CN114380697A - 一种n-甲基乙基胺盐酸盐的制备工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种N‑甲基乙基胺盐酸盐的制备工艺，涉及化工领域。本发明在制备N‑甲基乙基胺盐酸盐时，第一步采用价廉易得的甲基‑氨基甲酸叔丁酯作为原料，与溴乙烷在碱性条件下，进行乙基化，第二步再于盐酸中脱Boc制得N‑甲基乙基胺盐酸盐；本发明的制备工艺对设备要求低，投料和后处理简单，易于控制，收率理想，所用原辅料都市售易得，经济效益好，具备较高的生产安全性，简化了产物纯化过程，所得目标化合物纯度高；同时避免了现有技术中的高压条件和强烈还原条件，反应中也未使用贵金属催化剂，可以进行规模化生产。
Description
技术领域
本发明涉及化工领域，具体为一种N-甲基乙基胺盐酸盐制备工艺。
背景技术
N-甲基乙基胺盐酸盐是一种重要的胺类化工中间体，可作为关键分子砌块参与治疗神经系统退化疾病药物、抗生素药物的制备；同时，它还是金属盐制备的关键原料，用于半导体的制造。故而，N-甲基乙基胺盐酸盐在医药、材料等领域具有广泛的应用，且有逐步加深的趋势。作为高应用价值的化工中间体，势必要求其制备方法兼具低成本、易操作、高安全性、宜工艺放大等特性；并且，作为医药中间体，其需具有较高的纯度，这要求其制备工艺具备产物易纯化的特性。
现有技术中，关于N-甲基乙基胺盐酸盐的制备，报道较多，一是采用乙醛作为原料，强碱、加热条件下，雷尼镍高压还原得到N-甲基乙基胺盐酸盐，该制备方法不仅需加压催化还原，后处理中还需蒸馏提纯，工业化放大时，对设备要求较高，能源消耗大(US2011166387A1)；二是采用N-甲基苄胺作为原料，经甲基化后，在稀有金属催化下，脱苄基，得到N-甲基乙基胺盐酸盐，该制备方法对设备要求更高，且所用催化剂价格昂贵，难以以较高的性价比获得N-甲基乙基胺盐酸盐，仅适合实验室中少量产品的制备(The JournalofOrganic Chemistry,2005,70(5):1897-1900.)；还有一种制备方法是采用N-甲基乙酰胺作为原料，进行加氢还原，得到N-甲基乙基胺盐酸盐，该反应过程需采用LAH或硼氢化钠/三氟乙酸体系进行反应，反应放热量大，规模化生产过程中，不易控制，安全风险高。
基于对现有技术中N-甲基乙基胺盐酸盐制备方法的分析，不难看出，N- 甲基乙基胺盐酸盐的合成存在以下弊端：需要比较强(高压)的还原条件，对设备要求高；还原所用催化剂价格昂贵，性价比低；产物采用蒸馏纯化，操作繁琐的同时，能耗高；采用风险较大还原剂参与反应，安全隐患高。
因此，本发明提出了一种操作简便，成本低廉，总收率理想，产品纯度高的N-甲基乙基胺盐酸盐的制备工艺，不仅避免了强还原条件的使用，降低了制备成本，还提高生产的安全性，并有望进一步促进N-甲基乙基胺盐酸盐的推广及应用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种N-甲基乙基胺盐酸盐的制备工艺，以解决上述背景技术中提出的问题。
一种N-甲基乙基胺盐酸盐的制备工艺，所述N-甲基乙基胺盐酸盐的制备工艺中，包括化合物1、化合物2和化合物3如下：
优选的，所述化合物1为甲基-氨基甲酸叔丁酯；所述化合物3为N-甲基乙基胺盐酸盐。
优选的，所述N-甲基乙基胺盐酸盐的制备工艺包括以下具体步骤：
(1)将化合物1加入到溶剂1中，调节温度为0～25℃，加入碱1，再以5～30ml/min滴加化合物2，保温反应4～12h，加入化合物1质量10～20 倍的水和化合物1质量4～10倍的乙酸乙酯进行萃取，萃取2次后将有机相合并，水洗2～3次，干燥后浓缩，得到化合物2；
(2)将化合物2与盐酸混合，10～20℃反应10～16h，浓缩除去溶剂并在60～70℃进行真空干燥，制得化合物3。
优选的，上述步骤(1)中：溶剂1为N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二甲基亚砜或乙腈中的一种或多种混合；化合物2为溴乙烷、碘乙烷中的一种或多种混合。
优选的，上述步骤(1)中：化合物1与溶剂1的比值为5～15mL/g；化合物1与碱1、化合物2的摩尔比为1：(1.0-2.5)：(1.0-2.5)。
优选的，上述步骤(1)中：碱1为氢化钠、氢氧化钾或叔丁醇钾中的一种或多种混合。
优选的，上述步骤(2)中：盐酸溶液为3～6mol/L的盐酸甲醇溶液、盐酸乙酸乙酯溶液、盐酸1,4-二氧六环溶液的一种或多种混合。
优选的，上述步骤(2)中：化合物1与盐酸的摩尔比为1：(5-10)。
与现有技术相比，本发明所达到的有益效果是：
本发明第一步采用价廉易得的甲基-氨基甲酸叔丁酯作为原料，与卤代乙烷在碱性条件下，进行乙基化，第二步于盐酸中脱Boc，制得N-甲基乙基胺盐酸盐；反应仅两步，且第一步产物不用经过纯化即可投入下步反应，提高了反应的连贯性，第二步在酸性条件下脱保护的同时，实现盐酸盐的制备，简化了产物纯化过程，所得目标化合物纯度高；同时避免了现有技术中的高压条件和强烈还原条件，反应中也未使用贵金属催化剂；
本申请的N-甲基乙基胺盐酸盐制备工艺，仅涉及了简单的烷基化反应和脱保护反应，操作更简便，并且制备过程都在室温下进行，对设备要求低，投料和后处理简单，易于控制，收率理想，所用原辅料都市售易得，经济效益好，具备较高的生产安全性，适应工业化放大生产；并且本申请的制备工艺完成了公斤级放大验证，进一步证实其规模化生产的可行性，有望进一步促进该化合物的推广应用。
附图说明
图1为化合物3的核磁图谱。
具体实施方式
下面将结合本发明的实施例和说明书附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
一种N-甲基乙基胺盐酸盐的制备工艺：
(1)将甲基-氨基甲酸叔丁酯(5kg，38.12mol，1eq)加入到25LN,N- 二甲基甲酰胺中，调节温度为15℃，加入叔丁醇钾(8.55kg，76.23mol，2eq)，再以30ml/min滴加溴乙烷(8.31kg，76.23mol，2eq)，保温反应4h，加入 50L水和20L乙酸乙酯进行萃取，萃取2次后将有机相合并，水洗2次后，干燥后浓缩，得到5kg化合物2；
(2)将化合物2加入到25L的3M盐酸甲醇溶液中，20℃反应13h，浓缩除去溶剂，并在60℃真空干燥，得到3kg化合物3。
实施例2
一种N-甲基乙基胺盐酸盐的制备工艺：
(1)将甲基-氨基甲酸叔丁酯(50g，0.38mol，1eq)加入到500ml N,N- 二甲基甲酰胺中，调节温度为20℃，加入氢氧化钾(43g，0.762mol，2eq)，再以5ml/min滴加溴乙烷(83g，0.762mol，2eq)，保温反应10h，加入1L 水和500ml乙酸乙酯进行萃取，萃取2次后将有机相合并，水洗2次后，干燥后浓缩，得到48g化合物2；
(2)将化合物2加入到1L的3M盐酸乙酸乙酯溶液中，15℃反应16h，浓缩除去溶剂，并在65℃真空干燥，得到29.3g化合物3。
实施例3
一种N-甲基乙基胺盐酸盐的制备工艺：
(1)将甲基-氨基甲酸叔丁酯(50g，0.38mol，1eq)加入到500ml N,N- 二甲基甲酰胺中，调节温度为25℃加入氢化钠(17g，0.425mol，1.1eq)，再以5ml/min滴加溴乙烷(62.3g，0.572mol，1.5eq)，保温反应2h，加入1L 水和500ml乙酸乙酯进行萃取，萃取2次后将有机相合并，水洗3次，干燥后浓缩，得到47g化合物2；
(2)将化合物2加入到1L的3M盐酸1,4-二氧六环溶液中，20℃反应13h，浓缩除去溶剂，并在70℃真空干燥，得到31.3g化合物3。
实施例4
一种N-甲基乙基胺盐酸盐的制备工艺：
(1)将甲基-氨基甲酸叔丁酯(5g，38mmol，1eq)加入到50ml DMF中，控温20℃加入叔丁醇钾(8.6g，76.2mmol，2eq)，再以5ml/min滴加碘乙烷(11.89g，76.2mmol，2eq)，室温反应2h，加入50ml水，和20ml乙酸乙酯进行萃取，萃取2次后将有机相合并，水洗2次，干燥后浓缩，得到5.1g化合物2；
(2)将化合物2加入到10ml的3M盐酸甲醇溶液中，15℃反应16h，浓缩除去溶剂，并于60℃真空干燥，得到2.95g化合物3。
效果例
下表1给出了采用本发明实施例1、2、3、4中化合物3收率和纯度的分析结果。
表1
| 化合物3 | 纯度(％) | 收率(％) |
| 实施例1 | 99 | 83 |
| 实施例2 | 96 | 78 |
| 实施例3 | 90 | 78 |
| 实施例4 | 98 | 80 |
从表1中实验数据可知，本发明的N-甲基乙基胺盐酸盐制备工艺制得的 N-甲基乙基胺盐酸盐，纯度高且收率稳定；本发明采用价廉易得的甲基-氨基甲酸叔丁酯作为原料，与溴乙烷在碱性条件下，进行乙基化，再于盐酸中，脱Boc制得N-甲基乙基胺盐酸盐；实验过程中第一步产物不用经过纯化即可投入下步反应，不影响产物纯度得同时，提高了反应的连贯性，在酸性条件下脱保护的同时，实现盐酸盐的制备，简化了产物纯化过程，所得目标化合物纯度高；制备过程都在室温下进行，对设备要求低，投料和后处理简单，易于控制，收率理想，所用原辅料都市售易得，经济效益好，具备较高的生产安全性，适应工业化放大生产，同时避免了现有技术中的高压条件和强烈还原条件，反应中也未使用贵金属催化剂，可以进行规模化生产。
对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内，不应将权利要求中的任何标记视为限制所涉及的权利要求。
Claims (8)
1.一种N-甲基乙基胺盐酸盐的制备工艺，其特征在于，所述N-甲基乙基胺盐酸盐的制备工艺中，包括化合物1、化合物2和化合物3如下：
2.根据权利要求1所述的一种N-甲基乙基胺盐酸盐的制备工艺，其特征在于，所述化合物1为甲基-氨基甲酸叔丁酯；所述化合物3为N-甲基乙基胺盐酸盐。
3.根据权利要求2所述的一种N-甲基乙基胺盐酸盐的制备工艺，其特征在于，所述N-甲基乙基胺盐酸盐的制备工艺包括以下具体步骤：
(1)将化合物1加入到溶剂1中，调节温度为0～25℃，加入碱1，再以5～30ml/min滴加化合物2，保温反应4～12h，加入化合物1质量10～20倍的水和化合物1质量4～10倍的乙酸乙酯进行萃取，萃取2次后将有机相合并，水洗2～3次，干燥后浓缩，得到化合物2；
(2)将化合物2与盐酸混合，10～20℃反应10～16h，浓缩除去溶剂并在60～70℃进行真空干燥，制得化合物3。
4.根据权利要求3所述的一种N-甲基乙基胺盐酸盐的制备工艺，其特征在于，上述步骤(1)中：溶剂1为N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二甲基亚砜或乙腈中的一种或多种混合；化合物2为溴乙烷、碘乙烷中的一种或多种混合。
5.根据权利要求3所述的一种N-甲基乙基胺盐酸盐的制备工艺，其特征在于，上述步骤(1)中：化合物1与溶剂1的比值为5～15mL/g；化合物1与碱1、化合物2的摩尔比为1：(1.0-2.5)：(1.0-2.5)。
6.根据权利要求3所述的一种N-甲基乙基胺盐酸盐的制备工艺，其特征在于，上述步骤(1)中：碱1为氢化钠、氢氧化钾或叔丁醇钾中的一种或多种混合。
7.根据权利要求3所述的一种N-甲基乙基胺盐酸盐的制备工艺，其特征在于，上述步骤(2)中：盐酸为3～6mol/L的盐酸甲醇溶液、盐酸乙酸乙酯溶液、盐酸1,4-二氧六环溶液的一种或多种混合。
8.根据权利要求3所述的一种N-甲基乙基胺盐酸盐的制备工艺，其特征在于，上述步骤(2)中：化合物1与盐酸的摩尔比为1：(5-10)。
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