CN115896823A - D2O为氘源电催化腈制备α,β-氘代胺类药物及药物前体的方法 - Google Patents
D2O为氘源电催化腈制备α,β-氘代胺类药物及药物前体的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN115896823A CN115896823A CN202210324446.4A CN202210324446A CN115896823A CN 115896823 A CN115896823 A CN 115896823A CN 202210324446 A CN202210324446 A CN 202210324446A CN 115896823 A CN115896823 A CN 115896823A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- amine
- electrode
- deuterated
- beta
- alpha
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 title claims abstract description 33
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 title claims abstract description 28
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 28
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 27
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 title claims abstract description 16
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 title claims abstract description 14
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 title claims abstract description 14
- -1 amine compound Chemical class 0.000 claims abstract description 73
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 64
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 64
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Substances [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 52
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 claims abstract description 39
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 claims abstract description 25
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 23
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 21
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 claims abstract description 4
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N iron oxide Inorganic materials [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- NDLPOXTZKUMGOV-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoferriooxy)iron hydrate Chemical compound O.O=[Fe]O[Fe]=O NDLPOXTZKUMGOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 48
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 42
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 37
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 23
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 claims description 20
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims description 12
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 238000005868 electrolysis reaction Methods 0.000 claims description 9
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000002791 soaking Methods 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 claims description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 6
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 claims description 6
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000002082 metal nanoparticle Substances 0.000 claims description 6
- SUSQOBVLVYHIEX-UHFFFAOYSA-N phenylacetonitrile Chemical compound N#CCC1=CC=CC=C1 SUSQOBVLVYHIEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical group [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims description 6
- XDJAAZYHCCRJOK-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzonitrile Chemical compound COC1=CC=C(C#N)C=C1 XDJAAZYHCCRJOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000001354 calcination Methods 0.000 claims description 5
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- AYKYOOPFBCOXSL-UHFFFAOYSA-N (4-hydroxyphenyl)acetonitrile Chemical compound OC1=CC=C(CC#N)C=C1 AYKYOOPFBCOXSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- YNQLUTRBYVCPMQ-QDNHWIQGSA-N 1,2-dideuterioethylbenzene Chemical compound [2H]C(C[2H])C1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-QDNHWIQGSA-N 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N Molybdenum Chemical compound [Mo] ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- DMCPFOBLJMLSNX-UHFFFAOYSA-N indole-3-acetonitrile Chemical compound C1=CC=C2C(CC#N)=CNC2=C1 DMCPFOBLJMLSNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims description 4
- 229910052750 molybdenum Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011733 molybdenum Substances 0.000 claims description 4
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 claims description 4
- ASLSUMISAQDOOB-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)acetonitrile Chemical compound COC1=CC=C(CC#N)C=C1OC ASLSUMISAQDOOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZBQCXEREMRGOCO-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methoxy-1h-indol-3-yl)acetonitrile Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(CC#N)C2=C1 ZBQCXEREMRGOCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 claims description 3
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 claims description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- HQSCPPCMBMFJJN-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzonitrile Chemical compound BrC1=CC=C(C#N)C=C1 HQSCPPCMBMFJJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GJNGXPDXRVXSEH-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzonitrile Chemical compound ClC1=CC=C(C#N)C=C1 GJNGXPDXRVXSEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 2
- 239000002585 base Substances 0.000 claims 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 19
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N Heavy water Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 abstract description 15
- 150000007960 acetonitrile Chemical class 0.000 abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 abstract description 5
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 abstract description 5
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 abstract description 2
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 abstract description 2
- 239000008151 electrolyte solution Substances 0.000 abstract 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 229910000474 mercury oxide Inorganic materials 0.000 abstract 1
- UKWHYYKOEPRTIC-UHFFFAOYSA-N mercury(ii) oxide Chemical compound [Hg]=O UKWHYYKOEPRTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical group ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- 239000000047 product Substances 0.000 description 76
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 25
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 12
- 239000003014 ion exchange membrane Substances 0.000 description 11
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 11
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 8
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 8
- 230000005311 nuclear magnetism Effects 0.000 description 7
- 229960003987 melatonin Drugs 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N melatonin Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(CCNC(C)=O)C2=C1 DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N methyl cyanide Natural products CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000011160 research Methods 0.000 description 5
- YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N Melatonin Natural products COC1=CC=C2N(C(C)=O)C=C(CCN)C2=C1 YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 238000004506 ultrasonic cleaning Methods 0.000 description 4
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004833 X-ray photoelectron spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000004451 qualitative analysis Methods 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 2
- MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N (3S,11bS)-9,10-dimethoxy-3-isobutyl-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinolin-2-one Chemical class C1CN2C[C@H](CC(C)C)C(=O)C[C@H]2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 1
- LDVHYJKRIKBISQ-UHFFFAOYSA-N 1-(1h-indol-3-yl)propan-2-one Chemical compound C1=CC=C2C(CC(=O)C)=CNC2=C1 LDVHYJKRIKBISQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHLICZRVGGXEOD-MICDWDOJSA-N 1-(deuteriomethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound [2H]CC1=CC=C(OC)C=C1 CHLICZRVGGXEOD-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- MFHFWRBXPQDZSA-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromophenyl)acetonitrile Chemical compound BrC1=CC=C(CC#N)C=C1 MFHFWRBXPQDZSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PACGLQCRGWFBJH-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyphenyl)acetonitrile Chemical compound COC1=CC=C(CC#N)C=C1 PACGLQCRGWFBJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORAXBZFDDWPRRD-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methoxyphenyl)propanenitrile Chemical compound COC1=CC=C(CCC#N)C=C1 ORAXBZFDDWPRRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVYMIRMKXZAHRV-UHFFFAOYSA-N 4-chlorophenylacetonitrile Chemical compound ClC1=CC=C(CC#N)C=C1 IVYMIRMKXZAHRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVNOWLNNPYYEOH-UHFFFAOYSA-N 4-cyanophenol Chemical compound OC1=CC=C(C#N)C=C1 CVNOWLNNPYYEOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical class CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000557 Nafion® Polymers 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 208000012839 conversion disease Diseases 0.000 description 1
- YXFVVABEGXRONW-MICDWDOJSA-N deuteriomethylbenzene Chemical compound [2H]CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- 125000004431 deuterium atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005416 organic matter Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N tryptamine Chemical class C1=CC=C2C(CCN)=CNC2=C1 APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-N tyramine Chemical class NCCC1=CC=C(O)C=C1 DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02E—REDUCTION OF GREENHOUSE GAS [GHG] EMISSIONS, RELATED TO ENERGY GENERATION, TRANSMISSION OR DISTRIBUTION
- Y02E60/00—Enabling technologies; Technologies with a potential or indirect contribution to GHG emissions mitigation
- Y02E60/30—Hydrogen technology
- Y02E60/36—Hydrogen production from non-carbon containing sources, e.g. by water electrolysis
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Electrolytic Production Of Non-Metals, Compounds, Apparatuses Therefor (AREA)
Abstract
本发明属于α,β‑氘代胺类药物合成技术领域，具体涉及D2O为氘源电催化腈还原制备α,β‑氘代胺类药物及药物前体的方法。目前α,β‑氘代胺类药物主要由过渡金属催化胺类化合物或金属氘代物还原α‑氘代乙腈制备得到，存在产率低、成本高昂、安全性低的问题。本发明以负载在碳纸上的三氧化二铁(Fe2O3/CP)原位电还原后的铁纳米颗粒(FeNPs/CP)为工作电极，汞/氧化汞(Hg/HgO)为参比电极，碳棒为对电极，电解溶液为0.5MK2CO3的二氧六环和氘代水的混合溶液的双室标准三电极电解体系，通过恒电位或恒电流电解法催化腈类化合物高选择性还原制备α,β‑氘代胺类化合物。本发明为合成α,β‑氘代胺类药物及合成砌块提供了一种绿色、安全、高效的方法，具有广阔的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于α,β-氘代胺类药物合成技术领域，具体涉及D2O为氘源电催化腈制备α,β-氘代胺类药物及药物前体的方法。
背景技术
氘(D)是氢(H)的稳定同位素，物理性质差异很小，但是C-D键比C-H键更加稳定(C-D键的键能为341.4kJ/mol，C-H键的键能为338kJ/mol)，因此，当H被D替换后，化合物的反应性会发生很大的变化。在药物化学研究中，掺入氘原子可以在延长药物的半衰期、抑制毒性代谢产物生成的同时不改变药物的分子性状、大小等生物物理学性质以及与靶标的结合能力。2017年，美国食品药品监督管理局(FDA)批准了世界上首个氘代药物—氘代丁苯那嗪，可以有效地治疗亨丁顿舞蹈症，这极大激发了研究人员对于氘代药物研究的兴趣。胺类化合物作为药物中的一个重要分支或药物合成的重要砌块，在胺的α-和/或β-位上加入D，对于进一步提高药物的代谢稳定性和生物活性具有非常重要的意义。例如，氘代酪胺、氘代色胺已被证明具有更有效的增强血压效应。然而，由于高效催化剂的缺失、胺类反应物较为活泼的化学性质等，缺少制备α,β-氘代胺的高效合成方法。到目前为止，合成α,β-氘代胺的方法主要有：
(1)C-H/C-D交换
过渡金属催化(Ru、Ir等)的H/D交换是制备α,β-氘代胺的一种普遍策略。以胺为反应物避免了预官能化和结构改变，但是，该方法通常使用不可回收和昂贵的D2或有机氘代试剂(氘代异丙醇)作为氘源，且在高温高压的条件下进行，不仅氘代率较低,而且提高了经济成本、存在安全隐患等问题，极大地限制了此方法的应用。
(2)α-氘代芳基乙腈还原氘代
研究人员为了提高β-位的氘代率，发展了一种还原氘代α-氘代乙腈的方法来获得具有高氘代率的α,β-氘代胺。该方法经过两步完成，首先通过在氘水溶液或氘代甲醇的有机溶剂中进行C-H/C-D交换或在氘代氯仿中通过氰化钾和卤代物反应制备α-氘代乙腈衍生物；在第二步反应中，需要用金属氘化物(如LiAlD4，NaBD4)还原α-氘代乙腈制备α,β-氘代胺。但该方法需要重复第一步反应(3次或以上)以获得较高氘代率的α-氘代乙腈衍生物，且产物需要分离，繁琐的操作大大增加了时间成本；第二步反应中使用较为危险的金属氘化还原剂且在高温高压的条件下进行，这些固有的因素带来了安全风险和环境问题，并且催化剂难以回收，氘代率依旧较低。因此，亟需探索和发展一种绿色、经济、高效且催化剂稳定、易回收的方法实现α,β-氘代胺的高效合成。
电子作为一种特殊的催化剂可以在温和的条件下还原有机物，电催化有机合成因具有环境友好、反应条件温和、经济高效等优势被作为一种重要的手段成功用于有机物还原。而且，由于通过调控电压或电流可以实现产物选择性的有效调控，电催化有机转化逐渐成为合成化学中的热门研究方向之一。在早期的研究中，Cu、Pd等可以实现苯甲腈、乙腈的电还原制备一级胺，但是由于反应路线复杂，使得一级胺的选择性较低，且至今鲜有文献报道电催化α,β-氘代胺的高效合成。因此，以廉价的氘水为氘源，实现腈类化合物的电还原制备α,β-氘代胺具有重要意义。
发明内容
本发明提供了一种室温条件下，电催化腈还原制备α,β-氘代胺类药物及药物前体的方法，在较宽的电位或电流密度范围内，均能实现α,β-氘代胺类化合物的高效、高选择性合成，且本发明以廉价的氘水为氘源、地壳储量丰富的Fe为催化材料，反应条件温和，无需高温高压，操作简单，产物易分离，催化剂可重复使用。为氘代胺类药物的合成提供了一种绿色、安全、高效的方法。
同时本发明还提供一种以D2O为氘源电催化腈制备α,β-氘代胺类药物及药物前体的电极及电极制备方法。
本发明的目的通过以下技术方案实现：
反应原理为：
D2O为氘源电催化腈制备α,β-氘代胺类药物及药物前体的方法，包含以下内容：在以负载在碳纸上的单金属纳米颗粒电极为工作电极的标准三电极的双室电解体系中，以氘水为氘源，加入电解质与助溶剂，通过恒电位或恒电流电解法还原腈类化合物得到α,β-氘代胺类化合物。
在本发明的技术方案中，具体包括以下步骤：
1)在空气氛围下，以负载在碳纸上的单金属纳米颗粒电极为工作电极，Hg/HgO为参比电极，碳棒为对电极，H型双室标准三电极电解池为容器，阴极室和阳极室之间用质子交换膜隔开；
在本发明的具体实施方案中，所用质子交换膜隔为NafionTM 117。
2)向阴极电解室中加入反应底物、电解质、助溶剂和氘水，向阳极电解室加入电解质和氘水；
在本发明的具体实施方案中，阴极电解室中放入磁子搅拌，目的是保障反应底物与电极充分接触；
3)用恒电位或恒电流电解法制备得到含有α,β-氘代胺类化合物的反应液；
进一步地，采用恒电位电解法时，恒定电压为-1.2～-1.5V vs Hg/HgO；
进一步地，采用恒电流电解法时，电流密度为10～40mA；
本发明中利用恒电流电解法制备α,β-氘代胺类药物及药物前体时，其转化率高达99％，选择性高达97％。
4)用有机溶剂萃取反应液1～5次，有机相减压浓缩，向浓缩液中通入HCl气体，抽滤，洗涤，得到α,β-氘代胺的固体盐酸盐。
在本发明的具体实施方案中有机溶剂为二氯甲烷，所述洗涤是指用乙酸乙酯、二氯甲烷分别洗涤α,β-氘代胺盐酸盐固体。
在本发明的技术方案中，所述负载在碳纸上的单金属纳米颗粒电极中单金属为铁、铂、钯、钼、铜、镍中的一种；优选铁。
实施例十三的筛选实验结果表明，Fe NPs/CP作为工作电极用于电催化腈还原制备α,β-氘代胺类药物及药物前体时，反应具有较好的收率和选择性。
在本发明的技术方案中，电解质为碱和/或碱盐；
进一步地，电解质为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠中的一种或多种；
更进一步地，电解质为碳酸钾。
其中，电解质浓度为0.1～1.5mol/L；更进一步地电解质浓度为0.5mol/L。
在本发明的具体方案中，阴极和阳极电解池的电解质均为碳酸钾，浓度为0.5mol/L。
向阴极电解池中加入助溶剂的目的是增大反应底物在电解液中的溶解度，便于反应底物参与反应。在本发明的具体实施方案中，所用助溶剂为二氧六环，其体积占混合溶液总体积的20-50％。
上述电催化反应均是在常温下进行，反应温度为15～40℃，反应时间为4～15h；
进一步地，反应温度为20～25℃，反应时间为10h。
本发明发明方法具有较好的底物普适性，所述腈类化合物可选自式I或式II所示化合物：
其中，R1、R2、R3分别独立地选自氢、卤素、羟基、取代或非取代的烷基、取代或非取代的烷氧基，n为0、1、2、3、4、5；所述取代基分别独立地选自氢、卤素、羟基、烷基、烷氧基、芳基；
进一步地，R1、R2、R3分别独立地选自氢、氟、氯、溴、羟基、取代或非取代的C1-C6烷基，取代或非取代的C1～C6烷氧基，n为0、1、2；所述取代基分别独立地选自氢、卤素、羟基、烷基、烷氧基；
更进一步地，R1、R2、R3分别独立地选自氢、氯、溴、羟基、C1～C6烷基，C1～C6烷氧基，n为0、1、2。
在本发明的具体实施方案中，腈类反应底物为4-甲氧基苯乙腈、4-氯苯乙腈、4-溴苯乙腈、苯乙腈、4-羟基苯乙腈、3-吲哚乙腈、3,4-二甲氧基苯乙腈、4-甲氧基苯甲腈、苯甲腈、5-甲氧基吲哚-3-乙腈中的任意一种。相应的α,β-氘代胺类产物为2-(4-甲氧基苯基)乙烷-1,1,2,2-d4-1-胺-d2、2-(4-氯苯基)乙烷-1,1,2,2-d4-1-胺-d2、2-(4-溴苯基)乙烷-1,1,2,2-d4-1-胺-d2、2-苯乙烷-1,1,2,2-d4-1-胺-d2、4-(2-(氨基-d2)乙基-1,1,2,2-d4)苯酚、2-(3-吲哚基)乙烷-1,1,2,2-d4-1-胺-d2、2-(3,4-二甲氧基苯基)乙烷-1,1,2,2-d4-1-胺-d2、(4-甲氧基苯基)甲烷-d2-胺-d2、苯甲烷-d2-胺-d2、2-(5-甲氧基吲哚-3-基)乙烷-1,1,2,2-d4-1-胺-d2。
在本发明的技术方案中，R1、R2、R3取代基可在苯环或吲哚换上任意位置取代。
本发明还提供一种以D2O为氘源电催化腈制备α,β-氘代胺类药物及药物前体的工作电极及其制备方法。
一种以D2O为氘源电催化腈制备α,β-氘代胺类药物及药物前体的工作电极，电极包括碳纸以及负载在碳纸上的单金属纳米颗粒；
进一步地，所述电极为Fe NPs/CP电极。
本发明的技术方案中，Fe NPs/CP电极通过以下步骤制备得到：
1)清洗碳纸，除去表面杂质
具体地，清洗碳纸是指将碳纸浸泡在丙酮中超声清洗15分钟以除去表面的有机物，随后浸泡在水中超声清洗15分钟除去碳纸上残留的丙酮。
2)将步骤1)处理得到的碳纸放入酸液中，于50～70℃下浸泡12～48h
进一步地，酸液为水、浓硫酸和浓硝酸以体积比为1:1:1配成的溶液；
更近一步地，是将上述碳纸及酸液于60℃下浸泡24h。
3)将步骤2)中得到的碳纸洗至中性备用
具体地，是将经酸液浸泡的碳纸用水冲洗，然后放入水中备用。
4)将步骤3)中的碳纸放入含有FeCl3和Na2SO4的混合溶液的高压反应釜中，在100～140℃的条件下反应4～8h，冷却后，用乙醇和去离子水冲洗干净，干燥。
进一步地，FeCl3的浓度为0.01～0.1mol/L，Na2SO4的浓度为0.01～0.1mol/L；
更进一步地，FeCl3的浓度为0.042mol/L，Na2SO4的浓度为0.046mol/L
进一步地，高压反应釜的温度为120℃，反应时间为6h。
5)将干燥完成后的材料在氩气氛围中，400～500℃煅烧2～4h小时，冷却至室温后，用乙醇和去离子水冲洗干净，干燥，制得Fe2O3/CP；
进一步地，所述煅烧温度为450℃，时间为3h。
6)将负载在碳纸上的三氧化二铁(Fe2O3/CP)作为工作电极，Hg/HgO为参比电极，碳棒为对电极，在H型电解池中施加-1.7～2.1V电压(vs.Hg/HgO)，电解液为1.0mol/L的KOH溶液，电解20～40分钟，制得Fe NPs/CP；
进一步地，施加电压为-1.9V(vs.Hg/HgO)。
本发明的有益效果为：
1、本发明首次实现了室温条件下电催化腈还原制备α,β-氘代胺类药物及药物前体。
2、本发明在较宽的电位、电流范围内，均能实现α,β-氘代胺类化合物的高效、高选择性合成，在电位为-1.2～-1.5V范围内，反应收率可达91％，胺基α,β-氘代率可达99％；在10mA～40mA电流密度范围内反应转化率高达99％，选择性高达97％。
3、本发明具有较高的官能团耐受性和较好的底物适用性。
4、本发明以地壳储量丰富的铁作为催化剂，廉价的氘水为氘源，无需高温高压，反应条件温和，操作简便，产物易分离，催化剂易回收，有效避免了其他合成方法中存在的使用贵金属催化剂，昂贵的氘气、氘代有机试剂，操作复杂，反应耗时长，氘代率低等问题。
5、本发明工作电极的稳定性好，可以多次循环使用，生成α,β-氘代胺类化合物的产率在多次循环内未发生明显变化。
附图说明
图1是作为工作电极Fe NPs/CP的扫描电子显微镜(SEM)图像；
图2是作为工作电极Fe NPs/CP的X射线衍射(XRD)图像；
图3是作为工作电极Fe NPs/CP的X射线光电子能谱(XPS)图像；
图4是以Fe NPs/CP为工作电极电还原腈类化合物制备α,β-氘代胺类化合物的底物拓展图以及d4-褪黑素的合成图；
图5是实施例一制备得到的产物2-(4-甲氧基苯基)乙烷-1,1,2,2-d4-1-胺-d2(2a)核磁谱图，其中，第一幅为1HNMR谱图，第二幅为13C NMR谱图；
图6是实施例二制备得到的产物2-(4-氯苯基)乙烷-1,1,2,2-d4-1-胺-d2(2b)核磁谱图，其中，第一幅为1HNMR谱图，第二幅为13C NMR谱图；
图7是实施例三制备得到的产物2-(4-溴苯基)乙烷-1,1,2,2-d4-1-胺-d2(2c)核磁谱图，其中，第一幅为1HNMR谱图，第二幅为13C NMR谱图；
图8是实施例四制备得到的产物2-苯乙烷-1,1,2,2-d4-1-胺-d2(2d)核磁谱图，其中，第一幅为1HNMR谱图，第二幅为13C NMR谱图；
图9是实施例五制备得到的产物4-(2-(氨基-d2)乙基-1,1,2,2-d4)苯酚(2e)核磁谱图，其中，第一幅为1HNMR谱图，第二幅为13C NMR谱图；
图10是实施例六制备得到的产物2-(3-吲哚基)乙烷-1,1,2,2-d4-1-胺-d2(2f)核磁谱图，其中，第一幅为1HNMR谱图，第二幅为13C NMR谱图；
图11是实施例七制备得到的产物2-(3,4-二甲氧基苯基)乙烷-1,1,2,2-d4-1-胺-d2(2g)核磁谱图，其中，第一幅为1H NMR谱图，第二幅为13C NMR谱图；
图12是实施例八制备得到的产物(4-甲氧基苯基)甲烷-d2-胺-d2(2h)核磁谱图，其中，第一幅为1HNMR谱图，第二幅为13C NMR谱图；
图13是实施例九制备得到的产物苯甲烷-d2-胺-d2(2i)核磁谱图，其中，第一幅为1HNMR谱图，第二幅为13C NMR谱图；
图14是实施例十制备得到的产物2-(5-甲氧基吲哚-3-基)乙烷-1,1,2,2-d4-1-胺-d2(2j)核磁谱图，其中，第一幅为1H NMR谱图，第二幅为13C NMR谱图；
图15是实施例十一制备得到的产物d4-褪黑素(2k)核磁谱图，其中，第一幅为1HNMR谱图，第二幅为13C NMR谱图；
图16是实施例十二制备得到的产物2-(4-甲氧基苯基)乙烷-1,1,2,2-d4-1-胺-d2(2a)核磁谱图，其中，第一幅为1H NMR谱图，第二幅为13C NMR谱图；
图17是工作电极筛选图；
图18是Fe NPs/CP电极稳定性测试图。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明的技术方案作进一步的说明，但要求保护的范围不仅局限于所作的描述。
实施例一：2-(4-甲氧基苯基)乙烷-1,1,2,2-d4-1-胺-d2(2a)的合成：
以H型电解池为容器，电解池的阴极室和阳极室用离子交换膜隔开，阴极室加入8mL含有0.5M K2CO3的二氧六环和氘水的混合溶液，其中，二氧六环的体积占总溶液体积的20％，阳极室中加入8mL含有0.5M K2CO3的氘水溶液，然后在阴极室加入0.2mmol的4-甲氧基苯乙腈并用磁子不断搅拌，以Fe NPs/CP作为工作电极，碳棒作为对电极且以Hg/HgO(1.0MKOH)电极作为参比电极。连接到电化学工作站，选定恒电压-1.2V vs.Hg/HgO进行i-t,反应8h后，收集产物，并用二氯甲烷进行萃取，减压蒸馏至3mL,并向萃取液中通入HCl气体得到产物，抽滤，用乙酸乙酯、二氯甲烷洗涤，得到产物的盐酸盐固体，称重，产物2-(4-甲氧基苯基)乙烷-1,1,2,2-d4-1-胺-d2产率为91％，再用核磁进行定性分析产物d6-DMSO溶解测试氢谱和碳谱，得到氘代率：α-：95％，β-：99％，如图5所示。
实施例二：2-(4-氯苯基)乙烷-1,1,2,2-d4-1-胺-d2(2b)的合成：
以H型电解池为容器，电解池的阴极室和阳极室用离子交换膜隔开，阴极室加入8mL含有0.5M K2CO3的二氧六环和氘水的混合溶液，其中，二氧六环的体积占总溶液体积的20％，阳极室中加入8mL含有0.5M K2CO3的氘水溶液，然后在阴极室加入0.2mmol的4-氯苯乙腈并用磁子不断搅拌，以Fe NPs/CP作为工作电极，碳棒作为对电极且以Hg/HgO(1.0M KOH)电极作为参比电极。连接到电化学工作站，选定恒电压-1.2V vs.Hg/HgO进行i-t,反应8h后，收集产物，并用二氯甲烷进行萃取，减压蒸馏至3mL,并向萃取液中通入HCl气体得到产物，抽滤，用乙酸乙酯、二氯甲烷洗涤，得到产物的盐酸盐固体，称重，产物2-(4-氯苯基)乙烷-1,1,2,2-d4-1-胺-d2产率为89％，再用核磁进行定性分析产物d6-DMSO溶解测试氢谱和碳谱，得到氘代率：α-：77％，β-：99％，如图6所示。
实施例三：2-(4-溴苯基)乙烷-1,1,2,2-d4-1-胺-d2(2c)的合成：
以H型电解池为容器，电解池的阴极室和阳极室用离子交换膜隔开，阴极室加入8mL含有0.5M K2CO3的二氧六环和氘水的混合溶液，其中，二氧六环的体积占总溶液体积的20％，阳极室中加入8mL含有0.5M K2CO3的氘水溶液，然后在阴极室加入0.2mmol的4-溴苯乙腈并用磁子不断搅拌，以Fe NPs/CP作为工作电极，碳棒作为对电极且以Hg/HgO(1.0M KOH)电极作为参比电极。连接到电化学工作站，选定恒电压-1.2V vs.Hg/HgO进行i-t,反应10h后，收集产物，并用二氯甲烷进行萃取，减压蒸馏至3mL,并向萃取液中通入HCl气体得到产物，抽滤，用乙酸乙酯、二氯甲烷洗涤，得到产物的盐酸盐固体，称重，产物2-(4-溴苯基)乙烷-1,1,2,2-d4-1-胺-d2产率为72％，再用核磁进行定性分析产物d6-DMSO溶解测试氢谱和碳谱，得到氘代率：α-：92.5％，β-：99％，如图7所示。
实施例四：2-苯乙烷-1,1,2,2-d4-1-胺-d2(2d)的合成：
以H型电解池为容器，电解池的阴极室和阳极室用离子交换膜隔开，阴极室加入8mL含有0.5M K2CO3的二氧六环和氘水的混合溶液，其中，二氧六环的体积占总溶液体积的20％，阳极室中加入8mL含有0.5M K2CO3的氘水溶液，然后在阴极室加入0.2mmol的苯乙腈并用磁子不断搅拌，以Fe NPs/CP作为工作电极，碳棒作为对电极且以Hg/HgO(1.0M KOH)电极作为参比电极。连接到电化学工作站，选定恒电压-1.2V vs.Hg/HgO进行i-t,反应10h后，收集产物，并用二氯甲烷进行萃取，减压蒸馏至3mL,并向萃取液中通入HCl气体得到产物，抽滤，用乙酸乙酯、二氯甲烷洗涤，得到产物的盐酸盐固体，称重，产物2-苯乙烷-1,1,2,2-d4-1-胺-d2产率为85％，再用核磁进行定性分析产物d6-DMSO溶解测试氢谱和碳谱，得到氘代率：α-：84.5％，β-：99％，如图8所示。
实施例五：4-(2-(氨基-d2)乙基-1,1,2,2-d4)苯酚(2e)的合成：
以H型电解池为容器，电解池的阴极室和阳极室用离子交换膜隔开，阴极室加入8mL含有0.5M K2CO3的二氧六环和氘水的混合溶液，其中，二氧六环的体积占总溶液体积的20％，阳极室中加入8mL含有0.5M K2CO3的氘水溶液，然后在阴极室加入0.2mmol的4-羟基苯乙腈并用磁子不断搅拌，以Fe NPs/CP作为工作电极，碳棒作为对电极且以Hg/HgO(1.0MKOH)电极作为参比电极。连接到电化学工作站，选定恒电压-1.5V vs.Hg/HgO进行i-t,反应12h后，收集产物，并用二氯甲烷进行萃取，减压蒸馏至4mL,并向萃取液中通入HCl气体得到产物，抽滤，用乙酸乙酯、二氯甲烷洗涤，得到产物的盐酸盐固体，称重，产物4-(2-(氨基-d2)乙基-1,1,2,2-d4)苯酚产率为79％，再用核磁进行定性分析产物d6-DMSO溶解测试氢谱和碳谱，得到氘代率：α-：99％，β-：99％，如图9所示。
实施例六：2-(3-吲哚基)乙烷-1,1,2,2-d4-1-胺-d2(2f)的合成：
以H型电解池为容器，电解池的阴极室和阳极室用离子交换膜隔开，阴极室加入8mL含有0.5M K2CO3的二氧六环和氘水的混合溶液，其中，二氧六环的体积占总溶液体积的30％，阳极室中加入8mL含有0.5M K2CO3的氘水溶液，然后在阴极室加入0.2mmol的3-吲哚乙腈并用磁子不断搅拌，以Fe NPs/CP作为工作电极，碳棒作为对电极且以Hg/HgO(1.0M KOH)电极作为参比电极。连接到电化学工作站，选定恒电压-1.2V vs.Hg/HgO进行i-t,反应8h后，收集产物，并用二氯甲烷进行萃取，减压蒸馏至3mL,并向萃取液中通入HCl气体得到产物，抽滤，用乙酸乙酯、二氯甲烷洗涤，得到产物的盐酸盐固体，称重，产物2-(3-吲哚基)乙烷-1,1,2,2-d4-1-胺-d2产率为89％，再用核磁进行定性分析产物d6-DMSO溶解测试氢谱和碳谱，得到氘代率：α-：95.3％，β-：95.3％，如图10所示。
实施例七：2-(3,4-二甲氧基苯基)乙烷-1,1,2,2-d4-1-胺-d2(2g)的合成：
以H型电解池为容器，电解池的阴极室和阳极室用离子交换膜隔开，阴极室加入8mL含有0.5M K2CO3的二氧六环和氘水的混合溶液，其中，二氧六环的体积占总溶液体积的20％，阳极室中加入8mL含有0.5M K2CO3的氘水溶液，然后在阴极室加入0.2mmol的3,4-二甲氧基苯乙腈并用磁子不断搅拌，以Fe NPs/CP作为工作电极，碳棒作为对电极且以Hg/HgO(1.0M KOH)电极作为参比电极。连接到电化学工作站，选定恒电压-1.3V vs.Hg/HgO进行i-t,反应10h后，收集产物，并用二氯甲烷进行萃取，减压蒸馏至3mL,并向萃取液中通入HCl气体得到产物，抽滤，用乙酸乙酯、二氯甲烷洗涤，得到产物的盐酸盐固体，称重，产物2-(3,4-二甲氧基苯基)乙烷-1,1,2,2-d4-1-胺-d2产率为92％，再用核磁进行定性分析产物d6-DMSO溶解测试氢谱和碳谱，得到氘代率：α-：96％，β-：99％，如图11所示。。
实施例八：(4-甲氧基苯基)甲烷-d2-胺-d2(2h)的合成：
以H型电解池为容器，电解池的阴极室和阳极室用离子交换膜隔开，阴极室加入8mL含有0.5M K2CO3的二氧六环和氘水的混合溶液，其中，二氧六环的体积占总溶液体积的40％，阳极室中加入8mL含有0.5M K2CO3的氘水溶液，然后在阴极室加入0.2mmol的4-甲氧基苯甲腈并用磁子不断搅拌，以Fe NPs/CP作为工作电极，碳棒作为对电极且以Hg/HgO(1.0MKOH)电极作为参比电极。连接到电化学工作站，选定恒电压-1.3V vs.Hg/HgO进行i-t,反应10h后，收集产物，并用二氯甲烷进行萃取，减压蒸馏至3mL,并向萃取液中通入HCl气体得到产物，抽滤，用乙酸乙酯、二氯甲烷洗涤，得到产物的盐酸盐固体，称重，产物(4-甲氧基苯基)甲烷-d2-胺-d2产率为81％，再用核磁进行定性分析产物d6-DMSO溶解测试氢谱和碳谱，得到氘代率：95％，如图12所示。
实施例九：苯甲烷-d2-胺-d2(2i)的合成：
以H型电解池为容器，电解池的阴极室和阳极室用离子交换膜隔开，阴极室加入8mL含有0.5M K2CO3的二氧六环和氘水的混合溶液，其中，二氧六环的体积占总溶液体积的20％，阳极室中加入8mL含有0.5M K2CO3的氘水溶液，然后在阴极室加入0.2mmol的苯甲腈并用磁子不断搅拌，以Fe NPs/CP作为工作电极，碳棒作为对电极且以Hg/HgO(1.0M KOH)电极作为参比电极。连接到电化学工作站，选定恒电压-1.3V vs.Hg/HgO进行i-t,反应8h后，收集产物，并用二氯甲烷进行萃取，减压蒸馏至3mL,并向萃取液中通入HCl气体得到产物，抽滤，用乙酸乙酯、二氯甲烷洗涤，得到产物的盐酸盐固体，称重，产物苯甲烷-d2-胺-d2产率为82％，再用核磁进行定性分析产物d6-DMSO溶解测试氢谱和碳谱，得到氘代率89.5％，如图13所示。
实施例十：2-(5-甲氧基吲哚-3-基)乙烷-1,1,2,2-d4-1-胺-d2(2j)的合成：
以H型电解池为容器，电解池的阴极室和阳极室用离子交换膜隔开，阴极室加入8mL含有0.5M K2CO3的二氧六环和氘水的混合溶液，其中，二氧六环的体积占总溶液体积的30％，阳极室中加入8mL含有0.5M K2CO3的氘水溶液，然后在阴极室加入0.2mmol的5-甲氧基吲哚-3-乙腈并用磁子不断搅拌，以Fe NPs/CP作为工作电极，碳棒作为对电极且以Hg/HgO(1.0M KOH)电极作为参比电极。连接到电化学工作站，选定恒电压-1.4V vs.Hg/HgO进行i-t,反应14h后，收集产物，并用二氯甲烷进行萃取，减压蒸馏至2mL,并向萃取液中通入HCl气体得到产物，抽滤，用乙酸乙酯、二氯甲烷洗涤，得到产物的盐酸盐固体，称重，产物2-(5-甲氧基吲哚-3-基)乙烷-1,1,2,2-d4-1-胺-d2产率为91％，再用核磁进行定性分析产物d6-DMSO溶解测试氢谱和碳谱，得到氘代率：α-：95.5％，β-：95.5％，如图14所示。
实施例十一：d4-褪黑素(2k)的合成：
在实施例十电还原完成后，用二氯甲烷萃取反应液3次，用无水Na2SO4干燥后，减压蒸馏，得到含有2-(5-甲氧基吲哚-3-基)乙烷-1,1,2,2-d4-1-胺-d2的粗产物。将粗产物溶解在3mL无水二氯甲烷中，加入三乙胺(0.23mmol，1.5eq.)形成均一溶液，然后将乙酰氯(0.20mmol，1.3eq.)在0℃下缓慢加入到溶液中，反应混合物在室温下搅拌12小时。之后，用饱和氯化铵溶液淬灭，并用乙酸乙酯萃取三次，用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，真空浓缩，得到d4-褪黑激素粗产物。用薄层色谱(TLC)板分离粗d4-褪黑激素，得到纯品，产率85％，再用核磁进行定性分析产物d6-DMSO溶解测试氢谱和碳谱，得到氘代率：α-：95.5％，β-：95.5％，如图15所示。
本发明Fe NPs/CP为工作电极电还原腈类化合物制备α,β-氘代胺类化合物的底物拓展图以及d4-褪黑素的合成如说明书附图图4所式。
实施例十二：恒电流法合成2-(4-甲氧基苯基)乙烷-1,1,2,2-d4-1-胺-d2(2a)：
以H型电解池为容器，电解池的阴极室和阳极室用离子交换膜隔开，阴极室加入8mL含有0.5M K2CO3的二氧六环和氘水的混合溶液，其中，二氧六环的体积占总溶液体积的20％，阳极室中加入8mL含有0.5M K2CO3的氘水溶液，然后在阴极室加入0.2mmol的4-甲氧基苯乙腈并用磁子不断搅拌，以Fe NPs/CP作为工作电极，碳棒作为对电极且以Hg/HgO(1.0MKOH)电极作为参比电极。连接到电化学工作站，选定恒电压20mA进行i-t,反应8h后，收集产物，并用二氯甲烷进行萃取，减压蒸馏至3mL,并向萃取液中通入HCl气体得到产物，抽滤，用乙酸乙酯、二氯甲烷洗涤，得到产物的盐酸盐固体，称重，产物2-(4-甲氧基苯基)乙烷-1,1,2,2-d4-1-胺-d2产率为89％，再用核磁进行定性分析产物d6-DMSO溶解测试氢谱和碳谱，得到氘代率：α-：81.5％，β-：99％，如图16所示。
实施例十三：工作电极的制备
步骤1，将碳纸浸泡在丙酮中超声清洗15分钟以除去表面的有机物，随后浸泡在水中超声清洗15分钟除去碳纸上残留的丙酮；
步骤2，将步骤1处理得到的碳纸浸泡在盛有酸液(水、浓硫酸和浓硝酸以体积比为1:1:1)的烧杯内并给烧杯封口，将上述烧杯置于60℃油浴中恒温油浴24h；
步骤3，将上述烧杯取出后，待温度降至室温，回收酸液并用水将碳纸洗至中性后，将碳纸浸泡在水中备用。
负载在碳纸上的Fe2O3(Fe2O3/CP)的制备方法，按以下步骤进行：
步骤1，将碳纸放入含有0.042mol/L的FeCl3和0.046mol/L的Na2SO4的混合溶液的高压反应釜中，在120℃的条件下反应6h，冷却后，用乙醇和去离子水冲洗干净，在真空干燥箱中干燥24h；
步骤2，将干燥完成后的材料在氩气氛围中，450℃煅烧3h小时，冷却至室温后，用乙醇和去离子水冲洗干净，在真空干燥相中干燥24h，制得Fe2O3/CP。
原位电还原Fe2O3/CP制备负载在碳纸上的Fe纳米颗粒(Fe NPs/CP)的方法，按以下步骤进行：将Fe2O3/CP作为工作电极，Hg/HgO为参比电极，碳棒为对电极，在H型电解池中施加-1.9V(vs.Hg/HgO)电压，电解液为1.0M KOH电解30分钟，制得Fe NPs/CP。
Fe NPs/CP电极的SEM图、XRD图、XPS图分别如说明书附图图1、2、3所式。
实施例十四：工作电极的筛选
除Fe NPs/CP电极以外，本发明还将其他金属，例如铂、钯、钼、铜、镍负载在碳纸上作为工作电极，并研究了各种工作电极在电催腈还原α,β-氘代胺类药物及药物前体反应中的转化率与选择性，研究结果表明(说明书附图图17，铁、铂、钯、钼、铜、镍对反应均有一定的催化作用，Fe NPs/CP作为工作电极时，具有较高的选择性与转化率。本发明的实施方案中，优选Fe NPs/CP作为工作电极。
实施例十五：工作电极稳定性测试
本发明还对Fe NPs/CP电极的稳定性进行测试，向处理干净后的电解池中重复上述恒电位电化学催化还原反应，重复5～10次，根据所得产物的产率、选择性曲线判断催化剂的稳定性。实验结果表明(说明书附图图18)，电极经历了6次试验后，反应的转化率以及选择性均没有明显变化，本发明电极具有良好的稳定性。
以上对本发明进行了详细说明，但所述内容仅为本发明的较佳实施例，不能被认为用于限定本发明的实施范围。凡依本发明申请范围所作的均等变化与改进等，均应仍归属于本发明的专利涵盖范围之内。
Claims (10)
1.D2O为氘源电催化腈制备α,β-氘代胺类药物及药物前体的方法，其特征在于，包含以下内容：在以负载在碳纸上的单金属纳米颗粒电极为工作电极的标准三电极的双室电解体系中，以氘水为氘源，加入电解质与助溶剂，通过恒电位或恒电流电解法还原腈类化合物得到α,β-氘代胺类化合物。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，具体操作为:
1)在空气氛围下，以负载在碳纸上的单金属纳米颗粒电极为工作电极，Hg/HgO为参比电极，碳棒为对电极，H型双室标准三电极电解池为容器，阴极室和阳极室之间用质子交换膜隔开；
2)向阴极电解室中加入反应底物、电解质、助溶剂和氘水，向阳极电解室加入电解质和氘水；
3)用恒电位或恒电流电解法制备得到含有α,β-氘代胺类化合物的反应液；
进一步地，采用恒电位电解法时，恒定电压为-1.2～-1.5V vs.Hg/HgO；
进一步地，采用恒电流电解法时，电流密度为10～40mA；
4)用有机溶剂萃取反应液1～5次，减压浓缩，向浓缩液中通入HCl气体，抽滤，洗涤，得到α,β-氘代胺的固体盐酸盐。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，负载在碳纸上的纳米颗粒电极中金属为铁、铂、钯、钼、铜、镍中的任意一种；优选铁。
4.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，电解质为碱和/或碱盐；浓度为0.1～1.5mol/L；助溶剂为二氧六环，其体积占混合溶液总体积的20-50％；
进一步地，电解质为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠中的一种或多种；
更进一步地，电解质为碳酸钾；
更进一步地电解质浓度为0.5mol/L。
5.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，电催化反应温度为15～30℃，反应时间为4～15h；
进一步地，反应温度为20～25℃，反应时间为10h。
6.根据权利要求1～6任一所述的制备方法，其特征在于，腈类化合物具有以下结构：
其中，R1、R2、R3分别独立地选自氢、卤素、羟基、取代或非取代的烷基、取代或非取代的烷氧基，n为0、1、2、3、4、5；所述取代基分别独立地选自氢、卤素、羟基、烷基、烷氧基、芳基；
进一步地，R1、R2、R3分别独立地选自氢、氟、氯、溴、羟基、取代或非取代的C1-C6烷基，取代或非取代的C1～C6烷氧基，n为0、1、2；所述取代基分别独立地选自氢、卤素、羟基、烷基、烷氧基；
更进一步地，R1、R2、R3分别独立地选自氢、氯、溴、羟基、C1～C6烷基，C1～C6烷氧基，n为0、1、2。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，腈类反应底物为4-甲氧基苯乙腈、4-氯苯乙腈、4-溴苯乙腈、苯乙腈、4-羟基苯乙腈、3-吲哚乙腈、3,4-二甲氧基苯乙腈、4-甲氧基苯甲腈、苯甲腈、5-甲氧基吲哚-3-乙腈中的任意一种。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，相应的α,β-氘代胺类产物为2-(4-甲氧基苯基)乙烷-1,1,2,2-d4-1-胺-d2、2-(4-氯苯基)乙烷-1,1,2,2-d4-1-胺-d2、2-(4-溴苯基)乙烷-1,1,2,2-d4-1-胺-d2、2-苯乙烷-1,1,2,2-d4-1-胺-d2、4-(2-(氨基-d2)乙基-1,1,2,2-d4)苯酚、2-(3-吲哚基)乙烷-1,1,2,2-d4-1-胺-d2、2-(3,4-二甲氧基苯基)乙烷-1,1,2,2-d4-1-胺-d2、(4-甲氧基苯基)甲烷-d2-胺-d2、苯甲烷-d2-胺-d2、2-(5-甲氧基吲哚-3-基)乙烷-1,1,2,2-d4-1-胺-d2。
9.一种以D2O为氘源电催化腈制备α,β-氘代胺类药物及药物前体的工作电极，其特征在于，电极包括碳纸以及负载在碳纸上的单金属纳米颗粒；
进一步地，所述电极为Fe NPs/CP电极。
10.一种如权利9所述的Fe NPs/CP电极制备方法，其特征在于，通过以下步骤制备得到：
1)清洗碳纸，除去表面杂质；
2)将步骤1)处理得到的碳纸放入酸液中，于50～70℃下浸泡12～48h；
3)将步骤2)中得到的碳纸洗至中性备用；
4)将步骤3)中的碳纸放入含有FeCl3和Na2SO4的混合溶液的高压反应釜中，在100～140℃的条件下反应4～8h，冷却后，用乙醇和去离子水冲洗干净，干燥；
5)将干燥完成后的材料在氩气氛围中，400～500℃煅烧2～4h小时，冷却至室温后，用乙醇和去离子水冲洗干净，干燥，制得Fe2O3/CP；
6)将负载在碳纸上的三氧化二铁(Fe2O3/CP)作为工作电极，Hg/HgO为参比电极，碳棒为对电极，在H型电解池中施加-1.7～2.1V电压，电解液为1.0mol/L的KOH溶液，电解20～40分钟，制得Fe NPs/CP电极。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202210324446.4A CN115896823A (zh) | 2022-03-29 | 2022-03-29 | D2O为氘源电催化腈制备α,β-氘代胺类药物及药物前体的方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202210324446.4A CN115896823A (zh) | 2022-03-29 | 2022-03-29 | D2O为氘源电催化腈制备α,β-氘代胺类药物及药物前体的方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN115896823A true CN115896823A (zh) | 2023-04-04 |
Family
ID=86492178
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202210324446.4A Pending CN115896823A (zh) | 2022-03-29 | 2022-03-29 | D2O为氘源电催化腈制备α,β-氘代胺类药物及药物前体的方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN115896823A (zh) |
Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104387282A (zh) * | 2014-11-13 | 2015-03-04 | 上海应用技术学院 | 一种氘代莱克多巴胺的制备方法 |
| WO2017045648A1 (zh) * | 2015-09-18 | 2017-03-23 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 一种氘代化合物的制备方法 |
| CN112279772A (zh) * | 2019-07-23 | 2021-01-29 | 天津海一科技有限公司 | 一种α,α-二氘代胺类化合物、氘代药物及其制备方法 |
| CN112430187A (zh) * | 2019-08-07 | 2021-03-02 | 天津海一科技有限公司 | 一种α,β-氘代胺类化合物、氘代药物及其制备方法 |
| US20210115009A1 (en) * | 2018-04-13 | 2021-04-22 | Hinova Pharmaceuticals Inc. | Method for synthesis of deuterated amide and deuterated sulfonamide |
| CN113277936A (zh) * | 2021-05-24 | 2021-08-20 | 西安交通大学 | 铁催化下的1、2、3级烷基取代芳香类化合物氧化反应制备芳香酸的方法 |
| CN113322490A (zh) * | 2020-02-28 | 2021-08-31 | 天津大学 | 原位合成铜纳米线阵列材料及其制备方法和应用 |
| CN113979822A (zh) * | 2021-08-30 | 2022-01-28 | 浙江工业大学 | 一种氘代苯类化合物的制备方法 |
-
2022
- 2022-03-29 CN CN202210324446.4A patent/CN115896823A/zh active Pending
Patent Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104387282A (zh) * | 2014-11-13 | 2015-03-04 | 上海应用技术学院 | 一种氘代莱克多巴胺的制备方法 |
| WO2017045648A1 (zh) * | 2015-09-18 | 2017-03-23 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 一种氘代化合物的制备方法 |
| US20210115009A1 (en) * | 2018-04-13 | 2021-04-22 | Hinova Pharmaceuticals Inc. | Method for synthesis of deuterated amide and deuterated sulfonamide |
| CN112279772A (zh) * | 2019-07-23 | 2021-01-29 | 天津海一科技有限公司 | 一种α,α-二氘代胺类化合物、氘代药物及其制备方法 |
| CN112430187A (zh) * | 2019-08-07 | 2021-03-02 | 天津海一科技有限公司 | 一种α,β-氘代胺类化合物、氘代药物及其制备方法 |
| CN113322490A (zh) * | 2020-02-28 | 2021-08-31 | 天津大学 | 原位合成铜纳米线阵列材料及其制备方法和应用 |
| CN113277936A (zh) * | 2021-05-24 | 2021-08-20 | 西安交通大学 | 铁催化下的1、2、3级烷基取代芳香类化合物氧化反应制备芳香酸的方法 |
| CN113979822A (zh) * | 2021-08-30 | 2022-01-28 | 浙江工业大学 | 一种氘代苯类化合物的制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| LI, RUI ET AL.: "One-pot H/D exchange and low-coordinated iron electrocatalyzed deuteration of nitriles in D2O to α, β-deuterio aryl ethylamines", NATURE COMMNICATIONS, vol. 13, no. 1, 22 October 2022 (2022-10-22), pages 1 - 12 * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN111286748B (zh) | 一种电化学合成咔唑类化合物的方法 | |
| WO2017069834A2 (en) | Organic synthesis applications of non-aqueous fluoride salt solutions | |
| CN112126942B (zh) | 一种利用电化学反应实现仲芳胺n-n偶联的方法 | |
| JP2012501383A (ja) | 置換アリールアルコールのアノード脱水素二量化のための方法 | |
| CN112795943A (zh) | 一种3,4-二溴马来酰亚胺的电化学合成方法 | |
| CN111004209A (zh) | 一种dl-高半胱氨酸硫内酯盐酸盐的连续生产方法 | |
| CN110616439A (zh) | 电化学氧化合成4-磺酸取代异喹啉酮衍生物的方法 | |
| CN112301371B (zh) | 一种间接电催化合成大茴香腈的方法 | |
| CN108126754B (zh) | 一种不对称氮氢-吡啶-镍类金属催化剂及其制备方法和应用 | |
| CN115896823A (zh) | D2O为氘源电催化腈制备α,β-氘代胺类药物及药物前体的方法 | |
| CN110724107B (zh) | 一种双烯丙基类离子液体的制备方法及其应用 | |
| CN101717949B (zh) | 一种对乙烯基苯乙酸的制备方法 | |
| CN114277388B (zh) | 一种通过电化学原位生成ch3cooi催化合成2,6-二氯苯甲腈的方法 | |
| JPS6396191A (ja) | セリウム酸化剤 | |
| CN112609202B (zh) | 一种电催化合成天然产物Xanthoisoxazoline B的方法及其产品 | |
| CN114108014A (zh) | 一种水中活性氢介导的羰基化合物选择性电还原偶联合成频哪醇的方法 | |
| JPS6342713B2 (zh) | ||
| CN115011974B (zh) | 一种电催化制备反式烯丙基苯类化合物的方法 | |
| CN113089004B (zh) | 一种电解法制备2-乙酰基吡嗪的方法 | |
| CN115874199B (zh) | 以d2o为氘源的官能化氘代烯烃类化合物及其制备方法和应用 | |
| CN115261890B (zh) | 一种电化学还原二氧化碳制备多孔碳质材料的方法 | |
| CN115613059A (zh) | 一种以2,6-二氯苄氯为原料间接电合成制备2,6-二氯苯甲腈的方法 | |
| CN112876383B (zh) | 一种4h-吡喃类化合物的制备方法 | |
| CN114645288B (zh) | 一种反式烯烃类化合物的制备方法 | |
| CN114875434B (zh) | 一种亚胺类化合物胺化的电化学方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |