JPH05345767A - ベンゾジアゼピン誘導体、それを含有する組成物、及び治療に於ける使用 - Google Patents

ベンゾジアゼピン誘導体、それを含有する組成物、及び治療に於ける使用

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JPH05345767A
JPH05345767A JP4355192A JP35519292A JPH05345767A JP H05345767 A JPH05345767 A JP H05345767A JP 4355192 A JP4355192 A JP 4355192A JP 35519292 A JP35519292 A JP 35519292A JP H05345767 A JPH05345767 A JP H05345767A
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Abstract

(57)【要約】 【構成】 式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、Ｒ1 はＨ、ある種の置換したＣ1-6 アルキル、
またはＣ3-7 シクロアルキルであり；Ｒ2 は基： 【化２】 ［式中、ＸはＯ、ＳまたはＮＲ8 （ここで、Ｒ8 はＨま
たはＣ1-4 アルキルである）である］であり；Ｒ3 はＣ
1-6 アルキル、ハロまたはＮＲ6 Ｒ7 であり；Ｒ4 はＣ
1-7 アルキル、Ｃ3-7 シクロアルキル、Ｃ4-7 シクロア
ルキルアルキル、または適宜置換したアリールであり；
ｎは０、１、２または３である］の化合物またはその塩
もしくはプロドラッグ。 【効果】 ＣＣＫ及び／またはガストリン受容体拮抗作
用を有する。これら及びその組成物は治療に有用であ
る。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はコレシストキニン及びガ
ストリン受容体の拮抗剤として有用なベンゾジアゼピン
化合物に関する。
【０００２】コレシストキニン（ＣＣＫ）及びガストリ
ンは、胃腸組織及び中枢神経系に存在する構造的に類似
したペプチドである（V. Mutt, Gastrointestinal Horm
ones, G.B.J. Green編, Raven Press, N.Y., p169 及び
G. Nission, ibid, p127参照）。
【０００３】コレシストキニンには、最初に単離された
形の３３アミノ酸からなる神経ペプチドＣＣＫ−３３
（Mutt及びJorpes, Biochem. J. 125, 678 (1971) 参
照）、カルボキシ末端オクタペプチドのＣＣＫ−８（こ
れも天然の神経ペプチドであって十分活性な配列として
の最短のもの）、並びに３９アミノ酸型及び１２アミノ
酸型を含む。ガストリンには３４、１７及び１４アミノ
酸型があり、最短の活性配列はＣ−末端テトラペプチ
ド、Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＮＨ2 であり、
これはＣＣＫとガストリンに共通である。
【０００４】ＣＣＫは生理学的な満腹ホルモンであり、
従って、食欲の調整に重要な役割を果たし（G.P. Smit
h, Eating and Its Disorders, A.J. Stunkard 及びE.
Stellar編、Raven Press, New York, 1984, p.67 ）、
また結腸運動、胆嚢収縮、膵臓酵素分泌を刺激し、胃が
空になるのを阻止すると考えられている。ＣＣＫはある
種の中脳ニューロン中にドーパミンと共に存在すると報
告されており、従って、本来の神経伝達物質としての作
用を示すだけではなく脳内のドーパミン作動系の機能に
関与する可能性がある（A.J. Prange 他, 「中枢神経系
のペプチド（Peptides in the Central Nervous Syste
m）」, Ann. Repts. Med. Chem. 17, 31, 33 (1982)
及びそこでの参照文献；J.A. Williams, Biomed. Res.
3 107 (1982)；及びJ.E. Morley, Life Sci. 30, 479
(1982) 参照）。
【０００５】一方、ガストリンの主要な役割は胃からの
水及び電解質の分泌の刺激であると思われ、例えば胃酸
やペプシンの分泌の調整に関与している。そこで、ガス
トリンの他の生理学的作用には粘膜血流の増加及び腔の
運動性の向上を含んでいる。ラットでの研究から、ＤＮ
Ａ、ＲＮＡ及び蛋白質の合成が増加したことから明かな
ように、ガストリンは胃粘膜に対して正の親和性作用を
有することが示された。
【０００６】少なくとも２つの亜型のコレシストキニン
受容体、ＣＣＫ−Ａ及びＣＣＫ−Ｂがある（T.H. Moran
他, 「２つの脳内コレシストキニン受容体：行動への関
わり（Two brain cholecystokinin receptors: implica
tions for behavioural actions ）, Brain Res., 362,
175-179 (1986) ）。両方の亜型とも末梢及び中枢神経
系の両方で認められる。
【０００７】ＣＣＫ及びガストリンの受容体の拮抗剤
が、動物、特に哺乳類、より特定的にはヒトの胃腸（Ｇ
Ｉ）及び中枢神経系（ＣＮＳ）のＣＣＫ関連及び／また
はガストリン関連疾患の予防及び治療のために開示され
ている。ＣＣＫとガストリンの生物学的活性が幾分重な
り合っているように、拮抗剤もＣＣＫ−Ｂ受容体とガス
トリン受容体の両方に親和性を有する傾向にある。他の
拮抗剤もＣＣＫ−Ａ型に活性を持つ。
【０００８】選択的なＣＣＫ拮抗剤自身、アヘンによる
鎮痛を増強し、持続させると共に、動物の食欲調整系の
ＣＣＫ関連疾患の治療にも有用であり［P.L. Faris他,
Science 226, 1215 (1984)］、従って疼痛の治療に有用
である。ＣＣＫ−Ｂ拮抗剤及びＣＣＫ−Ａ拮抗剤は直接
鎮痛作用を持つことも示されている［M.F. O′Neill他,
Brain Research, 534 287 (1990)］。選択的なＣＣＫ
及びガストリン拮抗剤はドーパミン及びセロトニン作動
性の神経系が仲介する行動の調整に有用であり、従っ
て、精神分裂病及び欝病の治療（Rasmussen 他, 1991,
Eur. J. Pharmacol., 209, 135-138; Woodruff他, 199
1, Neuropeptides, 19, 45-46; Cervo 他,1988, Eur.
J. Pharmacol., 158, 53-59）、胃腸の新生物の痛みの
緩和剤として、ヒト及び動物の胃腸系のガストリン関連
疾患、例えば胃潰瘍、ゾーリンガー・エリソン症候群、
腔Ｇ細胞過形成、及びガストリン活性の低下が治療上重
要である他の状態の治療及び予防（例えば、米国特許第
４，８２０，８３４号参照）に使用できる。ある種のＣ
ＣＫ拮抗剤は有用な抗不安剤であり、パニック及び不安
疾患の治療に使用できる。
【０００９】ＣＣＫはストレスホルモン例えば副腎皮質
ホルモン、β−エンドルフィン、バソプレッシン及びオ
キシトシンの放出をもたらすとの報告があり、ＣＣＫは
ストレスに対する応答の媒体として、また覚醒系の一部
として機能しうる。ＣＣＫ−Ａ受容体は現在、中枢神経
系の多数の場所に存在することが知られており、上記の
全ての調整に関与している可能性がある。
【００１０】ＣＣＫはストレス、薬物中毒に関係するス
トレスの調整、例えばベンゾジアゼピンの禁断症状の緩
和（Singh 他, 1992, Br. J. Pharmacol., 105, 8-10）
及び神経適応過程に関与している可能性がある。
【００１１】ＣＣＫ及びガストリンはある種の腫瘍に対
して向性作用も持つ［K. Okayama,Hokkaido J. Med. Sc
i., 206-216 (1985) ］ため、ＣＣＫ及びガストリンの
拮抗剤はこれらの腫瘍の治療に有用である［Beauchamp
他, Ann. Surg., 202, 203 (1985) 参照］。
【００１２】C. Xu 他, Peptides, 8, 1987, 769-772の
考察によると、ＣＣＫ拮抗剤は神経保護にも有効であり
うる。
【００１３】ＣＣＫ受容体拮抗剤はサル及びヒトの眼の
虹彩の括約筋及び毛様体筋肉に対するＣＣＫの収縮作用
を阻害することが知られており（Eur. J. Pharmacol.,
211(2), 183-187; A. Bill他, Acta Physiol. Scand.,
138, 479-485(1990)）、治療目的で縮瞳を誘導するため
に使用できる。
【００１４】欧州特許出願第０１６７９１９号は、３位
が特にフェニル尿素で、５位が適宜置換されたフェニル
またはピリジル基で置換されたベンゾジアゼピンのＣＣ
Ｋ及びガストリン拮抗剤を開示している。上記出願に
は、本発明の化合物のフェニル尿素置換についての示唆
はない。
【００１５】
【課題を解決するための手段】本発明は式（Ｉ）：
【００１６】
【化５】 ［式中、Ｒ1 はＨ、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ3-7 シクロアル
キル、シクロプロピルメチル、ＣＨ2 ＣＯ2 Ｒ5 ［ここ
で、Ｒ5 はＣ1-4 アルキルである］または基ＣＨ2 ＣＯ
ＮＲ6 Ｒ7 ［ここで、Ｒ6 及びＲ7 は各々独立してＨも
しくはＣ1-4 アルキルを表す、またはＲ6 とＲ7 が一緒
になって鎖（ＣＨ2 ）ｐ［ここで、ｐは４または５であ
る］を形成する］を表し；Ｒ2 は基：
【００１７】
【化６】 ［式中、ＸはＯ、ＳまたはＮＲ8 ［ここで、Ｒ8 はＨま
たはＣ1-4 アルキルを表す］を表す］を表し；各Ｒ3 は
Ｃ1-6 アルキル、ハロまたはＮＲ6 Ｒ7 ［ここで、Ｒ6
及びＲ7 は前記と同義である］を表し；Ｒ4 はＣ1-7 ア
ルキル、Ｃ3-7 シクロアルキル、Ｃ4-7 シクロアルキル
アルキル、またはＣ1-4 アルキル、Ｃ1-4 アルコキシ、
ヒドロキシ、ハロ及びトリフルオロメチルから選択した
１つ以上の置換基で置換してもよいアリールを表し；ｎ
は０、１、２または３である］のベンゾジアゼピン化合
物またはその塩もしくはプロドラッグを提供する。
【００１８】式（Ｉ）は光学異性体を含む全ての可能な
異性体及びラセミ体を含む全ての混合物を含むものとす
る。
【００１９】本発明には上記式（Ｉ）の化合物のプロド
ラッグを含む。一般に、このようなプロドラッグは、生
体内で式（Ｉ）の所望化合物に容易に変換される式
（Ｉ）の化合物の機能性誘導体であろう。好適なプロド
ラッグ誘導体を選択及び製造するための慣用法は、例え
ば、「プロドラッグの設計（Design of Prodrugs）」、
H.Bungaard 編、Elsevier, 1985に記載されている。
【００２０】本明細書中、アルキルは線状または分岐鎖
アルキルを意味する。好適なアルキル基の例にはメチ
ル、エチル、イソプロピル及びイソブチル基を含む。
【００２１】Ｒ1 がシクロアルキルを表すときには、好
適なシクロアルキル基の例にはシクロプロピル、シクロ
ペンチル及びシクロヘキシル基、好ましくはシクロプロ
ピル基を含む。
【００２２】ハロにはフルオロ、クロロ及びブロモを含
む。好ましいハロはフルオロまたはクロロである。
【００２３】Ｒ4 がアリールであるときには、適宜１つ
以上のヘテロ原子例えばＯ、ＳまたはＮを含有する５員
または６員芳香環、例えばピリジル、チエニルまたはフ
ェニルであってよい。
【００２４】本発明化合物の１つの群は、Ｒ1 がＣ1-6
アルキル、Ｃ3-7 シクロアルキル、シクロプロピルメチ
ル、ＣＨ2 ＣＯ2 Ｒ5 または基ＣＨ2 ＣＯＮＲ6 Ｒ7 を
表し；Ｒ3 がＣ1-6 アルキルまたはハロを表し；ｎが０
または１である式（Ｉ）の化合物で代表される。
【００２５】好ましくは、Ｒ1 がＣ1-6 アルキル、例え
ばＣ1-4 アルキル、例えばメチル，ｎ−プロピルまたは
イソブチルである。より好ましくはＲ1 はメチルであ
る。
【００２６】Ｘは好ましくはＳまたはＮＲ8 、より好ま
しくはＮＲ8 例えばＮＨまたはＮＣＨ3 である。
【００２７】Ｒ2 はフェニル環の３位または４位にある
のが好ましく、より好ましくは３位にある。
【００２８】好適なＲ3 にはメチル及びジメチルアミノ
を含む。
【００２９】好ましくはｎは０である。
【００３０】好適なＲ4 にはメチル、エチル、イソプロ
ピル、ｔ−ブチル、シクロブチル、シクロペンチル、シ
クロヘキシル、シクロヘプチル、４−ピリジル及びフェ
ニルを含む。好ましくは、Ｒ4 はＣ4-7 シクロアルキル
例えばシクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキ
シル、または未置換フェニルを表す。より好ましくは、
Ｒ4 はシクロヘキシルを表す。
【００３１】好ましい式（Ｉ）の化合物の群は式（Ｉ
Ａ）：
【００３２】
【化７】 ［式中、Ｘa はＳまたはＮＲ8 （ここで、Ｒ8 は前記と
同義である）を表し、Ｒ20はＣ1-6 アルキル、好ましく
はＣ1-4 アルキルであり、Ｒ21はＣ3-7 シクロアルキ
ル、好ましくはＣ4-7 シクロアルキルである］の化合物
及びその塩もしくはプロドラッグで表される。
【００３３】好ましくは、式（Ｉ）の化合物の塩は医薬
品として許容される塩であるが、医薬品として許容され
ない塩であっても、これを医薬品として許容される塩の
製造に使用することができる。式（Ｉ）の化合物の医薬
品として許容される塩には形成された式（Ｉ）の化合物
の慣用の毒性のない塩、例えば第四アンモニウム塩のよ
うな、毒性のない無機または有機塩を含む。このような
慣用の非毒性塩には塩基性塩例えばナトリウム及びカリ
ウム塩を含む。
【００３４】本発明の医薬品として許容される塩は、酸
性部分を含有する式（Ｉ）の化合物から慣用の化学的方
法で合成できる。一般に、塩は好適な溶媒または種々の
溶媒の混合物中で遊離酸を化学量論量または過剰量の所
望の塩形成無機または有機塩基と反応させて製造する。
【００３５】本発明は式（Ｉ）の化合物またはその塩も
しくはプロドラッグ及び医薬品として許容される担体ま
たは希釈剤からなる医薬組成物も含む。
【００３６】式（Ｉ）の化合物並びにその塩及びプロド
ラッグは、動物、好ましくは哺乳類、最も特定的にはヒ
ト患者に、単独で、または好ましくは医薬品として許容
される担体または希釈剤、適宜公知の助剤例えばミョウ
バンと組み合わせて医薬品組成物として、標準的な医薬
慣行に従って投与できる。化合物は、経口的に、静脈
内、筋肉内、腹腔内もしくは皮下投与を含む非経口的
に、または局所的に投与することができる。
【００３７】本発明のＣＣＫ拮抗剤の経口投与では、選
択した化合物を例えば錠剤もしくはカプセルの形で、ま
たは水溶液もしくは水性懸濁液として投与できる。経口
用錠剤の場合、一般的に使用される担体にはラクトース
及びコーンスターチを含み、例えばステアリン酸マグネ
シウムのような潤滑剤を一般に加える。カプセルの形で
経口投与するための有用な希釈剤にはラクトース及び乾
燥コーンスターチを含む。経口用に水性懸濁液が必要な
場合、活性成分を乳化剤及び懸濁剤と合わせる。所望に
応じて、適宜甘味料及び／または風味剤を加えることが
できる。
【００３８】筋肉内、腹腔内、皮下及び静脈内に使用す
るためには、活性成分の滅菌溶液を通常使用し、溶液の
ｐＨは好適に調整し、緩衝しなければならない。静脈内
投与の場合、製剤を等張にするように溶質の総濃度を調
整しなければならない。
【００３９】局所投与するためには、式（Ｉ）の化合物
を例えば懸濁液、ローション、クリームまたは軟膏とし
て処方することができる。
【００４０】局所投与のための医薬品として許容される
担体は、例えば、水、水と水混和性溶媒例えば低級アル
カノールまたはアリールアルカノールとの混合物、植物
油、ポリアルキレングリコール、石油をベースとしたジ
ェリー、エチルセルロース、オレイン酸エチル、カルボ
キシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ミリス
チン酸イソプロピル及び他の慣用の非毒性の医薬品とし
て許容される有機及び無機担体である。医薬品製剤には
非毒性の助剤物質、例えば乳化剤、保存料、湿潤剤、賦
形剤、等、例えば、ポリエチレングリコール２００、３
００、４００及び６００、カーボワックス１，０００、
１，５００、４，０００、６，０００及び１０，００
０、抗細菌成分例えば第四アンモニウム化合物、低温殺
菌特性を持つことが知られており、使用に際して有害で
はないフェニル水銀塩、チメロサール、メチル及びプロ
ピルパラベン、ベンジルアルコール、フェニルエタノー
ル、バッファ成分例えば塩化ナトリウム、ホウ酸ナトリ
ウム、酢酸ナトリウム、グルコン酸バッファ、及び他の
慣用成分例えばソルビタンモノラウレート、トリエタノ
ールアミン、オレエート、ポリオキシエチレンソルビタ
ンモノパルミチレート、スルホコハク酸ジオクチルナト
リウム、モノチオグリセロール、チオソルビトール、エ
チレンジアミン四酢酸等を含んでよい。
【００４１】式（Ｉ）の化合物はＣＣＫ及び／またはガ
ストリンに拮抗し、ＣＣＫ及び／またはガストリンが関
与する可能性のある中枢神経系障害を含む疾患の治療及
び予防に有用である。このような疾患状態の例には、胃
腸潰瘍を含む胃腸疾患、例えば胃潰瘍及び十二指腸潰
瘍、過敏性大腸症候群、胃食道反射疾患または膵臓もし
くは胃の分泌過多、急性膵炎、または運動性障害；ＣＣ
Ｋとドーパミン、セロトニン及び他のモノアミン神経伝
達物質との相互作用により生じる中枢神経系障害を含む
中枢神経系障害、例えば神経弛緩障害、晩発性運動障
害、パーキンソン病、精神病またはジル・ド・ラ・ツレ
ット症候群；欝病例えば基質性疾患、個人的な消失に伴
うストレスによる欝病または特発性欝病；精神分裂病；
食欲調整系の障害；ゾーリンガー−エリソン症候群、腔
及び細胞の過形成、または疼痛を含む。
【００４２】式（Ｉ）の化合物は、ＣＣＫ及び／または
ガストリンが関与する、不安障害及びパニック障害を含
む神経障害の治療または予防に特に有用である。このよ
うな障害の例には、パニック障害、不安障害、パニック
症候群、予期不安、恐怖不安、パニック不安、慢性不安
及び内因性不安を含んでいる。
【００４３】式（Ｉ）の化合物は、アヘン剤が仲介する
または仲介しない直接誘導鎮痛剤、及び麻酔または痛み
の感覚の消失にも有用である。
【００４４】式（Ｉ）の化合物はまた、慢性治療または
薬物もしくはアルコール中毒の禁断反応の予防または治
療にも有用でありうる。このような薬物にはベンゾジア
ゼピン、コカイン、アルコール及びニコチンを含むが、
これに限定されるものではない。
【００４５】式（Ｉ）の化合物はまた、ストレス及び薬
物中毒によるストレスの治療にも有用である。
【００４６】式（Ｉ）の化合物はＣＣＫが関与する可能
性のある腫瘍疾患の治療にも有用でありうる。このよう
な腫瘍疾患の例には、小細胞腺癌、中枢神経系神経膠細
胞及びニューロン細胞の原発腫瘍を含む。このような腺
癌及び腫瘍の例には、食道下部、胃、小腸、結腸の腫瘍
及び小細胞肺癌を含む肺の腫瘍を含むが、これらに限定
されるものではない。
【００４７】式（Ｉ）の化合物は神経保護剤として、例
えば、心筋梗塞、低血糖、脳性麻痺、一過性脳虚血発
作、心肺手術または心停止中の脳虚血、周産期仮死、て
んかん、ハンチントン舞踏病、アルツハイマー病、筋萎
縮性外側硬化、パーキンソン病、オリーブ橋小脳萎縮、
例えば熱中（drowning）による食欲不振、脊椎及び頭部
の損傷、及び環境的な神経毒を含む神経毒の中毒のよう
な病因となる状態の結果生じる神経破壊障害の治療及び
／または予防にも有用である。
【００４８】式（Ｉ）の化合物はある種の検査及び眼内
手術後に治療目的で縮瞳を誘導するためにも使用でき
る。眼内手術の例には人工レンズの埋め込みを伴うカテ
ラクト術（cateract surgery）を含む。本発明のＣＣＫ
拮抗剤化合物は虹彩炎、ウレイチス（ureitis ）及び外
傷に伴って生じる縮瞳の予防にも使用できる。
【００４９】従って、本発明は医薬品の製造に使用でき
る式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくはプロドラッグ
を提供する。
【００５０】本発明は治療に使用する式（Ｉ）の化合物
またはその塩もしくはプロドラッグを提供する。
【００５１】本発明の別の実施態様では、ＣＣＫ及び／
またはガストリンが関与する生理的障害の治療法または
予防法が提供され、その方法は必要とする患者にＣＣＫ
及び／またはガストリン拮抗量の式（Ｉ）の化合物を投
与することからなる。
【００５２】式（Ｉ）の化合物をヒト患者にＣＣＫまた
はガストリンの拮抗剤として使用する場合、一日用量は
処方する医師が通常決定し、一般に患者の年齢、体重及
び感受性並びに患者の症状の重篤度に応じて変わる。し
かし、ほとんどの場合、有効一日量は約０．００５ｍｇ
／体重ｋｇ−約１００ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは０．
０５ｍｇ／体重ｋｇ−約５０ｍｇ／体重ｋｇ、例えば約
０．５ｍｇ／体重ｋｇ−約２０ｍｇ／体重ｋｇの範囲で
あり、これを一回または数回に分けて投与する。しか
し、場合によっては、これらの限度外の用量を使用しな
ければならないこともある。例えば、動物実験では１ｎ
ｇ程の少量でも有効な場合があった。
【００５３】パニック症候群、パニック疾患、不安疾患
等の有効な治療には、好ましくは、約０．０５ｍｇ／ｋ
ｇ−約０．５ｍｇ／ｋｇのＣＣＫ拮抗剤を、１日１回ま
たは数回に分けて（ｂ．ｉ．ｄ．）、経口投与（ｐ．
ｏ．）する。他の投薬経路も好適である。
【００５４】鎮痛、麻酔または痛みの感覚の消失を直接
誘導するためには、有効量は好ましくは、静脈内投与で
約１００ｎｇ／ｋｇ−約１ｍｇ／ｋｇの範囲である。経
口投与及びその他の方法も使用できる。
【００５５】過敏性大腸症候群の治療には、好ましくは
約０．１−１０ｍｇ／ｋｇのＣＣＫ拮抗剤を、１日１回
または数回に分けて、経口投与する。他の投与経路も好
適である。
【００５６】ガストリン受容体を有する胃腸の新生物に
対する腫瘍緩和剤として、中枢神経活性調整剤として、
ゾーリンガー−エリソン症候群の治療、または胃潰瘍疾
患の治療に、ガストリン拮抗剤は、好ましくは約０．１
−約１０ｍｇ／ｋｇの有効量を１日１−４回で使用する
ことが指示されている。
【００５７】神経保護剤として使用する場合の有効量
は、好ましくは約０．５ｍｇ／ｋｇ−約２０ｍｇ／ｋｇ
の範囲である。
【００５８】これらの化合物は動物のＣＣＫの機能に拮
抗するため、動物の食餌摂取量を増やすための食餌用添
加物として、好ましくは約０．０５ｍｇ／体重ｋｇ−約
５０ｍｇ／体重ｋｇの１日用量で使用することもでき
る。
【００５９】式（Ｉ）の化合物は欧州特許第０２８４２
５６号に記載の製法と同様の方法で製造できる。例え
ば、一般法（Ａ）によると、式（Ｉ）の中間体は式（Ｉ
Ｉ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物：
【００６０】
【化８】 ［式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 及びｎは式（Ｉ）と同
義であり、Ｒ30及びＲ31の１つはＮＨ2 を表し、Ｒ30及
びＲ31の他方はＮ＝Ｃ＝０を表す］とを反応させること
により製造できる。
【００６１】反応は好ましくは好適な有機溶媒、例えば
エーテル、例えばテトラヒドロフラン中、室温で実施す
る。
【００６２】別の一般法（Ｂ）によると、式（Ｉ）の化
合物は、塩基の存在下で、式（ＩＶ）：
【００６３】
【化９】 ［式中、Ｒ1 、Ｒ3 、Ｒ4 及びｎは式（Ｉ）と同義であ
り、Ｙは活性化カーバメートを表す］の化合物を、Ｒ31
がＮＨ2 である式（ＩＩＩ）のアミン（ＩＩＩＡ）と反
応させることにより製造できる。好適には、Ｙは式Ａｒ
−Ｏ−ＣＯ−ＮＨの適当に置換したアリールカルバメー
ト、例えば、
【００６４】
【化１０】 を表すことができる。この反応に使用する好適な塩基に
は第三アミン、例えばトリエチルアミンを含む。
【００６５】反応は、好適な有機溶媒例えばジメチルホ
ルムアミド中、室温または高温で実施するのが好都合で
ある。好ましくは、約５０℃で反応を実施する。
【００６６】式（ＩＶ）の中間体は、Ｒ30がＮＨ2 であ
る式（ＩＩ）のアミン（ＩＩＡ）から、塩基、例えば第
三アミン、例えばトリエチルアミンの存在下で、式Ａｒ
−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈａｌ［ここで、Ｈａｌはハロ、例
えばクロロまたはブロモである］の好適なハロホルメー
ト、例えば
【００６７】
【化１１】 と反応させることにより製造できる。
【００６８】Ｒ30がＮ＝Ｃ＝Ｏである式（ＩＩ）の中間
体（ＩＩＢ）は、Ｒ30がＮＨ2 である式（ＩＩ）の対応
のアミンから、慣用法、例えばトリホスゲンでの処理に
より製造できる。
【００６９】式（ＩＩＡ）の中間体は、式（ＶＩ）：
【００７０】
【化１２】 ［式中、Ｒ3 、Ｒ4 及びｎは式（Ｉ）と同義であり、Ｚ
は保護基である］の化合物を、塩基例えばアルカリ金属
水素化物またはアルカリ土類金属炭酸塩例えば水素化ナ
トリウムまたは炭酸セシウムの存在下で、基Ｒ1 を導入
するのに好適な試薬例えば式Ｒ1 Ｈａｌ［Ｈａｌはハロ
例えばブロモまたはイオドを表す］のハロゲン化物と反
応させ；または好適な有機溶媒例えばトルエン中で、好
適なジメチルホルムアミドのジアルキルアセタールと反
応させ、次に脱保護することにより製造できる。
【００７１】式（ＶＩ）の化合物は、式（ＶＩＩ）
【００７２】
【化１３】 ［式中、Ｒ3 、Ｒ4 及びｎは式（Ｉ）と同義であり、Ｒ
9 はＨである］の化合物から、次の反応順序により製造
できる： （ｉ）塩基例えば第三アミン例えばトリエチルアミンま
たはＮ−メチルモルホリン及びカップリング剤の存在下
での、式（ＶＩＩＩ）
【００７３】
【化１４】 ［式中、Ｚは上記と同義である］の化合物との反応。ペ
プチド合成に一般に使用されるカップリング試薬のいず
れも好適であり、例えば１，３−ジシクロヘキシルカル
ボジイミド（ＤＣＣ）またはクロル蟻酸イソブチルが好
適である； （ｉｉ）好ましくは水銀含有触媒、例えば塩化水銀（Ｉ
Ｉ）の存在下での、気体アンモニアによる処理。反応は
好適な有機溶媒例えばエーテル例えばテトラヒドロフラ
ン中で実施すると好都合である； （ｉｉｉ）適宜アンモニウム塩、例えば酢酸アンモニウ
ムの存在下での、有機酸例えば酢酸またはプロピオン酸
による処理。
【００７４】Ｒ9 がＨである式（ＶＩＩ）の化合物は、
Ｒ9 がＣＯＣＨ3 である式（ＶＩＩ）の対応の化合物か
ら、無機酸例えば塩酸による処理、または例えば水酸化
ナトリウム水溶液を使用する塩基性加水分解により製造
できる。反応は還流メタノール中で実施するのが好都合
である。
【００７５】Ｒ9 がＣＯＣＨ3 である式（ＶＩＩ）の化
合物は、式（ＩＸ）
【００７６】
【化１５】 ［式中、Ｒ3 及びｎは式（Ｉ）と同義である］の化合物
から、式Ｒ4 ＭｇＨａｌ［Ｈａｌはハロ、例えばクロ
ロ、ブロモまたはイオドである］のグリニヤール試薬と
の反応により製造できる。
【００７７】式（ＩＸ）の化合物は公知の方法（例え
ば、D.A. Walsh, Synthesis, 677 (1980) 参照）で製造
できる。
【００７８】また、Ｒ9 がＨである式（ＶＩＩ）の化合
物は、式（Ｘ）
【００７９】
【化１６】 ［式中、Ｒ3 及びｎは前記と同義である］の化合物か
ら、式Ｒ4 ＭｇＨａｌ［Ｒ4 は前記と同義であり、Ｈａ
ｌはハロ、例えばクロロ、ブロモまたはイオドである］
のグリニヤール試薬との反応により製造できる。
【００８０】式（Ｘ）の化合物は市販されており、また
は市販の化合物から慣用の方法で製造できる。
【００８１】Ｒ31がＮ＝Ｃ＝Ｏである式（ＩＩＩ）の中
間体（ＩＩＩＢ）は、Ｒ31がＮＨ2である式（ＩＩＩ）
の対応のアミン（ＩＩＩＡ）から、慣用の方法、例えば
トリホスゲンとの反応により製造できる。
【００８２】式（ＩＩＩＡ）のアミンは、式（ＸＩ）
【００８３】
【化１７】 ［式中、Ｒ2 は式（Ｉ）と同義である］の対応のニトロ
化合物から還元により製造できる。
【００８４】好ましくは、還元は、例えば炭素で支持し
てよい貴金属触媒例えばパラジウムを使用する、接触水
素添加により実施する。反応は好適な溶媒例えばアルコ
ール例えばエタノール中で実施するのが好都合である。
【００８５】式（ＸＩ）の化合物は、式（ＸＩＩ）
【００８６】
【化１８】 ［式中、Ｘは式（Ｉ）と同義であり、Ｒ10はＣ1-6 アル
キルである］の中間体から、塩基による処理により製造
できる。
【００８７】好適な反応条件はＸの性質により選択す
る。例えば、ＸがＮＲ8 であるとき、好適塩基にはアル
カリ金属アルコキシド例えばナトリウムメトキシドを含
む。この反応は好適な有機溶媒例えばアルコール例えば
メタノール中で、好都合には高温、例えば溶媒の還流温
度で実施する。ＸがＯまたはＳであるときに、特に好適
な塩基は１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデ
ク−７−エン（ＤＢＵ）である。この反応は好ましくは
室温で実施する。
【００８８】ＸがＮＲ8 である式（ＸＩＩ）の中間体
は、カップリング試薬の存在下で、式（ＸＩＩＩ）
【００８９】
【化１９】 ［式中、Ｒ12はヒドロキシである］の化合物（ＸＩＩＩ
Ａ）から、式Ｒ10Ｏ2 ＣＣＨ2 ＮＲ8 Ｈの化合物または
その塩との反応により製造できる。
【００９０】好適なカップリング試薬には、ペプチド合
成に使用するもの、特に１−（３−ジメチルアミノプロ
ピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）を
含んでいる。
【００９１】反応混合物にアシル化触媒例えば４−ジメ
チルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）を加えることが有利で
ある。
【００９２】ＸがＯまたはＳである式（ＸＩＩ）の中間
体は、Ｒ12がハロ例えばクロロである式（ＸＩＩＩ）の
化合物（ＸＩＩＩＢ）から、塩基の存在下で式Ｒ10Ｏ2
ＣＣＨ2 ＸＨの化合物と反応させることにより製造でき
る。
【００９３】この反応に使用するのに適した塩基には第
三アミン例えばトリエチルアミンを含んでいる。
【００９４】式（ＸＩＩＩＡ）の化合物は市販されてい
る。
【００９５】式（ＸＩＩＩＢ）の化合物は、式（ＸＩＩ
ＩＡ）の化合物から、当業界でよく知られている慣用
法、例えば塩化オキサリル処理により製造できる。
【００９６】本発明化合物の上記製法から立体異性体混
合物が得られるときには、これらの混合物を好ましくは
慣用法例えば分取クロマトグラフィーで所望に応じて分
割することができる。
【００９７】新規化合物はラセミ体で製造でき、または
エナンチオマー特異的合成または分割により個々のエナ
ンチオマーを製造することもできる。新規化合物は、例
えば、標準手法、例えば、光学活性な酸、例えば（−）
−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸及び／または（＋）
−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸による塩形成により
ジアステレオマー対を形成した後、分別結晶及び遊離塩
基の再生成により分割することができる。新規化合物は
ジアステレオマーエステルまたはアミドを形成した後、
クロマトグラフィーで分離し、キラル補助剤を除去し
て、分割できる。また、新規化合物の光学対掌体はキラ
ルカラムを使用するＨＰＬＣで分割することもできる。
【００９８】上記合成順序のどの部分においても、関与
するいずれもの分子も不安定な基または反応性の基を保
護することが必要及び／または望ましい。これは、例え
ば、Protective Groups in Organic Chemistry, J.F.W.
McOmie 編, Plenum Press,1973; 及びT.W. Greene 及
びP.G.M. Wutts, Protective Groups in Organic Synth
esis, John Wiley & Sons, 1991 に記載の、慣用の保護
基により実施できる。保護基は、当業界で公知の方法を
使用して、都合のよいそれ以降の段階で除去できる。
【００９９】
【実施例】以下の実施例は本発明をさらに理解するため
に提供するものである。使用した特定の物質、種及び条
件は本発明をさらに説明するためのものであって、本発
明の範囲を限定するものではない。
【０１００】実施例１ Ｎ−［３（Ｒ，Ｓ）−５−シクロヘキシル−２，３−ジ
ヒドロ−１−メチル−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベン
ゾジアゼピン−３−イル］Ｎ′−［３−（２，５−ジヒ
ドロ−４−ヒドロキシ−２−オキソチエン−３−イル）
フェニル］尿素 ステップ１：Ｓ−（３−ニトロフェニルアセチル）チオ
ール酢酸メチルエステル ０℃のジクロロメタン（２００ｍｌ）中の３−ニトロフ
ェニル酢酸（１０ｇ、０．０５５ｍｏｌ）の撹拌溶液
に、塩化オキサリル（５．３ｍｌ、０．５５ｍｏｌ）を
滴加した。添加終了後、混合物を室温に温め、２時間撹
拌した。溶媒を真空下で蒸発させると、淡黄色の固体と
して酸塩化物が残り、これはさらに精製することなく使
用した。
【０１０１】０℃のジクロロメタン（２００ｍｌ）中の
チオグリコレート（４．５ｍｌ、０．０５ｍｏｌ）及び
トリエチルアミン（８．３ｍｌ、０．０５５ｍｏｌ）の
撹拌溶液に、窒素下で、ジクロロメタン（２００ｍｌ）
中の未精製酸塩化物（１１ｇ、０．０５５ｍｏｌ）の溶
液を１０分間かけて加えた。添加終了後、混合物を室温
に温め、１８時間撹拌した。混合物を真空下で蒸発さ
せ、残渣に酢酸エチル（１００ｍｌ）を加えた。白色の
固体を濾別し、濾液を重炭酸ナトリウム飽和溶液（２×
５０ｍｌ）、１Ｍ塩酸（２×５０ｍｌ）、水（５０ｍ
ｌ）及び塩水（５０ｍｌ）で洗った。有機層を分離し、
ＭｇＳＯ4 で脱水し、真空下で蒸発させた。残渣を、溶
出液としてペトロール：酢酸エチル（２：１）を使用す
るシリカゲルクロマトグラフィーにかけると、淡黄色の
油としてＳ−（３−ニトロフェニルアセチル）チオール
酢酸メチルエステル（１２．８ｇ、９５％）が得られ
た。
【０１０２】1Ｈ ＮＭＲ（360 ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）
δ3.73（５Ｈ，２ｘｓ），4.00（２Ｈ，ｓ），7.53（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８ａｎｄ８Ｈｚ），7.63（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８Ｈｚ），8.18（３Ｈ，ｍ）。ｍ／ｚ（ＥＩ）237
（Ｍ+ ）。
【０１０３】ステップ２：４−ヒドロキシ−３−（３−
ニトロフェニル）−２（５Ｈ）−チオフェノン トルエン（３００ｍｌ）中のＳ−（３−ニトロフェニル
アセチル）チオール酢酸メチルエステル（１０．８ｇ、
０．０４ｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温、窒素雰囲気下
で、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−
７−エン（ＤＢＵ）（６ｍｌ、０．０４ｍｏｌ）を滴加
した。溶液は濃い色になり、６時間後に溶液を酢酸エチ
ル（２００ｍｌ）と水（２００ｍｌ）に分配した。水性
層を分離し、有機層をもう一度水（２００ｍｌ）で洗っ
た。水性層を合わせ、１Ｍ塩酸でｐＨを１とし、酢酸エ
チル（３×２００ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、
ＭｇＳＯ4 で脱水し、真空下で蒸発させ、残渣をエーテ
ル（１００ｍｌ）で粉砕した。４−ヒドロキシ−３−
（３−ニトロフェニル）−２（５Ｈ）−チオフェノン
（１．３２ｇ、１４％）が黄色の固体として集められ
た。融点２４８−２５０℃。
【０１０４】1Ｈ ＮＭＲ（360 ＭＨｚ，Ｄ6 −ＤＭＳ
Ｏ））δ4.11（２Ｈ，ｓ），7.65（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８
ａｎｄ８Ｈｚ），8.06（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８ａｎｄ 1.5
Ｈｚ），8.18（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），8.62（１Ｈ，
ｓ）。
【０１０５】ステップ３：３−（３−アミノフェニル）
−４−ヒドロキシ−２（５Ｈ）−チオフェノン エタノール（７０ｍｌ）中の４−ヒドロキシ−３−（３
−ニトロフェニル）−２（５Ｈ）−チオフェノン（０．
３６ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液を炭担持パラジウム触
媒（２００ｍｇ、５５重量％）を使用して、４０ｐｓｉ
で、１０分間水素添加した。触媒を濾別し、溶媒を真空
下で蒸発させた。褐色の残渣をエーテル（１０ｍｌ）及
びメタノール（０．５ｍｌ）で粉砕した。３−（３−ア
ミノフェニル）−４−ヒドロキシ−２（５Ｈ）−チオフ
ェノン（２０８ｍｇ、６７％）がベージュの固体として
単離された。融点２５２−２５４℃（分解）。
【０１０６】1Ｈ ＮＭＲ（360 ＭＨｚ，Ｄ6 −ＤＭＳ
Ｏ））δ3.88（２Ｈ，ｓ），6.56（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ），7.05（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８ａｎｄ８Ｈｚ），7.13
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），7.21（１Ｈ，ｓ）。
【０１０７】ステップ４：（２−アセトアミドフェニ
ル）シクロヘキシルメタノン −１０℃で、エーテル（２００ｍｌ）中の臭化シクロヘ
キシルマグネシウム（２Ｍエーテル溶液２４０ｍｌ、
０．４８ｍｏｌ）をエーテル（１１００ｍｌ）中の２−
メチル−４Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−４−オン（１
００ｇ、０．６２ｍｏｌ）を２時間かけて滴加した。混
合物をこの温度で２時間、次に室温で３０分間撹拌し
た。−１０℃に冷却した後、０℃以下に維持しながら、
懸濁液を２ＭＨＣｌ（６００ｍｌ）で処理した。１５分
間撹拌した後、層を分離し、エーテル層を水（５００ｍ
ｌ）、５％水酸化ナトリウム溶液（２×５００ｍｌ）、
及び最後に水（２×５００ｍｌ）で順次洗った。有機層
を分離し、ＭｇＳＯ4 で脱水し、真空下で蒸発させ、ペ
トロール：酢酸エチル（２：１）を使用するシリカゲル
クロマトグラフィーにかけると、黄色の固体として（２
−アセトアミドフェニル）シクロヘキシルメタノン（２
８ｇ、２４％）が得られた。融点６６℃。
【０１０８】1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，360 ＭＨｚ）
δ1.25−1.89（10Ｈ，ｍ），2.23（３Ｈ，ｓ），3.33
（１Ｈ，ｍ），7.13（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６ａｎｄ１Ｈ
ｚ），7.53（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６ａｎｄ１Ｈｚ），7.92
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），8.76（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈ
ｚ），11.73 （１Ｈ，ｂｒｓ）。
【０１０９】テップ５：（２−アミノフェニル）シクロ
ヘキシルメタノン メタノール（５ｍｌ）及び濃塩酸（１５ｍｌ）中の（２
−アセトアミドフェニル）シクロヘキシルメタノン
（０．５３ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃に１
時間加熱した。その後、溶液を室温に冷却し、溶媒を真
空下で除去した。残渣を水（１０ｍｌ）に溶解し、４Ｎ
水酸化ナトリウム溶液（２０ｍｌ）で塩基性とした。次
に、混合物を酢酸エチル（４×２０ｍｌ）で抽出し、有
機層を合わせ、ＭｇＳＯ4 で脱水した。溶媒を蒸発さ
せ、残渣を、ペトロール：酢酸エチル（２：１）でのク
ロマトグラフィーにかけると、アミン（０．４０ｇ、９
１％）が白色の固体として得られた。融点７３−７５
℃。
【０１１０】1Ｈ ＮＭＲ（360 ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）
δ1.23−2.09（10Ｈ，ｍ），3.27（１Ｈ，ｍ），6.29
（２Ｈ，ｂｒｓ），6.64（２Ｈ，ｍ），7.25（１Ｈ，ｄ
ｔ，Ｊ＝６ａｎｄ１Ｈｚ），7.76（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７
ａｎｄ１Ｈｚ）。
【０１１１】別の方法で（２−アミノフェニル）シクロ
ヘキシルメタノンを製造することができた：無水ジエチ
ルエーテル（２１０ｍｌ）中の２−アミノベンゾニトリ
ル（５９．５ｇ、０．５ｍｏｌ）の冷却した、撹拌溶液
に、温度を２５℃以下に維持する速度で、塩化シクロヘ
キシルマグネシウム（ジエチエルエーテル中２Ｍ、７０
０ｍｌ）を滴加した。さらに１８時間室温で撹拌した
後、混合物を−６０℃に冷却し、５Ｎ塩酸（６００ｍ
ｌ）を滴加して処理した（注意！非常に発熱する反応で
ある）。次に、混合物を室温に温め、別の５Ｎ塩酸（５
００ｍｌ）で希釈し、エーテル層を分離した。酸性の水
溶液を固体の水酸化カリウムでｐＨ４−５で塩基性に
し、次に酢酸エチル（３×７００ｍｌ）で抽出した。エ
ーテル及び酢酸エチル溶液を合わせ、塩水（１０００ｍ
ｌ）で洗い、ＭｇＳＯ4 で脱水し、真空下で濃縮する
と、標記化合物（９７ｇ、９４％）が淡黄色の固体とし
て得られた。
【０１１２】ステップ６：５−シクロヘキシル−１，３
−ジヒドロ−３−（Ｒ，Ｓ）−［（ベンジルオキシカル
ボニル）アミノ］−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−
２−オン α−（イソプロピルチオ）−Ｎα−（ベンジルオキシカ
ルボニル）グリシン（３０ｇ、０．１１ｍｏｌ）をジク
ロロメタン（１０００ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却し
た。次に、撹拌溶液をＮ−メチルモルホリン（１１．５
ｍｌ、０．１１ｍｏｌ）、次にクロル蟻酸イソブチル
（１３．７ｍｌ、０．１１ｍｏｌ）で処理した。得られ
た反応混合物をさらに０℃で１５分間撹拌し、次に還流
加熱した。還流した反応混合物にジクロロメタン（１４
０ｍｌ）中の（２−アミノフェニル）シクロヘキシルメ
タノン（２０．５ｇ、０．１ｍｏｌ）の溶液を２０分間
かけて滴加して処理した。添加終了後、反応物をさらに
４時間加熱還流した。次に、混合物を１０％クエン酸溶
液（２×５００ｍｌ）、重炭酸ナトリウム飽和溶液（２
×５００ｍｌ）及び塩水（５００ｍｌ）で順次洗った。
ＭｇＳＯ4 で脱水した有機層を蒸発させると、淡いオレ
ンジ色の固体として未精製生成物が得られ、これはさら
に精製することなく使用した。
【０１１３】未精製の（イソプロピルチオ）グリシンア
ミドを無水テトラヒドロフラン（８００ｍｌ）に溶解
し、０℃に冷却した。撹拌溶液にアンモニアガスを３０
分間起泡させてから、塩化第二水銀（３３ｇ、０．１２
ｍｏｌ）を一度に加えた。アンモニアをさらに５時間溶
液に起泡させ続け、次に、懸濁した固体を濾別した。溶
媒を真空下で除去すると油が残り、これはさらに精製す
ることなく使用した。
【０１１４】未精製α−アミノグリシンアミドを氷酢酸
（５００ｍｌ）に溶解し、酢酸アンモニウム（３６．２
ｇ、０．４７ｍｏｌ）で処理した。得られた反応混合物
を室温で一晩撹拌した後、溶媒を真空下で除去した。残
渣を酢酸エチル（３００ｍｌ）と１Ｎ水酸化ナトリウム
溶液（３００ｍｌ）に分配した。有機層を分離し、Ｍｇ
ＳＯ4 で脱水し、蒸発させた。残渣を、ペトロール：酢
酸エチル（２：１）を溶出液として使用するシリカクロ
マトグラフィーにかけると、白色の結晶として、５−シ
クロヘキシル−１，３−ジヒドロ−３（Ｒ，Ｓ）−
［（ベンジルオキシカルボニル）−アミノ］−２Ｈ−
１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（２５ｇ、６４
％）が得られた。融点１６４−１６６℃。
【０１１５】1Ｈ ＮＭＲ（360 ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）
δ1.07−2.04（10Ｈ，ｍ），2.77（１Ｈ，ｍ），5.12
（３Ｈ，ｍ），6.44（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），7.08
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），7.23−7.36（６Ｈ，ｍ），
7.46（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）7.59（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８
Ｈｚ），8.60（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【０１１６】ステップ７：５−シクロヘキシル−１，３
−ジヒドロ−１−メチル−３（Ｒ，Ｓ）−［（ベンジル
オキシカルボニル）アミノ］−２Ｈ−１，４−ベンゾジ
アゼピン−２−オン ジメチルホルムアミド（１３ｍｌ）中の５−シクロヘキ
シル−１，３−ジヒドロ−３（Ｒ，Ｓ）−［（ベンジル
オキシカルボニル）アミノ］−２Ｈ−１，４−ベンゾジ
アゼピン−２−オン（１．１ｇ、２．８ｍｍｏｌ）の溶
液に、窒素雰囲気下、−１０℃で、水素化ナトリウム
（無機油中５５−６０％分散液１１７ｍｇ、２．８ｍｍ
ｏｌ）を一度に加えて処理した。−１０℃で３０分間
後、ヨウ化メタン（１７４μｌ、２．８ｍｍｏｌ）を一
度で加え、溶液を１時間かけて０℃とした。次に、溶媒
を真空下で除去し、未精製残渣を水（１００ｍｌ）とジ
クロロメタン（１００ｍｌ）に分配した。有機層を分離
し、水性層をジクロロメタン（２×１００ｍｌ）で抽出
した。有機層を合わせ、塩水で洗い、ＭｇＳＯ4 で脱水
し、蒸発させた。残渣を、溶出液としてペトロール：酢
酸エチル（１：１）を使用するシリカクロマトグラフィ
ーにかけると、白色の固体として標記化合物（０．７５
ｇ、６６％）が得られた。融点２０５−２０７℃。
【０１１７】1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，360 ＭＨｚ）
δ1.03−2.04（10Ｈ，ｍ），2.76（１Ｈ，ｍ），3.36
（３Ｈ，ｓ），5.10（３Ｈ，ｍ），6.52（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８Ｈｚ），7.25−7.55（９Ｈ，ｍ）。
【０１１８】ステップ８：３（Ｒ，Ｓ）−アミノ−５−
シクロヘキシル−１，３−ジヒドロ−１−メチル−２Ｈ
−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン ５−シクロヘキシル−１，３−ジヒドロ−１−メチル−
３（Ｒ，Ｓ）−［（ベンジルオキシカルボニル）アミ
ノ］−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン
（１．５ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を蟻酸／メタノール
（４．５容量％溶液２００ｍｌ）に溶解し、５分間かけ
て、蟻酸／メタノール（４．５容量％溶液２０ｍｌ）中
の１０％の炭担持パラジウムの撹拌懸濁液に加えた。１
時間後、触媒を濾別し、メタノール及びアセトンで順次
洗った。濾液を真空下で蒸発させ、残渣を酢酸エチル
（２５ｍｌ）と１０％炭酸ナトリウム溶液（２５ｍｌ）
に分配した。有機層を分離し、水性層を酢酸エチル（５
×２５ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ2 ＳＯ
4 で脱水し、真空下で蒸発させると透明な油が得られ、
これはさらに精製することなく使用した。
【０１１９】別な方法を使用して、３（Ｒ，Ｓ）−アミ
ノ−５−シクロヘキシル−１，３−ジヒドロ−１−メチ
ル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オンが製造
できた：５−シクロヘキシル−１，３−ジヒドロ−１−
メチル−３（Ｒ，Ｓ）−［（ベンジルオキシカルボニ
ル）アミノ］−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−
オン（３．０ｇ、７．４ｍｍｏｌ）と臭化水素酸（酢酸
中４５％、６．２ｍｌ）の混合物を、窒素雰囲気下、室
温で、１時間撹拌した。次に、混合物を冷たい無水ジエ
チルエーテル（４０ｍｌ）で希釈し、０℃で４５分間撹
拌した。白色の沈澱を濾過して集め、冷たいジエチルエ
ーテル（４×３０ｍｌ）で洗い、次に、水（３０ｍｌ）
と水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ、１５ｍｌ）の混合物
に溶解した。塩基性水性層を酢酸エチル（３×７０ｍ
ｌ）で抽出し、有機層を合わせて、塩水（３０ｍｌ）で
洗い、Ｎａ2 ＳＯ4 で脱水し、濃縮した。残渣を、溶出
液としてジクロロメタン：メタノール（９４：６）を使
用するシリカクロマトグラフィーにかけると、淡いピン
クの固体として標記化合物（１．６ｇ、８０％）が得ら
れた。融点１３３−１３６℃。
【０１２０】1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，360 ＭＨｚ）
δ1.02−1.40（４Ｈ，ｍ），1.47−1.56（１Ｈ，ｍ），
1.61−1.74（３Ｈ，ｍ），1.84−1.91（１Ｈ，ｍ），1.
96−2.06（１Ｈ，ｍ），2.17（２Ｈ，ｂｒｓ），2.70−
2.80（１Ｈ，ｍ），3.39（３Ｈ，ｓ），4.29（１Ｈ，
ｓ），7.20−7.27（２Ｈ，ｍ），7.44−7.54（２Ｈ，
ｍ）。
【０１２１】ステップ９：５−シクロヘキシル−１，３
−ジヒドロ−１−メチル−３（Ｒ，Ｓ）−［４−ニトロ
フェニルオキシカルボニル）アミノ］−２Ｈ−１，４−
ベンゾジアゼピン−２−オン 窒素雰囲気下、０℃で、無水テトラヒドロフラン（２０
ｍｌ）中のアミン（１ｇ、３．７ｍｍｏｌ）の溶液に、
トリエチルアミン（０．５１ｍｌ、３．７ｍｍｏｌ）、
次に無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中のクロル蟻
酸４−ニトロフェニル（０．７５ｇ、３．７ｍｍｏｌ）
の溶液を滴加して処理した。室温で２０分撹拌した後、
混合物から沈澱した固体を濾過し、濾液を真空下で蒸発
させるとピンクの固体が残った。固体をジエチルエーテ
ルで粉砕すると無色の固体として標記化合物（１．２
ｇ、７５％）が得られた。融点１６５−１６８℃。
【０１２２】1Ｈ ＮＭＲ（360 ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）
δ1.05（１Ｈ，ｍ），1.18−1.42（３Ｈ，ｍ），1.55
（１Ｈ，ｍ），1.65（３Ｈ，ｍ），1.87（１Ｈ，ｍ），
2.05（１Ｈ，ｍ），2.80（１Ｈ，ｍ），3.43（３Ｈ，
ｓ），5.18（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.3 Ｈｚ），6.90（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝8.2 Ｈｚ），7.30（４Ｈ，ｍ），7.57（２Ｈ，
ｍ），8.23（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.1 Ｈｚ）。
【０１２３】ステップ１０：Ｎ−［３（Ｒ，Ｓ）−５−
シクロヘキシル−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−
オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］
Ｎ’−［３−（２，５−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２
−オキソチエン−３−イル）フェニル］尿素 無水ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中の５−シクロヘ
キシル−１，３−ジヒドロ−１−メチル−３（Ｒ，Ｓ）
−［（４−ニトロフェニルオキシカルボニル）アミノ］
−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（実施例
１、ステップ９）（０．２ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶
液を、窒素雰囲気下、室温で、トリエチルアミン（６３
μｌ、０．４６ｍｍｏｌ）で処理した。５分間撹拌した
後、無水ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中の３−（３
−アミノフェニル）−４−ヒドロキシ−２（５Ｈ）−チ
オフェノン（実施例１、ステップ３）（１００ｍｇ、
０．４８ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。次に、黄色の溶
液を５０℃に３時間加熱した。溶液を室温まで冷却し、
次に酢酸エチル（５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）に分配し
た。水性層を分離し、有機層を水（５０ｍｌ）でもう１
度抽出した。水性層を合わせて、１Ｍ塩酸でｐＨ１まで
酸性化し、酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。有
機層を合わせ、ＭｇＳＯ4 で脱水し、真空下で蒸発させ
た。残渣をトルエン（２×２０ｍｌ）と共沸させてか
ら、得られた固体をメタノール（１０ｍｌ）で粉砕し
た。固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗った。標記化
合物（１５０ｍｇ、６５％）がピンクの固体として得ら
れた。融点２３０℃（分解）。
【０１２４】1Ｈ ＮＭＲ（360 ＭＨｚ，Ｄ6 −ＤＭＳ
Ｏ）δ0.91（１Ｈ，ｍ），1.14−1.88（９Ｈ，ｍ），2.
93（１Ｈ，ｍ），3.32（３Ｈ，ｓ），4.07（２Ｈ，
ｓ），5.06（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），7.10（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），7.18（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８ａｎｄ８
Ｈｚ），7.23（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），7.30−7.39
（２Ｈ，ｍ），7.48（１Ｈ，ｓ），7.54（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８Ｈｚ），7.62（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８ａｎｄ７Ｈ
ｚ），7.74（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），8.99（１Ｈ，
ｓ）。
【０１２５】実施例２ Ｎ−［３（Ｒ，Ｓ）−５−シクロヘキシル−２，３−ジ
ヒドロ−１−メチル−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベン
ゾジアゼピン−３−イル］Ｎ′−［３−（２，５−ジヒ
ドロ−４−ヒドロキシ−２−オキソピロール−３−イ
ル）フェニル］尿素 ステップ１：（３−ニトロフェニルアセチル）アミノ酢
酸メチルエーテル ジクロロメタン（２００ｍｌ）中の３−ニトロフェニル
酢酸（１０ｇ、０．０５５ｍｏｌ）、グリシンメチルエ
ステル塩酸塩（７．３ｇ、０．０５８ｍｏｌ）、トリエ
チルアミン（８．０ｍｌ、０．０５８ｍｏｌ）及び４−
ジメチルアミノピリジン（７．１ｇ、０．０５８ｍｏ
ｌ）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下で、１−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（１
１．１ｇ、０．０５８ｍｏｌ）を加えた。混合物を室温
で１８時間撹拌し、次に溶媒を真空下で除去した。酢酸
エチル（３００ｍｌ）を残渣に加え、混合物を１Ｍ塩酸
（２×２００ｍｌ）、重炭酸ナトリウム飽和溶液（２×
２００ｍｌ）、水（１００ｍｌ）及び塩水（１００ｍ
ｌ）に分配した。有機層を分離してから、真空下で蒸発
させた。残渣をエーテル（２００ｍｌ）で粉砕すると、
所望のアミド（１２．５ｇ、９０％）が白色の固体とし
て得られた。融点１０４−１０５℃。
【０１２６】1Ｈ ＮＭＲ（360 ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）
δ3.71（２Ｈ，ｓ），4.06（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），
6.06（１Ｈ，ｂｒｓ），7.53（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８ａｎ
ｄ８Ｈｚ），7.67（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），8.16（２
Ｈ，ｍ）。
【０１２７】ステップ２：１，５−ジヒドロ−４−ヒド
ロキシ−３−（３−ニトロフェニル）−２Ｈ−ピロール
−２−オン メタノール（４０ｍｌ）及びトルエン（５６ｍｌ）中の
（３−ニトロフェニルアセチル）アミノ酢酸メチルエー
テル（１３ｇ、０．０５ｍｏｌ）の懸濁液を、（メタノ
ール（３０ｍｌ）にナトリウム（１．５ｇ、０．０６５
ｍｏｌ）を溶解して作成した）ナトリウムメトキシドの
撹拌メタノール溶液に窒素下で加えた。混合物を１８時
間加熱還流した。この後、（メタノール（１５ｍｌ）中
にナトリウム（０．５６ｇ、０．０２４ｍｏｌ）を溶解
して作成した）ナトリウムメトキシドのメタノール溶液
をさらに加え、混合物をさらに１８時間加熱した。次
に、溶液を室温に冷却し、ｐＨ５となるまで酢酸を加え
た。混合物を真空下で蒸発させ、トルエン（２×２０ｍ
ｌ）と共沸させた。残渣を、溶出液としてジクロロメタ
ン：メタノール：酢酸（９４：６：０．６）を使用する
シリカゲルクロマトグラフィーにかけると、黄色の固体
としてテトラミック酸（tetramic acid ）（２．８ｇ、
２５％）が得られた。融点２４５−２４７℃（分解）。
【０１２８】1Ｈ ＮＭＲ（360 ＭＨｚ，Ｄ6 −ＤＭＳ
Ｏ）δ3.85（２Ｈ，ｓ），7.31（１Ｈ，ｂｒｓ），7.57
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８ａｎｄ８Ｈｚ），7.93（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝８ａｎｄ 1.5Ｈｚ），8.60（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８
Ｈｚ），9.08（１Ｈ，ｓ）。
【０１２９】ステップ３：３−（３−Ａ−アミノフェニ
ル）−１，５−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−ピロ
ール−２−オン メタノール（３０ｍｌ）中の１，５−ジヒドロ−４−ヒ
ドロキシ−３−（３−ニトロフェニル）−２Ｈ−ピロー
ル−２−オン（０．６ｇ、２．７ｍｍｏｌ）の懸濁液を
炭担持パラジウム触媒（２００ｍｇ、３５重量％）を使
用して、３０ｐｓｉで、１０分間水素添加した。触媒を
濾別し、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をトルエン
（２×２０ｍｌ）と共沸させ、次にエーテル（２０ｍ
ｌ）で粉砕した。３−（３−Ａ−アミノフェニル）−
１，５−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−ピロール−
２−オン（０．４３ｇ、８４％）が淡黄色の固体として
単離された。融点２６２−２６５℃（分解）。
【０１３０】1Ｈ ＮＭＲ（360 ＭＨｚ，Ｄ6 −ＤＭＳ
Ｏ）δ3.80（２Ｈ，ｓ），6.37（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ），6.93（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８ａｎｄ８Ｈｚ），7.12
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），7.22（１Ｈ，ｓ），7.45
（１Ｈ，ｓ）。
【０１３１】ステップ４：Ｎ−［３（Ｒ，Ｓ）−５−シ
クロヘキシル−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オ
キソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］
Ｎ′−［３−（２，５−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２
−オキソピロール−３−イル）フェニル］尿素 無水ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）中の５−シクロヘ
キシル−１，３−ジヒドロ−１−メチル−３（Ｒ，Ｓ）
−［（４−ニトロフェニルオキシカルボニル）アミノ］
−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（実施例
１、ステップ９）（０．３ｇ、０．７ｍｍｏｌ）の溶液
を、窒素雰囲気下、室温で、トリエチルアミン（９５μ
ｌ、０．７ｍｍｏｌ）で処理した。５分間撹拌した後、
無水ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）中の３−（３−ア
ミノフェニル）−１，５−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−
２Ｈ−ピロール−２−オン（実施例２、ステップ３）
（１３１ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。次
に、黄色の溶液を５０℃に３時間加熱した。溶液を室温
まで冷却し、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を酢酸エ
チル（２０ｍｌ）と２０％酢酸水溶液（２０ｍｌ）に分
配した。有機層を分離し、水性層をもう１度酢酸エチル
（２０ｍｌ）で洗った。有機層を合わせ、塩水（２０ｍ
ｌ）で洗い、次に分離し、ＭｇＳＯ4 で脱水した。溶媒
を真空下で除去し、残渣を、溶出液としてジクロロメタ
ン：メタノール：酢酸（９４：６：０．６）を使用する
シリカゲルクロマトグラフィーで精製した。標記化合物
（１２６ｍｇ、３７％）が白色の固体として単離され
た。融点２６５−２７０℃（分解）。
【０１３２】1Ｈ ＮＭＲ（360 ＭＨｚ，Ｄ6 −ＤＭＳ
Ｏ）δ0.90（１Ｈ，ｍ），1.11−1.92（９Ｈ，ｍ），2.
92（１Ｈ，ｍ），3.33（３Ｈ，ｓ），3.76（２Ｈ，
ｓ），5.07（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），7.09（２Ｈ，
ｍ），7.23（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），7.36（２Ｈ，
ｍ），7.54（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），7.63（２Ｈ，
ｍ），7.75（１ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），7.88（１Ｈ，ｓ），
8.93（１Ｈ，ｓ）。
【０１３３】実施例３ Ｎ−［３（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−
オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピ
ン−３−イル］Ｎ′−［３−（２，５−ジヒドロ−４−
ヒドロキシ−２−オキソピロール−３−イル）フェニ
ル］尿素 ３−（３−アミノフェニル）−１，５−ジヒドロ−４−
ヒドロキシ−２Ｈ−ピロール−２−オン（２５０ｍｇ、
１．３１ｍｍｏｌ）を、０℃、窒素雰囲気下で、無水テ
トラヒドロフラン（２５ｍｌ）及び無水ジメチルホルム
アミド（２ｍｌ）中に懸濁させた。撹拌懸濁液をトリホ
スゲン（１２８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）で処理した。
混合物を０℃で２分間撹拌し、次にトリエチルアミン
（０．５４ｍｌ、３．９３ｍｍｏｌ）を５分間かけて加
えた。混合物を０℃でさらに５分間撹拌してから、室温
に温め、１０分間撹拌した。次に、混合物を０℃に冷却
し、無水テトラヒドロフラン（４ｍｌ）中の３（Ｒ）−
アミノ−１，３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル
−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（２３８
ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を０℃で５
分間撹拌してから、室温に温め、４０分間撹拌した。こ
の後、混合物を真空下で蒸発させ、水（３０ｍｌ）と酢
酸エチル（３０ｍｌ）に分配した。水性層を分離し、も
う１度酢酸エチル（３０ｍｌ）で洗った。水性層を分離
し、１Ｍ塩酸を使用して酸性化し、次に酢酸エチル（３
×３０ｍｌ）で抽出された。有機層を合わせ、塩水（３
０ｍｌ）で洗ってからＮａ2 ＳＯ4 で脱水した。溶媒を
真空下で除去し、残渣を、溶出液としてジクロロメタ
ン：メタノール：酢酸（９４：６：０．６）次にジクロ
ロメタン：メタノール：酢酸：水（９０：１０：１：
１）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにかけ
た。標記化合物（７５ｍｇ、１７％）が白色の固体とし
て単離された。融点２８８−２９２℃（分解）。
【０１３４】1Ｈ ＮＭＲ（360 ＭＨｚ，Ｄ6 −ＤＭＳ
Ｏ）δ3.40（３Ｈ，ｓ），3.65（２Ｈ，ｓ），5.25（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），6.74（１Ｈ，ｂｒｓ），7.06
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８ａｎｄ８Ｈｚ），7.33−7.74（12
Ｈ，ｍ），7.97（１Ｈ，ｓ），8.96（１Ｈ，ｓ）。
【０１３５】実施例４ Ｎ−［３（Ｒ，Ｓ）−５−シクロヘキシル−２，３−ジ
ヒドロ−１−メチル−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベン
ゾジアゼピン−３−イル］Ｎ′−［３−（２，５−ジヒ
ドロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−２−オキソピロー
ル−３−イル）フェニル］尿素 中間体１：３−（３−アミノフェニル）−１，５−ジヒ
ドロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−２Ｈ−ピロール−
２−オン ステップ１：Ｎ−メチル−（３−ニトロフェニルアセチ
ル）アミノ酢酸メチルエステル ジクロロメタン（３００ｍｌ）中の３−ニトロフェニル
酢酸（２５ｇ、０．１４ｍｏｌ）、ザルコシンメチルエ
ステル塩酸塩（２０．２ｇ、０．１５ｍｏｌ）、トリエ
チルアミン（２０ｍｌ、０．１５ｍｏｌ）及び４−ジメ
チルアミノピリジン（１７．７ｇ、０．１５ｍｏｌ）の
撹拌溶液に、窒素下で、１−（３−ジメチルアミノプロ
ピル）−３−エチルカルボジイミド（２７．８ｇ、０．
１５ｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１８時間撹拌
し、次に溶媒を真空下で除去した。酢酸エチル（３００
ｍｌ）を残渣に加え、混合物を１ＭＨＣｌ（２×２００
ｍｌ）、重炭酸ナトリウム飽和溶液（２×２００ｍ
ｌ）、水（２００ｍｌ）及び塩水（２００ｍｌ）に分配
した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ4 で脱水し、真空下で
蒸発させた。残渣を、溶出液としてペトロール：酢酸エ
チル（１：１）を使用するシリカゲルクロマトグラフィ
ーにかけると、黄色の油として標記アミド（２５ｇ、６
８％）が得られた。
【０１３６】1Ｈ ＮＭＲ（360 ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）
δ3.13（３Ｈ，ｓ），3.75（３Ｈ，ｓ），3.88（２Ｈ，
ｓ），4.16（２Ｈ，ｓ），7.26−7.65（２Ｈ，ｍ），8.
09−8.14（２Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＣＩ，ＮＨ3 ），284
（Ｍ＋ＮＨ4 + ）。
【０１３７】ステップ２：１，５−ジヒドロ−４−ヒド
ロキシ−Ｎ−メチル−３−（３−ニトロフェニル）−２
Ｈ−ピロール−２−オン 窒素下で、メタノール（６ｍｌ）中のステップ１からの
アミド（３．０ｇ、０．０１１ｍｏｌ）の溶液を、（メ
タノール（１００ｍｌ）にナトリウム（１．２１ｇ、
０．０２２ｍｏｌ）を溶解させて作成した）ナトリウム
メトキシドのメタノール撹拌溶液に加えた。混合物を１
８時間加熱還流し、次に室温に冷却し、溶媒を真空下で
除去した。残渣を酢酸エチル（１００ｍｌ）と水（１０
０ｍｌ）に分配した。有機層を分離し、水性層をもう１
度酢酸エチル（１００ｍｌ）で洗った。次に、水性層を
分離し、１Ｍ塩酸水溶液でｐＨ２と酸性化した。得られ
た固体を濾別し、水で洗い、次にメタノール（２×５０
ｍｌ）と共沸させた。残渣を無水ジエチルエーテルで粉
砕すると、所望の生成物（１．１８ｇ、４６％）が黄色
の固体として単離された。
【０１３８】1Ｈ ＮＭＲ（360 ＭＨｚ，Ｄ6 −ＤＭＳ
Ｏ）δ2.90（３Ｈ，ｓ），4.01（２Ｈ，ｓ），7.62（１
Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），8.00（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８ａｎ
ｄ２Ｈｚ），8.51（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），9.00（１
Ｈ，ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ）。ＭＳ（ＣＩ，ＮＨ3 ），234
（Ｍ+ ）。
【０１３９】ステップ３：３−（３−アミノフェニル）
−１，５−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−２
Ｈ−ピロール−２−オン エタノール（７０ｍｌ）中の１，５−ジヒドロ−４−ヒ
ドロキシ−Ｎ−メチル−３−（３−ニトロフェニル）−
２Ｈ−ピロール−２−オン（１．２３ｇ、５．３ｍｍｏ
ｌ）の懸濁液を、炭担持パラジウム触媒（３００ｍｇ、
２４重量％）を使用し、４０ｐｓｉで、３０分間水素添
加した。触媒を濾別し、溶媒を真空下で除去した。残渣
をトルエン（２×３０ｍｌ）と共沸させ、次に無水エー
テル（３０ｍｌ）で粉砕した。テトラミック酸（０．９
０ｇ、８３％）が黄色の固体として得られた。
【０１４０】1Ｈ ＮＭＲ（360 ＭＨｚ，Ｄ6 −ＤＭＳ
Ｏ）δ2.85（３Ｈ，ｓ），3.87（２Ｈ，ｓ），6.37（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７ａｎｄ１Ｈｚ），6.93（１Ｈ，ｔ，Ｊ
＝８Ｈｚ），7.12（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），7.20（１
Ｈ，ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ）。ＭＳ（ＣＩ，ＮＨ3 ），222
（Ｍ＋ＮＨ4 + ）。
【０１４１】ステップ４：Ｎ−［３（Ｒ，Ｓ）−５−シ
クロヘキシル−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オ
キソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］
Ｎ′−［３−（２，５−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−Ｎ
−メチル−２−オキソピロール−３−イル）フェニル］
尿素 無水ジメチルホルムアミド（５．５ｍｌ）中の５−シク
ロヘキシル−１，３−ジヒドロ−１−メチル−３（Ｒ，
Ｓ）−［（４−ニトロフェニルオキシカルボニル）アミ
ノ］−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（実
施例１、ステップ９）（４００ｍｇ、０．９２ｍｍｏ
ｌ）の溶液を、窒素雰囲気下、室温で、トリエチルアミ
ン（１２６μｌ、０．９２ｍｍｏｌ）で処理した。５分
間撹拌した後、無水ジメチルホルムアミド（５．５ｍ
ｌ）中の３−（３−アミノフェニル）−１，５−ジヒド
ロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−２Ｈ−ピロール−２
−オン（１８７ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の溶液を滴加
した。次に、溶液を５０℃に２時間加熱した。溶液を室
温まで冷却し、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を酢酸
エチル（２０ｍｌ）と２０％酢酸水溶液（２０ｍｌ）に
分配した。溶解しない固体を濾別し、エーテル（２０ｍ
ｌ）次に熱いエタノール（２０ｍｌ）で粉砕すると、白
色の固体として標記の化合物（１３９ｍｇ、３０％）が
得られた。融点１９９−２０１℃。
【０１４２】1Ｈ ＮＭＲ（360 ＭＨｚ，Ｄ6 −ＤＭＳ
Ｏ）δ0.91（１Ｈ，ｍ），1.09−1.93（９Ｈ，ｍ），2.
90（４Ｈ，ｍ），3.31（３Ｈ，ｓ），3.91（２Ｈ，
ｓ），5.07（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），7.13（１Ｈ，
ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），7.23（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），7.
36（２Ｈ，ｍ），7.54（２Ｈ，ｍ），7.63（１Ｈ，
ｍ），7.75（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），7.84（１Ｈ，
ｓ），8.96（１Ｈ，ｓ）。
【０１４３】実施例５ Ｎ−［３（Ｒ）−５−シクロヘキシル−２，３−ジヒド
ロ−１−メチル−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジ
アゼピン−３−イル］Ｎ′−［３−（２，５−ジヒドロ
−４−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−２−オキソピロール−
３−イル）フェニル］尿素 ステップ１：３（Ｒ，Ｓ）−［２（Ｒ）−（ｔｅｒｔ−
ブチルオキシカルボニル）アミノ−３−フェニルプロピ
オニルアミノ］−５−シクロヘキシル−１，３−ジヒド
ロ−１−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２
−オン 無水ジメチルホルムアミド（３５ｍｌ）中の３（Ｒ，
Ｓ）−アミノ−５−シクロヘキシル−１，３−ジヒドロ
−１−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−
オン（４ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気
下で、Ｂｏｃ−Ｄ−フェニルアラニン（４．１１ｇ、１
５．４ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
三水塩（２．０９ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）及び１−エチ
ル−３−［３−ジメチルアミノプロピル］カルボジイミ
ド塩酸塩（２．９７ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）を順次加え
た。次に、トリエチルアミン（２．１６ｍｌ、１５．４
ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁液を室温で２０分間撹
拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル（５
０ｍｌ）と１０％クエン酸溶液（５０ｍｌ）に分配し
た。有機層を分離し、水性層を酢酸エチル（３×５０ｍ
ｌ）で抽出した。有機層を合わせ、１０％水酸化ナトリ
ウム溶液（５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）及び塩水（５０
ｍｌ）で洗い、ＭｇＳＯ4 で脱水し、真空下で蒸発させ
た。残渣を、溶出液としてペトロール：酢酸エチル
（１：１）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーに
かけると、淡黄色の固体として生成物（７．２６ｇ、９
５％）が得られた。融点９５−９８℃。
【０１４４】1Ｈ ＮＭＲ（360 ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）
δ0.99−1.11（１Ｈ，ｍ），1.16−1.72（７Ｈ，ｍ），
1.40（９Ｈ，ｓ），1.83−1.92（１Ｈ，ｍ），1.98−2.
06（１Ｈ，ｍ），2.73−2.83（１Ｈ，ｍ），3.10−3.24
（２Ｈ，ｍ），3.38（３Ｈ，ｓ），4.53（１Ｈ，ｂｒ
ｓ），4.98（１Ｈ，ｂｒｓ），5.28−5.34（２Ｈ，
ｍ），7.19−7.32（７Ｈ，ｍ），7.49−7.58（２Ｈ，
ｍ）。
【０１４５】ステップ２：（＋）−３（Ｒ）−（２
（Ｒ）−アミノ−３−フェニルプロピオニルアミノ）−
５−シクロヘキシル−１，３−ジヒドロ−１−メチル−
２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン ３（Ｒ，Ｓ）−［２（Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ
カルボニル）アミノ−３−フェニルプロピオニルアミ
ノ］−５−シクロヘキシル−１，３−ジヒドロ−１−メ
チル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン
（４．７ｇ、９．１ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２０ｍ
ｌ）に溶解し、０℃に冷却した。次に、この溶液を塩化
水素ガスで飽和させた。１時間半後、得られた沈澱（こ
れは所望ではないジアステレオマーであることが判って
いる、Ｒｆ＝０．０４酢酸エチル）を濾過して除去し、
濾液を蒸発させた。固体残渣を酢酸エチル（２５ｍｌ）
と１０％炭酸ナトリウム溶液（２０ｍｌ）に分配した。
有機層を分離し、水性層を酢酸エチル（２×２５ｍｌ）
で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ2 ＳＯ4 で脱水し、
真空下で脱水した。残渣を、酢酸エチル中のメタノール
０−２０％の勾配溶出を使用するシリカゲルクロマトグ
ラフィーにかけると、淡黄色の固体として標記化合物
（１．６６ｇ、４４％、Ｒｆ＝０．１３酢酸エチル）が
得られた。融点１００−１０３℃。
【０１４６】1Ｈ ＮＭＲ（360 ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）
δ1.00−1.39（４Ｈ，ｍ），1.50−1.72（４Ｈ，ｍ），
1.84−1.92（１Ｈ，ｍ），2.00−2.07（１Ｈ，ｍ），2.
72−2.84（２Ｈ，ｍ），3.28（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝13.8ａ
ｎｄ4.0 Ｈｚ），3.40（３Ｈ，ｓ），3.69（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝9.8 ａｎｄ4.1 Ｈｚ），5.36（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
8.3 Ｈｚ），7.21−7.36（７Ｈ，ｍ），7.47−7.58（２
Ｈ，ｍ），8.66（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.3 Ｈｚ）。［α］D
23＋32.7°（ｃ＝0.58，ＣＨ3 ＯＨ）。
【０１４７】望ましくないジアステレオマー（Ｒｆ０．
０４、酢酸エチル）は次の手順でエピ化すると、３
（Ｒ，Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−フェニルプロピ
オニルアミノ）−５−シクロヘキシル−１，３−ジヒド
ロ−１−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２
−オンが得られた：望ましくないジアステレオマー（Ｒ
ｆ０．０４、酢酸エチル）（１８．６ｇ、０．０４４ｍ
ｏｌ）を無水エーテル（２００ｍｌ）に溶解し、カリウ
ム−ｔｅｒｔ−ブトキシド（０．６８ｇ、６．１ｍｍｏ
ｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次にカリ
ウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド（０．６８ｇ、６．１ｍｍ
ｏｌ）を加え、混合物を５時間加熱還流した。次に、混
合物を室温に冷却し、溶媒を真空下で除去し、残渣を酢
酸エチル（２００ｍｌ）と水（２００ｍｌ）に分配し
た。有機層を分離し、ＭｇＳＯ4 で脱水し、濾過し、真
空下で蒸発させると、エピ化した物質が得られた。
【０１４８】ステップ３：（＋）−Ｎ−［１（Ｒ）−２
−［３（Ｒ）−５−シクロヘキシル−２，３−ジヒドロ
−１−メチル−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジア
ゼピン−３−イル）アミノ］−２−オキソ−１−（フェ
ニルメチル）エチル］Ｎ′−フェニルチオ尿素 無水ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の（＋）−３（Ｒ）
−（２（Ｒ）−アミノ−３−フェニルプロピオニルアミ
ノ）−５−シクロヘキシル−１，３−ジヒドロ−１−メ
チル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン
（１．６ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）の溶液をイソチオシン
酸フェニル（０．５ｍｌ、４．２１ｍｍｏｌ）で処理
し、次に蒸気浴で３０分間加熱した。溶媒を真空下で除
去し、残渣を、酢酸エチル：ペトロール（１：１）を溶
出液として使用するシリカゲルクロマトグラフィーにか
けると、淡黄色の固体として生成物（２．１ｇ、１００
％）が得られた。融点１２９−１３２℃。
【０１４９】1Ｈ ＮＭＲ（360 ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）
δ0.95−1.07（１Ｈ，ｍ），1.15−1.37（３Ｈ，ｍ），
1.45−1.69（４Ｈ，ｍ），1.81−1.88（１Ｈ，ｍ），1.
93−2.00（１Ｈ，ｍ），2.70−2.80（１Ｈ，ｍ），3.24
−3.41（２Ｈ，ｍ），3.38（３Ｈ，ｓ），5.23（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝7.3 Ｈｚ），5.31−5.40（１Ｈ，ｍ），6.67
（１Ｈ，7.0 Ｈｚ），6.87−7.02（２Ｈ，ｍ），7.20−
7.35（９Ｈ，ｍ），7.46−7.52（２Ｈ，ｍ），7.65（１
Ｈ，ｓ）。［α］D 25＋27.3°（ｃ＝0.31，ＣＨ2Ｃｌ
2 ）。
【０１５０】ステップ４：３（Ｒ）−アミノ−５−シク
ロヘキシル−１，３−ジヒドロ−１−メチル−２Ｈ−
１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン （＋）−Ｎ−［１（Ｒ）−２−［３（Ｒ）−５−シクロ
ヘキシル−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ
−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）アミ
ノ］−２−オキソ−１−（フェニルメチル）エチル］
Ｎ′−フェニルチオ尿素（１ｇ、１．８ｍｍｏｌ）をト
リフルオロ酢酸（１０ｍｌ）に溶解し、５５℃に１５分
間加熱した。トリフルオロ酢酸を減圧下で除去し、残渣
をジクロロメタン（２×１０ｍｌ）及びトルエン（２×
１０ｍｌ）と共沸させた。残渣を、溶出液としてジクロ
ロメタン：メタノール：酢酸：水（９０：１０：０．
１：０．１）を使用するシリカゲルクロマトグラフィー
にかけると、オレンジ色のゴムが得られた。これを酢酸
エチル（４０ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却し、１０％炭
酸ナトリウム溶液（３ｍｌ）で処理した。１分間撹拌し
た後、有機層を分離し、水性層を酢酸エチル（２×２０
ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ2 ＳＯ4で脱
水し、真空下で蒸発させると、オレンジ色の固体が得ら
れた。これはアミンと思われ、さらに精製することなく
使用した。
【０１５１】ステップ５：Ｎ−［３（Ｒ）−５−シクロ
ヘキシル−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ
−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］Ｎ′−
［３−（２，５−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−メチ
ル−２−オキソピロール−３−イル）フェニル］尿素 窒素雰囲気下で、３−（３−アミノフェニル）−１，５
−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−２Ｈ−ピロ
ール−２−オン（５４８ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を無水
テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）に懸濁させた。次に、
トリエチルアミン（０．３７ｍｌ、２．７ｍｍｏｌ）を
２分間かけて加え、混合物をさらに５分間撹拌した。次
に、混合物をさらに５分間撹拌した。次に、混合物を０
℃に冷却し、トリホスゲン（２６４ｍｇ、０．８９ｍｍ
ｏｌ）を滴加し、混合物を２分間撹拌した。次に、トリ
エチルアミン（０．７３ｍｌ、５．３ｍｍｏｌ）を５分
間かけて加え、混合物をさらに５分間、０℃で撹拌し
た。冷却浴を取り除き、混合物を室温で１０分間撹拌し
た。次に、混合物を再度０℃に冷却し、無水テトラヒド
ロフラン（６ｍｌ）中の３（Ｒ）−アミノ−５−シクロ
ヘキシル−１，３−ジヒドロ−１−メチル−２Ｈ−１，
４−ベンゾジアゼピン−２−オン（５００ｍｇ、１．８
４ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。混合物を０℃で５分間
撹拌し、次に室温まで温め、３０分間撹拌した。次に、
混合物を真空下で蒸発させ、残渣を、溶出液としてジク
ロロメタン：メタノール：酢酸（９４：６：０．６）を
使用するシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。標記
化合物（１８０ｍｇ、２０％）が白色の固体として単離
された。融点２２３−２２５℃。
【０１５２】1Ｈ ＮＭＲ（360 ＭＨｚ，Ｄ6 −ＤＭＳ
Ｏ）δ0.90（１Ｈ，ｍ），1.07−1.89（９Ｈ，ｍ），2.
86（３Ｈ，ｓ），2.93（１Ｈ，ｍ），3.31（３Ｈ，
ｓ），3.90（２Ｈ，ｓ），5.07（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ），7.13（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），7.23（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），7.33−7.39（２Ｈ，ｍ），7.53−7.
55（２Ｈ，ｍ），7.64（１Ｈ，ｍ），7.75（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８Ｈｚ），7.83（１Ｈ，ｓ），8.96（１Ｈ，ｓ）。
【０１５３】実施例６ Ｎ−［３（Ｒ）−５−シクロヘキシル−２，３−ジヒド
ロ−１−メチル−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジ
アゼピン−３−イル］Ｎ′−［３−（２，５−ジヒドロ
−４−ヒドロキシ−２−オキソピロール−３−イル）フ
ェニル］尿素 窒素雰囲気下で、３−（３−アミノフェニル）−１，５
−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−ピロール−２−オ
ン（４０９ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を無水テトラヒド
ロフラン（４０ｍｌ）に懸濁させた。次に、トリエチル
アミン（２９６μｌ、２．１４ｍｍｏｌ）を２分間かけ
て滴加し、混合物をさらに２分間撹拌した。次に、混合
物を０℃に冷却し、トリホスゲン（２１０ｍｇ、０．７
１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２分間撹拌した。次に、
トリエチルアミン（５９５μｌ、４．３ｍｍｏｌ）を５
分間かけて加え、混合物をさらに５分間、０℃で撹拌し
た。冷却浴を取り除き、混合物を室温で１０分間撹拌し
た。次に、混合物を再度０℃に冷却し、無水テトラヒド
ロフラン（５ｍｌ）中の３（Ｒ）−アミノ−５−シクロ
ヘキシル−１，３−ジヒドロ−１−メチル−２Ｈ−１，
４−ベンゾジアゼピン−２−オン（４００ｍｇ、１．４
７ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を０℃で５分間撹拌
し、次に室温まで温め、３０分間撹拌した。次に、混合
物を真空下で蒸発させ、残渣を、溶出液としてジクロロ
メタン：メタノール：酢酸（９４：６：０．６）を使用
するシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。標記化合
物（１４０ｍｇ、２０％）が白色の固体として単離され
た。融点２２０℃（分解）。
【０１５４】1Ｈ ＮＭＲ（360 ＭＨｚ，Ｄ6 −ＤＭＳ
Ｏ）δ0.90（１Ｈ，ｍ），1.09−1.91（９Ｈ，ｍ），2.
93（１Ｈ，ｍ），3.32（３Ｈ，ｓ），3.82（２Ｈ，
ｓ），5.07（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），7.13（１Ｈ，
ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），7.23（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），7.
35−7.39（（２Ｈ，ｍ），7.53−7.65（３Ｈ，ｍ），7.
74（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），7.85（１Ｈ，ｓ），8.97
（１Ｈ，ｓ）。
【０１５５】実施例７ Ｎ−［３（Ｒ，Ｓ）−５−シクロブチル−２，３−ジヒ
ドロ−１−メチル−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾ
ジアゼピン−３−イル］Ｎ′−［３−（２，５−ジヒド
ロ−４−ヒドロキシ−２−オキソピロール−３−イル）
フェニル］尿素ステップ１：２−アミノフェニルシクロ
ブチルメタノン １時間かけて、還流下で、ジエチルエーテル（１５０ｍ
ｌ）中の臭化シクロブチル（１３ｇ、０．１ｍｏｌ）の
溶液を、ジエチルエーテル（２０ｍｌ）中のマグネシウ
ム屑（２．５ｇ、０．１１ｍｏｌ）とヨウ素の結晶のス
ラリーに滴加した。混合物をさらに１時間撹拌し、ここ
で、窒素雰囲気下で、三首丸底フラスコに取り付けた一
定圧滴加漏斗にグリニアール試薬をカニューレで入れ
た。
【０１５６】０℃のジエチルエーテル（５０ｍｌ）中の
２−アミノベンゾニトリル（３．７８ｇ、３２ｍｍｏ
ｌ）の溶液に、上記のように調製したグリニヤール試薬
を１５分間で滴加して処理した。添加終了後、混合物を
室温まで温め、窒素下で１６時間撹拌した。溶液を０℃
に冷却し、５Ｎ塩酸（２０ｍｌ）で停止し、固体の水酸
化ナトリウム（４ｇ）を使用して塩基性とした。水性溶
液を酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出し、合わせた
有機層をＮａ2 ＳＯ4 で脱水し、蒸発させた。残渣を、
溶出液としてペトロール：酢酸エチル（２：１）を使用
するシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。これによ
り黄色の油が得られ、次に、トルエン（２×８０ｍｌ）
と共沸させると淡黄色の固体として標記化合物（４ｇ、
７１％）が得られた。融点５５℃。
【０１５７】1Ｈ ＮＭＲ（250 ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）
δ1.72−2.48（６Ｈ，ｍ），3.80−4.00（１Ｈ，ｍ），
6.23（２Ｈ，ｂｒｓ），6.50−6.61（２Ｈ，ｍ），7.11
−7.22（１Ｈ，ｍ），7.45−7.54（１Ｈ，ｍ）。
【０１５８】ステップ２：５−シクロブチル−１，３−
ジヒドロ−３（Ｒ，Ｓ）−［（ベンジルオキシカルボニ
ル）アミノ］−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−
オン 無水ジクロロメタン（２００ｍｌ）中のα−イソプロピ
ルチオ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルグリシン（８．
４ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した。Ｎ
−メチルモルホリン（３．３ｍｌ、２９．７ｍｍｏｌ）
を２分間かけて加え、次にクロル蟻酸イソブチル（３．
９ｍｌ、２９．７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０
℃で１５分間撹拌し、ここで混合物を加熱還流した。無
水ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の２−アミノフェニル
シクロブチルメタノン（４ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）を反
応混合物に還流下、１０分間かけて滴加し、混合物をさ
らに１時間半還流した。反応混合物を１Ｎクエン酸（１
００ｍｌ）、水（１００ｍｌ）、重炭酸ナトリウム飽和
溶液（１００ｍｌ）及び塩水（１００ｍｌ）で洗った。
有機層をＮａ2 ＳＯ4 で脱水し、蒸発させ、トルエン
（２×１００ｍｌ）と共沸させると黄色の油が得られ
た。ペトロール：酢酸エチル（７：１）で粉砕すると無
色の固体として生成物（８ｇ、８０％）が得られた。こ
の物質はさらに精製することなく使用した。
【０１５９】無水テトラヒドロフラン（３００ｍｌ）の
溶液を０℃に冷却し、アンモニアガスで飽和させた。こ
の溶液に、上記のように調製したグリシンアミド（８
ｇ、１８ｍｍｏｌ）、次に塩化第二水銀（７．４ｇ、２
７ｍｍｏｌ）を加えた。アンモニアガスを持続的に起泡
させながら、混合物を０℃で１時間半撹拌した。混合物
を「ｈｙｆｌｏ］で濾過し、濾液を蒸発させると、無色
のワックス状固体として所望のアミンが得られた。この
物質はさらに精製することなく使用した。
【０１６０】上記のように調製したアミン（６．９ｇ、
１８ｍｍｏｌ）を酢酸（２５０ｍｌ）に溶解し、酢酸ア
ンモニム（６．５ｇ、８４．６ｍｍｏｌ）で処理した。
この混合物を窒素下、室温で、１６時間撹拌した。溶媒
を蒸発させ、残渣を酢酸エチル（２５０ｍｌ）と１０％
水酸化ナトリウム溶液（１００ｍｌ）に分配した。有機
層を分離し、Ｎａ2 ＳＯ4 で脱水し、蒸発させると、黄
色の固体が得られた。ジエチルエーテルで粉砕すると、
無色の固体として標記化合物（３．８ｇ、５０％）が得
られた。融点２００−２０２℃。ＴＬＣ（シリカ、ペト
ロール：酢酸エチル（２：１））。
【０１６１】Ｒｆ＝0.3 。 1Ｈ ＮＭＲ（250 ＭＨｚ，
ＣＤＣｌ3 ）δ1.60−2.80（６Ｈ，ｍ），3.70（１Ｈ，
ｍ），5.12（２Ｈ，ｍ），5.22（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ），6.50（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），7.02−7.53（９
Ｈ，ｍ），9.44（１Ｈ，ｓ）。
【０１６２】ステップ３：５−シクロブチル−１，３−
ジヒドロ−１−プロピル−３（Ｒ，Ｓ）−［（ベンジル
オキシカルボニル）アミノ］−２Ｈ−１，４−ベンゾジ
アゼピン−２−オン 窒素雰囲気下、−１０℃で、ジメチルホルムアミド（１
５ｍｌ）中の５−シクロブチル−１，３−ジヒドロ−３
（Ｒ，Ｓ）−［（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］
−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（２．０
ｇ、５．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム
（無機油中５５−６０％懸濁液２３１ｍｇ、５．７９ｍ
ｍｏｌ）を一度に加えて処理した。−１０℃に３０分間
おいた後、１−イオドプロパン（５６４μｌ、５．７９
ｍｍｏｌ）を一度で加え、溶液を１時間かけて０℃とし
た。次に、溶媒を真空下で除去し、未精製残渣を水（１
００ｍｌ）とジクロロメタン（１００ｍｌ）に分配し
た。有機層を分離し、水性層をジクロロメタン（２×１
００ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗い、
ＭｇＳＯ4 で脱水し、蒸発させた。残渣を、溶出液とし
てペトロール：酢酸エチル（２：１）を使用するシリカ
ゲルクロマトグラフィーにかけると、無色の固体として
標記化合物（１．４ｇ、６３％）が得られた。
【０１６３】Ｒｆ＝0.30。 1Ｈ ＮＭＲ（250 ＭＨｚ，
ＣＤＣｌ3 ）δ0.90（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），1.20−
2.15（６Ｈ，ｍ），2.20−2.40（１Ｈ，ｍ），2.41−2.
60（１Ｈ，ｍ），3.40−3.80（２Ｈ，ｍ），4.20−4.40
（１Ｈ，ｍ），5.00−5.20（３Ｈ，ｍ），6.60（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），7.20−7.52（８Ｈ，ｍ）。
【０１６４】ステップ４：３（Ｒ，Ｓ）−アミノ−５−
シクロブチル−１，３−ジヒドロ−１−プロピル−２Ｈ
−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン ５−シクロブチル−１，３−ジヒドロ−３（Ｒ，Ｓ）−
［（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］−プロピル−
２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（１．５
ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を酢酸（５ｍｌ）中の３０％臭化
水素の溶液で処理し、室温で２０分間撹拌した。次に、
混合物を冷たい（０℃）のジエチルエーテル（５０ｍ
ｌ）に滴加した。白色の固体が沈澱し、これを濾別し
た。固体を１０％水酸化ナトリウム溶液（５０ｍｌ）で
処理し、次に酢酸エチル（８０ｍｌ）で抽出した。有機
層を分離し、Ｎａ2 ＳＯ4 で脱水し、蒸発させると、無
色の油が得られた。次に、この物質をさらに精製するこ
となく使用した。
【０１６５】ステップ５：Ｎ−［３（Ｒ，Ｓ）−５−シ
クロブチル−２，３−ジヒドロ−１−オキソ−１−プロ
ピル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］
Ｎ′−［３−（２，５−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２
−オキソピロール−３−イル）フェニル］尿素 無水テトラヒドロフラン（４５ｍｌ）中の３−（３−ア
ミノフェニル）−１，５−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−
２Ｈ−ピロール−２−オン（５９３ｍｇ、２．９０ｍｏ
ｌ）の懸濁液をトリエチルアミン（２７７μｍｌ、１．
９９ｍｍｏｌ）で処理し、室温で５分間撹拌した。次
に、溶液を０℃に冷却し、トリホスゲン（２８４ｍｇ、
０．９６ｍｍｏｌ）で処理し、さらに２分間撹拌した。
トリエチルアミン（７×１．２２ｍｍｏｌ、７×１６９
μｌ）を少しずつ加え、混合物を室温に１５分間温め
た。溶液を再度０℃に冷却し、無水テトラヒドロフラン
（５ｍｌ）中の３（Ｒ，Ｓ）−アミノ−５−シクロブチ
ル−１，３−ジヒドロ−１−プロピル−２Ｈ−１，４−
ベンゾジアゼピン−２−オン（５４０ｍｇ、１．９９ｍ
ｍｏｌ）を５分間かけて滴加した。０℃でさらに５分間
撹拌した後、反応物を１時間かけて室温まで温めた。不
溶性の物質を濾別し、溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸水
溶液（２０％、２０ｍｌ）と酢酸エチル（２０ｍｌ）に
分配した。有機層を分離し、Ｎａ2 ＳＯ4 で脱水し、蒸
発させた。残渣を、溶出液としてジクロロメタン：メタ
ノール（９０：１０）を使用するシリカゲルクロマトグ
ラフィーにかけると、オフホワイトの固体として尿素が
得られた。熱いメタノールで粉砕すると、無色の固体と
して標記化合物（７０ｍｇ、７％）が得られた。融点２
３０℃（分解）。
【０１６６】1Ｈ ＮＭＲ（360 ＭＨｚ，Ｄ6 −ＤＭＳ
Ｏ）δ0.70（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），1.00−2.45（９
Ｈ，ｍ），2.85（３Ｈ，ｓ），3.60−3.80（１Ｈ，
ｍ），3.90（２Ｈ，ｓ），4.15−4.40（１Ｈ，ｍ），5.
05（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），7.00−7.90（９Ｈ，
ｍ），9.00（１Ｈ，ｓ）。
【０１６７】実施例８Ａ 化合物を１−２５ｍｇ含有する錠剤 量（ｍｇ） 式（Ｉ）の化合物 1.0 2.0 25.0 微結晶セルロース 20.0 20.0 20.0 修飾食用コーンスターチ 20.0 20.0 20.0 ラクトース 58.5 57.5 34.5 ステアリン酸マグネシウム 0.5 0.5 0.5 実施例８Ｂ 化合物を２６−１００ｍｇ含有する錠剤 量（ｍｇ） 式（Ｉ）の化合物 26.0 50.0 100.0 微結晶セルロース 80.0 80.0 80.0 修飾食用コーンスターチ 80.0 80.0 80.0 ラクトース 213.5 189.5 139.5 ステアリン酸マグネシウム 0.5 0.5 0.5 式（Ｉ）の化合物、セルロース、ラクトース及びコーン
スターチの一部を混合し、１０％コーンスターチペース
トと共に粒状化した。得られた顆粒をふるい分けし、脱
水し、コーンスターチの残り及びステアリン酸マグネシ
ウムと混和した。次に、得られた顆粒を圧縮して、１錠
当り活性化合物を１．０ｍｇ、２．０ｍｇ、２５．０ｍ
ｇ、２６．０ｍｇ、５０．０ｍｇ及び１００ｍｇ含有す
る錠剤とした。
【０１６８】実施例９ 非経口注射剤 量（ｍｇ） 式（Ｉ）の化合物 １−１００ クエン酸一水塩 ０．７５ リン酸ナトリウム ４．５ 塩化ナトリウム ９ 注射用水 １ｍｌまで リン酸ナトリウム、クエン酸一水塩及び塩化ナトリウム
を水の一部に溶解する。式（Ｉ）の化合物を溶液に溶解
または懸濁し、規定容量までにする。
【０１６９】実施例１０ 局所用処方 量（ｍｇ） 式（Ｉ）の化合物 １−１０ 乳化ワックス ３０ 液体パラフィン ２０ 白色軟パラフィン １００まで 白色軟パラフィンを溶融するまで加熱する。液体パラフ
ィン及び乳化ワックスを導入し、溶解するまで撹拌す
る。式（Ｉ）の化合物を加え、分散するまで撹拌を続け
る。次に、混合物を固体になるまで冷却する。
【０１７０】生物学的活性 １．ＣＣＫ受容体結合（膵臓） 硫酸化したＣＣＫ−８を 125Ｉ−ボルトン・ハンター試
薬（２０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）で放射性標識した。受容
体結合はChang 及びLotti （Proc. Natl. Acad. Sci. 8
3, 4923-4926, 1986）をわずかに変更して実施した。
【０１７１】雄性のSprague-Dawleyラット（１５０−２
００ｇ）の首を切って殺した。膵臓全体を細かく切って
脂肪組織を除き、０．１％の大豆トリプシン阻害剤（２
５℃でｐＨ７．４）を含む２５容の氷冷した１０ｍＭの
Ｎ−２−ヒドロキシエチル−ピペラジン−Ｎ′−２−エ
タン及びKinematica Polytron 中で均一にした。ホモジ
ェネートを４７，８００ｇで１０分間、遠心した。ペレ
ットを、１０容の結合アッセイバッファ（２０ｍＭ（Ｈ
ＥＰＥＳ））、１ｍＭエチレングリコール−ビス−（β
−アミノエチルエーテル−Ｎ，Ｎ′−四酢酸）（ＥＧＴ
Ａ）、５ｍＭＭｇＣｌ2 、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、バシ
トラシン０．２５ｍｇ／ｍｌ、大豆トリプシン阻害剤
０．１ｍｇ／ｍｌ、及び牛血清アルブミン２ｍｇ／ｍｇ
（２５℃でｐＨ６．５）中に、Teflon（商標）ホモジェ
ナイザーを使用し、５００ｒｐｍ、１５ストロークで再
懸濁させた。ホモジェネートをさらに結合アッセイバッ
ファで希釈し、最終濃度を初めの湿潤重量０．５ｍｇ／
バッファ１ｍｌとした。結合アッセイには、バッファ
（全結合用）または最終濃度１μＭの硫酸化した非標識
ＣＣＫ−８（非特異的結合）または式Ｉの化合物（ 125
Ｉ−ＣＣＫ−８結合阻害の測定用）５０μｌと５００ｐ
Ｍ 125Ｉ−ＣＣＫ−８（すなわち、最終濃度５０ｐＭ）
５０μｌをマイクロフュージ管内の膜懸濁物４００μｌ
に加えた。アッセイはすべて２つずつ行った。反応混合
物を２５℃で２時間インキュベートし、Whatman GF/Cフ
ィルターで、氷冷１００Ｍｍ ＮａＣｌ ３×４ｍｌで
洗って、急速に濾過した（Brandell ２４ウェル細胞採
取器）。フィルターの放射活性をＬＫＢガンマカウンタ
ーで測定した。
【０１７２】２．ＣＣＫ受容体結合（脳） 硫酸化したＣＣＫ−８を放射性標識し、膵臓の方法をわ
ずかに変更して結合を行った。
【０１７３】雄性Hartley モルモット（３００−５００
ｇ）の首を切って殺し、皮質を取り出して、２５ｍｌの
氷冷０．３２Ｍ蔗糖中でホモジェナイズした。ホモジェ
ネートを１０００ｇで１０分間遠心し、得られた上清を
２０，０００ｇで２０分間再度遠心した。Teflon（商
標）ホモジェナイザー（５００ｒｐｍで５ストローク）
を使用して、Ｐ2 ペレットを結合アッセイバッファ（２
０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、５ｍＭ ＭｇＣｌ2 、０．２５ｍ
ｇ／ｍｌバシトラシン、１ｍＭ ＥＧＴＡ ２５℃でｐ
Ｈ６．５）に再懸濁させて、最終濃度を初めの湿潤重量
１０ｍｇ／バッファ１．２ｍｌとした。結合アッセイで
は、バッファ（全結合用）または最終濃度１μＭの硫酸
化した非標識ＣＣＫ−８（非特異的結合）または式Ｉの
化合物（ 1 25Ｉ−ＣＣＫ−８結合阻害の測定用）５０μ
ｌと５００ｐＭ 125Ｉ−ＣＣＫ−８（すなわち、最終濃
度５０ｐＭ）５０μｌをマイクロフュージ管内の膜懸濁
物４００μｌに加えた。アッセイはすべて２つずつ行っ
た。反応混合物を２５℃で２時間インキュベートし、Wh
atman GF/Cフィルターで、氷冷１００ｍＭ ＮａＣｌ３
×５ｍｌで洗って、急速に濾過した（Brandell ２４ウ
ェル細胞採取器）。フィルターの放射活性をＬＫＢガン
マカウンターで測定した。
【０１７４】in vitroの結果 式Ｉの化合物の 125Ｉ−ＣＣＫ−８受容体結合に対する
作用 式Ｉの好ましい化合物は、全結合と非特異的結合（すな
わち１μＭ ＣＣＫの存在下）の差と定義される特異的
125Ｉ−ＣＣＫ−８結合を用量相関的に阻害する化合物
である。
【０１７５】薬物置換の研究を少なくとも１０の濃度の
式Ｉの化合物で実施し、ＩＣ50値を回帰分析により決定
した。ＩＣ50は 125Ｉ−ＣＣＫ−８の特異的結合を５０
％阻害するために必要な化合物の濃度を意味する。
【０１７６】式Ｉの化合物について表Ｉに示すデータが
得られた。
【０１７７】

Claims (13)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、Ｒ1 はＨ、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ3-7 シクロアル
    キル、シクロプロピルメチル、ＣＨ2 ＣＯ2 Ｒ5 ［ここ
    で、Ｒ5 はＣ1-4 アルキルである］または基ＣＨ2 ＣＯ
    ＮＲ6 Ｒ7 ［ここで、Ｒ6 及びＲ7 は各々独立してＨも
    しくはＣ1-4 アルキルを表す、またはＲ6 とＲ7 が一緒
    になって鎖（ＣＨ2 ）ｐ［ここで、ｐは４または５であ
    る］を形成する］を表し；Ｒ2 は基： 【化２】 ［式中、ＸはＯ、ＳまたはＮＲ8 ［ここで、Ｒ8 はＨま
    たはＣ1-4 アルキルを表す］を表す］を表し；各Ｒ3 は
    Ｃ1-6 アルキル、ハロまたはＮＲ6 Ｒ7 ［ここで、Ｒ6
    及びＲ7 は前記と同義である］を表し；Ｒ4 はＣ1-7 ア
    ルキル、Ｃ3-7 シクロアルキル、Ｃ4-7 シクロアルキル
    アルキル、またはＣ1-4 アルキル、Ｃ1-4 アルコキシ、
    ヒドロキシ、ハロ及びトリフルオロメチルから選択した
    １つ以上の置換基で置換してもよいアリールを表し；ｎ
    は０、１、２または３である］の化合物またはその塩も
    しくはプロドラッグ。
  2. 【請求項２】 Ｒ1 がＣ1-6 アルキル、Ｃ3-7 シクロア
    ルキル、シクロプロピルメチル、ＣＨ2 ＣＯ2 Ｒ5 また
    は基ＣＨ2 ＣＯＮＲ6 Ｒ7 を表し；Ｒ3 がＣ1-6 アルキ
    ルまたはハロを表し；ｎが０または１である請求項１の
    化合物。
  3. 【請求項３】 ＸがＮＲ8 である請求項１または２の化
    合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ4 がＣ3-7 シクロアルキルである請求
    項１から３のいずれかの化合物。
  5. 【請求項５】 Ｎ−［３（Ｒ，Ｓ）−５−シクロヘキシ
    ル−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−１Ｈ
    −１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］Ｎ′−［３−
    （２，５−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２−オキソチエ
    ン−３−イル）フェニル］尿素；Ｎ−［３（Ｒ，Ｓ）−
    ５−シクロヘキシル−２，３−ジヒドロ−１−メチル−
    ２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イ
    ル］Ｎ′−［３−（２，５−ジヒドロ−４−ヒドロキシ
    −２−オキソピロール−３−イル）フェニル］尿素；Ｎ
    −［３（Ｒ，Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２
    −オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼ
    ピン−３−イル］Ｎ′−［３−（２，５−ジヒドロ−４
    −ヒドロキシ−２−オキソピロール−３−イル）フェニ
    ル］尿素；Ｎ−［３（Ｒ，Ｓ）−５−シクロヘキシル−
    ２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−１Ｈ−
    １，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］Ｎ′−［３−
    （２，５−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−２
    −オキソピロール−３−イル）フェニル］尿素；Ｎ−
    ［３（Ｒ）−５−シクロヘキシル−２，３−ジヒドロ−
    １−メチル−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼ
    ピン−３−イル］Ｎ′−［３−（２，５−ジヒドロ−４
    −ヒドロキシ−Ｎ−メチル−２−オキソピロール−３−
    イル）フェニル］尿素；Ｎ−［３（Ｒ）−５−シクロヘ
    キシル−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−
    １Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］Ｎ′−
    ［３−（２，５−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２−オキ
    ソピロール−３−イル）フェニル］尿素；Ｎ−［３
    （Ｒ，Ｓ）−５−シクロブチル−２，３−ジヒドロ−１
    −メチル−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピ
    ン−３−イル］Ｎ′−［３−（２，５−ジヒドロ−４−
    ヒドロキシ−２−オキソピロール−３−イル）フェニ
    ル］尿素から選択した請求項１の化合物及びその塩もし
    くはプロドラッグ。
  6. 【請求項６】 治療に使用する請求項１から５のいずれ
    かに記載の化合物。
  7. 【請求項７】 請求項１から５のいずれかに記載の化合
    物と医薬品として許容される担体または賦形剤からなる
    医薬品組成物。
  8. 【請求項８】 請求項１から５のいずれかに記載の化合
    物の製法であって、（Ａ）式（ＩＩ）の化合物と式（Ｉ
    ＩＩ）の化合物 【化３】 ［式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 及びｎは式（Ｉ）と同
    義であり、Ｒ30及びＲ31の１つはＮＨ2 を表し、Ｒ30及
    びＲ31の他方はＮ＝Ｃ＝０を表す］とを反応させ、
    （Ｂ）塩基の存在下で、式（ＩＶ） 【化４】 ［式中、Ｒ1 、Ｒ3 、Ｒ4 及びｎは式（Ｉ）と同義であ
    り、Ｙは活性化カルバメートを表す］の化合物と、Ｒ31
    がＮＨ2 である式（ＩＩＩ）のアミン（ＩＩＩＡ）とを
    反応させることからなる方法。
  9. 【請求項９】 ＣＣＫ及び／またはガストリンが関与す
    る生理的疾患の治療のための医薬品の製造への請求項１
    から５のいずれかの化合物の使用。
  10. 【請求項１０】 パニック、不安または疼痛の治療のた
    めの医薬品の製造への請求項１から５のいずれの化合物
    の使用。
  11. 【請求項１１】 請求項８の方法で製造した請求項１か
    ら５のいずれかの化合物。
  12. 【請求項１２】 請求項７の組成物の製法であって、請
    求項１から５のいずれかの化合物と医薬品として許容さ
    れる担体または賦形剤とを合わせることからなる方法。
  13. 【請求項１３】 実質的に本明細書に記載のような、請
    求項１から１２のいずれかに記載の化合物、組成物また
    は方法。
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