KR20240048702A - 3-메틸아미노-1-페닐-1-프로판올의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 3-메틸아미노-1-페닐-1-프로판올의 제조방법에 관한 것으로, 좀더 상세하게 설명하자면, 아세토페논을 디메틸카보네이트과 반응시킨 후 환원반응을 실시하여 1-페닐프로판-1,3-디올을 얻고, 상기 1-페닐프로판-1,3-디올의 알콜기를 토실기로 치환하여 3-히드록시-3-페닐프로필 4-메틸벤젠설포네이트를 수득한 다음, 이를 메틸아민 수용액과 반응하여 3-메틸아미노-1-페닐-1-프로판올을 제조하는 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 3-메틸아미노-1-페닐-1-프로판올의 제조방법에 관한 것으로, 좀더 상세하게 설명하자면, 아세토페논을 디메틸카보네이트과 반응시킨 후 환원반응을 실시하여 1-페닐프로판-1,3-디올을 얻고, 상기 1-페닐프로판-1,3-디올의 알콜기를 토실기로 치환하여 3-히드록시-3-페닐프로필 4-메틸벤젠설포네이트를 수득한 다음, 이를 메틸아민 수용액과 반응하여 3-메틸아미노-1-페닐-1-프로판올을 제조하는 방법에 관한 것이다.
3-메틸아미노-1-페닐-1-프로판올은 우울증 치료제로 사용되는 플루옥세틴(fluoxetine) 및 주의력 결핍 과잉행동 장애 치료제로 사용되는 아토목세틴(atomoxetine) 등을 제조하는 중간체로 사용된다. 3-메틸아미노-1-페닐-1-프로판올을 제조하기 위한 종래의 제조방법은 다음과 같다.
중국 공개특허 CN110194719A(2019.09.03. 공개)에는 다음 반응식 A와 같이, 1-페닐-2-프로펜-1-온을 메틸아민과 반응시킨 후, NaBH4로 환원반응을 실시하여 3-메틸아미노-1-페닐-1-프로판올 제조하는 방법이 공지되어 있다.
[반응식 A]
그러나 상기 반응식 A의 제조방법은 원료 가격이 비싸고 수급이 어려워서 상업적 대량생산에 적용하기는 곤란한 문제점이 있다.
다음으로 중국 공개특허 CN103664658A(2014.03.26. 공개)에는 다음 반응식 B와 같이, 1-페닐-2-프로핀-1-온을 메틸아민과 반응하여 3-메틸아미노-1-페닐-2-프로펜-1-온을 얻고, 이어서 NaBH4과 팔라듐/카본(Pd/C)으로 환원반응을 실시하여 3-메틸아미노-1-페닐-1-프로판올 제조하는 방법이 공지되어 있다.
[반응식 B]
상기 반응식 B의 제조방법은 고가인 1-페닐-2-프로핀-1-온을 출발물질로 사용하고 있을 뿐만 아니라 고가인 팔라듐/카본을 다량(출발물질에 대하여 10중량%) 사용하기 때문에 제조원가가 너무 높고, 따라서 가격 경쟁력이 떨어지는 문제가 있다.
또한 중국 공개특허 CN103992236A(2014.08.20. 공개)에는 다음 반응식 C와 같이, 아세토페논을 파라포름알데히드 및 메틸아민 염산염과 마니히 반응(Mannich reaction)하여 3-메틸아미노-1-페닐프로판-1-온을 얻고, 이어서 NaBH4로 환원반응을 실시하여 3-메틸아미노-1-페닐-1-프로판올을 제조하는 방법이 공지되어 있다.
[반응식 C]
상기 반응식 C의 제조방법은 마니히 반응에서 다량의 불순물이 생성되고, 이를 정제하기 위하여 실리카겔 컬럼을 사용해야 하므로 상업적 대량생산에는 적용이 어렵다.
마지막으로 미국 공개특허 US2004102651A1(2004.05.27. 공개)에는 다음 반응식 D와 같이, 아세토페논을 에틸포르메이트(ethylformate)과 반응시키고, 이어서 메틸아민 염산염과 커플링시켜 3-메틸아미노-1-페닐-2-프로펜-1-온을 얻은 다음, NaBH4로 환원반응을 실시하여 3-메틸아미노-1-페닐-1-프로판올 제조하는 방법이 공지되어 있다.
[반응식 D]
상기 반응식 D의 제조방법은 제조 수율이 낮고(총수율 54%), 환원반응에서 다량(출발물질에 대하여 5.68 당량)의 환원제를 사용하므로 가격 경쟁력이 떨어지는 문제점이 있다.
이상 살핀 바와 같이, 3-메틸아미노-1-페닐-1-프로판올에 대해서는 종래에도 여러 제조방법들이 알려져 있으나, 대체로 제조원가는 높고 수율은 너무 낮은 문제점이 있어서 이를 상업적인 대량생산에 적용하기 위해서는 이러한 문제점을 개선할 수 있는 새로운 제조공정의 개발이 요구되어 왔다.
이에 본 발명의 목적은, 3-메틸아미노-1-페닐-1-프로판올의 제조방법에 있어서, 종래의 제조방법에 비해 제조원가를 낮추고 수율은 높일 수 있는 새로운 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명에 따른 3-메틸아미노-1-페닐-1-프로판의 제조방법은,
A) 아세토페논을 염기 존재하에서 디메틸카보네이트과 반응시킨 후 환원반응을 실시하여 1-페닐프로판-1,3-디올을 얻는 단계와,
B) 상기 1-페닐프로판-1,3-디올의 알콜기를 염기 존재하에서 토실기(Ts)로 치환하여 3-히드록시-3-페닐프로필 4-메틸벤젠설포네이트를 얻는 단계와;
C) 상기 3-히드록시-3-페닐프로필 4-메틸벤젠설포네이트를 메틸아민 수용액과 반응하여 3-메틸아미노-1-페닐-1-프로판올을 수득하는 단계;
를 포함하는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 3-메틸아미노-1-페닐-1-프로판의 제조방법은, 가격이 저렴한 출발물질을 사용하고, 제조 수율이 높아서 종래의 제조방법에 비해 제조원가를 크게 절감할 수 있는 효과가 있다.
또한, 본 발명에 따른 3-메틸아미노-1-페닐-1-프로판의 제조방법은, 각 단계별로 정제과정을 거치지 않고 후속 단계의 반응을 실시하기 때문에 전체적인 제조공정 및 제조설비가 간편하고, 소요시간을 단축할 수 있는 효과가 있다.
이하, 본 발명에 따른 3-메틸아미노-1-페닐-1-프로판의 제조방법을 A) 단계와 B) 단계 및 C) 단계로 나누어 설명한다.
먼저 A) 단계에서는 아세토페논을 염기의 존재하에서 디메틸카보네이트와 반응시킨 후 환원제로 환원반응을 실시하여 1-페닐프로판-1,3-디올을 얻는다. 이때, 상기 디메틸카보네이트의 사용량은 아세토페논에 대하여 몰비로 1~2배량을 사용할 수 있다. 이러한 A) 단계는 다음 반응식 1과 같이 표시될 수 있다.
[반응식 1]
상기 A) 단계 반응에서 염기로는 포타슘 t-부톡사이드(KOtBu), 소디움 t-부톡사이드(NaOtBu), 소디움 메톡사이드(NaOMe), 소디움 에톡사이드(NaOEt), 소디움 아마이드(NaNH2), 소디움 히드록사이드(NaOH), 포타슘 히드록사이드(KOH) 중 어느 하나를 사용할 수 있고, 그 사용량은 아세토페논에 대하여 몰비로 1~2배량인 것이 바람직하다.
또한 상기 환원반응에 사용되는 환원제로는 수소화붕소나트륨(NaBH4), 수소화붕소 포타슘(KBH4), 리튬알루미늄 히드라이드(LiAlH4)을 사용할 수 있고, 그 사용량은 아세토페논에 대하여 몰비로 1.5~4배량인 것이 바람직하다. 이렇게 하여 얻어진 아세토페논과 디메틸카보네이트의 반응물을 pH 2~3으로 조정하여 감압 농축한 다음, 디클로로메탄으로 추출하여 1-페닐프로판-1,3-디올을 수득한다.
다음 B) 단계에서는 상기 1-페닐프로판-1,3-디올의 알콜기를 염기 존재하에 토실기로 치환하여 3-히드록시-3-페닐프로필 4-메틸벤젠설포네이트를 수득한다. 이러한 B) 단계는 다음 반응식 2와 같이 표시될 수 있다.
[반응식 2]
상기 반응식 2에서 보는 바와 같이, 1-페닐프로판-1,3-디올을 토실클로라이드(TsCl)와 반응시키면 알콜기가 토실기로 치환되면서 3-히드록시-3-페닐프로필 4-메틸벤젠설포네이트가 생성된다. 이때 상기 토실클로라이드(TsCl)은 2차 알코올 반응을 방지하기 위하여 -5~5℃의 저온에서 천천히 투입하고, 그 사용량은 1-페닐프로판-1,3-디올에 대하여 등몰량을 사용하는 것이 바람직하다.
또한 상기 반응식 2에서 염기로는 트리에틸아민(Et3N), N,N-디이소프로필 에틸아민[(iPr)2EtN], 피리딘(pyridine) 중 어느 하나를 사용할 수 있고, 그 사용량은 1-페닐프로판-1,3-디올에 대하여 몰비로 1~1.2 배량인 것이 바람직하다.
이러한 염기는 1-페닐프로판-1,3-디올과 토실클로라이드(TsCl)의 반응에 의해서 생성되는 HCl을 제거하는 기능을 한다.
마지막으로 C) 단계에서는 다음 반응식 3과 같이 상기 3-히드록시-3-페닐프로필 4-메틸벤젠설포네이트를 메틸아민 수용액과 반응하여 3-메틸아미노-1-페닐-1-프로판올을 수득한다.
[반응식 3]
상기 C) 단계 반응에서 메틸아민은 상온에서 기체로 존재하기 때문에 수용액 상태의 메틸아민을 사용하고, 50~70℃의 온도에서 5~7시간 동안 교반하면서 반응을 종결시킨다. 상기 메틸아민 수용액은 상용화 되어 있는 40% 수용액을 사용하는 것이 바람직하다.
이하, 본 발명에 대하여 바람직한 실시예를 개시한다. 그러나 이러한 실시예에 의해서 본 발명의 보호범위가 제한되는 것은 아니다.
[실시예]
A) 1-페닐프로판-1,3-디올의 제조
반응기에 NaOtBu 10.6g(110mmol) 및 THF 200ml를 넣고, 아세토페논 12g(100mmol)을 천천히 넣은 후, 실온에서 30분 교반한다. 이어서 디메틸카보네이트 9.9g(110mmol)를 넣고, 실온에서 20시간 교반한다. TLC로 반응 여부를 확인하고, NaBH4 7.57g(200mmol)을 천천히 넣고, MeOH 20ml를 적가한 후 실온에서 3시간 교반한다.
반응이 종결되면 물 100ml을 넣고, 2N 염산으로 pH를 2~3 으로 맞춘 다음, 감압 농축하여 유기용매를 제거하고 물층을 디클로로메탄 100ml로 2회 추출한다. MgSO4 10g으로 디클로로메탄 층의 수분을 제거한 후, 감압 농축하여 crude 상태의 1-페닐프로판-1,3-디올 13.8g을 얻는다(crude 수율 91%).
B) 3-히드록시-3-페닐프로필 4-메틸벤젠설포네이트의 제조
반응기에 crude 1-페닐프로판-1,3-디올
7.6g(50mmol), Et3N 5.57g (55mmol) 및 디클로로메탄 100ml를 넣고, 0℃에서 TsCl 9.53g(50mmol)를 천천히 투입한 다음, 같은 온도에서 5시간 교반한다.
반응이 완결되면 물 100ml을 넣고 10분간 교반한 후 분층시킨다. MgSO4 5g로 유기층의 수분을 제거하고 감압 농축하여 crude 상태의 3-히드록시-3-페닐프로필-4-메틸벤젠설포네이트 15g을 얻는다(crude 수율 98%).
C) 3-메틸아미노-1-페닐-1-프로판의 제조
반응기에 crude 3-히드록시-3-페닐프로필 4-메틸벤젠설포네이트 12.26g (40mmol), THF 50ml 및 40% 메틸아민 수용액 50ml을 넣고, 60℃에서 6시간 교반한다. 반응이 완결되면 감압 증류하여 용매를 제거하고, 디클로로메탄 100ml 및 물 50ml를 넣고, 10분간 교반 후 분층시킨다.
MgSO4 5g로 디클로로메탄 층의 수분을 제거한 후, 감압 농축하여 crude 상태의 3-메틸아미노-1-페닐-1-프로판을 얻는다. 이어서 시클로헥산으로 재결정하여 순수한 3-메틸아미노-1-페닐-1-프로판을 5.4g 얻는다.(수율 82%, 순도 99.1%).
Claims (5)
- A) 아세토페논을 염기 존재하에서 디메틸카보네이트과 반응시킨 후 환원반응을 실시하여 1-페닐프로판-1,3-디올을 얻는 단계와,
B) 상기 1-페닐프로판-1,3-디올의 알콜기를 염기 존재하에서 토실기(Ts)로 치환하여 3-히드록시-3-페닐프로필 4-메틸벤젠설포네이트를 얻는 단계와;
C) 상기 3-히드록시-3-페닐프로필 4-메틸벤젠설포네이트를 메틸아민 수용액과 반응하여 3-메틸아미노-1-페닐-1-프로판올을 수득하는 단계;
를 포함하는 것을 특징으로 하는, 3-메틸아미노-1-페닐-1-프로판의 제조방법.
- 제1항에 있어서, 상기 A) 단계의 염기로는 포타슘 t-부톡사이드(KOtBu), 소디움 t-부톡사이드(NaOtBu), 소디움 메톡사이드(NaOMe), 소디움 에톡사이드(NaOEt), 소디움 아마이드(NaNH2), 소디움 히드록사이드(NaOH), 포타슘 히드록사이드(KOH) 중 어느 하나를 아세토페논에 대하여 몰비로 1~2배량 사용하는 것을 특징으로 하는, 3-메틸아미노-1-페닐-1-프로판의 제조방법.
- 제1항에 있어서, 상기 A) 단계의 환원반응에 사용되는 환원제로는 수소화붕소나트륨(NaBH4), 수소화붕소 포타슘(KBH4), 리튬알루미늄 히드라이드(LiAlH4) 중 어느 하나를 아세토페논에 대하여 몰비로 1.5~4배량 사용하는 것을 특징으로 하는, 3-메틸아미노-1-페닐-1-프로판의 제조방법.
- 제1항에 있어서, 상기 B) 단계에서는 상기 1-페닐프로판-1,3-디올을 -5~5℃의 온도에서 토실클로라이드(TsCl)와 반응시키는 것을 특징으로 하는, 3-메틸아미노-1-페닐-1-프로판의 제조방법.
- 제1항에 있어서, 상기 B) 단계의 염기로는 트리에틸아민(Et3N), N,N-디이소프로필 에틸아민[(iPr)2EtN], 피리딘(pyridine) 중 어느 하나를 1-페닐프로판-1,3-디올에 대하여 몰비로 1~1.2 배량 사용하는 것을 특징으로 하는, 3-메틸아미노-1-페닐-1-프로판의 제조방법.
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|---|---|---|---|---|
| US20040102651A1 (en) | 2002-11-22 | 2004-05-27 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Synthesis of 3-aminomethyl-1-propanol, a fluoxetine precursor |
| CN103664658A (zh) | 2012-09-10 | 2014-03-26 | 北京万生药业有限责任公司 | 一种托莫西汀的合成方法 |
| CN103992236A (zh) | 2014-04-29 | 2014-08-20 | 于非 | 一种新型靶向性抗肿瘤药物及其制备方法与应用 |
| CN110194719A (zh) | 2019-06-12 | 2019-09-03 | 山东大学 | 一种r-(-)-盐酸阿托莫西汀的制备方法 |
-
2022
- 2022-10-07 KR KR1020220128347A patent/KR20240048702A/ko unknown
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