷六氟磷酸盐，
(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-{2-[(吡啶-4-羰基)-氨基]-乙基}-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷六氟磷酸盐，
(R)-1-[2-(2，6-二甲氧基-苯甲酰基氨基)-乙基]-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷六氟磷酸盐，
(R)-1-{2-[(5-溴吡啶-3-羰基)-氨基]-乙基}-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷六氟磷酸盐，
(R)-1-{2-[(3，5-二甲基异噁唑-4-羰基)-氨基]-乙基}-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷六氟磷酸盐，
(R)-1-{2-[(1-羟基环丙烷羰基)-氨基]-乙基}-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷六氟磷酸盐，
(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-{2-[(2-三氟甲基-[1，8]1，5-二氮杂萘-3-羰基)-氨基]-乙基}-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷六氟磷酸盐，
(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-{2-[(6-甲基-吡啶-3-羰基)-氨基]-乙基}-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷六氟磷酸盐，
(R)-1-[2-(环丙烷羰基-氨基)-乙基]-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷六氟磷酸盐，
(R)-1-[2-(4-氯-3-氨磺酰基-苯甲酰基氨基)-乙基]-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷六氟磷酸盐，
(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-{2-[(4，5，6，7-四氢苯并[c]噻吩-1-羰基)-氨基]-乙基}-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷六氟磷酸盐，
(R)-1-{2-[(2，7-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羰基)-氨基]-乙基}-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷六氟磷酸盐，
(R)-1-{2-[(3-氯-4-甲基磺酰基-噻吩-2-羰基)-氨基]乙基}-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-氮鎓-双环]2.2.2]辛烷六氟磷酸盐，
(R)-1-{2-[(5-氯噻吩-2-羰基)-氨基]-乙基}-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷六氟磷酸盐，
(R)-1-[2-(3-氯-4-氟-苯甲酰基氨基)-乙基]-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷六氟磷酸盐，
(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-{2-[(3-甲基苯并[b]噻吩-2-羰基)-氨基]-乙基}-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷六氟磷酸盐，
(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-{2-[(3-甲基-5-三氟甲基-异噁唑-4-羰基)-氨基]-乙基}-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷六氟磷酸盐，
(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-[2-(1-氧代丁-2-炔基氨基)-乙基]-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷六氟磷酸盐，
(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-{2-[(2-甲氧基吡啶-3-羰基)-氨基]-乙基}-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷六氟磷酸盐，
(R)-1-{2-[(5-二甲基氨磺酰基-2-甲基呋喃-3-羰基)-氨基]-乙基}-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷六氟磷酸盐，
(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-[2-(3-苯基炔丙酰氨基)-乙基]-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷六氟磷酸盐，
(R)-1-{2-[(5-氯-4-甲氧基噻吩-3-羰基)-氨基]-乙基}-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷六氟磷酸盐，
(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-{2-[((R)-四氢呋喃-2-羰基)-氨基]-乙基}-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷六氟磷酸盐，
(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-{2-[(四氢吡喃-4-羰基)-氨基]-乙基}-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷六氟磷酸盐，
(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-{2-[(3-甲氧基噻吩-2-羰基)-氨基]-乙基}-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷六氟磷酸盐，和
(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-{2-[(5-甲氧基噻吩-2-羰基)-氨基]-乙基}-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷六氟磷酸盐，
这些化合物的制备全部都类似于(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰基)-1-{2-[噻吩-2-羰基]-氨基}-乙基}-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷六氟磷酸盐的制备[实施例207]，但是用相应的羧酸替代2-噻吩甲酸。
实施例242
(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-(异噁唑-3-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷基溴
i)3-溴-N-异噁唑-3-基-乙酰胺：
在-40℃下，在20分钟内，向搅拌的溴代乙酰溴(5.36毫升，61.6毫摩尔)的二乙醚(100毫升)溶液中滴加3-氨基异噁唑(5.0毫升，67.0毫摩尔)和三乙胺(8.5毫升，61.4毫摩尔)的二乙醚(20毫升)溶液。加入额外的二乙醚(50毫升)，继续搅拌3小时。过滤反应混合物，然后用1M的碳酸钠溶液、1M的盐酸和盐水洗涤溶液。浓缩，然后通过闪蒸硅胶柱色谱法纯化(4∶7的乙酸乙酯/异己烷)，得到标题化合物，为白色固体。
ii)(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-(异噁唑-3-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷基溴：
将2-溴-N-异噁唑-3-基-乙酰胺(0.82克，4.0毫摩尔)的氯仿/乙腈(1∶1)溶液加入到羟基-二苯基-乙酸(R)-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)酯(1.12克，3.32毫摩尔)的无水氯仿(10毫升)溶液中，将所得混合物在氩气气氛下加热到55℃达4小时。然后将混合物冷却到室温并浓缩。将残余物溶于乙腈中，浓缩，随后再溶于热丙酮中并冷却，得到胶状沉淀，将其过滤。粗沉淀用包含几滴水的乙腈重结晶，随后进一步用乙腈结晶，得到标题化合物，为浅棕色晶体。
在另一种用于制备2-溴-N-异噁唑-3-基-乙酰胺的方法中，在-40℃下，在20分钟内，向搅拌的溴代乙酰溴(5.36毫升，61.6毫摩尔)的二乙醚(100毫升)溶液中，滴加入3-氨基异噁唑(5.0毫升，67.7毫摩尔)和三乙胺(8.5毫升，61.4毫摩尔)的二乙醚(20毫升)溶液。加入额外的二乙醚(50毫升)，继续搅拌3小时。过滤反应混合物，然后用1M的碳酸钠溶液、1M的盐酸和盐水洗涤溶液。浓缩，然后通过闪蒸硅胶柱色谱法纯化(3∶7的乙酸乙酯/异己烷)，得到标题化合物，为白色固体。
实施例243
(R)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基-乙酰氧基)-1-(异噁唑-3-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷基溴
将2-溴-N-异噁唑-3-基-乙酰胺[实施例242i](0.70克，3.5毫摩尔)的氯仿(10毫升)溶液加入到羟基-二噻吩-2-基-乙酸(R)-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)酯(1.01克，2.9毫摩尔)的乙腈(5毫升)溶液中，将所得混合物在氩气气氛下加热到55℃达4小时。然后将混合物冷却到室温并浓缩。将残余物与乙酸乙酯一同研磨，然后用C18反相柱色谱法纯化(洗脱剂∶水-乙腈)，得到标题化合物，白色泡沫状物。
实施例244
(R)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-4-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷基溴
i)2-溴-N-嘧啶-4-基-乙酰胺：
在氩气气氛下，向4-氨基嘧啶(7.0克，73.6毫摩尔)的氯仿(300毫升)溶液中，加入三乙胺(12.3毫升，88.3毫摩尔)，将所得混合物的温度降低到-40℃。向该溶液中滴加溴代乙酰溴(6.4毫升，73.6毫摩尔)的氯仿(5毫升)溶液，并继续搅拌1.5小时。然后，通过加入饱和碳酸氢钠水溶液将反应混合物猝灭。随后分离氯仿，用0.5M的柠檬酸溶液洗涤。浓缩，随后通过闪蒸硅胶柱色谱法纯化(梯度洗脱∶乙酸乙酯/己烷＝1∶4到甲醇/乙酸乙酯＝1∶10)，得到标题化合物。
ii)(R)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-4-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷基溴：
将2-溴-N-嘧啶-4-基-乙酰胺(0.90克，4.17毫摩尔)和羟基-二噻吩-2-基-乙酸(R)-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)酯(实施例70(ii))(1.32克，3.79毫摩尔)的无水氯仿-乙腈(20毫升+4毫升)溶液在50℃下加热3小时。然后将混合物冷却到室温并浓缩。通过反相C18柱色谱法纯化(梯度洗脱：100％的水到100％的乙腈)，浓缩后得到浅棕色固体。将该固体与热乙腈一同研磨，然后溶于包含几滴水的热乙腈中。在5℃下静置几个小时后，形成晶体，经过滤和干燥，得到标题化合物。
实施例245
(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-(吡嗪-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷
将2-溴-N-吡嗪-2-基-乙酰胺(1.50克，6.94毫摩尔)和羟基-二苯基-乙酸(R)-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)酯(2.13克，6.31毫摩尔)的无水氯仿(10毫升)溶液在50℃下加热2小时。然后将混合物冷却到室温，过滤并浓缩。将所得泡沫状物溶于乙腈，并冷却到-20℃，形成橙色油状物，滗析出乙腈层。将橙色油状物溶于水，并用氯仿洗涤，之后浓缩。再溶于热水中，随后通过冷却到室温而进行沉淀，得到标题产物，为白色固体。
其它特别优选的式I化合物包括式XIV化合物，其中R1、R2、R3和R4如下表3所示，其制备方法参见下文。所有的化合物都是季铵盐。表中还示出了质谱数据。
表3
注：上表中的缩写“Ex.”表示实施例。
具体实例的制备
实施例246
1-烯丙氧基羰基甲基-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基-乙酰氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷
将溴代乙酸烯丙酯(0.8克，4.46毫摩尔)和羟基-二噻吩-2-基-乙酸(R)-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)酯(实施例70(ii))(1.3克，3.7毫摩尔)的无水氯仿溶液在50℃下加热2小时。然后，使内容物冷却，然后真空浓缩。之后，使残余物在回流下吸收在含1％水的丙酮中，并使其冷却到室温。几个小时后，形成固体，将其过滤并干燥，得到标题化合物，为棕色固体。
实施例247
1-羧甲基-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基-乙酰氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷
在氩气下，向搅拌的1-烯丙氧基羰基甲基-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基-乙酰氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷(实施例246)(0.79克，1.50毫摩尔)的无水氯仿溶液中，加入四钯三苯基膦(0.02克，0.017毫摩尔)。将该混合物在室温和氩气下搅拌20分钟，之后加入吗啉(0.196毫升，2.25毫摩尔)。在室温下继续搅拌4小时。将该混合物真空浓缩并通过梯度C18柱色谱法纯化，得到浅黄色固体。然后，将固体再溶解在少量含有几滴水的乙腈中。几个小时后，形成固体，经过滤和干燥，得到标题化合物，为浅黄色固体。
Claims (18)
1.下面的式I化合物：
其呈盐或两性离子的形式，其中：
R1和R3彼此独立地是C3-C15碳环基团或具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的4-12元杂环基团，
或-CR1R2R3一起形成下式基团：
其中R是键，-O-，-S-，-CH2-，-CH＝CH-，-CH2-CH2-，氨基或-N(CH3)-；R2是氢，卤素，羟基，C1-C8烷氧基或任选被羟基取代的C1-C8烷基；R4是被-NHR5、-NR5-CO-R6、-NR5-CO-NH-R7、-NR5-SO2-R8、-CO-NR9R10、-OR11、-O-CO-NHR12、-O-CO-R13或-CO-O-R14取代的C1-C8烷基，或者R4是任选被C3-C15碳环基团或具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂
原子的4-12元杂环基团取代的C3-C10炔基；
R5是氢或C1-C8烷基；
R6是C1-C8烷基，C2-C8烯基，C2-C10炔基或C1-C8烷氧基，它们每一个都任选被C3-C15碳环基团或具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的4-12元杂环基团取代，
或者R6是C3-C15碳环基团或具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的4-12元杂环基团；
R7是C3-C15碳环基团；
R8是C3-C15碳环基团；
R9是氢或C1-C8烷基；
R10是氢，任选被氰基、氨基、硝基、羧基、C1-C8烷氧基、C3-C15碳环基团或具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的4-12元杂环基团取代的C1-C8烷基，
或者R10是C3-C15碳环基团或具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的4-12元杂环基团；
R11是氢，C1-C8烷基，C1-C8烷基-C1-C8烷氧基或C1-C8烷基-O-R15；
R12是C3-C15碳环基团；
R13是C1-C8烷基或C3-C15碳环基团；
R14是氢，C3-C15碳环基团，C1-C8-烯基或任选被C3-C15碳环基团取代的C1-C8烷基；以及
R15是C3-C15碳环基团。
2.根据权利要求1的化合物，其中
R1和R3彼此独立地是C3-C15碳环基团或具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的4-12元杂环基团，
R2是卤素或羟基；
R4是被-NHR5、-NR5-CO-R6、-NR5-CO-NH-R7、-NR5-SO2-R8、-CO-NR9R10、-O-CO-NHR12、-O-CO-R13或-CO-O-R14取代的C1-C8烷基，
或者R4是任选被C3-C15碳环基团或具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的4-12元杂环基团取代的C3-C10炔基；
R5是氢或C1-C8烷基；
R6是C1-C8烷基，C2-C10炔基或C1-C8烷氧基，它们每一个都任选被C3-C15碳环基团或具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的4-12元杂环基团取代，
或者R6是C3-C15碳环基团或具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的4-12元杂环基团；
R7是C3-C15碳环基团；
R8是C3-C15碳环基团；
R9是氢或C1-C8烷基；
R10是任选被氰基、C1-C8烷氧基、C3-C15碳环基团或具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的4-12元杂环基团取代的C1-C8烷基，
或者R10是C3-C15碳环基团或具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的4-12元杂环基团；
R12是C3-C15碳环基团；
R13是C1-C8烷基；以及
R14是氢，C3-C15碳环基团，C1-C8-烯基或任选被C3-C15碳环基团取代的C1-C8烷基。
3.根据权利要求2的化合物，其中
R1和R3彼此独立地是C6-C10碳环芳基或具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的4-12元杂环基团，
R2是卤素或羟基；
R4是被-NHR5、-NR5-CO-R6、-NR5-CO-NH-R7、-NR5-SO2-R8、-CO-NR9R10、-O-CO-NHR12、-O-CO-R13或-CO-O-R14取代的C1-C8烷基，
或者R4是任选被C3-C10碳环基团或具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的4-10元杂环基团取代的C3-C8炔基；
R5是氢或C1-C4烷基；
R6是C1-C4烷基、C2-C8-炔基或C1-C4-烷氧基，它们每一个都任选被C3-C10碳环基团或具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的4-12元杂环基团取代，
或者R6是C3-C10碳环基团或具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的4-10元杂环基团；
R7是C3-C10碳环基团；
R8是C3-C10碳环基团；
R9是氢或C1-C4烷基；
R10是任选被氰基、C1-C4烷氧基、C3-C10碳环基团或具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的4-10元杂环基团取代的C1-C4烷基，
或者R10是C3-C10碳环基团或具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的4-10元杂环基团；
R12是C3-C10碳环基团；
R13是C1-C4烷基；以及
R14是氢，C3-C10碳环基团，C1-C4-烯基或任选被C3-C10碳环基团取代的C1-C4烷基。
4.下面的式I化合物：
其呈盐或两性离子的形式，其中：
R1和R3彼此独立地是C3-C15碳环基团或具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的4-12元杂环基团，
或-CR1R2R3一起形成下式基团：
其中R是键，-O-，-S-，-CH2-，-CH＝CH-，-CH2-CH2-，氨基或-N(CH3)-；
R2是氢，卤素，羟基，C1-C8烷氧基或任选被羟基取代的C1-C8烷基；
R4是被-NHR5、-NR5-CO-R6、-NR5-CO-NH-R7、-NR5-SO2-R8、-CO-NR9R10、-OR11、-O-CO-NHR12、-O-CO-R13或-CO-O-R14取代的C1-C8烷基，
或者R4是任选被C3-C15碳环基团或具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的4-12元杂环基团取代的C3-C10炔基；
R5是氢或C1-C8烷基；
R6是C1-C8烷基，C2-C8烯基，C2-C10炔基或C1-C8烷氧基，它们每一个都任选被C3-C15碳环基团或具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的4-12元杂环基团取代，
或者R6是C3-C15碳环基团或具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的4-12元杂环基团；
R7是C3-C15碳环基团；
R8是C3-C15碳环基团；
R9是氢或C1-C8烷基；
R10是氢，任选被氰基、氨基、硝基、羧基、C1-C8烷氧基、C3-C15碳环基团或具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的4-12元杂环基团取代的C1-C8烷基，
或者R10是C3-C15碳环基团或具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的4-12元杂环基团；
R11是氢，C1-C8烷基，C1-C8烷基-C1-C8烷氧基或C1-C8烷基-O-R15；
R12是C3-C15碳环基团；
R13是C1-C8烷基或C3-C15碳环基团；
R14是氢，C3-C15碳环基团或任选被C3-C15碳环基团取代的C1-C8烷基；以
及
R15是C3-C15碳环基团。
5.根据权利要求4的化合物，其中
R1和R3彼此独立地是C3-C15碳环基团或具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的4-12元杂环基团，
R2是卤素或羟基；
R4是被-NHR5、-NR5-CO-R6、-NR5-CO-NH-R7、-NR5-SO2-R8、-CO-NR9R10、-O-CO-NHR12、-O-CO-R13或-CO-O-R14取代的C1-C8烷基，
或者R4是任选被C3-C15碳环基团或具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的4-12元杂环基团取代的C3-C10炔基；
R5是氢或C1-C8烷基；
R6是C1-C8烷基，C2-C10炔基或C1-C8烷氧基，它们每一个都任选被C3-C15碳环基团或具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的4-12元杂环基团取代，
或者R6是C3-C15碳环基团或具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的4-12元杂环基团；
R7是C3-C15碳环基团；
R8是C3-C15碳环基团；
R9是氢或C1-C8烷基；
R10是任选被氰基、C1-C8烷氧基、C3-C15碳环基团或具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的4-12元杂环基团取代的C1-C8烷基，
或者R10是C3-C15碳环基团或具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的4-12元杂环基团；
R12是C3-C15碳环基团；
R13是C1-C8烷基；以及
R14是氢，C3-C15碳环基团或任选被C3-C15碳环基团取代的C1-C8烷基。
6.根据权利要求5的化合物，其中
R1和R3彼此独立地是C6-C10碳环芳基或具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的4-12元杂环基团，
R2是卤素或羟基；
R4是被-NHR5、-NR5-CO-R6、-NR5-CO-NH-R7、-NR5-SO2-R8、-CO-NR9R10、-O-CO-NHR12、-O-CO-R13或-CO-O-R14取代的C1-C8烷基，
或者R4是任选被C3-C10碳环基团或具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的4-10元杂环基团取代的C3-C8炔基；
R5是氢或C1-C4烷基；
R6是C1-C4烷基、C2-C8-炔基或C1-C4-烷氧基，它们每一个都任选被C3-C10碳环基团或具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的4-12元杂环基团取代，
或者R6是C3-C10碳环基团或具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的4-10元杂环基团；
R7是C3-C10碳环基团；
R8是C3-C10碳环基团；
R9是氢或C1-C4烷基；
R10是任选被氰基、C1-C4烷氧基、C3-C10碳环基团或具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的4-10元杂环基团取代的C1-C4烷基，
或者R10是C3-C10碳环基团或具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的4-10元杂环基团；
R12是C3-C10碳环基团；
R13是C1-C4烷基；以及
R14是氢，C3-C10碳环基团或任选被C3-C10碳环基团取代的C1-C4烷基。
7.下面的式I化合物：
其呈盐或两性离子的形式，其中：
R1和R3彼此独立地是C3-C15碳环基团或具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-12元杂环基团，
或-CR1R2R3一起形成下式基团：
其中R是键，-O-，-S-，-CH2-，-CH＝CH-，-CH2-CH2-，氨基或-N(CH3)-；
R2是氢，卤素，羟基，C1-C8烷氧基或任选被羟基取代的C1-C8烷基；
R4是被-NHR5、-NR5-CO-R6、-NR5-CO-NH-R7、-NR5-SO2-R8、-CO-NR9R10、-OR11、-O-CO-NHR12、-O-CO-R13或-CO-O-R14取代的C1-C8烷基，
或者R4是任选被C3-C15碳环基团或具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-12元杂环基团取代的C3-C10炔基；
R5是氢或C1-C8烷基；
R6是C1-C8烷基或C1-C8烷氧基，它们每一个都任选被C3-C15碳环基团或具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-12元杂环基团取代，或者R6是C3-C15碳环基团或具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-12元杂环基团；
R7是C3-C15碳环基团；
R8是C3-C15碳环基团；
R9是氢或C1-C8烷基；
R10是氢，任选被氰基、氨基、硝基、羧基、C1-C8烷氧基、C3-C15碳环基团或具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-12元杂环基团取代的C1-C8烷基，
或者R10是C3-C15碳环基团或具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-12元杂环基团；
R11是氢，C1-C8烷基，C1-C8烷基-C1-C8烷氧基或C1-C8烷基-O-R15；
R12是C3-C15碳环基团；
R13是C1-C8烷基或C3-C15碳环基团；
R14是氢，C1-C8烷基或C3-C15碳环基团；以及
R15是C3-C15碳环基团。
8.根据权利要求7的化合物，其中
R1和R3彼此独立地是C3-C15碳环基团或具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-12元杂环基团，
R2是卤素或羟基；
R4是被-NHR5、-NR5-CO-R6、-NR5-CO-NH-R7、-NR5-SO2-R8、-CO-NR9R10、-O-CO-NHR12、-O-CO-R13或-CO-O-R14取代的C1-C8烷基，
或者R4是任选被C3-C15碳环基团或具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-12元杂环基团取代的C3-C10炔基；
R5是氢；
R6是C1-C8烷基或C1-C8烷氧基，它们每一个都任选被C3-C15碳环基团或具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-12元杂环基团取代，
或者R6是C3-C15碳环基团或具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-12元杂环基团；
R7是C3-C15碳环基团；
R8是C3-C15碳环基团；
R9是氢或C1-C8烷基；
R10是任选被氰基、C1-C8烷氧基、C3-C15碳环基团或具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-12元杂环基团取代的C1-C8烷基，
或者R10是C3-C15碳环基团或具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-12元杂环基团；
R12是C3-C15碳环基团；
R13是C1-C8烷基；以及
R14是氢，C1-C8烷基或C3-C15碳环基团。
9.根据权利要求8的化合物，其中
R1和R3彼此独立地是C6-C10碳环芳基或具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-12元杂环基团，
R2是卤素或羟基；
R4是被-NHR5、-NR5-CO-R6、-NR5-CO-NH-R7、-NR5-SO2-R8、-CO-NR9R10、-O-CO-NHR12、-O-CO-R13或-CO-O-R14取代的C1-C8烷基，
或者R4是任选被C3-C10碳环基团或具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-10元杂环基团取代的C3-C8炔基；
R5是氢；
R6是C1-C4烷基或C1-C4-烷氧基，它们每一个都任选被C3-C10碳环基团或具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-12元杂环基团取代，
或者R6是C3-C10碳环基团或具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-10元杂环基团；
R7是C3-C10碳环基团；
R8是C3-C10碳环基团；
R9是氢或C1-C4烷基；
R10是任选被氰基、C1-C4烷氧基、C3-C10碳环基团或具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-10元杂环基团取代的C1-C4烷基，
或者R10是C3-C10碳环基团或具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-10元杂环基团；
R12是C3-C10碳环基团；
R13是C1-C4烷基；以及
R14是氢，C1-C4烷基或C3-C10碳环基团。
10.根据权利要求1的化合物，其也是式XIV化合物，
其中R1、R2、R3和R4的定义如下表：
11.根据权利要求1的化合物，其也是式XIV化合物，
其中R1、R2、R3和R4的定义如下表：
12.根据权利要求1的化合物，其也是式XIV化合物，
其中R1、R2、R3和R4的定义如下表：
13.根据在前权利要求任一项的化合物，其与另一种药物组合，所述另一种药物是消炎药、支气管扩张药、抗组胺药、减充血药或镇咳药。
14.根据在前权利要求任一项的化合物，用作药物。
15.一种药物组合物，其包括根据权利要求1-13任一项的化合物作为活性成分。
16.根据权利要求1-13任一项的化合物在制备用于治疗由毒蕈碱性M3受体介导的病状的药物中的用途。
17.根据权利要求1-13任一项的化合物在制备用于治疗炎性或过敏性病状，特别是炎性或阻塞性气道疾病的药物中的用途。
18.一种制备如权利要求1所要求的式I化合物的方法，其包括：
(i)(A)使下面的式II化合物
或其被保护形式一其中R1、R2和R3如权利要求1所定义一与下面的式III化合物反应：
R4-X III
其中R4定义如上，和X是氯、溴或碘；
(B)为了制备其中R4是被-NR5-CO-R6取代的C1-C8烷基的式I化合物，
其中R5和R6如权利要求1所定义，使下面的式IV化合物：
或其被保护形式一其中R1、R2、R3和R5如权利要求1所定义且T表示C1-C8亚烷基一任选在偶合剂存在下与下面的式V化合物或其形成酰胺的衍生物如酰基卤反应：
其中R6如权利要求1所定义；
(C)为了制备其中R4是被-NR5-CO-NH-R7取代的C1-C8烷基的式I化合物，其中R5和R7如权利要求1所定义，使式IV化合物或其被保护形式—其中R1、R2、R3和R5如权利要求1所定义且T表示C1-C8亚烷基一与下面的式VI化合物反应：
O＝C＝N-R7 VI
其中R7如权利要求1所定义；
(D)为了制备其中R4是被-NR5-SO2-R8取代的C1-C8烷基的式I化合物，其中R5和R8如权利要求1所定义，使式IV化合物或其被保护形式一其中R1、R2和R3如权利要求1所定义且T表示C1-C8亚烷基一与下面的式VII化合物反应：
其中R8如权利要求1所定义，和X是卤素；或
(E)为了制备其中R4是被-CO-NR9R10取代的式I化合物，其中R9和R10如权利要求1所定义，使下面的式VIII化合物：
或其被保护形式一其中R1、R2和R3如权利要求1所定义且T表示C1-C8亚烷基一或其形成酰胺的衍生物如酰基卤任选在偶合剂存在下与下面的式IX化合物反应：
其中R9和R10如权利要求1所定义；以及
(ii)回收呈盐或两性离子形式的产物。
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