WO2019196945A1 - 一种合成氘代酰胺及氘代磺酰胺的新方法 - Google Patents

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Abstract

公开了一种合成氘代酰胺及氘代磺酰胺的新方法，步骤如下：(1)将化合物M、DMAP、R 3-X加入到溶剂中，反应完全后得化合物N；(2)将化合物N、R 4-NH-R 5或其盐、碱加入到溶剂中，反应完全后，纯化得化合物Ⅰ。该方法反应条件温和，路线短，仅需两步即可得到，可以应用于已有方法不能适用的原料，提高合成效率，可以适用于很多酰胺类化合物，具有较强的普适性，为制备氘代胺的酰胺及磺酰胺类化合物提供了一种新的选择。

Description

一种合成氘代酰胺及氘代磺酰胺的新方法 技术领域
本发明涉及一种合成氘代酰胺及氘代磺酰胺的新方法。
背景技术
氘代药物是目前新药研发的一个热点研究领域。氘代药物是指将药物分子中的部分氢原子替换为氘。由于氘在药物分子中形状和体积与氢接近，氘代药物一般会保留原来药物的生物活性和选择性。由于C-D键比C-H键更稳定，使得氘代药物在代谢反应过程中，C-D键更不容易断裂，其半衰期可能会延长，代谢产物可能会减少，从而达到更好的药代动力学。目前已经有一个氘代药物AUSTEDO(deutetrabenazine)被批准上市，另有若干个氘代药物在临床阶段。因此开发氘代化合物的新的合成方法有重要的意义。
Enzalutamide是一种雄激素受体androgen-receptor(AR)拮抗剂，适用于抗肿瘤药多西他赛治疗后的前列腺癌患者，Enzalutamide是被证实可延长患者生命的治疗该疾病的最新方法。Apalutamide(ARN-509)是一种选择性的、竞争性androgen receptor抑制剂，对前列腺癌的治疗有效。Sorafenib是一种新型多靶向性的治疗肿瘤的口服药物，其首要开发目标为，用于治疗对标准疗法没有响应或不能耐受之胃肠道基质肿瘤和转移性肾细胞，能选择性地靶向某些蛋白的受体，后者被认为在肿瘤生长过程中起着一种分子开关样的作用。Regorafenib是一种多靶点抑制剂，靶作用于VEGFR1/2/3，PDGFRβ，Kit，RET和Raf-1。Rebastinib是一种Bcr-Abl抑制剂抑制剂。Axitinib可用于其它系统治疗无效的晚期肾癌。Sumatriptan是5-HT1受体激动剂。
上述药物都是酰胺或磺酰胺类药物，其氘代化合物在药物研究中有许多重要的用途，例如，化合物1，2，3已经进入了临床或临床前开发阶段。如何利用上述药物温和高效地制备得到其氘代药物，具有重要的意义，它们不但可以用作未被氘代药物的替代药物，也可以用作药物代谢研究的同位素标准品。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提供了一种合成氘代酰胺及氘代磺酰胺的新方法。
本发明提供了一种合成氘代胺的方法，步骤如下：
Figure PCTCN2019082555-appb-000001
式中，
L选自羰基、磺基；
R 1选自取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基；
R 2选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基；
R 3选自-CO-R 6、-SO 2R 7；X为一个离去基团；
其中，R 6、R 7各自独立地选自烷氧基、烷基、取代的烷基、芳基；
R 4、R 5各自独立地选自H、氘代的取代或未取代的烷基、氘代的环烷基、氘代的杂环基、氘代的芳基、氘代的杂芳基，且R 4、R 5不同时为氢；
(1)将化合物M、DMAP、R 3-X加入到溶剂中，反应完全后得化合物N；
(2)将化合物N、R 4-NH-R 5或其盐、碱加入到溶剂中，反应完全后，纯化得化合物Ⅰ。
进一步地，
R 3选自-CO-R 6、-SO 2R 7；X选自-OR 3、Cl、Br；
其中，R 6、R 7各自独立地选自叔丁氧基、异丙氧基、苄氧基、甲基、三氟甲基、苯基、甲苯基。
进一步地，
R 3选自-CO-R 6、-SO 2R 7；
其中，R 6选自叔丁氧基、异丙氧基、苄氧基；R 7选自甲基、三氟甲基、苯基、甲苯基。
进一步地，
R 3选自-CO-R 6；X为-OR 3；
其中，R 6选自叔丁氧基。
进一步地，
R 4、R 5各自独立地选自H、氘代的烷基，且R 4、R 5不同时为氢。
进一步地，
R 4、R 5各自独立地选自H、氘代的甲基，且R 4、R 5不同时为氢。
进一步地，
R 2选自取代或未取代的C 1～C 6烷基。
进一步地，
R 2选自C 1～C 4烷基。
进一步地，
R 2选自甲基。
进一步地，R 1选自下述结构之一：
Figure PCTCN2019082555-appb-000002
进一步地，化合物Ⅰ选自下述结构之一：
Figure PCTCN2019082555-appb-000003
进一步地，步骤(1)中，所述溶剂为极性溶剂或非极性溶剂。
进一步地，所述极性溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、甲酰胺、三氟乙酸、DMSO、乙腈、DMF、六甲基磷酰胺、甲醇、乙醇、乙酸、异丙醇、吡啶、四甲基乙二胺、丙酮、三乙胺、正丁醇、二氧六环、四氢呋喃、甲酸甲酯、三丁胺、甲乙酮、乙酸乙酯、氯仿、三辛胺、碳酸二甲酯、乙醚、异丙醚、正丁醚、三氯乙烯、二苯醚。
进一步地，所述极性溶剂选自二氯甲烷。
进一步地，所述非极性溶剂选自苯、甲苯、四氯化碳、二硫化碳、环己烷、己烷。
进一步地，步骤(1)中，所述化合物M、DMAP、R 3-X的摩尔比为1：1～3：1～10，优选为1：2～3：1.5～2。
进一步地，步骤(1)中，所述化合物M与溶剂的投料比为1:2～20mmol/mL；优选为1：2～15mmol/mL，更优选为1：5.5～10mmol/mL。
进一步地，步骤(1)中，所述反应温度为10～60℃。
进一步地，所述反应温度为20～30℃，优选为25℃。
进一步地，步骤(1)中，所述反应时间为10～120h，优选为10～16h，更优选为10～14h，进一步优选为12h。
进一步地，步骤(2)中，所述溶剂为极性溶剂或非极性溶剂。
进一步地，所述极性溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、甲酰胺、三氟乙酸、DMSO、乙腈、DMF、六甲基磷酰胺、甲醇、乙醇、乙酸、异丙醇、吡啶、四甲基乙二胺、丙酮、三乙胺、正丁醇、二氧六环、四氢呋喃、甲酸甲酯、三丁胺、甲乙酮、乙酸乙酯、氯仿、三辛胺、碳酸二甲酯、乙醚、异丙醚、正丁醚、三氯乙烯、二苯醚。
进一步地，所述极性溶剂选自乙腈。
进一步地，所述非极性溶剂选自苯、甲苯、四氯化碳、二硫化碳、环己烷、己烷。
进一步地，步骤(2)中，所述化合物N与溶剂的投料比为1:1～25mmol/mL，优选为1：1～20mmol/mL，更优选为1：2.5～15mmol/mL。
进一步地，步骤(2)中，所述碱为有机碱或无机碱。
进一步地，所述有机碱选自DBU、甲醇钠、乙醇钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、三乙胺、三乙烯二胺、DBN、DMAP、吡啶、N-甲基吗啉、四甲基乙二胺、TMG、正丁基锂、LDA。
进一步地，所述有机碱选自DBU。
进一步地，所述无机碱选自氢氧化钾、氢氧化钡、氢氧化钙、氢氧化铝、氢氧化锂、氢氧化镁、氢氧化锌、氢氧化铜、氢氧化铁、氢氧化铅、氢氧化钴、氢氧化铬、氢氧化锆、氢氧化镍、氢氧化铵、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾。
进一步地，步骤(2)中，所述化合物N、R 4-NH-R 5或其盐、碱的摩尔比为1:1～4:1～5，优选为1：1～4：1～4.5。
进一步地，所述化合物N、R 4-NH-R 5或其盐、碱的摩尔比为1：3：4。
进一步地，步骤(2)中，所述反应温度为10～100℃，优选为20～30℃，更优选为25℃。
进一步地，步骤(2)中，所述反应时间为10～120h，优选为10～14h，更优选为12h。
本发明中提供的化合物和衍生物可以根据IUPAC(国际纯粹与应用化学联合会)或CAS(化学文摘服务社，Columbus，OH)命名系统命名。
关于本发明的使用术语的定义：除非另有说明，本文中基团或者术语提供的初始定义适用于整篇说明书的该基团或者术语；对于本文没有具体定义的术语，应该根据公开内容和上 下文，给出本领域技术人员能够给予它们的含义。
本发明中所述化合物的结构均是指能够稳定存在的结构。
“取代”是指分子中的氢原子被其它不同的原子或分子所替换。
“氘”是指氢(H)的同位素，也被称为重氢，元素符号一般为D或2H。
“烷基”是烷烃分子中少掉一个氢原子而成的烃基，例如，甲基-CH 3,乙基-CH 3CH 2等。
“取代或未取代的C 1-4烷基”是指C 1-4烷基可以是被取代的，也可以没有取代基的。
“芳基”指具有共轭的π电子体系的全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，例如苯基和萘基。所述芳基环可以稠合于其它环状基团(包括饱和和不饱和环)，但不能含有杂原子如氮，氧，或硫，同时连接母体的点必须在具有共轭的π电子体系的环上的碳原子上。芳基可以是取代的或未取代的。
“杂芳基”指包含一个到多个杂原子的杂芳族基团。含有至少一个选自N、O或S的环杂原子，其余环原子是C，另外具有完全共轭的π电子系统。例如呋喃基、吡咯基、喹啉基、噻吩基、吡啶基、吡唑基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基、噻吩并吡啶基等。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环。杂芳基可以是任选取代的或未取代的。
“环烷基”指饱和或不饱和的环状烃取代基；环状烃可以是单环也可以是多环。例如，“C 3-8环烷基”指碳原子数为3～8的环烷基。
“杂环基”指饱和或不饱和的环状烃取代基；环状烃可以是单环也可以是多环，且携带至少一个选自O、S或取代的氮原子的环烷基，其余环原子为碳，例如，“C 3-8杂环基”指碳原子数和杂原子数共为3～8的杂环基。杂环基可以是非取代的，也可以被一个或多个取代基取代。
化合物1为氘代的抗前列腺癌药物Enzalutamide，化合物2为氘代的抗前列腺癌药Apalutamide,化合物3为氘代的抗癌药Sorafenib，化合物4为氘代的抗癌药Regorafenib,化合物5为Rebastinib,化合物6为氘代的Axitinib。化合物7为氘代的治疗偏头痛的药物Sumatriptan。
DMAP：4-二甲氨基吡啶。
Boc 2O：Boc酸酐，结构式为
Figure PCTCN2019082555-appb-000004
DCM：二氯甲烷。
DBU：1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，结构式为
Figure PCTCN2019082555-appb-000005
本发明所述“室温”为“25±5℃”。
本发明所述“过夜”为“12±1h”。
本发明提供了一种合成氘代酰胺及氘代磺酰胺的新方法，该方法反应条件温和，路线短，仅需两步即可得到，可以应用于已有方法不能适用的原料，提高合成效率，可以适用于很多酰胺类化合物，具有较强的普适性，为制备氘代胺的酰胺及磺酰胺类化合物提供了一种新的选择。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。
实施例1、化合物1的合成
Figure PCTCN2019082555-appb-000006
(1)叔丁基(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-氟苯基)(甲基)甲酰胺(1-2)
(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺(1-1，400mg,0.85mmol)，DMAP(210mg,1.7mmol)加入到5mL的二氯甲烷中，再滴加Boc酸酐(280mg,1.3mmol)。室温搅拌过夜。加入DCM和0.1mol/L稀HCl(50mL:50mL)，萃取，有机层用饱和食盐水洗涤2次，干燥，旋干，过硅胶柱纯化，得到白色固体叔丁基(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-氟苯基)(甲基)甲酰胺(1-2，450mg,0.80mmol)白色固体。收率92.3％。
MS(ESI)m/e 465.1(M-100+1) +。
(2)(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-氟-N-氘代甲基苯甲酰胺(1)
叔丁基(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-氟苯基)(甲基)甲酰胺(1-2，50mg,0.09mmol)，氘代甲胺盐酸盐(19mg,0.27mmol)加入到0.25mL的乙腈中。有白色不溶物，再加入DBU(54mg,0.36mmol)，固体溶解。室温搅拌过夜，点板，显示原料点消失。加入二氯甲烷和0.1mol/L稀HCl(30mL:30mL)，萃取，有机层用饱和食盐水洗涤2次，干燥，旋干，Pre-TLC纯化，得到白色固体(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基) 苯基)-5,5-二甲基-4-氧-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-氟-N-氘代甲基苯甲酰胺(1，38mg,0.09mmol)。收率92.8％。
MS(ESI)m/e 468.1(M+H) +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.52–8.38(m,2H),8.31(d,J＝1.5Hz,1H),8.10(dd,J＝8.3,1.7Hz,1H),7.80(t,J＝8.1Hz,1H),7.45(dd,J＝10.7,1.7Hz,1H),7.35(dd,J＝8.2,1.8Hz,1H),1.55(s,6H)。
实施例2、化合物2的合成
Figure PCTCN2019082555-appb-000007
(1)4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧-6-巯基-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-基)-2-氟-N-Boc-甲基苯甲酰胺(2-2)
4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧-6-巯基-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺(2-1，500.0mg,1.05mmol),DMAP(384.0mg,3.15mmol)加入到10mL的二氯甲烷中，再滴加Boc酸酐(458.0mg,2.10mmol)。室温搅拌过夜。加入DCM和0.1N稀HCl(50mL:50mL)，萃取，有机层用饱和食盐水洗涤2次，干燥，旋干，过硅胶柱纯化，得到白色固体4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧-6-巯基-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-基)-2-氟-N-Boc-甲基苯甲酰胺(2-2，450.0mg,0.80mmol)白色固体。收率82.6％。
MS(ESI)m/e478.0(M-100+1) +。
(2)4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧-6-巯基-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-基)-2-氟-N-氘代甲基苯甲酰胺(2)
将4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧-6-巯基-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-基)-2-氟-N-Boc-甲基苯甲酰胺(2-2，200.0mg，0.35mmol)溶于5mL乙腈，加入氘代甲胺盐酸盐(75.0mg，1.06mmol)，有固体不溶，加入DBU(215.6mg，1.42mmol)后溶清。室温反应过夜。加入二氯甲烷和0.1N稀HCl(30mL:30mL)，萃取，有机层用饱和食盐水洗涤2次，干燥，旋干，Pre-TLC纯化，得到白色固体4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧-6-巯基-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-基)-2-氟-N-氘代甲基苯甲酰胺(2，130.0mg,0.27mmol)。收率76.2％。
MS(ESI)m/e 481.0(M+H) +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ9.09(d,J＝2.1Hz,1H),8.43–8.27(m,2H),7.28(d,J＝1.9Hz,1H),7.17(dd,J＝11.5,1.8Hz,1H),6.71(d,J＝11.6Hz,1H),2.77–2.69(m,3H),2.57(dt,J＝12.7,10.2Hz,2H),2.32–2.22(m,1H)。
实施例3、化合物3的合成
Figure PCTCN2019082555-appb-000008
(1)将阿西替尼(3-1，193mg，0.5mmol，1.0eq)溶于二氯甲烷(10ml)，搅拌下加入DMAP(183mg，1.5mmol)，加入Boc酸酐(327mg，1.5mmol)，室温反应16小时，TLC检测直至反应完全，反应体系用0.1N盐酸水溶液洗涤直至把DMAP洗干净，有机层分别用饱和NaHCO 3水溶液、NaCl水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，旋干，薄层柱层析纯化(PE/EA＝2:1)，得到白色固体产品(E)-叔丁基6-((2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨甲酰)苯基)硫基)-3-(2-(吡啶-2-基)乙烯基-1H-吲唑-1-羧酸酯(3-2)收率为81.9％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.65(d,J＝4.0Hz,1H),8.02(s,1H),7.93(t,J＝10.6Hz,2H),7.77(d,J＝15.6Hz,2H),7.51(d,J＝6.5Hz,1H),7.46–7.41(m,1H),7.39–7.32(m,3H),7.28(dd,J＝8.5,1.5Hz,2H),3.26(s,3H),1.62(s,9H),1.22(s,9H)。
(2)将上一步产品(E)-叔丁基6-((2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨甲酰)苯基)硫基)-3-(2-(吡啶-2-基)乙烯基-1H-吲唑-1-羧酸酯(3-2，117.2mg，0.2mmol)溶于5ml乙腈中，加入氘代甲胺盐酸盐(56mg，0.8mmol)，加入DBU(136mg，0.9mmol)，室温反应过夜。TLC检测，反应完全，水洗，乙酸乙酯萃取，有机层用0.1N盐酸水溶液洗涤，再分别用饱和NaHCO 3水溶液、NaCl水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，旋干，得淡黄色固体产品(E)-N-氘代甲基-2-(3-(2-(2-吡啶基)乙烯基)-1H-吲唑-6-基)硫代酰胺)(3)75mg，收率96.4％。
MS(ESI)m/e 390(M+H) +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ13.36(s,1H),8.61(d,J＝3.8Hz,1H),8.42–8.35(m,1H),8.22(d,J＝8.5Hz,1H),7.95(d,J＝16.4Hz,1H),7.81(td,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.67(d,J＝7.8Hz,1H),7.63–7.54(m,2H),7.49(dd,J＝7.3,1.7Hz,1H),7.33–7.25(m,3H),7.19(dd,J＝8.5,1.1Hz,1H),7.03(dd,J＝7.7,1.1Hz,1H)。
实施例4、化合物4的合成
Figure PCTCN2019082555-appb-000009
(1)将N-甲基苯甲酰胺(4-1，135mg，1mmol)溶于二氯甲烷(5ml)，搅拌下加入DMAP(244mg，2mmol)，加入Boc酸酐(436mg，2mmol)，室温反应16小时，TLC检测直至反应完全，反应体系用0.1N盐酸水溶液洗涤直至把DMAP洗干净，有机层分别用饱和NaHCO 3水溶液、NaCl水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，旋干，薄层柱层析纯化 (PE/EA＝2:1)，得到白色固体产品(4-2)220mg，收率：93.6％。
MS(ESI)m/e 180.1([M–56+H] +)。
(2)将上一步产品(4-2，118mg，0.5mmol)溶于2ml乙腈中，加入氘代甲胺盐酸盐(105mg，1.5mmol)，加入DBU(304mg，2mmol.)，25℃搅拌反应过夜，冷却至室温，TLC检测，反应完全，水洗，乙酸乙酯萃取，有机层用0.1N盐酸水溶液洗涤，再分别用饱和NaHCO 3水溶液、NaCl水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，旋干，得白色固体产品(4)57mg，收率82.6％。
MS(ESI)m/e 139.1([M+H] +)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.76(m,2H),7.47(dd,J＝8.5,6.1Hz,1H),7.40(t,J＝7.4Hz,2H),6.37(s,1H)。
实施例5、化合物5的合成
Figure PCTCN2019082555-appb-000010
(1)将5-1(153mg，1mmol)溶于二氯甲烷(5ml)，搅拌下加入DMAP(244mg，2mmol)，加入Boc酸酐(436mg，2mmol)，室温反应16小时，TLC检测直至反应完全，反应体系用0.1N盐酸水溶液洗涤直至把DMAP洗干净，有机层分别用饱和NaHCO 3水溶液、NaCl水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，旋干，薄层柱层析纯化(PE/EA＝2:1)，得到白色固体产品(5-2)200mg，收率：93.6％。
MS(ESI)m/e 198.2([M–56+H] +)。
(2)将上一步产品(5-2，118mg，0.5mmol)溶于2ml乙腈中，加入氘代甲胺盐酸盐(105mg，1.5mmol)，加入DBU(304mg，2mmol)，25℃搅拌反应过夜，冷却至室温，TLC检测，反应完全，水洗，乙酸乙酯萃取，有机层用0.1N盐酸水溶液洗涤，再分别用饱和NaHCO 3水溶液、NaCl水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，旋干，得白色固体产品(5)57mg，收率82.6％。
MS(ESI)m/e 157.3([M+H] +)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.77(dd,J＝8.7,5.3Hz,2H),7.11(t,J＝8.6Hz,2H),6.12(s,1H)。
实施例6、化合物6的合成
Figure PCTCN2019082555-appb-000011
(1)将N-甲基环己甲酰胺(6-1，141mg，1mmol)溶于二氯甲烷(5ml)，搅拌下加入DMAP(244mg，2mmol)，加入Boc酸酐(436mg，2mmol)，室温反应16小时，TLC检测直至反应完全，反应体系用0.1N盐酸水溶液洗涤直至把DMAP洗干净，有机层分别用饱和NaHCO 3水溶液、NaCl水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，旋干，薄层柱层析纯化(PE/EA＝2:1)，得到白色液体产品(6-2)202mg，收率：83.8％。
MS(ESI)m/e 186.1([M–56+H] +)。
(2)将上一步产品(6-2，120mg，0.5mmol)溶于2ml乙腈中，加入氘代甲胺盐酸盐(105mg，1.5mmol)，加入DBU(304mg，2mmol)，室温反应过夜。TLC检测，反应完全，水洗，乙酸乙酯萃取，有机层用0.1N盐酸水溶液洗涤，再分别用饱和NaHCO 3水溶液、NaCl水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，旋干，得白色液体产品(6)62mg，收率86.1％。
MS(ESI)m/e 145.1([M+H] +)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ5.6(s,1H),2.05(tt,J＝9.2,5.9Hz,1H),1.75(m,4H),1.41(m,2H),1.25(m,4H)。
实施例7、化合物7的合成
Figure PCTCN2019082555-appb-000012
(1)将N-甲基-3-苯基丙酰胺(7-1，163mg，1mmol)溶于二氯甲烷(5ml)，搅拌下加入DMAP(244mg，2mmol)，加入Boc酸酐(436mg，2mmol)，室温反应16小时，TLC检测直至反应完全，反应体系用0.1N盐酸水溶液洗涤直至把DMAP洗干净，有机层分别用饱和NaHCO 3水溶液、NaCl水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，旋干，薄层柱层析纯化(PE/EA＝2:1)，得到白色固体产品(7-2)214mg，收率：81.4％。
MS(ESI)m/e 208.1([M–56+H] +)。
(2)将上一步产品(7-2，131mg，0.5mmol)溶于2ml乙腈中，加入氘代甲胺盐酸盐(105mg，1.5mmol)，加入DBU(304mg，2mmol)，室温反应过夜。TLC检测，反应完全，水洗，乙酸乙酯萃取，有机层用0.1N盐酸水溶液洗涤，再分别用饱和NaHCO 3水溶液、NaCl水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，旋干，得白色固体产品(7)73mg，收率88.1％。
MS(ESI)m/e 167.1([M+H] +)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.3(m,2H),7.19(t,J＝6.2Hz,3H),5.57(s,1H),2.96(t,J＝7.8Hz,2H),2.46(t,J＝7.8Hz,2H)。
实施例8、化合物8的合成
Figure PCTCN2019082555-appb-000013
(1)将N-甲基己酰胺(8-1，129mg，1mmol)溶于二氯甲烷(5ml)，搅拌下加入DMAP(244mg，2mmol)，加入Boc酸酐(436mg，2mmol)，室温反应16小时，TLC检测直至反应完全，反应体系用0.1N盐酸水溶液洗涤直至把DMAP洗干净，有机层分别用饱和NaHCO 3水溶液、NaCl水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，旋干，薄层柱层析纯化(PE/EA＝2:1)，得到白色液体产品(8-2)199mg，收率：86.9％。
MS(ESI)m/e 174.1([M–56+H] +)。
(2)将上一步产品(8-2，115mg，0.5mmol)溶于2ml乙腈中，加入氘代甲胺盐酸盐(105mg，1.5mmol.)，加入DBU(304mg，2.5mmol)，室温反应过夜。TLC检测，反应完全，水洗，乙酸乙酯萃取，有机层用0.1N盐酸水溶液洗涤，再分别用饱和NaHCO 3水溶液、NaCl水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，旋干，得白色液体产品(8)56mg，收率84.8％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ6.16(s,1H),2.12(t,J＝7.7Hz,2H),1.58(m,2H),1.23(dd,J＝8.6,4.9Hz,4H),0.82(t,J＝6.8Hz,3H)。
MS(ESI)m/e 133.1([M+H] +)。
综上，本发明提供了一种合成氘代酰胺及氘代磺酰胺的新方法，该方法反应条件温和，路线短，仅需两步即可得到，可以应用于已有方法不能适用的原料，提高合成效率，可以适用于很多酰胺类化合物，具有较强的普适性，为制备氘代胺的酰胺及磺酰胺类化合物提供了一种新的选择。

Claims (33)

  1. 一种合成氘代胺的方法，其特征在于：步骤如下：
    Figure PCTCN2019082555-appb-100001
    式中，
    L选自羰基、磺基；
    R 1选自取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基；
    R 2选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基；
    R 3选自-CO-R 6、-SO 2R 7；X为一个离去基团；
    其中，R 6、R 7各自独立地选自烷氧基、烷基、取代的烷基、芳基；
    R 4、R 5各自独立地选自H、氘代的取代或未取代的烷基、氘代的环烷基、氘代的杂环基、氘代的芳基、氘代的杂芳基，且R 4、R 5不同时为氢；
    (1)将化合物M、DMAP、R 3-X加入到溶剂中，反应完全后得化合物N；
    (2)将化合物N、R 4-NH-R 5或其盐、碱加入到溶剂中，反应完全后，纯化得化合物Ⅰ。
  2. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：
    R 3选自-CO-R 6、-SO 2R 7；X选自-OR 3、Cl、Br；
    其中，R 6、R 7各自独立地选自叔丁氧基、异丙氧基、苄氧基、甲基、三氟甲基、苯基、甲苯基。
  3. 根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：
    R 3选自-CO-R 6、-SO 2R 7；
    其中，R 6选自叔丁氧基、异丙氧基、苄氧基；R 7选自甲基、三氟甲基、苯基、甲苯基。
  4. 根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于：
    R 3选自-CO-R 6；X为-OR 3；
    其中，R 6选自叔丁氧基。
  5. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：
    R 4、R 5各自独立地选自H、氘代的烷基，且R 4、R 5不同时为氢。
  6. 根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于：
    R 4、R 5各自独立地选自H、氘代的甲基，且R 4、R 5不同时为氢。
  7. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：
    R 2选自取代或未取代的C 1～C 6烷基。
  8. 根据权利要求7所述的合成方法，其特征在于：
    R 2选自C 1～C 4烷基。
  9. 根据权利要求8所述的合成方法，其特征在于：
    R 2选自甲基。
  10. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：R 1选自下述结构之一：
    Figure PCTCN2019082555-appb-100002
  11. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：化合物Ⅰ选自下述结构之一：
    Figure PCTCN2019082555-appb-100003
  12. 根据权利要求1～11任意一项所述的合成方法，其特征在于：步骤(1)中，所述溶剂为极性溶剂或非极性溶剂。
  13. 根据权利要求12所述的合成方法，其特征在于：所述极性溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、甲酰胺、三氟乙酸、DMSO、乙腈、DMF、六甲基磷酰胺、甲醇、乙醇、乙酸、异丙醇、吡啶、四甲基乙二胺、丙酮、三乙胺、正丁醇、二氧六环、四氢呋喃、甲酸甲酯、三丁胺、甲乙酮、乙酸乙酯、氯仿、三辛胺、碳酸二甲酯、乙醚、异丙醚、正丁醚、三氯乙烯、二苯 醚。
  14. 根据权利要求13所述的合成方法，其特征在于：所述极性溶剂选自二氯甲烷。
  15. 根据权利要求12所述的合成方法，其特征在于：所述非极性溶剂选自苯、甲苯、四氯化碳、二硫化碳、环己烷、己烷。
  16. 根据权利要求1～11任意一项所述的合成方法，其特征在于：步骤(1)中，所述化合物M、DMAP、R 3-X的摩尔比为1：1～3：1～10，优选为1：2～3：1.5～2。
  17. 根据权利要求1～11任意一项所述的合成方法，其特征在于：步骤(1)中，所述化合物M与溶剂的投料比为1:2～20mmol/mL；优选为1：2～15mmol/mL，更优选为1：5.5～10mmol/mL。
  18. 根据权利要求1～11任意一项所述的合成方法，其特征在于：步骤(1)中，所述反应温度为10～60℃。
  19. 根据权利要求18所述的合成方法，其特征在于：所述反应温度为20～30℃，优选为25℃。
  20. 根据权利要求1～11任意一项所述的合成方法，其特征在于：步骤(1)中，所述反应时间为10～120h，优选为10～16h，更优选为10～14h，进一步优选为12h。
  21. 根据权利要求1～11任意一项所述的合成方法，其特征在于：步骤(2)中，所述溶剂为极性溶剂或非极性溶剂。
  22. 根据权利要求21所述的合成方法，其特征在于：所述极性溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、甲酰胺、三氟乙酸、DMSO、乙腈、DMF、六甲基磷酰胺、甲醇、乙醇、乙酸、异丙醇、吡啶、四甲基乙二胺、丙酮、三乙胺、正丁醇、二氧六环、四氢呋喃、甲酸甲酯、三丁胺、甲乙酮、乙酸乙酯、氯仿、三辛胺、碳酸二甲酯、乙醚、异丙醚、正丁醚、三氯乙烯、二苯醚。
  23. 根据权利要求22所述的合成方法，其特征在于：所述极性溶剂选自乙腈。
  24. 根据权利要求21所述的合成方法，其特征在于：所述非极性溶剂选自苯、甲苯、四氯化碳、二硫化碳、环己烷、己烷。
  25. 根据权利要求1～11任意一项所述的合成方法，其特征在于：步骤(2)中，所述化合物N与溶剂的投料比为1:1～25mmol/mL，优选为1：1～20mmol/mL，更优选为1：2.5～15mmol/mL。
  26. 根据权利要求1～11任意一项所述的合成方法，其特征在于：步骤(2)中，所述碱为有机碱或无机碱。
  27. 根据权利要求26所述的合成方法，其特征在于：所述有机碱选自DBU、甲醇钠、乙 醇钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、三乙胺、三乙烯二胺、DBN、DMAP、吡啶、N-甲基吗啉、四甲基乙二胺、TMG、正丁基锂、LDA。
  28. 根据权利要求27所述的合成方法，其特征在于：所述有机碱选自DBU。
  29. 根据权利要求26所述的合成方法，其特征在于：所述无机碱选自氢氧化钾、氢氧化钡、氢氧化钙、氢氧化铝、氢氧化锂、氢氧化镁、氢氧化锌、氢氧化铜、氢氧化铁、氢氧化铅、氢氧化钴、氢氧化铬、氢氧化锆、氢氧化镍、氢氧化铵、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾。
  30. 根据权利要求1～11任意一项所述的合成方法，其特征在于：步骤(2)中，所述化合物N、R 4-NH-R 5或其盐、碱的摩尔比为1:1～4:1～5，优选为1：1～4：1～4.5。
  31. 根据权利要求30所述的合成方法，其特征在于：所述化合物N、R 4-NH-R 5或其盐、碱的摩尔比为1：3：4。
  32. 根据权利要求1～11任意一项所述的合成方法，其特征在于：步骤(2)中，所述反应温度为10～100℃，优选为20～30℃，更优选为25℃。
  33. 根据权利要求1～11任意一项所述的合成方法，其特征在于：步骤(2)中，所述反应时间为10～120h，优选为10～14h，更优选为12h。
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