BR112020005455A2

BR112020005455A2 - derivados de iminopirimidina cíclica como inibidores de cinase

Info

Publication number: BR112020005455A2
Application number: BR112020005455-0A
Authority: BR
Inventors: Chen Chen
Original assignee: Abm Therapeutics Corporation
Priority date: 2017-09-20
Filing date: 2018-09-20
Publication date: 2020-09-24
Also published as: CA3076202A1; EP3684772B1; MX2020003126A; CN111247152A; RU2020113707A3; US11932647B2; RU2020113707A; US20200247813A1; AU2018338098A1; US20220251089A1; US11254680B2; JP2020534373A; WO2019060611A1; AU2018338098B2; EP3684772C0; KR20200055034A; EP3684772A1; JP7394768B2

Abstract

São fornecidos compostos de iminopiridimdina cíclica e seus derivados bicíclicos, composições farmacêuticas compreendendo tais compostos e métodos de utilização de tais compostos ou composições, como métodos de tratamento de um distúrbio de proliferação, como câncer ou tumor, ou em algumas modalidades de doenças ou distúrbios relacionados à desregulação da cinase como, porém, não se limitando a, B-Raf V600E cinase.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOS DE IMINOPIRIMIDINA CÍCLICA COMO INIBIDORES DE CINASE".

PARÁGRAFO DE REFERÊNCIA CRUZADA

[001] Este pedido reivindica prioridade ao Pedido Provisório U.S. No. 62/561.142, depositado em 20 de setembro de 2017, cujo conteúdo é incorporado por referência em sua totalidade.

CAMPO

[002] São aqui fornecidos derivados da iminopirimidina cíclica, composições farmacêuticas compreendendo tais compostos, e métodos de utilização de tais compostos ou composições, tais como métodos de tratamento de um distúrbio da proliferação, um câncer ou um tumor, ou em algumas modalidades doença ou distúrbios relacionados à desregulação da cinase tal como, porém, não se limitando a, B-Raf V600E cinase.

ANTECEDENTE

[003] A presente descrição refere-se ao tratamento de crescimento celular anormal em mamíferos, especialmente em seres humanos, tal como câncer e, mais especificamente, câncer cerebral, com novas iminopirimidinas cíclicas e seus compostos bicíclicos aqui descritos, e seus derivados isotópicos, bem como composições farmacêuticas contendo tais compostos. Além disso, a presente descrição refere-se aos métodos de preparação de tais compostos.

[004] A cinase é uma enzima que catalisa a transferência de grupos fosfato de moléculas doadoras de fosfato de alta energia para substratos específicos. Este processo é conhecido como fosforilação, onde o substrato ganha um grupo fosfato e a molécula de ATP de alta energia doa um grupo fosfato. Esta transesterificação produz um substrato fosforilado e ADP.

[005] As cinases são classificadas em grupos amplos pelo substrato em que atuam: proteína cinases, lipídio cinases, carboidrato cinases. As cinases podem ser encontradas em uma variedade de espécies, de bactérias a fungos, vermes e mamíferos. Mais de quinhentas cinases diferentes foram identificadas em seres humanos.

[006] MAP cinases (MAPKs) são uma família de serina/treonina cinases que respondem a uma variedade de sinais de crescimento extracelular. Por exemplo, hormônio do crescimento, fator de crescimento epidérmico, fator de crescimento derivado de plaquetas, e insulina são todos considerados estímulos mitogênicos que podem envolver a via MAPK. A ativação desta via ao nível do receptor inicia uma cascata de sinalização através da qual a Ras GTPase troca o GDP por GTP. Em seguida, Ras ativa a Raf cinase (também conhecido como MAPKKK), que ativa MEK (MAPKK). MEK ativa MAPK (também conhecida como ERK), que pode regular a transcrição e translação. Enquanto RAF e MAPK são igualmente serina treonina cinases, MAPKK é uma tirosina/treonina cinase.

[007] O potencial carcinogênico da via MAPK a torna clinicamente significativa. Está implicado em processos celulares que podem levar a um crescimento descontrolado e subsequente formação de tumores. As mutações nesta via alteram seus efeitos reguladores sobre a diferenciação, proliferação, sobrevivência e apoptose celular, todos implicados em várias formas de câncer.

[008] Sabe-se que tais cinases são frequentemente expressas aberrantemente em cânceres humanos comuns, como melanoma, câncer colorretal, câncer de tireoide, glioma, câncer de mama e câncer de pulmão. Também foi demonstrado que B-Raf, que possui atividade de cinase, é mutado e/ou hiperativo em muitos cânceres humanos, como cérebro, pulmão, melanoma, câncer colorretal, câncer de ovário e câncer de tireoide papilar.

[009] A inibição da cinase é um método útil para interromper o crescimento de células cancerígenas de mamíferos, portanto, para o tratamento de certas formas de câncer. Vários compostos, como derivados de pirrolopiridina e tiazol, demonstraram possuir propriedades inibidoras de cinase. Muitas publicações de patentes referem-se a certos derivados bicíclicos, em particular derivados de quinazolinona.

[0010] Vários compostos com estruturas químicas diversificadas foram desenvolvidos para inibidores de mutante B-Raf V600E, e dois deles (Vemurafenibe e Dabrafenibe) são muito eficazes em aplicações clínicas. Por exemplo, Vemurafenibe e Dabrafenibe são fármacos comercializados que tratam vários cânceres, direcionando a mutação B-Raf V600E. Outros compostos como o Encorafenibe, que também inibe a cinase mutante B-Raf V600E, estão em desenvolvimento clínico.

Legenda das figuras:- Vemurafenibe- Dabrafenibe- Encorafenibe

[0011] No entanto, devido às suas características estruturais, muitos inibidores de cinase são substratos de transportadores ativos como glicoproteínas P (P-gp) ou proteína de resistência ao câncer de mama (BCRP), e têm uma tendência muito baixa a penetrar na membrana celular, bem como no cérebro. Portanto, eles não são adequados para serem utilizados no tratamento de tumores ou cânceres no cérebro, os quais são protegidos pela barreira hematoencefálica (BBB).

[0012] Desse modo, os compostos da presente descrição, que são inibidores seletivos de certas cinases, são úteis no tratamento de crescimento celular anormal, em particular cânceres em mamíferos. Além disso, estes compostos têm boa penetração na membrana celular, portanto, são úteis no tratamento de tumores ou cânceres, incluindo tumores cerebrais, em seres humanos.

SUMÁRIO

[0013] Em um aspecto, é fornecido um composto de Fórmula (I): (I)

[0014] ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou derivado isotópico do mesmo, em que:

[0015] X1, X2, e X3 são cada qual independentemente N ou CRa;

[0016] Y1,Y2, e Y3 são cada qual independentemente N ou CRb;

[0017] Z1 é O, S, NRc ou CRdRe;

[0018] Z2 é uma ligação ou NRf;

[0019] m é 0, 1, 2 ou 3;

[0020] n é 1, 2 ou 3;

[0021] R1, R2, R3, Ra, Rb, Rd, e Re são cada qual independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, -CN, -NO2, C1-C6 alquila substituída ou não substituída, C2-C6 alquenila substituída ou não substituída, C2-C6 alquinila substituída ou não substituída, -ORg, -SRg,-S(O)2Rg, -NRhRi, - C(O)Rg, -OC(O)Rg, -C(O)ORg, -C(O)NRhRi, -OC(O)NRhRi, -NRgC(O)Rh, -NRgC(O)ORh, cicloalquila substituída ou não substituída, cicloalquenila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída, e heterocicloalquila substituída ou não substituída,;

[0022] R4 é hidrogênio ou C1-C6 alquila; e

[0023] Rc, Rf, Rg, Rh, e Ri são cada qual independentemente H, C1-C6 alquila, ou C1-C6 haloalquila.

[0024] Fornecidos em outros aspectos são os compostos de Fórmula (I-1), (I-1)

[0025] em que

[0026] X1, X2, e X3 são cada qual independentemente N ou CRa;

[0027] Y1,Y2, e Y3 são cada qual independentemente N ou CRb;

[0028] Z1 é O, S, NRc ou CRdRe;

[0029] Z2 é uma ligação ou NRf;

[0030] m é 0, 1, 2 ou 3;

[0031] n é 1, 2 ou 3;

[0032] R1, R2, R3, Ra, Rb, Rd, e Re são cada qual independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, -CN, -NO2, C1-C6 alquila substituída ou não substituída, C2-C6 alquenila substituída ou não substituída, C2-C6 alquinila substituída ou não substituída, -ORg, -SRg, -S(O)2Rg, -NRhRi, - C(O)Rg, -OC(O)Rg, -C(O)ORg, -C(O)NRhRi, -OC(O)NRhRi, -NRgC(O)Rh, -NRgC(O)ORh, cicloalquila substituída ou não substituída, cicloalquenila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída, e heterocicloalquila substituída ou não substituída; e

[0033] Rc, Rf, Rg, Rh, e Ri são cada qual independentemente H ou C1-C6 alquila.

[0034] Fornecidos em outros aspectos são os compostos de Fórmula (I-2a), (I-2b), e (I-2c): (I-2a) (I-2b) (I-2c)

[0035] ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou derivado isotópico do mesmo, em que Y1, Y2, Y3 , Z1, Z2, R1, R2, R3, m, n, e Ra são como definidos para Fórmula (I).

[0036] Fornecidos em outros aspectos são os compostos de Fórmula (I-2d), (I-2e), ou (I-2f): (I-2d)

(I-2e) (I-2f)

[0037] ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou derivado isotópico do mesmo, em que X1, X2, X3, Z1, Z2, R1, R2, R3, m, n, e Rb são como definidos para Fórmula (I).

[0038] Fornecidos em outros aspectos são os compostos de Fórmula (I-3a) ou (I-3b): (I-3a) (I-3b)

[0039] ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou derivado isotópico do mesmo, em que Z1, Z2, R1, R2, R3, m, e Ra são como definidos para Fórmula (I).

[0040] Fornecidos em outros aspectos são os compostos de Formula(I-4a), (I-4b), ou (I-4c):

(I-4a) (I-4b) (I-4c)

[0041] ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou derivado isotópico do mesmo , em que Z1, Z2, R1, R2, R3, m, n, e Ra são como definidos para Fórmula (I).

[0042] Fornecidos em outros aspectos são os compostos de Fórmula (I-5a) ou (I-5b): (I-5a) (I-5b)

[0043] ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou derivado isotópico do mesmo, em que Z1, R1, R2, R3, m, e Ra são como definidos para Fórmula (I).

[0044] Em algumas modalidades de quaisquer das fórmulas fornecidas aqui, tal como Fórmula (I), (I-1), (I-2a), (I-2b), (I-2c), (I-2d), (I-2e), (I-2f), (I-3a), (I-3b), (I-4a), (I-4b), (I-4c), (I-5a), ou (I-5b), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou derivado isotópico do mesmo, Z1 é O. Em algumas modalidades de quaisquer das fórmulas fornecidas aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou derivado isotópico do mesmo, Z2 é uma ligação.

[0045] Em algumas modalidades de quaisquer das fórmulas fornecidas aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou derivado isotópico do mesmo, m é 0. Em algumas modalidades, m é

1. Em outras modalidades, m é 2. Em algumas modalidades de quaisquer das fórmulas fornecidas aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou derivado isotópico do mesmo, n é 1. Em algumas modalidades, n é 2.

[0046] Em algumas modalidades de quaisquer das fórmulas fornecidas aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou derivado isotópico do mesmo, cada R1 é independentemente hidrogênio, -OH, -C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, ou C1-C6 dialquilamino, em que a C1-C6 alquila é opcionalmente substituída com halogênio. Exemplos de C1-C6 dialquilamino (isto é, –NRxRy, em que Rx e Ry são cada qual independentemente -C1-C6 alquila) incluem, porém, não são limitados a –N(CH3)2, –N(CH2CH3)2,–N(CH3)CH 2CH3, e – N(CH(CH3)2)2. Em algumas modalidades, cada R1 é independentemente C1-C6 alquila substituída com halogênio, -CN, - NO2, -OH, oxo, e –NR1aR1b, em que R1a e R1b são cada qual independentemente H ou C1-C6 alquila. Em algumas modalidades, R1 é hidrogênio. Em algumas modalidades de quaisquer das fórmulas fornecidas aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou derivado isotópico do mesmo, R2 é hidrogênio, ciano, nitro, halogênio, MeSO2, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, ou -NRhRi, em que a C1-C6 alquila é opcionalmente substituída com um ou mais halogênio, e Rh e Ri são cada qual independentemente C1-C6 alquila. Em algumas modalidades, R2 é CN. Em algumas modalidades, R2 é Cl. Em algumas modalidades, R2 é CF3.

[0047] Em algumas modalidades de quaisquer das fórmulas fornecidas aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou derivado isotópico do mesmo, R3 é C1-C6 alquila, ou arila ou heteroarila, em que a arila ou heteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais grupos selecionados a partir de halogênio e C1-C6 alquila. Em algumas modalidades, R3 é 2-fluorofenila. Em algumas modalidades, R3 é pirrolidinila. Em certas modalidades, R3 é 3- fluoropirrolidinila. Em algumas modalidades, R3 é propila. Em algumas modalidades, R3 é tiofenila. Em algumas modalidades, R3 é C1-C6 alquila substituída com um ou mais grupos selecionados a partir de halogênio, -CN, -NO2, -OH, oxo, e –NR3aR3b, em que R3a e R3b são cada qual independentemente H ou C1-C6 alquila. Em modalidades particulares, R3 é 3-fluoropropila ou 3-hidroxipropila. Em algumas modalidades, R3 é -NRhRi, e Rh e Ri são cada qual independentemente H ou C1-C6 alquila, ou C1-C6 haloalquila. Em certas modalidades, R3 é –N(CH3)CH2CH3, –N(CH3)CH2CH2F, ou –N(CH3)CH3.

[0048] Em algumas modalidades de quaisquer das fórmulas fornecidas aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou derivado isotópico do mesmo, Ra é H. Em algumas modalidades, Ra é F. Em algumas modalidades de quaisquer das fórmulas fornecidas aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou derivado isotópico do mesmo, Rb é H. Em algumas modalidades, Rb é F.

[0049] Fornecidos em algumas modalidades são os compostos da Tabela 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou derivado isotópico do mesmo. Da mesma forma fornecido são os compostos de Tabela 2, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou derivado isotópico do mesmo.

[0050] Em alguns aspectos, fornecidos são as composições farmacêuticas contendo um composto de quaisquer das fórmulas descritas aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou derivado isotópico do mesmo, e um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.

[0051] Em alguns aspectos, fornecidas são combinações contendo pelo menos um composto de Fórmula (I), (I-1), (I-2a), (I-2b), (I-2c), (I- 2d), (I-2e), (I-2f), (I-3a), (I-3b), (I-4a), (I-4b), (I-4c), (I-5a), (I-5b), ou um composto das Tabelas 1 ou 2, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou derivado isotópico do mesmo, e um segundo agente profilático ou terapêutico.

[0052] Em alguns aspectos, fornecidos são os compostos de Fórmula (I), tais como compostos de Fórmula (I-1), (I-2a), (I-2b), (I-2c), (I-2d), (I-2e), (I-2f), (I-3a), (I-3b), (I-4a), (I-4b), (I-4c), (I-5a), (I-5b), ou um composto das Tabelas 1 ou 2, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou derivado isotópico do mesmo, para uso no tratamento e/ou prevenção de um distúrbio de proliferação, tal como um câncer, ou um tumor em um indivíduo. Em algumas modalidades, o distúrbio de proliferação ou câncer é selecionado a partir do grupo consistindo em tumores malignos ou benignos do fígado, rim, bexiga, mama, gástrico, ovário, colorretal, próstata, pancreático, pulmão, vulvar, tireoide, carcinomas hepáticos, sarcomas, glioblastomas, cabeça e pescoço, melanoma e outras condições hiperplásicas como hiperplasia benigna da pele hiperplasia benigna da próstata.

[0053] Fornecidos em alguns aspectos são métodos de tratamento e/ou prevenção de um distúrbio de proliferação, tal como um câncer, ou um tumor em um indivíduo, em que o método inclui administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto de quaisquer das fórmulas apresentadas aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou derivado isotópico do mesmo, ou uma composição farmacêutica contendo um composto de quaisquer das fórmulas descritas aqui, ou uma combinação contendo quaisquer das fórmulas descritas aqui. Em algumas modalidades, o distúrbio de proliferação ou câncer é selecionado a partir do grupo consistindo em tumores malignos ou benignos do fígado, rim, bexiga, mama, gástrico, ovariano, colorretal, próstata, pancreático, pulmão, vulvar, tireoide, carcinomas hepáticos, sarcomas, glioblastomas, cabeça e pescoço, melanoma, e outras condições hiperplásicas tais como hiperplasia benigna da pele e hiperplasia benigna da próstata.

[0054] Em alguns aspectos, a presente descrição fornece o uso de pelo menos um composto de quaisquer das fórmulas descritas aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou derivado isotópico do mesmo, para a fabricação de um medicamento.

[0055] Em alguns aspectos, a presente descrição fornece um método para produzir um efeito antiproliferativo em um indivíduo tendo um distúrbio de proliferação, um câncer, ou um tumor que é sensível à inibição de B-Raf V600E cinase, incluindo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto de quaisquer das fórmulas apresentadas aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou derivado isotópico do mesmo, ou uma composição farmacêutica contendo um composto de quaisquer das fórmulas descritas aqui, ou uma combinação contendo quaisquer das fórmulas descritas aqui.

[0056] Em alguns aspectos, fornecidos são compostos de Fórmula (I), tal como compostos de Fórmula (I-1), (I-2a), (I-2b), (I-2c), (I-2d), (I- 2e), (I-2f), (I-3a), (I-3b), (I-4a), (I-4b), (I-4c), (I-5a), (I-5b), ou um composto das Tabelas 1 ou 2, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou derivado isotópico do mesmo, para uso no tratamento de uma doença neurodegenerativa. Em algumas modalidades, a doença neurodegenerativa é selecionada a partir do grupo consistindo em Esclerose lateral amiotrófica, doença de Parkinson, doença de

Alzheimer, e doença de Huntington.

[0057] Em alguns aspectos, a presente descrição fornece um método para tratar uma doença neurodegenerativa em um indivíduo. Em algumas modalidades, o método inclui administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto de quaisquer das fórmulas apresentadas aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou derivado isotópico do mesmo, ou uma composição farmacêutica contendo um composto de quaisquer das fórmulas descritas aqui, ou uma combinação contendo quaisquer das fórmulas descritas aqui. Em algumas modalidades, a doença neurodegenerativa é selecionada a partir do grupo que consiste em Esclerose lateral amiotrófica, doença de Parkinson, doença de Alzheimer, e doença de Huntington.

[0058] Em ainda outro aspecto, fornecidos são métodos para inibir uma atividade de uma B-Raf V600E cinase em uma célula, incluindo contatar a célula com uma quantidade eficaz de um composto de quaisquer das fórmulas apresentadas aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou derivado isotópico do mesmo, ou uma composição farmacêutica contendo um composto de quaisquer das fórmulas descritas aqui, ou uma combinação contendo quaisquer das fórmulas descritas aqui, em que o contato é in vitro, ex vivo, ou in vivo.

DESCRIÇÃO DETALHADA Definições

[0059] A menos que definido de outra forma, todos os termos técnicos e científicos aqui utilizados têm o mesmo significado que é geralmente entendido por alguém versado na técnica à qual esta invenção pertence. Todas as patentes, pedidos, pedidos publicados e outras publicações mencionadas aqui são incorporados por referência em sua totalidade. Se uma definição estabelecida nesta seção for contrária ou inconsistente com uma definição mencionada em uma patente, pedido ou outra publicação aqui incorporada por referência, a definição estabelecida nesta seção prevalecerá sobre a definição incorporada aqui por referência.

[0060] Quando aqui usado, "um" ou "uma" significa "pelo menos um" ou "um ou mais".

[0061] Quando aqui usado, a referência a "cerca de" um valor ou parâmetro aqui inclui (e descreve) modalidades que são direcionadas a este valor ou parâmetro per se. Por exemplo, a descrição referente a "cerca de X" inclui a descrição de "X".

[0062] A menos que claramente indicado de outra forma, "um indivíduo" ou "um paciente", quando aqui usado, pretende um mamífero, incluindo, porém, não limitado a, seres humanos, bovinos, primatas, equinos, caninos, felinos, porcinos e ovinos. Assim, as composições e métodos aqui fornecidos têm uso tanto na medicina humana quanto no contexto veterinário, incluindo o uso em animais agrícolas e animais domésticos. O indivíduo pode ser um ser humano que tenha sido diagnosticado ou com suspeita de ter uma condição aqui descrita, como câncer. O indivíduo pode ser um humano que exibe um ou mais sintomas associados a uma condição aqui descrita, como câncer. O indivíduo pode ser um humano que tem um gene mutado ou anormal associado a uma condição aqui descrita, como câncer. O indivíduo pode ser um humano geneticamente ou de outra forma predisposto a ou em risco de desenvolver uma condição aqui descrita, como câncer.

[0063] Quando aqui usado, "tratamento" ou "tratar" é uma abordagem para obter resultados benéficos ou desejados, incluindo resultados clínicos. Para fins das composições e métodos aqui fornecidos, os resultados clínicos benéficos ou desejados incluem, porém, não estão limitados a, um ou mais dos seguintes: diminuir um ou mais sintomas resultantes da condição, diminuir a extensão da condição, estabilizar a condição (por exemplo, impedir ou retardar o agravamento da condição), impedir ou retardar a propagação (por exemplo, metástase) da condição, atrasar ou retardar o progresso da condição, melhorar um estado da doença, fornecer uma remissão (parcial ou total) de uma doença, diminuir a dose de um ou mais medicamentos necessários para tratar a doença, realçar o efeito de outra medicação usada para tratar a doença, aumentar a qualidade de vida de um indivíduo com a doença e/ou prolongar a sobrevida. Um método de tratamento de câncer abrange uma redução da consequência patológica do câncer. Os métodos aqui descritos contemplam qualquer um ou mais destes aspectos do tratamento.

[0064] Quando aqui usado, um indivíduo "em risco" é um indivíduo que corre o risco de desenvolver uma doença ou condição aqui descrita, como câncer. Um indivíduo "em risco" pode ou não ter doença detectável e pode ou não ter exibido doença detectável antes dos métodos de tratamento aqui descrito. "Em risco" denota que um indivíduo tem um ou mais dos chamados fatores de risco, que são parâmetros mensuráveis que se correlacionam com o desenvolvimento de uma doença ou condição aqui descrita, como câncer. Um indivíduo com um ou mais destes fatores de risco tem uma maior probabilidade de desenvolver a doença ou condição do que um indivíduo sem este(s) fator(es) de risco.

[0065] Quando aqui usado, por "terapia de combinação" significa uma terapia que inclui dois ou mais compostos diferentes. Desse modo, em um aspecto, uma terapia de combinação compreendendo um composto aqui detalhado e outro composto é fornecida. Em algumas variações, a terapia de combinação opcionalmente inclui um ou mais veículos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis, compostos não farmaceuticamente ativos e/ou substâncias inertes. Em várias modalidades, o tratamento com uma terapia de combinação pode resultar em um resultado aditivo ou mesmo sinérgico (por exemplo, maior que o aditivo) em comparação à administração de um único composto aqui fornecido isoladamente. Em algumas modalidades, uma quantidade menor de cada composto é usada como parte de uma terapia de combinação em comparação com a quantidade geralmente usada para terapia individual. Preferivelmente, o mesmo ou maior benefício terapêutico é alcançado usando uma terapia de combinação do que usando qualquer um dos compostos individuais isoladamente. Em algumas modalidades, o mesmo ou maior benefício terapêutico é alcançado usando uma quantidade menor (por exemplo, uma dose mais baixa ou um esquema de dosagem menos frequente) de um composto em uma terapia de combinação do que a quantidade geralmente usada para o composto ou terapia individual. Preferivelmente, o uso de uma pequena quantidade de composto resulta em uma redução no número, gravidade, frequência e/ou duração de um ou mais efeitos colaterais associados ao composto.

[0066] Quando aqui usado, o termo "quantidade eficaz" pretende tal quantidade de um composto aqui fornecido que, em combinação com seus parâmetros de eficácia e toxicidade, deve ser eficaz em uma dada forma terapêutica. Como é entendido na técnica, uma quantidade eficaz pode ser em uma ou mais doses, isto é, uma dose única ou doses múltiplas podem ser necessárias para atingir o objetivo final do tratamento desejado. Uma quantidade eficaz pode ser considerada no contexto da administração de um ou mais agentes terapêuticos, e um único agente pode ser considerado administrado em uma quantidade eficaz se, em conjunto com um ou mais outros agentes, um resultado desejável ou benéfico puder ser ou é alcançado. Doses adequadas de qualquer um dos compostos coadministrados podem opcionalmente ser reduzidas devido à ação combinada (por exemplo, efeitos aditivos ou sinérgicos) dos compostos. Em várias modalidades, uma quantidade eficaz da composição ou terapia pode (i) reduzir o número de células cancerígenas; (ii) reduzir o tamanho do tumor; (iii) inibir, retardar, reduzir até certo ponto e, preferivelmente, interromper a infiltração de células cancerígenas nos órgãos periféricos; (iv) inibir (por exemplo, reduzi até certo ponto e preferivelmente interromper) as metástases tumorais; (v) inibir o crescimento do tumor; (vi) impedir ou retardar a ocorrência e/ou recorrência de um tumor; e/ou (vii) aliviar até certo ponto um ou mais dos sintomas associados ao câncer. Em várias modalidades, a quantidade é suficiente para melhorar, amenizar, diminuir e/ou retardar um ou mais dos sintomas de uma doença ou condição aqui descrita, como câncer.

[0067] Como é entendido na técnica, uma "quantidade eficaz" pode estar em uma ou mais doses, isto é, uma dose única ou múltiplas doses podem ser necessárias para atingir o objetivo final do tratamento desejado. Uma quantidade eficaz pode ser considerada no contexto da administração de um ou mais agentes terapêuticos, e um composto, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, pode ser considerado administrado em uma quantidade eficaz se, em conjunto com um ou mais outros agentes, um resultado desejável ou benéfico pode ser ou é alcançado.

[0068] Uma "quantidade terapeuticamente eficaz" refere-se a uma quantidade de um composto ou sal do mesmo, suficiente para produzir um resultado terapêutico desejado (por exemplo, reduzindo a severidade ou duração de, estabilizando a severidade ou eliminando um ou mais sintomas de uma doença ou condição aqui descrita, como câncer). Para uso terapêutico, os resultados benéficos ou desejados incluem, por exemplo, a diminuição de um ou mais sintomas resultantes da doença (bioquímico, histológico e/ou comportamental), incluindo suas complicações e fenótipos patológicos intermediários que se apresentam durante o desenvolvimento da doença ou condição, aumentando a qualidade da vida daqueles que sofrem da doença ou condição, diminuindo a dose de outros medicamentos necessários para tratar a doença ou condição, realçando o efeito de outra medicação, retardando o progresso da doença ou condição e/ou prolongando a sobrevida dos pacientes.

[0069] Entende-se que uma quantidade eficaz de um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, incluindo uma quantidade profilaticamente eficaz, pode ser dada a um indivíduo na rotina adjuvante, que se refere a uma rotina clínica no qual um indivíduo teve um histórico de câncer, e geralmente (porém, não necessariamente) tem respondido à terapia, que inclui, porém, não está limitado a, cirurgia (por exemplo, resseção cirúrgica), radioterapia e quimioterapia. No entanto, devido à sua história de câncer, estes indivíduos são considerados em risco de desenvolver câncer. O tratamento ou administração na "rotina adjuvante" refere-se a um modo de tratamento subsequente.

[0070] Quando aqui usado, por "farmaceuticamente aceitável" ou "farmacologicamente aceitável" significa um material que não é biologicamente ou de outro modo indesejável, por exemplo, o material pode ser incorporado a uma composição farmacêutica administrada a um paciente sem causar nenhum efeito biológico indesejável significativo efeitos ou interagir de maneira prejudicial com qualquer um dos outros componentes da composição em que está contido. Os veículos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis atenderam preferivelmente aos padrões exigidos de testes toxicológicos e de fabricação e/ou estão incluídos no Guia de Ingredientes Inativos preparado pela administração U.S. Food and Drug.

[0071] "Sais farmaceuticamente aceitáveis" são aqueles que mantêm pelo menos parte da atividade biológica do composto livre

(sem sal) e que podem ser administrados como fármacos ou produtos farmacêuticos a um indivíduo. Tais sais, por exemplo, incluem: (1) sais de adição de ácido, formados com ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e similares; ou formados com ácidos orgânicos como ácido acético, ácido oxálico, ácido propiônico, ácido succínico, ácido maleico, ácido tartárico e similares; (2) sais formados quando um próton ácido presente no composto origem é substituído por um íon metálico, por exemplo, um íon de metal alcalino, um íon alcalinoterroso ou um íon de alumínio; ou coordena com uma base orgânica. Bases orgânicas aceitáveis incluem etanolamina, dietanolamina, trietanolamina e similares. Bases inorgânicas aceitáveis incluem hidróxido de alumínio, hidróxido de cálcio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio, hidróxido de sódio e similares. Os sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser preparados in situ no processo de fabricação ou reagindo separadamente um composto purificado aqui fornecido em sua forma de ácido ou base livre com uma base ou ácido orgânico ou inorgânico adequado, respectivamente, e isolando o sal assim formado durante a purificação subsequente.

[0072] O termo "excipiente", quando aqui usado, significa uma substância inerte ou inativa que pode ser usada na produção de um medicamento ou produto farmacêutico, como um comprimido que contém um composto fornecido aqui como um ingrediente ativo. Várias substâncias podem ser abrangidas pelo termo excipiente, incluindo, sem limitação, qualquer substância usada como um aglutinante, desintegrante, revestimento, auxiliar de compressão/encapsulamento, creme ou loção, lubrificante, soluções para administração parenteral, materiais para comprimidos mastigáveis, adoçante ou aromatizante, agente de suspensão/de gelificação ou agente de granulação úmida.

Os aglutinantes incluem, por exemplo, carbômeros, povidona, goma xantana, etc.; os revestimentos incluem, por exemplo, ftalato de acetato de celulose, etilcelulose, goma gelana, maltodextrina, revestimentos entéricos, etc.; auxiliares de compressão/encapsulamento incluem, por exemplo, carbonato de cálcio, dextrose, frutose dc (dc = "diretamente compressível"), mel dc, lactose (anidrato ou mono-hidrato; opcionalmente em combinação com aspartame, celulose ou celulose microcristalina), amido dc, sacarose, etc.; desintegrantes incluem, por exemplo, croscarmelose sódica, goma gelana, glicolato de amido sódico, etc.; cremes ou loções incluem, por exemplo, maltodextrina, carragenina, etc.; lubrificantes incluem, por exemplo, estearato de magnésio, ácido esteárico, estearil fumarato de sódio, etc.; materiais para comprimidos mastigáveis incluem, por exemplo, dextrose, frutose dc, lactose (mono-hidrato, opcionalmente em combinação com aspartame ou celulose), etc.; agentes de suspensão/gelificação incluem, por exemplo, carragenina, glicolato de amido sódico, goma xantana, etc.; adoçantes incluem, por exemplo, aspartamo, dextrose, frutose dc, sorbitol, sacarose dc, etc.; e agentes de granulação úmida incluem, por exemplo, carbonato de cálcio, maltodextrina, celulose microcristalina, etc.

[0073] "Alquila" refere-se a e inclui estruturas de hidrocarboneto lineares ou ramificadas saturadas, univalentes, e suas combinações. Grupos alquila particulares são aqueles tendo 1 a 20 átomos de carbono (uma "C1-C20 alquila"). Grupos alquila mais particulares são aqueles que têm 1 a 8 átomos de carbono (uma "C1-C8 alquila") ou 1 a 6 átomos de carbono (uma "C1-C6 alquila"). Quando um resíduo alquila tendo um número específico de carbonos é nomeado, todos os isômeros geométricos tendo este número de carbonos devem ser abrangidos e descritos; desse modo, por exemplo, "butila" deve incluir n-butila, sec-butila, iso-butila e terc-butila; "propila" inclui n-propil e isso-propila. Este termo é exemplificado por grupos como metila, t- butila, n-heptila, octila e similares.

[0074] "Cicloalquila" refere-se a e inclui estruturas de hidrocarboneto cíclicas e univalentes. A cicloalquila pode consistir em um anel, como ciclo-hexila, ou vários anéis, como adamantila. Uma cicloalquila compreendendo mais de um anel pode ser fundida, espiro ou em ponte, ou suas combinações. Uma cicloalquila preferida é um hidrocarboneto cíclico saturado tendo 3 a 13 átomos de carbono anulares. Uma cicloalquila mais preferida é um hidrocarboneto cíclico saturado tendo com 3 a 8 átomos de carbono anulares (uma "C3-C8 cicloalquila"). Exemplos de grupos cicloalquila incluem adamantila, deca-hidronaftalenila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila e similares.

[0075] "Alquenila" refere-se a um grupo hidrocarboneto insaturado tendo pelo menos um sítio de insaturação olefínica (isto é, tendo pelo menos uma porção da fórmula C=C) e preferivelmente tendo 2 a 10 átomos de carbono e mais preferivelmente 2 a 8 átomos de carbono. Exemplos de alquenila incluem, porém, não estão limitados a –CH2- CH=CH-CH3 e –CH=CH-CH=CH2.

[0076] "Ciclolquenila" refere-se a um grupo hidrocarboneto insaturado dentro de um cicloalquila tendo pelo menos um sítio de insaturação olefínica (isto é, tendo pelo menos uma porção da fórmula C=C). A cicloalquenila pode consistir em um anel, como ciclo-hexila, ou mútiplos anéis, como norbornenila. Uma cicloalquenila mais preferida é um hidrocarboneto cíclico insaturado tendo 3 a 8 átomos de carbono anulares (uma "C3-C8 cicloalquenila"). Exemplos de grupos cicloalquenila incluem ciclopropenila, ciclobutenila, ciclopentenila, ciclo-hexenila e similares.

[0077] "Alquinila" refere-se a um grupo hidrocarboneto insaturado tendo pelo menos um sítio de insaturação acetilênica (isto é, tendo pelo menos uma porção da fórmula C≡C) e preferivelmente tendo 2 a 10 átomos de carbono e mais preferivelmente 2 a 8 átomos de carbono e similares.

[0078] O termo "alcóxi" refere-se a um grupo -O alquila, em que O é o ponto de ligação ao restante da molécula e alquila é como definido acima.

[0079] "Haloalquila" refere-se a um grupo alquila com um ou mais substituintes halo, como um, dois ou três substituintes halo. Exemplos de grupos haloalquila incluem –CF3, -(CH2)F, -CHF2, CH2Br, - CH2CF3, -CH2CHF2 e –CH2CH2F.

[0080] "Heterociclo", "heterocíclico" ou "heterociclila" refere-se a um grupo não aromático saturado ou insaturado tendo um único anel ou múltiplos anéis condensados e tendo 1 a 10 átomos de carbono anulares e de 1 a 4 heteroátomos anulares, como nitrogênio, enxofre ou oxigênio, e similares. Um heterociclo compreendendo mais de um anel pode ser fundido, espiro ou em ponte, ou qualquer combinação dos mesmos. Em sistemas de anéis fundidos, um ou mais dos anéis pode(m) ser arila ou heteroarila. Um heterociclo tendo mais de um anel em que pelo menos um anel é aromático pode ser conectado à estrutura origem na posição do anel não aromático ou na posição do anel aromático. Em uma variação, um heterociclo tendo mais de um anel em que pelo menos um anel é aromático é conectado à estrutura origem em uma posição de anel não aromático.

[0081] "Arila" ou "Ar" refere-se a um grupo carbocíclico aromático insaturado tendo um único anel (por exemplo, fenila) ou múltiplos anéis condensados (por exemplo, naftila ou antrila), cujos anéis condensados podem ou não ser aromáticos. Em uma variação, o grupo arila contém de 6 a 14 átomos de carbono anulares. Um grupo arila tendo mais de um anel em que pelo menos um anel não é aromático pode ser conectado à estrutura origem em uma posição do anel aromático ou em uma posição do anel não aromático. Em uma variação, um grupo arila tendo mais de um anel em que pelo menos um anel é não aromático é conectado à estrutura de origem em uma posição do anel aromático.

[0082] "Heteroarila" ou "HetAr" refere-se a um grupo carbocíclico aromático insaturado tendo de 1 a 10 átomos de carbono anulares e pelo menos um heteroátomo anular, incluindo, porém, não limitado a heteroátomos como nitrogênio, oxigênio e enxofre. Um grupo heteroarila pode ter um único anel (por exemplo, piridila, furila) ou múltiplos anéis condensados (por exemplo, indolizinila, benzotienila) cujos anéis condensados podem ou não ser aromáticos. Um grupo heteroarila tendo mais de um anel em que pelo menos um anel é não aromático pode ser conectado à estrutura de origem na posição do anel aromático ou em uma posição do anel não aromático. Em uma variação, um grupo heteroarila tendo mais de um anel onde pelo menos um anel é não aromático é conectado à estrutura origem na posição do anel aromático.

[0083] O termo "halogênio" representa cloro, flúor, bromo ou iodo. O termo "halo" representa cloro, flúor, bromo ou iodo.

[0084] O termo "substituído" significa que o grupo ou fração especificado possui um ou mais substituintes, incluindo, sem limitação, substituintes como alcóxi, acila, acilóxi, carbonilalcóxi, acilamino, amino, aminoacila, aminocarbonilamino, aminocarbonilóxi, cicloalquila, cicloalquenila, arila, heteroarila, arilóxi, ciano, azido, halo, hidroxila, nitro, carboxila, tiol, tioalquila, cicloalquila, cicloalquenila, alquila, alquenila, alquinila, heterociclila, aralquila, aminossulfonila, sulfonilamino, sulfonila, oxo, carbonilalquilenoalcóxi e similares. O termo "não substituído" significa que o grupo especificado não possui substituintes. O termo "opcionalmente substituído" significa que o grupo especificado é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes. Onde o termo "substituído" é usado para descrever um sistema estrutural, a substituição deve ocorrer em qualquer posição permitida por valência no sistema.

[0085] Uma composição de composto "substancialmente puro" significa que a composição contém não mais que 15% ou preferivelmente não mais que 10% ou mais preferivelmente não mais que 5% ou ainda mais preferivelmente não mais que 3% e mais preferivelmente não mais que 1% de impureza, cuja impureza pode ser o composto em uma forma estereoquímica diferente. Por exemplo, uma composição de composto substancialmente puro (S) significa que a composição não contém mais de 15% ou não mais que 10% ou não mais que 5% ou não mais que 3% ou não mais que 1% da forma (R) do composto.

[0086] Qualquer fórmula aqui apresentada pretende representar compostos tendo estruturas descritas pela fórmula estrutural, bem como certas variações ou formas. Em particular, compostos de qualquer fórmula aqui dada, tal composto de Fórmula (I), (I-1), (I-2a), (I-2b), (I-2c), (I-2d), (I -2e), (I-2f), (I-3a), (I-3b), (I-4a), (I-4b), (I-4c), (I- 5a) ou (I- 5b), podem ter centros assimétricos e, portanto, existem em diferentes formas enantioméricas. Estas misturas esteroméricas podem ser separadas em seus estereômeros individuais com base em suas diferenças físico-químicas ou óticas por métodos conhecidos por aqueles versados na técnica, por exemplo, por cromatografia ou cristalização fracionada. Todos tais isômeros, incluindo diastereômeros e enantiômeros são considerados como parte da invenção. Todos os isômeros óticos e estereoisômeros dos compostos da fórmula geral, e suas misturas em qualquer relação, são considerados dentro do escopo da fórmula. Assim, qualquer fórmula dada aqui pretende representar um racemato, uma ou mais formas enantioméricas, uma ou mais formas diastereoméricas, uma ou mais formas atropisoméricas e suas misturas em qualquer relação. Além disso, certas estruturas podem existir como isômeros geométricos (isto é, isômeros cis e trans), como tautômeros ou como atropisômeros. Além disso, qualquer fórmula dada aqui pretende se referir também a qualquer uma das formas de hidratos, solvatos e amorfas e polimórficas de tais compostos, e suas misturas, mesmo que tais formas não estejam listadas explicitamente. Em algumas modalidades, o solvente é água e os solvatos são hidratos.

[0087] Qualquer fórmula dada aqui também se destina a representar formas não marcadas, bem como formas isotopicamente marcadas dos compostos. Os compostos marcados isotopicamente têm estruturas descritas pelas fórmulas dadas aqui, exceto que um ou mais átomos são substituídos por um átomo tendo uma massa atômica ou número de massa selecionado. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados nos compostos aqui descritos incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor, cloro e iodo, como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl e 125I, respectivamente. A substituição por isótopos mais pesados, como o deutério (isto é, 2H), pode proporcionar certas vantagens terapêuticas resultantes de maior estabilidade metabólica, por exemplo, aumento da meia-vida in vivo ou requisitos de dosagem reduzidos. Os compostos marcados isotopicamente aqui descritos e profármacos dos mesmos podem geralmente ser preparados pela realização dos procedimentos descritos nos esquemas ou nos exemplos e preparações descritos abaixo, substituindo um reagente marcado isotopicamente facilmente disponível por um reagente não marcado isotopicamente.

[0088] Ao se referir a qualquer fórmula dada aqui, a seleção de uma porção particular de uma lista de espécies possíveis para uma variável especificada não se destina a definir a mesma escolha das espécies para a variável que aparece em outro local. Em outras palavras, onde uma variável aparece mais de uma vez, a escolha das espécies de uma lista especificada é independente da escolha das espécies para a mesma variável em outro local da fórmula, a menos que indicado de outra maneira.

[0089] De acordo com as considerações interpretativas acima sobre atribuições e nomenclatura, entende-se que a referência explícita aqui a um conjunto implica, quando quimicamente significativo e, a menso que de outra maneira indicado, referência independente às modalidades de tal conjunto, e referência a cada e todas as possíveis modalidades de subconjuntos do conjunto referido explicitamente. Compostos Exemplares Fórmula I

[0090] Os compostos e sais dos mesmos (como sais farmaceuticamente aceitáveis) são detalhados aqui, incluindo no Sumário e nas reivindicações anexas. Também é fornecida a utilização de todos os compostos aqui descritos, incluindo todo e qualquer estereoisômero, incluindo isômeros geométricos (cis/trans), isômeros E/Z, enantiômeros, diastereômeros e suas misturas em qualquer relação, incluindo misturas racêmicas, sais e solvatos dos compostos aqui descritos, bem como métodos para fabricar tais compostos. Qualquer composto aqui descrito também pode ser referido como um fármaco.

[0091] Em um aspecto, fornecidos são os compostos de Fórmula (I): (I)

[0092] ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou derivado isotópico do mesmo, em que:

[0093] X1, X2, e X3 são cada qual independentemente N ou CRa;

[0094] Y1,Y2, e Y3 são cada qual independentemente N ou CRb;

[0095] Z1 é O, S, NRc ou CRdRe;

[0096] Z2 é uma ligação ou NRf;

[0097] m é 0, 1, 2 ou 3;

[0098] n é 1, 2 ou 3;

[0099] R1, R2, R3, Ra, Rb, Rd, e Re são cada qual independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, -CN, -NO2, C1-C6 alquila substituída ou não substituída, C2-C6 alquenila substituída ou não substituída, C2-C6 alquinila substituída ou não substituída, -ORg, -SRg, -S(O)2Rg, -NRhRi, - C(O)Rg, -OC(O)Rg, -C(O)ORg, -C(O)NRhRi, -OC(O)NRhRi, -NRgC(O)Rh, -NRgC(O)ORh, cicloalquila substituída ou não substituída, cicloalquenila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída, e heterocicloalquila substituída ou não substituída,;

[00100] R4 é hidrogênio ou C1-C6 alquila; e

[00101] Rc, Rf, Rg, Rh, e Ri são cada qual independentemente H, C1-C6 alquila, ou C1-C6 haloalquila.

[00102] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) é um composto de Fórmula (I-1), (I-1)

[00103] em que

[00104] X1, X2, e X3 são cada qual independentemente N ou CRa;

[00105] Y1,Y2, e Y3 são cada qual independentemente N ou CRb;

[00106] Z1 é O, S, NRc ou CRdRe;

[00107] Z2 é uma ligação ou NRf;

[00108] m é 0, 1, 2 ou 3;

[00109] n é 1, 2 ou 3;

[00110] R1, R2, R3, Ra, Rb, Rd, e Re são cada qual independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, -CN, -NO2, C1-C6 alquila substituída ou não substituída, C2-C6 alquenila substituída ou não substituída, C2-C6 alquinila substituída ou não substituída, -ORg, -SRg, -S(O)2Rg, - NRhRi, -C(O)Rg, -OC(O)Rg, -C(O)ORg, -C(O)NRhRi, -OC(O)NRhRi, - NRgC(O)Rh, -NRgC(O)ORh, cicloalquila substituída ou não substituída, cicloalquenila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída, e heterocicloalquila substituída ou não substituída; e

[00111] Rc, Rf, Rg, Rh, e Ri são cada qual independentemente H ou C1-C6 alquila.

[00112] Em alguns aspectos, forencidos são os compostos de Fórmula (I-2a), (I-2b), e (I-2c): (I-2a) (I-2b) (I-2c)

[00113] em que Y1, Y2, Y3 , Z1, Z2, R1, R2, R3, m, n, e Ra são como definidos para Fórmula (I).

[00114] Em alguns aspectos, fornecidos são os compostos de Fórmula (I-2d), (I-2e), e (I-2f): (I-2d) (I-2e) (I-2f)

[00115] em que X1, X2, X3, Z1, Z2, R1, R2, R3, m, n, e Rb são como definidos para Fórmula (I).

[00116] Em alguns aspectos, fornecidos são os compostos de Fórmula (I-3a) e (I-3b): (I-3a) (I-3b)

[00117] em que Z1, Z2, R1, R2, R3, m, e Ra são como definidos para

Fórmula (I).

[00118] Em alguns aspectos, fornecidos são os compostos de Fórmula (I-4a), (I-4b), e (I-4c): (I-4a) (I-4b) (I-4c)

[00119] em que Z1, Z2, R1, R2, R3, m, n, e Ra são como definidos para Fórmula (I).

[00120] Em outros aspectos, fornecidos são os compostos de Fórmula (I-5a) e (I-5b): (I-5a) (I-5b)

[00121] em que Z1, R1, R2, R3, m, n, e Ra são como definidos para Fórmula (I).

[00122] Em algumas modalidades de Fórmula (I) ou qualquer variação da mesma, X1, X2, e X3 são cada qual independentemente N ou CRa, em que pelo menos um dentre X1, X2, e X3 é N.

Em algumas modalidades, X1, X2, e X3 são cada qual CRa.

Em algumas modalidades, um dentre X1, X2, e X3 é N.

Em algumas modalidades, X1 é N, X2 é CRa, e X3 é CRa.

Em algumas modalidades, X1 é CRa, X2 é N, e X3 é CRa.

Em algumas modalidades, X1 é CRa, X2 é CRa, e X3 é N.

Em algumas modalidades, dois dentre X1, X2, e X3 são N.

Em algumas modalidades, X1 e X2 são cada qual N, e X3 é CRa.

Em algumas modalidades, X1 e X3 são cada qual N, e X2 é CRa.

Em algumas modalidades, X2 e X3 são cada qual N, e X1 é CRa.

Em algumas modalidades, X1, X2, e X3 são cada qual N.

Em quaisquer das modalidades anteriores, cada Ra é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, -CN, -NO2, C1-C6 alquila substituída ou não substituída, C2-C6 alquenila substituída ou não substituída, C2-C6 alquinila substituída ou não substituída, -ORg, -SRg, -S(O)2Rg, -NRhRi, -C(O)Rg, -OC(O)Rg, -C(O)ORg, -C(O)NRhRi, - OC(O)NRhRi, -NRgC(O)Rh, -NRgC(O)ORh, cicloalquila substituída ou não substituída, cicloalquenila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída, e heterocicloalquila substituída ou não substituída.

Em algumas modalidades, cada Ra é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, -CN, -NO2, C1-C6 alquila substituída ou não substituída, C2-C6 alquenila substituída ou não substituída, C2-C6 alquinila substituída ou não substituída, -ORg, -SRg, -S(O)2Rg, -NRhRi, -C(O)Rg, -OC(O)Rg, -C(O)ORg, -C(O)NRhRi, - OC(O)NRhRi, -NRgC(O)Rh e -NRgC(O)ORh, em que cada Rg, Rh, e R i são cada qual independentemente H ou C1-C6 alquila.

Em algumas modalidades, cada Ra é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, -CN, -NO2, C1-C6 alquila substituída ou não substituída, C1-C6 alcoxila, e -NRhRi, em que Rh e Ri são cada qual C1- C6 alquila. Em algumas modalidades, cada Ra é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, -CN e -NO2. Em algumas modalidades, Ra é H. Em algumas modalidades, Ra é halogênio. Em algumas modalidades, Ra é flúor. Em algumas modalidades, X1, X2, e X3 são cada qual CH.

[00123] Em algumas modalidades de Fórmula (I) ou qualquer variação da mesma,Y1,Y2, e Y3 são cada qual independentemente N ou CRb, em que pelo menos um dentre Y1,Y2, e Y3 é N. Em algumas modalidades, Y1,Y2, e Y3 são cada qual CRb. Em algumas modalidades, um dentre Y1,Y2, e Y3 é N. Em algumas modalidades, Y1 é N, Y2 é CRb, e Y3 é CRb. Em algumas modalidades, Y1 é CRb, Y2 é N, e Y3 é CRb. Em algumas modalidades, Y1 é CRb, Y2 é CRb, e Y3 é N. Em algumas modalidades, dois dentre Y1,Y2, e Y3 são N. Em algumas modalidades, Y1 e Y2 são cada qual N, e Y3 é CRb. Em algumas modalidades, Y1 e Y3 são cada qual N, e Y2 é CRb. Em algumas modalidades, Y2 e Y3 são cada qual N, e Y1 é CRb. Em algumas modalidades, Y1,Y2, e Y3 são cada qual N. Em quaisquer das modalidades anteriores, cada Rb é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, -CN, -NO2, C1-C6 alquila substituída ou não substituída, C2-C6 alquenila substituída ou não substituída, C2-C6 alquinila substituída ou não substituída, -ORg, -SRg, -S(O)2Rg, -NRhRi, -C(O)Rg, -OC(O)Rg, -C(O)ORg, -C(O)NRhRi, - OC(O)NRhRi, -NRgC(O)Rh, -NRgC(O)ORh, cicloalquila substituída ou não substituída, cicloalquenila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída, e heterocicloalquila substituída ou não substituída. Em algumas modalidades, cada Rb é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, -CN, -NO2, C1-C6 alquila substituída ou não substituída, C2-C6 alquenila substituída ou não substituída, C2-C6 alquinila substituída ou não substituída, -ORg, -SRg, -S(O)2Rg, -NRhRi, -C(O)Rg, -OC(O)Rg, -C(O)ORg, -C(O)NRhRi, - OC(O)NRhRi, -NRgC(O)Rh e -NRgC(O)ORh, em que cada Rg, Rh, e R i são cada qual independentemente H ou C1-C6 alquila. Em algumas modalidades, cada Rb é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, -CN, -NO2, C1-C6 alquila substituída ou não substituída, C1-C6 alcoxila, e -NRhRi, em que Rh e Ri são cada qual C1- C6 alquila. Em algumas modalidades, cada Rb é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, -CN e -NO2. Em algumas modalidades, Rb é H. Em algumas modalidades, Rb é halogênio. Em algumas modalidades, Rb é flúor. Em algumas modalidades, Rb é cloro. Em algumas modalidades, Rb é C1-C6 alquila, substituída com halogênio. Em algumas modalidades, Rb é C1-C6 alquila, substituída com –CF3. Em algumas modalidades, Rb é –CN. Em algumas modalidades, Rb é -NO2. Em algumas modalidades, Rb é - NH2. Em algumas modalidades, Y1, Y2, e Y3 são cada qual CH.

[00124] Em algumas modalidades de Fórmula (I) ou qualquer variação da mesma, X1, X2, e X3 são cada qual CRa, e Y1,Y2, e Y3 são cada qual CRb. Em algumas modalidades de Fórmula (I) ou qualquer variação da mesma, cada Ra e Rb são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, - CN,-NH2 e -NO2. Em algumas modalidades, cada Ra é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, -CN e -NO2. Em algumas modalidades, cada Ra é H ou halogênio. Em algumas modalidades, cada Ra é H. Em algumas modalidades, um dentre X1, X2, e X3 é CRa, em que Ra é selecionado a partir de halogênio, -CN, - NH2 e -NO2; e os outros dois dentre X1, X2, e X3 são cada qual independentemente N ou CH. Em algumas modalidades, dois dentre X1, X2, e X3 são CRa, em que cada Ra é independentemente selecionado a partir de halogênio, -CN, -NH2 e -NO2; e o restante um dentre X1, X2, e X3 é N ou CH. Em outras modalidades, três dentre X1, X2, e X3 são CRa, e cada Ra é independentemente selecionado a partir de halogênio, -CN, -NH2 e -NO2. Em algumas modalidades, um ou mais Ra é halogênio. Em algumas modalidades, Ra é F. Em algumas modalidades, um dentre Y1,Y2, e Y3 é CRb, em que Rb é selecionado a partir de halogênio, -CN, -NH2 e -NO2; e os outros dois dentre Y1,Y2, e Y3 são cada qual independentemente N ou CH. Em algumas modalidades, dois dentre Y1,Y2, e Y3 são CRb, em que cada Rb é independentemente selecionado a partir de halogênio, -CN, -NH2 e - NO2, e o restante um dentre X1, X2, e X3 é N ou CH. Em outras modalidades, três dentre Y1,Y2, e Y3 são CRb, em que cada Rb é independentemente selecionado a partir de halogênio, -CN, -NH2 e - NO2. Em algumas modalidades, cada Rb é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, -CN, -NH2 e -NO2. Em algumas modalidades, cada Rb é H ou halogênio. Em algumas modalidades, cada Rb é H. Em algumas modalidades, um ou mais Rb é halogênio. Em algumas modalidades, Rb é F. Em algumas modalidades, Rb é NH2. Em algumas modalidades Ra e Rb são ambos H.

[00125] Em algumas modalidades de Fórmula (I) ou qualquer variação da mesma, Z1 é O. Em algumas modalidades, Z1 é S. Em algumas modalidades, Z1 é NRc ou CRdRe. Em algumas modalidades, Z2 é uma ligação. Em algumas modalidades, Z2 é NRf, em que Rf é H ou C1-C6 alquila. Em algumas modalidades, Z1 é O e Z2 é NRf. Em algumas modalidades, Z1 é O e Z2 é NH. Em algumas modalidades, Z1 é O e Z2 é N(CH3).

[00126] Em algumas modalidades de Fórmula (I) ou qualquer variação da mesma, cada R1 é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, -CN, -NO2, C1-C6 alquila substituída ou não substituída, C2-C6 alquenila substituída ou não substituída, C2-C6 alquinila substituída ou não substituída, -ORg, - SRg, -S(O)2Rg, -NRhRi, -C(O)Rg, -OC(O)Rg, -C(O)ORg, -C(O)NRhRi, - OC(O)NRhRi, -NRgC(O)Rh e -NRgC(O)ORh, em que cada Rg, Rh, e R i são cada qual independentemente H ou C1-C6 alquila.

Em algumas modalidades, cada R1 é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1-C6 alquila, -ORg, e -NRhRi, em que a C1-C6 alquila é opcionalmente substituída com um ou mais halogênio, e Rg, Rh e Ri são cada qual independentemente H ou C1-C 6 alquila.

Em algumas modalidades de Fórmula (I) ou qualquer variação da mesma, m é 0. Em algumas modalidades, m é 1. Em algumas modalidades, m é 2. Em algumas modalidades, m é 3. Entende-se que quando m é 0, não há substituintes no transporte do anel –(R1)m exceto hidrogênio.

Em algumas modalidades, R1 é hidrogênio.

Em algumas modalidades, R1 é C1-C6 alquila não substituída.

Em outras modalidades, R1 é C1-C6 alquila substituída com halogênio, -CN, -NO2, -OH, oxo, e –NR1aR1b, em que R1a e R1b são cada qual independentemente H ou C1-C6 alquila.

Em algumas modalidades, R1 é C1-C6 alquila substituída com –NR1aR1b, em que R1a e R1b são cada qual independentemente H ou C1-C6 alquila.

Em algumas modalidades, m é 1 e cada R1 é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em halogênio, -CN, -NO2, C1-C6 alquila substituída ou não substituída, C2-C6 alquenila substituída ou não substituída, e C2-C6 alquinila substituída ou não substituída.

Em algumas modalidades, m é 1 e R1 é metila substituída com –N(CH3)2. Em algumas modalidades, m é 1 ou 2; e R1 é C1-C6 alquila, não substituída ou substituída com –NR1aR1b, em que R1a e R1b são cada qual independentemente H ou C1-C6 alquila.

Em algumas modalidades, m é 2 e cada R1 é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em halogênio, -CN, -NO2, C1-C6 alquila substituída ou não substituída, C2-C6 alquenila substituída ou não substituída, e C2-C6 alquinila substituída ou não substituída. Em algumas modalidades, m é 2 e cada R1 é independentemente C1-C6 alquila. Em certas modalidades, m é 2 e cada R1 é metila.

[00127] Em algumas modalidades de Fórmula (I) ou qualquer variação da mesma, R2 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, -CN, -NO2, C1-C6 alquila substituída ou não substituída, C2-C6 alquenila substituída ou não substituída, C2-C6 alquinila substituída ou não substituída, -ORg, -SRg, -S(O)2Rg, -NRhRi, - C(O)Rg, -OC(O)Rg, -C(O)ORg, -C(O)NRhRi, -OC(O)NRhRi, -NRgC(O)Rh e -NRgC(O)ORh, em que cada Rg, Rh, e Ri são cada qual independentemente H ou C1-C6 alquila. Em algumas modalidades, R2 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, ciano, nitro, halogênio, MeSO2, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, e grupo C1-C6 dialquilamino, em que a C1-C6 alquila é opcionalmente substituída com um ou mais halogênio. Exemplos de C1-C6 dialquilamino (isto é, – NRxRy, em que Rx e Ry são cada qual independentemente -C1-C6 alquila) incluem, porém, não são limitados a –N(CH3)2, –N(CH2CH3)2, – N(CH3)CH 2CH3, e –N(CH(CH3)2)2. Em algumas modalidades, R2 é hidrogênio. Em algumas modalidades, R2 é -CN. Em algumas modalidades, R2 é -NO2. Em algumas modalidades, R2 é halogênio. Em algumas modalidades, R2 é Cl. Em algumas modalidades, R2 é F. Em algumas modalidades, R2 é C1-C6 alquila, opcionalmente substituída com um ou mais halogênio. Em algumas modalidades, R2 é -CF3.

[00128] Em algumas modalidades de Fórmula (I) ou qualquer variação da mesma, R3 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, -CN, -NO2, C1-C6 alquila substituída ou não substituída, C2-C6 alquenila substituída ou não substituída, C2-C6 alquinila substituída ou não substituída, -ORg, -SRg, -S(O)2Rg, -NRhRi, - C(O)Rg, -OC(O)Rg, -C(O)ORg, -C(O)NRhRi, -OC(O)NRhRi, -NRgC(O)Rh e -NRgC(O)ORh, em que cada Rg, Rh, e Ri são cada qual independentemente H ou C1-C6 alquila.

Em algumas modalidades, R3 é C1-C6 alquila, ou arila ou heteroarila, em que a arila ou heteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais grupos selecionados a partir de halogênio e C1-C6 alquila.

Em algumas modalidades, R3 é C1- C6 alquila.

Em algumas modalidades, R3 é C1-C6 alquila substituída com um ou mais grupos selecionados a partir de halogênio, -CN, -NO2, -OH, oxo, e –NR3aR3b, em que R3a e R3b são cada qual independentemente H ou C1-C6 alquila.

Em algumas modalidades, R3 é metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, secbutila ou tercbutila, substituída com halogênio ou –OH.

Em algumas modalidades, R3 é metila.

Em algumas modalidades, R3 é etila.

Em algumas modalidades, R3 é propila.

Em algumas modalidades, R3 é n- propila ou isopropila.

Em algumas modalidades, R3 é n-propila ou isopropila substituída com halo ou -OH.

Em algumas modalidades, R3 é 3-fluoropropila ou 3-hidroxipropila.

Em algumas modalidades, R3 é - NRhRi, em que Rh e Ri são cada qual independentemente H ou C1-C 6 alquila, ou C1-C6 haloalquila.

Em algumas modalidades, R3 é – N(CH3)CH2CH3. Em algumas modalidades, R3 é –N(CH3)CH2CH2F.

Em outras modalidades, R3 é –N(CH3)CH3. Em algumas modalidades, R3 é arila ou heteroarila, cada qual opcionalmente substituída com um ou mais grupos selecionados a partir de halogênio e C1-C6 alquila.

Em algumas modalidades, R3 é fenila.

Em algumas modalidades, R3 é fenila, substituída com um ou mais grupos selecionados a partir de halogênio e C1-C6 alquila.

Em algumas modalidades, R3 é 2- fluorofenila.

Em algumas modalidades, R3 é pirrolidinila, pirazolidinila, imidazolidinila, tetra-hidrofuranila, 1,3-dioxolanila, tetra-hidrotiofenila, oxatiolanila, sulfolanila, piperidinila, piperazinila, tetra-hidropiranila, dioxanila, tianila, ditianila, tritianila, morfolinila, ou tiomorfolinila, cada qual opcionalmente substituída com um ou mais grupos selecionados a partir de halogênio e C1-C6 alquila. Em algumas modalidades, R3 é pirrolidinila não substituída. Em outras modalidades, R3 é pirrolidinila, substituída com um ou mais grupos selecionados a partir de halogênio e C1-C6 alquila. Em algumas modalidades, R3 é 3-fluoropirrolidinila.Em certas modalidades, R3 é (R)-3-fluoropirrolidinila. Em algumas modalidades, R3 é tiofenila.

[00129] Em algumas modalidades de Fórmula (I) ou qualquer variação da mesma, R4 é hidrogênio. Em outras modalidades, R4 é C1- C6 alquila, que inclui, porém, não está limitado a, metila, etila, n- propila, isopropila, n-butila, isobutila, secbutila, ou tercbutila. Em certas modalidades, R4 é metila.

[00130] Em algumas modalidades, n é 1. Em algumas modalidades, n é 2. Em algumas modalidades, n é 3.

[00131] Quaisquer das modalidades detalhadas aqui com respeito à Fórmula (I), onde aplicável, aplicam-se igualmente à Fórmula (I-1), (I- 2a), (I-2b), (I-2c), (I-2d), (I-2e), (I-2f), (I-3a), (I-3b), (I-4a), (I-4b), (I-4c), (I-5a), e (I-5b). Entende-se também que as descrições de qualquer variável de Fórmula (I), (I-1), (I-2a), (I-2b), (I-2c), (I-2d), (I-2e), (I-2f), (I- 3a), (I-3b), (I-4a), (I-4b), (I-4c), (I-5a), ou (I-5b) podem, onde aplicável, ser combinadas com uma ou mais descrições de qualquer outra variável, o mesmo que se cada combinação de variáveis fosse listada específica e individualmente. Por exemplo, toda a descrição de R2 pode ser combinada com todas as descrições de R1, R3, Z1, Z2, Y1, Y2, Y3, X1, X2, X3, m, e n, o mesmo que se cada combinação fosse específica e individualmente listada. Da mesma forma, toda descrição de R3 pode ser combinada com toda a descrição de R1, R2, Z1, Z2, Y1, Y2, Y3, X1, X2, X3, m, e n, o mesmo que se cada e toda a descrição fossem específica e individualmente listadas.

[00132] Em uma variação, compostos das fórmulas fornecidas aqui contêm um ou mais dos seguintes aspectos estruturais: (i) Z1 é selecionado a partir do grupo consistindo em O, NH, e N(CH3); (ii) Z2 é selecionado a partir do grupo consistindo em uma ligação, N(CH3), e N(CH2CH3); (iii) m é 0, m é 1 e R1 é –CH2N(CH3)2, ou m é 2 e cada R1 é –CH3; (iv) R2 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, -CN, -NO2,-NH2,-F, -Cl, e CF3; (v) R3 é selecionado a partir do grupo consistindo em n-propila, isopropila, 2-fluorofenila, tiofenila, 3-fluoropropila, 3-hidroxipropila, pirrolidinila,3-fluoropirrolidinila, – N(CH3)CH2CH3, –N(CH3)CH2CH2F, e –N(CH3)CH3; (vi) n é 1 ou 2; e (vii) R4 é hidrogênio ou –CH3.

[00133] Em algumas modalidades, fornecidos aqui são os compostos de Fórmula (I), (I-1), (I-2a), (I-2b), (I-2c), (I-2d), (I-2e), (I-2f), (I-3a), (I-3b), (I-4a), (I-4b), (I-4c), (I-5a), e (I-5b), ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[00134] Em algumas modalidades, fornecidos aqui são compostos e sais dos mesmos descritos na Tabela 1, e usos dos mesmos. Tabela 1.

No. do Nome Químico Estrutura Composto N-(2-Ciano-3-((2,3-di-

N N hidroimidazo[1,2-

H 1 N O c]quinazolin-9-

S N O il)óxi)fenil)propano-1-

O

N sulfonamida N-(2-Ciano-3-((2,3-di- hidroimidazo[1,2- 2 c]quinazolin-9-il)óxi)fenil)- N-metilpropano-1- sulfonamida N-(2-Ciano-3-((2,3-di-

N N hidroimidazo[1,2-

H 3 N O c]quinazolin-9-il)óxi)-4-

S N O fluorofenil)propano-1-

O

F N sulfonamida

No. do Nome Químico Estrutura Composto N-(2-Ciano-3-((2,3-di- hidroimidazo[1,2- 4 c]quinazolin-9-il)óxi)-4,6- difluorofenil)propano-1- sulfonamida N-(2-Ciano-3-((2,3-di- hidroimidazo[1,2- 5 c]quinazolin-9-il)óxi)-6- fluorofenil)propano-1- sulfonamida N-(2-Cloro-3-((2,3-di- hidroimidazo[1,2- 6 c]quinazolin-9- il)óxi)fenil)propano-1- sulfonamida N-(3-((2,3-Di- hidroimidazo[1,2- 7 c]quinazolin-9-il)óxi)-2- fluoro-4-nitrofenil)propano- 1-sulfonamida N-(4-Amino-3-((2,3-di- hidroimidazo[1,2- 8 c]quinazolin-9-il)óxi)-2- fluorofenil)propano-1- sulfonamida N-(3-((2,3-Di- hidroimidazo[1,2- 9 c]quinazolin-9-il)óxi)-2- fluorofenil)propano-1- sulfonamida N-(3-((2,3-Di- hidroimidazo[1,2- 10 c]quinazolin-9-il)óxi)-2,4- difluorofenil)propano-1- sulfonamida

No. do Nome Químico Estrutura Composto N-(3-((2,3-Di- hidroimidazo[1,2- 11 c]quinazolin-9-il)óxi)-2- (trifluorometil)fenil)propano- 1-sulfonamida N-(3-((2,3-Di- hidroimidazo[1,2- 12 c]quinazolin-9-il)óxi)-2- nitrofenil)propano-1- sulfonamida N-(2-Amino-3-((2,3-di- hidroimidazo[1,2- 13 c]quinazolin-9- il)óxi)fenil)propano-1- sulfonamida N-(2-Ciano-3-((2,3-di- hidroimidazo[1,2- 14 c]quinazolin-9-il)óxi)fenil)-2- fluorobenzenossulfonamida

N-(2-Ciano-3-((2,3-di- hidroimidazo[1,2- c]quinazolin-9- 15 il)óxi)fenil)tiofeno-2- sulfonamida

N-(2-ciano-3-((3,4-di-hidro- 2H-pirimido[1,2- 16 c]quinazolin-10- il)óxi)fenil)propano-1- sulfonamida N-(2-ciano-3-((3,4-di-hidro- 2H-pirimido[1,2- c]quinazolin-10-il)óxi)-4- 17 fluorofenil)propano-1- sulfonamida

No. do Nome Químico Estrutura Composto N-(3-((3,4-Di-hidro-2H- pirimido[1,2-c]quinazolin- 18 10-il)óxi)-2- fluorofenil)propano-1- sulfonamida N-(3-((3,4-Di-hidro-2H- pirimido[1,2-c]quinazolin- 19 10-il)óxi)-2-fluoro-6- nitrofenil)propano-1- sulfonamida N-(6-Amino-3-((3,4-di- F N hidro-2H-pirimido[1,2-

H

N O 20 S N c]quinazolin-10-il)óxi)-2- O O fluorofenil)propano-1- H2N N sulfonamida N-(2-Cloro-3-((3,4-di-hidro- 2H-pirimido[1,2- 21 c]quinazolin-10- il)óxi)fenil)propano-1- sulfonamida N-(2-((3,4-Di-hidro-2H- pirimido[1,2-c]quinazolin- 22 10-il)óxi)-3-nitropiridin-4- il)propano-1-sulfonamida N-(4-((3,4-Di-hidro-2H- pirimido[1,2-c]quinazolin- 23 10-il)óxi)-3-nitropiridin-2- il)propano-1-sulfonamida N-(3-Ciano-4-((3,4-di-hidro- 2H-pirimido[1,2- c]quinazolin-10- 24 il)óxi)piridin-2-il)propano-1- sulfonamida

No. do Nome Químico Estrutura Composto N-(3-Ciano-2-((3,4-di-hidro- 2H-pirimido[1,2- 25 c]quinazolin-10- il)óxi)piridin-4-il)propano-1- sulfonamida N-(3-Cloro-4-((3,4-di-hidro- 2H-pirimido[1,2- c]quinazolin-10- 26 il)óxi)piridin-2-il)propano-1- sulfonamida N-(2-Ciano-3-((3,4-di-hidro- 2H-pirido[4,3- 27 e]pirimido[1,2-c]pirimidin- 10-il)óxi)fenil)propano-1- sulfonamida N-(2-Ciano-3-((2,3,4,5- tetra-hidro- [1,3]diazepino[1,2- 28 c]quinazolin-11- il)óxi)fenil)propano-1- sulfonamida N-(2-Cloro-3-((3,4-di-hidro- 2H-pirimido[1,2- 37 c]quinazolin-10- il)óxi)fenil)etanossulfonami da N-(2-Cloro-3-((3,4-di-hidro- 2H-pirimido[1,2- 38 c]quinazolin-10-il)óxi)fenil)- 3-fluoropropano-1- sulfonamida N-(2-Cloro-3-((3,4-di-hidro- Cl N 2H-pirimido[1,2-

H N O c]quinazolin-10-il)óxi)fenil)- 39 HO S N O O 3-hidroxipropano-1-

N sulfonamida

No. do Nome Químico Estrutura Composto (R)-N-(2-Cloro-3-((3,4-di- hidro-2H-pirimido[1,2- 40 c]quinazolin-10-il)óxi)fenil)- 3-fluoropirrolidina-1- sulfonamida N-(2-Cloro-3-((3,4-di-hidro- 2H-pirimido[1,2- 41 c]quinazolin-10-il)óxi)fenil)- N-etil-N-metilamino-1- sulfonamida N-(2-Ciano-3-((3,4-di-hidro- 2H-pirido[4,3- e]pirimido[1,2-c]pirimidin- 42 10- il)(metil)amino)fenil)propan o-1-sulfonamida N-(2-Ciano-3-((3,4-di-hidro- 2H-pirido[4,3- 43 e]pirimido[1,2-c]pirimidin- 10-il)amino)fenil)propano-1- sulfonamida N-(2-Cloro-3-((2,3-di- hidroimidazo[1,2- 44 c]quinazolin-9- il)óxi)fenil)propano-2- sulfonamida N-(2-Cloro-3-((2,3-di- hidroimidazo[1,2- 45 c]quinazolin-9-il)óxi)fenil)- N-etil-N-metilamino-1- sulfonamida (R)-N-(2-Cloro-3-((2,3-di- hidroimidazo[1,2- 46 c]quinazolin-9-il)óxi)fenil)-3- fluoropirrolidina-1- sulfonamida

No. do Nome Químico Estrutura Composto N-(2-Cloro-3-((2,3-di- hidroimidazo[1,2- 47 c]quinazolin-9-il)óxi)fenil)- (2-fluoroetil)(metil)amino-1- sulfonamida N-(2-Cloro-3-((2,3-di- hidroimidazo[1,2- 48 c]quinazolin-9- il)óxi)fenil)pirrolidina-1- sulfonamida N-(5-((2,3-Di- hidroimidazo[1,2- 49 c]quinazolin-9-il)óxi)-2- fluorofenil)pirrolidina-1- sulfonamida N-(5-((2,3-Di- hidroimidazo[1,2- 50 c]quinazolin-9-il)óxi)-2- fluorofenil)-N,N- dimetilamino-1-sulfonamida N-(5-((2,3-Di- hidroimidazo[1,2- 51 c]quinazolin-9-il)óxi)-2- fluorofenil)propano-1- sulfonamida N-(5-((2,3-Di- hidroimidazo[1,2- 52 c]quinazolin-9-il)óxi)-2- fluorofenil)propano-2- sulfonamida (R)-N-(2-Cloro-3-((2,2- dimetil-2,3-di- hidroimidazo[1,2- 53 c]quinazolin-9-il)óxi)fenil)-3- fluoropirrolidina-1- sulfonamida

No. do Nome Químico Estrutura Composto N-(2-Cloro-3-((2,2-dimetil- 2,3-di-hidroimidazo[1,2- 54 c]quinazolin-9- il)óxi)fenil)pirrolidina-1- sulfonamida N-(2-Cloro-3-((2,2-dimetil- 2,3-di-hidroimidazo[1,2- 55 c]quinazolin-9- il)óxi)fenil)propano-1- sulfonamida N-(2-Cloro-3-((3- ((dimetilamino)metil)-2,3-di- hidroimidazo[1,2- 56 c]quinazolin-9- il)óxi)fenil)propano-1- sulfonamida e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[00135] Em algumas modalidades, fornecidos aqui são compostos e sais dos mesmos descritos na Tabela 2, e usos dos mesmos. Tabela 2. No. do Estrutura Nome Químico Composto 1 N-(2-Ciano-3-((2,3-di- hidroimidazo[1,2- c]quinazolin-9- il)óxi)fenil)propano-1- sulfonamida 16 N-(2-ciano-3-((3,4-di- hidro-2H-pirimido[1,2- c]quinazolin-10- il)óxi)fenil)propano-1- sulfonamida

No. do Estrutura Nome Químico Composto 12 N-(3-((2,3-Di- hidroimidazo[1,2- c]quinazolin-9-il)óxi)-2- nitrofenil)propano-1- sulfonamida 29 N-(3-((3,4-di-hidro-2H- pirimido[1,2-c]quinazolin- 10-il)óxi)-2- nitrofenil)propano-1- sulfonamida 9 N-(3-((2,3-Di- hidroimidazo[1,2- c]quinazolin-9-il)óxi)-2- fluorofenil)propano-1- sulfonamida 18 N-(3-((3,4-Di-hidro-2H- pirimido[1,2-c]quinazolin- 10-il)óxi)-2- fluorofenil)propano-1- sulfonamida 6 N-(2-Cloro-3-((2,3-di- hidroimidazo[1,2- c]quinazolin-9- il)óxi)fenil)propano-1- sulfonamida 21 N-(2-Cloro-3-((3,4-di- hidro-2H-pirimido[1,2- c]quinazolin-10- il)óxi)fenil)propano-1- sulfonamida 11 N-(3-((2,3-Di- hidroimidazo[1,2- c]quinazolin-9-il)óxi)-2- (trifluorometil)fenil)propan o-1-sulfonamida

No. do Estrutura Nome Químico Composto 30 N-(3-((3,4-di-hidro-2H- pirimido[1,2-c]quinazolin- 10-il)óxi)-2- (trifluorometil)fenil)propan o-1-sulfonamida 31 N-(2-cloro-3-((2,3-di- hidroimidazo[1,2- c]quinazolin-9-il)óxi)-6- fluorofenil)propano-1- sulfonamida 32 N-(2-cloro-3-((3,4-di- hidro-2H-pirimido[1,2- c]quinazolin-10-il)óxi)-6- fluorofenil)propano-1- sulfonamida 33 N-(3-((2,3-di- hidroimidazo[1,2- c]quinazolin-9-il)óxi)-2,6- difluorofenil)propano-1- sulfonamida 34 N-(3-((3,4-di-hidro-2H- pirimido[1,2-c]quinazolin- 10-il)óxi)-2,6- difluorofenil)propano-1- sulfonamida 10 N-(3-((2,3-Di- hidroimidazo[1,2- c]quinazolin-9-il)óxi)-2,4- difluorofenil)propano-1- sulfonamida 35 N-(3-((3,4-di-hidro-2H- pirimido[1,2-c]quinazolin- 10-il)óxi)-2,4- difluorofenil)propano-1- sulfonamida

No. do Estrutura Nome Químico Composto 36 N-(3-cloro-4-((2,3-di- hidroimidazo[1,2- c]quinazolin-9- il)óxi)piridin-2-il)propano- 1-sulfonamida 26 N-(3-Cloro-4-((3,4-di- hidro-2H-pirimido[1,2- c]quinazolin-10- il)óxi)piridin-2-il)propano- 1-sulfonamida 40 (R)-N-(2-Cloro-3-((3,4-di- hidro-2H-pirimido[1,2- c]quinazolin-10- il)óxi)fenil)-3- fluoropirrolidina-1- sulfonamida 46 (R)-N-(2-Cloro-3-((2,3-di- hidroimidazo[1,2- c]quinazolin-9-il)óxi)fenil)- 3-fluoropirrolidina-1- sulfonamida 48 N-(2-Cloro-3-((2,3-di- hidroimidazo[1,2- c]quinazolin-9- il)óxi)fenil)pirrolidina-1- sulfonamida e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[00136] Qualquer fórmula ou composto dado aqui, tal como Fórmula (I), (I-1), (I-2a), (I-2b), (I-2c), (I-2d), (I-2e), (I-2f), (I-3a), (I-3b), (I-4a), (I- 4b), (I-4c), (I-5a), ou (I-5b), ou compostos das Tabelas 1 ou 2, pretende representar compostos com estruturas descritas pela fórmula estrutural, bem como certas variações ou formas. Em particular, compostos de qualquer fórmula dada aqui podem ter centros assimétricos e, portanto, existem em diferentes formas enantioméricas ou diastereoméricas.

Todos os isômeros óticos e estereoisômeros dos compostos da fórmula geral, e suas misturas em qualquer relação, são considerados dentro do escopo da fórmula.

Assim, qualquer fórmula dada aqui pretende representar um racemato, uma ou mais formas enantioméricas, uma ou mais formas diastereoméricas, uma ou mais formas atropisoméricas e suas misturas em qualquer relação.

Onde um composto da Tabela 1 ou Tabela 2 é descrito com uma configuração estereoquímica específica, também é aqui fornecida qualquer configuração estereoquímica alternativa do composto, bem como uma mistura de estereoisômeros do composto em qualquer relação.

Por exemplo, onde um composto da Tabela 1 ou Tabela 2 tem um estereocentro que está em uma configuração estereoquímica "S", também é fornecido aqui o enantiômero do composto em que este estereocentro está em uma configuração estereoquímica "R". Da mesma forma, quando um composto da Tabela 1 ou Tabela 2 tem um estereocentro que está em uma configuração "R", também aqui fornecido é o enantiômero do composto em uma configuração estereoquímica "S". Também são fornecidas misturas do composto com ambas configurações estereoquímicas "S" e "R". Além disso, se um composto da Tabela 1 ou Tabela 2 tiver dois ou mais estereocentros, também é fornecido qualquer enantiômero ou diastereômero do composto.

Além disso, certas estruturas podem existir como isômeros geométricos (isto é, isômeros cis e trans), como tautômeros ou como atropisômeros.

Além disso, qualquer composto da Tabela 1 ou Tabela 2 pretende representar um racemato, uma ou mais formas enantioméricas, uma ou mais formas diastereoméricas, uma ou mais formas atropisoméricas e suas misturas em qualquer relação.

Além disso, qualquer fórmula dada aqui, como

Fórmulas (I), (I-1), (I-2a), (I-2b), (I-2c), (I-2d), (I-2e), ( I-2f), (I-3a), (I-3b), (I-4a), (I-4b), (I-4c), (I-5a) ou (I-5b) é destinada a referir-se a hidratos, solvatos e formas amorfas de tais compostos e suas misturas, mesmo que tais formas não estejam listadas explicitamente. Em algumas modalidades, o solvente é água e os solvatos são hidratos.

[00137] Os compostos aqui descritos podem estar presentes como sais, mesmo que os sais não sejam descritos, e entende-se que as composições e métodos aqui fornecidos abrangem todos os sais e solvatos dos compostos aqui descritos, bem como formas não sal e não solvato do composto, como é bem entendido pelo técnico versado. Em algumas modalidades, os sais dos compostos aqui fornecidos são sais farmaceuticamente aceitáveis.

[00138] Em uma variação, os compostos aqui são compostos sintéticos preparados para administração a um indivíduo. Em outra variação, as composições são fornecidas contendo um composto na forma substancialmente pura. Em outra variação, são fornecidas composições farmacêuticas compreendendo um composto detalhado aqui e um veículo farmaceuticamente aceitável. Em outra variação, métodos de administração de um composto são fornecidos. As formas purificadas, composições farmacêuticas e métodos de administração dos compostos são adequados para qualquer composto ou forma do mesmo detalhado aqui.

[00139] Qualquer variação ou forma de realização de X1, X2, X3, Y1, Y2, Y3, Z1, Z2, R1, R2, R3, R4, m e n aqui fornecida pode ser combinada com qualquer outra variação ou forma de realização de X1, X2, X3, Y1, Y2, Y3, Z1, Z2, R1, R2, R3, R4, m e n, como se cada combinação tivesse sido individual e especificamente descrita.

[00140] Composições

[00141] Também são fornecidas composições, como composições farmacêuticas, que incluem um composto divulgado e/ou descrito aqui e um ou mais agentes medicinais adicionais, agentes farmacêuticos, adjuvantes, veículos, excipientes e similares. Agentes medicinais e farmacêuticos adequados incluem aqueles aqui descritos. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica inclui um excipiente ou adjuvante farmaceuticamente aceitável e pelo menos uma entidade química como aqui descrito. Exemplos de excipientes farmaceuticamente aceitáveis incluem, porém, não estão limitados a, manitol, lactose, amido, estearato de magnésio, sacarina de sódio, talco, celulose, crosscarmelose sódica, glicose, gelatina, sacarose e carbonato de magnésio. Em algumas modalidades, a presente descrição fornece uma composição farmacêutica compreendendo um composto descrito acima misturado com pelo menos um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades, são fornecidas composições, tais como composições farmacêuticas que contêm um ou mais compostos aqui descritos, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

[00142] Em algumas modalidades, é fornecida uma composição farmaceuticamente aceitável compreendendo um composto de Fórmula (I), (I-1), (I-2a), (I-2b), (I-2c), (I-2d ), (I-2e), (I-2f), (I-3a), (I-3b), (I-4a), (I-4b), (I-4c), (I-5a), (I-5b), ou um composto das Tabelas 1 ou 2, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em alguns aspectos, uma composição pode conter um intermediário sintético que pode ser usado na preparação de um composto aqui descrito. As composições aqui descritas podem conter quaisquer outros agentes ativos ou inativos adequados.

[00143] Qualquer uma das composições descritas aqui pode ser estéril ou conter componentes que são estéreis. A esterilização pode ser alcançada por métodos conhecidos na técnica. Qualquer uma das composições aqui descritas pode conter um ou mais compostos que são substancialmente puros.

[00144] Também são fornecidas composições farmacêuticas embaladas, compreendendo uma composição farmacêutica como aqui descrito e instruções para o uso da composição para tratar um paciente que sofre de uma doença ou condição aqui descrita.

[00145] Formulações Farmacêuticas

[00146] A presente descrição também fornece uma composição, por exemplo, uma composição farmacêutica, contendo um ou mais dos compostos aqui descritos, formulados em conjunto com um veículo farmaceuticamente aceitável. As composições farmacêuticas da invenção também podem ser administradas em terapia de combinação, isto é, combinadas com outros agentes. Por exemplo, a terapia de combinação pode incluir um composto descrito aqui combinado com pelo menos um outro agente ativo.

[00147] Veículos farmaceuticamente aceitáveis podem incluir todos e quaisquer veículos, excipientes, estabilizadores, solventes, meios de dispersão, revestimentos, agentes antibacterianos e antifúngicos, agentes isotônicos e retardadores de absorção, e similares que sejam fisiologicamente compatíveis. Preferivelmente, o veículo é adequado para administração intravenosa, intramuscular, subcutânea, parentérica, espinhal ou epidérmica (por exemplo, por injeção ou infusão). Dependendo da rotina de administração, o composto ativo, isto é, o composto aqui descrito, pode ser revestido em um material para proteger o composto da ação de ácidos e outras condições naturais que podem inativar o composto.

[00148] Veículos, excipientes ou estabilizadores aceitáveis não são tóxicos para os receptores em dosagens e concentrações-padrão a serem administradas e incluem tampões como fosfato, citrato e outros ácidos orgânicos; antioxidantes, incluindo ácido ascórbico e metionina; conservantes (como cloreto de octadecildimetilbenzil amônio; cloreto de hexametônio; cloreto de benzalcônio, cloreto de benzetônio; fenol,

álcool butílico ou benzílico; alquil parabenos como metil ou propil parabeno; catecol; resorcinol; ciclo-hexanol; 3-pentanol; e m-cresol); polipeptídeos de baixo peso molecular (menos de cerca de 10 resíduos); proteínas, como albumina sérica, gelatina ou imunoglobulinas; polímeros hidrofílicos como polivinilpirrolidona; aminoácidos como glicina, glutamina, asparagina, histidina, arginina ou lisina; monossacarídeos, dissacarídeos e outros carboidratos, incluindo glicose, manose ou dextrinas; agentes quelantes como EDTA; açúcares tal como sacarose, manitol, trealose ou sorbitol; contra-íons formadores de sal, como sódio; complexos metálicos (por exemplo, complexos de proteína de Zn); e/ou tensoativo não iônicos, como TWEENTM ou polietilenoglicol (PEG).

[00149] As composições farmacêuticas da invenção podem incluir um ou mais sais farmaceuticamente aceitáveis. Um sal farmaceuticamente aceitável mantém a atividade biológica desejada do composto de origem e não confere quaisquer efeitos toxicológicos indesejados. Exemplos de tais sais incluem sais de adição de ácido e sais de adição de base. Os sais de adição de ácido incluem aqueles derivados de ácidos inorgânicos não tóxicos, como clorídrico, nítrico, fosfórico, sulfúrico, bromídrico, iodídrico, fósforo e similares, assim como de ácidos orgânicos não tóxicos, como ácidos mono e dicarboxílicos alifáticos, ácidos alcanoicos substituídos por fenila, ácidos hidroxialcanoicos, ácidos aromáticos, ácidos sulfônicos alifáticos e aromáticos e similares. Os sais de adição de base incluem aqueles derivados de metais alcalino terrosos, como sódio, potássio, magnésio, cálcio e similares, bem como de aminas orgânicas não tóxicas, como N,N'-dibenzil-etilenodiamina, N-metilglicamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilenodiamina, procaína e similares.

[00150] Uma composição farmacêutica da invenção também pode incluir um antioxidante farmaceuticamente aceitável. Exemplos de antioxidantes farmaceuticamente aceitáveis incluem: (1) antioxidantes solúveis em água, como ácido ascórbico, cloridrato de cisteína, bissulfato de sódio, metabissulfito de sódio, sulfito de sódio e similares; (2) antioxidantes solúveis em óleo, como palmitato de ascorbila, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), lecitina, galato de propila, alfa-tocoferol e similares; e (3) agentes quelantes de metal, como ácido cítrico, ácido etilenodiamina tetraacético (EDTA), sorbitol, ácido tartárico, ácido fosfórico e similares. Exemplos de veículos aquosos e não aquosos adequados que podem ser empregados nas composições farmacêuticas da invenção incluem água, etanol, polióis (como glicerol, propileno glicol, polietileno glicol e similares) e suas misturas adequadas, óleos vegetais, como azeite e ésteres orgânicos injetáveis, como oleato de etila. A fluidez adequada pode ser mantida, por exemplo, pelo uso de materiais de revestimento, como a lecitina, pela manutenção do tamanho de partícula necessário no caso de dispersões e pelo uso de tensoativo.

[00151] Qualquer formulação adequada dos compostos aqui descritos pode ser preparada. Veja, geralmente, Remington's Pharmaceutical Sciences, (2000) Hoover, J. E. editor, 20ª edição, Lippincott Williams and Wilkins Publishing Company, Easton, Pa., pages 780-857. Uma formulação é selecionada para ser adequada para uma rotina de administração apropriada. Nos casos em que os compostos são suficientemente básicos ou ácidos para formar sais de base ou ácidos não tóxicos estáveis, a administração dos compostos como sais pode ser apropriada. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis são sais de adição de ácido orgânico formados com ácidos que formam um ânion fisiológico aceitável, por exemplo, tosilato, metanossulfonato, acetato, citrato, malonato, tartarato, succinato, benzoato, ascorbato, α-cetoglutarato e α-glicerofosfato. Também podem ser formados sais inorgânicos adequados, incluindo sais de cloridrato, sulfato, nitrato, bicarbonato e carbonato. Os sais farmaceuticamente aceitáveis são obtidos usando procedimentos padrão bem conhecidos na técnica, por exemplo, por um composto suficientemente básico, como uma amina com um ácido adequado, proporcionando um ânion fisiologicamente aceitável. Também são feitos sais de metal alcalino (por exemplo, sódio, potássio ou lítio) ou de metais alcalinoterrosos (por exemplo, cálcio) de ácidos carboxílicos.

[00152] Onde os compostos contemplados são administrados em uma composição farmacológica, é contemplado que os compostos podem ser formulados em mistura com um excipiente e/ou veículo farmaceuticamente aceitável. Por exemplo, os compostos contemplados podem ser administrados por via oral como compostos neutros ou como sais farmaceuticamente aceitáveis, ou intravenosamente em uma solução salina fisiológica. Tampões convencionais, como fosfatos, bicarbonatos ou citratos, podem ser utilizados para esse fim. Obviamente, alguém de experiência ordinária na técnica pode modificar as formulações dentro dos ensinamentos da especificação para fornecer numerosas formulações para uma rotina particular de administração. Em particular, os compostos contemplados podem ser modificados para torná-los mais solúveis em água ou outro veículo, o que, por exemplo, pode ser facilmente realizado com pequenas modificações (formulação de sal, esterificação, etc.) que estão dentro do conhecimento comum na técnica. Também está dentro do conhecimento ordinário da técnica modificar a rotina de administração e regime de dosagem de um composto particular a fim de gerenciar a farmacocinética dos presentes compostos para o máximo efeito benéfico em um paciente.

[00153] Os compostos tendo a fórmula I-III, como descrito aqui, geralmente são solúveis em solventes orgânicos, como clorofórmio,

diclorometano, acetato de etila, etanol, metanol, isopropanol, acetonitrila, glicerol, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, dimetilsulfóxido, etc. Em uma forma de realização, a presente invenção fornece formulações preparadas misturando um composto tendo a fórmula I-III com um veículo farmaceuticamente aceitável. Em um aspecto, a formulação pode ser preparada usando um método que compreende: a) dissolução de um composto descrito em um solvente orgânico solúvel em água, um solvente não iônico, um lipídeo solúvel em água, uma ciclodextrina, uma vitamina como tocoferol, um ácido graxo, um éster de ácido graxo, um fosfolípido ou uma combinação dos mesmos, para fornecer uma solução; e b) adição de solução salina ou um tampão contendo 1-10% de solução de carboidrato. Em um exemplo, o carboidrato compreende dextrose. As composições farmacêuticas obtidas utilizando os presentes métodos são estáveis e úteis para aplicações em animais e clínicas.

[00154] Exemplos ilustrativos de solventes orgânicos solúveis em água para uso nos presentes métodos incluem e não estão limitados a polietileno glicol (PEG), álcoois, acetonitrila, N-metil-2-pirrolidona, N,N- dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, dimetil sulfóxido ou uma combinação dos mesmos. Exemplos de álcoois incluem, porém, não estão limitados a, metanol, etanol, isopropanol, glicerol ou propileno glicol.

[00155] Exemplos ilustrativos de tensoativos não iônicos solúveis em água para uso nos presentes métodos incluem e não estão limitados a CREMOPHOR® EL, CREMOPHOR® modificado com polietileno glicol (polioxietilenogliceroltrirricinoleato 35), CREMOPHOR®RH40 hidrogenado, CREMOPHOR® RH60 hidrogenado, CREMOPHOR® RH60 hidrogenado, succinato de PEG, polissorbato 20, polissorbato 80, SOLUTOL® HS (polietilenoglicol 660 12-hidroxiestearato), monooleato de sorbitano, poloxâmero,

LABRAFIL® (óleo persa etoxilado), LABRASOL® (capril-caproil macrogol-8-glicerídeo), GELUCIRE® (éster de glicerol), SOFTIGEN® (glicerídeo caprílico de PEG6), glicerina, polissorbato de glicol ou uma combinação dos mesmos.

[00156] Exemplos ilustrativos de lipídeos solúveis em água para uso nos presentes métodos incluem, porém, não estão limitados a, óleos vegetais, triglicerídeos, óleos vegetais ou uma combinação dos mesmos. Exemplos de óleos de lipídeos incluem, porém, não estão limitados a, óleo de rícino, óleo de rícino de polioxila, óleo de milho, azeite, óleo de caroço de algodão, óleo de amendoim, óleo de hortelã- pimenta, óleo de cártamo, óleo de gergelim, óleo de soja, óleo vegetal hidrogenado, óleo de soja hidrogenado, um triglicerídeo de óleo de coco, óleo de semente de palma e suas formas hidrogenadas, ou uma combinação dos mesmos.

[00157] Exemplos ilustrativos de ácidos graxos e ésteres de ácidos graxos para uso nos presentes métodos incluem, porém, não estão limitados a, ácido oleico, monoglicerídeos, diglicerídeos, um éster de ácido mono ou di-graxo de PEG ou uma combinação dos mesmos.

[00158] Exemplos ilustrativos de ciclodextrinas para uso nos presentes métodos incluem, porém, não estão limitados a, alfa- ciclodextrina, beta-ciclodextrina, hidroxipropil-beta-ciclodextrina ou sulfobutil éter-beta-ciclodextrina.

[00159] Exemplos ilustrativos de fosfolipídeos para uso nos presentes métodos incluem, porém, não estão limitados a, fosfatidilcolina de soja ou diestearoilfosfatidilglicerol e suas formas hidrogenadas, ou uma combinação dos mesmos.

[00160] Alguém versado na técnica pode modificar as formulações dentro dos ensinamentos da especificação para fornecer numerosas formulações para uma rotina particular de administração. Em particular, os compostos podem ser modificados para torná-los mais solúveis em água ou outro veículo. Também está dentro do conhecimento comum da técnica modificar a rotina de administração e regime de dosagem de um composto particular, a fim de gerenciar a farmacocinética dos presentes compostos para o máximo efeito benéfico em um paciente.

[00161] Combinações de fármacos

[00162] Os métodos das modalidades compreendem a administração de uma quantidade eficaz de pelo menos um composto exemplar da presente descrição; opcionalmente, o composto pode ser administrado em combinação com um ou mais agentes terapêuticos adicionais. Em algumas modalidades, o agente terapêutico adicional é conhecido por ser útil no tratamento de um distúrbio de proliferação, como um câncer ou um tumor em um paciente. Em algumas modalidades, o agente terapêutico adicional é conhecido por ser útil para o tratamento de um distúrbio neurodegenerativo.

[00163] Os ingredientes ativos adicionais podem ser administrados em uma composição farmacêutica separada de pelo menos um composto exemplar da presente descrição ou podem ser incluídos com pelo menos um composto exemplar da presente descrição em uma única composição farmacêutica. Os ingredientes ativos adicionais podem ser administrados simultaneamente com, antes ou após a administração de pelo menos um composto exemplar da presente descrição. Dosagens e Formas de Dosagem

[00164] Para a prevenção ou tratamento da doença, a dosagem apropriada dos compostos descritos aqui dependerá do tipo de doença a ser tratada, da gravidade e do curso da doença, se o composto é administrado para fins preventivos ou terapêuticos, modo de liberação, terapia prévia e história clínica do indivíduo. Os compostos aqui descritos são adequadamente administrados a um indivíduo de uma só vez ou durante uma série de tratamentos. Dependendo do tipo e gravidade da doença, uma dosagem diária típica pode variar de cerca de 0,0001 mg/kg a 100 mg/kg ou mais, dependendo dos fatores mencionados acima. Para administrações repetidas por vários dias ou mais, dependendo da condição, o tratamento é mantido até que ocorra a supressão desejada dos sintomas da doença.

[00165] Por exemplo, as dosagens podem ser 0,3 mg/kg de peso corporal, 1 mg/kg de peso corporal, 3 mg/kg de peso corporal, 5 mg/kg de peso corporal ou 10 mg/kg de peso corporal ou na faixa de 1-10 mg/kg. Os regimes de tratamento podem compreender a administração uma vez por semana, uma vez a cada duas semanas, uma vez a cada três semanas, uma vez a cada quatro semanas, uma vez por mês, uma vez a cada três meses ou uma vez a cada três a 6 meses. Em outras modalidades, formulações de liberação prolongada são administradas, o que resultaria na administração menos frequente em comparação com formulações de liberação não sustentada.

[00166] A quantidade de ingrediente ativo que pode ser combinada com um material véículo para produzir uma forma de dosagem única será geralmente a quantidade da composição que produz um efeito terapêutico, sem ser tóxico para o paciente. Geralmente, esta quantidade variará de cerca de 0,01 por cento a cerca de noventa e nove por cento do ingrediente ativo, preferivelmente de cerca de 0,1 por cento a cerca de 70 por cento, mais preferencialmente de 1 por cento a cerca de 30 por cento do ingrediente ativo em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável.

[00167] Administração

[00168] Uma composição aqui descrita pode ser administrada através de uma ou mais rotinas de administração usando um ou mais dentre uma variedade de métodos conhecidos na técnica. Como será apreciado pelo técnico versado, a rotina e/ou modo de administração variará dependendo dos resultados desejados. As rotinas de administração para os compostos e composições aqui descritas incluem rotinas de administração orais, sublinguais, bucais, intranasais, tópicas, retais, intravenosas, intramusculares, intradérmicas, intraperitoneais, subcutâneas, espinhais ou outras parentéricas, por exemplo, por injeção ou infusão. A frase "administração parenteral", quando aqui usado, significa modos de administração diferentes da administração enteral e tópica, geralmente por injeção, e inclui, sem limitação, infusão e injeção intravenosa, intramuscular, intra-arterial, intratecal, intracapsular, intraorbital, intracardíaca, intradérmica, intraperitoneal, transtraqueal, subcutânea, subcuticular, intra-articular, subcapsular, subaracnoidea, intraespinhal, epidural e intrastemal.

[00169] Métodos de Tratamento

[00170] Os compostos e composições farmacêuticas aqui podem ser utilizados para qualquer finalidade adequada. Por exemplo, os presentes compostos podem ser utilizados em terapia e/ou teste.

[00171] Os compostos e composições farmacêuticas aqui contidos podem ser usados para tratar e/ou prevenir um distúrbio de proliferação, como um câncer ou um tumor em um indivíduo. Em algumas modalidades, são fornecidos métodos de tratamento ou prevenção de um distúrbio de proliferação, como um câncer ou um tumor em um indivíduo, compreendendo a administração ao indivíduo em necessidade dos mesmos, de um composto de Fórmula (I), (I-1), ( I-2a), (I-2b), (I-2c), (I-2d), (I-2e), (I-2f), (I-3a), (I-3b), (I- 4a), (I-4b), (I- 4c), (I-5a), (I-5b), ou um composto das Tabelas 1 ou 2, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, são fornecidos métodos de tratamento ou prevenção de um distúrbio de proliferação, como um câncer ou um tumor em um paciente em necessidade do mesmo, compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos uma entidade química, como descrito aqui.

[00172] Em algumas modalidades, os compostos de fórmula (I), (I- 1), (I-2a), (I-2b), (I-2c), (I-2d), (I-2e) , (I-2f), (I-3a), (I-3b), (I-4a), (I-4b), (I-4c), (I-5a), (I-5b) ou os compostos das Tabelas 1 ou 2, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, são inibidores da família MAPK de proteínas tirosina cinases oncogênicas, como B-Raf, particularmente o mutante B-Raf V600E, e, portanto, são todos adaptados ao uso terapêutico como agentes antiproliferativos (por exemplo, anticâncer) em mamíferos, particularmente em humanos. Em particular, os compostos da presente invenção são úteis na prevenção e tratamento de uma variedade de distúrbios hiperproliferativos humanos, como tumores malignos e benignos do fígado, rim, bexiga, mama, gástrico, ovário, colorretal, próstata, pâncreas, pulmão, vulvar, tireoide, carcinomas hepáticos, sarcomas, glioblastomas, cabeça e pescoço, melanoma e outras condições hiperplásicas, como hiperplasia benigna da pele (por exemplo, psoríase) e hiperplasia benigna da próstata (por exemplo, BPH). Além disso, espera-se que um composto da presente invenção possa possuir atividade contra metástases cerebrais originárias destes distúrbios.

[00173] Em algumas modalidades, compostos de Fórmula (I), (I-1), (I-2a), (I-2b), (I-2c), (I-2d), (I-2e), (I-2f), (I-3a), (I-3b), (I-4a), (I-4b), (I- 4c), (I-5a), (I-5b) ou compostos das Tabelas 1 ou 2, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, também podem ser úteis no tratamento de distúrbios adicionais nos quais estão envolvidas interações de ligantes/receptor de expressão aberrante ou eventos de ativação ou sinalização relacionados a várias proteínas tirosina cinases. Tais distúrbios podem incluir aqueles de natureza neuronal, glial, astrocítica, hipotalâmica e outra glandular, macrofágica, epitelial, estroma e de natureza blastocoélica, na qual funções aberrantes,

expressão, ativação ou sinalização de tirosina cinases estão envolvidas.

[00174] Também é aqui fornecido o uso de um composto de Fórmula (I), (I-1), (I-2a), (I-2b), (I-2c), (I-2d), (I -2e), (I-2f), (I-3a), (I-3b), (I-4a), (I-4b), (I-4c), (I-5a), (I-5b), ou um composto das Tabelas 1 ou 2, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na fabricação de um medicamento para tratamento de um distúrbio de proliferação, como um câncer ou um tumor em um paciente.

[00175] Em algumas modalidades, o distúrbio de proliferação ou câncer é selecionado a partir do grupo que consiste em tumores malignos ou benignos do fígado, rim, bexiga, mama, gástrico, ovário, colorretal, próstata, pancreático, pulmão, vulvar, tireoide, carcinomas hepática, sarcomas, glioblastomas, cabeça e pescoço, melanoma e outras condições hiperplásicas, como hiperplasia benigna da pele (por exemplo, psoríase) e hiperplasia benigna da próstata (por exemplo, BPH). Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I), (I-1), (I- 2a), (I-2b), (I-2c), (I-2d), (I-2e), (I -2f), (I-3a), (I-3b), (I-4a), (I-4b), (I-4c), (I-5a), (I-5b) ou um composto Tabelas 1 ou 2 podem possuir atividade contra metástases cerebrais originadas destes distúrbios.

[00176] Também são fornecidos métodos para inibir uma atividade de uma B-Raf V600E cinase, cujo método compreende administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos uma entidade química, como descrito aqui. Em algumas modalidades, são fornecidos métodos de inibição da B-Raf V600E cinase em uma célula, compreendendo o contato da célula com pelo menos uma entidade química, como descrito aqui, como um composto de Fórmula (I), (I-1), (I -2a), (I-2b), (I- 2c), (I-2d), (I-2e), (I-2f), (I-3a), (I-3b), (I-4a ), (I-4b), (I-4c), (I-5a), (I-5b) ou um composto das Tabelas 1 ou 2, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Além disso, é aqui fornecido o uso de pelo menos uma entidade química, como descrito aqui, como um composto de Fórmula (I), (I-1), (I-2a), (I-2b), (I-2c), (I-2d), (I-2e), (I-2f), (I-3a), (I-3b), (I-4a), (I-4b), (I-4c), (I -5a), (I-5b), ou um composto das Tabelas 1 ou 2, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na fabricação de um medicamento para inibir uma atividade de uma B-Raf V600E cinase de um indivíduo.

[00177] Também são fornecidos métodos para o tratamento e/ou prevenção de um distúrbio de proliferação, como um câncer ou um tumor em um paciente cujo método compreende administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos uma entidade química, como descrito aqui como um composto de Fórmula (I), (I-1), (I-2a), (I-2b), (I- 2c), (I-2d), (I-2e), (I- 2f), (I-3a), (I-3b), (I-4a), (I-4b), (I-4c), (I-5a), (I-5b) ou um composto das Tabelas 1 ou 2, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Além disso, é aqui fornecido o uso de pelo menos uma entidade química, como descrito aqui, como um composto de Fórmula (I), (I-1), (I-2a), (I-2b), (I-2c), (I-2d), (I-2e), (I-2f), (I-3a), (I-3b), (I-4a), (I-4b), (I-4c), (I -5a), (I-5b), ou um composto das Tabelas 1 ou 2, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na fabricação de um medicamento para tratamento e/ou prevenção de um distúrbio de proliferação, um câncer ou um tumor em um paciente.

[00178] Em uma forma de realização, a doença ou condição a ser tratada ou impedida é a proliferação celular anormal, tal como ascâncer. O termo "câncer" refere-se a condições pré-cancerígenas, câncer não maligno, de baixo grau, alto grau e maligno. Câncer de qualquer tipo de tecido é contemplado para tratamento ou prevenção pelos compostos aqui descrito. Tipos exemplares de câncer incluem carcinoma, linfoma, blastoma, sarcoma, leucemia e malignidades linfoides. Mais especificamente, em certas modalidades, o câncer é o câncer de células escamosas (por exemplo, câncer de células escamosas epitelial), câncer de pulmão, incluindo câncer de pulmão de células pequenas, câncer de pulmão de células não pequenas, adenocarcinoma do pulmão e carcinoma escamoso do pulmão, câncer de peritônio, câncer hepatocelular, câncer gástrico ou de estômago, incluindo câncer gastrointestinal, câncer pancreático, glioblastoma, câncer cervical, câncer de ovário, câncer de fígado, câncer de bexiga, hepatoma, câncer de mama, câncer de cólon, câncer retal, câncer colorretal, carcinoma endometrial ou uterino, salivar carcinoma da glândula, câncer de rim ou renal, câncer de próstata, câncer vulvar, câncer de tireoide, carcinoma hepático, carcinoma anal, carcinoma peniano, bem como câncer de cabeça e pescoço.

[00179] É fornecido aqui um método de tratamento de câncer em um indivíduo em necessidade do mesmo, administrando ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou composição aqui descrito. Também é aqui fornecido o uso de um composto ou composição aqui descrito na fabricação de um medicamento para tratamento de câncer em um indivíduo em necessidade do mesmo. Também é aqui fornecido o uso de um composto ou composição aqui descrito para o tratamento de câncer em um indivíduo em necessidade do mesmo. Também é aqui fornecido um composto ou composição aqui descrito para uso no tratamento do câncer em um indivíduo em necessidade do mesmo.

[00180] Em outra forma de realização, a doença ou condição a ser tratada ou prevenida é doença neurodegenerativa. Tipos exemplares de doença neurodegenerativa incluem, porém, não estão limitados a, esclerose lateral amiotrófica, doença de Parkinson, doença de Alzheimer e doença de Huntington que ocorre como um resultado de processos neurodegenerativos.

[00181] Em algumas modalidades, são fornecidos métodos de tratamento ou prevenção de uma doença neurodegenerativa, como esclerose lateral amiotrófica, doença de Parkinson, doença de Alzheimer e doença de Huntington, compreendendo a administração ao indivíduo em necessidade do mesmo, um composto de fórmula (I), (I-1), (I-2a), (I-2b), (I-2c), (I-2d), (I-2e), (I-2f), (I-3a), (I -3b), (I-4a), (I-4b), (I-4c), (I-5a), (I-5b) ou um composto das Tabelas 1 ou 2, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, são fornecidos métodos de tratamento ou prevenção de doença neurodegenerativa, como esclerose lateral Amiotrófica, doença de Parkinson, doença de Alzheimer e doença de Huntington, compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos uma entidade química, como descrito aqui.

[00182] É fornecido aqui um método de tratamento de uma doença neurodegenerativa em um indivíduo em necessidade do mesmo administrando ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou composição aqui descrito. Também é aqui fornecido o uso de um composto ou composição aqui descrito na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença neurodegenerativa em um indivíduo em necessidade do mesmo. Também é aqui fornecido o uso de um composto ou composição aqui descrito para o tratamento de uma doença neurodegenerativa em um indivíduo em necessidade do mesmo. Também é aqui fornecido um composto ou composição aqui descrito para uso no tratamento de doença neurodegenerativa em um indivíduo em necessidade do mesmo.

[00183] Em um aspecto, são fornecidos aqui kits contendo um composto ou composição aqui descrito e instruções de uso. Em algumas modalidades, os kits podem conter instruções para uso no tratamento de câncer em um indivíduo em necessidade dos mesmos. Em outras modalidades, os kits podem conter instruções para uso no tratamento de uma doença neurodegenerativa em um indivíduo em necessidade dos mesmos. Um kit pode adicionalmente conter quaisquer materiais ou equipamentos que possam ser utilizados na administração do composto ou composição, como frasconetes, seringas ou bolsas IV. Um kit também pode conter embalagem estéril.

[00184] Métodos Sintéticos Gerais

[00185] Os compostos de Fórmula (I) serão agora descritos por referência a esquemas sintéticos ilustrativos para sua preparação geral abaixo e os exemplos específicos a seguir. Os técnicos reconhecerão que, para obter os vários compostos aqui descritos, os materiais de partida podem ser adequadamente selecionados de modo que os substituintes desejados finalmente sejam realizados através do esquema de reação com ou sem proteção, conforme apropriado, para produzir o produto desejado. Alternativamente, pode ser necessário ou desejável empregar, no lugar do substituinte final desejado, um grupo adequado que pode ser realizado através do esquema de reação e substituído, conforme apropriado, pelo substituinte desejado. Além disso, alguém versado na técnica reconhecerá que os grupos de proteção podem ser utilizados para proteger certos grupos funcionais (grupos amino, carbóxi ou cadeias laterais) das condições de reação e que tais grupos são removidos sob condições padrão quando apropriado. A menos que de outra maneira especificado, as variáveis são como definidas acima em referência à Fórmula (I).

[00186] Onde se deseja obter um enantiômero particular de um composto, isto pode ser realizado a partir de uma mistura correspondente de enantiômeros usando qualquer procedimento convencional adequado para separar ou resolver enantiômeros. Assim, por exemplo, os derivados diastereoméricos podem ser produzidos por reação de uma mistura de enantiômeros, por exemplo, um racemato e um composto quiral apropriado. Os diastereômeros podem, então, ser separados por qualquer meio conveniente, por exemplo, por cristalização e o enantiômero desejado recuperado. Em outro processo de resolução, um racemato pode ser separado usando Cromatografia Líquida de Alto Desempenho. Alternativamente, se desejado, um enantiômero particular pode ser obtido usando um intermediário quiral apropriado em um dos processos descritos.

[00187] Cromatografia, recristalização e outros procedimentos de separação convencionais também podem ser utilizados com produtos intermediários ou finais, onde se deseja obter um isômero particular de um composto ou de outra maneira purificar o produto de uma reação.

[00188] Os métodos gerais de preparação de compostos aqui descritos são descritos nos métodos exemplificados abaixo. Grupos variáveis nos esquemas aqui fornecidos são definidos como para a Fórmula (I), (I-1), (I-2a), (I-2b), (I-2c), (I-2d), (I-2e), (I-2f), (I-3a), (I-3b), (I-4a), (I-4b), (I-4c), (I-5a), (I-5b), ou qualquer variação dos mesmos. Outros compostos aqui descritos podem ser preparados por métodos similares.

[00189] Os métodos sintéticos gerais que podem ser referidos para a preparação dos compostos da presente invenção, tal como B1, são fornecidos em Claudi F. et al., J. Org. Chem. 1974, 39, p. 3508. Certos materiais de partida podem ser preparados de acordo com métodos familiares àqueles versados na técnica e certas modificações sintéticas podem ser feitas de acordo com métodos familiares àqueles versados na técnica. Um procedimento padrão para a preparação de 2-alquil-1-iminoquinazolina é fornecido em Bartra Sanmarti, M. et al., WO2011/076813.

[00190] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) é sintetizado através da reação de fenol ou anilina A1 com quinazolinimina B1, como mostrado no Esquema A. Esquema A

Legenda das figuras:- grupo de saída

[00191] em que X1, X2, X3, Y1, Y2, Y3, Z1, Z2, R1, R2, R3, R4,m, e n são como definidos para Fórmula (I), ou qualquer variação dos mesmos detalhada aqui, e LG é um grupo de saída. Exemplos particulares são fornecidos na seção de Exemplo abaixo.

[00192] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) é sintetizado por meio da reação do composto fenila ou heteroarila A2 com quinazolinimina B2 como mostrado no Esquema B. Esquema B Legenda das figuras:- grupo de saída

[00193] em que X1, X2, X3, Y1, Y2, Y3 , Z1, Z2, R1, R2, R3, R4,m, e n são como definidos para Fórmula (I), ou qualquer variação dos mesmos detalhada aqui, e LG é um grupo de saída. Exemplos particulares são fornecidos na seção de Exemplo abaixo.

[00194] Os materiais de partida, cuja síntese não está especificamente descrita acima, estão disponíveis comercialmente ou podem ser preparados usando métodos bem conhecidos por aqueles versados na técnica.

[00195] Em algumas modalidades, compostos da fórmula A1 são preparados de acordo com a síntese descrita no Esquema C. Esquema C Legenda das figuras:- grupo de saída

[00196] em que Y1, Y2, Y3 , Z1, Z2, R2, R3, e R4 são como definidos para Fórmula (I), ou qualquer variação dos mesmos detalhada aqui, e LG é um grupo de saída.

[00197] Em algumas modalidades, compostos da fórmula B1 são preparados de acordo com a síntese descrita no Esquema D. Esquema D Legenda das figuras:- grupo de saída- desproteção

[00198] em que X1, X2, X3, Z1, R1, m, e n são como definidos para Fórmula (I), ou qualquer variação dos mesmos detalhada aqui, e PG é um grupo de proteção.

[00199] Em algumas modalidades, compostos de Fórmula (I) são preparados de acordo com a síntese descrita no Esquema E. Esquema E Legenda da Figura: - grupo de saída

[00200] em que X1, X2, X3, Y1, Y2, Y3 , Z1, Z2, R1, R2, R3, R4, m, e n são como definidos para Fórmula (I), ou qualquer variação dos mesmos detalhada aqui, e LG é um grupo de saída. Exemplos particulares são fornecidos na seção de Exemplo abaixo.

EXEMPLOS

[00201] Os exemplos a seguir são oferecidos para ilustrar, porém, não para limitar as composições, usos e métodos aqui fornecidos. Alguém versado na técnico reconhecerá que as seguintes reações e esquemas sintéticos podem ser modificados por escolha de materiais de partida e reagentes adequados, a fim de acessar outros compostos de Fórmula (I), (I-1), (I-2a), (I-2b), (I-2c), (I-2d), (I-2e), (I-2f), (I-3a), (I- 3b), (I-4a), (I -4b), (I-4c), (I-5a) ou (I-5b), ou um sal dos mesmos. Os compostos são preparados utilizando os métodos gerais descritos acima.

[00202] As abreviações químicas a seguir são usadas nos Exemplos: ACN (acetonitrila), DCM (diclorometano), DIEA (N,N- diisopropiletilamina), DMF (dimetilformamida), DMAP (4- dimetilaminopiridina), DMSO (dimetilsulfóxido), Et3N (trietilamina) ), EtOAc (acetato de etila), 1H RMN (ressonância magnética nuclear de próton), HPLC (cromatografia líquida de alto desempenho), i-PrOH (álcool isopropílico), LCMS (cromatografia líquida-espectrometria de massa), MeI (iodeto de metila), MeOH (metanol), NMP (N-metil-2- pirrolidona), PE (éter de petróleo), SEMCl (cloreto de 2- (trimetilsilil)etoximetilmetila), THF (tetra-hidrofurano) e TFA (ácido trifluoroacético). Exemplo 1: Preparação de N-(2-Ciano-3-((2,3-di-hidroimidazo[1,2- c]quinazolin-9-il)óxi)fenil)propano-1-sulfonamida (Composto 1) Esquema 1 Etapa 1: Síntese de 6-Metoxiquinazolin-4(3H)-ona

[00203] Uma mistura de ácido 2-amino-5-metoxibenzoico (10,0 g, 59,9 mmol), acetato de formamidina (12,3 g, 119 mmol) em 80 mL de 2-metoxietanol foi aquecida a 125 oC durante 18 horas. Depois de ser resfriado em temperatura ambiente, o precipitado foi coletado por filtração, lavado duas vezes com 2-metoxietanol e secado no vácuo para fornecer 6-metoxiquinazolin-4(3H)-ona (9,1 g, 87 % de rendimento). Etapa 2: Síntese de 4-Cloro-6-metoxiquinazolina

[00204] Uma solução de 6-metoxiquinazolin-4(3H)-ona (3,0 g, 17,0 mmol) em POCl3 (30 mL) foi agitada a 120 oC durante a noite. Em seguida, a mistura foi resfriada em temperatura ambiente e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica (PE/EtOAc de 10 : 1 a 5 : 1, v/v) para proporcionar 4-cloro-6- metoxiquinazolina (3,0 g, 91 % de rendimento). Etapa 3: Síntese de 2-((6-Metoxiquinazolin-4-il)amino)etan-1-ol

[00205] A uma solução de 4-cloro-6-metoxiquinazolina (2,5 g, 12,9 mmol) em i-PrOH (30 mL) foram adicionados 2-aminoetanol (5,0 mL) e Et3N (5,0 mL). A mistura foi agitada a 80 oC durante 20 min, em seguida resfriada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica (DCM/MeOH de 50 : 1 a 20 : 1, v/v) para proporcionar 2-((6-metoxiquinazolin-4-il)amino)etan-1-ol (2,0 g, 71 % de rendimento). Etapa 4: Síntese de 9-Metóxi-2,3-di-hidroimidazo[1,2-c]quinazolina

[00206] A uma mistura de 2-((6-metoxiquinazolin-4-il)amino)etan-1- ol (2,0 g, 9,13 mmol) em CHCl3 (30 mL) foi adicionado SOCl2 (10,0 mL) que foi desgaseificado com N2 e agitada a 70 oC durante a noite. A mistura resultante foi resfriada em temperatura ambiente e concentrada em vácuo. O resíduo foi dissolvido em NaHCO3 aq. (50,0 mL) e extraído com DCM (200 mL x 3). A camada orgânica combinada foi secada em Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo para fornecer 9-metóxi-2,3-di-hidroimidazo[1,2-c]quinazolina (1,5 g, 82 % de rendimento) como um sólido castanho. Etapa 5: Síntese de 2,3-Di-hidroimidazo[1,2-c]quinazolin-9-ol

[00207] A uma solução de 9-metóxi-2,3-di-hidroimidazo[1,2- c]quinazolina (200 mg, 1,0 mmol) em DMF (10,0 mL) foi adicionado NaSEt (200 mg, 2,0 mmol). O reaction mistura foi desgaseificado com

N2 e agitada a 130 oC durante a noite, em seguida resfriada em temperatura ambiente. A mistura resultante foi evaporada, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica (DCM/MeOH de 50: 1 a 20 : 1, v/v) para proporcionar 2,3-di-hidroimidazo[1,2- c]quinazolin-9-ol (150 mg, 80 % de rendimento). Etapa 6: Síntese de 2-((2,3-Di-hidroimidazo[1,2-c]quinazolin-9- il)óxi)-6-fluorobenzonitrila

[00208] NaH (60 % em óleo mineral, 30 mg, 0,73 mmol) foi lentamente adicionado a uma solução de 2,3-di-hidroimidazo[1,2- c]quinazolin-9-ol (105 mg, 0,56 mmol) em DMF (10,0 mL) a 0 oC. A mistura de reação foi desgaseificada com N2 e agitada em temperatura ambiente durante 15 min. Em seguida, 2,6-difluorobenzonitrila (78 mg, 0,56 mmol) foi adicionada, e a mistura foi agitada a 80 oC durante 1 h. A mistura resultante foi evaporada, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica (DCM/MeOH de 100 : 1 a 30 : 1, v/v) para proporcionar 2-((2,3-di-hidroimidazo[1,2-c]quinazolin-9-il)óxi)-6- fluorobenzonitrila (120 mg, 70 % de rendimento). Etapa 7: Síntese de N-(2-Ciano-3-((2,3-di-hidroimidazo[1,2- c]quinazolin-9-il)óxi)fenil)propano-1-sulfonamida

[00209] NaH (60 % em óleo mineral, 17,0 mg, 0,43 mmol) foi lentamente adicionado a uma solução de propano-1-sulfonamida (48,0 mg, 0,39 mmol) em DMF (15,0 mL) a 0 oC. A mistura de reação foi desgaseificada com N2 e agitada em temperatura ambiente durante 30 min. Em seguida, 2-((2,3-di-hidroimidazo[1,2-c]quinazolin-9-il)óxi)-6- fluorobenzonitrila (100 mg, 0,33 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada a 100 oC durante a noite sob N2. A mistura resultante foi evaporada, e o resíduo foi purificado por coluna rápida (ACN/H2O) para proporcionar N-(2-Ciano-3-((2,3-di-hidroimidazo[1,2-c]quinazolin- 9-il)óxi)fenil)propano-1-sulfonamida (20 mg, 15 % de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,73 (s, 1 H),

8,06-7,96 (m, 3 H), 7,75 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,40 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,08 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,74-4,69 (m, 2 H), 4,19-4,15 (m, 2 H), 3,25 (t, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,85-1,79 (m, 2 H), 1,02 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 410,7. Exemplo 2: Preparação de N-(2-Ciano-3-((2,3-di-hidroimidazo[1,2- c]quinazolin-9-il)óxi)fenil)-N-metilpropano-1-sulfonamida (Composto 2) Esquema 2 Síntese de N-(2-Ciano-3-((2,3-di-hidroimidazo[1,2-c]quinazolin-9- il)óxi)fenil)-N-metilpropano-1-sulfonamida

[00210] NaH (60 % em óleo mineral, 16,0 mg, 0,39 mmol) foi lentamente adicionado a uma solução de N-(2-ciano-3-((2,3-di- hidroimidazo[1,2-c]quinazolin-9-il)óxi)fenil)propano-1-sulfonamida (80 mg, 0,20 mmol) em DMF (10,0 mL) a 0 oC. A mistura de reação foi desgaseificada com N2 e agitada em temperatura ambiente durante 60 min. Em seguida, iodometano (43 mg, 0,30 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite sob N2. A mistura resultante foi evaporada, e o resíduo foi purificado por coluna rápida (ACN/H2O) para proporcionar N-(2-ciano-3-((2,3-di- hidroimidazo[1,2-c]quinazolin-9-il)óxi)fenil)-N-metilpropano-1- sulfonamida (30 mg, 35 % de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,98 (s, 1 H), 7,72 (t, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,54-7,44 (m, 4 H), 7,07 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,12 (t, J = 9,6 Hz, 2 H), 3,92 (t, J = 9,6 Hz, 2 H), 3,34-3,30 (m, 2 H), 3,29 (s, 3 H), 1,81-1,75 (m, 2 H), 1,02 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 424,2 [M+1]. Exemplo 3: Preparação de N-(2-Ciano-3-((2,3-di-hidroimidazo[1,2-

c]quinazolin-9-il)óxi)-4-fluorofenil)propano-1-sulfonamida (Composto 3) Esquema 3 Etapa 1: Síntese de 2-((2,3-Di-hidroimidazo[1,2-c]quinazolin-9- il)óxi)-3,6-difluorobenzonitrila

[00211] NaH (60 % em óleo mineral, 111 mg, 2,78 mmol) foi lentamente adicionado a uma solução de 2,3-di-hidroimidazo[1,2- c]quinazolin-9-ol (400 mg, 2,14 mmol) em DMF (20 mL) a 0 oC. A mistura de reação foi desgaseificada com N2 e agitada em ta durante 60 min. Em seguida, 2,3,6-trifluorobenzonitrila (37,0 mg, 2,35 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada a 80 oC durante 1 hora. A mistura resultante foi evaporada, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (DCM/MeOH de 100 : 1 a 30 : 1, v/v) para proporcionar 2-((2,3-di-hidroimidazo[1,2-c]quinazolin-9-il)óxi)-3,6- difluorobenzonitrila (200 mg, 29 % de rendimento). Etapa 2: Síntese de N-(2-Ciano-3-((2,3-di-hidroimidazo[1,2- c]quinazolin-9-il)óxi)-4-fluorofenil)propano-1-sulfonamida

[00212] NaH (60 % em óleo mineral, 32 mg, 0,81 mmol) foi lentamente adicionado a uma solução de propano-1-sulfonamida (84 mg, 0,68 mmol) em DMF (20 mL) a 0 oC. A mistura de reação foi desgaseificada com N2 e agitada em ta durante 60 min. Em seguida, 2- ((2,3-di-hidroimidazo[1,2-c]quinazolin-9-il)óxi)-3,6-difluorobenzonitrila (200 mg, 0,62 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada a 100 oC durante a noite sob N2. A mistura resultante foi evaporada, e o resíduo foi purificado por coluna rápida (ACN/H2O) para proporcionar N-(2- ciano-3-((2,3-di-hidroimidazo[1,2-c]quinazolin-9-il)óxi)-4- fluorofenil)propano-1-sulfonamida (30 mg, 10 % de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 7,91 (s, 1 H), 7,50 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,43-7,34 (m, 3 H), 7,25 (t, J = 9,6 Hz, 1 H), 4,19 (t, J = 9,6 Hz, 2 H), 4,00 (t, J = 9,6 Hz, 2 H), 2,98-2,94 (m, 2 H), 1,88-1,83 (m, 2 H), 1,02 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 428,7. Exemplo 4: Preparação de N-(2-Ciano-3-((2,3-di-hidroimidazo[1,2- c]quinazolin-9-il)óxi)-4,6-difluorofenil)propano-1-sulfonamida (Composto 4) Esquema 4 Etapa 1: Síntese de 2-((2,3-Di-hidroimidazo[1,2-c]quinazolin-9- il)óxi)-3,5,6-trifluorobenzonitrila

[00213] NaH (60 % em óleo mineral, 128 mg, 3,2 mmol) foi lentamente adicionado a uma solução de 2,3-di-hidroimidazo[1,2- c]quinazolin-9-ol (300 mg, 1,6 mmol) em THF (10 mL) a 0 oC. A mistura de reação foi desgaseificada com N2 e agitada a 0 oC durante 30 min. Em seguida, 2,3,5,6-tetrafluorobenzonitrila (308 mg, 1,8 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura de reação foi extinguida por MeOH (5 mL) a 0 oC. A mistura resultante foi evaporada, e o resíduo foi purificado em cromatografia de coluna rápida em sílica-gel (DCM/MeOH de 60 : 1 a 10 : 1, v/v) para proporcionar 2-((2,3-di-hidroimidazo[1,2- c]quinazolin-9-il)óxi)-3,5,6-trifluorobenzonitrila (200 mg, 36 % de rendimento) como um sólido amarelo. Etapa 2: Síntese de N-(2-Ciano-3-((2,3-di-hidroimidazo[1,2- c]quinazolin-9-il)óxi)-4,6-difluorofenil)propano-1-sulfonamida

[00214] NaH (60 % em óleo mineral, 48 mg, 1,2 mmol) foi lentamente adicionado a uma solução de propano-1-sulfonamida (86 mg, 0,7 mmol) em NMP (10 mL) a 0 oC. A mistura de reação foi desgaseificada com N2 e agitada a 0 oC durante 30 min. Em seguida, 2-((2,3-di-hidroimidazo[1,2-c]quinazolin-9-il)óxi)-3,5,6- trifluorobenzonitrila (200 mg, 0,6 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada a 80 oC durante a noite sob N2. Em seguida, resfriada em temperatura ambiente. A mistura resultante foi evaporada, e o resíduo foi purificado em cromatografia de coluna rápida em sílica-gel (DCM/MeOH de 60 : 1 a 10 : 1, v/v) para proporcionar o produto cru, que foi purificado por TLC Prep. (DCM/MeOH = 10 : 1, v/v) para proporcionar N-(2-ciano-3-((2,3-di-hidroimidazo[1,2-c]quinazolin-9- il)óxi)-4,6-difluorofenil)propano-1-sulfonamida (16 mg, 6 % de rendimento) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,11 (s, 1 H), 7,71-7,66 (m, 2 H), 7,56 (dd, J = 8,8, 2,8 Hz, 1 H), 7,48 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 4,37 (t, J = 10,0 Hz, 2 H), 4,08 (t, J = 10,0 Hz, 2 H), 3,19 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 1,97-1,91 (m, 2 H), 1,07 (t, J = 7,6 Hz, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 446,2. Exemplo 5: Preparação de N-(2-Ciano-3-((2,3-di-hidroimidazo[1,2- c]quinazolin-9-il)óxi)-6-fluorofenil)propano-1-sulfonamida (Composto 5) Esquema 5 Etapa 1: Síntese de N-(2-Ciano-3,6-difluorofenil)propano-1- sulfonamida

[00215] NaH (60 % em óleo mineral, 320 mg, 8,0 mmol) foi lentamente adicionado a uma solução de propano-1-sulfonamida (590 mg, 4,8 mmol) em DMF (10 mL) a 0 oC. A mistura de reação foi desgaseificada com N2 e agitada a 0 oC durante 30 min. Em seguida, 2,3,6-trifluorobenzonitrila (628 mg, 4,0 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura de reação foi extinguida por H2O (5 mL) a 0 oC. A mistura resultante foi evaporada, e o resíduo foi purificado em cromatografia de coluna rápida em sílica-gel (PE/EtOAc de 10 : 1 a 4 : 1, v/v) para proporcionar N-(2-ciano-3,6-difluorofenil)propano-1-sulfonamida (920 mg, 88 % de rendimento) como um sólido branco. Etapa 2: Síntese de N-(2-Ciano-3,6-difluorofenil)-N-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)propano-1-sulfonamida

[00216] NaH (60 % em óleo mineral, 212 mg, 5,3 mmol) foi lentamente adicionado a uma solução de N-(2-ciano-3,6- difluorofenil)propano-1-sulfonamida (920 mg, 3,5 mmol) em THF (40 mL) a 0 oC. A mistura de reação foi desgaseificada com N2 e agitada a 0 oC durante 30 min. Em seguida, (2-(clorometóxi)etil)trimetilsilano (709 mg, 4,3 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite sob N2. A mistura de reação foi o extinguida por MeOH (5 mL) a 0 C. A mistura resultante foi evaporada, e o resíduo foi purificado em cromatografia de coluna rápida em sílica-gel (PE/EtOAc de 10 : 1 a 4 : 1, v/v) para proporcionar N-(2-ciano-3,6-difluorofenil)-N-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)propano-1- sulfonamida (800 mg, 58 % de rendimento) como óleo amarelo. Etapa 3: Síntese de N-(2-Ciano-3-((2,3-di-hidroimidazo[1,2- c]quinazolin-9-il)óxi)-6-fluorofenil)propano-1-sulfonamida

[00217] Um frasco de fundo redondo de 50 mL foi carregado com N-(2-ciano-3,6-difluorofenil)-N-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)propano-1- sulfonamida (580 mg, 1,5 mmol), 2,3-di-hidroimidazo[1,2-c]quinazolin- 9-ol (277 mg, 1,5 mmol), Cs2CO3 (724 mg, 2,2 mmol) e 20 mL de NMP. A solução resultante foi aquecida a 100 oC durante 18 horas.

Depois de ser resfriada em temperatura ambiente, a mistura resultante foi evaporada, e o resíduo foi purificado em cromatografia de coluna rápida em sílica-gel (DCM/MeOH de 40 : 1 a 10 : 1, v/v) para proporcionar N-(2-ciano-3-((2,3-di-hidroimidazo[1,2-c]quinazolin-9- il)óxi)-6-fluorofenil)propano-1-sulfonamida (80 mg, 13 % de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,48 (br, 1 H), 8,13 (s, 1 H), 7,63-7,52 (m, 3 H), 7,45 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,99-6,96 (m, 1 H), 4,24 (t, J = 10,0 Hz, 2 H), 3,96 (t, J = 10,0 Hz, 2 H), 3,12 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 1,85-1,79 (m, 2 H), 1,00 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 428,2. Exemplo 6: Preparação de N-(2-Cloro-3-((2,3-di-hidroimidazo[1,2- c]quinazolin-9-il)óxi)fenil)propano-1-sulfonamida (Composto 6) Esquema 6 Legenda da Figura: - Piridina Etapa 1: Síntese de N-(3-Bromo-2-clorofenil)propano-1- sulfonamida

[00218] A uma solução de 3-bromo-2-cloroanilina (3,0 g, 12,7 mmol) em piridina (30 mL) foi adicionado cloreto de propano-1-sulfonila (5,4 g, 38,1 mmol), a reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite sob N2, depois que a reação foi concluída, o solvente foi removido. O resíduo foi purificado em cromatografia de coluna em sílica-gel (PE/EtOAc = 10/1) para proporcionar N-(3-bromo-2- clorofenil)propano-1-sulfonamida (700 mg, 18 % de rendimento) como óleo amarelo.

Etapa 2: Síntese de N-(3-Bromo-2-clorofenil)-N-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)propano-1-sulfonamida

[00219] A uma solução de N-(3-bromo-2-clorofenil)propano-1- sulfonamida (700 mg, 2,2 mmol) em THF (30 mL) foi adicionado NaH (60 % em óleo mineral, 176 mg, 4,4 mmol) em porções a 0 oC. A mistura foi agitada durante 1 hora a 0 oC, e em seguida SEMCl (730 mg, 4,4 mmol) foi adicionado gota a gota a 0 oC. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. Depois que a reação foi concluída, foi extinguida por água (5 mL) a 0 oC. O solvente foi removido. O resíduo foi purificado em cromatografia de coluna em sílica-gel (PE/EtOAc = 10/1) para proporcionar N-(3-bromo-2- clorofenil)-N-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)propano-1-sulfonamida (700 mg, 72 % de rendimento) como óleo amarelo. Etapa 3: Síntese de N-(2-Cloro-3-((2,3-di-hidroimidazo[1,2- c]quinazolin-9-il)óxi)fenil)propano-1-sulfonamida

[00220] Uma mistura de N-(3-bromo-2-clorofenil)-N-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)propano-1-sulfonamida (700 mg, 1,58 mmol), 2,3-di-hidroimidazo[1,2-c]quinazolin-9-ol (319 mg, 1,70 mmol), K2CO3 (650 mg, 4,74 mmol), CuI (120 mg, 0,63 mmol) e L-Pro (60 mg, 0,63 mmol) em DMSO (20 mL) foi agitada a 150 oC durante 16 horas sob N2, depois que a reação foi concluída, a mistura foi filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC prep. para proporcionar N-(2-cloro-3-((2,3-di-hidroimidazo[1,2-c]quinazolin-9- il)óxi)fenil)propano-1-sulfonamida (5 mg, 1 % de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,03 (s, 1 H), 7,58 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,51 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,43-7,33 (m, 3 H), 7,02 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 4,29 (t, J = 10,0 Hz, 2 H), 4,04 (t, J = 10,0 Hz, 2 H), 3,15 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 1,88-1,82 (m, 2 H), 1,03 (t, J = 7,6 Hz, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 419,1. Exemplo 7: Preparação de N-(3-((2,3-Di-hidroimidazo[1,2-

c]quinazolin-9-il)óxi)-2-fluoro-4-nitrofenil)propano-1-sulfonamida (Composto 7) Esquema 7 Etapa 1: Síntese de 9-(2,3-Difluoro-6-nitrofenóxi)-2,3-di- hidroimidazo[1,2-c]quinazolina

[00221] Uma mistura de 2,3-di-hidroimidazo[1,2-c]quinazolin-9-ol (300 mg, 1,6 mmol), 1,2,3-trifluoro-4-nitrobenzeno (852 mg, 4,8 mmol) e Cs2CO3 (783,6 mg, 2,4 mmol) em DMF (15 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi evaporada, o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (DCM/MeOH/NH3H2O de 100 : 1 : 1 a 10 : 1 : 0,1, v/v/v) para proporcionar 9-(2,3-difluoro-6-nitrofenóxi)-2,3-di-hidroimidazo[1,2- c]quinazolina (410 mg, 74 % de rendimento) como um sólido amarelo. Etapa 2: Síntese de N-(3-((2,3-Di-hidroimidazo[1,2-c]quinazolin-9- il)óxi)-2-fluoro-4-nitrofenil)propano-1-sulfonamida

[00222] A uma solução de propano-1-sulfonamida (161 mg, 1,31 mmol) em DMF (10 mL) foi adicionado NaH (60 % em óleo mineral, 119 mg, 2,98 mmol) a 0 oC. A mistura de reação foi agitada a 0 oC durante 30 minutos, em seguida uma solução de 9-(2,3-difluoro-6- nitrofenóxi)-2,3-di-hidroimidazo[1,2-c]quinazolina (410 mg, 1,19 mmol) em DMF (2 mL) foi adicionada à mistura agitada gota a gota. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A uma mistura foi adicionado água (10 mL), o solvente foi evaporado, o resíduo foi purificado por HPLC prep. para proporcionar N-(3-((2,3-di- hidroimidazo[1,2-c]quinazolin-9-il)óxi)-2-fluoro-4-nitrofenil)propano-1- sulfonamida (221 mg, 38 % de rendimento) como um sólido amarelo. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,19 (br s, 1 H), 8,46 (s, 1 H), 7,93

(d, J = 9,6 Hz, 1 H), 7,85 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 7,78 (dd, J = 9,2, 2,0 Hz, 1 H), 7,50 (s, 1 H), 7,38 (t, J = 8,8 Hz, 1 H), 4,51 (t, J = 10,0 Hz, 2 H), 4,05 (t, J = 10,0 Hz, 2 H), 2,93 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 1,73-1,68 (m, 2 H), 0,95 (t, J = 7,6 Hz, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 448,1. Exemplo 8: Preparação de N-(4-Amino-3-((2,3-di-hidroimidazo[1,2- c]quinazolin-9-il)óxi)-2-fluorofenil)propano-1-sulfonamida (Composto 8) Esquema 8 Síntese de N-(4-Amino-3-((2,3-di-hidroimidazo[1,2-c]quinazolin-9- il)óxi)-2-fluorofenil)propano-1-sulfonamida

[00223] Uma mistura de N-(3-((2,3-di-hidroimidazo[1,2-c]quinazolin- 9-il)óxi)-2-fluoro-4-nitrofenil)propano-1-sulfonamida (160 mg, 0,35 mmol), Fe (100 mg, 1,78 mmol) e NH4Cl (144 mg, 2,68 mmol) em EtOH/H2O (10 mL/1 mL) foi agitada a 95 oC durante 2 horas. A mistura de reação foi evaporada, o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (DCM/MeOH/NH3H2O de 100 : 1 : 1 a 10 : 1 : 0,1, v/v/v) para proporcionar N-(4-amino-3-((2,3-di-hidroimidazo[1,2- c]quinazolin-9-il)óxi)-2-fluorofenil)propano-1-sulfonamida (100 mg, 68 % de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6): δ 11,46 (br, 1 H), 9,15 (s, 1 H), 8,65 (s, 1 H), 7,97 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 7,79 (dd, J = 9,2, 2,4 Hz, 1 H), 7,64 (s, 1 H), 7,05 (t, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,66 (d, J = 8,4 Hz,1 H), 4,68 (t, J = 10,0 Hz, 2 H), 4,12 (t, J = 10,0 Hz, 2 H), 2,97 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 1,73-1,67 (m, 2 H), 0,92 (t, J = 7,6 Hz, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 418,2. Exemplo 9: Preparação de N-(3-((2,3-Di-hidroimidazo[1,2- c]quinazolin-9-il)óxi)-2-fluorofenil)propano-1-sulfonamida (Composto 9)

Esquema 9 Legenda da Figura: - isopentil nitrito Síntese de N-(3-((2,3-Di-hidroimidazo[1,2-c]quinazolin-9-il)óxi)-2- fluorofenil)propano-1-sulfonamida

[00224] Uma mistura de N-(4-amino-3-((2,3-di-hidroimidazo[1,2- c]quinazolin-9-il)óxi)-2-fluorofenil)propano-1-sulfonamida (70 mg, 0,16 mmol) e isopentil nitrito (196 mg, 1,67 mmol) em THF (10 mL) foi agitada a 75 oC durante 2 horas. Depois que a reação foi concluída, o solvente foi evaporado, o resíduo foi purificado por HPLC prep. para proporcionar N-(3-((2,3-di-hidroimidazo[1,2-c]quinazolin-9-il)óxi)-2- fluorofenil)propano-1-sulfonamida (sal de TFA, 20,1 mg, 23 % de rendimento) como um sólido castanho. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,62 (br, 1 H), 9,92 (s, 1 H), 8,67 (s, 1 H), 7,98 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 7,86 (dd, J = 9,2, 2,4 Hz, 1 H), 7,78 (s, 1 H), 7,40-7,38 (m, 1 H), 7,30 (t, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,22-7,19 (m, 1 H), 4,68 (t, J = 10,0 Hz, 2 H), 4,13 (t, J = 10,0 Hz, 2 H), 3,15 (t, J = 8,0 Hz, 2 H), 1,76-1,71 (m, 2 H), 0,96 (t, J = 7,6 Hz, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 403,2. Exemplo 10: Preparação de N-(3-((2,3-Di-hidroimidazo[1,2- c]quinazolin-9-il)óxi)-2,4-difluorofenil)propano-1-sulfonamida (Composto 10) Esquema 10 Etapa 1: Síntese de 9-(2,3,6-Trifluorofenóxi)-2,3-di- hidroimidazo[1,2-c]quinazolina

[00225] A uma solução de 1,2,3,4-tetrafluorobenzeno (300 mg, 2,0 mmol) e 2,3-di-hidroimidazo[1,2-c]quinazolin-9-ol (374 mg, 2,0 mmol) em DMF (10 mL) foi adicionado K2CO3 (552 mg, 4,0 mmol). A mistura foi agitada a 120 oC durante 18 horas. Depois de ser resfriada em temperatura ambiente, a mistura resultante foi evaporada, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna rápida em sílica-gel (DCM/MeOH de 60 : 1 a 10 : 1, v/v) para proporcionar 9-(2,3,6- trifluorofenóxi)-2,3-di-hidroimidazo[1,2-c]quinazolina (477 mg, 75 % de rendimento) como um sólido castanho. Etapa 2: Síntese de N-(3-((2,3-Di-hidroimidazo[1,2-c]quinazolin-9- il)óxi)-2,4-difluorofenil)propano-1-sulfonamida

[00226] Um frasco de fundo redondo de 50 mL foi carregado com 9- (2,3,6-trifluorofenóxi)-2,3-di-hidroimidazo[1,2-c]quinazolina (427 mg, 1,35 mmol), propano-1-sulfonamida (332 mg, 2,70 mmol), Cs2CO3 (880 mg, 2,70 mmol) e 10 mL de DMF. A solução resultante foi aquecida a 120 oC durante 18 horas. Depois de ser resfriada em temperatura ambiente, a mistura resultante foi evaporada, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna rápida em sílica-gel (DCM/MeOH de 40 : 1 a 10 : 1, v/v) para proporcionarN-(3-((2,3-di- hidroimidazo[1,2-c]quinazolin-9-il)óxi)-2,4-difluorofenil)propano-1- sulfonamida (28,1 mg, 5 % de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,61 (br, 1 H), 7,99 (s, 1 H), 7,52-7,45 (m, 2 H), 7,38-7,35 (m, 2 H), 7,18 (s, 1 H), 4,14 (t, J = 9,6 Hz, 2 H), 3,91 (t, J = 9,6 Hz, 2 H), 3,07 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 1,73-1,67 (m, 2 H), 0,89 (t, J = 7,6 Hz, 3H). LCMS m/z: 421,1 [M+1]+ Exemplo 11: Preparação de N-(3-((2,3-Di-hidroimidazo[1,2- c]quinazolin-9-il)óxi)-2-(trifluorometil)fenil)propano-1-sulfonamida (Composto 11) Esquema 11

Etapa 1: Síntese de 9-(3-Fluoro-2-(trifluorometil)fenóxi)-2,3-di- hidroimidazo[1,2-c]quinazolina

[00227] A uma solução de 1,3-difluoro-2-(trifluorometil)benzeno (182 mg, 1,0 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionado NaH (60 % em óleo mineral, 48 mg, 1,2 mmol) em temperatura ambiente, a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 min, em seguida 2,3-di- hidroimidazo[1,2-c]quinazolin-9-ol (187 mg, 1,0 mmol) foi adicionado, a reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Depois que a reação foi concluída, água foi adicionada para extinguir a reação, o solvente foi removido, o resíduo foi purificado em cromatografia de coluna em sílica-gel (DCM/MeOH = 30/1+5‰ de NH3.H2O) para proporcionar 9-(3-fluoro-2-(trifluorometil)fenóxi)-2,3-di- hidroimidazo[1,2-c]quinazolina (130 mg, 37 % de rendimento) como um sólido branco. Etapa 2: Síntese de N-(3-((2,3-Di-hidroimidazo[1,2-c]quinazolin-9- il)óxi)-2-(trifluorometil)fenil)propano-1-sulfonamida

[00228] Uma mistura de 9-(3-fluoro-2-(trifluorometil)fenóxi)-2,3-di- hidroimidazo[1,2-c]quinazolina (130 mg, 0,37 mmol), propano-1- sulfonamida (136 mg, 1,11 mmol) e Cs2CO3 (241 mg, 0,74 mmol) em DMF (5 mL) foi agitada a 120 oC durante 16 horas sob N2, depois que a reação foi concluída, o solvente foi removido. O resíduo foi purificado por HPLC Prep. para proporcionar N-(3-((2,3-di-hidroimidazo[1,2- c]quinazolin-9-il)óxi)-2-(trifluorometil)fenil)propano-1-sulfonamida (sal de TFA, 26 mg, 12 % de rendimento) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,54 (br, 1 H), 9,70 (s, 1 H), 8,69 (s, 1 H), 8,00 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,87-7,84 (m, 2 H), 7,73 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,40 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,19 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,70 (t, J = 10,0

Hz, 2 H), 4,15 (t, J = 10,0 Hz, 2 H), 3,18 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 1,82-1,76 (m, 2 H), 1,02 (t, J = 7,6 Hz, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 453,1. Exemplo 12: Preparação de N-(3-((2,3-Di-hidroimidazo[1,2- c]quinazolin-9-il)óxi)-2-nitrofenil)propano-1-sulfonamida (Composto 12) Esquema 12 NO 2

O F F NH2 N NO 2 N S NO 2 N

O H HO F O O N O

N N S N NaH, DMF NaH, DMF O

N N N Etapa 1: Síntese de 9-(3-Fluoro-2-nitrofenóxi)-2,3-di- hidroimidazo[1,2-c]quinazolina

[00229] Uma solução de 2,3-di-hidroimidazo[1,2-c]quinazolin-9-ol (500 mg, 2,67 mmol) em DMF (20 mL) foi resfriada a 0 oC, e em seguida NaH (60 % em óleo mineral, 138 mg, 3,47 mmol) foi adicionado a uma mistura. Depois da adição, a mistura de reação foi agitada a 0 oC durante 30 min. 1,3-Difluoro-2-nitrobenzeno (510 mg, 3,2 mmol) foi adicionado, e em seguida agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura resultante foi evaporada, e o resíduo foi purificado por coluna rápida (ACN/H2O) para proporcionar 9-(3-fluoro-2-nitrofenóxi)-2,3-di-hidroimidazo[1,2-c]quinazolina (600 mg, 69 % de rendimento) como um sólido amarelo. Etapa 2: Síntese de N-(3-((2,3-Di-hidroimidazo[1,2-c]quinazolin-9- il)óxi)-2-nitrofenil)propano-1-sulfonamida

[00230] NaH (60 % em óleo mineral, 80 mg, 1,99 mmol) foi lentamente adicionado a uma solução de propano-1-sulfonamida (226 mg, 1,84 mmol) em DMF (20,0 mL) a 0 oC. A mistura de reação foi desgaseificada com N2 e agitada em temperatura ambiente durante 60 min. Em seguida, 9-(3-fluoro-2-nitrofenóxi)-2,3-di-hidroimidazo[1,2- c]quinazolina (500 mg, 1,53 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada a 80 oC durante a noite sob N2. A mistura resultante foi evaporada, e o resíduo foi purificado por coluna rápida (ACN/H2O) para proporcionar N-(3-((2,3-di-hidroimidazo[1,2-c]quinazolin-9-il)óxi)- 2-nitrofenil)propano-1-sulfonamida (240 mg, 37 % de rendimento) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,24 (s, 1 H), 7,67 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,57-7,51 (m, 2 H), 7,39-7,32 (m, 2 H), 6,68 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 4,34 (t, J = 10,0 Hz, 2 H), 4,00 (t, J = 10,0 Hz, 2 H), 2,96 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 1,72-1,66 (m, 2 H), 0,96 (t, J = 7,6 Hz, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 430,1. Exemplo 13: Preparação de N-(2-Amino-3-((2,3-di- hidroimidazo[1,2-c]quinazolin-9-il)óxi)fenil)propano-1-sulfonamida (Composto 13) Esquema 13 Síntese de N-(2-Amino-3-((2,3-di-hidroimidazo[1,2-c]quinazolin-9- il)óxi)fenil)propano-1-sulfonamida

[00231] Uma mistura de N-(3-((2,3-di-hidroimidazo[1,2-c]quinazolin- 9-il)óxi)-2-nitrofenil)propano-1-sulfonamida (200 mg, 0,47 mmol), Fe (130 mg, 2,33 mmol), e NH4Cl (15 mg, 0,28 mmol) em EtOH/H2O (20 mL/ 3 mL) foi agitada a 60 oC durante 2 horas sob N2, depois que a reação foi concluída, o solvente foi removido. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (DCM/MeOH = 25/1+5‰ de NH3.H2O) para proporcionar N-(2-amino-3-((2,3-di-hidroimidazo[1,2- c]quinazolin-9-il)óxi)fenil)propano-1-sulfonamida (60 mg, 32 % de rendimento) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,94 (br s, 1 H), 7,89 (s, 1 H), 7,43 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,29 (dd, J = 8,8, 2,8 Hz, 1 H), 7,09 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 7,05 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,83 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,62 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 5,00 (br s, 2 H), 4,07 (t, J = 10,0 Hz, 2 H), 3,86 (t, J = 10,0 Hz, 2 H), 3,02 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 1,77-1,68 (m, 2 H), 0,95 (t, J = 7,6 Hz, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 400,1.

Exemplo 14: Preparação de N-(2-Ciano-3-((2,3-di-hidroimidazo[1,2- c]quinazolin-9-il)óxi)fenil)-2-fluorobenzenossulfonamida (Composto 14) Esquema 14

O

N S N NH2 N

N F O O H F O N O

N S N NaH,

O NMP N

N F Síntese de N-(2-Ciano-3-((2,3-di-hidroimidazo[1,2-c]quinazolin-9- il)óxi)fenil)-2-fluorobenzenossulfonamida

[00232] NaH (60 % em óleo mineral, 25 mg, 0,64 mmol) foi lentamente adicionado a uma solução de 2- fluorobenzenossulfonamida (103 mg, 0,58 mmol) em NMP (10,0 mL) a 0 oC. A mistura de reação foi desgaseificada com N2 e agitada em temperatura ambiente durante 60 min. Em seguida, 2-((2,3-di- hidroimidazo[1,2-c]quinazolin-9-il)óxi)-6-fluorobenzonitrila (150 mg, 0,49 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada a 80 oC durante a noite sob N2. A mistura resultante foi evaporada, e o resíduo foi purificado por coluna rápida (ACN/H2O) para proporcionar N-(2-ciano- 3-((2,3-di-hidroimidazo[1,2-c]quinazolin-9-il)óxi)fenil)-2- fluorobenzenossulfonamida (90 mg, 40 % de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,92 (s, 1 H), 7,82-7,76 (m, 1 H), 7,69-7,64 (m, 1 H), 7,45-7,30 (m, 3 H), 7,25-7,17 (m, 3 H), 7,07 (t, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,95 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,08 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 4,09 (t, J = 9,6 Hz, 2 H), 3,90 (t, J = 9,6 Hz, 2H). LCMS (M+H+) m/z: 462,2. Exemplo 15: Preparação de N-(2-Ciano-3-((2,3-di-hidroimidazo[1,2- c]quinazolin-9-il)óxi)fenil)tiofeno-2-sulfonamida (Composto 15) Esquema 15

Síntese de N-(2-Ciano-3-((2,3-di-hidroimidazo[1,2-c]quinazolin-9- il)óxi)fenil)tiofeno-2-sulfonamida

[00233] NaH (60 % em óleo mineral, 33,0 mg, 0,85 mmol) foi lentamente adicionado a uma solução de tiofeno-2-sulfonamida (130 mg, 0,78 mmol) em NMP (10,0 mL) a 0 oC. A mistura de reação foi desgaseificada com N2 e agitada em temperatura ambiente durante 60 min. Em seguida, 2-((2,3-di-hidroimidazo[1,2-c]quinazolin-9-il)óxi)-6- fluorobenzonitrila (200 mg, 0,65 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada a 80 oC durante a noite sob N2. A mistura resultante foi evaporada, e o resíduo foi purificado por coluna rápida (ACN/H2O) para proporcionar N-(2-ciano-3-((2,3-di-hidroimidazo[1,2-c]quinazolin- 9-il)óxi)fenil)tiofeno-2-sulfonamida (100 mg, 34 % de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,92 (s, 1 H), 7,54 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 7,44 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,33-7,30 (m, 2 H), 7,24 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 7,14-7,06 (m, 2 H), 6,96 (dd, J = 4,8, 3,6 Hz, 1 H), 6,10 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 4,09 (t, J = 9,6 Hz, 2 H), 3,90 (t, J = 9,6 Hz, 2H). LCMS (M+H+) m/z: 450,1. Exemplo 16: Preparação de N-(2-ciano-3-((3,4-di-hidro-2H- pirimido[1,2-c]quinazolin-10-il)óxi)fenil)propano-1-sulfonamida (Composto 16) Esquema 16 Etapa 1: Síntese de 2-((3,4-di-hidro-2H-pirimido[1,2-c]quinazolin- 10-il)óxi)-6-fluorobenzonitrila

[00234] NaH (60 % em óleo mineral, 150 mg, 3,72 mmol) foi lentamente adicionado a uma solução de 3,4-di-hidro-2H-pirimido[1,2- c]quinazolin-10-ol (500 mg, 2,48 mmol) em DMF (20,0 mL) a 0 oC. A mistura de reação foi desgaseificada com N2 e agitada em temperatura ambiente durante 60 min. Em seguida, 2,6-difluorobenzonitrila (344,0 mg, 2,48 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada a 80 oC durante 1 hora. A mistura resultante foi evaporada, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (DCM/MeOH de 100 : 1 a 30: 1, v/v) para proporcionar 2-((3,4-di-hidro-2H-pirimido[1,2- c]quinazolin-10-il)óxi)-6-fluorobenzonitrila (200 mg, 25 % de rendimento). Etapa 2: Síntese de N-(2-ciano-3-((3,4-di-hidro-2H-pirimido[1,2- c]quinazolin-10-il)óxi)fenil)propano-1-sulfonamida

[00235] NaH (60 % em óleo mineral, 50 mg, 0,84 mmol) foi lentamente adicionado a uma solução de propano-1-sulfonamida (70 mg, 0,56 mmol) em DMF (20,0 mL) a 0 oC. A mistura de reação foi desgaseificada com N2 e agitada em temperatura ambiente durante 60 min. Em seguida, 2-((3,4-di-hidro-2H-pirimido[1,2-c]quinazolin-10- il)óxi)-6-fluorobenzonitrila (180 mg, 0,56 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada a 100 oC durante a noite sob N2. A mistura resultante foi evaporada, e o resíduo foi purificado por coluna rápida (ACN/H2O) para proporcionar N-(2-ciano-3-((3,4-di-hidro-2H- pirimido[1,2-c]quinazolin-10-il)óxi)fenil)propano-1-sulfonamida (50 mg, 21 % de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,21 (s, 1 H), 7,88 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,78 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,65 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1 H), 7,28 (t, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,18 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,26 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,17 (t, J = 5,2 Hz, 2 H), 3,56 (t, J = 5,2 Hz, 2 H), 2,86 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 2,10-2,06 (m, 2 H), 1,75-1,69 (m, 2 H), 0,96 (t, J = 7,6 Hz, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 424,2. Exemplo 17: Preparação de N-(2-ciano-3-((3,4-di-hidro-2H-

pirimido[1,2-c]quinazolin-10-il)óxi)-4-fluorofenil)propano-1- sulfonamida (Composto 17) Esquema 17 Etapa 1 : Síntese de 2-((3,4-Di-hidro-2H-pirimido[1,2-c]quinazolin- 10-il)óxi)-3,6-difluorobenzonitrila

[00236] A uma solução de 3,4-di-hidro-2H-pirimido[1,2-c]quinazolin- 10-ol (200 mg, 1,0 mmol) em NMP (10 mL) foi adicionado NaH (60 % em óleo mineral, 60 mg, 1,5 mmol) em porções a 0 oC. A mistura foi agitada durante 1 hora a 0 oC, e em seguida 2,3,6-trifluorobenzonitrila (188 mg, 1,2 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada a 0 oC durante a noite. A mistura resultante foi evaporada, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (DCM/MeOH de 100 : 1 a 30 : 1, v/v) para proporcionar 2-((3,4-di-hidro-2H-pirimido[1,2- c]quinazolin-10-il)óxi)-3,6-difluorobenzonitrila (100 mg, 30 % de rendimento) como óleo amarelo. Etapa 2: Síntese de N-(2-ciano-3-((3,4-di-hidro-2H-pirimido[1,2- c]quinazolin-10-il)óxi)-4-fluorofenil)propano-1-sulfonamida

[00237] NaH (60 % em óleo mineral, 48 mg, 1,2 mmol) foi lentamente adicionado a uma solução de propano-1-sulfonamida (100 mg, 0,80 mmol) em NMP (20,0 mL) a 0 oC. A mistura de reação foi desgaseificada com N2 e agitada em temperatura ambiente durante 60 min. Em seguida, 2-((3,4-di-hidro-2H-pirimido[1,2-c]quinazolin-10-

il)óxi)-3,6-difluorobenzonitrila (188 mg, 0,56 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada a 80 oC durante a noite sob N2. A mistura resultante foi evaporada, e o resíduo foi purificado por coluna rápida (ACN/H2O) para proporcionar N-(2-ciano-3-((3,4-di-hidro-2H-pirimido[1,2- c]quinazolin-10-il)óxi)-4-fluorofenil)propano-1-sulfonamida (40 mg, 16 % de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6): δ 10,65 (br s, 1 H), 8,27 (s, 1 H), 7,83-7,78 (m, 2 H), 7,71 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,38 (t, J = 9,6 Hz, 1 H), 7,28 (dd, J = 9,6, 4,4 Hz, 1 H), 4,18 (t, J = 5,6 Hz, 2 H), 3,56 (t, J= 5,6 Hz, 2 H), 2,82 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 2,12-2,08 (m, 2 H), 1,73-1,67 (m, 2 H), 0,95 (t, J = 7,6 Hz, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 442,4. Exemplo 18: Síntese de N-(3-((3,4-Di-hidro-2H-pirimido[1,2- c]quinazolin-10-il)óxi)-2-fluorofenil)propano-1-sulfonamida (Composto 18) Esquema 18 Etapa 1: Síntese de N-(3-Bromo-2-fluorofenil)propano-1- sulfonamida Legenda da Figura: Piridina

[00238] A uma solução de 3-bromo-2-fluoroanilina (0,5 g, 2,63 mmol) em Piridina (20 mL) foi adicionado cloreto de propano-1- sulfonila (3,75 g, 26,3 mmol) em ta, a reação foi agitada a 60 oC durante 3h sob N2, depois que a reação foi concluída, o solvente foi removido. O resíduo foi purificado em cromatografia de coluna em sílica-gel (PE/EtOAc = 10/1) para proporcionar N-(3-bromo-2- fluorofenil)propano-1-sulfonamida (364 mg, 47 % de rendimento) como um sólido amarelo (o produto não tem MS). Etapa 2: Síntese de N-(3-((3,4-Di-hidro-2H-pirimido[1,2- c]quinazolin-10-il)óxi)-2-fluorofenil)propano-1-sulfonamida

[00239] Uma mistura de N-(3-bromo-2-fluorofenil)propano-1- sulfonamida (95 mg, 0,32 mmol), 3,4-di-hidro-2H-pirimido[1,2- c]quinazolin-10-ol (129 mg, 0,64 mmol), K2CO3 (132 mg, 0,96 mmol), CuI (61 mg, 0,32 mmol) e L-Pro (30 mg, 0,32 mmol) em DMSO (5 mL) foi agitada a 150 oC durante 16 h sob N2, depois que a reação foi concluída, a mistura foi filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC Prep. para proporcionar N-(3-((3,4-Di-hidro-2H-pirimido[1,2- c]quinazolin-10-il)óxi)-2-fluorofenil)propano-1-sulfonamida (sal de TFA, 17 mg, 10 % de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,30 (s, 1 H), 7,93 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,79 (s, 1 H), 7,74 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,46 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,25 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,09 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 4,37 (m, 2 H), 3,69 (t, J = 4,8 Hz, 2 H), 3,15 (t, J = 7,2 Hz, 2 H), 2,30 (m, 2 H), 1,88-1,82 (m, 2 H), 1,04 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 417,3. Exemplo 19: Preparação de N-(3-((3,4-Di-hidro-2H-pirimido[1,2- c]quinazolin-10-il)óxi)-2-fluoro-6-nitrofenil)propano-1-sulfonamida (Composto 19) Esquema 19 Etapa 1: Síntese de N-(2,3-Difluoro-6-nitrofenil)-N- (propilsulfonil)propano-1-sulfonamida

[00240] A uma solução de 2,3-difluoro-6-nitroanilina (870 mg, 5,0 mmol) em THF (10 mL) foi adicionado NaH (60 % em óleo mineral,

900 mg, 22,5 mmol) em temperatura ambiente, a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 min, em seguida cloreto de propano-1-sulfonila (3,56 g, 25 mmol) foi adicionado, a reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Depois que a reação foi concluída, água foi adicionada para extinguir a reação, a mistura foi extraída com EtOAc, a camada orgânica foi secada em Na2SO4 e concentrada, o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (PE/EtOAc = 4/1) para proporcionar N-(2,3- difluoro-6-nitrofenil)-N-(propilsulfonil)propano-1-sulfonamida (1,9 g, 98 % de rendimento) como um sólido amarelo. Etapa 2: Síntese de N-(3-((3,4-Di-hidro-2H-pirimido[1,2- c]quinazolin-10-il)óxi)-2-fluoro-6-nitrofenil)propano-1-sulfonamida

[00241] Uma mistura de N-(2,3-difluoro-6-nitrofenil)-N- (propilsulfonil)propano-1-sulfonamida (1,22 g, 3,16 mmol), 3,4-di-hidro- 2H-pirimido[1,2-c]quinazolin-10-ol (635 mg, 3,16 mmol), e K2CO3 (872 mg, 6,32 mmol) em DMF (20 mL) foi agitada a 120 oC durante 16 horas sob N2, depois que a reação foi concluída, o solvente foi removido. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (DCM/MeOH = 30/1) para proporcionar N-(3-((3,4-di-hidro-2H- pirimido[1,2-c]quinazolin-10-il)óxi)-2-fluoro-6-nitrofenil)propano-1- sulfonamida (390 mg, 27 % de rendimento) como um sólido amarelo. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,36 (br, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 7,78 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,71-7,61 (m, 3 H), 6,88 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,08 (t, J = 4,8 Hz, 2 H), 3,53 (t, J = 5,2 Hz, 2 H), 2,92 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 2,03- 2,00 (m, 2 H), 1,75-1,65 (m, 2 H), 0,93 (t, J = 7,6 Hz, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 462,1. Exemplo 20: Preparação de N-(6-Amino-3-((3,4-di-hidro-2H- pirimido[1,2-c]quinazolin-10-il)óxi)-2-fluorofenil)propano-1- sulfonamida (Composto 20) Esquema 20

Síntese de N-(6-Amino-3-((3,4-di-hidro-2H-pirimido[1,2- c]quinazolin-10-il)óxi)-2-fluorofenil)propano-1-sulfonamida

[00242] Uma mistura de N-(3-((3,4-di-hidro-2H-pirimido[1,2- c]quinazolin-10-il)óxi)-2-fluoro-6-nitrofenil)propano-1-sulfonamida (330 mg, 0,72 mmol), Fe (200 mg, 3,58 mmol) e NH4Cl (287 mg, 5,37 mmol) em EtOH/H2O (30 mL/ 3 mL) foi agitada a 90 oC durante 1 hora sob N2, depois que a reação foi concluída, o solvente foi removido. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (DCM/MeOH = 25/1+5‰ de NH3.H2O) para proporcionar N-(6-amino-3-((3,4-di-hidro- 2H-pirimido[1,2-c]quinazolin-10-il)óxi)-2-fluorofenil)propano-1- sulfonamida (280 mg, 90 % de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,00 (br s, 1 H), 7,56 (s, 1 H), 7,35 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,28 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,23 (dd, J = 8,8, 2,8 Hz, 1 H), 7,00 (t, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,60 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 5,33 (br s, 2 H), 3,84 (t, J = 5,2 Hz, 2 H), 3,42 (t, J = 5,2 Hz, 2 H), 3,06 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 1,84-1,79 (m, 2 H), 1,77-1,69 (m, 2 H), 0,93 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 432,1. Exemplo 21: Preparação de N-(2-Cloro-3-((3,4-di-hidro-2H- pirimido[1,2-c]quinazolin-10-il)óxi)fenil)propano-1-sulfonamida (Composto 21) Esquema 21

Legenda da Figura: - nitrato de amila Etapa 1: Síntese de 10-(2-Cloro-3-fluoro-6-nitrofenóxi)-3,4-di-hidro- 2H-pirimido[1,2-c]quinazolina e 10-(2-Cloro-3-fluoro-4-nitrofenóxi)- 3,4-di-hidro-2H-pirimido[1,2-c]quinazolina

[00243] A uma solução de 3,4-di-hidro-2H-pirimido[1,2-c]quinazolin- 10-ol (30 g, 146 mmol) e 2-cloro-1,3-difluoro-4-nitrobenzeno (56 g, 292 mmol) em DMF (300 mL) foi adicionado Cs2CO3 (95 g, 292 mmol). A mistura de reação foi desgaseificada com N2 e agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura resultante foi evaporada, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (DCM/MeOH de 100 : 1 a 30 : 1, v/v) para proporcionar uma mistura de 10-(2-cloro-3-fluoro-6-nitrofenóxi)-3,4-di-hidro-2H-pirimido[1,2- c]quinazolina e 10-(2-cloro-3-fluoro-4-nitrofenóxi)-3,4-di-hidro-2H- pirimido[1,2-c]quinazolina (43 g, 80 % de rendimento) como um sólido amarelo. Etapa 2: Síntese de N-(2-Cloro-3-((3,4-di-hidro-2H-pirimido[1,2- c]quinazolin-10-il)óxi)-4-nitrofenil)propano-1-sulfonamida

[00244] NaH (60 % em óleo mineral, 8,0 g, 200 mmol) foi lentamente adicionado a uma solução de propano-1-sulfonamida (19 g, 152 mmol) em DMF (200 mL) a 0 oC. A mistura de reação foi desgaseificada com N2 e agitada em temperatura ambiente durante 60 minutos. Em seguida, uma mistura de 10-(2-cloro-3-fluoro-6- nitrofenóxi)-3,4-di-hidro-2H-pirimido[1,2-c]quinazolina e 10-(2-cloro-3- fluoro-4-nitrofenóxi)-3,4-di-hidro-2H-pirimido[1,2-c]quinazolina (38 g, 101 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite sob N2. A mistura resultante foi evaporada, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (DCM/MeOH de 100 : 1 a 50 : 1, v/v) para proporcionar N-(2-cloro-3- ((3,4-di-hidro-2H-pirimido[1,2-c]quinazolin-10-il)óxi)-4- nitrofenil)propano-1-sulfonamida (18 g, 37 % de rendimento) como um sólido amarelo. Etapa 3: Síntese de N-(4-Amino-2-cloro-3-((3,4-di-hidro-2H- pirimido[1,2-c]quinazolin-10-il)óxi)fenil)propano-1-sulfonamida

[00245] Uma mistura de N-(2-cloro-3-((3,4-di-hidro-2H-pirimido[1,2- c]quinazolin-10-il)óxi)-4-nitrofenil)propano-1-sulfonamida (18 g, 37,7 mmol), Fe (21 g, 377 mmol), e NH4Cl (1,2 g, 22,6 mmol) em EtOH/H2O (200 mL/ 40 mL) foi agitada a 80 oC durante 2 horas sob N2, depois que a reação foi concluída, o solvente foi removido. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (DCM/MeOH = 25/1+5‰ de NH3.H2O) para proporcionar N-(4-amino-2-cloro-3-((3,4-di- hidro-2H-pirimido[1,2-c]quinazolin-10-il)óxi)fenil)propano-1-sulfonamida (11 g, 65 % de rendimento) como um sólido branco. Etapa 4: Síntese de N-(2-Cloro-3-((3,4-di-hidro-2H-pirimido[1,2- c]quinazolin-10-il)óxi)fenil)propano-1-sulfonamida

[00246] A uma solução de N-(4-amino-2-cloro-3-((3,4-di-hidro-2H- pirimido[1,2-c]quinazolin-10-il)óxi)fenil)propano-1-sulfonamida (11,0 g, 24,6 mmol) em THF (200 mL) foi adicionado nitrato de amila (32,8 g, 246 mmol). A mistura de reação foi desgaseificada com N2 e agitada em refluxo durante a noite. A mistura resultante foi evaporada e purificada por cromatografia de coluna em sílica-gel (DCM/MeOH de 100 : 1 a 50 : 1, v/v) para proporcionar N-(2-cloro-3-((3,4-di-hidro-2H-

pirimido[1,2-c]quinazolin-10-il)óxi)fenil)propano-1-sulfonamida (4,0 g, 38 % de rendimento) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,55 (br, 1 H), 7,63 (s, 1 H), 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,36-7,28 (m, 4 H), 6,96-6,94 (m, 1 H), 3,86 (t, J = 5,2 Hz, 2 H), 3,43 (t, J = 5,2 Hz, 2 H), 3,09 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 1,86-1,83 (m, 2 H), 1,77-1,71 (m, 2 H), 0,97 (t, J = 7,6 Hz, 3H). LC-MS: 433,1 [M+1]+. Exemplo 22: Preparação de N-(2-((3,4-Di-hidro-2H-pirimido[1,2- c]quinazolin-10-il)óxi)-3-nitropiridin-4-il)propano-1-sulfonamida (Composto 22) Esquema 22 Etapa 1: Síntese de N-(2-Cloro-3-nitropiridin-4-il)propano-1- sulfonamida

[00247] A uma solução de 2,4-dicloro-3-nitropiridina (1,0 g, 5,21 mmol) e propano-1-sulfonamida (320 mg, 2,61 mmol) em DMF (10,0 mL) foi adicionado Cs2CO3 (1,28 g, 3,92 mmol). A mistura de reação foi desgaseificada com N2 e agitada a 60 oC durante 3 horas. A mistura resultante foi evaporada, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (DCM/MeOH de 100 : 1 a 30 : 1, v/v) para proporcionar N-(2-cloro-3-nitropiridin-4-il)propano-1-sulfonamida (0,6 g, 82 % de rendimento) como um sólido amarelo. Etapa 2: Síntese de N-(2-((3,4-Di-hidro-2H-pirimido[1,2- c]quinazolin-10-il)óxi)-3-nitropiridin-4-il)propano-1-sulfonamida

[00248] A uma solução de N-(2-cloro-3-nitropiridin-4-il)propano-1- sulfonamida (138 mg, 0,50 mmol) e 3,4-di-hidro-2H-pirimido[1,2- c]quinazolin-10-ol (100 mg, 0,50 mmol) em DMF (10 mL) foi adicionado Cs2CO3 (326 mg, 1,02 mmol). A mistura de reação foi desgaseificada com N2 e agitada a 140 oC durante a noite. A mistura resultante foi evaporada, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (DCM/MeOH de 100 : 1 a 10 : 1, v/v) para proporcionar N-(2-((3,4-di-hidro-2H-pirimido[1,2-c]quinazolin-10-il)óxi)- 3-nitropiridin-4-il)propano-1-sulfonamida (50 mg, 22 % de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,94 (br, 1 H), 8,41 (s, 1 H), 8,24 (s, 1 H), 7,84 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,75 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,55 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 7,11 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 4,30- 4,25 (m, 2 H), 3,60-3,58 (m, 2 H), 2,77-2,73 (m, 2 H), 2,20-2,16 (m, 2 H), 1,68-1,62 (m, 2 H), 0,93 (t, J = 7,2 Hz, 3H); LC-MS: 445,2 [M+1]+. Exemplo 23: Preparação de N-(4-((3,4-Di-hidro-2H-pirimido[1,2- c]quinazolin-10-il)óxi)-3-nitropiridin-2-il)propano-1-sulfonamida (Composto 23) Esquema 23 Etapa 1: Síntese de 10-((2-Cloro-3-nitropiridin-4-il)óxi)-3,4-di-hidro- 2H-pirimido[1,2-c]quinazolina

[00249] A uma solução de 2,4-dicloro-3-nitropiridina (710 mg, 3,72 mmol) e 3,4-di-hidro-2H-pirimido[1,2-c]quinazolin-10-ol (500 mg, 2,48 mmol) em DMF (10 mL) foi adicionado Cs2CO3 (1,6 g, 4,96 mmol). A mistura de reação foi desgaseificada com N2 e agitada a 60 oC durante 2 horas. A mistura resultante foi evaporada, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (DCM/MeOH de 100 : 1 a 20 : 1, v/v) para proporcionar 10-((2-cloro-3-nitropiridin-4-il)óxi)-3,4-di- hidro-2H-pirimido[1,2-c]quinazolina (600 mg, 68 % de rendimento) como um sólido amarelo. Etapa 2: Síntese de N-(4-((3,4-Di-hidro-2H-pirimido[1,2- c]quinazolin-10-il)óxi)-3-nitropiridin-2-il)propano-1-sulfonamida

[00250] NaH (60 % em óleo mineral, 42 mg, 1,06 mmol) foi lentamente adicionado a uma solução de propano-1-sulfonamida (100 mg, 0,81 mmol) em DMF (10,0 mL) a 0 oC. A mistura de reação foi desgaseificada com N2 e agitada em temperatura ambiente durante 60 minutos. Em seguida, 10-((2-cloro-3-nitropiridin-4-il)óxi)-3,4-di-hidro- 2H-pirimido[1,2-c]quinazolina (180 mg, 0,50 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada a 100 oC durante a noite sob N2. A mistura resultante foi evaporada, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (DCM/MeOH de 100 : 1 to10 : 1, v/v) para proporcionar N-(4-((3,4-di-hidro-2H-pirimido[1,2-c]quinazolin-10-il)óxi)- 3-nitropiridin-2-il)propano-1-sulfonamida (35 mg, 16 % de rendimento) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,67 (br, 1 H), 8,46 (s, 1 H), 8,17 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,90 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 7,82 (dd, J = 9,2, 2,4 Hz, 1 H), 7,55 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 7,12 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 4,28 (t, J = 5,2 Hz, 2 H), 3,60 (t, J = 5,2 Hz, 2 H), 2,78-2,73 (m, 2 H), 2,20-2,16 (m, 2 H), 1,68-1,63 (m, 2 H), 0,93 (t, J = 7,6 Hz, 3H); LC-MS: 445,2 [M+1]+. Exemplo 24: Preparação de N-(3-Ciano-4-((3,4-di-hidro-2H- pirimido[1,2-c]quinazolin-10-il)óxi)piridin-2-il)propano-1- sulfonamida (Composto 24) Esquema 24 Etapa 1: Síntese de 2-Cloro-4-((3,4-di-hidro-2H-pirimido[1,2- c]quinazolin-10-il)óxi)nicotinonitrila

[00251] A uma solução de 3,4-di-hidro-2H-pirimido[1,2-c]quinazolin- 10-ol (500 mg, 2,49 mmol) e 2,4-dicloronicotinonitrila (646 mg, 3,73 mmol) em DMF (10,0 mL) foi adicionado Cs2CO3 (1,6 g, 4,96 mmol). A mistura de reação foi desgaseificada com N2 e agitada a 60 oC durante 2 horas. A mistura resultante foi evaporada, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (DCM/MeOH de 100 : 1 a

20 : 1, v/v) para proporcionar 2-cloro-4-((3,4-di-hidro-2H-pirimido[1,2- c]quinazolin-10-il)óxi)nicotinonitrila (400 mg, 48 % de rendimento) como um sólido esbranquiçado. Etapa 2: Síntese de N-(3-Ciano-4-((3,4-di-hidro-2H-pirimido[1,2- c]quinazolin-10-il)óxi)piridin-2-il)propano-1-sulfonamida

[00252] NaH (60 % em óleo mineral, 23 mg, 0,58 mmol) foi lentamente adicionado a uma solução de propano-1-sulfonamida (55 mg, 0,45 mmol) em DMF (6,0 mL) a 0 oC. A mistura de reação foi desgaseificada com N2 e agitada em temperatura ambiente durante 60 minutos. Em seguida, 2-cloro-4-((3,4-di-hidro-2H-pirimido[1,2- c]quinazolin-10-il)óxi)nicotinonitrila (100 mg, 0,30 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada a 100 oC durante a noite sob N2. A mistura resultante foi evaporada, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (DCM/MeOH de 100 : 1 a 20 : 1, v/v) para proporcionar N-(3-ciano-4-((3,4-di-hidro-2H-pirimido[1,2-c]quinazolin- 10-il)óxi)piridin-2-il)propano-1-sulfonamida (40 mg, 31 % de 1 rendimento) como um sólido esbranquiçado. H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,67 (br, 1 H), 8,35 (s, 1 H), 8,12 (s, 1 H), 7,85-7,80 (m, 2 H), 7,54 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 6,98 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 4,29-4,22 (m, 2 H), 3,61-3,58 (m, 2 H), 2,81-2,77 (m, 2 H), 2,20-2,16 (m, 2 H), 1,73- 1,68 (m, 2 H), 0,96 (t, J = 7,2 Hz, 3H); LC-MS: 425,3 [M+1]+. Exemplo 25: Síntese de N-(3-Ciano-2-((3,4-di-hidro-2H- pirimido[1,2-c]quinazolin-10-il)óxi)piridin-4-il)propano-1- sulfonamida (Composto 25) Esquema 25 Etapa 1: Síntese de N-(2-Cloro-3-cianopiridin-4-il)propano-1- sulfonamida

[00253] A uma solução de 2,4-dicloronicotinonitrila (630 mg, 3,66 mmol) e propano-1-sulfonamida (300 mg, 2,44 mmol) em DMF (20 mL) foi adicionado Cs2CO3 (1,20 g, 3,66 mmol). A mistura de reação foi desgaseificada com N2 e agitada a 60 oC durante 3 horas. A mistura resultante foi evaporada, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (DCM/MeOH de 100 : 1 a 20 : 1, v/v) para proporcionar N-(2-cloro-3-cianopiridin-4-il)propano-1-sulfonamida (200 mg, 31 % de rendimento) como um sólido amarelo. Etapa 2: Síntese de N-(3-Ciano-2-((3,4-di-hidro-2H-pirimido[1,2- c]quinazolin-10-il)óxi)piridin-4-il)propano-1-sulfonamida

[00254] A uma solução de N-(2-cloro-3-cianopiridin-4-il)propano-1- sulfonamida (155 mg, 0,60 mmol) e 3,4-di-hidro-2H-pirimido[1,2- c]quinazolin-10-ol (100 mg, 0,50 mmol) em DMF (10,0 mL) foi adicionado Cs2CO3 (326 mg, 1,02 mmol). A mistura de reação foi desgaseificada com N2 e agitada a 130 oC durante a noite. A mistura resultante foi evaporada, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (DCM/MeOH de 100 : 1 a 10 : 1, v/v) para proporcionar N-(3-ciano-2-((3,4-di-hidro-2H-pirimido[1,2-c]quinazolin- 10-il)óxi)piridin-4-il)propano-1-sulfonamida (50 mg, 24 % de 1 rendimento) como um sólido esbranquiçado. H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,60 (br, 1 H), 8,47 (s, 1 H), 8,19 (s, 1 H), 7,92-7,86 (m, 2 H), 7,54 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 6,99 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 4,29 (t, J = 5,2 Hz, 2 H), 3,61 (t, J = 5,2 Hz, 2 H), 2,80 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 2,20-2,16 (m, 2 H), 1,74-1,68 (m, 2 H), 0,96 (t, J = 7,6 Hz, 3H); LC-MS: 425,3 [M+1]+. Exemplo 26: Preparação de N-(3-Cloro-4-((3,4-di-hidro-2H- pirimido[1,2-c]quinazolin-10-il)óxi)piridin-2-il)propano-1- sulfonamida (Composto 26) Esquema 26

Legenda da Figura: - dioxano Etapa 1: Síntese de 10-((2,3-Dicloropiridin-4-il)óxi)-3,4-di-hidro-2H- pirimido[1,2-c]quinazolina

[00255] A uma solução de 2,3-dicloro-4-iodopiridina (1,2 g, 4,4 mmol) e 3,4-di-hidro-2H-pirimido[1,2-c]quinazolin-10-ol (0,8 g, 4,0 mmol) em DMF (30 mL) foi adicionado Cs2CO3 (14,7 g, 5,0 mmol). A mistura de reação foi desgaseificada com N2 e agitada a 60 oC durante 3 horas. A mistura resultante foi evaporada, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (DCM/MeOH de 100 : 1 a 30 : 1, v/v) para proporcionar 10-((2,3-dicloropiridin-4-il)óxi)-3,4-di- hidro-2H-pirimido[1,2-c]quinazolina (0,6 g, 44 % de rendimento) como um sólido branco. Etapa 2: Síntese de 3-Cloro-4-((3,4-di-hidro-2H-pirimido[1,2- c]quinazolin-10-il)óxi)piridin-2-amina

[00256] Uma solução de 10-((2,3-dicloropiridin-4-il)óxi)-3,4-di-hidro- 2H-pirimido[1,2-c]quinazolina (1,0 g, 2,89 mmol) e terc-butil carbamato (3,4 g, 28,9 mmol) em dioxano (30 mL) foram adicionados Pd2(dba) 3 (0,53 g, 0,58 mmol), Xantphos (0,67 g, 1,16 mmol) e Cs2CO3 (2,0 g, 4,3 mmol). A mistura de reação foi desgaseificada com N2 e agitada a 100 oC durante a noite. A mistura resultante foi evaporada, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (DCM/MeOH de 100 : 1 a 20 : 1, v/v) para proporcionar 3-cloro-4-((3,4-di-hidro-2H-

pirimido[1,2-c]quinazolin-10-il)óxi)piridin-2-amina (0,5 g, 53 % de rendimento) como um sólido esbranquiçado. Etapa 3: Síntese de N-(3-Cloro-4-((3,4-di-hidro-2H-pirimido[1,2- c]quinazolin-10-il)óxi)piridin-2-il)propano-1-sulfonamida

[00257] NaH (60 % em óleo mineral, 8 mg, 0,20 mmol) foi lentamente adicionado a uma solução de 3-cloro-4-((3,4-di-hidro-2H- pirimido[1,2-c]quinazolin-10-il)óxi)piridin-2-amina (50 mg, 0,15 mmol) em DMF (20 mL) a 0 oC. A mistura de reação foi desgaseificada com N2 e agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. Em seguida, cloreto de propano-1-sulfonila (26 mg, 0,20 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada a 130 oC durante a noite sob N2. A mistura resultante foi evaporada, e o resíduo foi purificado por coluna rápida (ACN/H2O) para proporcionar N-(3-cloro-4-((3,4-di-hidro-2H- pirimido[1,2-c]quinazolin-10-il)óxi)piridin-2-il)propano-1-sulfonamida (20 mg, 31 % de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,03 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 7,94 (s, 1 H), 7,55 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,48 (s, 1 H), 7,30 (dd, J = 8,8, 2,8 Hz, 1 H), 6,43 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 3,93 (t, J = 5,6 Hz, 2 H), 3,69-3,63 (m, 4 H), 2,10-2,04 (m, 2 H), 1,98-1,92 (m, 2 H), 1,10 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LC-MS: 434,2 [M+1]+. Exemplo 27: Preparação de N-(2-Ciano-3-((3,4-di-hidro-2H- pirido[4,3-e]pirimido[1,2-c]pirimidin-10-il)óxi)fenil)propano-1- sulfonamida (Composto 27) Esquema 27 Etapa 1: Síntese de 10-Metóxi-3,4-di-hidro-2H-pirido[4,3-

e]pirimido[1,2-c]pirimidina

[00258] A uma solução de 10-cloro-3,4-di-hidro-2H-pirido[4,3- e]pirimido[1,2-c]pirimidina (1,0 g, 4,54 mmol) em MeOH (5,0 mL) foi adicionadoCH3ONa (aq) (25 mL). A mistura de reação foi desgaseificada com N2 e agitada a 80 oC durante a noite. A mistura resultante foi evaporada, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (DCM/MeOH de 100 : 1 a 20 : 1, v/v) para proporcionar 10-metóxi-3,4-di-hidro-2H-pirido[4,3-e]pirimido[1,2- c]pirimidina (0,8 g, 82 % de rendimento) como um sólido branco. Etapa 2: Síntese de 3,4-Di-hidro-2H-pirido[4,3-e]pirimido[1,2- c]pirimidin-10-ol

[00259] A uma solução de 10-metóxi-3,4-di-hidro-2H-pirido[4,3- e]pirimido[1,2-c]pirimidina (0,8 g, 3,7 mmol) em DMF (15,0 mL) foi adicionado NaSEt (940 mg, 11,2 mmol). A mistura de reação foi desgaseificada com N2 e agitada a 130 oC durante a noite. Depois que a mistura de reação foi resfriada em temperatura ambiente, a mistura resultante foi evaporada, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (DCM/MeOH de 50 : 1 a 20 : 1, v/v) para proporcionar 3,4-di-hidro-2H-pirido[4,3-e]pirimido[1,2-c]pirimidin-10-ol (400 mg, 54 % de rendimento) como um sólido amarelo. Etapa 3: Síntese de 2-((3,4-Di-hidro-2H-pirido[4,3-e]pirimido[1,2- c]pirimidin-10-il)óxi)-6-fluorobenzonitrila

[00260] NaH (60 % em óleo mineral, 40 mg, 1,0 mmol) foi lentamente adicionado a uma solução de 3,4-di-hidro-2H-pirido[4,3- e]pirimido[1,2-c]pirimidin-10-ol (100 mg, 0,50 mmol) em DMF (15 mL) a 0 oC. A mistura de reação foi desgaseificada com N2 e agitada em temperatura ambiente durante 15 minutos. Em seguida, 2,6- difluorobenzonitrila (137 mg, 1,0 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada a 60 oC durante a noite. A mistura resultante foi evaporada, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel

(DCM/MeOH de 100 : 1 a 30 : 1, v/v) para proporcionar 2-((3,4-di- hidro-2H-pirido[4,3-e]pirimido[1,2-c]pirimidin-10-il)óxi)-6- fluorobenzonitrila (60 mg, 38 % de rendimento). Etapa 4: Síntese de N-(2-Ciano-3-((3,4-di-hidro-2H-pirido[4,3- e]pirimido[1,2-c]pirimidin-10-il)óxi)fenil)propano-1-sulfonamida

[00261] NaH (60 % em óleo mineral, 65 mg, 1,60 mmol) foi lentamente adicionado a uma solução de propano-1-sulfonamida (100 mg, 0,56 mmol) em DMF (10,0 mL) a 0 oC. A mistura de reação foi desgaseificada com N2 e agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. Em seguida, 2-((3,4-di-hidro-2H-pirido[4,3-e]pirimido[1,2- c]pirimidin-10-il)óxi)-6-fluorobenzonitrila (60 mg, 0,18 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada a 120 oC durante a noite sob N2. A mistura resultante foi evaporada, e o resíduo foi purificado por coluna rápida (ACN/H2O) para proporcionar N-(2-ciano-3-((3,4-di-hidro-2H- pirido[4,3-e]pirimido[1,2-c]pirimidin-10-il)óxi)fenil)propano-1- sulfonamida (15 mg, 20 % de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,38 (s, 1 H), 7,68 (s, 1 H), 7,54 (s, 1 H), 7,44-7,39 (m, 2 H), 6,68 (dd, J = 7,6, 1,2 Hz, 1 H), 4,00 (t, J = 5,6 Hz, 2 H), 3,65 (t, J = 5,6 Hz, 2 H), 2,07-2,04 (m, 2 H), 1,92-1,81 (m, 2 H), 1,38-1,29 (m, 2 H), 1,08 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LC-MS: 425,3 [M+1]+. Exemplo 28: Preparação de N-(2-Ciano-3-((2,3,4,5-tetra-hidro- [1,3]diazepino[1,2-c]quinazolin-11-il)óxi)fenil)propano-1- sulfonamida (Composto 28) Esquema 28

Etapa 1: Síntese de acetato de 4-Oxo-3,4-di-hidroquinazolin-6-ila

[00262] A uma solução de 6-hidroxiquinazolin-4(3H)-ona (5,0 g, 30,8 mmol) em DCM (50,0 mL) foram adicionados DMAP (0,75 g, 6,20 mmol), Ac2O (6,30 g, 6,20 mmol) e Et3N (6,20 g, 61,6 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura resultante foi evaporada e ao resíduo foi adicionado H2O (50 mL), e agitada em temperatura ambiente durante 20 minutos. O sólido foi filtrado e secado em vácuo para proporcionar acetato de 4-oxo-3,4- di-hidroquinazolin-6-ila (5,3 g, 85 % de rendimento) como um sólido castanho. Etapa 2: Síntese de 4-Cloroquinazolin-6-ol

[00263] A uma solução de acetato de 4-oxo-3,4-di-hidroquinazolin- 6-ila (5,0 g, 24,4 mmol) em SOCl2 (50 mL) foi adicionado DMF(1 mL). A mistura de reação foi agitada em refluxo durante a noite. A mistura resultante foi evaporada e ao resíduo foi adicionado tolueno (30 mL), e agitada em temperatura ambiente durante 20 minutos. O sólido foi filtrado e secado em vácuo para proporcionar 4-cloroquinazolin-6-ol (3,0 g, 68 % de rendimento) como um sólido castanho. Etapa 3: Síntese de 4-((4-Hidroxibutil)amino)quinazolin-6-ol

[00264] A uma solução de 4-cloroquinazolin-6-ol (1,0 g, 5,56 mmol) e 4-aminobutan-1-ol (1,0 g, 11,1 mmol) em isopropanol (20 mL) foi adicionado Et3N (1,7 g, 16,8 mmol) em água gelada. A mistura de reação foi agitada em refluxo durante 1 hora. A mistura resultante foi evaporada, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (DCM/MeOH de 100 : 1 a 20 : 1, v/v) para proporcionar 4-((4- hidroxibutil)amino)quinazolin-6-ol (0,8 g, 62 % de rendimento) como um sólido branco. Etapa 4: Síntese de 2,3,4,5-Tetra-hidro-[1,3]diazepino[1,2- c]quinazolin-11-ol

[00265] Uma solução de 4-((4-hidroxibutil)amino)quinazolin-6-ol (800 mg, 3,43 mmol) em SOCl2 (10 mL) foi agitada em refluxo durante 2 horas. A mistura foi concentrada e ao resíduo foi adicionado Et3N (6 mL) e CHCl3 (30 mL). A mistura de reação foi agitada em refluxo durante 3 dias. A mistura resultante foi evaporada, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (DCM/MeOH de 100 : 1 a 30 : 1, v/v) para proporcionar 2,3,4,5-tetra-hidro- [1,3]diazepino[1,2-c]quinazolin-11-ol (300 mg, 41 % de rendimento) como um sólido branco. Etapa 5: Síntese de 2-Fluoro-6-((2,3,4,5-tetra-hidro- [1,3]diazepino[1,2-c]quinazolin-11-il)óxi)benzonitrila

[00266] NaH a 60 % (40 % em óleo mineral, 45 mg, 1,12 mmol) foi lentamente adicionado a uma solução de 2,3,4,5-tetra-hidro- [1,3]diazepino[1,2-c]quinazolin-11-ol (200 mg, 0,93 mmol) em DMF (20 mL) a 0 oC. A mistura de reação foi desgaseificada com N2 e agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. Em seguida, 2,6- difluorobenzonitrila (130 mg, 0,93 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas sob N2. A mistura resultante foi evaporada, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (DCM/MeOH de 100 : 1 a 20 : 1, v/v) para proporcionar 2-fluoro-6-((2,3,4,5-tetra-hidro-[1,3]diazepino[1,2- c]quinazolin-11-il)óxi)benzonitrila (100 mg, 32 % de rendimento) como um sólido branco.

Etapa 6: Síntese de N-(2-Ciano-3-((2,3,4,5-tetra-hidro- [1,3]diazepino[1,2-c]quinazolin-11-il)óxi)fenil)propano-1- sulfonamida

[00267] NaH a 60 % (40 % em óleo mineral, 16 mg, 0,40 mmol) foi lentamente adicionado a uma solução de propano-1-sulfonamida (44 mg, 0,36 mmol) em DMF (10 mL) a 0 oC. A mistura de reação foi desgaseificada com N2 e agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. Em seguida, 2-fluoro-6-((2,3,4,5-tetra-hidro- [1,3]diazepino[1,2-c]quinazolin-11-il)óxi)benzonitrila (60 mg, 0,18 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada a 100 oC durante a noite sob N2. A mistura resultante foi evaporada, e o resíduo foi purificado por coluna rápida (ACN/H2O) para proporcionar N-(2-ciano-3-((2,3,4,5- tetra-hidro-[1,3]diazepino[1,2-c]quinazolin-11-il)óxi)fenil)propano-1- sulfonamida (18 mg, 23 % de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,35 (br, 1 H), 8,45 (s, 1 H), 7,90 (s, 1 H), 7,79 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,61 (dd, J = 9,2, 2,0 Hz, 1 H), 7,45-7,41 (m, 1 H), 7,18 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,55-6,52 (m, 1 H), 3,81-3,79 (m, 4 H), 3,07 (t, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,94-1,92 (m, 4 H), 1,80-1,74 (m, 2 H), 0,99 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LC-MS: 438,2 [M+1]+ Exemplo 29: Preparação de N-(2-Cloro-3-((3,4-di-hidro-2H- pirimido[1,2-c]quinazolin-10-il)óxi)fenil)etanossulfonamida (Composto 37) Esquema 29 Cl

O H 2N OH Cl N Cl N S I H 2N O O

N N K3PO4, CuI, picolinic acid, DMSO Et3N, DCM

N N O Cl N S Cl N NaOH, MeOH O H

O O N O N O S N S N O O N N

Legenda da Figura: - ácido picolínico Etapa 1: Síntese de 2-Cloro-3-((3,4-di-hidro-2H-pirimido[1,2- c]quinazolin-10-il)óxi)anilina

[00268] Uma solução de 10-iodo-3,4-di-hidro-2H-pirimido[1,2- c]quinazolina (2,0 g, 6,43 mmol), 3-amino-2-clorofenol (1,85 g, 12,86 mmol), K3PO4 (4,1 g, 19,3 mmol), CuI (366 mg, 1,93 mmol) e ácido picolínico (79 mg, 0,64 mmol) em DMSO (20 mL) foi agitada a 90 °C durante 16 horas sob N2. Depois que a reação foi concluída, EtOAc foi adicionado, a mistura foi filtrada, a massa foi lavada com EtOAc, o filtrado foi adicionado à água (50 mL) e extraído com EtOAc (100 mL x 3), as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas e concentradas para proporcionar 2-cloro-3-((3,4-di-hidro-2H- pirimido[1,2-c]quinazolin-10-il)óxi)anilina (800 mg, 38 % de rendimento) como um sólido verde. Etapa 2: Síntese de N-(2-Cloro-3-((3,4-di-hidro-2H-pirimido[1,2- c]quinazolin-10-il)óxi)fenil)-N-(etilsulfonil)etanossulfonamida

[00269] A uma solução de 2-cloro-3-((3,4-di-hidro-2H-pirimido[1,2- c]quinazolin-10-il)óxi)anilina (1,0 g, 3,1 mmol) e Et3N (3,7 g, 36,6 mmol) em DCM (50 mL) foi adicionado cloreto de etanossulfonila (3,9 g, 30,4 mmol) a 0 °C, em seguida a reação foi agita da em temperatura ambiente durante 16 horas, LCMS mostrou 76 % de N-(2-cloro-3-((3,4- di-hidro-2H-pirimido[1,2-c]quinazolin-10-il)óxi)fenil)-N- (etilsulfonil)etanossulfonamida e 8 % de 2-cloro-3-((3,4-di-hidro-2H- pirimido[1,2-c]quinazolin-10-il)óxi)anilina, o solvente foi removido, o resíduo foi usado na próxima etapa sem purificação. Etapa 3: Síntese de N-(2-Cloro-3-((3,4-di-hidro-2H-pirimido[1,2- c]quinazolin-10-il)óxi)fenil)etanossulfonamida

[00270] A uma solução de N-(2-cloro-3-((3,4-di-hidro-2H- pirimido[1,2-c]quinazolin-10-il)óxi)fenil)-N- (etilsulfonil)etanossulfonamida (1,56 g, 3,07 mmol) em MeOH (20 mL)

foi adicionado NaOH (245 mg, 6,13 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, LCMS mostrou que a reação não foi concluída, NaOH (1,0 g, 25 mmol) foi adicionado, depois de 2 horas, LCMS mostrou que a reação foi concluída. HCl conc. foi adicionado até o pH = 6~7, a mistura foi extraída com DCM (200 mL x 3), as camadas orgânicas combinadas foram secadas e concentradas, o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (DCM/MeOH = 150/1 + 0,5 %NH3.H2O) para proporcionar N-(2-cloro-3- ((3,4-di-hidro-2H-pirimido[1,2-c]quinazolin-10- il)óxi)fenil)etanossulfonamida (660 mg, 52 % de rendimento) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,81 (br s, 1 H), 7,76 (s, 1 H), 7,50 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,45 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,38-7,35 (m, 3 H), 7,03 (t, J = 4,8 Hz, 1 H), 3,93 (t, J = 5,6 Hz, 2 H), 3,45 (t, J = 5,6 Hz, 2 H), 3,17 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,92-1,87 (m, 2 H), 1,27 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 419,2. Exemplo 30: Preparação de N-(2-Cloro-3-((3,4-di-hidro-2H- pirimido[1,2-c]quinazolin-10-il)óxi)fenil)-3-fluoropropano-1- sulfonamida (Composto 38) Esquema 30 Legenda da Figura: - nitrato de amila Etapa 1: Síntese de 3-Fluoropropano-1-sulfonamida

[00271] Uma solução de cloreto de 3-fluoropropano-1-sulfonila (700 mg, 4,36 mmol) em THF (3 mL) foi adicionado lentamente a 0 oC a

NH3.H2O (20 mL). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação foi filtrada, o filtrado foi concentrada para proporcionar 3-fluoropropano-1-sulfonamida (560 mg, 91 % de rendimento) como um sólido branco. Etapa 2: Síntese de 10-(2-Cloro-3-fluoro-6-nitrofenóxi)-3,4-di-hidro- 2H-pirimido[1,2-c]quinazolina

[00272] Uma mistura de 2-cloro-1,3-difluoro-4-nitrobenzeno (3,84 g, 20 mmol), 3,4-di-hidro-2H-pirimido[1,2-c]quinazolin-10-ol (2,0 g, 10 mmol) e Cs2CO3 (6,48 g, 20 mmol) em DMF (40 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação foi evaporada, o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (DCM/MeOH de 100 : 1 a 30 : 1, v/v) para proporcionar 10- (2-cloro-3-fluoro-6-nitrofenóxi)-3,4-di-hidro-2H-pirimido[1,2- c]quinazolina (2,49 g, 66 % de rendimento) como um sólido amarelo. Etapa 3: Síntese de N-(2-Cloro-3-((3,4-di-hidro-2H-pirimido[1,2- c]quinazolin-10-il)óxi)-4-nitrofenil)-3-fluoropropano-1-sulfonamida

[00273] A uma solução de 3-fluoropropano-1-sulfonamida (300 mg, 2,12 mmol) em DMF (10 mL) foi adicionado NaH (94 mg, 2,34 mmol, 60 % em óleo mineral) a 0 oC. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos, em seguida 10-(2-cloro-3- fluoro-6-nitrofenóxi)-3,4-di-hidro-2H-pirimido[1,2-c]quinazolina (717 mg, 1,91 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite e extinguida por MeOH (2 mL). A mistura de reação foi concentrada, o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (DCM/MeOH de 50 : 1 a 10 : 1, v/v) para proporcionar N-(2-cloro-3-((3,4-di-hidro-2H-pirimido[1,2- c]quinazolin-10-il)óxi)-4-nitrofenil)-3-fluoropropano-1-sulfonamida (570 mg, 54 % de rendimento) como um sólido castanho. Etapa 4: Síntese de N-(4-Amino-2-cloro-3-((3,4-di-hidro-2H- pirimido[1,2-c]quinazolin-10-il)óxi)fenil)-3-fluoropropano-1-

sulfonamida

[00274] Uma mistura de N-(2-cloro-3-((3,4-di-hidro-2H-pirimido[1,2- c]quinazolin-10-il)óxi)-4-nitrofenil)-3-fluoropropano-1-sulfonamida (570 mg, 1,15 mmol), Fe (330 mg, 5,75 mmol) e NH4Cl (432 mg, 8,06 mmol) em EtOH (15 mL) e H2O (5 mL) foi agitada a 80 oC durante a noite. A mistura de reação foi evaporada, o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (DCM/MeOH de 50 : 1 a 10 : 1, v/v) para proporcionar N-(4-amino-2-cloro-3-((3,4-di-hidro-2H- pirimido[1,2-c]quinazolin-10-il)óxi)fenil)-3-fluoropropano-1-sulfonamida (480 mg, 89 % de rendimento) como um sólido castanho. Etapa 5: Síntese de N-(2-Cloro-3-((3,4-di-hidro-2H-pirimido[1,2- c]quinazolin-10-il)óxi)fenil)-3-fluoropropano-1-sulfonamida

[00275] Uma mistura de N-(4-amino-2-cloro-3-((3,4-di-hidro-2H- pirimido[1,2-c]quinazolin-10-il)óxi)fenil)-3-fluoropropano-1-sulfonamida (480 mg, 1,03 mmol) e nitrato de amila (1,21 g, 10,3 mmol) em THF (15 mL) foi agitada a 70 oC sob N2 durante a noite. Depois da remação da maior parte do volátil, o resíduo foi purificado por HPLC Prep. para proporcionar N-(2-cloro-3-((3,4-di-hidro-2H-pirimido[1,2-c]quinazolin- 10-il)óxi)fenil)-3-fluoropropano-1-sulfonamida (17 mg, 3,6 % de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,72 (s, 1 H), 7,48 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,40 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 7,36- 7,30(m, 3 H), 6,93 (dd, J = 7,6, 2,4 Hz, 1 H), 4,57(dt, J = 47,2, 6,0 Hz, 2 H), 3,91 (t, J = 5,6 Hz, 2 H), 3,44 (t, J = 5,6 Hz, 2 H), 3,22-3,17 (m, 2 H), 2,17-2,07 (m, 2 H), 1,89-1,87 (m, 2H). LCMS (M+H+) m/z: 451,3. Exemplo 31: Preparação de N-(2-Cloro-3-((3,4-di-hidro-2H- pirimido[1,2-c]quinazolin-10-il)óxi)fenil)-3-hidroxipropano-1- sulfonamida (Composto 39) Esquema 31

Etapa 1: Síntese de Metil 3-(N-(2-cloro-3-((3,4-di-hidro-2H- pirimido[1,2-c]quinazolin-10-il)óxi)fenil)sulfamoil)propanoato

[00276] Uma mistura de 2-cloro-3-((3,4-di-hidro-2H-pirimido[1,2- c]quinazolin-10-il)óxi)anilina (100 mg, 0,31 mmol), metil 3- (clorossulfonil)propanoato (86 mg, 0,46 mmol), e DIEA (80 mg, 0,61 mmol) em DCM (10 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura foi concentrada, o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (DCM/MeOH de 50 : 1 a 30 : 1, v/v) para proporcionar metil 3-(N-(2-cloro-3-((3,4-di-hidro-2H- pirimido[1,2-c]quinazolin-10-il)óxi)fenil)sulfamoil)propanoato (100 mg, 68 % de rendimento) como um óleo castanho. Etapa 2: Síntese de N-(2-Cloro-3-((3,4-di-hidro-2H-pirimido[1,2- c]quinazolin-10-il)óxi)fenil)-3-hidroxipropano-1-sulfonamida

[00277] A uma mistura de metil 3-(N-(2-cloro-3-((3,4-di-hidro-2H- pirimido[1,2-c]quinazolin-10-il)óxi)fenil)sulfamoil)propanoato (100 mg, 0,21 mmol) em THF (10 mL) foi adicionado LiAlH4 (40 mg, 1,1 mmol) a 0 oC, a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. MeOH e EtOAc foram adicionados, a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos, a mistura foi filtrada, o filtrado foi evaporada, o resíduo foi purificado por HPLC Prep. para proporcionar N-(2-cloro-3-((3,4-di-hidro-2H-pirimido[1,2- c]quinazolin-10-il)óxi)fenil)-3-hidroxipropano-1-sulfonamida (sal de TFA, 17 mg, 14 % de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN

(400 MHz, DMSO-d6): δ 10,73 (br s, 1 H), 9,69(s, 1 H), 8,47(s, 1 H), 7,95-7,92 (m, 2 H), 7,76-7,73 (m, 1 H), 7,46-7,44(m, 2 H), 7,15-7,13 (m, 1 H), 4,29 (t, J = 5,6 Hz, 2 H), 3,64-3,56 (m, 4 H), 3,24-3,20 (m, 2 H), 2,19-2,16 (m, 2 H), 1,90-1,86 (m, 2H). LCMS (M+H+) m/z: 449,3. Exemplo 32: Preparação de (R)-N-(2-Cloro-3-((3,4-di-hidro-2H- pirimido[1,2-c]quinazolin-10-il)óxi)fenil)-3-fluoropirrolidina-1- sulfonamida (Composto 40) Esquema 32

[00278] A uma solução de 2-cloro-3-((3,4-di-hidro-2H-pirimido[1,2- c]quinazolin-10-il)óxi)anilina (120 mg, 0,37 mmol) e DMAP (2,2 mg) e piridina (2 mL) em DCM (5 mL) foi adicionado cloreto de (R)-3- fluoropirrolidina-1-sulfonila (630 mg, 3,3 mmol) a 0 oC. A reação foi agitada a 0 oC durante 2 horas. A mistura foi extinguida com MeOH (2 mL) e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC Prep. para proporcionar (R)-N-(2-cloro-3-((3,4-di-hidro-2H-pirimido[1,2- c]quinazolin-10-il)óxi)fenil)-3-fluoropirrolidina-1-sulfonamida (8,0 mg, 4,5 % de rendimento) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,25 (s, 1 H), 7,88 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 7,71 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,64 -7,61 (m, 2 H), 7,38 (t, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,04 (dd, J = 8,4, 1,2 Hz, 1 H), 5,24 (dt,J = 52,8, 3,6 Hz, 1 H), 4,33 (t, J = 5,6 Hz, 2 H), 3,67 (t, J = 5,6 Hz, 2 H), 3,61-3,30 (m, 4 H), 2,29-1,97 (m, 4H). LCMS (M+H+) m/z: 478,1. Exemplo 33: Preparação de N-(2-Cloro-3-((3,4-di-hidro-2H- pirimido[1,2-c]quinazolin-10-il)óxi)fenil)-N-etil-N-metilamino-1- sulfonamida (Composto 41) Esquema 33

Legenda da Figura: - Piridina

[00279] A uma mistura de SO2Cl2 (1,14 g, 8,47 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionado N-metiletanamina (500 mg, 8,47 mmol) lentamente a 0 oC, a mistura foi agitada a 0 oC sob N2 durante 30 minutos. A mistura foi adicionada à solução de 2-cloro-3-((3,4-di-hidro-2H- pirimido[1,2-c]quinazolin-10-il)óxi)anilina (100 mg, 0,31 mmol) e DMAP (2 mg, 0,01 mmol) em piridina (5 mL) gota a gota, a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. Depois que a reação foi concluída, a mistura foi evaporada, o resíduo foi purificado por HPLC prep. para proporcionar N-(2-cloro-3-((3,4-di-hidro-2H-pirimido[1,2- c]quinazolin-10-il)óxi)fenil)-N-etil-N-metilamino-1-sulfonamida (sal de TFA, 2,7 mg, 1,5 % de rendimento) como um sólido castanho. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,26 (s, 1 H), 7,90 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 7,72 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 7,65 (dd, J = 9,2, 2,8 Hz, 1 H), 7,56 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1 H), 7,38 (t, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,03 (dd, J = 8,4, 1,2 Hz, 1 H), 4,34 (t, J = 5,6 Hz, 2 H), 3,68 (t, J = 5,6 Hz, 2 H), 3,25 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 2,85 (s, 3 H), 2,31-2,25 (m, 2 H), 1,11 (t, J = 7,2 Hz,3H). LCMS (M+H+) m/z: 448,1. Exemplo 34: Preparação de N-(2-Ciano-3-((3,4-di-hidro-2H- pirido[4,3-e]pirimido[1,2-c]pirimidin-10- il)(metil)amino)fenil)propano-1-sulfonamida (Composto 42) Esquema 34

Etapa 1: Síntese de 4-Cloro-6-fluoropirido[3,4-d]pirimidina

[00280] A uma solução de 6-fluoropirido[3,4-d]pirimidin-4(3H)-ona (1,0 g, 6,1 mmol) em SOCl2 (20 mL) foi adicionado DMF (3 gotas) sob N2. A mistura resultante foi agitada a 90 oC durante 48 horas. A mistura foi evaporada para proporcionar 4-cloro-6-fluoropirido[3,4- d]pirimidina (1,1 g, 100 % de rendimento). Etapa 2: Síntese de 3-((6-Fluoropirido[3,4-d]pirimidin-4- il)amino)propan-1-ol

[00281] A uma solução de 4-cloro-6-fluoropirido[3,4-d]pirimidina (1,1 g, 6,01 mmol) em 3-aminopropan-1-ol (20 mL) foi adicionado Et3N (1,8 g, 18,03 mmol). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 20 minutos. A mistura foi evaporada, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna rápida em sílica-gel (PE/EtOAc de 5 : 1 a DCM/MeOH 20 : 1, v/v) para proporcionar 3-((6- fluoropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)propan-1-ol (1,33 g, 100 % de rendimento). Etapa 3: Síntese de 10-Fluoro-3,4-di-hidro-2H-pirido[4,3- e]pirimido[1,2-c]pirimidina

[00282] A uma solução de 3-((6-fluoropirido[3,4-d]pirimidin-4- il)amino)propan-1-ol (1,33 g, 6,1 mmol) em CHCl3(15 mL) foi adicionado SOCl2 (3 mL) sob N2. A mistura resultante foi agitada a 80 oC durante a noite. A mistura foi evaporada sob vácuo até a secura.

O resíduo foi adicionado CHCl3 (15 mL), Et3N (2,46 g, 24,4 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi evaporada, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna rápida em sílica-gel (PE/EtOAc de 5 : 1 a DCM/MeOH 20 : 1, v/v) para proporcionar 10-fluoro-3,4-di-hidro-2H-pirido[4,3- e]pirimido[1,2-c]pirimidina (2,0 g, cru). Etapa 4: Síntese de 2-((3,4-Di-hidro-2H-pirido[4,3-e]pirimido[1,2- c]pirimidin-10-il)amino)-6-fluorobenzonitrila

[00283] A uma solução de 10-fluoro-3,4-di-hidro-2H-pirido[4,3- e]pirimido[1,2-c]pirimidina (400 mg, 2,0 mmol) em DMF (10 mL) foi adicionado NaH (360 mg, 9,0 mmol, 60 % em óleo mineral) sob N2. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 15 minutos sob N2. Em seguida, 2-amino-6-fluorobenzonitrila (272 mg, 2,0 mmol) foi adicionado na mistura de reação. A mistura resultante foi agitada a 60 oC durante 48 horas sob N2. A mistura foi evaporada, e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida em sílica-gel (PE/EtOAc de 2 : 1 a DCM/MeOH 20 : 1, v/v) para proporcionar 2-((3,4-di-hidro-2H- pirido[4,3-e]pirimido[1,2-c]pirimidin-10-il)amino)-6-fluorobenzonitrila (140 mg, 22 % de rendimento). Etapa 5: Síntese de 2-((3,4-Di-hidro-2H-pirido[4,3-e]pirimido[1,2- c]pirimidin-10-il)(metil)amino)-6-fluorobenzonitrila

[00284] A uma solução de 2-((3,4-di-hidro-2H-pirido[4,3- e]pirimido[1,2-c]pirimidin-10-il)amino)-6-fluorobenzonitrila (200 mg, 0,64 mmol) em THF seco (12 mL) foi adicionado NaH (33 mg, 0,83 mmol, 60 % em óleo mineral) sob N2. A mistura foi agitada a 0 oC durante 30 minutos sob N2. Em seguida, CH3I (90 mg, 0,64 mmol) foi adicionado na mistura de reação. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas sob N2. A mistura foi evaporada, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (PE/EtOAc de 2 : 1 a DCM/MeOH 20 : 1, v/v) para proporcionar 2-((3,4-di-hidro-2H-pirido[4,3-e]pirimido[1,2-c]pirimidin-10- il)(metil)amino)-6-fluorobenzonitrila (100 mg, 48 % de rendimento). Etapa 6: Síntese de N-(2-Ciano-3-((3,4-di-hidro-2H-pirido[4,3- e]pirimido[1,2-c]pirimidin-10-il)(metil)amino)fenil)propano-1- sulfonamida

[00285] A uma solução de 2-((3,4-di-hidro-2H-pirido[4,3- e]pirimido[1,2-c]pirimidin-10-il)(metil)amino)-6-fluorobenzonitrila (100 mg, 0,3 mmol) em NMP (6 mL) foi adicionado NaH (120 mg, 3,0 mmol, 60 % em óleo mineral) sob N2. A mistura foi agitada a 0 oC durante 15 min sob N2. Em seguida, propano-1-sulfonamida (369 mg, 3,0 mmol) foi adicionado na mistura de reação. O resultante foi agitado a 100 oC durante a noite sob N2. A mistura foi evaporada, e o resíduo foi purificado por HPLC Prep. para proporcionar N-(2-ciano-3-((3,4-di- hidro-2H-pirido[4,3-e]pirimido[1,2-c]pirimidin-10- il)(metil)amino)fenil)propano-1-sulfonamida (10,0 mg, 5 % de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,52 (s, 1 H), 7,71 (s, 1 H), 7,62 (t, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,52 (dd, J = 8,4, 0,8 Hz, 1 H), 7,14 (dd, J = 8,0, 0,8 Hz, 1 H), 7,09 (s, 1 H), 4,06 (t, J = 5,6 Hz, 2 H), 3,60 (t, J = 5,6 Hz, 2 H), 3,52(s, 3 H), 3,17-3,13 (m, 2 H), 2,11-2,08 (m, 2 H), 1,92-1,87(m, 2 H), 1,05 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 438,1. Exemplo 35: Preparação de N-(2-Ciano-3-((3,4-di-hidro-2H- pirido[4,3-e]pirimido[1,2-c]pirimidin-10-il)amino)fenil)propano-1- sulfonamida (Composto 43) Esquema 35

[00286] A uma solução de 2-((3,4-di-hidro-2H-pirido[4,3- e]pirimido[1,2-c]pirimidin-10-il)amino)-6-fluorobenzonitrila (120 mg,

0,37 mmol) e propano-1-sulfonamida (54 mg, 0,44 mol) em DMF (5,0 mL) foi adicionado NaH (22 mg, 0,55 mmol, 60 % em óleo mineral). A mistura de reação foi agitada a 120 oC durante a noite. O resíduo foi purificado por HPLC Prep. para proporcionar N-(2-ciano-3-((3,4-di- hidro-2H-pirido[4,3-e]pirimido[1,2-c]pirimidin-10-il)amino)fenil)propano- 1-sulfonamida (7,0 mg, 5 % de rendimento) como um sólido amarelo. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ 10,19 (br s, 1 H), 9,38 (s, 1 H), 8,41 (s, 1 H), 7,69 (s, 1 H), 7,54-7,53 (m, 2 H), 7,49 (s, 1 H), 7,12 (dd, J = 6,8, 2,4 Hz, 1 H), 3,94 (t, J = 5,6 Hz, 2 H), 3,55 (t, J = 5,6 Hz, 2 H), 3,15-3,12 (m, 2 H), 1,96-1,93(m, 2 H), 1,82-1,76 (m, 2 H), 0,99 (t, J = 7,6 Hz, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 424,2. Exemplo 36: Preparação de N-(2-Cloro-3-((2,3-di-hidroimidazo[1,2- c]quinazolin-9-il)óxi)fenil)propano-2-sulfonamida (Composto 44) Esquema 36 Legenda da Figura: - ácido 2-piridinacarbólico - durante a noite Etapa 1: Síntese de 2-Cloro-3-((2,3-di-hidroimidazo[1,2- c]quinazolin-9-il)óxi)anilina

[00287] A uma solução de 9-iodo-2,3-di-hidroimidazo[1,2- c]quinazolina (1,0 g, 3,36 mmol) e 3-amino-2-clorofenol (0,96 g, 6,73 mmol) em DMSO (20,0 mL) foram adicionados CuI (64 mg, 0,34 mmol), K3PO4 (1,40 g, 6,60 mmol), ácido 2-piridinacarbólico (41 mg, 0,34 mmol). A mistura foi agitada a 80 oC sob N2 durante a noite. A mistura de reação foi resfriada em temperatura ambiente e extraída com DCM (100 mL x 3) a partir de água (30,0 mL), as camadas orgânicas foram lavadas com salmoura (50 mL x 2), secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo. A mistura resultante foi evaporada e purificada por cromatografia de coluna em sílica-gel (DCM/MeOH de 100 : 1 a 50 : 1, v/v) para proporcionar 2-cloro-3-((2,3- di-hidroimidazo[1,2-c]quinazolin-9-il)óxi)anilina (0,6 g, 60 % de rendimento) como um sólido castanho. Etapa 2: Síntese de N-(2-Cloro-3-((2,3-di-hidroimidazo[1,2- c]quinazolin-9-il)óxi)fenil)propano-2-sulfonamida

[00288] A uma solução de 2-cloro-3-((2,3-di-hidroimidazo[1,2- c]quinazolin-9-il)óxi)anilina (200 mg, 0,64 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionado NaH (256 mg, 6,4 mmol, 60 % em óleo mineral) a 0 oC sob N2, a mistura foi agitada a 0 oC durante 0,5 hora. Cloreto de propano- 2-sulfonila (454 mg, 3,2 mmol) foi adicionado a uma mistura. A mistura de reação foi agitada a 60 oC durante a noite. A mistura foi extinguida com MeOH (1,0 mL) e concentrada para remover o solvente. O resíduo foi purificado por HPLC Prep. para proporcionar N-(2-cloro-3- ((2,3-di-hidroimidazo[1,2-c]quinazolin-9-il)óxi)fenil)propano-2- sulfonamida (sal de TFA, 4,5 mg, 1,3 % de rendimento) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,72 (br, 1 H), 8,09 (s, 1 H), 7,58 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,45-7,37 (m, 3 H), 7,27 (s, 1 H), 7,08 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 4,22 (t, J = 10,0 Hz, 2 H), 3,94 (t, J = 10,0 Hz, 2 H), 3,38-3,31 (m, 1 H), 1,30 (d, J = 6,8 Hz, 6H). LCMS (M+H+) m/z: 419,2. Exemplo 37: Preparação de N-(2-Cloro-3-((2,3-di-hidroimidazo[1,2- c]quinazolin-9-il)óxi)fenil)-N-etil-N-metilamino-1-sulfonamida (Composto 45) Esquema 37

Legenda da Figura: - piridina

[00289] A uma solução de 2-cloro-3-((2,3-di-hidroimidazo[1,2- c]quinazolin-9-il)óxi)anilina (150 mg, 0,48 mmol) em DCM (20 mL) foi adicionado DMAP (3,0 mg, 0,05 mmol) cloreto de etil(metil)sulfamoíla (136 mg, 1,44 mmol) e piridina (75 mg, 0,96 mmol) em temperatura ambiente. A reação foi agitada a 60 oC durante 4 dias. A mistura foi concentrada para remover o solvente. O resíduo foi purificado por HPLC Prep. para proporcionar N-(2-cloro-3-((2,3-di-hidroimidazo[1,2- c]quinazolin-9-il)óxi)fenil)-N-etil-N-metilamino-1-sulfonamida (sal de TFA, 18,0 mg, 7 % de rendimento) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,45 (br, 1 H), 9,55 (s, 1 H), 8,66 (s, 1 H), 7,98 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,81 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,68 (s 1 H), 7,48- 7,46 (m, 2 H), 7,15 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 4,66 (t, J = 10,0 Hz, 2 H), 4,12 (t, J = 10,0 Hz, 2 H), 3,17-3,12 (m, 2 H), 2,76 (s, 3 H), 1,03 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 434,3. Exemplo 38: Preparação de (R)-N-(2-Cloro-3-((2,3-di- hidroimidazo[1,2-c]quinazolin-9-il)óxi)fenil)-3-fluoropirrolidina-1- sulfonamida (Composto 46) Esquema 38

Etapa 1: Síntese de N-(2-Cloro-3-((2,3-di-hidroimidazo[1,2- c]quinazolin-9-il)óxi)fenil)-2-oxooxazolidina-3-sulfonamida

[00290] A uma solução de isocianato de clorossulfonila (9,07 g, 64 mmol) em DCM (50 mL) foi adicionado 2-bromoetan-1-ol (7,93 g, 64 mmol) a -5 oC sob N2. A mistura foi agitada a -5-0 oC durante 2 horas. Uma solução de 2-cloro-3-((2,3-di-hidroimidazo[1,2-c]quinazolin-9- il)óxi)anilina (1,0 g, 3,2 mmol) e Et3N (8,74 mL, 64 mmol) em DCM (100 mL) foi adicionada à solução acima a 0 oC sob N2. A mistura foi agitada a 10 oC durante 4 horas. A mistura foi concentrada, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (DCM/MeOH = 10/1, v/v) para produzir N-(2-cloro-3-((2,3-di-hidroimidazo[1,2- c]quinazolin-9-il)óxi)fenil)-2-oxooxazolidina-3-sulfonamida (800 mg, 54 % de rendimento) como um sólido branco. Etapa 2: Síntese de (R)-N-(2-Cloro-3-((2,3-di-hidroimidazo[1,2- c]quinazolin-9-il)óxi)fenil)-3-fluoropirrolidina-1-sulfonamida

[00291] A uma solução de N-(2-cloro-3-((2,3-di-hidroimidazo[1,2- c]quinazolin-9-il)óxi)fenil)-2-oxooxazolidina-3-sulfonamida (120 mg, 0,26 mmol) e (R)-3-fluoropirrolidina (231 mg, 2,6 mmol) em acetonitrila (5 mL) foi adicionado Et3N (78 mg, 0,78 mmol). A mistura foi agitada a

120 oC sob microondas durante 40 minutos. A mistura foi concentrada, e o resíduo foi purificado por HPLC Prep. para proporcionar (R)-N-(2- cloro-3-((2,3-di-hidroimidazo[1,2-c]quinazolin-9-il)óxi)fenil)-3- fluoropirrolidina-1-sulfonamida (sal de TFA, 43,5 mg, 29 % de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,39 (s, 1 H), 9,71 (s, 1 H), 8,67 (s, 1 H), 7,98 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,81 (t, J = 9,2, 2,8 Hz, 1 H), 7,67 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,54-7,44 (m, 2 H), 7,17 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 5,31 (d, J = 54 Hz, 1 H), 4,67 (t, J = 10,0 Hz, 2 H), 4,12 (t, J = 10,0 Hz, 2 H), 3,34-3,30 (m, 4 H), 2,14-1,97 (m, 2H). LCMS (M+H+) m/z: 464,2. Exemplo 39: Preparação de N-(2-Cloro-3-((2,3-di-hidroimidazo[1,2- c]quinazolin-9-il)óxi)fenil)-(2-fluoroetil)(metil)amino-1-sulfonamida (Composto 47) Esquema 39 Boc2O NaH, MeI TFA, DCM F F F Boc F Boc .HCl NH2 .HCl N N N

H H

F O Cl N O NH HCl F O H Cl N N O

N H N O N S N

S N O O Et3N, CH3CN

O N

N Etapa 1: Síntese de terc-Butil (2-fluoroetil)carbamato

[00292] A uma solução de cloridrato de 2-fluoroetan-1-amina (5,0 g, 0,05 mol) em THF/H2O (80 mL/80 mL) foi adicionado NaHCO3 (16,8 g, 0,2 mol) a 0 oC. Depois de 5 minutos, Boc2O (12,4 mL, 0,05 mol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A solução foi concentrada, diluída com H2O (100 mL) e extraíd com DCM (100 mL × 3), as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com H2O (100 mL) e secadas em Na2SO4. A concentração produziu terc-butil (2-fluoroetil)carbamato (7,8 g, 96 %) como um óleo incolor. Etapa 2: Síntese de terc-Butil (2-fluoroetil)(metil)carbamato

[00293] A uma solução de terc-butil (2-fluoroetil)carbamato (7,8 g, 47,8 mmol) em THF secado (100 mL) foi adicionado NaH (2,25 g, 71,7 mmol, 60 % em óleo mineral) a 0 oC sob N2. A mistura foi agitada a 0 oC durante 0,5 hora. MeI (10,1 g, 71,7 mmol) foi adicionado na reação. A mistura de reação foi agitada em tadurante a noite. A mistura foi extinguida com H2O (2 mL) e concentrada. O resíduo foi dividido entre DCM e água. A camada orgânica foi secada em Na2SO 4 e concentrada para produzir terc-butil (2-fluoroetil)(metil)carbamato (cru, 9,2 g, 100 %) como um óleo. Etapa 3: Síntese de cloridrato de 2-fluoro-N-metiletan-1-amina

[00294] A uma solução de terc-butil (2-fluoroetil)(metil)carbamato (8,8 g, 49,7 mmol) em DCM (20 mL) foi adicionado TFA (20 mL) a 0 oC. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi concentrada, e o resíduo foi dissolvido em HCl /MeOH (2M, 20 mL). A mistura foi concentrada, e o resíduo foi lavado com Et2O (50 mL × 2). O sólido foi secado sob vácuo para produzir cloridrato de 2-fluoro-N-metiletan-1-amina (5,0 g, 89 %) como um sólido branco. Etapa 4: Síntese de N-(2-Cloro-3-((2,3-di-hidroimidazo[1,2- c]quinazolin-9-il)óxi)fenil)-(2-fluoroetil)(metil)amino-1-sulfonamida

[00295] A uma mistura de N-(2-cloro-3-((2,3-di-hidroimidazo[1,2- c]quinazolin-9-il)óxi)fenil)-2-oxooxazolidina-3-sulfonamida (100 mg, 0,22 mmol) e cloridrato de 2-fluoro-N-metiletan-1-amina (237 mg, 2,1 mmol) em CH3CN (4 mL) foi adicionado Et3N (212 mg, 2,1 mmol) em temperatura ambiente. A mistura foi agitada a 120 oC sob microondas durante 40 minutos. Depois de remoção do solvente, o resíduo foi purificado por HPLC Prep. para produzir N-(2-cloro-3-((2,3-di- hidroimidazo[1,2-c]quinazolin-9-il)óxi)fenil)-(2-fluoroetil)(metil)amino-1- sulfonamida (sal de TFA, 6,7 mg, 5 % de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,61 (br s, 1 H), 9,68 (s, 1

H), 8,67 (s, 1 H), 7,97 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,79 (dd, J = 8,8, 2,8 Hz, 1 H), 7,75 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 7,49-7,43 (m, 2 H), 7,17 (dd, J = 7,2, 2,4 Hz, 1 H), 4,70-4,65 (m, 2 H), 4,51 (dt, J = 47,2, 4,8 Hz, 1 H), 4,15-4,10 (m, 2 H), 3,41 (dt, J = 26,8, 4,8 Hz, 1 H), 3,38 (t, J = 4,8 Hz, 1 H), 2,84 (s, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 452,2. Exemplo 40: Preparação de N-(2-Cloro-3-((2,3-di-hidroimidazo[1,2- c]quinazolin-9-il)óxi)fenil)pirrolidina-1-sulfonamida (Composto 48) Esquema 40

[00296] Uma mistura de N-(2-cloro-3-((2,3-di-hidroimidazo[1,2- c]quinazolin-9-il)óxi)fenil)-2-oxooxazolidina-3-sulfonamida (50 mg, 0,11 mmol), pirrolidina (16 mg, 0,22 mmol) e Et3N (34 mg, 0,33 mmol) em CH3CN (5 mL) foi aquecida a 120 oC sob microondas durante 1 hora. A mistura foi evaporada, e o resíduo foi purificado por HPLC Prep. para proporcionar N-(2-cloro-3-((2,3-di-hidroimidazo[1,2-c]quinazolin-9- il)óxi)fenil)pirrolidina-1-sulfonamida (10 mg, 20 % de rendimento) como um sólido castanho. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,03 (s, 1 H), 7,60- 7,56 (m, 2 H), 7,42-7,39 (m, 2 H), 7,33 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,98 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,30 (t, J = 10,0 Hz, 2 H), 4,04 (t, J = 10,0 Hz, 2 H), 3,31- 3,28 (m, 4 H), 1,86-1,83 (m, 4H). LCMS (M+H+) m/z: 446,1. Exemplo 41: Preparação de N-(5-((2,3-Di-hidroimidazo[1,2- c]quinazolin-9-il)óxi)-2-fluorofenil)pirrolidina-1-sulfonamida (Composto 49) Esquema 41

Legenda da Figura: - ácido 2-piridinacarbólico Etapa 1: Síntese de 5-((2,3-Di-hidroimidazo[1,2-c]quinazolin-9- il)óxi)-2-fluoroanilina

[00297] A uma solução de 9-iodo-2,3-di-hidroimidazo[1,2- c]quinazolina (1,0 g, 3,37 mmol) e 3-amino-4-fluorofenol (0,85 g, 6,73 mmol) em DMSO foram adicionados CuI (64 mg, 0,34 mmol), K3PO4 (2,14 g, 10,11 mmol), ácido 2-piridinacarbólico (41 mg, 0,34 mmol). A mistura foi agitada a 80 oC sob N2 durante a noite. A mistura de reação foi resfriada em temperatura ambiente e dividida entre DCM e água. As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura (50 mL x 2) e secadas em Na2SO4. A mistura resultante foi concentrada, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (DCM/MeOH de 100 : 1 a 50 : 1, v/v) para proporcionar 5-((2,3-di-hidroimidazo[1,2- c]quinazolin-9-il)óxi)-2-fluoroanilina (0,6 g, 60 % de rendimento) como um sólido castanho. Etapa 2: Síntese de N-(5-((2,3-Di-hidroimidazo[1,2-c]quinazolin-9- il)óxi)-2-fluorofenil)-2-oxooxazolidina-3-sulfonamida

[00298] A uma solução de isocianato de clorossulfonila (104 mg, 0,74 mmol) em DCM (20 mL) foi adicionado 2-bromoetan-1-ol (92 mg, 0,74 mmol) a -5 oC. A mistura foi agitada a -5-0 oC durante 2 horas. Uma solução de 5-((2,3-di-hidroimidazo[1,2-c]quinazolin-9-il)óxi)-2-

fluoroanilina (200 mg, 0,67 mmol) e Et3N (135 mg, 1,34 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionado à solução acima a 0 oC sob N2. A mistura foi agitada a 10 oC durante 4 horas. A mistura foi concentrada, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (DCM/MeOH = 30/1, v/v) para produzir N-(5-((2,3-di-hidroimidazo[1,2- c]quinazolin-9-il)óxi)-2-fluorofenil)-2-oxooxazolidina-3-sulfonamida (50 mg, 17 % de rendimento) como um sólido branco. Etapa 3: Síntese de N-(5-((2,3-Di-hidroimidazo[1,2-c]quinazolin-9- il)óxi)-2-fluorofenil)pirrolidina-1-sulfonamida

[00299] A uma solução de N-(5-((2,3-di-hidroimidazo[1,2- c]quinazolin-9-il)óxi)-2-fluorofenil)-2-oxooxazolidina-3-sulfonamida (50 mg, 0,11 mmol) e pirrolidina (80 mg, 1,12 mmol) em acetonitrila (5 mL) foi adicionado Et3N (33 mg, 0,33 mmol). A mistura foi agitada a 150 oC durante 1 hora sob microondas. A mistura foi concentrada para remover o solvente. O resíduo foi purificado por HPLC Prep. para proporcionar N-(5-((2,3-di-hidroimidazo[1,2-c]quinazolin-9-il)óxi)-2- fluorofenil)pirrolidina-1-sulfonamida (sal de TFA, 10 mg, 16 % de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ11,43 (br, 1 H), 9,93 (s, 1 H), 8,67 (s, 1 H), 7,98 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 7,82 (dd, J = 8,8, 2,8 Hz, 1 H), 7,77 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,39 (t, J = 9,2 Hz, 1 H), 7,20 (dd, J = 6,8, 2,8 Hz, 1 H), 7,01-6,98 (m, 1 H), 4,69 (t, J = 10,0 Hz, 2 H), 4,14 (t, J = 10,0 Hz, 2 H), 3,17-3,13 (m, 4 H), 1,77-1,73 (m, 4H). LCMS (M+H+) m/z: 430,3. Exemplo 42: Preparação de N-(5-((2,3-Di-hidroimidazo[1,2- c]quinazolin-9-il)óxi)-2-fluorofenil)-N,N-dimetilamino-1- sulfonamida (Composto 50) Esquema 42

[00300] A uma solução de N-(5-((2,3-di-hidroimidazo[1,2-

c]quinazolin-9-il)óxi)-2-fluorofenil)-2-oxooxazolidina-3-sulfonamida (50 mg, 0,11 mmol) e dimetilamina/THF (0,5 mL) em acetonitrila (5 mL) foi adicionado Et3N (34 mg, 0,33 mmol). A mistura foi agitada a 150 oC durante 60 minutos sob microondas. A mistura foi concentrada para remover o solvente. O resíduo foi purificado por HPLC Prep. para proporcionar N-(5-((2,3-di-hidroimidazo[1,2-c]quinazolin-9-il)óxi)-2- fluorofenil)-N,N-dimetilamino-1-sulfonamida (sal de TFA, 12 mg, 21 % de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,41 (br, 1 H), 9,97 (s, 1 H), 8,67 (s, 1 H), 7,98 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 7,82 (dd, J = 9,2, 2,8 Hz, 1 H), 7,76 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 7,39 (t, J = 9,6 Hz, 1 H), 7,21-7,18 (m, 1 H), 7,02-6,98 (m, 1 H), 4,68 (t, J = 10,0 Hz, 2 H), 4,14 (t, J = 10,0 Hz, 2 H), 2,70 (s, 6H). LCMS (M+H+) m/z: 404,2. Exemplo 43: Preparação de N-(5-((2,3-Di-hidroimidazo[1,2- c]quinazolin-9-il)óxi)-2-fluorofenil)propano-1-sulfonamida (Composto 51) Esquema 43

[00301] Uma mistura de 5-((2,3-di-hidroimidazo[1,2-c]quinazolin-9- il)óxi)-2-fluoroanilina (100 mg, 0,33 mmol), cloreto de propano-1- sulfonila (433,6 mg, 3,04 mmol) e Et3N (411 mg, 4,05 mmol) em DCM (10 mL) foi agitada a 30 oC durante a noite. A mistura foi concentrada, MeOH (10 mL) e NaOH aq. (10 mL, 2N) foi adicionada ao resíduo. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. Depois que a reação foi concluída, HCl conc. foi adicionado a uma mistura até o pH = 6~7. Depois de remoção do volátil, o resíduo foi extraído por DCM/MeOH (10/1) e secado em Na2SO4. A concentração produziu o produto cru, que foi purificado por HPLC Prep. para proporcionar N-(5-((2,3-di-hidroimidazo[1,2-c]quinazolin-9-

il)óxi)-2-fluorofenil)propano-1-sulfonamida (sal de TFA, 62,8 mg, 37 % de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,49 (br, 1 H), 9,96 (s, 1 H), 8,68 (s, 1 H), 7,98 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 7,84 (dd, J = 9,2, 2,8 Hz, 1 H), 7,76 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,42 (t, J = 9,2 Hz, 1 H), 7,23-7,21 (m, 1 H), 7,06-7,03 (m, 1 H), 4,69 (t, J = 10,0 Hz, 2 H), 4,14 (t, J = 10,0 Hz, 2 H), 3,14 (t, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,75-1,70 (m, 2 H), 0,96 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 403,2. Exemplo 44: Preparação de N-(5-((2,3-Di-hidroimidazo[1,2- c]quinazolin-9-il)óxi)-2-fluorofenil)propano-2-sulfonamida (Composto 52) Esquema 44

[00302] A uma solução de 5-((2,3-di-hidroimidazo[1,2-c]quinazolin- 9-il)óxi)-2-fluoroanilina (100 mg, 0,33 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionado NaH (60 % em óleo mineral, 270 mg, 6,7 mmol, 60 % em óleo mineral) a 0 oC sob N2. A mistura foi agitada a 0 oC durante 0,5 hora. Cloreto de propano-2-sulfonila (430 mg, 3,0 mmol) foi adicionado a uma mistura. A mistura de reação foi agitada a 80 oC durante a noite. A mistura foi extinguida com MeOH (1,0 mL) e concentrada para remover o solvente. O resíduo foi dividido entre DCM e água. A camada orgânica foi concentrada e purificada por HPLC Prep. para proporcionar N-(5-((2,3-di-hidroimidazo[1,2-c]quinazolin-9-il)óxi)-2- fluorofenil)propano-2-sulfonamida (sal de TFA, 4,6 mg, 3 % de rendimento) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,83 (br, 1 H), 7,95 (s, 1 H), 7,47 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,35-7,30 (m, 2 H), 7,25 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,16-7,14 (m, 1 H), 6,94-6,92 (m, 1 H), 4,11 (t, J = 9,6 Hz, 2 H), 3,90 (t, J = 10,0 Hz, 2 H), 3,32-3,30 (m, 1 H), 1,25 (d, J = 6,8 Hz, 6H). LCMS (M+H+) m/z: 403,2.

Exemplo 45: Preparação de (R)-N-(2-Cloro-3-((2,2-dimetil-2,3-di- hidroimidazo[1,2-c]quinazolin-9-il)óxi)fenil)-3-fluoropirrolidina-1- sulfonamida (Composto 53) Esquema 45 Legenda da Figura: - ácido 2-piridinacarbólico Etapa 1: Síntese de 2-((6-Iodoquinazolin-4-il)amino)-2-metilpropan- 1-ol

[00303] A uma solução de 4-cloro-6-iodoquinazolina (3,0 g, 10,3 mmol) e 2-amino-2-metilpropan-1-ol (1,8 g, 20,6 mmol) em i-PrOH (30,0 mL) foi adicionado Et3N (2,1 g, 20,6 mmol). A mistura de reação foi agitada a 80oC durante 16 horas. A mistura resultante foi resfriada em temperatura ambiente e o sólido foi filtrado para proporcionar 2-((6- iodoquinazolin-4-il)amino)-2-metilpropan-1-ol (3,5 g, 100 % de rendimento) como um sólido branco. Etapa 2: Síntese de 9-Iodo-2,2-dimetil-2,3-di-hidroimidazo[1,2- c]quinazolina

[00304] A uma solução de 2-((6-iodoquinazolin-4-il)amino)-2- metilpropan-1-ol (3,5 g, 10,2 mmol) em CHCl3 (10,0 mL) foi adicionado SOCl2 (20,0 mL). A mistura de reação foi agitada em refluxo durante a noite. A mistura resultante foi concentrada, ao resíduo foi adicionado

MeOH e DCM. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 10 minutos. O sólido foi filtrado para proporcionar 9- iodo-2,2-dimetil-2,3-di-hidroimidazo[1,2-c]quinazolina (3,3 g, 100 % de rendimento) como um sólido esbranquiçado. Etapa 3: Síntese de 2-Cloro-3-((2,2-dimetil-2,3-di-hidroimidazo[1,2- c]quinazolin-9-il)óxi)anilina

[00305] A uma solução de 9-iodo-2,2-dimetil-2,3-di- hidroimidazo[1,2-c]quinazolina (1,0 g, 3,07 mmol) e 3-amino-2- clorofenol (0,88 g, 6,15 mmol) em DMSO (20,0 mL) foram adicionados CuI (176 mg, 0,92 mmol), K3PO4 (2,94 g, 13,8 mmol), ácido 2- piridinacarbólico (114 mg, 0,92 mmol). A mistura foi agitada a 80 oC sob N2 durante a noite. A mistura de reação foi resfriada em temperatura ambiente e extraída com DCM (100 mL x 3) a partir de água (40,0 mL), as camadas orgânicas foram lavadas com salmoura (60 mL x 2), secadas em Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo. A mistura resultante foi evaporada e purificada por cromatografia de coluna em sílica-gel (DCM/MeOH de 100 : 1 a 20 : 1, v/v) para proporcionar 2-cloro-3-((2,2-dimetil-2,3-di-hidroimidazo[1,2- c]quinazolin-9-il)óxi)anilina (0,43 g, 41 % de rendimento) como um sólido castanho. Etapa 4: Síntese de N-(2-Cloro-3-((2,2-dimetil-2,3-di- hidroimidazo[1,2-c]quinazolin-9-il)óxi)fenil)-2-oxooxazolidina-3- sulfonamida

[00306] A uma solução de isocianato de clorossulfonila (333 mg, 2,35 mmol) em DCM (20 mL) foi adicionado uma solução de 2- bromoetan-1-ol (295 mg, 2,35 mmol) em DCM (5 mL) lentamente a 0 oC. A mistura foi agitada a 0 oC durante 1 hora, e em seguida a mistura foi adicionada gota a gota à solução agitada de 2-cloro-3-((2,2- dimetil-2,3-di-hidroimidazo[1,2-c]quinazolin-9-il)óxi)anilina (200 mg, 0,59 mmol) e Et3N (238 mg, 2,35 mmol) em DCM (15 mL), a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A concentração produziu o produto cru, que foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (DCM/MeOH de 50 : 1 a 10 : 1, v/v) para proporcionar N- (2-cloro-3-((2,2-dimetil-2,3-di-hidroimidazo[1,2-c]quinazolin-9- il)óxi)fenil)-2-oxooxazolidina-3-sulfonamida (100 mg, 35 % de rendimento) como um sólido castanho. Etapa 5: Síntese de (R)-N-(2-Cloro-3-((2,2-dimetil-2,3-di- hidroimidazo[1,2-c]quinazolin-9-il)óxi)fenil)-3-fluoropirrolidina-1- sulfonamida

[00307] Uma mistura de N-(2-cloro-3-((2,2-dimetil-2,3-di- hidroimidazo[1,2-c]quinazolin-9-il)óxi)fenil)-2-oxooxazolidina-3- sulfonamida (30 mg, 0,06 mmol), (R)-3-fluoropirrolidina (7 mg, 0,07 mmol) e Et3N (8 mg, 0,07 mmol) em CH3CN (2 mL) foi agitada a 120 oC sob microondas durante 1 hora. A mistura foi concentrada, o resíduo foi purificado por HPLC Prep. para proporcionar (R)-N-(2-cloro- 3-((2,2-dimetil-2,3-di-hidroimidazo[1,2-c]quinazolin-9-il)óxi)fenil)-3- fluoropirrolidina-1-sulfonamida (sal de TFA, 4 mg, 11 % de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,47(s, 1 H), 8,00 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,81 (dd, J = 8,8, 2,8 Hz, 1 H), 7,66 (dd, J = 8,4, 1,2 Hz, 1 H), 7,45-7,39 (m, 2 H), 7,13-7,09 (m, 1 H), 5,25 (dt, J = 50,4, 3,6 Hz, 1 H), 4,52 (s, 2 H), 3,61-3,41 (m, 4 H), 2,20-2,00 (m, 2 H), 1,58 (s, 6H). LCMS (M+H+) m/z: 492,2. Exemplo 46: Preparação de N-(2-Cloro-3-((2,2-dimetil-2,3-di- hidroimidazo[1,2-c]quinazolin-9-il)óxi)fenil)pirrolidina-1- sulfonamida (Composto 54) Esquema 46

[00308] Uma mistura de N-(2-cloro-3-((2,2-dimetil-2,3-di- hidroimidazo[1,2-c]quinazolin-9-il)óxi)fenil)-2-oxooxazolidina-3-

sulfonamida (70 mg, 0,14 mmol), pirrolidina (13 mg, 0,17 mmol) e Et3N (18 mg, 0,17 mmol) em CH3CN (2 mL) foi agitada a 120 oC sob microondas durante 1 hora. A mistura foi concentrada, o resíduo foi purificado por HPLC Prep. para proporcionar N-(2-cloro-3-((2,2-dimetil- 2,3-di-hidroimidazo[1,2-c]quinazolin-9-il)óxi)fenil)pirrolidina-1- sulfonamida (sal de TFA, 6 mg, 7 % de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 7,95 (s, 1 H), 7,60-7,54 (m, 2 H), 7,39-7,32 (m, 3 H), 6,99 (dd, J = 8,0, 1,2 Hz, 1 H), 3,98 (s, 2 H), 3,34-3,28 (m, 4 H), 1,86-1,83 (m, 4 H), 1,36 (s, 6H). LCMS (M+H+) m/z: 474,4. Exemplo 47: Preparação de N-(2-Cloro-3-((2,2-dimetil-2,3-di- hidroimidazo[1,2-c]quinazolin-9-il)óxi)fenil)propano-1-sulfonamida (Composto 55) Esquema 47

[00309] Uma mistura de 2-cloro-3-((2,2-dimetil-2,3-di- hidroimidazo[1,2-c]quinazolin-9-il)óxi)anilina (100 mg, 0,29 mmol), cloreto de propano-1-sulfonila (378 mg, 2,64 mmol) e Et3N (357 mg, 3,53 mmol) em DCM (10 mL) foi agitada a 30oC durante a noite. A mistura foi concentrada, MeOH (10 mL) e NaOH aq. (10 mL, 2N) foi adicionado ao resíduo, a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. HCl concentrado foi adicionado até o pH = 6~7. A mistura foi evaporada, o resíduo foi extraído com DCM/MeOH (10/1) e secada em Na2SO4. A concentração produziu o produto cru, que foi purificado por HPLC Prep. para proporcionar N-(2-cloro-3-((2,2- dimetil-2,3-di-hidroimidazo[1,2-c]quinazolin-9-il)óxi)fenil)propano-1- sulfonamida (sal de TFA, 37 mg, 22 % de rendimento) como um sólido castanho. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,57(br s, 1 H), 9,70 (s, 1

H), 8,64 (s, 1 H), 8,00 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,86 (dd, J = 9,2, 2,8 Hz, 1 H), 7,59 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 7,50-7,48 (m, 2 H), 7,23 (t, J = 4,8 Hz,1 H), 4,44 (s, 2 H), 3,19-3,15 (m, 2 H), 1,80-1,72 (m, 2 H), 1,52 (s, 6H) , 0,97 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 447,2. Exemplo 48: Preparação de N-(2-Cloro-3-((3-((dimetilamino)metil)- 2,3-di-hidroimidazo[1,2-c]quinazolin-9-il)óxi)fenil)propano-1- sulfonamida (Composto 56) Esquema 48 Etapa 1: Síntese de 1-(9-Iodo-2,3-di-hidroimidazo[1,2-c]quinazolin- 3-il)-N,N-dimetilmetanamina

[00310] Uma solução de (9-iodo-2,3-di-hidroimidazo[1,2- c]quinazolin-3-il)metanamina (100 mg, 0,31 mmol), formaldeído (5 gotas), NaBH3CN (40 mg, 0,62 mmol) em MeOH (5 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Água foi adicionada, a mistura resultante foi extraída com EtOAc (20 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL x 2) e secadas em Na2SO4. A concentração produziu o produto cru, que foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (DCM/MeOH de 100 : 1 a 20 : 1, v/v) para proporcionar 1-(9-iodo-2,3-di-hidroimidazo[1,2-c]quinazolin-3- il)-N,N-dimetilmetanamina (43 mg, 40 % de rendimento) como um sólido branco. Etapa 2: Síntese de 2-Cloro-3-((3-((dimetilamino)metil)-2,3-di- hidroimidazo[1,2-c]quinazolin-9-il)óxi)anilina

[00311] Uma solução de 1-(9-iodo-2,3-di-hidroimidazo[1,2- c]quinazolin-3-il)-N,N-dimetilmetanamina (43 mg, 0,12 mmol), 3-amino-

2-clorofenol (34 mg, 0,24 mmol) e CuI (3 mg, 0,012 mmol) em DMSO (5 mL) foi agitada a 90 oC durante a noite. O resíduo foi purificado por HPLC Prep. para proporcionar 2-cloro-3-((3-((dimetilamino)metil)-2,3- di-hidroimidazo[1,2-c]quinazolin-9-il)óxi)anilina (15 mg, 33 % de rendimento) como um sólido branco. Etapa 3: Síntese de N-(2-Cloro-3-((3-((dimetilamino)metil)-2,3-di- hidroimidazo[1,2-c]quinazolin-9-il)óxi)fenil)propano-1-sulfonamida

[00312] A uma solução de 2-cloro-3-((3-((dimetilamino)metil)-2,3-di- hidroimidazo[1,2-c]quinazolin-9-il)óxi)anilina (15 mg, 0,04 mmol) e Et3N (10 mg, 0,08 mmol) em DCM (1 mL), foi adicionado cloreto de propano-1-sulfonila (5 mg, 0,04 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. NaOH aq. (1 mL, 1 mmol/mL) foi adicionado, a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante outras 2 horas. A concentração produziu o produto cru, que foi purificado por HPLC Prep. para proporcionar N-(2-cloro-3-((3- ((dimetilamino)metil)-2,3-di-hidroimidazo[1,2-c]quinazolin-9- il)óxi)fenil)propano-1-sulfonamida (10,0 mg, 50 % de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 7,97 (s, 1 H), 7,55 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,50 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,42-7,36 (m, 2 H), 7,33 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,00 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,50-4,46 (m, 1 H), 4,37-4,33 (m, 1 H), 4,04-3,99 (m, 1 H), 3,15 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 2,71- 2,68 (m, 2 H), 2,45 (s, 6 H), 1,88-1,83 (m, 2 H), 1,03 (t, J = 7,6 Hz, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 476,2.

[00313] Enquanto a descrição escrita anterior dos compostos, usos e métodos descritos aqui permite que alguém de experiência ordinária na técnica façam e usem os compostos, usos e métodos descritos aqui, aqueles de experiência ordinária na técnica entenderão e apreciarão a existência de variações, combinações e equivalentes da modalidade específica, método e exemplos aqui. Os compostos, usos e métodos aqui fornecidos não devem, portanto, ser limitados pelas modalidades, métodos ou exemplos descritos acima, mas englobam todas as modalidades e métodos dentro do escopo e espírito dos compostos, usos e métodos aqui fornecidos.

[00314] Todas as referências aqui descritas são incorporadas por referência na sua totalidade.

[00315] As atividades in vitro e in vivo dos compostos de Fórmula (I) foram determinadas usando os seguintes procedimentos. Exemplo Biológico B1 Ensaios de Antiproliferação

[00316] Estudo antiproliferação in vitro de compostos teste na linhagem celular A375 por CellTiter Glo. As células foram mantidas rotineiramente como uma cultura de monocamada no meio de cultura correspondente, a 37 ℃ com 5% de CO2 no ar.

[00317] Colher as células de crescimento exponencial por digestão com tripsina-EDTA. Ressuspender o sedimento celular em meio de cultura fresco e ajustar a concentração para o necessário (a densidade celular por cavidade foi listada na seguinte forma). A viabilidade celular é superior a 98 % pela coloração com azul Tripano. Inocular as células em placas de 96 cavidades de acordo com o mapa da placa (90 µL/cavidade). Incubar as placas a 37 ℃ e 5% de CO2 durante a noite. No dia seguinte, preparar o composto 10 × contendo o meio de acordo com o mapa da placa. Transferir 10 µL de 10 × composto contendo meio para cada cavidade das placas de ensaio (a concentração final de DMSO é de 0,5%). Misturar delicadamente o meio e incubar a 37 ℃ e 5% de CO2 por mais 72 horas ou 144 horas.

[00318] Preparar o reagente de acordo com as instruções do fabricante. Adicionar 50 mL de reagente CellTiter-Glo em cada cavidade. Misturar o conteúdo por 2 minutos em um agitador orbital para induzir a lise celular. Deixar a placa incubar em temperatura ambiente por 10 minutos para estabilizar o sinal luminescente.

Transferir 100 µL do conteúdo da reação de cada cavidade das placas transparentes para placas de 96 cavidades de paredes brancas/opacas brancas. Registrar a luminescência no Envision.

[00319] Usando as medidas de luminescência [tempo zero (T0), controle de crescimento (C) e teste de crescimento na presença de fármaco nos seis níveis de concentração (Ti)], o crescimento percentual é calculado em cada um dos níveis de concentração de fármaco.

[00320] A inibição percentual do crescimento (IG) é calculada como: IG (%) = [(Ti-T0) / (C-T0)] × 100 para concentrações nas quais Ti > = T0 e IG (%) = [(Ti-T0 )/T0] × 100 para concentrações para as quais Ti < T0. Os dados foram analisados usando a ferramenta XLFit (Excel), ajustando-se a uma equação de 4 parâmetros para gerar curvas de resposta à concentração. A concentração do composto que inibe 50% do crescimento das células de controle (GI50) foi retrointerpolada quando y = 50% do crescimento líquido dos cavidades de controle tratadas com DMSO usando regressão não linear com a equação: f (x) 205 [ajuste = (A+((B-A)/(1+((C/x)^D))))], onde A é a resposta mínima (Ymin), B é a resposta máxima (Ymax), C é o ponto de inflexão da curva (Re GI50 ) e D é o coeficiente de Hill. A inibição do crescimento de 50% (GI50) foi calculada com a inibição do crescimento de 50% na curva. Os valores do índice foram a soma da taxa de inibição (IR) em cada concentração de composto testada. A tabela A mostra a antipoliferação de compostos sintetizados em células de melanoma A375 e células de câncer de cólon HT-29.

Tabela A.

Comp Composto MS 1H RMN A375 Ht-29 No. (MH+) 1 N-(2-ciano-3-((2,3-di- 410,70 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ +++ +++ hidroimidazo[1,2- 8,73 (s, 1 H), 8,06-7,96 (m, 3 H), c]quinazolin-9- 7,75 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,40 (d, J il)óxi)fenil)propano-1- = 8,0 Hz, 1 H), 7,08 (d, J = 8,4 Hz, sulfonamida 1 H), 4,74-4,69 (m, 2 H), 4,19-4,15 (m, 2 H), 3,25 (t, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,85-1,79 (m, 2 H), 1,02 (t, J = 7,2 Hz, 3H). 2 N-(2-ciano-3-((2,3-di- 424,2 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ + ND hidroimidazo[1,2- 7,98 (s, 1 H), 7,72 (t, J = 8,4 Hz, 1 c]quinazolin-9- H), 7,54-7,44 (m, 4 H), 7,07 (d, J = il)óxi)fenil)-N- 8,4 Hz, 1 H), 4,12 (t, J = 9,6 Hz, 2 metilpropano-1- H), 3,92 (t, J = 9,6 Hz, 2 H), 3,34- sulfonamida 3,30 (m, 2 H), 3,29 (s, 3 H), 1,81- 1,75 (m, 2 H), 1,02 (t, J = 7,2 Hz, 3H). 3 N-(2-ciano-3-((2,3-di- 428,70 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ +++ ND hidroimidazo[1,2- 7,91 (s, 1 H), 7,50 (d, J = 8,8 Hz, 1 c]quinazolin-9-il)óxi)-4- H), 7,43-7,34 (m, 3 H), 7,25 (t, J = fluorofenil)propano-1- 9,6 Hz, 1 H), 4,19 (t, J = 9,6 Hz, 2 sulfonamida H), 4,00 (t, J = 9,6 Hz, 2 H), 2,98- 2,94 (m, 2 H), 1,88-1,83 (m, 2 H), 1,02 (t, J = 7,2 Hz, 3H). 4 N-(2-ciano-3-((2,3-di- 446,2 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ ++ ND hidroimidazo[1,2- 8,11 (s, 1 H), 7,71-7,66 (m, 2 H), c]quinazolin-9-il)óxi)-4,6- 7,56 (dd, J = 8,8, 2,8 Hz, 1 H), difluorofenil)propano-1- 7,48 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 4,37 (t, J sulfonamida = 10,0 Hz, 2 H), 4,08 (t, J = 10,0 Hz, 2 H), 3,19 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 1,97-1,91 (m, 2 H), 1,07 (t, J = 7,6 Hz, 3H). 5 N-(2-ciano-3-((2,3-di- 428,2 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ++ ND hidroimidazo[1,2- 10,48 (br, 1 H), 8,13 (s, 1 H), 7,63- c]quinazolin-9-il)óxi)-6- 7,52 (m, 3 H), 7,45 (d, J = 2,4 Hz, fluorofenil)propano-1- 1 H), 6,99-6,96 (m, 1 H), 4,24 (t, J sulfonamida = 10,0 Hz, 2 H), 3,96 (t, J = 10,0

Comp Composto MS 1H RMN A375 Ht-29 No. (MH+) Hz, 2 H), 3,12 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 1,85-1,79 (m, 2 H), 1,00 (t, J = 7,2 Hz, 3H). 6 N-(2-cloro-3-((2,3-di- 419,1 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ +++ ++ hidroimidazo[1,2- 8,03 (s, 1 H), 7,58 (d, J = 8,4 Hz, 1 c]quinazolin-9- H), 7,51 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,43- il)óxi)fenil)propano-1- 7,33 (m, 3 H), 7,02 (d, J = 7,2 Hz, sulfonamida 1 H), 4,29 (t, J = 10,0 Hz, 2 H), 4,04 (t, J = 10,0 Hz, 2 H), 3,15 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 1,88-1,82 (m, 2 H), 1,03 (t, J = 7,6 Hz, 3H). 7 N-(3-((2,3-di- 448,1 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ + ND hidroimidazo[1,2- 11,19 (br s, 1 H), 8,46 (s, 1 H), c]quinazolin-9-il)óxi)-2- 7,93 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 7,85 (d, J fluoro-4- = 9,2 Hz, 1 H), 7,78 (dd, J = 9,2, nitrofenil)propano-1- 2,0 Hz, 1 H), 7,50 (s, 1 H), 7,38 (t, sulfonamida J = 8,8 Hz, 1 H), 4,51 (t, J = 10,0 Hz, 2 H), 4,05 (t, J = 10,0 Hz, 2 H), 2,93 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 1,73-1,68 (m, 2 H), 0,95 (t, J = 7,6 Hz, 3H). 8 N-(4-amino-3-((2,3-di- 418,2 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ + ND hidroimidazo[1,2- 11,46 (br, 1 H), 9,15 (s, 1 H), 8,65 c]quinazolin-9-il)óxi)-2- (s, 1 H), 7,97 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), fluorofenil)propano-1- 7,79 (dd, J = 9,2, 2,4 Hz, 1 H), sulfonamida 7,64 (s, 1 H), 7,05 (t, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,66 (d, J = 8,4 Hz,1 H), 4,68 (t, J = 10,0 Hz, 2 H), 4,12 (t, J = 10,0 Hz, 2 H), 2,97 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 1,73-1,67 (m, 2 H), 0,92 (t, J = 7,6 Hz, 3H). 9 N-(3-((2,3-di- 403,2 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ++ ND hidroimidazo[1,2- 11,62 (br, 1 H), 9,92 (s, 1 H), 8,67 c]quinazolin-9-il)óxi)-2- (s, 1 H), 7,98 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), fluorofenil)propano-1- 7,86 (dd, J = 9,2, 2,4 Hz, 1 H), sulfonamida 7,78 (s, 1 H), 7,40-7,38 (m, 1 H), 7,30 (t, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,22-7,19 (m, 1 H), 4,68 (t, J = 10,0 Hz, 2 H),

Comp Composto MS 1H RMN A375 Ht-29 No. (MH+) 4,13 (t, J = 10,0 Hz, 2 H), 3,15 (t, J = 8,0 Hz, 2 H), 1,76-1,71 (m, 2 H), 0,96 (t, J = 7,6 Hz, 3H). 10 N-(3-((2,3-di- 421,1 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ + ND hidroimidazo[1,2- 9,61 (br, 1 H), 7,99 (s, 1 H), 7,52- c]quinazolin-9-il)óxi)-2,4- 7,45 (m, 2 H), 7,38-7,35 (m, 2 H), difluorofenil)propano-1- 7,18 (s, 1 H), 4,14 (t, J = 9,6 Hz, 2 sulfonamida H), 3,91 (t, J = 9,6 Hz, 2 H), 3,07 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 1,73-1,67 (m, 2 H), 0,89 (t, J = 7,6 Hz, 3H). 11 N-(3-((2,3-di- 453,1 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ++ ND hidroimidazo[1,2- 11,54 (br, 1 H), 9,70 (s, 1 H), 8,69 c]quinazolin-9-il)óxi)-2- (s, 1 H), 8,00 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), (trifluorometil)fenil)propa 7,87-7,84 (m, 2 H), 7,73 (t, J = 8,0 no-1-sulfonamida Hz, 1 H), 7,40 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,19 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,70 (t, J = 10,0 Hz, 2 H), 4,15 (t, J = 10,0 Hz, 2 H), 3,18 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 1,82-1,76 (m, 2 H), 1,02 (t, J = 7,6 Hz, 3H). 12 N-(3-((2,3-di- 430,1 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ +++ ND hidroimidazo[1,2- 8,24 (s, 1 H), 7,67 (d, J = 8,8 Hz, 1 c]quinazolin-9-il)óxi)-2- H), 7,57-7,51 (m, 2 H), 7,39-7,32 nitrofenil)propano-1- (m, 2 H), 6,68 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), sulfonamida 4,34 (t, J = 10,0 Hz, 2 H), 4,00 (t, J = 10,0 Hz, 2 H), 2,96 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 1,72-1,66 (m, 2 H), 0,96 (t, J = 7,6 Hz, 3H). 13 N-(2-amino-3-((2,3-di- 400,1 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ + ND hidroimidazo[1,2- 8,94 (br s, 1 H), 7,89 (s, 1 H), 7,43 c]quinazolin-9- (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,29 (dd, J = il)óxi)fenil)propano-1- 8,8, 2,8 Hz, 1 H), 7,09 (d, J = 2,8 sulfonamida Hz, 1 H), 7,05 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,83 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,62 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 5,00 (br s, 2 H), 4,07 (t, J = 10,0 Hz, 2 H), 3,86 (t, J = 10,0 Hz, 2 H), 3,02 (t, J = 7,6

Comp Composto MS 1H RMN A375 Ht-29 No. (MH+) Hz, 2 H), 1,77-1,68 (m, 2 H), 0,95 (t, J = 7,6 Hz, 3H). 14 N-(2-ciano-3-((2,3-di- 462,2 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ +++ ND hidroimidazo[1,2- 7,92 (s, 1 H), 7,82-7,76 (m, 1 H), c]quinazolin-9- 7,69-7,64 (m, 1 H), 7,45-7,30 (m, 3 il)óxi)fenil)-2- H), 7,25-7,17 (m, 3 H), 7,07 (t, J = fluorobenzenossulfonam 8,4 Hz, 1 H), 6,95 (d, J = 8,8 Hz, 1 ida H), 6,08 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 4,09 (t, J = 9,6 Hz, 2 H), 3,90 (t, J = 9,6 Hz, 2H). 15 N-(2-ciano-3-((2,3-di- 450,1 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ++ ND hidroimidazo[1,2- 7,92 (s, 1 H), 7,54 (d, J = 3,6 Hz, 1 c]quinazolin-9- H), 7,44 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,33- il)óxi)fenil)tiofeno-2- 7,30 (m, 2 H), 7,24 (d, J = 2,8 Hz, sulfonamida 1 H), 7,14-7,06 (m, 2 H), 6,96 (dd, J = 4,8, 3,6 Hz, 1 H), 6,10 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 4,09 (t, J = 9,6 Hz, 2 H), 3,90 (t, J = 9,6 Hz, 2H). 16 N-(2-ciano-3-((3,4-di- 424,2 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ +++ +++ hidro-2H-pirimido[1,2- 8,21 (s, 1 H), 7,88 (d, J = 2,4 Hz, 1 c]quinazolin-10- H), 7,78 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,65 il)óxi)fenil)propano-1- (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1 H), 7,28 (t, J sulfonamida = 8,4 Hz, 1 H), 7,18 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,26 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,17 (t, J = 5,2 Hz, 2 H), 3,56 (t, J = 5,2 Hz, 2 H), 2,86 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 2,10-2,06 (m, 2 H), 1,75-1,69 (m, 2 H), 0,96 (t, J = 7,6 Hz, 3H). 17 N-(2-ciano-3-((3,4-di- 442,4 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ +++ ND hidro-2H-pirimido[1,2- 10,65 (br s, 1 H), 8,27 (s, 1 H), c]quinazolin-10-il)óxi)-4- 7,83-7,78 (m, 2 H), 7,71 (d, J = 8,8 fluorofenil)propano-1- Hz, 1 H), 7,38 (t, J = 9,6 Hz, 1 H), sulfonamida 7,28 (dd, J = 9,6, 4,4 Hz, 1 H), 4,18 (t, J = 5,6 Hz, 2 H), 3,56 (t, J = 5,6 Hz, 2 H), 2,82 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 2,12-2,08 (m, 2 H), 1,73-1,67 (m, 2 H), 0,95 (t, J = 7,6 Hz, 3H).

Comp Composto MS 1H RMN A375 Ht-29 No. (MH+) 18 N-(3-((3,4-di-hidro-2H- 417,3 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ +++ ++ pirimido[1,2- 8,30 (s, 1 H), 7,93 (d, J = 8,8 Hz, 1 c]quinazolin-10-il)óxi)-2- H), 7,79 (s, 1 H), 7,74 (d, J = 8,8 fluorofenil)propano-1- Hz, 1 H), 7,46 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), sulfonamida 7,25 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,09 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 4,37 (m, 2 H), 3,69 (t, J = 4,8 Hz, 2 H), 3,15 (t, J = 7,2 Hz, 2 H), 2,30 (m, 2 H), 1,88-1,82 (m, 2 H), 1,04 (t, J = 7,2 Hz, 3H). 19 N-(3-((3,4-di-hidro-2H- 462,1 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ + ND pirimido[1,2- 10,36 (br, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 7,78 c]quinazolin-10-il)óxi)-2- (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,71-7,61 (m, fluoro-6- 3 H), 6,88 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,08 nitrofenil)propano-1- (t, J = 4,8 Hz, 2 H), 3,53 (t, J = 5,2 sulfonamida Hz, 2 H), 2,92 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 2,03-2,00 (m, 2 H), 1,75-1,65 (m, 2 H), 0,93 (t, J = 7,6 Hz, 3H). 20 N-(6-amino-3-((3,4-di- 432,1 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ + ND hidro-2H-pirimido[1,2- 9,00 (br s, 1 H), 7,56 (s, 1 H), 7,35 c]quinazolin-10-il)óxi)-2- (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,28 (d, J = fluorofenil)propano-1- 2,4 Hz, 1 H), 7,23 (dd, J = 8,8, 2,8 sulfonamida Hz, 1 H), 7,00 (t, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,60 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 5,33 (br s, 2 H), 3,84 (t, J = 5,2 Hz, 2 H), 3,42 (t, J = 5,2 Hz, 2 H), 3,06 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 1,84-1,79 (m, 2 H), 1,77-1,69 (m, 2 H), 0,93 (t, J = 7,2 Hz, 3H). 21 N-(2-cloro-3-((3,4-di- 433,1 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ +++ +++ hidro-2H-pirimido[1,2- 9,55 (br, 1 H), 7,63 (s, 1 H), 7,42 c]quinazolin-10- (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,36-7,28 (m, il)óxi)fenil)propano-1- 4 H), 6,96-6,94 (m, 1 H), 3,86 (t, J sulfonamida = 5,2 Hz, 2 H), 3,43 (t, J = 5,2 Hz, 2 H), 3,09 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 1,86-1,83 (m, 2 H), 1,77-1,71 (m, 2 H), 0,97 (t, J = 7,6 Hz, 3H).

Comp Composto MS 1H RMN A375 Ht-29 No. (MH+) 22 N-(2-((3,4-di-hidro-2H- 445,2 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ + ND pirimido[1,2- 10,94 (br, 1 H), 8,41 (s, 1 H), 8,24 c]quinazolin-10-il)óxi)-3- (s, 1 H), 7,84 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), nitropiridin-4-il)propano- 7,75 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,55 (d, J 1-sulfonamida = 6,0 Hz, 1 H), 7,11 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 4,30-4,25 (m, 2 H), 3,60-3,58 (m, 2 H), 2,77-2,73 (m, 2 H), 2,20- 2,16 (m, 2 H), 1,68-1,62 (m, 2 H), 0,93 (t, J = 7,2 Hz, 3H). 23 N-(4-((3,4-di-hidro-2H- 445,2 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ + + pirimido[1,2- 10,67 (br, 1 H), 8,46 (s, 1 H), 8,17 c]quinazolin-10-il)óxi)-3- (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,90 (d, J = nitropiridin-2-il)propano- 9,2 Hz, 1 H), 7,82 (dd, J = 9,2, 2,4 1-sulfonamida Hz, 1 H), 7,55 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 7,12 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 4,28 (t, J = 5,2 Hz, 2 H), 3,60 (t, J = 5,2 Hz, 2 H), 2,78-2,73 (m, 2 H), 2,20-2,16 (m, 2 H), 1,68-1,63 (m, 2 H), 0,93 (t, J = 7,6 Hz, 3H). 24 N-(3-ciano-4-((3,4-di- 425,3 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ + ND hidro-2H-pirimido[1,2- 10,67 (br, 1 H), 8,35 (s, 1 H), 8,12 c]quinazolin-10- (s, 1 H), 7,85-7,80 (m, 2 H), 7,54 il)óxi)piridin-2-il)propano- (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 6,98 (d, J = 1-sulfonamida 6,4 Hz, 1 H), 4,29-4,22 (m, 2 H), 3,61-3,58 (m, 2 H), 2,81-2,77 (m, 2 H), 2,20-2,16 (m, 2 H), 1,73-1,68 (m, 2 H), 0,96 (t, J = 7,2 Hz, 3H). 25 N-(3-ciano-2-((3,4-di- 425,3 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ + ND hidro-2H-pirimido[1,2- 10,60 (br, 1 H), 8,47 (s, 1 H), 8,19 c]quinazolin-10- (s, 1 H), 7,92-7,86 (m, 2 H), 7,54 il)óxi)piridin-4-il)propano- (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 6,99 (d, J = 1-sulfonamida 6,0 Hz, 1 H), 4,29 (t, J = 5,2 Hz, 2 H), 3,61 (t, J = 5,2 Hz, 2 H), 2,80 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 2,20-2,16 (m, 2 H), 1,74-1,68 (m, 2 H), 0,96 (t, J = 7,6 Hz, 3H).

Comp Composto MS 1H RMN A375 Ht-29 No. (MH+) 26 N-(3-cloro-4-((3,4-di- 434,2 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ +++ +++ hidro-2H-pirimido[1,2- 0,83 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 7,94 (s, 1 c]quinazolin-10- H), 7,55 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,48 il)óxi)piridin-2-il)propano- (s, 1 H), 7,30 (dd, J = 8,8, 2,8 Hz, 1-sulfonamida 1 H), 6,43 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 3,93 (t, J = 5,6 Hz, 2 H), 3,69-3,63 (m, 4 H), 2,10-2,04 (m, 2 H), 1,98- 1,92 (m, 2 H), 1,10 (t, J = 7,2 Hz, 3H). 27 N-(2-ciano-3-((3,4-di- 425,3 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ ++ ND hidro-2H-pirido[4,3- 8,38 (s, 1 H), 7,68 (s, 1 H), 7,54 (s, e]pirimido[1,2- 1 H), 7,44-7,39 (m, 2 H), 6,68 (dd, c]pirimidin-10- J = 7,6, 1,2 Hz, 1 H), 4,00 (t, J = il)óxi)fenil)propano-1- 5,6 Hz, 2 H), 3,65 (t, J = 5,6 Hz, 2 sulfonamida H), 2,07-2,04 (m, 2 H), 1,92-1,81 (m, 2 H), 1,38-1,29 (m, 2 H), 1,08 (t, J = 7,2 Hz, 3H). 28 N-(2-ciano-3-((2,3,4,5- 438,2 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ + ND tetra-hidro- 10,35 (br, 1 H), 8,45 (s, 1 H), 7,90 [1,3]diazepino[1,2- (s, 1 H), 7,79 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), c]quinazolin-11- 7,61 (dd, J = 9,2, 2,0 Hz, 1 H), il)óxi)fenil)propano-1- 7,45-7,41 (m, 1 H), 7,18 (d, J = 8,0 sulfonamida Hz, 1 H), 6,55-6,52 (m, 1 H), 3,81- 3,79 (m, 4 H), 3,07 (t, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,94-1,92 (m, 4 H), 1,80-1,74 (m, 2 H), 0,99 (t, J = 7,2 Hz, 3H). 37 N-(2-cloro-3-((3,4-di- 419,2 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ND ND hidro-2H-pirimido[1,2- 9,81 (br s, 1 H), 7,76 (s, 1 H), 7,50 c]quinazolin-10- (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,45 (d, J = il)óxi)fenil)etanossulfona 2,0 Hz, 1 H), 7,38-7,35 (m, 3 H), mida 7,03 (t, J = 4,8 Hz, 1 H), 3,93 (t, J = 5,6 Hz, 2 H), 3,45 (t, J = 5,6 Hz, 2 H), 3,17 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,92-1,87 (m, 2 H), 1,27 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

Comp Composto MS 1H RMN A375 Ht-29 No. (MH+) 38 N-(2-cloro-3-((3,4-di- 451,3 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ +++ ND hidro-2H-pirimido[1,2- 7,72 (s, 1 H), 7,48 (d, J = 8,4 Hz, 1 c]quinazolin-10- H), 7,40 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 7,36- il)óxi)fenil)-3- 7,30 (m, 3 H), 6,93 (dd, J = 7,6, fluoropropano-1- 2,4 Hz, 1 H), 4,57 (dt, J = 47,2, 6,0 sulfonamida Hz, 2 H), 3,91 (t, J = 5,6 Hz, 2 H), 3,44 (t, J = 5,6 Hz, 2 H), 3,22-3,17 (m, 2 H), 2,17-2,07 (m, 2 H), 1,89- 1,87 (m, 2H). 39 N-(2-cloro-3-((3,4-di- 449,3 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ++ ND hidro-2H-pirimido[1,2- 10,73 (br s, 1 H), 9,69 (s, 1 H), c]quinazolin-10- 8,47 (s, 1 H), 7,95-7,92 (m, 2 H), il)óxi)fenil)-3- 7,76-7,73 (m, 1 H), 7,46-7,44 (m, 2 hidroxipropano-1- H), 7,15-7,13 (m, 1 H), 4,29 (t, J = sulfonamida 5,6 Hz, 2 H), 3,64-3,56 (m, 4 H), 3,24-3,20 (m, 2 H), 2,19-2,16 (m, 2 H), 1,90-1,86 (m, 2H). 40 (R)-N-(2-cloro-3-((3,4-di- 478,1 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ +++ ND hidro-2H-pirimido[1,2- 8,25 (s, 1 H), 7,88 (d, J = 9,2 Hz, 1 c]quinazolin-10- H), 7,71 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,64 - il)óxi)fenil)-3- 7,61 (m, 2 H), 7,38 (t, J = 8,4 Hz, 1 fluoropirrolidina-1- H), 7,04 (dd, J = 8,4, 1,2 Hz, 1 H), sulfonamida 5,24 (dt, J = 52,8, 3,6 Hz, 1 H), 4,33 (t, J = 5,6 Hz, 2 H), 3,67 (t, J = 5,6 Hz, 2 H), 3,61-3,30 (m, 4 H), 2,29-1,97 (m, 4H). 41 N-(2-cloro-3-((3,4-di- 448,1 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ +++ ND hidro-2H-pirimido[1,2- 8,26 (s, 1 H), 7,90 (d, J = 9,2 Hz, 1 c]quinazolin-10- H), 7,72 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 7,65 il)óxi)fenil)-N-etil-N- (dd, J = 9,2, 2,8 Hz, 1 H), 7,56 (dd, metilamino-1- J = 8,4, 1,6 Hz, 1 H), 7,38 (t, J = sulfonamida 8,4 Hz, 1 H), 7,03 (dd, J = 8,4, 1,2 Hz, 1 H), 4,34 (t, J = 5,6 Hz, 2 H), 3,68 (t, J = 5,6 Hz, 2 H), 3,25 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 2,85 (s, 3 H), 2,31- 2,25 (m, 2 H), 1,11 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

Comp Composto MS 1H RMN A375 Ht-29 No. (MH+) 42 N-(2-ciano-3-((3,4-di- 438,1 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ + ND hidro-2H-pirido[4,3- 8,52 (s, 1 H), 7,71 (s, 1 H), 7,62 (t, e]pirimido[1,2- J = 8,4 Hz, 1 H), 7,52 (dd, J = 8,4, c]pirimidin-10- 0,8 Hz, 1 H), 7,14 (dd, J = 8,0, 0,8 il)(metil)amino)fenil)prop Hz, 1 H), 7,09 (s, 1 H), 4,06 (t, J = ano-1-sulfonamida 5,6 Hz, 2 H), 3,60 (t, J = 5,6 Hz, 2 H), 3,52 (s, 3 H), 3,17-3,13 (m, 2 H), 2,11-2,08 (m, 2 H), 1,92-1,87 (m, 2 H), 1,05 (t, J = 7,2 Hz, 3H). 43 N-(2-ciano-3-((3,4-di- 424,2 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ ++ ND hidro-2H-pirido[4,3- 10,19 (br s, 1 H), 9,38 (s, 1 H), e]pirimido[1,2- 8,41 (s, 1 H), 7,69 (s, 1 H), 7,54- c]pirimidin-10- 7,53 (m, 2 H), 7,49 (s, 1 H), 7,12 il)amino)fenil)propano-1- (dd, J = 6,8, 2,4 Hz, 1 H), 3,94 (t, J sulfonamida = 5,6 Hz, 2 H), 3,55 (t, J = 5,6 Hz, 2 H), 3,15-3,12 (m, 2 H), 1,96-1,93 (m, 2 H), 1,82-1,76 (m, 2 H), 0,99 (t, J = 7,6 Hz, 3H). 44 N-(2-cloro-3-((2,3-di- 419,2 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ +++ ND hidroimidazo[1,2- 9,72 (br, 1 H), 8,09 (s, 1 H), 7,58 c]quinazolin-9- (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,45-7,37 (m, il)óxi)fenil)propano-2- 3 H), 7,27 (s, 1 H), 7,08 (d, J = 7,6 sulfonamida Hz, 1 H), 4,22 (t, J = 10,0 Hz, 2 H), 3,94 (t, J = 10,0 Hz, 2 H), 3,38- 3,31 (m, 1 H), 1,30 (d, J = 6,8 Hz, 6H). 45 N-(2-cloro-3-((2,3-di- 434,3 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ + ND hidroimidazo[1,2- 11,45 (br, 1 H), 9,55 (s, 1 H), 8,66 c]quinazolin-9- (s, 1 H), 7,98 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), il)óxi)fenil)-N-etil-N- 7,81 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,68 (s 1 metilamino-1- H), 7,48-7,46 (m, 2 H), 7,15 (d, J = sulfonamida 6,4 Hz, 1 H), 4,66 (t, J = 10,0 Hz, 2 H), 4,12 (t, J = 10,0 Hz, 2 H), 3,17-3,12 (m, 2 H), 2,76 (s, 3 H), 1,03 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

Comp Composto MS 1H RMN A375 Ht-29 No. (MH+) 46 (R)-N-(2-cloro-3-((2,3-di- 464,2 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ +++ ND hidroimidazo[1,2- 11,39 (s, 1 H), 9,71 (s, 1 H), 8,67 c]quinazolin-9- (s, 1 H), 7,98 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), il)óxi)fenil)-3- 7,81 (t, J = 9,2, 2,8 Hz, 1 H), 7,67 fluoropirrolidina-1- (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,54-7,44 (m, sulfonamida 2 H), 7,17 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 5,31 (d, J = 54 Hz, 1 H), 4,67 (t, J = 10,0 Hz, 2 H), 4,12 (t, J = 10,0 Hz, 2 H), 3,34-3,30 (m, 4 H), 2,14- 1,97 (m, 2H). 47 N-(2-cloro-3-((2,3-di- 452,2 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ +++ ND hidroimidazo[1,2- 11,61 (br s, 1 H), 9,68 (s, 1 H), c]quinazolin-9- 8,67 (s, 1 H), 7,97 (d, J = 8,8 Hz, 1 il)óxi)fenil)-(2- H), 7,79 (dd, J = 8,8, 2,8 Hz, 1 H), fluoroetil)(metil)amino-1- 7,75 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 7,49-7,43 sulfonamida (m, 2 H), 7,17 (dd, J = 7,2, 2,4 Hz, 1 H), 4,70-4,65 (m, 2 H), 4,51 (dt, J = 47,2, 4,8 Hz, 1 H), 4,15-4,10 (m, 2 H), 3,41 (dt, J = 26,8, 4,8 Hz, 1 H), 3,38 (t, J = 4,8 Hz, 1 H), 2,84 (s, 3H). 48 N-(2-cloro-3-((2,3-di- 446,1 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ +++ ND hidroimidazo[1,2- 8,03 (s, 1 H), 7,60-7,56 (m, 2 H), c]quinazolin-9- 7,42-7,39 (m, 2 H), 7,33 (t, J = 8,0 il)óxi)fenil)pirrolidina-1- Hz, 1 H), 6,98 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), sulfonamida 4,30 (t, J = 10,0 Hz, 2 H), 4,04 (t, J = 10,0 Hz, 2 H), 3,31-3,28 (m, 4 H), 1,86-1,83 (m, 4H). 49 N-(5-((2,3-di- 430,3 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ + ND hidroimidazo[1,2- 11,43 (br, 1 H), 9,93 (s, 1 H), 8,67 c]quinazolin-9-il)óxi)-2- (s, 1 H), 7,98 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), fluorofenil)pirrolidina-1- 7,82 (dd, J = 8,8, 2,8 Hz, 1 H), sulfonamida 7,77 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,39 (t, J = 9,2 Hz, 1 H), 7,20 (dd, J = 6,8, 2,8 Hz, 1 H), 7,01-6,98 (m, 1 H), 4,69 (t, J = 10,0 Hz, 2 H), 4,14 (t, J = 10,0 Hz, 2 H), 3,17-3,13 (m, 4

Comp Composto MS 1H RMN A375 Ht-29 No. (MH+) H), 1,77-1,73 (m, 4H).

50 N-(5-((2,3-di- 404,2 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ND ND hidroimidazo[1,2- 11,41 (br, 1 H), 9,97 (s, 1 H), 8,67 c]quinazolin-9-il)óxi)-2- (s, 1 H), 7,98 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), fluorofenil)-N,N- 7,82 (dd, J = 9,2, 2,8 Hz, 1 H), dimetilamino-1- 7,76 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 7,39 (t, J sulfonamida = 9,6 Hz, 1 H), 7,21-7,18 (m, 1 H), 7,02-6,98 (m, 1 H), 4,68 (t, J = 10,0 Hz, 2 H), 4,14 (t, J = 10,0 Hz, 2 H), 2,70 (s, 6H). 51 N-(5-((2,3-di- 403,2 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ + ND hidroimidazo[1,2- 11,49 (br, 1 H), 9,96 (s, 1 H), 8,68 c]quinazolin-9-il)óxi)-2- (s, 1 H), 7,98 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), fluorofenil)propano-1- 7,84 (dd, J = 9,2, 2,8 Hz, 1 H), sulfonamida 7,76 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,42 (t, J = 9,2 Hz, 1 H), 7,23-7,21 (m, 1 H), 7,06-7,03 (m, 1 H), 4,69 (t, J = 10,0 Hz, 2 H), 4,14 (t, J = 10,0 Hz, 2 H), 3,14 (t, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,75-1,70 (m, 2 H), 0,96 (t, J = 7,2 Hz, 3H). 52 N-(5-((2,3-di- 403,2 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ND ND hidroimidazo[1,2- 9,83 (br, 1 H), 7,95 (s, 1 H), 7,47 c]quinazolin-9-il)óxi)-2- (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,35-7,30 (m, fluorofenil)propano-2- 2 H), 7,25 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), sulfonamida 7,16-7,14 (m, 1 H), 6,94-6,92 (m, 1 H), 4,11 (t, J = 9,6 Hz, 2 H), 3,90 (t, J = 10,0 Hz, 2 H), 3,32-3,30 (m, 1 H), 1,25 (d, J = 6,8 Hz, 6H).

Comp Composto MS 1H RMN A375 Ht-29 No. (MH+) 53 (R)-N-(2-cloro-3-((2,2- 492,2 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ +++ ND dimetil-2,3-di- 8,47 (s, 1 H), 8,00 (d, J = 8,8 Hz, 1 hidroimidazo[1,2- H), 7,81 (dd, J = 8,8, 2,8 Hz, 1 H), c]quinazolin-9- 7,66 (dd, J = 8,4, 1,2 Hz, 1 H), il)óxi)fenil)-3- 7,45-7,39 (m, 2 H), 7,13-7,09 (m, 1 fluoropirrolidina-1- H), 5,25 (dt, J = 50,4, 3,6 Hz, 1 H), sulfonamida 4,52 (s, 2H) , 3,61-3,41 (m, 4 H), 2,20-2,00 (m, 2 H), 1,58 (s, 6H). 54 N-(2-cloro-3-((2,2- 474,4 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ +++ ND dimetil-2,3-di- 7,95 (s, 1 H), 7,60-7,54 (m, 2 H), hidroimidazo[1,2- 7,39-7,32 (m, 3 H), 6,99 (dd, J = c]quinazolin-9- 8,0, 1,2 Hz, 1 H), 3,98 (s, 2 H), il)óxi)fenil)pirrolidina-1- 3,34-3,28 (m, 4 H), 1,86-1,83 (m, 4 sulfonamida H), 1,36 (s, 6H).

55 N-(2-cloro-3-((2,2- 447,2 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ +++ ND dimetil-2,3-di- 11,57 (br s, 1 H), 9,70 (s, 1 H), hidroimidazo[1,2- 8,64 (s, 1 H), 8,00 (d, J = 8,8 Hz, 1 c]quinazolin-9- H), 7,86 (dd, J = 9,2, 2,8 Hz, 1 H), il)óxi)fenil)propano-1- 7,59 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 7,50-7,48 sulfonamida (m, 2 H), 7,23 (t, J = 4,8 Hz, 1 H), 4,44 (s, 2 H), 3,19-3,15 (m, 2 H), 1,80-1,72 (m, 2 H), 1,52 (s, 6H) , 0,97 (t, J = 7,2 Hz, 3H). 56 N-(2-cloro-3-((3- 476,2 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ ND ND ((dimetilamino)metil)-2,3- 7,97 (s, 1 H), 7,55 (d, J = 8,8 Hz, 1 di-hidroimidazo[1,2- H), 7,50 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,42- c]quinazolin-9- 7,36 (m, 2 H), 7,33 (t, J = 8,0 Hz, 1 il)óxi)fenil)propano-1- H), 7,00 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,50- sulfonamida 4,46 (m, 1 H), 4,37-4,33 (m, 1 H), 4,04-3,99 (m, 1 H), 3,15 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 2,71-2,68 (m, 2 H), 2,45 (s, 6 H), 1,88-1,83 (m, 2 H), 1,03 (t, J = 7,6 Hz, 3H).

+++:< 100 nM; ++: 100-1000 nM; +: >1000 nM; ND: Não Determinado Exemplo Biológico B2

Ensaio de permeabilidade MDCK-MDR1

[00321] As células MDCK-MDR1 se originam da transfecção de células do rim canino Madin Darby (MDCK) com o gene MDR1, o gene que codifica a proteína do efluxo, a glicoproteína-P. Esta linhagem celular é ideal para identificar substratos da gp P, com ou sem inibidor. As células são semeadas em uma placa Multiscreen™ para formar uma monocamada confluente durante 4 dias antes da experiência. No dia 4, o composto teste (concentração de 1-30 µM) é adicionado ao lado apical da membrana e o transporte do composto através da monocamada é monitorado durante um período de tempo de 120 minutos. Para estudar o efluxo de fármacos, também é necessário investigar o transporte do composto do compartimento basolateral para o compartimento apical e calcular uma taxa de efluxo.

[00322] O coeficiente de permeabilidade (Papp) é calculado a partir da seguinte equação:

[00323] Papp = [(dQ/dt)/C0xA]

[00324] onde dQ/dt é a taxa de permeação do fármaco através das células, C0 é a concentração do compartimento de doadores no tempo zero e A é a área da monocamada celular.

[00325] Uma relação de efluxo é calculada a partir dos dados médios de Papp apical para basolateral (A-B) e de Papp basolateral para apical (B-A).

[00326] Taxa de efluxo = Papp (B-A)/Papp (A-B)

[00327] A Tabela B resume a permeabilidade dos compostos selecionados em um Ensaio de MDCK-MDR1. Tabela B. Comp No. Papp (a to b) Papp (b to a) Taxa de Efluxo 1 3,65 23,83 6,53 2 19,01 50,01 2,63 3 2,15 21,18 9,85

Comp No. Papp (a to b) Papp (b to a) Taxa de Efluxo 5 1,21 2,19 1,82 6 26,30 37,25 1,42 9 17,59 43,36 2,47 11 34,64 42,34 1,22 12 6,60 28,37 4,30 14 3,03 8,29 2,73 15 3,10 5,36 1,73 16 1,01 8,89 8,79 17 0,70 9,28 13,21 21 24,10 40,54 1,68 26 3,95 19,63 4,98 46 20,79 57,91 2,79 Exemplo Biológico B3 Ensaio de Permeabilidade Caco-2

[00328] As células Caco-2 são amplamente utilizadas como um ensaio in vitro para medir a permeabilidade de um composto de fármaco. A linhagem celular Caco-2 é derivada de um carcinoma colorretal humano e, quando cultivadas, as células se diferenciam espontaneamente em várias camadas de enterócitos polarizados. As células Caco-2 expressam a glicoproteína P e a proteína de resistência ao câncer de mama, dois dos transportadores ativos de membrana celular mais relevantes que afetam a permeabilidade do composto do fármaco nas células e na barreira hematoencefálica.

[00329] As células são semeadas em placas Millipore Millicell e formam uma monocamada confluente ao longo de 20 dias antes da experiência. No dia 20, o composto teste (concentração de 1-30 µM) é adicionado ao lado apical da membrana e o transporte do composto através da monocamada é monitorado durante um período de 120 minutos. Para estudar o efluxo de fármacos, também é necessário investigar o transporte do composto do compartimento basolateral para o compartimento apical.

[00330] O coeficiente de permeabilidade (Papp) é calculado a partir da seguinte equação: Papp = [(dQ/dt)/C0xA] onde dQ/dt é a taxa de permeação do fármaco através das células, C0 é a concentração do compartimento de doadores no tempo zero e A é a área da monocamada celular. C0 é obtido a partir da análise da solução de dosagem no início da experiência.

[00331] A permeabilidade de compostos selecionados no ensaio Caco-2 está resumida na Tabela C. Tabela C. Comp No. Papp (a para b) Papp (b para a) Taxa de Efluxo 1 6,42 18,71 2,92 3 9,24 13,71 1,48 6 43,49 13,51 0,31 14 6,37 17,66 2,77 15 5,08 14,93 2,94 18 11,32 24,85 2,20 21 52,89 19,24 0,36 Exemplo Biológico B4 Estudo Farmacocinético de Camundongo

[00332] As propriedades farmacocinéticas dos compostos selecionados foram estudadas em camundongos CD-1 via administração intravenosa e oral usando um protocolo padrão. Os artigos teste foram formulados em 20% de hidroxipropil-beta- ciclodextrina, como solução clara ou suspensão fina. A tabela D mostra a caracterização farmacocinética por injeção intravenosa de compostos selecionados em camundongos. Tabela D. Comp Dose IV t1/2 (h) Clp (ml/min.kg) Vd (L/kg) No. (mg/kg) 1 2,5 1,47 ± 0,19 2,77 ± 0,52 0,348 ± 0,037 6 2,5 0,467 ± 0,012 30,3 ± 4,64 1,22 ± 0,16 21 2,5 1,21 ± 0,10 9,03 ± 1,31 0,948 ± 0,166

[00333] A Tabela E mostra a exposição plasmática por administração oral de compostos selecionados em camundongos. Tabela E. Comp Dose PO Cmax (ng/mL) Tmax (h) AUC (ng/mL.h) F ( %) No. (mg/kg) 1 30 37267 ± 6243 1,00 ± 0,00 206509 ± 112 ± 14 25861 6 25 4217 ± 1351 0,250 ± 0,00 8221 ± 3003 58,9 ± 21,5 21 25 11720 ± 2378 0,500 ± 0,000 53845 ± 5207 113 ± 11,1 Exemplo Biológico B5 Estudo Farmacodinâmico In Vivo

[00334] A atividade dos compostos de fórmula (I), in vivo, pode ser determinada pela quantidade de inibição do crescimento do tumor por um composto teste em relação a um controle. Os efeitos inibidores do crescimento tumoral de vários compostos são medidos de acordo com o método de Corbett TH, et al., "Tumor Induction Relationships in Development of Transplantable Cancers of the Colon in Mice for Chemotherapy Assays, with a Note on Carcinogen Structure", Cancer Res., 35, 2434-2439 (1975) e Corbett TH, et al., "A Mouse Colon-tumor Model for Experimental Therapy", Cancer Chemother. Rep. (Parte 2)", 5, 169-186 (1975), com pequenas modificações. Os tumores são induzidos no flanco esquerdo por injeção subcutânea de 1-5 milhões de células tumorais cultivadas em fase logarítmica (melanoma A375 humano ou células cancerígenas HT-29 colorretais) suspensas em 0,1 ml de meio RPMI 1640. Após decorrido tempo suficiente para os tumores se tornarem palpáveis (100-150 mm3 de tamanho/5-6 mm de diâmetro), tratam-se os animais teste (camundongos fêmeas BALB/c) com composto teste (formulado em uma concentração de 10 a 15 mg/ml em 20% de hidroxipropil-beta-ciclodextrina) por via oral de administração uma ou duas vezes ao dia. Para determinar um efeito antitumoral, o tumor é medido em milímetros com um paquímetro Vernier em dois diâmetros e o tamanho do tumor (mm3) é calculado usando a fórmula: Tamanho do tumor (mm3) = (comprimento x largura2)/2, de acordo com os métodos de Geran, RI, et al. "Protocols for Screening Chemical Agents and Natural Products Against Animal Tumors and Other Biological Systems", terceira edição, Cancer Chemother. Rep. 3, 1-104 (1972). Os resultados são expressos como porcentagem de inibição, de acordo com a fórmula: Inibição (%) = (TuW controle-TuW teste)/TuW controle x 100%. O sítio do flanco da implantação do tumor fornece efeitos reprodutíveis de dose/resposta para uma variedade de agentes quimioterapêuticos, e o método de medição (diâmetro do tumor) é um método confiável para avaliar as taxas de crescimento do tumor.

[00335] A administração dos compostos da presente invenção (daqui em diante os "compostos ativos") pode ser realizada por qualquer método que permita a liberação dos compostos no sítio de ação. Esses métodos incluem vias orais, vias intraduodenais, injeção parenteral (incluindo intravenosa, subcutânea, intramuscular, intravascular ou infusão), administração tópica e retal.

[00336] A composição farmacêutica pode, por exemplo, estar em uma forma adequada para administração oral como comprimido, cápsula, comprimido, pó, formulações de liberação sustentada, solução, suspensão, para injeção parenteral como solução estéril, suspensão ou emulsão, para administração tópica como uma pomada ou creme ou para administração retal como supositório. A composição farmacêutica pode estar em formas de dosagem unitárias adequadas para administração única de dosagens precisas. A composição farmacêutica incluirá um veículo ou excipiente farmacêutico convencional e um composto de acordo com a invenção como ingrediente ativo. Além disso, pode incluir outros agentes medicinais ou farmacêuticos, veículos, adjuvantes, etc.

[00337] Os exemplos e preparações fornecidos abaixo ilustram e exemplificam os compostos da presente invenção e métodos de preparação de tais compostos. Deve ser entendido que o escopo da presente invenção não está limitado de forma alguma pelo escopo dos seguintes exemplos e preparações. Nos exemplos seguintes, moléculas com um único centro quiral, salvo indicação em contrário, existem como uma mistura racêmica. As moléculas com dois ou mais centros quirais, salvo indicação em contrário, existem como uma mistura racêmica de diastereômeros. Enantiômeros únicos/diastereômeros podem ser obtidos por métodos conhecidos por aqueles versados na técnica.

[00338] Modalidades exemplares.

[00339] 1. Derivado de iminopirimidina cíclica da fórmula Ia Ia

[00340] e seus derivados isotópicos para sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que:

[00341] X1, X2, e X3 são cada qual independentemente N ou CRa;

[00342] Y1, Y2, e Y3 são cada qual independentemente N ou CRb;

[00343] Z1 é O, S, NRc ou CRdRe;

[00344] Z2 é uma ligação ou NRf;

[00345] m = 0, 1,2 ou 3;

[00346] n = 1, 2 ou 3;

[00347] R1 é hidrogênio, C1-C6 alquila, que é opcionalmente substituída com halogênio, OH, C1-C6 alcóxi, ou C1-C6 dialquilamino;

[00348] R2 é hidrogênio, ciano, nitro, halogênio, CF3, MeSO2, C1- C6 alquila, C1-C6 alcóxi, ou C1-C6 dialquilamino;

[00349] R3 é C1-C6 alquila, ou arila ou heteroarila, cada qual opcionalmente substituída com 1-3 halogênio ou C1-C6 alquila

[00350] Ra e Rb são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, ciano, nitro, C1-C6 alquila, C1-C6 alcoxila e C1-C6 dialquilamino;

[00351] Rc é hidrogênio ou C1-C6 alquila;

[00352] cada Rd, Re e Rf é independentemente selecionado a partir de hidrogênio e C1-C6 alquila.

[00353] 2. Um derivado de iminopirimidina cíclica da fórmula Ia como descrito na forma de realização 1, selecionado a partir de uma estrutura abaixo .

[00354] 3. Um derivado de iminopirimidina cíclica da fórmula Ia como descrito na forma de realização 1, selecionado a partir de uma estrutura abaixo

.

[00355] 4. Um derivado de iminopirimidina cíclica da fórmula Ia como descrito na forma de realização 1, selecionado a partir de uma estrutura abaixo .

[00356] 5. Um derivado de iminopirimidina cíclica da fórmula Ia como descrito na forma de realização 1, selecionado a partir de uma estrutura abaixo .

[00357] 6. Um derivado de iminopirimidina cíclica da fórmula Ia como descrito na forma de realização 1, selecionado a partir de uma estrutura abaixo .

[00358] 7. Outras modalidades específicas dos compostos de fórmula Ia incluem aquelas em que Z1 é O.

[00359] 8. Outras modalidades específicas dos compostos de fórmula Ia incluem aquelas em que Z2 é uma ligação.

[00360] 9. Outras modalidades específicas dos compostos de fórmula Ia incluem aquelas em que m = 0.

[00361] 10. Outras modalidades específicas dos compostos de fórmula Ia incluem aquelas em que n = 1.

[00362] 11. Outras modalidades específicas dos compostos de fórmula Ia incluem aquelas em que n = 2.

[00363] 12. Outras modalidades específicas dos compostos de fórmula Ia incluem aquelas em que R1 = H.

[00364] 13. Outras modalidades específicas dos compostos de fórmula Ia incluem aquelas em que R2 é CN.

[00365] 14. Outras modalidades específicas dos compostos de fórmula Ia incluem aquelas em que R2 é Cl.

[00366] 15. Outras modalidades específicas dos compostos de fórmula Ia incluem aquelas em que R3 é 2-FPh.

[00367] 16. Outras modalidades específicas dos compostos de fórmula Ia incluem aquelas em que R3 é propila.

[00368] 17. Outras modalidades específicas dos compostos de fórmula Ia incluem aquelas em que R3 é tiofenila.

[00369] 18. Outras modalidades específicas dos compostos de fórmula Ia incluem aquelas em que Ra é H. Outras modalidades específicas dos compostos de fórmula Ia incluem aquelas em que Rb é H.

[00370] 19. Outras modalidades específicas dos compostos de fórmula Ia incluem aquelas em que Ra é F. Outras modalidades específicas dos compostos de fórmula Ia incluem aquelas em que Rb é F.

[00371] 20. Método para produzir em mamíferos um efeito inibidor contra as enzimas B-Raf V600E cinase que compreende administrar ao referido animal uma quantidade eficaz de um derivado de iminopirimidina cíclica da fórmula Ia, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como descrito em qualquer uma das modalidades 1 a 19.

[00372] 21. Uma composição farmacêutica que compreende um derivado de imino-pirimidina cíclica da fórmula Ia, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como descrito em qualquer uma das modalidades 1 a 19 em associação com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.

[00373] 22. Um método para produzir mamíferos com efeito anticâncer que necessitam desse tratamento que compreende administrar ao referido mamífero uma quantidade eficaz de um derivado de iminopirimidina cíclica da fórmula Ia, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como descrito em qualquer uma das modalidades 1 a 19.

[00374] 23. Um método para a produção de um efeito antineurodegenerativo em mamíferos que necessitam desse tratamento, que compreende administrar ao referido mamífero uma quantidade eficaz de um derivado de iminopirimidina cíclica da fórmula Ia ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como descrito em qualquer uma das modalidades 1 a 19.

[00375] 24. Método para produzir um efeito antiproliferativo em mamíferos com câncer sensível à inibição das enzimas B-Raf V600E cinase, que compreende administrar ao referido animal uma quantidade eficaz de um derivado de iminopirimidina cíclica da fórmula Ia ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como descrito em qualquer uma das modalidades 1 a 19.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Composto caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (I): (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou derivado isotópico do mesmo, em que: X1, X2, e X3 são cada qual independentemente N ou CRa; Y1,Y2, e Y3 são cada qual independentemente N ou CRb; Z1 é O, S, NRc ou CRdRe; Z2 é uma ligação ou NRf; m é 0, 1, 2 ou 3; n é 1, 2 ou 3; R1, R2, R3, Ra, Rb, Rd, e Re são cada qual independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, -CN, -NO2, C1-C6 alquila substituída ou não substituída, C2-C6 alquenila substituída ou não substituída, C2-C6 alquinila substituída ou não substituída, -ORg, -SRg,-S(O)2Rg, -NRhRi, - C(O)Rg, -OC(O)Rg, -C(O)ORg, -C(O)NRhRi, -OC(O)NRhRi, -NRgC(O)Rh, -NRgC(O)ORh,cicloalquila substituída ou não substituída, cicloalquenila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída, e heterocicloalquila substituída ou não substituída,; R4 é hidrogênio ou C1-C6 alquila; e Rc, Rf, Rg, Rh, e Ri são cada qual independentemente H, C1- C6 alquila, ou C1-C6 haloalquila.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1,

caracterizado pelo fato de que o composto é de Fórmula (I-2a), (I-2b), ou (I-2c): (I-2a) (I-2b) (I-2c) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou derivado isotópico do mesmo, em que Y1, Y2, Y3 , Z1, Z2, R1, R2, R3, m, n, e Ra são como definidos para Fórmula (I).

3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é de Fórmula (I-2d), (I-2e), ou (I-2f): (I-2d) (I-2e)

(I-2f) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou derivado isotópico do mesmo, em que X1, X2, X3, Z1, Z2, R1, R2, R3,m, n, e Rb são como definidos para Fórmula (I).

4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é de Fórmula (I-3a) ou (I- 3b): (I-3a) (I-3b) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou derivado isotópico do mesmo, em que Z1, Z2, R1, R2, R3,m, e Ra são como definidos para Fórmula (I).

5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é de Fórmula (I-4a), (I-4b), ou (I-4c): (I-4a)

(I-4b) (I-4c), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou derivado isotópico do mesmo , em que Z1, Z2, R1, R2, R3, m, n, e Ra são como definidos para Fórmula (I).

6. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é de Fórmula (I-5a) ou (I- 5b): (I-5a) (I-5b) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou derivado isotópico do mesmo, em que Z1, R1, R2, R3, m, e Ra são como definidos para Fórmula (I).

7. Composto de acordo com qualquer uma dentre as reivindicações 1-6, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou derivado isotópico do mesmo, caracterizado pelo fato de que Z1 é O.

8. Composto de acordo com qualquer uma dentre as reivindicações 1-5 e 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou derivado isotópico do mesmo, caracterizado pelo fato de que Z2 é uma ligação.

9. Composto de acordo com qualquer uma dentre as reivindicações 1-3, 5, e 7-8, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou derivado isotópico do mesmo, caracterizado pelo fato de que n é 1.

10. Composto de acordo com qualquer uma dentre as reivindicações 1-3, 5, e 7-8, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou derivado isotópico do mesmo, caracterizado pelo fato de que n é 2.

11. Composto de acordo com qualquer uma dentre as reivindicações 1-10, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou derivado isotópico do mesmo, caracterizado pelo fato de que m é 1.

12. Composto de acordo com qualquer uma dentre as reivindicações 1-10, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou derivado isotópico do mesmo, caracterizado pelo fato de que m é 2.

13. Composto de acordo com qualquer uma dentre as reivindicações 1-10, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou derivado isotópico do mesmo, caracterizado pelo fato de que m é 0.

14. Composto de acordo com qualquer uma dentre as reivindicações 1-12, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou derivado isotópico do mesmo, caracterizado pelo fato de que cada R1 é independentemente hidrogênio, -OH, -C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, ou C1-C6 dialquilamino, em que a C1-C6 alquila é opcionalmente substituída com halogênio.

15. Composto de acordo com qualquer uma dentre as reivindicações 1-12, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou derivado isotópico do mesmo, caracterizado pelo fato de que cada

R1 é independentemente C1-C6 alquila substituída com halogênio, -CN, -NO2, -OH, oxo, e –NR1aR1b, em que R1a e R1b são cada qual independentemente H ou C1-C6 alquila.

16. Composto de acordo com a reivindicação 15, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou derivado isotópico do mesmo, caracterizado pelo fato de que R1 é hidrogênio.

17. Composto de acordo com qualquer uma dentre as reivindicações 1-16, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou derivado isotópico do mesmo, caracterizado pelo fato de que R2 é hidrogênio, ciano, nitro, halogênio, MeSO2, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, ou -NRhRi, em que a C1-C6 alquila é opcionalmente substituída com um ou mais halogênio, e Rh e Ri são cada qual independentemente C1- C6 alquila.

18. Composto de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que R2 é -CN.

19. Composto de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que R2 é Cl.

20. Composto de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que R2 é -CF3.

21. Composto de acordo com qualquer uma dentre as reivindicações 1-20, caracterizado pelo fato de que R3 é C1-C6 alquila, ou arila ou heteroarila, em que a arila ou heteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais grupos selecionados a partir de halogênio e C1-C6 alquila.

22. Composto de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que R3 é 2-fluorofenila.

23. Composto de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que R3 é pirrolidinila.

24. Composto de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que R3 é 3-fluoropirrolidinila.

25. Composto de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que R3 é propila.

26. Composto de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que R3 é tiofenila.

27. Composto de acordo com qualquer uma dentre as reivindicações 1-20, caracterizado pelo fato de que R3 é C1-C6 alquila substituída com um ou mais grupos selecionados a partir de halogênio, -CN, -NO2, -OH, oxo, e –NR3aR3b, em que R3a e R3b são cada qual independentemente H ou C1-C6 alquila.

28. Composto de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que R3 é 3-fluoropropila ou 3-hidroxipropila.

29. Composto de acordo com qualquer uma dentre as reivindicações 1-20, caracterizado pelo fato de que R3 é -NRhRi, e Rh e Ri são cada qual independentemente H ou C1-C6 alquila, ou C1-C6 haloalquila.

30. Composto de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de que R3 é –N(CH3)CH2CH3, – N(CH3)CH2CH2F, ou –N(CH3)CH3.

31. Composto de acordo com qualquer uma dentre as reivindicações 1-30, caracterizado pelo fato de que Ra é H.

32. Composto de acordo com qualquer uma dentre as reivindicações 1-30, caracterizado pelo fato de que Ra é F.

33. Composto de acordo com qualquer uma dentre as reivindicações 1-3 e 7-32, caracterizado pelo fato de que Rb é H.

34. Composto de acordo com qualquer uma dentre as reivindicações 1-3 e 7-32, caracterizado pelo fato de que Rb é F.

35. Composto, caracterizado pelo fato de ser selecionado a partir de um composto da Tabela 1:

No. do Estrutura Nome Químico Composto N-(2-Ciano-3-((2,3-di-

N N hidroimidazo[1,2-

H 1 N O c]quinazolin-9-

S N O il)óxi)fenil)propano-1-

O

N N hidroimidazo[1,2-

H 3 N O c]quinazolin-9-il)óxi)-4-

S N O fluorofenil)propano-1-

O

F N sulfonamida N-(2-Ciano-3-((2,3-di- hidroimidazo[1,2- 4 c]quinazolin-9-il)óxi)-4,6- difluorofenil)propano-1- sulfonamida N-(2-Ciano-3-((2,3-di- hidroimidazo[1,2- 5 c]quinazolin-9-il)óxi)-6- fluorofenil)propano-1- sulfonamida N-(2-Cloro-3-((2,3-di- hidroimidazo[1,2- 6 c]quinazolin-9- il)óxi)fenil)propano-1- sulfonamida N-(3-((2,3-Di- hidroimidazo[1,2- 7 c]quinazolin-9-il)óxi)-2- fluoro-4-nitrofenil)propano- 1-sulfonamida

No. do Estrutura Nome Químico Composto N-(4-Amino-3-((2,3-di- hidroimidazo[1,2- 8 c]quinazolin-9-il)óxi)-2- fluorofenil)propano-1- sulfonamida N-(3-((2,3-Di- hidroimidazo[1,2- 9 c]quinazolin-9-il)óxi)-2- fluorofenil)propano-1- sulfonamida N-(3-((2,3-Di- hidroimidazo[1,2- 10 c]quinazolin-9-il)óxi)-2,4- difluorofenil)propano-1- sulfonamida N-(3-((2,3-Di- hidroimidazo[1,2- 11 c]quinazolin-9-il)óxi)-2- (trifluorometil)fenil)propano- 1-sulfonamida N-(3-((2,3-Di- hidroimidazo[1,2- 12 c]quinazolin-9-il)óxi)-2- nitrofenil)propano-1- sulfonamida N-(2-Amino-3-((2,3-di- hidroimidazo[1,2- 13 c]quinazolin-9- il)óxi)fenil)propano-1- sulfonamida N-(2-Ciano-3-((2,3-di- hidroimidazo[1,2- 14 c]quinazolin-9-il)óxi)fenil)-2- fluorobenzenossulfonamida

No. do Estrutura Nome Químico Composto N-(2-Ciano-3-((2,3-di- hidroimidazo[1,2- 15 c]quinazolin-9- il)óxi)fenil)tiofeno-2- sulfonamida N-(2-ciano-3-((3,4-di-hidro- 2H-pirimido[1,2- 16 c]quinazolin-10- il)óxi)fenil)propano-1- sulfonamida N-(2-ciano-3-((3,4-di-hidro- 2H-pirimido[1,2- c]quinazolin-10-il)óxi)-4- 17 fluorofenil)propano-1- sulfonamida N-(3-((3,4-Di-hidro-2H- pirimido[1,2-c]quinazolin- 18 10-il)óxi)-2- fluorofenil)propano-1- sulfonamida N-(3-((3,4-Di-hidro-2H- pirimido[1,2-c]quinazolin- 19 10-il)óxi)-2-fluoro-6- nitrofenil)propano-1- sulfonamida N-(6-Amino-3-((3,4-di- F N hidro-2H-pirimido[1,2-

H

N O 20 S N c]quinazolin-10-il)óxi)-2-

O O H2N N fluorofenil)propano-1- sulfonamida N-(2-Cloro-3-((3,4-di-hidro- 2H-pirimido[1,2- 21 c]quinazolin-10- il)óxi)fenil)propano-1- sulfonamida

No. do Estrutura Nome Químico Composto N-(2-((3,4-Di-hidro-2H- pirimido[1,2-c]quinazolin- 22 10-il)óxi)-3-nitropiridin-4- il)propano-1-sulfonamida N-(4-((3,4-Di-hidro-2H- pirimido[1,2-c]quinazolin- 23 10-il)óxi)-3-nitropiridin-2- il)propano-1-sulfonamida N-(3-Ciano-4-((3,4-di-hidro- 2H-pirimido[1,2- 24 c]quinazolin-10- il)óxi)piridin-2-il)propano-1- sulfonamida N-(3-Ciano-2-((3,4-di-hidro- 2H-pirimido[1,2- 25 c]quinazolin-10- il)óxi)piridin-4-il)propano-1- sulfonamida N-(3-Cloro-4-((3,4-di-hidro- 2H-pirimido[1,2- 26 c]quinazolin-10- il)óxi)piridin-2-il)propano-1- sulfonamida N-(2-Ciano-3-((3,4-di-hidro- 2H-pirido[4,3- 27 e]pirimido[1,2-c]pirimidin- 10-il)óxi)fenil)propano-1- sulfonamida N-(2-Ciano-3-((2,3,4,5- tetra-hidro- [1,3]diazepino[1,2- 28 c]quinazolin-11- il)óxi)fenil)propano-1- sulfonamida

No. do Estrutura Nome Químico Composto N-(2-Cloro-3-((3,4-di-hidro- 2H-pirimido[1,2- 37 c]quinazolin-10- il)óxi)fenil)etanossulfonami da N-(2-Cloro-3-((3,4-di-hidro- 2H-pirimido[1,2- 38 c]quinazolin-10-il)óxi)fenil)- 3-fluoropropano-1- sulfonamida N-(2-Cloro-3-((3,4-di-hidro- Cl N 2H-pirimido[1,2-

H

N O 39 HO S N c]quinazolin-10-il)óxi)fenil)- O O 3-hidroxipropano-1-

N sulfonamida (R)-N-(2-Cloro-3-((3,4-di- hidro-2H-pirimido[1,2- 40 c]quinazolin-10-il)óxi)fenil)- 3-fluoropirrolidina-1- sulfonamida N-(2-Cloro-3-((3,4-di-hidro- 2H-pirimido[1,2- 41 c]quinazolin-10-il)óxi)fenil)- N-etil-N-metilamino-1- sulfonamida N-(2-Ciano-3-((3,4-di-hidro- 2H-pirido[4,3- e]pirimido[1,2-c]pirimidin- 42 10- il)(metil)amino)fenil)propan o-1-sulfonamida N-(2-Ciano-3-((3,4-di-hidro- 2H-pirido[4,3- 43 e]pirimido[1,2-c]pirimidin- 10-il)amino)fenil)propano-1- sulfonamida

No. do Estrutura Nome Químico Composto N-(2-Cloro-3-((2,3-di- hidroimidazo[1,2- 44 c]quinazolin-9- il)óxi)fenil)propano-2- sulfonamida N-(2-Cloro-3-((2,3-di- hidroimidazo[1,2- 45 c]quinazolin-9-il)óxi)fenil)- N-etil-N-metilamino-1- sulfonamida (R)-N-(2-Cloro-3-((2,3-di- hidroimidazo[1,2- 46 c]quinazolin-9-il)óxi)fenil)-3- fluoropirrolidina-1- sulfonamida N-(2-Cloro-3-((2,3-di- hidroimidazo[1,2- 47 c]quinazolin-9-il)óxi)fenil)- (2-fluoroetil)(metil)amino-1- sulfonamida N-(2-Cloro-3-((2,3-di- hidroimidazo[1,2- 48 c]quinazolin-9- il)óxi)fenil)pirrolidina-1- sulfonamida N-(5-((2,3-Di- hidroimidazo[1,2- 49 c]quinazolin-9-il)óxi)-2- fluorofenil)pirrolidina-1- sulfonamida N-(5-((2,3-Di- hidroimidazo[1,2- 50 c]quinazolin-9-il)óxi)-2- fluorofenil)-N,N- dimetilamino-1-sulfonamida

No. do Estrutura Nome Químico Composto N-(5-((2,3-Di- hidroimidazo[1,2- 51 c]quinazolin-9-il)óxi)-2- fluorofenil)propano-1- sulfonamida N-(5-((2,3-Di- hidroimidazo[1,2- 52 c]quinazolin-9-il)óxi)-2- fluorofenil)propano-2- sulfonamida (R)-N-(2-Cloro-3-((2,2- dimetil-2,3-di- hidroimidazo[1,2- 53 c]quinazolin-9-il)óxi)fenil)-3- fluoropirrolidina-1- sulfonamida N-(2-Cloro-3-((2,2-dimetil- 2,3-di-hidroimidazo[1,2- 54 c]quinazolin-9- il)óxi)fenil)pirrolidina-1- sulfonamida N-(2-Cloro-3-((2,2-dimetil- 2,3-di-hidroimidazo[1,2- 55 c]quinazolin-9- il)óxi)fenil)propano-1- sulfonamida N-(2-Cloro-3-((3- ((dimetilamino)metil)-2,3-di- hidroimidazo[1,2- 56 c]quinazolin-9- il)óxi)fenil)propano-1- sulfonamida ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou derivado isotópico do mesmo.

36. Composto, caracterizado pelo fato de ser selecionado a partir de um composto da Tabela 2:

No. do Estrutura Nome Químico Composto 1 N-(2-Ciano-3-((2,3-di- hidroimidazo[1,2- c]quinazolin-9- il)óxi)fenil)propano-1- sulfonamida 16 N-(2-ciano-3-((3,4-di-hidro- 2H-pirimido[1,2- c]quinazolin-10- il)óxi)fenil)propano-1- sulfonamida 12 N-(3-((2,3-Di- hidroimidazo[1,2- c]quinazolin-9-il)óxi)-2- nitrofenil)propano-1- sulfonamida 29 N-(3-((3,4-di-hidro-2H- pirimido[1,2-c]quinazolin-10- il)óxi)-2-nitrofenil)propano-1- sulfonamida 9 N-(3-((2,3-Di- hidroimidazo[1,2- c]quinazolin-9-il)óxi)-2- fluorofenil)propano-1- sulfonamida 18 N-(3-((3,4-Di-hidro-2H- pirimido[1,2-c]quinazolin-10- il)óxi)-2-fluorofenil)propano- 1-sulfonamida 6 N-(2-Cloro-3-((2,3-di- hidroimidazo[1,2- c]quinazolin-9- il)óxi)fenil)propano-1- sulfonamida 21 N-(2-Cloro-3-((3,4-di-hidro-2H- pirimido[1,2-c]quinazolin-10- il)óxi)fenil)propano-1- sulfonamida

No. do Estrutura Nome Químico Composto 11 N-(3-((2,3-Di- hidroimidazo[1,2- c]quinazolin-9-il)óxi)-2- (trifluorometil)fenil)propano- 1-sulfonamida 30 N-(3-((3,4-di-hidro-2H- pirimido[1,2-c]quinazolin-10- il)óxi)-2- (trifluorometil)fenil)propano- 1-sulfonamida 31 N-(2-cloro-3-((2,3-di- hidroimidazo[1,2- c]quinazolin-9-il)óxi)-6- fluorofenil)propano-1- sulfonamida 32 N-(2-cloro-3-((3,4-di-hidro- 2H-pirimido[1,2- c]quinazolin-10-il)óxi)-6- fluorofenil)propano-1- sulfonamida 33 N-(3-((2,3-di- hidroimidazo[1,2- c]quinazolin-9-il)óxi)-2,6- difluorofenil)propano-1- sulfonamida 34 N-(3-((3,4-di-hidro-2H- pirimido[1,2-c]quinazolin-10- il)óxi)-2,6- difluorofenil)propano-1- sulfonamida 10 N-(3-((2,3-Di- hidroimidazo[1,2- c]quinazolin-9-il)óxi)-2,4- difluorofenil)propano-1- sulfonamida

No. do Estrutura Nome Químico Composto 35 N-(3-((3,4-di-hidro-2H- pirimido[1,2-c]quinazolin-10- il)óxi)-2,4- difluorofenil)propano-1- sulfonamida 36 N-(3-cloro-4-((2,3-di- hidroimidazo[1,2- c]quinazolin-9-il)óxi)piridin- 2-il)propano-1-sulfonamida 26 N-(3-Cloro-4-((3,4-di-hidro- 2H-pirimido[1,2- c]quinazolin-10-il)óxi)piridin- 2-il)propano-1-sulfonamida 40 (R)-N-(2-Cloro-3-((3,4-di- hidro-2H-pirimido[1,2- c]quinazolin-10-il)óxi)fenil)- 3-fluoropirrolidina-1- sulfonamida 46 (R)-N-(2-Cloro-3-((2,3-di- hidroimidazo[1,2- c]quinazolin-9-il)óxi)fenil)-3- fluoropirrolidina-1- sulfonamida 48 N-(2-Cloro-3-((2,3-di- hidroimidazo[1,2- c]quinazolin-9- il)óxi)fenil)pirrolidina-1- sulfonamida ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou derivado isotópico do mesmo.

37. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma dentre as reivindicações 1-36, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.

38. Combinação, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer dentre as reivindicações 1-36, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um segundo agente profilático ou terapêutico.

39. Composto de acordo com qualquer uma dentre as reivindicações 1-36, caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento e/ou prevenção de um distúrbio de proliferação, tal como a câncer, ou um tumor em um indivíduo.

40. Composto de acordo com a reivindicação 39, caracterizado pelo fato de que o distúrbio de proliferação ou câncer é selecionado a partir do grupo consistindo em tumores malignos ou benignos do fígado, rim, bexiga, mama, gástrico, ovariano, colorretal, próstata, pancreático, pulmão, vulvarl, tireoide, carcinomas hepáticos, sarcomas, glioblastomas, cabeça e pescoço, melanoma, e outras condições hiperplásicas tais como hiperplasia benigna da pele e hiperplasia benigna da próstata.

41. Método para tratamento e/ou prevenção de um distúrbio de proliferação, tal como um câncer, ou um tumor em um indivíduo, o método caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um compostode como definido em qualquer uma dentre as reivindicações 1-36, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, uma composição farmacêutica como definida na reivindicação 37, ou uma combinação como definida na reivindicação 38.

42. Método de acordo com a reivindicação 41, caracterizado pelo fato de que o distúrbio de proliferação ou câncer é selecionado a partir do grupo consistindo em tumores malignos ou benignos do fígado, rim, bexiga, mama, gástrico, ovariano, colorretal, próstata, pancreático, pulmão, vulvar, tireoide, carcinomas hepáticos, sarcomas, glioblastomas, cabeça e pescoço, melanoma, e outras condições hiperplásicas tais como hiperplasia benigna da pele e hiperplasia benigna da próstata.

43. Uso de um composto como definido em qualquer dentre as reivindicações 1-36, caracterizado pelo fato de ser para fabricação de um medicamento.

44. Método para produzir um efeito antiproliferativo em um indivíduo, caracterizado pelo fato de ter um distúrbio de proliferação, um câncer, ou um tumor que é sensível à inibição de B-Raf V600E cinase, compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto de acordo com qualquer uma dentre as reivindicações 1-36, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica da reivindicação 37, ou uma combinação da reivindicação 38.

45. Composto de acordo com qualquer uma dentre as reivindicações 1-36, caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento de uma doença neurodegenerativa.

46. Composto de acordo com a reivindicação 45, caracterizado pelo fato de que a doença neurodegenerativa é selecionada a partir do grupo consistindo em Esclerose lateral amiotrófica, doença de Parkinson, doença de Alzheimer, e doença de Huntington.

47. Método ára tratar uma doença neurodegenerativa em um indivíduo, o método caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto como definido em qualquer uma dentre as reivindicações 1-36, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, uma composição farmacêutica da reivindicação 37, ou uma combinação da reivindicação 38.

48. Método de acordo com a reivindicação 37, caracterizado pelo fato de que a doença neurodegenerativa é selecionada a partir do grupo que consiste em Esclerose lateral amiotrófica, doença de Parkinson, doença de Alzheimer, e doença de Huntington.

49. Método para inibir uma tividade de uma B-Raf V600E cinase em uma célula, caracterizado pelo fato de que compreende contatar a célula com uma quantidade eficaz de um composto como definido em qualquer uma dentre as reivindicações 1-36, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, uma composição farmacêutica como definida na reivindicação 37, ou uma combinação como definida na reivindicação 38, em que o contato é in vitro, ex vivo, ou in vivo.