ES2289888A1 - Derivados de pirazolcarboxamida, su procedimiento de obtencion y sus aplicaciones como antagonistas/agonistas inversos del receptor cannabinoide cb1 y opioide mu. - Google Patents
Derivados de pirazolcarboxamida, su procedimiento de obtencion y sus aplicaciones como antagonistas/agonistas inversos del receptor cannabinoide cb1 y opioide mu. Download PDFInfo
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Abstract
Derivados de pirazolcarboxamida, su procedimiento de obtención y sus aplicaciones como antagonistas/agonistas inversos del receptor cannabinoide CB1 y opiode mu. Un objeto de la invención lo constituye un derivado de pirazolcarboxamida con propiedades antagonistas cannabinoides y opiodes. Igualmente se incluyen composiciones que las comprendan así como su uso en trastornos o enfermedades en los que estén implicados receptores cannabinoides, y más concretamente el subtipo CB1, y para la prevención y/o el tratamiento de trastornos o enfermedades en los que estén implicados receptores opioides, y, más concretamente, el subtipo mu; destacando el tratamiento de la obesidad y el de la drogodependencia a opiodes.
Description
Derivados de pirazolcarboxamida, su
procedimiento de obtención y sus aplicaciones como
antagonistas/agonistas inversos del receptor cannabinoide CB_{1}
y opiode mu
Sector Farmacéutico. La presente invención se
refiere a nuevos derivados de
pirazol-3-carboxamida como agonistas
inversos cannabinoide y a su utilización como herramientas
farmacológicas y como fármacos para el tratamiento de enfermedades
en las que están implicados los receptores cannabinoides.
Hoy en día dos subtipos de receptores
cannabinoides han sido identificados y clonados: CB_{1} y
CB_{2} (Howlett A. C. y col., Pharmacol. Rev., 2002,
54, 161-202). Los receptores cannabinoides
CB_{1} se encuentran en el sistema nervioso central mientras que
los receptores cannabinoides CB_{2} alcanzan densidades
importantes en distintos tipos de células inmunes. Estos dos
subtipos de receptores transmiten su señal a través de la
activación de proteínas G, sensibles a la toxina pertussis, para
inhibir el sistema de la adenilato ciclasa conduciendo a un
descenso de los niveles de adenosil monofosfato cíclico
intracelular (Petrocellis, L y col., Br. J. Pharmacol. 2004,
141, 765-774). A raíz del descubrimiento de
un sistema endógeno, se han preparados ligandos cannabinoides
sintéticos. Así pues, en la literatura han aparecido diversas
familias de compuestos moduladores de la actividad de los
receptores cannabinoides (Hertzog D. L., Expert. Opin. Ther.
Patents, 2004, 14, 1435-1452) (Regio P. H.,
Curr. Pharm. Des., 2003, 9, 1607-1633)
(Pertwee R. G., Exp. Opin. Invest. Drugs, 2000, 9,
1553-1551). La presente invención se refiere a
derivados de pirazol-3-carboxamida.
En la bibliografía se han descritos varios derivados de
pirazol-3-carboxamida con actividad
cannabinoide (FR2789078, WO2005037199, WO0129007, US2005080087,
WO2004052864, WO2004058744, WO03020217, US6509367, WO0046209,
EP0656354, WO2005037199, US6100259, WO9719063, EP0979228,
US5948777, WO9831227). Dos de ellos son particularmente relevantes:
un antagonista/agonista inverso del receptor cannabinoide CB_{1},
SR141716 (Rinaldicarmona M. y col., FEBS Lett., 1994,
350, 240-244) y un antagonista/agonista
inverso del receptor cannabinoide CB_{2}, SR144528
((Rinaldicarmona M. y col., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1998,
284, 644-650).
Los compuestos que interaccionan con los
receptores cannabinoides pueden tener aplicaciones terapéuticas en
diversas enfermedades como estimulantes del apetito, antieméticos,
analgésicos, agentes antiglaucoma, en tratamiento de desordenes
neurodegenerativos tal como la esclerosis múltiple. Los
antagonistas y agonistas inversos de los receptores cannabinoides
CB_{1}, en particular, serán útiles para el tratamiento de la
obesidad, frente a la adicción al tabaco, para los tratamientos de
dependencia (cannabis, opiaceos o alcohol), para tratar la isquemia
cerebral y el traumatismo craneoencefálico.
En la presente invención, los derivados de
pirazol-3-carboxamida de Fórmula A
según la presente invención actúan como un potente agonista inverso
sobre los receptores cannabinoides CB_{1}. Hoy en día no se ha
publicado ningún ligando cannabinoide con una actividad agonista
inversa tan marcada. La mayoría de los compuestos que actúan como
antagonistas del receptor cannabinoide CB_{1} son agonistas
inversos (Makriyannis A. y col., Neuropharmacology 2005, 48,
1068-1071) (Pertwee R. G., Life Sci., 2005,
76, 1307-1324) (Lange J. H. M. y
col., Drug Discovery Today, 2005, 10,
693-702). Sin embargo, los compuestos descritos
hasta la fecha muestran un efecto agonista inverso por si mismo
menos importante que el efecto antagonista que producen sobre los
agonistas del receptor CB_{1} ya sea in vitro o
in vivo.
in vivo.
Un objeto de la presente invención lo constituye
un derivado de pirazolcarboxamida con propiedades cannabinoides,
en adelante compuesto de la invención, basado en la formula A
siguiente:
en la
que:
- X representa un grupo alquilo,
diciclohexilo, arilo o xileno.
o un isómero, derivado o solvato
del
mismo.
En una realización particular, dicho compuesto
de fórmula (I) pertenece, a título ilustrativo y sin que limite el
alcance de la invención, a la siguiente tabla I:
\vskip1.000000\baselineskip
-
5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-N-(3-(N-(1-(2-fenetil)piperidin-4-il)propionamido)propil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxamida,
-
5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-N-(4-(N-(1-(2-fenetil)piperidin-4-il)propionamido)butil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxamida,
-
5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-N-(6-(N-(1-(2-fenetil)piperidin-4-il)propionamido)hexil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxamida,
-
5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-N-(7-(N-(1-(2-fenetil)piperidin-4-il)propionamido)heptil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxamida,
-
(5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-N-(8-(N-(1-(2-fenetil)piperidin-4-il)propionamido)octil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxamida,
-
5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-N-(9-(N-(1-(2-fenetil)piperidin-4-il)propionamido)nonil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxamida,
-
5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-N-(12-(N-(1-(2-fenetil)piperidin-4-il)propionamido)dodecil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxamida,
-
5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-N-(3-(N-(1-(2-fenetil)piperidin-4-il)propionamido)fenil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxamida,
-
5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-N-(3-(N-(1-(2-fenetil)piperidin-4-il)propionamido)metil
bencil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxamida,
-
5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-N-(4-((4-(N-(1-fenetilpiperidin-4-il)propionamido)ciclohexil)metil)ciclohexil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxamida,
y
-
5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-N-(5-(N-(1-(2-fenetil)piperidin-4-il)propionamido)pentil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxamida.
Otro objeto de la invención lo constituye un
procedimiento para la elaboración del compuesto de la invención, en
adelante procedimiento de la invención, de acuerdo a lo descrito en
el esquema de reacción representado en la Figura 1.
Los compuestos de la presente invención tienen
un interés particular en la caracterización y el estudio de los
receptores y ligandos cannabinoides.
Además, los compuestos según la invención,
agonistas inversos y antagonistas de los receptores cannabinoides
CB_{1}, pueden utilizarse como fármaco para la fabricación de un
medicamento destinado al tratamiento y/o prevención de trastornos
en los que estén implicados receptores cannabinoides, y más
concretamente el subtipo CB_{1}, y para la prevención y/o el
tratamiento de trastornos en los que estén implicados receptores
opioides, y más concretamente el subtipo mu, es decir, para el
tratamiento del dolor como analgésico.
Un campo importante donde encuentra aplicación
los compuestos de fórmula (A), en particular, los compuestos de la
Tabla I, es en Sanidad humana. Por tanto, en una realización
particular, la invención proporciona una composición farmacéutica
que comprende un compuesto de fórmula (A), junto con,
opcionalmente, uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
En una realización particular, dicho compuesto de fórmula (A) se
selecciona entre los compuestos de la Tabla I y sus mezclas.
Dicha composición farmacéutica puede ser
utilizada para prevenir y/o tratar enfermedades en las que estén
implicados receptores cannabinoides, y más concretamente el subtipo
CB_{1}.
Por tanto, la invención también se relaciona con
el empleo de un compuesto de fórmula (A) en la elaboración de un
medicamento útil para la prevención y/o el tratamiento de
trastornos en los que estén implicados receptores cannabinoides, y
más concretamente el subtipo CB_{1}, y para la prevención y/o el
tratamiento de trastornos en los que estén implicados receptores
opioides, y más concretamente el subtipo mu, es decir, para el
tratamiento del dolor como analgésico. En una realización
particular, dicho compuesto de fórmula (A) se selecciona entre los
compuestos de la Tabla I y sus mezclas.
Finalmente, si bien se ha demostrado que los
nuevos compuestos de la presente invención se comportan como
agonistas inversos en condiciones básales, también podrían ser
útiles desde un punto de vista farmacológico como antagonistas
antagonizando el efecto de agonistas cannabinoides tanto naturales
(el propio THC) como sintéticos (WIN 55212-2 ó CP
55940) siendo las aplicaciones terapéuticas las mismas que para los
agonistas inversos cannabinoides.
La presente invención se refiere a derivados de
pirazolcarboxamida con propiedades cannabinoides y más
concretamente con una fuerte actividad agonista inversa por los
receptores CB_{1}.
Por lo tanto, un objeto de la presente invención
lo constituye un derivado de pirazolcarboxamida con propiedades
cannabinoides, en adelante compuesto de la invención, basado en la
formula A siguiente:
\newpage
en la
que:
- X representa un grupo alquilo,
diciclohexilo, arilo o xileno.
o un isómero, derivado o solvato
del
mismo.
Los compuestos de la presente invención
representados por la fórmula (A) anteriormente descrita pueden
incluir isómeros, dependiendo de la presencia de enlaces múltiples
(por ejemplo, Z, E), incluyendo isómeros ópticos o enantiómeros,
dependiendo de la presencia de centros quirales. Los isómeros,
enantiómeros o diastereoisómeros individuales y las mezclas de los
mismos caen dentro del alcance de la presente invención. Los
enantiómeros o diastereoisómeros individuales, así como sus
mezclas, pueden separarse mediante técnicas convencionales.
Tal como aquí se utiliza, el término
"derivado" incluye tanto compuestos farmacéuticamente
aceptables, es decir, derivados del compuesto de fórmula (A) que
pueden ser utilizados en la elaboración de un medicamento, como
derivados farmacéuticamente no aceptables ya que éstos pueden ser
útiles en la preparación de derivados farmacéuticamente aceptables.
La naturaleza del derivado farmacéuticamente aceptable no es crítica
siempre y cuando sea farmacéuticamente aceptable.
Asimismo, dentro del alcance de esta invención
se encuentran los profármacos de los compuestos de fórmula (A). El
término "profármaco" tal como aquí se utiliza incluye a
cualquier compuesto derivado de un compuesto de fórmula (A), por
ejemplo, ésteres, incluyendo ésteres de ácidos carboxílicos,
ésteres de aminoácidos, ésteres de fosfato, ésteres de sulfonato de
sales metálicas, etc., carbamatos, amidas, etc., que, cuando se
administra a un individuo es capaz de proporcionar, directa o
indirectamente, dicho compuesto de fórmula (A) en dicho individuo.
Ventajosamente, dicho derivado es un compuesto que aumenta la
biodisponibilidad del compuesto de fórmula (A) cuando se administra
a un individuo o que potencia la liberación del compuesto de
fórmula (A) en un compartimento biológico. La naturaleza de dicho
derivado no es crítica siempre y cuando pueda ser administrado a un
individuo y proporcione el compuesto de fórmula (A) en un
compartimento biológico de un individuo. La preparación de dicho
profármaco puede llevarse a cabo mediante métodos convencionales
conocidos por los expertos en la materia.
Los compuestos de la invención pueden estar en
forma cristalina como compuestos libres o como solvatos y se
pretende que ambas formas están dentro del alcance de la presente
invención. En este sentido, el término "solvato", tal como
aquí se utiliza, incluye tanto solvatos farmacéuticamente
aceptables, es decir, solvatos del compuesto de fórmula (A) que
pueden ser utilizados en la elaboración de un medicamento, como
solvatos farmacéuticamente no aceptables, los cuales pueden ser
útiles en la preparación de solvatos o sales farmacéuticamente
aceptables. La naturaleza del solvato farmacéuticamente aceptable
no es crítica siempre y cuando sea farmacéuticamente aceptable. En
una realización particular, el solvato es un hidrato. Los solvatos
pueden obtenerse por métodos convencionales de solvatación bien
conocidos por los técnicos en la materia.
Para su aplicación en terapia, los compuestos de
fórmula (A), sus isómeros, sales, profármacos o solvatos, se
encontrarán, preferentemente, en una forma farmacéuticamente
aceptable o sustancialmente pura, es decir, que tiene un nivel de
pureza farmacéuticamente aceptable excluyendo los aditivos
farmacéuticos normales tales como diluyentes y portadores, y no
incluyendo material considerado tóxico a niveles de dosificación
normales. Los niveles de pureza para el principio activo son
preferiblemente superiores al 50%, más preferiblemente superiores
al 70%, y más preferiblemente superiores al 90%. En una realización
preferida, son superiores al 95% del compuesto de fórmula (A), o de
sus sales, solvatos o profármacos.
A menos que se indique lo contrario, los
compuestos de la invención también incluyen compuestos que difieren
sólo en la presencia de uno o más átomos isotópicamente
enriquecidos. Por ejemplo, compuestos que tienen dicha estructura,
a excepción de la sustitución de un hidrógeno por un deuterio o por
tritio, o la sustitución de un carbono por un carbono enriquecido
en ^{13}C o ^{14}C o un nitrógeno enriquecido en ^{15}N,
están dentro del alcance de esta
invención.
invención.
En una realización particular, dicho compuesto
de fórmula (I) pertenece, a título ilustrativo y sin que limite el
alcance de la invención, a la siguiente tabla I:
\newpage
5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-N-(3-(N-(1-(2-fenetil)piperidin-4-il)propionamido)propil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxamida,
-
5-(4-clorfenil)-1-(2,4-diclorofenil)-N-(4-(N-(1-(2-fenetil)piperidin-4-il)propionamido)butil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxamida,
-
5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-N-(6-(N-(1-(2-fenetil)piperidin-4-il)propionamido)hexil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxamida,
-
5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-N-(7-(N-(1-(2-fenetil)piperidin-4-il)propionamido)heptil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxamida,
-
(5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-N-(8-(N-(1-(2-fenetil)piperidin-4-il)propionamido)octil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxamida,
-
5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-N-(9-(N-(1-(2-fenetil)piperidin-4-il)propionamido)nonil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxamida,
-
5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-N-(12-(N-(1-(2-fenetil)piperidin-4-il)propionamido)dodecil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxamida,
-
5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-N-(3-(N-(1-(2-fenetil)piperidin-4-il)propionamido)fenil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxamida,
-
5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-N-(3-(N-(1-(2-fenetil)piperidin-4-il)propionamido)metil
bencil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxamida,
-
5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-N-(4-((4-(N-(1-fenetilpiperidin-4-il)propionamido)ciclohexil)metil)ciclohexil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxamida,
y
-
5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-N-(5-(N-(1-(2-fenetil)piperidin-4-il)propionamido)pentil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxamida.
Otro objeto de la invención lo constituye un
procedimiento para la elaboración del compuesto de la invención, en
adelante procedimiento de la invención, de acuerdo a lo descrito en
el esquema de reacción representado en la Figura 1 y con las
siguientes etapas:
a) síntesis del ácido
5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxílico
de acuerdo con los procedimientos sínteticos descritos en la
literatura y, en particular con la parte experimental publicada por
Krishnamurthy y col., Bioorg. Med. Chem., 2004, 12,
393-404,
b) tratamiento del ácido carboxílico de a) con
cloruro de tionilo para dar lugar al cloruro del ácido
5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxílico,
c) preparación de las
N-(1-(2-fenetil)piperidin-4-il)propionamidas
(Montero y col., Bioorg. Med. Chem., 2002, 10,
1009-1018 y Dardonville y col., Bioorg. Med. Chem.
Lett., 2004, 14, 491-493) mediante la
aminación reductora de la
1-(2-fenetil)-4-piperidona
con una de las diaminas de partida monoprotegida seguido por una
N-acilación para introducir el grupo
propionilo y finalmente por una desprotección del grupo amina
protegido, y
d) reacción del cloruro del ácido
5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxílico
con una
N-(1-(2-fenetil)piperidin-4-il)propionamida.
En la presente invención se valoró la Actividad
cannabinoide de los compuestos de fórmula general (A) llevando a
cabo ensayos de desplazamiento de radioligandos in vitro en
membranas cerebrales (fracción P_{2}) de córtex humano, y ensayos
de fijación de
guanosina-5'-O-(3-[^{35}S]tio)trifosfato)
([^{35}S] GTP\gammaS) en membranas cerebrales (fracción
P_{2}) de córtex humano.
Así, como se observó que los nuevos derivados
mostraron una afinidad significativa por el receptor CB_{1}. Los
derivados de fórmula A en donde X representa un grupo butilo
(Ejemplo 3 de la presente invención), hexilo (Ejemplo 4), heptilo
(Ejemplo 5) y octilo (Ejemplo 6) exhibían una mayor afinidad con
valores de K_{i} de 569\pm201, 2289\pm1857, 701\pm567 y
3991\pm1366 nM respectivamente, mientras que el compuesto de
referencia SR141716 mostró una afinidad por los receptores
cannabinoides CB_{1} con un valor de K_{i} de 3.73\pm2.5 nM
(ver Ejemplo 12).
Los compuestos
5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-N-(6-(N-(1-(2-fenetil)piperidin-4-il)propionamido)hexil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxamida
(Ejemplo 4 de la presente invención) y
5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-N-(6-(N-(1-(2-fenetil)piperidin-4-il)propionamido)heptil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxamida(Ejemplo
5 de la presente invención) presentaron un efecto agonista inverso
muy pronunciado en los ensayos de fijación de
[^{35}S]GTP\gammaS en membranas cerebrales (fracción
P_{2}) de córtex humano (Figura 2, ejemplo 12).
Los compuestos de la presente invención tienen
un interés particular en la caracterización y el estudio de los
receptores y ligandos cannabinoides.
Además, los compuestos según la invención,
agonistas inversos de los receptores cannabinoides CB_{1}, pueden
utilizarse como fármaco para la fabricación de un medicamento
destinado al tratamiento y/o prevención de trastornos en los que
estén implicados receptores cannabinoides, y más concretamente el
subtipo CB_{1}, y Tal como se utiliza en la presente invención el
término "trastornos en los que estén implicados receptores
cannabinoides, y más concretamente el subtipo CB_{1}", se
refiere a un transtorno, a título ilustrativo y sin que limite el
alcance de la invención, perteneciente al siguiente grupo: la
supresión del apetito, la reducción de disquinesia provocada por
L-dopa en enfermos de Parkinson, el tratamiento de
esquizofrenia aguda, una mejora de las disfunciones cognitivas y de
memoria asociadas a la enfermedad de Alzheimer, el tratamiento de
la obesidad, el tratamiento de la adicción al tabaco, el
tratamientos de dependencia (cannabis, opiaceos o alcohol), para
tratar la isquemia cerebral y el traumatismo craneoencefálico.
Además, los compuestos de la presente invención
pueden utilizarse para el tratamiento del dolor y en particular
para el tratamiento del dolor crónico (ver Ejemplo 13). Además, el
hecho de que los compuestos de la presente invención se unan tanto
a receptores opioides como cannabinoides amplia sus aplicaciones
terapeúticas al tratamiento de la drogodependencia a opiáceos.
En consecuencia, en otro aspecto, la invención
se relaciona con una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de fórmula (A), junto con un vehículo inerte. Dicha
composición farmacéutica es particularmente útil para el
tratamiento de y/o prevención de trastornos en los que estén
implicados receptores cannabinoides, y más concretamente el subtipo
CB_{1}, y para la prevención y/o el tratamiento de trastornos en
los que estén implicados receptores opioides, y más concretamente
el subtipo mu, es decir, para el tratamiento del dolor como
analgésico. En una realización particular, dicha composición
farmacéutica es una composición para el tratamiento y/o prevención
de trastornos en los que estén implicados receptores
cannabinoides, y más concretamente el subtipo CB_{1} y para la
prevención y/o el tratamiento de trastornos en los que estén
implicados receptores opioides, y más concretamente el subtipo mu,
es decir, para el tratamiento del dolor como analgésico, que
comprende un compuesto de fórmula (A), tal como un compuesto
seleccionado entre los compuestos de la Tabla I y sus mezclas,
junto con, opcionalmente, uno o más vehículos inertes.
Tal como se utiliza en esta descripción, el
término "inerte" significa que dicho vehículo no tiene una
actividad biológica significativa.
Si se desea, dicha composición farmacéutica
puede contener, además, otros compuestos, naturales, recombinantes
o sintéticos, que, eventualmente, potencien la acción de dicho
compuesto de fórmula (A).
Un campo importante donde encuentra aplicación
los compuestos de fórmula (A), en particular, los compuestos de la
Tabla I, es en Sanidad humana. Por tanto, en una realización
particular, la invención proporciona una composición farmacéutica
que comprende un compuesto de fórmula (A), junto con,
opcionalmente, uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
En una realización particular, dicho compuesto de fórmula (A) se
selecciona entre los compuestos de la Tabla I y sus mezclas.
En el sentido utilizado en esta descripción, la
expresión "excipiente farmacéuticamente aceptable" se refiere
a aquellas sustancias, o combinación de sustancias, conocidas en el
sector farmacéutico, utilizadas en la elaboración de formas
farmacéuticas de administración e incluye adyuvantes, sólidos o
líquidos, disolventes, tensioactivos, etc.
Si se desea, dicha composición farmacéutica
puede contener, además, uno o más agentes terapéuticos que,
eventualmente, potencien la acción terapéutica de dicho compuesto
de fórmula (A), por ejemplo, de los compuestos de la Tabla I o bien
que incrementen su espectro de acción.
Dicha composición farmacéutica puede ser
utilizada para prevenir y/o tratar enfermedades en las que estén
implicados receptores cannabinoides, y más concretamente el subtipo
CB_{1}, y para la prevención y/o el tratamiento de trastornos en
los que estén implicados receptores opioides, y más concretamente
el subtipo mu, es decir, para el tratamiento del dolor como
analgésico y en particular para el tratamiento del dolor crónico
(ver ejemplo 13).
El compuesto de fórmula (A) estará presente en
la composición farmacéutica en una cantidad terapéuticamente
eficaz, es decir, en una cantidad apropiada para ejercer su efecto
terapéutico. En una realización particular, la composición
farmacéutica proporcionada por esta invención, contiene entre 0,01%
y 99,99% en peso de un compuesto de fórmula (A), tal como un
compuesto seleccionado entre los compuestos de la Tabla I y sus
mezclas, y puede presentarse en cualquier forma farmacéutica de
administración apropiada en función de la vía de administración
elegida, por ejemplo, oral, parenteral o tópica. Una revisión de
las distintas formas farmacéuticas de administración de fármacos y
de sus procedimientos de preparación puede encontrarse, por
ejemplo, en el Tratado de Farmacia Galénica, C. Faulí i Trillo, 1ª
edición, 1993, Luzán 5, S.A. de Ediciones.
\newpage
Por tanto, la invención también se relaciona con
el empleo de un compuesto de fórmula (A) en la elaboración de un
medicamento útil para la prevención y/o el tratamiento de
trastornos en los que estén implicados receptores cannabinoides, y
más concretamente el subtipo CB_{1}, y para la prevención y/o el
tratamiento de trastornos en los que estén implicados receptores
opioides, y más concretamente el subtipo mu, es decir, para el
tratamiento del dolor como analgésico. En una realización
particular, dicho compuesto de fórmula (A) se selecciona entre los
compuestos de la Tabla I y sus mezclas.
Asimismo, en otro aspecto, la invención también
proporciona un método para prevenir y/o tratar trastornos en los
que estén implicados receptores cannabinoides, y más concretamente
el subtipo CB_{1}, y para la prevención y/o el tratamiento de
trastornos en los que estén implicados receptores opioides, y más
concretamente el subtipo mu, es decir, para el tratamiento del
dolor como analgésico, que comprende la etapa de administrar a un
animal o a un ser humano, en necesidad de tratamiento, una cantidad
terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica
proporcionada por esta invención.
Si bien se ha demostrado que los nuevos
compuestos de la presente invención se comportan como agonistas
inversos en condiciones básales, también podrían ser útiles como
antagonistas antagonizando el efecto de agonistas cannabinodes tanto
naturales (el propio THC) como sintéticos (WIN
55212-2 ó CP 55940).
La invención se ilustra con referencia a las
Figuras que se adjuntan, en las que:
Figura 1, representa el esquema sintético de la
preparación de los compuestos de la presente invención de Fórmula
A.
Figura 2, ilustra los efectos de los compuestos
Ejemplo 4 y 5 de la presente invención en los ensayos de fijación
de [^{35}S]GTP\gammaS (0,5 nM) en membranas cerebrales
(fracción P_{2}) de córtex humano. Cada punto representa la media
de 2-3 experimentos realizados por duplicado más el
error estándar de la media.
Los siguientes ejemplos ilustran la presente
invención. Sin embargo estos ejemplos no son limitativos.
En los esquemas de preparación y en los ejemplos
se utilizan las abreviaturas siguientes:
AcOEt: acetato de etilo, Anal.: análisis
elemental, CH_{2}Cl_{2}: diclorometano, CHCl_{3}: cloroformo,
DMAP: 4-dimetilaminopiridina, g: gramo, EM:
espectrometría de masas, HCl: ácido clorhídrico, LiHMDS:
hexadimetilsilazano de litio, MeOH: metanol, min: minutos, mL:
mililitro, M: molar, MgSO_{4}: sulfato de magnesio, NaBH_{3}CN:
cianoborohidruro sódico, NaCl: cloruro sódico, NH_{3}: amoniaco,
Pf.: punto de fusión, Rto: rendimiento, TEA: trietilamina, THF:
tetrahidrofurano.
Se enfría una disolución de 1,55 g de
4-cloropropiofenona en THE anhidro a
-78ºC. Se añaden 9,3 mL de LiHMDS (1M en THF) y la
disolución se deja agitar a la misma temperatura durante 45 min.
Después de ese tiempo se lleva a-20ºC y seguidamente
se vuelve a enfriar hasta -78ºC para añadir 1,46 mL de
oxalato de dietilo. La mezcla de reacción se deja agitando a
temperatura ambiente durante 20 horas. Se evapora, se diluye en
éter, se lava con HCl 1M. La fase orgánica se separa, se seca sobre
MgSO_{4} y se evapora a presión reducida para dar la sal
2,4-dioxo-3-metil-4-(4-clorofenil)
butanoato de etilo como un aceite amarillo. Se disuelve el crudo
en etanol (24 mL) y se le añade 1,27 g de
2,4-diclorofenilhidrazina y 1,25 mL de trietilamina.
La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante una noche. Se
enfría, se lava con una disolución saturada de NaCl y se extrae con
AcOEt. La purificación se lleva a cabo por cromatografía a media
presión sobre gel de sílice usando hexano-AcOEt (1:0
\rightarrow 20:1) como eluyente para dar 841 mg de producto.
Rto.= 22%, sólido anaranjado Pf. =: 122-124ºC. RMN
^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 7,38 (d, J = 2,3 Hz, 1H); 7,34 (d, J
= 7,3 Hz, 1H); 7,29 (td, J = 9,5 Hz, J = 2,1 Hz, 2H); 7,27 (dd, J =
7,3 Hz, J = 2,3 Hz, 1H); 7,07 (td, J = 9,5 Hz, J = 2,1 Hz); 4,45
(c, 2H, J = 7,9 Hz); 2,33 (s, 3H); 1,42 (t, 3H, J =7,9 Hz). EM
(ES^{+}) m/z = 409 (90%) [M+H]^{+}.
A una disolución de 120 mg de cloruro de
5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxilato
de ácido en 10 mL de etanol y 10 mL de agua, se le añaden 116 mg
de NaOH y se deja agitando durante 3 horas. La mezcla de reacción
se acidifica con HCl (1M) y se extrae con AcOEt, se lava con NaCl
saturado, se seca sobre MgSO_{4} y se evapora a presión reducida
para dar 115 mg de producto. Rto. 99%, sólido amarillo Pf. =
205-208ºC. RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta: 7,76
(d, J = 2,2 Hz, 1H); 7,72 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 7,63 (dd, J = 6,3
Hz, J = 2,2 Hz, 1H); 7,56 (td, J = 8,3 Hz, J = 1,8 Hz, 2H); 7,40
(td, J = 8,3 Hz, J = 1,8 Hz, 2H); 2,49 (s, 3H). EM (ES^{+}) m/z =
380 (100%) [M+H]^{+}.
Se añade una disolución de 654 mg de Boc_{2}O
en 15 mL de CHCl_{3} gota a gota sobre de 2 mL (d= 1.032)
m-xylylenediamina disuelta en 75 mL de
CHCl_{3} enfriada a 0ºC. La mezcla de reacción se agita a
temperatura ambiente durante la noche. La disolución se filtra
sobre celita y el disolvente se evapora. La purificación del crudo
de reacción se lleva a cabo mediante cromatografía a media presión
sobre gel de sílice eluyendo con
CH_{2}Cl_{2}-MeOH/NH_{3} (100:10) para
obtenerse 681 mg de compuesto deseado. Rto. 96%, aceite
transparente. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta:
7,34-7,13 (m, 4H); 5,34 (sa, 1H); 4,24 (m, 2H);
3,74 (s, 2H); 2,73 (sa, 2H); 1,42 (s, 9H). EM (ES^{+}) m/z = 237
(80%) [M+H]^{+}.
A una disolución de 681 mg de
3-(aminometil)bencil carbamato de
terc-butilo en metanol seco (5 mL), se añaden
331 mg de
1-(2-fenetil)-4-piperidona
y 1,40 g de NaBH_{3}CN sobre tamiz molecular de 3 \ring{A}. Se
ajusta el pH a 6-7 con ácido acético concentrado a
lo largo de la reacción. La disolución se mantiene a temperatura
ambiente 72 horas. La mezcla de reacción se filtra sobre celita y
se concentra el filtrado. La purificación se lleva a cabo por
cromatografía flash sobre gel de sílice con
CH_{2}Cl_{2}:MeOH/NH_{3} (100:0-100:5) como
eluyentes en una columna prelavada con CH_{2}Cl_{2}/TEA
(100:1), obteniéndose 600 mg de compuesto deseado. Rto. 49%, aceite
transparente. RMN ^{1}H (CDC_{3}) \delta:
7,29-7,16 (m, 9H); 5,12 (sa, 1H); 4,26 (m, 2H);
3,80 (sa, 2H); 3,06 (m, 2H); 2,84 (m, 2H); 2,70 (m, 2H); 2,28 (ta,
2H, J = 10,7 Hz); 1,99 (da, 2H, J = 11,5 Hz); 1,61 (dc, 2H, J = 2,9
Hz, J = 10,2 Hz); 1,43 (s, 9H). EM (ES^{+}) m/z = 424 (100%)
[M+H]^{+}.
Se añaden 0,18 mL de anhídrido propiónico a una
disolución de 400 mg de
3-[(1-(2-fenetil)piperidin-4-ilamino)metil]bencil
carbamato de terc-butilo, 11 mg de
DMAP_{cat}, y 0,36 mL de piridina en 6 mL de CH_{2}Cl_{2}
seco. La reacción se deja agitando durante 4 días a temperatura
ambiente. La mezcla de reacción se concentra a vacío. La
purificación se lleva a cabo por cromatografía flash a media
presión sobre gel de sílice eluyendo con
CH_{2}Cl_{2}:MeOH/NH_{3} (100:0-100:2), en una
columna prelavada con CH_{2}Cl_{2}/ TEA (100:1). Se obtienen
283 mg de compuesto deseado. Rto. 63%, aceite transparente. RMN
^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 7,32-7,08 (m, 9H);
4,84 (sa, 1H); 4,66 (m, 0,7H); 4,58 (s, 0,6H); 4,51 (s, 1,4H); 4,29
(m, 2H); 3,65 (m, 0,3H); 3,02 (da, 2H); 2,74 (m, 2H); 2,58 (m, 2H);
2,24 (c, 1,4H, J = 7,3 Hz); 2,20-1,70 (m, 4H); 1,65
(m, 2H); 1,47 (s, 9H); 1,24 (t, 0,9H, J = 7,3 Hz); 1,11 (t, 2,1H, J
= 7,3 Hz). EM (ES^{+}) m/z = 480 (100%) [M+H]^{+}.
Una disolución de 283 mg de
3-[(N-(1-(2-fenetil)piperidin-4-il)propionamido)metil]bencil
carbamato de terc-butilo en
TFA/CH_{2}Cl_{2} (50/50) se agita a temperatura ambiente
durante 30 minutos. El disolvente se elimina bajo presión reducida.
Se añade éter dietílico al crudo de reacción y se vuelve a evaporar
el disolvente. Se obtienen 354 mg de compuesto deseado en forma de
sal del ácido trifluoro acético. Rto. 100%, aceite amarillo. RMN
^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 7,68-7,40 (m, 9H);
4,85 (s, 0,8H) 4,81 (s, 1,2H); 4,49 (m, 0,6H); 4,32 (s, 1,2H); 4,27
(s, 0,8H); 3,84 (da, 2H, J = 12,0 Hz); 3,50 (m, 2H);
3,47-3,28 (m, 4H); 2,86 (c, 0,8H, J = 7,3 Hz); 2,52
(c, 1,2H, J = 7,3 Hz); 2,32 (c, 2H, J = 12,5 Hz); 2,12 (da, 2H, J =
12,9 Hz); 1,40 (t, 1,2H, J = 7,3 Hz); 1,28 (t, 1,8H, J = 7,3 Hz).
EM (ES^{+}) 380 (100%) [M+H]^{+}. Anal.
(C_{24}H_{33}N_{3}O\cdot2TFA\cdot4H_{2}O) % teórico (%
experimental) C: 52,56 (52,09); H: 6,13 (6,40); N: 6,99 (6,51).
A una disolución de 57 mg de ácido
5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxílico
en 6 mL de tolueno se añaden 2 mL de cloruro de tionilo. La mezcla
de reacción se calienta a reflujo durante 3 horas. El disolvente se
evapora a presión reducida. El residuo se disuelve en tolueno y se
vuelve a eliminar el disolvente al vacío. El sólido obtenido se
disuelve en CH_{2}Cl_{2} seco (5 mL) y se añade gota a gota
sobre una disolución de 26 \muL de TEA y
N-(3-(aminometil)bencil)-N-(1-(2-fenetil)piperidin-4-il)
propionamida en 2 mL de CH_{2}Cl_{2} seco a 0ºC. La mezcla de
reacción se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. La
purificación se lleva a cabo por cromatografía flash sobre gel de
sílice con CH_{2}Cl_{2}: NeOH (NH_{3}) (0-2%)
como eluyente. Se obtienen 65 mg de compuesto deseado. Rto. 60%,
sólido amarillento Pf. = 83-85ºC. RMN ^{1}H
(CDCl_{3}) \delta: 7,40-7,06 (m, 16H); 4,60 (m,
4H); 4,51 (m, 1H); 3,67 (m, 1H); 3,00 (m, 2H); 2,74 (m, 2H); 2,55
(m, 2H); 2,48 (c, 0,5H, J = 7,3 Hz); 2,40 (s, 3H); 2,23 (c, 1,5H, J
= 7,3 Hz); 2,11 (m, 2H); 1,79 (m, 2H); 1,65 (m, 2H); 1,20 (t, 1H,
J = 7,3 Hz); 1,07 (t, 2H, J = 7,3 Hz). EM (ES^{+}) 742 (100%)
[M+H]^{+}. Anal.
(C_{41}H_{42}Cl_{3}N_{5}O_{2}\cdot1/2H_{2}O) % teórico
(% experimental) C: 65,47 (65,18): H: 5,76 (5,66); N: 9,31
(9,35).
Se prepara el compuesto deseado según el modo de
realización descrito en las etapas A-F del Ejemplo
1 a partir de 1,3-diaminopropano.
Se prepara el compuesto deseado según el modo de
realización descrito en la etapa G del Ejemplo 1, a partir de 60
mg de ácido
5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxílico
y 30 mg de
N-(3-aminopropil)-N-(1-(2-fenetil)piperidin-4-il)propionamida.
Se obtienen 45 mg de compuesto deseado. Rto. 44%, aceite amarillo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 7,43-7,04 (m,
12H); 4,46 (m, 1H); 3,43 (m, 2H); 3,37 (t, 2H, J = 7,1 Hz); 3,28
(m, 2H); 3,1 (m, 2H); 2,77 (m, 2H); 2,59 (m, 2H); 2,35 (s, 3H);
2,32 (m, 2H); 2,05 (m, 2H); 1,84 (m, 2H); 1,69 (m, 2H); 1,10 (t,
3H, J = 7,3). EM (ES^{+}) 680 (100%) [M+H]^{+}. Anal.
(C_{36}H_{40}Cl_{3}N_{5}O_{2}\cdot1H_{2}O) teórico (%
experimental) C: 61,85 (62,21); H: 6,06 (6,17); N: 10,02
(10,06).
Se prepara el compuesto deseado según el modo de
realización descrito en las etapas A-F del Ejemplo
1 a partir de 1,4-diaminobutano.
Se prepara el compuesto deseado según el modo de
realización descrito en la etapa G del Ejemplo 1, a partir de 60
mg de ácido
5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxílico
y
N-(4-aminobutil)-N-(1-(2-fenetil)piperidin-4-il)propionamida.
Se obtienen 103 mg de compuesto deseado. Rto. 99%, sólido
amarillento Pf. = 80-82ºC. RMN ^{1}H (CDCl_{3})
\delta: 7,42-7,05 (m, 12H); 4,51 (m, 1H); 3,43
(m, 2H); 3,23 (m, 2H); 2,89 (m, 2H); 2,78 (m, 2H); 2,61 (m, 2H);
2,37 (s, 3H); 2,32 (m, 2H); 2,10 (m, 2H); 1,92 (m, 2H); 1,64 (m,
2H); 1,12 (t, 3H, J = 7,3 Hz). EM (ES^{+}) 696 (100%)
[M+H]^{+}. Anal.
(C_{37}H_{42}Cl_{3}N_{5}O_{2}\cdot3/2H_{2}O) teórico
(% experimental) C: 61,54 (61,38); H: 6,28 (6,14); N: 9,70
(9,43).
Se prepara el compuesto deseado según el modo de
realización descrito en las etapas A-F del Ejemplo
1 a partir de 1,6-diaminohexano
Se prepara el compuesto deseado según el modo de
realización descrito en la etapa G del Ejemplo 1, a partir de 60
mg de ácido
5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxílico
y
N-(6-aminohexil)-N-(1-(2-fenetil)piperidin-4-il)propionamida.
Se obtienen 86 mg de compuesto deseado. Rto. 54%, sólido blanco Pf.
= 69-71ºC. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta:
7,43-6,92 (m, 12H); 4,46 (m, 0, 6H); 3,55 (m, 0,4H);
3,41 (m, 2H); 3,20-3,04 (m, 4H); 2,79 (m, 2H); 2,59
(m, 2H); 2,37 (s, 3H); 2,32 (m, 2H); 2,06 (ta, 2H, J = 11,7 Hz);
1,86 (dc, 2H, J = 3,4 Hz, J = 12,2 Hz); 1,68 (ma, 2H); 1,60, 1,54,
1,39 y 1,31 (m, 8H); 1,14 (m, 3H). EM (ES^{+}) 724 (100%)
[M+H]^{+}. Anal. (C_{39}H_{46}Cl_{3}N_{5}O_{2}) %
teórico (% experimental) C: 64,77 (64,40); H: 6,41 (6,08); N: 9,98
(9,49).
Se prepara el compuesto deseado según el modo de
realización descrito en las etapas A-F del Ejemplo
1 a partir de 1,7-diaminoheptano.
Se prepara el compuesto deseado según el modo de
realización descrito en la etapa G del Ejemplo 1, a partir de 60
mg de ácido
5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxílico
y
N-(7-aminoheptil)-N-(1-(2-fenetil)piperidin-4-il)propionamida.
Se obtienen 48 mg de compuesto deseado. Rto. 55%, aceite
anaranjado. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta:
7,41-6,91 (m, 12H); 4,45 (m, 0,7H); 3,53 (m, 0,3H);
3,39 (q, 2H, J = 7,0 Hz); 3,17 (t, 2H, J = 8,0 Hz); 3,10 (m, 2H);
2,79 (m, 2H); 2,60 (m, 2H); 2,36 (s, 3H); 2,30 (m, 2H); 2,05 (ta,
2H, J = 11,7 Hz); 1,84 (c, 2H, J = 11,3 Hz); 1,67 (da, 2H, J = 10,7
Hz); 1,58, 1,51, 1,35 y 1,26 (m, 10H); 1,30 (m, 3H). EM (ES^{+})
738 (100%) [M+H]^{+}. Anal.
(C_{40}H_{48}Cl_{3}N_{5}O_{2}\cdot1/2H_{2}O) % teórico
(% experimental) C: 64,38 (64,26); H: 6,62 (6,62); N: 9,39
(9,30).
Se prepara el compuesto deseado según el modo de
realización descrito en las etapas A-F del Ejemplo
1 a partir de 1,8-diaminooctano.
Se prepara el compuesto deseado según el modo de
realización descrito en la etapa G del Ejemplo 1, a partir de 60
mg de ácido
5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxílico
y 40 mg de
N-(8-aminooctil)-N-(1-(2-fenetil)piperidin-4-il)propionamida.
Se obtienen 65 mg de compuesto deseado. Rto. 87%, sólido
anaranjado. Pf. = 59-60ºC. RMN ^{1}H (CDCl_{3})
\delta: 7,40-6,93 (m, 12H); 4,45 (m, 0,8H); 3,45
(m, 0,2H); 3,38 (m, 2H); 3,12 (m, 2H); 3,04 (m, 2H); 2,79 (m, 2H);
2,61 (m, 2H); 2,35 (s, 3H); 2,31 (m, 2H); 2,02 (m, 2H); 1,87 (m,
2H); 1,68 (m, 2H); 1,56-1,28 (m, 12H); 1,13 (m,
3H). EM (ES^{+}) 750 (100%) [M+H]^{+}. Anal.
(C_{41}H_{50}Cl_{3}N_{5}O_{2}\cdotH_{2}O) teórico (%
experimental) C: 64,02 (64,12); H: 6,81 (6,81); N: 9,10 (9,20).
Se prepara el compuesto deseado según el modo de
realización descrito en las etapas A-F del Ejemplo
1 a partir de 1,9-diaminononano.
Se prepara el compuesto deseado según el modo de
realización descrito en la etapa G del Ejemplo 1, a partir de 60
mg de ácido
5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxílico
y 30 mg de
N-(9-aminononil)-N-(1-(2-fenetil)piperidin-4-il)propionamida.
Se obtienen 45 mg de compuesto deseado. Rto. 85%, aceite amarillo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 7,73-6,92 (m,
12H); 4,45 (m, 0,7H); 3,53 (m, 0,3H); 3,39; 3,10 (m, 2H); 3,07 (m,
2H); 2,80 (m, 2H); 2,57 (m, 2H); 2,35 (s, 3H); 2,30 (m, 2H); 2,08
(m, 2H); 1,84 (c, 2H, J = 12,2 Hz); 1,67 (m, 2H); 1,58, 1,49 y 1,26
(m, 14H); 1,13 (m, 3H). EM (ES^{+}) 764 (100%)
[M+H]^{+}. Anal.
(C_{42}H_{52}Cl_{3}N_{5}O_{2}\cdot5/4CHCl_{2}) %
teórico (% experimental) C: 59,61 (59,24); H: 6,30 (6,26); N: 8,04
(8,11).
Se prepara el compuesto deseado según el modo de
realización descrito en las etapas A-F del Ejemplo
1 a partir de 1,12-diaminododecano.
Se prepara el compuesto deseado según el modo de
realización descrito en la etapa G del Ejemplo 1, a partir de 60
mg de ácido
5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxílico
y 30 mg de
N-(12-aminododecil)-N-(1-(2-fenetil)piperidin-4-il)propionamida.
Se obtienen 143 mg de compuesto deseado. Rto. 99%, aceite
anaranjado. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta:
7,40-6,91 (m, 12H); 4,41 (m, 1H); 3,36 (c, 2H, J =
7,5 Hz); 3,14-2,96 (m, 4H); 2,78 (m, 2H); 2,58 (m,
2H); 2,30 (m, 3H); 2,23 (m, 2H); 1,97 (m, 2H); 1,80 (m, 2H); 1,62
(m, 2H); 1,55-1,19 (m, 20H); 1,08 (m, 3H). EM
(ES^{+}) 808 (100%) [M+H]^{+}. Anal.
(C_{45}H_{58}Cl_{3}N_{5}O_{2}\cdot1H_{2}O) % teórico
(% experimental) C: 65,49 (65,61); H: 7,33 (7,20); N: 8,49
(8,64).
A una disolución de 2,44 g de
2-nitroanilina en metanol seco (30 mL), se añaden
3,0 g de
1-(2-fenetil)-4-piperidona
y 1,40 g de NaBH_{3}CN sobre tamiz molecular de 3 \ring{A}. Se
ajusta el pH a 6-7 con ácido acético concentrado a
lo largo de la reacción. La disolución se mantiene a temperatura
ambiente 72 horas. La mezcla de reacción se filtra sobre celita y
se concentra el filtrado. La purificación se lleva a cabo por
cromatografía flash sobre gel de sílice con hexano:AcOEt
(1:1-0:1) como eluyentes, obteniéndose 980 mg de
compuesto deseado. Rto.= 21%, sólido amarillo Pf.=
115-119ºC. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 7,41
(t, 1H, J = 2 Hz); 7,34-7,38 (m, 1H);
7,30-7,33 (m, 1H); 7,20-7,29 (m,
3H); 7,13-7,18 (m, 1H); 7,02 (ddd, 1H, J = 8 Hz, J
= 2 Hz, J = 1 Hz); 3,40 (m, 1H); 2,96 (da, 2H, J = 11,5 Hz), 2,77
(m, 2H), 2,56 (m, 2H), 2,22 (ta, 2H, J = 11,8 Hz); 2,01 (m, 2H);
1,52 (dc, 2H, J = 3,4 Hz, J = 11,2 Hz). EM (ES^{+}) m/z = 326
(100%) [M+H]^{+}.
Una disolución de 800 mg de
N-[1-(2-fenetil)-4-piperidil]-N-(3-nitrofenil)amina
(2,45 mmol) de anhídrido propiónico (80 mL) se calienta a reflujo
durante 24 horas. El anhídrido propiónico se evapora con presión
reducida. El crudo de reacción se purifica por cromatografía a media
presión sobre gel de sílice eluyendo con CH_{2}Cl_{2}:MeOH
(100:1-100:2-100:4) para obtener 170
mg de compuesto deseado. Rto. 18%, sólido amarillo. Pf. =
142-143ºC. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,27
(ddd, 1H, J = 8 Hz, J = 2 Hz, J = 1 Hz); 7,98 (t, 1H, J_{m} = 2
Hz); 7,63 (t, 1H, J = 8 Hz); 7,46 (ddd, 1H, J = 8 Hz, J = 2 Hz, J =
1 Hz); 7,28-7,23 (m, 2H); 7,20-7,13
(m, 3H); 4,72 (m, 1H); 3,00 (da, 2H, J = 11,5 Hz); 2,69 (m, 2H);
2,54 (m, 2H); 2,18 (ta, 2H, J = 11,8 Hz); 1,93-1,80
(m, 4H); 1,38 (c, 2H, J = 11,2 Hz); 1,05 (t, 3H, J = 7,6 Hz). EM
(ES^{+}) m/z = 382 (100%) [M+H]^{+}.
Se hidrogenó 170 mg de
N-[1-(2-feniletil)-4-piperidil]-N-(3-nitrofenil)propanamida
disuelto en MeOH absoluto (5 mL) bajo 35-40 psi de
presión en presencia de 10 mg de C-Pd (10%) durante
5 horas. La mezcla de reacción se filtra y se elimina el disolvente
bajo presión reducida. La purificación se lleva a cabo por
cromatografía a media presión sobre gel de sílice con
CH_{2}Cl_{2}:MeOH(NH_{3})
(100:0-100:2-100:5-100:10),
se obtienen 40 mg de compuesto deseado. Rto. 32%, aceite amarillo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 7,38-6,44 (m,
9H); 4,68 (m, 1H); 3,06 (da, 2H, J = 10,7 Hz); 2,79 (m, 2H); 2,61
(m, 2H); 2,21 (m, 2H); 2,07 (c, 2H, J = 7,4 Hz); 1,85 (m, 2H); 1,55
(ta, 2H, J = 11,3 Hz); 1,09 (t, 3H, J = 7,4 Hz). EM (ES^{+}) m/z
= 352 (100%) [M+H]^{+}.
Se prepara el compuesto deseado según el modo de
realización descrito en la etapa G del Ejemplo 1, a partir de 60
mg de ácido
5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxílico
y 35 mg de
N-(3-aminofenil)-N-[1-(2-feniletil)-4-piperidil]propanamida.
Se obtienen 31 mg de compuesto deseado. Rto. 48%, solido amarillo.
Pf. =105-108ºC. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta:
7,53-6,73 (m, 16H); 4,58 (m, 1H); 2,91 (da, 2H, J =
10,5 Hz); 2,61 (m, 2H); 2,43 (m, 2H); 2,33 (s, 3H); 2,07 (ta, 2H, J
= 11,5 Hz); 1,91 (m, 2H); 1,75 (ta, 2H, J = 14 Hz); 1,39 (m, 2H);
0,94 (t, 3H, J = 7,5 Hz). EM (ES^{+}) m/z = 716 (100%)
[M+H]^{+}. Anal.
(C_{39}H_{38}Cl_{3}N_{5}0_{2}\cdot3H_{2}O) % teórico
(% experimental) C: 60,90 (60,46); H: 5,77 (5,93); N: 9,10
(9,11).
Se prepara el compuesto deseado según el modo de
realización descrito en las etapas A-F del Ejemplo
1 a partir de
4,4''-metilenebis(ciclohexilamina).
Se prepara el compuesto deseado según el modo de
realización descrito en la etapa G del Ejemplo 1, a partir de 49
mg de ácido
5-(4-clorofenil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxílico
y 70 mg de
N-(4-(((-Aminociclohexil)metil)ciclohexil)-N-(1-(2-fenetil)piperidin-4-il)ropionamida.
Se obtienen 50 mg del compuesto deseado. Rto. 52%, sólido blanco.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 7,36-6,69 (m,
12H); 4,12 (m, 1H); 3,84 (m, 1H); 3,47 (m, 1H); 3,05 (m, 2H); 2,57
(m, 2H); 2,53 (m, 2H); 2,31 (s, 3H); 2,27 (m, 2H); 2,02 (m, 2H);
1,86 (m, 2H); 1,79-1,31 (m, 24H); 1,19 (m, 3H). EM
(ES^{+}) 816 (100%) [M+H]^{+}. Anal.
(C_{46}H_{56}Cl_{3}N_{5}O_{2}) % teórico (% experimental)
C: 64,36 (64,25); H: 6,27 (6,15); N: 9,88 (9,80).
Se prepara el compuesto deseado según el modo de
realización descrito en las etapas A-F del Ejemplo
1 a partir de 1,5-diaminopentano.
Se prepara el compuesto deseado según el modo de
realización descrito en la etapa G del Ejemplo 1, a partir de 49
mg de ácido
5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxílico
y 81 mg de
N-(5-aminopentil)-N-(1-(2-fenetil)piperidin-4-il)propionamida.
Se obtienen 61 mg de compuesto deseado. Rto. 73%, sólido blanco. RMN
^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 7,40-6,92 (m, 12H);
5,80 (m, 0,4H); 4,55 (m, 0,3H); 3,83 (m, 0,6H); 3,70 (m, 0,7H);
3,44 (m, 2H); 3,10 (m, 2H); 2,74 (m, 2H); 2,56 (m, 2H); 2,35 (s,
3H); 2,30 (m, 2H); 2,07 (m, 2H); 1,80 (m, 2H);
1,65-1,30 (m, 8H), 1,12 (m, 3H). EM (ES^{+}) 710
(100%) [M+H]^{+}. Anal.
(C_{46}H_{56}Cl_{3}N_{5}O_{2}) % teórico (% experimental)
C: 64,36 (64,25); H: 6,25 (6,15); N: 9,88 (9,80).
En la presente invención se valoró la Actividad
cannabinoide de los compuestos de fórmula general (A) llevando a
cabo ensayos de desplazamiento de radioligandos in vitro en
membranas cerebrales (fracción P_{2}) de córtex humano.
En primer lugar se evaluó el desplazamiento del
radioligando [^{3}H]-CP55940, un agonista del
receptor CB_{1}, por los nuevos derivados descritos en la
presente invención. Se determinaron los valores de las constantes de
inhibición (K_{i}) obtenidos del análisis conjunto de diferentes
experimentos de competición para cada compuesto. Los nuevos
derivados mostraron una afinidad significativa por el receptor
CB_{1}. Los derivados de fórmula A en donde X representa un grupo
propilo (Ejemplo 2), butilo (Ejemplo 3 de la presente invención),
hexilo (Ejemplo 4), heptilo (Ejemplo 5), octilo (Ejemplo 6) y
metildiciclohexilo (Ejemplo 10) exhibían una mayor afinidad con
valores de K_{i} de 1925\pm705, 569\pm201, 2289\pm1857,
701\pm567, 3991\pm1366 y 2059\pm605 nM respectivamente. En
estos ensayos de competición de radioligandos, el compuesto de
referencia SR141716 mostró una afinidad por los receptores
cannabinoides CB_{1} con un valor de K_{i} de 3,73\pm2,5
nM.
Los receptores cannabinoides forman parte de la
familia de las receptores acoplados a proteínas G. Así pues, se
puede estudiar la eficacia agonista, antagonista o agonista inversa
de los nuevos derivados de la presente invención por ensayos de
fijación de
guanosina-5'-O-(3-[^{35}S]tio)trifosfato)
([^{35}S]GTP\gammaS) en membranas cerebrales (fracción
P_{2}) de córtex humano. Los ensayos se realizaron siguiendo la
metodología previamente descrita por Gonzalez-Maeso
y col., Eur J Pharmacol., 2000, 390, 25-36,
en alícuotas de membranas diluidas hasta una concentración de 0,1
mg de proteína/ml, en un tampón de ensayo conteniendo 0,5 nM
[^{35}S]GTP\gammaS y el correspondiente nuevo compuesto
(10^{-11}-10^{-3} M). La incubación comenzó
mediante la adición de la suspensión de membranas (40 \mug) en un
volumen final de 550 \mul. Los tubos de ensayo se incubaron
durante 120 minutos a 30ºC con agitación. Tras ello, se detuvo la
reacción por dilución rápida con 3 ml de tampón a 4ºC. La
separación entre el radioligando unido a la fracción de membranas y
el libre se realizó por filtración. La radioactividad presente en
los filtros se cuantificó mediante un contador de centelleo líquido.
La fijación no específica se determinó en presencia de GTP\gammaS
a una concentración de 10 \muM.
Los compuestos
5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-N-(6-(N-(1-(2-fenetil)piperidin-4-il)propionamido)hexil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxamida
(Ejemplo 4 de la presente invención) y
5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-N-(6-(N-(1-(2-fenetil)piperidin-4-il)propionamido)heptil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxamida(Ejemplo
5 de la presente invención) presentaron un efecto agonista inverso
muy pronunciado en los ensayos de fijación de
[^{35}S]GTP\gammaS en membranas cerebrales (fracción
P_{2}) de córtex humano (Figura 2). El compuesto Ejemplo 4 mostró
una EC_{50} de 5,11\pm0,35 \muM y el compuesto del Ejemplo 5
una EC_{50} de 0,26\pm0,03 \muM. Se evaluaron la potencia y
eficacia de los nuevos compuestos comparando con el agonista
inverso de referencia SR141716. En los ensayos de fijación de
[^{35}S]GTP\gammaS, el compuesto de referencia SR141716
presentó una EC_{50} de 9,9\pm0,24 \muM.
Además, en la presente invención se valoró la
Actividad opioide de los compuestos de fórmula general (A) llevando
a cabo ensayos de desplazamiento del radioligando
[^{3}H]-DAMGO, un agonista del receptor
mu-opioide, in vitro en membranas cerebrales
(fracción P_{2}) de córtex humano. Se determinaron los valores de
las constantes de inhibición (K_{i}) obtenidos del análisis
conjunto de diferentes experimentos de competición para cada
compuesto de la invención. Los nuevos derivados mostraron una
afinidad de moderada a buena por el receptor
mu-opioide. Los derivados de fórmula A en donde X
representa un grupo propilo (Ejemplo 2 de la presente invención),
butilo (Ejemplo 3), pentilo (Ejemplo 11 ), hexilo (Ejemplo 4),
heptilo (Ejemplo 5),octilo (Ejemplo 6), nonilo (Ejemplo 7),
dodecilo (Ejemplo 8), ciclohexilo (Ejemplo 10) exhibían una
afinidad con valores de K_{i} de 3809\pm392, 1287\pm428,
166\pm97 y 295\pm59, 6543\pm947, 1243\pm789, 108\pm57,
6897\pm1580 y 661\pm371 nM respectivamente. En estos ensayos de
competición de radioligandos, el compuesto opioide de referencia
Fentanilo mostró una afinidad por los receptores
mu-opioides con un valor de K_{i} de 2,9\pm1,5
nM. Así pues, los compuestos de la presente invención pueden
utilizarse para el tratamiento del dolor y en particular para el
tratamiento del dolor crónico. Además, el hecho de que los
compuestos de la presente invención se unan tanto a receptores
opioides como cannabinoides amplia sus aplicaciones terapeúticas al
tratamiento de la drogodependencia a opiáceos.
Claims (14)
1. Compuesto derivado de pirazol
caracterizado por la fórmula general A:
en la
que:
- X representa un grupo alquilo,
diciclohexilo, arilo o xileno.
2. Compuesto según la reivindicación 1
caracterizado porque pertenece al siguiente grupo:
-
5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-N-(3-(N-(1-(2-fenetil)piperidin-4-il)propionamido)propil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxamida,
-
5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-N-(4-(N-(1-(2-fenetil)piperidin-4-il)propionamido)butil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxamida,
-
5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-N-(6-(N-(1-(2-fenetil)piperidin-4-il)propionamido)hexil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxamida,
-
5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-N-(7-(N-(1-(2-fenetil)piperidin-4-il)propionamido)heptil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxamida,
-
5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-N-(8-(N-(1-(2-fenetil)piperidin-4-il)propionamido)octil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxamida,
-
5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-N-(9-(N-(1-(2-fenetil)piperidin-4-il)propionamido)nonil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxamida,
-
5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-N-(12-(N-(1-(2-fenetil)piperidin-4-il)propionamido)dodecil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxamida,
-
5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-N-(3-(N-(1-(2-fenetil)piperidin-4-il)propionamido)fenil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxamida,
-
5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-N-(3-(N-(1-(2-fenetil)piperidin-4-il)propionamido)metil
bencil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxamida,
-
5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-N-(4-((4-(N-(1-fenetilpiperidin-4-il)propionamido)ciclohexil)metil)ciclohexil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxamida,
y
-
5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-N-(5-(N-(1-(2-fenetil)piperidin-4-il)propionamido)pentil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxamida.
\newpage
3. Una composición farmacéutica
caracterizada porque comprende un compuesto de fórmula (A)
según la reivindicación 1, junto con un vehículo inerte.
4. Composición según la reivindicación 3
caracterizada porque el compuesto de fórmula (A) se
selecciona entre
-
5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-N-(3-(N-(1-(2-fenetil)piperidin-4-il)propionamido)propil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxamida,
-
5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-N-(4-(N-(1-(2-fenetil)piperidin-4-il)propionamido)butil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxamida,
-
5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-N-(6-(N-(1-(2-fenetil)piperidin-4-il)propionamido)hexil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxamida,
-
5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-N-(7-(N-(1-(2-fenetil)piperidin-4-il)propionamido)heptil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxamida,
-
5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-N-(8-(N-(1-(2-fenetil)piperidin-4-il)propionamido)octil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxamida,
-
5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-N-(9-(N-(1-(2-fenetil)piperidin-4-il)propionamido)nonil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxamida,
-
5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-N-(12-(N-(1-(2-fenetil)piperidin-4-il)propionamido)dodecil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxamida,
-
5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-N-(3-(N-(1-(2-fenetil)piperidin-4-il)propionamido)fenil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxamida,
-
5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-N-(3-(N-(1-(2-fenetil)piperidin-4-il)propionamido)metil
bencil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxamida,
-
5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-N-(4-((4-(N-(1-fenetilpiperidin-4-il)propionamido)ciclohexil)metil)ciclohexil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxamida,
y
-
5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-N-(5-(N-(1-(2-fenetil)piperidin-4-il)propionamido)pentil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxamida;
y sus
mezclas.
5. Una composición farmacéutica
caracterizada porque comprende un compuesto de fórmula (A)
según la reivindicación 1 junto con, opcionalmente, uno o más
excipientes farmacéuticamente aceptables.
6. Composición según la reivindicación 5
caracterizada en la que dicho compuesto de fórmula (A) se
selecciona entre:
-
5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-N-(3-(N-(1-(2-fenetil)piperidin-4-il)propionamido)propil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxamida,
-
5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-N-(4-(N-(1-(2-fenetil)piperidin-4-il)propionamido)butil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxamida,
-
5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-N-(6-(N-(1-(2-fenetil)piperidin-4-il)propionamido)hexil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxamida,
-
5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-N-(7-(N-(1-(2-fenetil)piperidin-4-il)propionamido)heptil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxamida,
-
5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-N-(8-(N-(1-(2-fenetil)piperidin-4-il)propionamido)octil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxamida,
-
5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-N-(9-(N-(1-(2-fenetil)piperidin-4-il)propionamido)nonil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxamida,
-
5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-N-(12-(N-(1-(2-fenetil)piperidin-4-il)propionamido)dodecil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxamida,
\newpage
-
5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-N-(3-(N-(1-(2-fenetil)piperidin-4-il)propionamido)fenil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxamida,
-
5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-N-(3-(N-(1-(2-fenetil)piperidin-4-il)propionamido)metil
bencil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxamida,
-
5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-N-(4-(
(4-(N-(1-fenetilpiperidin-4-il)propionamido)ciclohexil)metil)ciclohexil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxamida,
y
-
5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-N-(5-(N-(1-(2-fenetil)piperidin-4-il)propionamido)pentil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxamida;
y sus
mezclas.
7. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones 5 ó 6, que comprende, además, uno o más agentes
terapéuticos.
8. Empleo de un compuesto de fórmula (A) según
la reivindicación 1 en la elaboración de un medicamento para la
prevención y/o el tratamiento de trastornos en los que estén
implicados receptores cannabinoides, y más concretamente el subtipo
CB_{1}.
9. Empleo según la reivindicación 8
caracterizado porque dicho compuesto de fórmula (A) se
selecciona entre:
-
5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-N-(3-(N-(1-(2-fenetil)piperidin-4-il)propionamido)propil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxamida,
-
5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-N-(4-(N-(1-(2-fenetil)piperidin-4-il)propionamido)butil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxamida,
-
5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-N-(6-(N-(1-(2-fenetil)piperidin-4-il)propionamido)hexil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxamida,
-
5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-N-(7-(N-(1-(2-fenetil)piperidin-4-il)propionamido)heptil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxamida,
-
5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-N-(8-(N-(1-(2-fenetil)piperidin-4-il)propionamido)octil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxamida,
-
5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-N-(9-(N-(1-(2-fenetil)piperidin-4-il)propionamido)nonil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxamida,
-
5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-N-(12-(N-(1-(2-fenetil)piperidin-4-il)propionamido)dodecil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxamida,
-
5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-N-(3-(N-(1-(2-fenetil)piperidin-4-il)propionamido)fenil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxamida,
-
5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-N-(3-(N-(1-(2-fenetil)piperidin-4-il)propionamido)metil
bencil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxamida,
-
5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-N-(4-((4-(N-(1-fenetilpiperidin-4-il)propionamido)ciclohexil)metil)ciclohexil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxamida,
y
-
5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-N-(5-(N-(1-(2-fenetil)piperidin-4-il)propionamido)pentil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxamida;
y sus
mezclas.
10. Empleo según las reivindicaciones 8 y 9
caracterizado porque el compuesto actúa como agonista
inverso del receptor CB1 y porque el trastorno pertenece al
siguiente grupo: la supresión del apetito, la reducción de
disquinesia provocada por L-dopa en enfermos de
Parkinson, el tratamiento de esquizofrenia aguda, una mejora de las
disfunciones cognitivas y de memoria asociadas a la enfermedad de
Alzheimer, el tratamiento de la obesidad, el tratamiento de la
adicción al tabaco, el tratamientos de dependencia (cannabis,
opiaceos o alcohol), para tratar la isquemia cerebral y el
traumatismo craneoencefálico.
11. Empleo de un compuesto de fórmula (A) según
la reivindicación 1 en la elaboración de un medicamento para la
prevención y/o el tratamiento de trastornos en los que estén
implicados receptores opioides, y más concretamente el subtipo
mu.
12. Empleo de un compuesto según la
reivindicación 11 caracterizado porque el medicamentos es
para el dolor.
13. Empleo según las reivindicaciones 11 a la 12
caracterizado porque dicho compuesto de fórmula (A) se
selecciona entre:
5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-N-(3-(N-(1-(2-fenetil)piperidin-4-il)propionamido)propil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxamida,
-
5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-N-(4-(N-(1-(2-fenetil)piperidin-4-il)propionamido)butil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxamida,
-
5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-N-(6-(N-(1-(2-fenetil)piperidin-4-il)propionamido)hexil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxamida,
-
5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-N-(7-(N-(1-(2-fenetil)piperidin-4-il)propionamido)heptil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxamida,
-
5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-N-(8-(N-(1-(2-fenetil)piperidin-4-il)propionamido)octil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxamida,
-
5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-N-(9-(N-(1-(2-fenetil)piperidin-4-il)propionamido)nonil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxamida,
-
5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-N-(12-(N-(1-(2-fenetil)piperidin-4-il)propionamido)dodecil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxamida,
-
5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-N-(3-(N-(1-(2-fenetil)piperidin-4-il)propionamido)fenil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxamida,
-
5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-N-(3-(N-(1-(2-fenetil)piperidin-4-il)propionamido)metil
bencil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxamida,
-
5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-N-(4-((4-(N-(1-fenetilpiperidin-4-il)propionamido)ciclohexil)metil)ciclohexil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxamida,
y
-
5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-N-(5-(N-(1-(2-fenetil)piperidin-4-il)propionamido)pentil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxamida;
y sus
mezclas.
14. Procedimiento para la elaboración del
compuesto según las reivindicaciones 1 y 2 caracterizado por
las siguientes etapas:
a) síntesis del ácido
5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxílico,
b) tratamiento del ácido carboxílico de a) con
cloruro de tionilo para dar lugar al cloruro del ácido
5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxílico,
c) preparación de las
N-(1-(2-fenetil)piperidin-4-il)propionamidas
mediante la aminación reductora de la
1-(2-fenetil)-4-piperidona
con una de las diaminas de partida monoprotegida seguido por una
N-acilación para introducir el grupo
propionilo y finalmente por una deprotección del grupo amina
protegido, y
d) reacción del cloruro del ácido
5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxílico
con una
N-(1-(2-fenetil)piperidin-4-il)propionamida.
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