NO324503B1 - Tripeptidylpeptidaseinhibitorforbindelser, farmasoytisk sammensetning inneholdende dem og fremgangsmate for deres fremstilling. - Google Patents
Tripeptidylpeptidaseinhibitorforbindelser, farmasoytisk sammensetning inneholdende dem og fremgangsmate for deres fremstilling. Download PDFInfo
- Publication number
- NO324503B1 NO324503B1 NO20031930A NO20031930A NO324503B1 NO 324503 B1 NO324503 B1 NO 324503B1 NO 20031930 A NO20031930 A NO 20031930A NO 20031930 A NO20031930 A NO 20031930A NO 324503 B1 NO324503 B1 NO 324503B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- mol
- compound
- alkyl
- amino
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 3
- BBKRCKQWYZACFI-SQRKDXEHSA-N (2s)-2-amino-n-[(2s)-2-[[(2s)-4-chloro-3-oxo-1-phenylbutan-2-yl]amino]propanoyl]propanamide;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)F.C[C@H](N)C(=O)NC(=O)[C@H](C)N[C@H](C(=O)CCl)CC1=CC=CC=C1 BBKRCKQWYZACFI-SQRKDXEHSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 113
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 40
- -1 phenylalaninyl Chemical group 0.000 claims description 25
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 20
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims description 14
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 12
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 8
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- JIDDDPVQQUHACU-YFKPBYRVSA-N (2s)-pyrrolidine-2-carbaldehyde Chemical group O=C[C@@H]1CCCN1 JIDDDPVQQUHACU-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidocarbon(.) Chemical group O[C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 3
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical group C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims description 2
- 108090000194 Dipeptidyl-peptidases and tripeptidyl-peptidases Proteins 0.000 abstract description 6
- 102000003779 Dipeptidyl-peptidases and tripeptidyl-peptidases Human genes 0.000 abstract description 6
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 abstract description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 6
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 abstract description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 abstract description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 126
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 106
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 96
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 67
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 61
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 42
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 41
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 24
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 24
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 24
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 22
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 19
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 15
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 15
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 14
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 14
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 11
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 11
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 11
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 10
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 7
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 7
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 7
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 7
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101710089098 Cholecystokinins Proteins 0.000 description 6
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 description 6
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 6
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 6
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 6
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 6
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 6
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 210000004129 prosencephalon Anatomy 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 5
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- PVFOMCVHYWHZJE-UHFFFAOYSA-N trichloroacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)(Cl)Cl PVFOMCVHYWHZJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 4
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 4
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 4
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 3
- WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M Saccharin sodium Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 102100040411 Tripeptidyl-peptidase 2 Human genes 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- ORCYVNAGTAUIEH-UHFFFAOYSA-N methyl n-(9h-fluoren-9-yl)-n-(2-fluoro-2-oxoethyl)carbamate Chemical compound C1=CC=C2C(N(CC(F)=O)C(=O)OC)C3=CC=CC=C3C2=C1 ORCYVNAGTAUIEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 3
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N sincalide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KSAVQLQVUXSOCR-UHFFFAOYSA-M sodium lauroyl sarcosinate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCC(=O)N(C)CC([O-])=O KSAVQLQVUXSOCR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 108010039189 tripeptidyl-peptidase 2 Proteins 0.000 description 3
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 2
- BVQVLAIMHVDZEL-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-1,2-propanedione Chemical compound CC(=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 BVQVLAIMHVDZEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VCUXVXLUOHDHKK-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminopyrimidin-4-yl)-4-(2-chloro-4-methoxyphenyl)-1,3-thiazole-5-carboxamide Chemical compound ClC1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C(N)=O)SC(C=2N=C(N)N=CC=2)=N1 VCUXVXLUOHDHKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 2
- 108010087230 Sincalide Proteins 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 2
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- 239000012223 aqueous fraction Substances 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- NNOYLBKZPCUCQT-UHFFFAOYSA-L calcium;1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-olate;heptahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.[Ca+2].C1=CC=C2C([O-])=NS(=O)(=O)C2=C1.C1=CC=C2C([O-])=NS(=O)(=O)C2=C1 NNOYLBKZPCUCQT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000010609 cell counting kit-8 assay Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 238000002224 dissection Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 2
- COQRGFWWJBEXRC-UHFFFAOYSA-N hydron;methyl 2-aminoacetate;chloride Chemical compound Cl.COC(=O)CN COQRGFWWJBEXRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000001259 mesencephalon Anatomy 0.000 description 2
- GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N methyl carbamate Chemical compound COC(N)=O GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISRXMEYARGEVIU-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound CC(C)N(C)C(C)C ISRXMEYARGEVIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 2
- 235000013615 non-nutritive sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 238000000039 preparative column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000004262 preparative liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 2
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000019408 sucralose Nutrition 0.000 description 2
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- PNFVIPIQXAIUAY-LURJTMIESA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]butanoic acid Chemical compound CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C PNFVIPIQXAIUAY-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- NUFKRGBSZPCGQB-FLBSXDLDSA-N (3s)-3-amino-4-oxo-4-[[(2r)-1-oxo-1-[(2,2,4,4-tetramethylthietan-3-yl)amino]propan-2-yl]amino]butanoic acid;pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C)C(=O)NC1C(C)(C)SC1(C)C.OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C)C(=O)NC1C(C)(C)SC1(C)C NUFKRGBSZPCGQB-FLBSXDLDSA-N 0.000 description 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- HPZJMUBDEAMBFI-WTNAPCKOSA-N (D-Ala(2)-mephe(4)-gly-ol(5))enkephalin Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@H](C)C(=O)NCC(=O)N(C)[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)NCCO)C1=CC=C(O)C=C1 HPZJMUBDEAMBFI-WTNAPCKOSA-N 0.000 description 1
- KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-7-[3-(n-methylanilino)propyl]purine-2,6-dione Chemical compound C1=NC=2N(C)C(=O)N(C)C(=O)C=2N1CCCN(C)C1=CC=CC=C1 KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 1-O-alpha-D-glucopyranosyl-D-mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- NXYPOKMZHWMSMD-UHFFFAOYSA-N 1-acetyl-2,3-dihydroindole-2-carbonitrile Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)C)C(C#N)CC2=C1 NXYPOKMZHWMSMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTJSKWVDDVMCKI-UHFFFAOYSA-N 1-acetyl-2,3-dihydroindole-2-carbothioamide Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)C)C(C(N)=S)CC2=C1 DTJSKWVDDVMCKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTBXAWZIRXYVGP-UHFFFAOYSA-N 1-acetyl-5-chloro-2,3-dihydroindole-2-carbonitrile Chemical compound ClC1=CC=C2N(C(=O)C)C(C#N)CC2=C1 GTBXAWZIRXYVGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPZICHGLKIKASO-UHFFFAOYSA-N 1-acetyl-5-chloro-2,3-dihydroindole-2-carboxamide Chemical compound ClC1=CC=C2N(C(=O)C)C(C(N)=O)CC2=C1 UPZICHGLKIKASO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUHNEKJTFHFDAZ-UHFFFAOYSA-N 1-acetyl-5-fluoro-2,3-dihydroindole-2-carbonitrile Chemical compound FC1=CC=C2N(C(=O)C)C(C#N)CC2=C1 OUHNEKJTFHFDAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILJCWRLUHFKUBK-UHFFFAOYSA-N 1-acetyl-5-fluoro-2,3-dihydroindole-2-carboxamide Chemical compound FC1=CC=C2N(C(=O)C)C(C(N)=O)CC2=C1 ILJCWRLUHFKUBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXOGPTXQGKQSJT-UHFFFAOYSA-N 1-amino-4-[4-(3,4-dimethylphenyl)sulfanylanilino]-9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound Cc1ccc(Sc2ccc(Nc3cc(c(N)c4C(=O)c5ccccc5C(=O)c34)S(O)(=O)=O)cc2)cc1C QXOGPTXQGKQSJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHILHYVLWQOQQK-UHFFFAOYSA-N 1-aminopentan-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCC(=O)CN BHILHYVLWQOQQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCXQVBSQUQCEEO-UHFFFAOYSA-N 1-bromobutan-2-one Chemical compound CCC(=O)CBr CCXQVBSQUQCEEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRVZITODZAQRQM-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanato-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1N=C=O JRVZITODZAQRQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXMFJKNOJSDQBM-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroacetic acid;hydrate Chemical compound [OH3+].[O-]C(=O)C(F)(F)F XXMFJKNOJSDQBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXRMNUIDDXDZER-UHFFFAOYSA-N 2-(5-propyl-1h-imidazol-2-yl)-2,3-dihydro-1h-indole Chemical compound CCCC1=CNC(C2NC3=CC=CC=C3C2)=N1 IXRMNUIDDXDZER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFPVZPNLMJDJFB-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2CC(C(O)=O)N(C(=O)OC(C)(C)C)CC2=C1 HFPVZPNLMJDJFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEQLLMOXFVKKCN-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-[4-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(OC(C)(C)C)C=C1 ZEQLLMOXFVKKCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEQOJEGTZCTHCF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-phenylethanone Chemical compound NCC(=O)C1=CC=CC=C1 HEQOJEGTZCTHCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOOPNIQPLNGHQU-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-(4-hydroxyphenyl)-1-[3-(5-methyl-4-phenyl-1h-imidazol-2-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl]butan-1-one Chemical compound CC=1NC(C2N(CC3=CC=CC=C3C2)C(=O)C(N)CCC=2C=CC(O)=CC=2)=NC=1C1=CC=CC=C1 NOOPNIQPLNGHQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- HEPPAPZASXFWTB-UHFFFAOYSA-N 3,3-dibromo-1,1,1-trifluoropropan-2-one Chemical compound FC(F)(F)C(=O)C(Br)Br HEPPAPZASXFWTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylcyclopentane-1,2-dione Chemical compound CC1CC(C)C(=O)C1=O MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPBYSQJYFXLIDS-UHFFFAOYSA-N 3-(2,3-dihydro-1h-indol-2-yl)-5-propyl-1,2,4-oxadiazole Chemical compound O1C(CCC)=NC(C2NC3=CC=CC=C3C2)=N1 IPBYSQJYFXLIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSCFGLLIJSOVGL-UHFFFAOYSA-N 3-(5-methyl-4-phenyl-1h-imidazol-2-yl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound CC=1NC(C2NCC3=CC=CC=C3C2)=NC=1C1=CC=CC=C1 NSCFGLLIJSOVGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMUIALQXTAFDNO-UHFFFAOYSA-N 3-(5-phenyl-1h-imidazol-2-yl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1C2=CC=CC=C2CNC1C(NC=1)=NC=1C1=CC=CC=C1 KMUIALQXTAFDNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXIGFMZLEAGNNZ-UHFFFAOYSA-N 3-[[1-[2-(4-chlorophenyl)acetyl]-4-(3-methoxyphenyl)piperidin-4-yl]methyl]-1h-benzimidazol-2-one Chemical compound COC1=CC=CC(C2(CN3C(NC4=CC=CC=C43)=O)CCN(CC2)C(=O)CC=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 CXIGFMZLEAGNNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWPLFSHVHUNNKN-UHFFFAOYSA-N 4-(ethyliminomethylideneamino)-n,n-dimethylbutan-1-amine Chemical compound CCN=C=NCCCCN(C)C XWPLFSHVHUNNKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPMKMQHJHDHPBE-RUZDIDTESA-N 4-[[(2r)-1-(1-benzothiophene-3-carbonyl)-2-methylazetidine-2-carbonyl]-[(3-chlorophenyl)methyl]amino]butanoic acid Chemical compound O=C([C@@]1(N(CC1)C(=O)C=1C2=CC=CC=C2SC=1)C)N(CCCC(O)=O)CC1=CC=CC(Cl)=C1 MPMKMQHJHDHPBE-RUZDIDTESA-N 0.000 description 1
- YDSXQEDYIKARTO-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2,3-dihydroxy-1,3-dihydroindole-2-carboxylic acid Chemical compound ClC1=CC=C2NC(C(O)=O)(O)C(O)C2=C1 YDSXQEDYIKARTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 5-chloro-2-[4-[(1r,2s)-2-[2-(5-methylsulfonylpyridin-2-yl)oxyethyl]cyclopropyl]piperidin-1-yl]pyrimidine Chemical compound N1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1OCC[C@H]1[C@@H](C2CCN(CC2)C=2N=CC(Cl)=CN=2)C1 XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 1
- PIBLDOCARQUSCO-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2,3-dihydro-1h-indole-2-carboxamide Chemical compound FC1=CC=C2NC(C(=O)N)CC2=C1 PIBLDOCARQUSCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M Acesulfame k Chemical compound [K+].CC1=CC(=O)[N-]S(=O)(=O)O1 WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108700022183 Ala(2)-MePhe(4)-Gly(5)- Enkephalin Proteins 0.000 description 1
- 239000004377 Alitame Substances 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 206010004716 Binge eating Diseases 0.000 description 1
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N Chemical compound C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800001982 Cholecystokinin Proteins 0.000 description 1
- 102100025841 Cholecystokinin Human genes 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M Cyclamate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)NC1CCCCC1 UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 108700022182 D-Penicillamine (2,5)- Enkephalin Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- MCMMCRYPQBNCPH-WMIMKTLMSA-N DPDPE Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H]1C(C)(C)SSC([C@@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)CNC1=O)C(O)=O)(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 MCMMCRYPQBNCPH-WMIMKTLMSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000016623 Fragaria vesca Nutrition 0.000 description 1
- 240000009088 Fragaria x ananassa Species 0.000 description 1
- 235000011363 Fragaria x ananassa Nutrition 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 108050004114 Monellin Proteins 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIMFPAAAIVQRRD-BCGVJQADSA-N N-[2-[(3S,4R)-3-fluoro-4-methoxypiperidin-1-yl]pyrimidin-4-yl]-8-[(2R,3S)-2-methyl-3-(methylsulfonylmethyl)azetidin-1-yl]-5-propan-2-ylisoquinolin-3-amine Chemical compound F[C@H]1CN(CC[C@H]1OC)C1=NC=CC(=N1)NC=1N=CC2=C(C=CC(=C2C=1)C(C)C)N1[C@@H]([C@H](C1)CS(=O)(=O)C)C LIMFPAAAIVQRRD-BCGVJQADSA-N 0.000 description 1
- AVYVHIKSFXVDBG-UHFFFAOYSA-N N-benzyl-N-hydroxy-2,2-dimethylbutanamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N(C(C(CC)(C)C)=O)O AVYVHIKSFXVDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O Chemical compound N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019213 POCl3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 240000001890 Ribes hudsonianum Species 0.000 description 1
- 235000016954 Ribes hudsonianum Nutrition 0.000 description 1
- 235000001466 Ribes nigrum Nutrition 0.000 description 1
- 240000007651 Rubus glaucus Species 0.000 description 1
- 235000011034 Rubus glaucus Nutrition 0.000 description 1
- 235000009122 Rubus idaeus Nutrition 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- UEDUENGHJMELGK-HYDKPPNVSA-N Stevioside Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@]12C(=C)C[C@@]3(C1)CC[C@@H]1[C@@](C)(CCC[C@]1([C@@H]3CC2)C)C(=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O UEDUENGHJMELGK-HYDKPPNVSA-N 0.000 description 1
- 239000004376 Sucralose Substances 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010358 acesulfame potassium Nutrition 0.000 description 1
- 229960004998 acesulfame potassium Drugs 0.000 description 1
- 239000000619 acesulfame-K Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 1
- 108010005897 alanyl-alanyl-phenylalanyl-7-amino-4-methylcoumarin Proteins 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- QBYJBZPUGVGKQQ-SJJAEHHWSA-N aldrin Chemical compound C1[C@H]2C=C[C@@H]1[C@H]1[C@@](C3(Cl)Cl)(Cl)C(Cl)=C(Cl)[C@@]3(Cl)[C@H]12 QBYJBZPUGVGKQQ-SJJAEHHWSA-N 0.000 description 1
- 235000019409 alitame Nutrition 0.000 description 1
- 108010009985 alitame Proteins 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 150000001556 benzimidazoles Chemical group 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- SOHQUJBTRBDARS-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-(phenacylcarbamoyl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-2-carboxylate Chemical compound C1C2=CC=CC=C2CN(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)C1C(=O)NCC(=O)C1=CC=CC=C1 SOHQUJBTRBDARS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 208000014679 binge eating disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 235000015895 biscuits Nutrition 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N butyryl chloride Chemical compound CCCC(Cl)=O DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 235000013736 caramel Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008370 chocolate flavor Substances 0.000 description 1
- 229940107137 cholecystokinin Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- VMKJWLXVLHBJNK-UHFFFAOYSA-N cyanuric fluoride Chemical compound FC1=NC(F)=NC(F)=N1 VMKJWLXVLHBJNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000625 cyclamic acid and its Na and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- CKQQMPJQZXIYMJ-UHFFFAOYSA-N dihydrate;dihydrochloride Chemical compound O.O.Cl.Cl CKQQMPJQZXIYMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGGZBXOADPVUPN-UHFFFAOYSA-N dihydrochalcone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)CCC1=CC=CC=C1 QGGZBXOADPVUPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXLWOFBAEVGBOA-UHFFFAOYSA-N dihydrochalcone Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1C1=C(O)C=CC(C(=O)CC(O)C=2C=CC(O)=CC=2)=C1O PXLWOFBAEVGBOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N ethyl (2s,5s)-5-methylpyrrolidine-2-carboxylate;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CCOC(=O)[C@@H]1CC[C@H](C)N1 VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N 0.000 description 1
- SMVTVCMOXDQJJK-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-acetyl-2,3-dihydroindole-2-carboximidate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2N(C(C)=O)C(C(=N)OCC)CC2=C1 SMVTVCMOXDQJJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSAQEISMWVVJFS-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-acetyl-5-fluoro-2,3-dihydroindole-2-carboximidate;hydrochloride Chemical compound Cl.FC1=CC=C2N(C(C)=O)C(C(=N)OCC)CC2=C1 PSAQEISMWVVJFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000013020 final formulation Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000008369 fruit flavor Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 230000005176 gastrointestinal motility Effects 0.000 description 1
- 210000005095 gastrointestinal system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 150000002303 glucose derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000905 isomalt Substances 0.000 description 1
- 235000010439 isomalt Nutrition 0.000 description 1
- HPIGCVXMBGOWTF-UHFFFAOYSA-N isomaltol Natural products CC(=O)C=1OC=CC=1O HPIGCVXMBGOWTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNYZAJPZZISOTL-UHFFFAOYSA-N methyl 5-methoxy-2,3-dihydro-1h-indole-2-carboxylate Chemical compound COC1=CC=C2NC(C(=O)OC)CC2=C1 NNYZAJPZZISOTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical class C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000013110 organic ligand Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N phthalic anhydride Chemical compound C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004983 pleiotropic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 150000003864 primary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical class CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 230000036186 satiety Effects 0.000 description 1
- 235000019627 satiety Nutrition 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000003865 secondary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 1
- 238000011894 semi-preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229960001462 sodium cyclamate Drugs 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940080313 sodium starch Drugs 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004544 spot-on Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 229940013618 stevioside Drugs 0.000 description 1
- OHHNJQXIOPOJSC-UHFFFAOYSA-N stevioside Natural products CC1(CCCC2(C)C3(C)CCC4(CC3(CCC12C)CC4=C)OC5OC(CO)C(O)C(O)C5OC6OC(CO)C(O)C(O)C6O)C(=O)OC7OC(CO)C(O)C(O)C7O OHHNJQXIOPOJSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019202 steviosides Nutrition 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAQAVOSOZGMPRM-UHFFFAOYSA-N sucralose Chemical compound OC1C(O)C(Cl)C(CO)OC1OC1(CCl)C(O)C(O)C(CCl)O1 BAQAVOSOZGMPRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N sucralose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](Cl)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@]1(CCl)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CCl)O1 BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- JNQNQSCDMKNYEX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-(hydroxymethyl)-2,3-dihydroindole-1-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OC(C)(C)C)C(CO)CC2=C1 JNQNQSCDMKNYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZAOWIAMNHJVCT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-formyl-2,3-dihydroindole-1-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OC(C)(C)C)C(C=O)CC2=C1 BZAOWIAMNHJVCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRXJCYAOZNFGME-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-(5-methyl-4-phenyl-1h-imidazol-2-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-2-carboxylate Chemical compound CC=1NC(C2N(CC3=CC=CC=C3C2)C(=O)OC(C)(C)C)=NC=1C1=CC=CC=C1 XRXJCYAOZNFGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJLFEDLSJSDCNG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-(5-phenyl-1h-imidazol-2-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-2-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC2=CC=CC=C2CC1C(N1)=NC=C1C1=CC=CC=C1 OJLFEDLSJSDCNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQBSVZLMTABKNG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-formyl-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2CC(C=O)N(C(=O)OC(C)(C)C)CC2=C1 RQBSVZLMTABKNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006318 tert-butyl amino group Chemical group [H]N(*)C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZRPYRBKJWHCMOE-LURJTMIESA-N tert-butyl n-[(2s)-1-fluoro-1-oxobutan-2-yl]carbamate Chemical compound CC[C@@H](C(F)=O)NC(=O)OC(C)(C)C ZRPYRBKJWHCMOE-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- WCLJUPQDJVNYRL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[1-[3-(5-methyl-4-phenyl-1h-imidazol-2-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl]-3-[4-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]phenyl]-1-oxopropan-2-yl]carbamate Chemical compound CC=1NC(C2N(CC3=CC=CC=C3C2)C(=O)C(CC=2C=CC(OC(C)(C)C)=CC=2)NC(=O)OC(C)(C)C)=NC=1C1=CC=CC=C1 WCLJUPQDJVNYRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMODEQPTIPCOHY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-(2-fluoro-2-oxoethyl)carbamic acid Chemical compound CC(C)(C)N(C(O)=O)CC(F)=O CMODEQPTIPCOHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003866 tertiary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Neurology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører nye forbindelser med formel (I) som er inhibitorer av en membran tripeptidylpeptidase ansvarlig for inaktiveringen av endogene nevropeptider slik som kolecystokininer (CCKer). Oppfinnelsen vedrører ytterligere fremgangsmåter for fremstilling av slike forbindelser, farmasøytiske sammensetninger omfattende nevnte forbindelser samt anvendelsen av forbindelsene som en medisin.
Kolecystokininer (CCKer) er en familie av hormonelle og nevronale peptider som utøver pleiotropiske biologiske effekter i tarmen og hjernen. Virkningen av CCK medieres av CCKA- og CCKB-reseptorer. CCK er kjent for å ha en fysiologisk rolle i kontrollen av matinntak, som forsterkes av CCKA-agonister (Smith G.P. et al. , J. Ann. N. Y. Acad. Sei., 713, 236-241 (1994)), og kontrollen av angst, som minskes av CCKB-antagonister (Woodruff G. et al., Rev. Pharmac, 31, 469-501 (1991)).
Tripeptidylpeptidase II (TPP II) er en CCK-inaktiverende peptidase. TPP II finnes i nevroner som responderer på kolecystokinin samt i ikke-nevronale celler. TPP II er ansett å være en nevropeptidase ansvarlig for CCK-8-inak-tivering (Rose C. et al., Nature, 380, 403-409, (1996)).
TPP II kunne være involvert i CCK-8-inaktivering i det gastrointestinal system. Eksogent CCK reduserer matinntak og utløser andre adferdsledsagendeomstendigheter ved mett-het. Matinntak økes ved systemisk administrasjon av CCKA-reseptoragonister (Smith G.P. et al., J. Ann. N. Y. Acad. Sei., 713, 236-241 (1994)). Endogen CCK-kontrollering av matinntak synes å være av nevronal heller enn hormonell opprinnelse og virker på perifere CCKA-reseptorer på vågale afferente fibere (Smith G.P. et al., Am. J. Physiol., 249, R638-R641 (1985)).
Inhibitorer av TPP II er nyttige verktøy i undersøkelsen av funksjonene til CCK-nevroner og kan være nyttige legemidler for behandlingen av forstyrrelser slik som overspising, fedme, problemer med gastrointestinal motilitet og psykotiske syndromer.
W0-96/35805, publisert 14. november 1996, bringer for dagen inhibitorer av en membran tripeptidylpeptidase ansvarlig for inaktiveringen av endogene nevropeptider nyttige i behandling av gastrointestinale og mentale forstyrrelser. WO-99/33801, publisert 8. juli 1999, bringer for dagen CCK-inaktiverende tripeptidylpeptidase (TPP II)-hemmende forbindelser nyttige i behandlingen av spiseforstyrrelser, fedme, psykotiske syndromer og assosierte psykiatriske forstyrrelser.
Forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse skiller seg strukturelt fra de nevnte kjente forbindelser i faget, ved naturen av R<2->substituenten.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører forbindelser med formel (I)
en stereokjemisk isomer form derav, eller et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt derav, hvori
n er et heltall 0 eller 1;
X er -(CR<4>R<5>)m- hvori m er et heltall 1 eller 2; R4 og R<5>er hver uavhengig av hverandre hydrogen eller C]__4alkyl;
R<1>er C1_6alkylkarbonyl eventuelt substituert med hydroksy; C^galkyloksykarbonyl; amino<C>1_6alkylkarbonyl; aminoC3_6cykloalkylkarbonyl; mono- og di (C1_4alkyl)-aminoC1_6alkylkarbonyl; aminokarbonyl substituert med aryl; C1_6alkylkarbonyloksy<C>1_6alkylkarbonyl; C1_6alkyloksykarbonylaminoC1_galkylkarbonyl hvori aminogruppen eventuelt er substituert med C1_4alkyl; et aminosyreresidu valgt fra prolinyl eller fenylalaninyl bundet via karbonylgruppen; eller arylkarbonyl;
R<2>er en 5-leddet heterocykel valgt fra
hvori m' er et heltall 1 til 2;
R<6>er hydrogen eller C1_4alkyl;
R<7>er uavhengig av hverandre hydrogen; halo; amino;
hydroksy; tri f luormetyl; C]__6alkyl; C1_4alkyl substituert med hydroksy, hydroksykarbonyl, C1_4alkyloksykarbonyl, aminokarbonyl, mono- eller di (C1_4alkyl)aminokarbonyl, amino, eller mono- eller di (C1_4alkyl)amino; fenyl; aminokarbonyl; hydroksykarbonyl; C1_4alkyloksykarbonyl; C]__4alkylkarbonyl; eller C i_4al ky lo ksykarbonylC1_4al kyl amino karbonyl ;
eller R<2>er benzimidazol, eller benzimidazol substituert med en eller to substituenter hver uavhengig valgt fra halo, trifluormetyl, C1_4alkyl, hydroksy, hydroksykarbonyl eller C]__4alkyloksykarbonyl;
R<3>er et bivalent radikal med formel
hvori (b-1), eventuelt kan være substituerte med halo eller Ci-6alkyloksy;
aryl er fenyl, eller fenyl substituert med amino, nitro eller hydroksykarbonyl.
Begrepet "aminosyreresiduer" som anvendt heri er prolin eller fenylalanin, aminosyreradikalene som er bundet via sin karbonylgruppe til nitrogenatomet i resten av molekylet og som generelt kan være representert ved "R-CH(NH2)-C0-".
Som anvendt i de foregående definisjoner er halo generisk for fluor, klor, brom og jod; Ci-4alkyl definerer rettkje-dede og forgrenede mettede hydrokarbonradikaler som har fra 1 til 4 karbonatomer slik som, for eksempel, metyl, etyl, propyl, butyl, 1-metyletyl, 2-metylpropyl og lignende; Ci-6alkyl er ment å inkludere Ci_4alkyl og de høyere homologer derav med 5 eller 6 karbonatomer, slik som, for eksempel, 2-metylbutyl, pentyl, heksyl og lignende; C3-6cykloalkyl er generisk for cyklopropyl, cyklobutyl, cyklo-pentyl og cykloheksyl.
Begrepet "stereokjemisk isomere former"- som anvendt i det foregående definerer alle de mulige isomere former som forbindelsene med formel (I) kan inneha. Med mindre annet er nevnt eller indikert, betegner den kjemiske angivelse av forbindelser blandingen av alle mulige stereokjemisk isomere former, nevnte blandinger inneholder alle diaste-reomerer og enantiomerer med basismolekylstrukturen. Mer spesielt kan stereogene sentre ha R- eller S-konfigurasjonen; substituenter på bivalente cykliske (delvis) mettede radikaler kan ha enten cis- eller trans-konfigurasjon. Forbindelser omfattende dobbeltbindinger kan ha en E- eller Z-stereokjemi ved dobbeltbindingen. Stereokjemisk isomere former av forbindelsene med formel (I) er åpenbart ment å være omfattet innenfor rammen av denne oppfinnelse.
De farmasøytisk akseptable addisjonssalter som nevnt i det overstående inkluderer farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter og er ment å omfatte de terapeutisk aktive ikke-toksiske syreaddisjonssaltformer som forbindelsene med formel (I) er i stand til å danne. De farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter kan beleilig oppnås ved å behandle baseformen med slike passende syrer. Passende syrer omfatter, for eksempel, uorganiske syrer slik som hydrohalosyrer, f.eks. saltsyre eller hydrobromsyre, svo-vel-, salpeter-, fosforsyre og lignende syrer; eller organiske syrer slik som, for eksempel, eddik-, propan-, hyd-roksyeddik-, melke-, pyrodrue-, oksalsyre (dvs. etandi-syre), malon-, ravsyre (dvs. butandisyre), malein-, fumar-, eple-, vin-, sitron-, metansulfon-, etansulfon-, benzen-sulfon-, p-toluensulfon-, cyklam-, salisyl-, p-aminosalisyl-, pamoinsyre og lignende syrer.
Der forbindelsene av oppfinnelsen bærer en sur enhet, er passende farmasøytisk akseptable baseaddisjonssalter mulige som inkluderer alkalimetallsalter, f.eks., natrium- eller kaliumsalter; alkalijordmetallsalter, f.eks., kalsium-eller magnesiumsalter; og baseaddisjonssalter dannet med passende organiske ligander, f.eks., primære, sekundære, tertiære eller kvaternære ammoniumsalter, slik som morfolinyl, tert-butylamino og lignende.
Omvendt kan saltformene omdannes ved behandling med en passende base til den frie baseform.
Begrepet addisjonssalt som anvendt i det foregående omfatter også solvatene som forbindelsene med formel (I) samt saltene derav, er i stand til å danne. Slike solvater er for eksempel hydrater, alkoholater og lignende.
Interessante forbindelser er de forbindelser med formel (I) hvori en eller flere av de følgende restriksjoner gjelder:
a) n er 0; b) R3 er et radikal med formel (b-1) eventuelt substituert med halo eller metoksy; c) X representerer -CH2- eller -CH2CH2-; d) R<2>er et radikal med formel (a-2) hvori R<6>er hydrogen; e) R<2>er et radikal med formel (a-2), (a-4), (a-6) eller (a-7); f) R<2>er benzimidazol eventuelt substituert med metyl, hydroksy, halo, trifluormetyl, metyloksykarbonyl eller hydroksykarbonyl; g) R<1>er C1_6alkylkarbonyl, aminoC1_6alkylkarbonyl eller et aminosyreresidu valgt fra prolinyl eller fenylalaninyl
bundet via karbonylgruppen.
Spesielle forbindelser er de forbindelser med formel (I) hvori n er 0 og R<3>er et radikal med formel (b-1) eventuelt substituert med halo eller metoksy.
Foretrukne forbindelser er de forbindelser med formel (I) hvori n er 0, R<3>er et radikal med formel (b-1) eventuelt substituert med halo eller metoksy, og X representerer
-CH2-.
Andre foretrukne forbindelser er de forbindelser med formel (I) hvori n er 0, R<3>er et radikal med formel (b-1) eventuelt substituert med halo eller metoksy, og X representerer -CH2CH2-.
Enda andre foretrukne forbindelser er de forbindelser med formel (I) hvori R<1>er C1_6alkylkarbonyl, amino-C]__galkylkarbonyl eller et aminosyreresidu valgt fra prolinyl eller fenylalaninyl bundet via karbonylgruppen.
Forbindelser med formel (I-a), definert som forbindelser med formel (I) hvori R<la>representerer alle R<1->substi tuenter, kan fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (II) med et intermediat med formel (III) i nærvær av 4-metyl-morfolin, i et reaksjonsinert løsningsmiddel slik som, f.eks. diklormetan eller kloroform. Omrøring kan øke reaksjonshastigheten. Reaksjonen kan beleilig utføres ved en temperatur som strekker seg mellom romtemperatur og reflukstemperaturen til reaksjonsblandingen og, hvis ønsket, kan reaksjonen utføres i en autoklav ved et økt trykk. Eventuelt etterfølges reaksjonen av et syrehydrolysetrinn for å fjerne syrelabile beskyttelsesgrupper, slik som en tert-butyloksykarbonyl.
Alternativt kan forbindelser med formel (I-a) også fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (II) med et intermediat med formel (IV) i nærvær av et passende aktiveringsmiddel, slik som f.eks. isobutylklorformat, i et reaksjonsinert løsningsmiddel slik som, f.eks. diklormetan, i nærvær av en passende base slik som, f.eks. trietylamin. Eventuelt etterfølges reaksjonen av et syrehydrolysetrinn for å fjerne syrelabile beskyttelsesgrupper, slik som en tert-butyloksykarbonyl.
Forbindelser med formel (I-c), definert som forbindelser med formel (I) hvori R<2>representerer et radikal (a-2) hvori R<6>er hydrogen og R<7>er lokalisert i 3-stillingen på imidazolenheten, kan fremstilles ved å reagere et inter mediat med formel (V) med et intermediat med formel (VI) i nærvær av kaliumacetat i et passende løsningsmiddel slik som metanol.
Forbindelsene med formel (I) kan videre fremstilles ved å omdanne forbindelser med formel (I) til hverandre i henhold til kjente gruppetransformasjonsreaksjoner i faget.
Utgangsmaterialene og noen av intermediatene, slik som f.eks. intermediater med formel (III), (IV) og (VI), er kjente forbindelser og er kommersielt tilgjengelige eller kan fremstilles i henhold til konvensjonelle reaksjonspro-sedyrer generelt kjent i faget.
Forbindelser med formel (I) og noen av intermediatene kan ha ett eller flere stereogene sentre i sin struktur, nærværende i en R- eller en S-konfigurasjon, slik som, f.eks. karbonatomet som bærer R<2->substituenten.
Etter CAS-nomenklaturkonvensjoner, når to stereogene sentre med kjent absolutt konfigurasjon er nærværende i et molekyl, tilordnes en R- eller 5-deskriptor (basert på Cahn-Ingold-Prelogs sekvensregel) til det lavest nummererte kirale senter, referansesenteret. Konfigurasjonen av det andre stereogene senter indikeres ved å anvende relative deskriptorer [ R*, R* ] eller [ R*, S*], hvor R<*>alltid er spesifisert som referansesenteret og [ R*, R*] indikerer sentre med den samme kiralitet og [ R*, S*] indikerer sentre med ulik kiralitet. For eksempel, hvis det lavest nummererte kirale senter i molekylet har en S-konfigurasjon og det andre senter er R, ville stereodeskriptoren bli spesifisert som S-[ R*, S*] .
Forbindelsene med formel (I) som fremstilt i de overstående beskrevne prosesser kan syntetiseres i form av racemiske blandinger av enantiomerer som kan separeres fra hverandre ved å følge kjente oppløsningsprosedyrer i faget. De racemiske forbindelser med formel (I) kan omdannes til de tilsvarende diastereomere saltformer ved reaksjon med en passende kiral syre. Nevnte diastereomere saltformer separeres deretter, for eksempel, ved selektiv eller fraksjonell krystallisasjon og enantiomerene frigjøres derfra med alkali. En alternativ måte for å separere de enantiomere former av forbindelsene med formel (I) in-volverer væskekromatografi ved å anvende en kiral stasjonær fase. De rene stereokjemisk isomere former kan også avledes fra de tilsvarende rene stereokjemisk isomere former av de passende utgangsmaterialer, forutsett at reaksjonen skjer stereospesifikt. Fortrinnsvis hvis en spesi-fikk stereoisomer er ønsket, vil forbindelsen bli synteti-sert ved stereospesifikke fremstillingsmetoder. Disse metoder vil fordelaktig anvende enantiomert rene utgangsmaterialer .
Forbindelsene med formel (I), de farmasøytisk akseptable salter og stereoisomere former derav er inhibitorer av en membran tripeptidylpeptidase ansvarlig for inaktiveringen av endogene nevropeptider slik som kolecystokinier (CCKer) som vist i farmakologisk eksempel C-l.
I lys av deres TPP II-hemmende egenskaper er forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse nyttige i behandling av tilstander eller forstyrrelser assosiert med TPP II-aktivitet slik som, f.eks. spiseforstyrrelser, fedme, psykotiske syndromer og assosierte psykiatriske forstyrrelser.
I lys av nytten av forbindelsene med formel (I), følger det at forbindelsene ifølge oppfinnelse også kan anvendes i en fremgangsmåte for å behandle varmblodige dyr, inklusive mennesker, (generelt kalt pasienter heri) som lider av spiseforstyrrelser, fedme, psykotiske syndromer og assosierte psykiatriske forstyrrelser. Følgelig kan forbindelsene anvendes i en fremgangsmåte for behandling for å hemme aktiviteten av TPP II og/eller lindre pasienter som lider av tilstander, slik som, for eksempel, spiseforstyrrelser, fedme, psykotiske syndromer og assosierte psykiatriske forstyrrelser.
Således tilveiebringes anvendelsen av en forbindelse med formel (I) som medisin som virker som en inhibitor av den CCK-inaktiverende peptidase tripeptidylpeptidase (TPP II) og/eller for behandlingen av spiseforstyrrelser, spesielt fedme og/eller for behandlingen av psykotiske syndromer og assosierte psykiatriske forstyrrelser, som omfatter en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel (I). Dessuten tilveiebringes anvendelsen av en forbindelse med formel (I) for fremstillingen av en medisin for hemming av aktiviteten av TPP II og/eller behandling av spiseforstyrrelser, fedme, psykotiske syndromer og assosierte psykiatriske forstyrrelser. Både profylaktisk og terapeutisk behandling er forutsett.
Det er antatt at noen av forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse også kan ha opioidaktivitet slik som delta— opioid (8) , mu-opioid og/eller kappa-opioid (k) aktivitet. Opioidaktivitet kan måles ved å anvende assayene som beskrevet i farmakologiske eksempler C.2 og C.3.
For å fremstille de farmasøytiske sammensetninger av denne oppfinnelse, kombineres en effektiv mengde av den spesielle forbindelse, i base- eller syreaddisjonssaltform, som den aktive ingrediens i tett blanding med en farmasøytisk akseptabel bærer, bæreren kan ha en vid variasjon av former avhengig av preparatformen ønsket for administrasjon. Disse farmasøytiske sammensetninger er ønskelig i enhetsdoseringsform egnet, fortrinnsvis, for administrasjon oralt, rektalt eller ved parenteral injeksjon. For eksempel, i fremstilling av sammensetningene i oral dose-ringsform, kan enhver av de vanlige farmasøytiske medier anvendes, slik som, for eksempel, vann, glykoler, olje, alkoholer og lignende i tilfelle av orale flytende preparater slik som suspensjoner, siruper, eliksires og løs-ninger; eller faste bærere slik som stivelser, sukkere, kaolin, smøremidler, bindemidler, desintegrerende midler og lignende i tilfelle av pulvere, piller, kapsler og tabletter. På grunn av deres administrasjons letthet, representerer tabletter og kapsler den mest fordelaktige oral doseringsenhetsform, i hvilket tilfelle faste farmasøytiske bærere åpenbart benyttes. For parenterale sammensetninger vil bæreren vanligvis omfatte sterilt vann, i det minste for en stor del, selv om andre ingredienser, for eksempel, for å hjelpe på løselighet, kan inkluderes. Injiserbare løsninger, for eksempel, kan fremstilles hvor bæreren omfatter saltløsning, glukoseløsning eller en blanding av salt- og glukoseløsning. Injiserbare suspensjoner kan også fremstilles i hvilket tilfelle passende flytende bærere, suspensjonsmidler og lignende kan benyttes. I sammensetningene egnet for perkutan administrasjon omfatter bæreren eventuelt et penetrasjonsøkende middel og/eller et passende fuktemiddel, eventuelt kombinert med passende additiver av enhver natur i mindre proporsjoner, hvilke additiver ikke forårsaker en signifikant skadelig effekt på huden. Additivene kan lette administrasjonen til huden og/eller kan være nyttige for å fremstille de ønskede sammensetninger. Disse sammensetninger kan administreres på forskjellige måter, f. eks., som et transdermalt plaster, som en "spot-on", som en salve. Syreaddisjonssalter av (I) er på grunn av deres økte vannløselighet over den tilsvarende baseform, åpenbart mer egnet i fremstillingen av vandige sammensetninger.
Det er spesielt fordelaktig å formulere de ovennevnte far-masøytiske sammensetninger i doseringsenhetsform for administrasjons letthet og uniformitet av dosering. Doseringsenhetsform som anvendt i beskrivelsen og kravene heri re-fererer til fysisk diskrete enheter egnet som enhetsdose-ringer, hver enhet inneholdende en forhåndsbestemt kvanti-tet aktiv ingrediens beregnet for å frembringe den ønskede terapeutiske effekt sammen med den krevde farmasøytiske bærer. Eksempler på slike doseringsenhetsformer er tabletter (inklusive skårne eller belagte tabletter), kapsler, piller, pulverpakker, kjeks, injiserbare løsninger eller suspensjoner, teskjefuller, spiseskjefuller og lignende, og segregerte multipler derav.
For oral administrasjon kan de farmasøytiske sammensetninger ha form av faste doseformer, for eksempel tabletter (både bare-svelgbare og tyggbare former), kapsler eller gelkapsler, fremstilt på konvensjonelle måter med farma-søytisk akseptable eksipienser slik som bindemidler (f.eks. pregelatinisert maisstivelse, polyvinylpyrrolidon eller hydroksypropylmetylcellulose); fyllstoffer (f.eks. laktose, mikrokrystallinsk cellulose eller kalsiumfosfat); smøremidler f.eks. magnesiumstearat, talk eller silika) ; desintegrerende midler (f.eks. potetstivelse eller natriumstivelseglykollat); eller fuktemidler (f.eks. natriumlaurylsulfat). Tablettene kan belegges med velkjente metoder i faget.
Flytende preparater for oral administrasjon kan ha form av, for eksempel, løsninger, siruper eller suspensjoner, eller de kan fremstilles som et tørt produkt for konstituering med vann eller andre passende vehikler før bruk. Slike flytende preparater kan fremstilles på konvensjonelle måter, eventuelt med farmasøytisk akseptable additiver slik som suspensjonsmidler (f.eks. sorbitolsirup, metylcellulose, hydroksy-propylmetylcellulose eller hydrogenerte spislige fett); emulgeringsmidler (f.eks. lecitin eller akasie); ikke-vandige vehikler (f.eks. mandelolje, oljeaktige estere eller etylalkohol); og konserveringsmidler (f.eks. metyl- eller propyl-p-hydroksybenzoater eller sorbinsyre).
Farmasøytisk akseptable søtemidler omfatter fortrinnsvis minst ett intenst søtemiddel slik som sakkarin, natrium-eller kalsiumsakkarin, aspartam, acesulfamkalium, natrium-cyklamat, alitam, et dihydrochalkonsøtemiddel, monellin, steviosid eller sukralose (4,1',6'-triklor-4,1',6'-tri-deoksygalaktosukrose), fortrinnsvis sakkarin, natrium-eller kalsiumsakkarin, og eventuelt et bulksøtemiddel slik som sorbitol, mannitol, fruktose, sukrose, maltose, iso-malt, glukose, hydrogenert glukosesirup, xylitol, karamell eller honning.
Intense søtemidler anvendes beleilig i lave konsentrasjoner. I tilfelle av natriumsakkarin kan for eksempel konsentrasjonen strekke seg fra 0,04 % til 0,1 % (vekt/vol) basert på totalvolumet av sluttformuleringen, og er fortrinnsvis ca 0,06 % i lavdoseringsformuleringer og ca 0,08 % i de for høydosering. Bulksøtemidlet kan effektivt anvendes i større mengder som strekker seg fra ca 10 % til ca 35 %, fortrinnsvis fra ca 10 % til 15 % (vekt/vol).
De farmasøytisk akseptable smaksstoffer som kan maskere de bittert smakende ingredienser i lavdoseringsformuleringene er fortrinnsvis fruktsmaker slik som kirsebær-, bringebær-, solbær- eller jordbærsmak. En kombinasjon av to smaker kan gi svært gode resultater. I høydoseringsformuleringene kan sterkere smaker være krevet slik som karamell-sjo-koladesmak, "Mint Cool"-smak, fantasismak og lignende far-masøytisk akseptable sterke smaker. Hver smak kan være tilstede i sluttsammensetningen i en konsentrasjon som strekker seg fra 0,05 % til 1 % (vekt/vol). Kombinasjoner av de sterke smaker anvendes fordelaktig. Fortrinnsvis anvendes en smak som ikke undergår noen endring eller tap av smak og farge under de sure betingelser i formuleringen.
Forbindelsene av oppfinnelsen kan også formuleres som de-potpreparater. Slike langtidsvirkende formuleringer kan administreres ved implantasjon (for eksempel subkutant eller intramuskulært) eller ved intramuskulær injeksjon. Således kan, for eksempel, forbindelsene formuleres med passende polymere eller hydrofobe materialer (for eksempel som en emulsjon i en akseptabel olje) eller ionebytterre-siner, eller som tungtløselige derivater, for eksempel som et tungtløselig salt.
Forbindelsene av oppfinnelsen kan formuleres for parenteral administrasjon ved injeksjon, beleilig intravenøs, intramuskulær eller subkutan injeksjon, for eksempel ved bolusinjeksjon eller kontinuerlig intravenøs infusjon. Formuleringer for injeksjon kan fremstilles i enhetsdoseringsform f.eks. i ampuller eller i multidosebeholdere, med et tilsatt konserveringsmiddel. Sammensetningene kan ha slike former som suspensjoner, løsninger eller emulsjoner i olje eller vandige vehikler, og kan inneholde formu-leringsmidler slik som isotoniserings-, suspensjons-, sta-bilisings- og/eller dispergeringsmidler. Alternativt kan den aktive ingrediens være i pulverform for konstituering med et passende vehikkel, f.eks. sterilt pyrogenfritt vann før bruk.
Forbindelsene av oppfinnelsen kan også formuleres i rektale sammensetninger slik som suppositorier eller reten-sjonsklyster, f.eks. inneholdende konvensjonelle supposi-toriebasiser slik som kakaosmør eller andre glyserider.
For intranasal administrasjon kan forbindelsene av oppfinnelsen anvendes, for eksempel, som en flytende spray, som et pulver eller i form av dråper.
Eksperimentell del
I prosedyrene beskrevet i det etterfølgende ble de følgende forkortelser anvendt: "ACN" står for acetonitril; "THF", som står for tetrahydrofuran; "DCM" står for diklormetan; og "MIK" står for metylisobutylketon.
For noen kjemikalier ble de kjemiske formler benyttet, f.eks. CH2CI2for diklormetan, CH3OH for metanol, NH3for ammoniakk, HC1 for saltsyre, NaOH for natriumhydroksid, NaHC03for natriumhydrogenkarbonat og Na2C03natriumkarbo-nat.
I de tilfeller den stereokjemisk isomere form som først ble isolert er angitt som "A" og den andre som "B", uten ytterligere referanse til den faktiske stereokjemiske kon-figurasj on.
Preparativ væskekromatografi ble utført på en semi-preparativ HPLC-enhet ved å anvende en YMC ODS-A kolonne (30 x 100 mm, 5 mikron, temperatur: omgivelse, strømningshastig-het: 35 ml/min, mobilfase: a) 10/90 acetonitril/ vann med 0,1 % trifluoreddiksyre, b) 90/10 acetonitril/ vann med 0,1 % trifluoreddiksyre, gradient: lineær gradient fra A til B over 9 minutter, UV-deteksjon ved 254 nm.
A. Fremstilling av intermediatene
Eksempel A. 1
a) 2,3-dihydroksy-li?-indol-2-karboksamid (0,030 mol) ble suspendert i triklormetan (400 ml). Blandingen ble avkjølt
til 0 °C. Trietylamin (0,045 mol) ble tilsatt. Acetylklo-
rid (0,045 mol) ble tilsatt over 2 minutter. Etter 30 minutter viste TLC at reaksjonen var ufullstendig. Mens kolben fremdeles var kald, ble mer trietylamin (6,26 ml) tilsatt, etterfulgt 15 minutter senere av mer acetylklorid (3,21 ml). TLC viste at reaksjonen fremdeles var ufullstendig. Reaksjonen ble tillat å fortsatt omrøre, avkjølt til 0 °C, og mer trietylamin (6,26 ml) ble tilsatt. Over 2 minutter ble mer acetylklorid (3,21 ml) tilsatt ufortynnet. TLC viste 80 % ferdigstilling etter 60 minutter, og ingen fremgang etter 30 minutter til. En tredje porsjon acetylklorid og trietylamin ble tilsatt. Etter ytterligere 15 minutter ble iskaldt vann (200 ml) tilsatt. Blandingen ble omrørt i 10 minutter, filtrert og skyllet med vann (3 x 100 ml) og triklormetan (2 x 75 ml). Prøven ble tillatt å tørke natten over, hvilket ga 4,71 g (S)-l-acetyl-2,3-dihydro-lfZ-indol-2-karboksamid (intermediat 1, smp. >260
°C) .
b) Intermediat (1) (0,02022 mol) ble suspendert i DCM (175 ml). Blandingen ble avkjølt til 0 °C. Trietylamin (0,06066
mol) ble tilsatt ufortynnet. Trikloracetylklorid (0,03033 mol) i DCM (20 ml) ble tilsatt dråpevis over 20 minutter. Etter 2 timer ble isvann (200 ml) tilsatt, fasene separert og den organiske fase ekstrahert igjen med 3 N HC1 og deretter med en mettet vandig NaHC03-løsning. Den organiske fase ble tørket, filtrert og strippet for å etterlate 4,61 g brunt fast stoff. Det faste stoff ble triturert med iskald dietyleter (30 ml), filtrert og skyllet med iskald dietyleter (to ganger), hvilket ga 3,12 g (83 %) (S)-l-acetyl-2 , 3-dihydro-lf/-indol-2-karbonitril (intermediat 2, smp. 134-135 °C).
c) Intermediat (2) (0,0151 mol) ble suspendert i dietyleter (200 ml). Etanol (0,0214 mol) ble tilsatt, og blandingen
ble avkjølt til 0 °C. HC1 (gass) ble boblet inn i 45 minutter. Blandingen ble fjernet fra isbadet og omrørt. Etter 20 minutter samlet et residu seg på veggsidene.
Veggene ble skrapet, og et hvitt fast stoff presipiterte ut. Etter 1 time ble prøven filtrert, skyllet med dietyleter, lufttørket raskt, hvilket ga 3,99 g (S)-etyl 1-acetyl-2, 3-dihydro-lif-indol-2-karboksimidat-monohydroklorid (intermediat 3).
Analogt ble etyl l-acetyl-2,3-dihydro-lf/-indol-2-karboksimidat-monohydroklorid (intermediat 6) fremstilt startende fra l-acetyl-2, 3-dihydro-li?-indol-2-karbonitril.
Eksempel A. 2
a) 5-klor-2,3-dihydroksy-lf/-indol-2-karboksylsyre, metylester (0,00761 mol) ble løst i metanol (25 ml) og avkjølt
til 0 °C. NH3ble boblet inn i 10 minutter. Kolben ble proppet igjen og tillatt å varme til romtemperatur. Blandingen ble omrørt natten over. TLC viste at reaksjonen nesten var fullstendig. Prøven ble konsentrert til ± 1/3 volum, avkjølt og filtrert, skylling av resulterende faste stoff med iskald metanol (2 ml) og deretter tørket i luften, hvilket ga 0,74 g 5-klor-2,3-dihydro-ltf-indol-2-karboksamid (intermediat 7, smp. 151-152 °C).
b) Trietylamin (0,02080 mol) ble tilsatt til intermediat (7) (0,09632 mol) løst i triklormetan (700 ml). Blandingen
ble avkjølt til 5 °C. Acetylklorid (0,2480 mol) ble tilsatt over 2 minutter med omrøring. Etter 5 minutter ble et presipitat dannet. Isbadet ble fjernet, og beholderen tillatt å stå i 15 minutter. Isvann (250 ml) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i 10 minutter. Prøven ble filtrert, skyllet med vann og triklormetan. Det faste stoff ble suspendert i vann (200 ml) og virvlet i 10 minutter. Triklormetan (200 ml) ble tilsatt og blandingen ble omrørt, deretter filtrert og skyllet med vann og triklormetan, og deretter tørket i luften natten over, hvilket ga 19,71 g 1-acetyl-5-klor-2,3-dihydro-lH-indol-2-karboksamid (intermediat 8).
c) Trietylamin (0,41291 mol) ble tilsatt til intermediat (8) (0,08258 mol) suspendert i diklormetan (500 ml) ved 0
°C. Trikloracetylklorid (0,20645 mol) ble tilsatt over 10 minutter. Da reaksjonen fremstod tregtflytende, ble en ytterligere porsjon trietylamin (20 ml) og deretter mer trikloracetylklorid (7,6 ml) tilsatt, og blandingen ble omrørt i 2 timer ved lav temperatur. Isbadet ble fjernet, og blandingen ble tillatt å stå i 2 timer. Dette resulterte i en mørkere farget reaksjon som ble avkjølt igjen til 0 °C. Iskaldt vann (150 ml) ble langsomt tilsatt, og blandingen ble omrørt i 5 minutter. Fasene ble separert, og den organiske fase ble vasket (iskald 3 N HC1, mettet NaHCC-3) , tørket, filtrert og konsentrert. Residuet ble triturert i iskald dietyleter (40 ml). Filtrering, skylling med iskald dietyleter (10 ml), hvilket ga 15,13 g 1-acetyl-5-klor-2 , 3-dihydro-lf/-indol-2-karbonitril (intermediat 9, smp. 140-142 °C). d) HC1 (som en 2 M løsning) ble tilsatt langsomt til intermediat (9) inntil gassutvikling ble lagt merke til.
Deretter stoppet ved å tilsette den fremstilte HC1 (2 N i dietyleter), og suspendert HC1 i dietyleter (150 ml) og deretter etanol (0,042 mol) ble tilsatt. Blandingen ble avkjølt til 0 °C og HC1 (gass) ble tilsatt over en time, med en olje som presipiterte ut. Reaksjonen ble fortynnet til 1 1 med dietyleter. Mer olje presipiterer, og intet fast stoff dannet etter henstand i 1 time. Dietyleteren ble dekantert fra. Residuet ble fortynnet (dietyleter, 500 ml). Det faste stoff begynner å dannes, og blandingen ble omrørt i 2 timer. Prøven ble filtrert, skyllet med dietyleter. Prøven ble plassert under vakuum, hvilket ga 6,41g etyl l-acetyl-5-klor-2 , 3-dihydro-li?-indol-2-karbok-simidat-monohydroklorid (intermediat 10).
Eksempel A. 3
a) Bis (1,1-dimetyletyl)ester-dikarbonsyre (0,07615 mol) i DCM (50 ml) ble tilsatt over 5 minutter til 2,3-dihydro-ltf-indol-2-metanol (0,07615 mol) i DCM (150 ml) ved 0 °C. Blandingen ble tillatt å varme til romtemperatur og omrørt natten over. Blandingen ble konsentrert under redusert trykk og underkastet en Kogel Rohr-destillasjon, hvilket ga 11,98 g 1,1-dimetyletyl 2,3-dihydro-2-(hydroksymetyl)- 1H-indol-l-karboksylat (intermediat 11). b) Dess-Martin-reagens (0,011 mol) ble tilsatt ufortynnet over 1 minutt til intermediat (11) (0,010 mol) løst i DCM
(35 ml). Etter 15 minutter ble isbadet fjernet, og blandingen ble tillatt å varme til romtemperatur. Mer Dess-Martin-reagens (0,33 g) ble tilsatt, og blandingen ble om-rørt i 30 minutter til. Blandingen ble avkjølt igjen til 0 °C og behandlet langsomt med en delvis suspensjon/løsning av Na2S2C"3(25 g) som hadde forsøkt å løse i en mettet vandig NaHC03(100 ml) løsning. Etter 10 minutter ble blandingen fjernet fra is, og fasene ble separert. Mer DCM ble tilsatt, og blandingen ble filtrert. Den organiske ble separert fra filtratet, og de kombinerte organiske faser ble tørket, filtrert, konsentrert og renset gjennom flashkolonnekromatografi (eluent: 10 % etylacetat: heksan, som løser prøven i 3:1 etylacetat:heksan (5 ml)), hvilket ga 1,1-dimetyletyl 2-formyl-2,3-dihydro-lH-indol-l-karboksylat (intermediat 12, smp. 85-87 °C).
Eksempel A. 4
En løsning av l-acetyl-2, 3-dihydro-lf/-indol-2-karbonitril (0,00988 mol) og trietylamin (0,0197 mol) i pyridin (50 ml) ble behandlet med hydrogensulfid (gass) ved romtemperatur via et pneumatisk røreverk i 2 timer og den resulterende mettede reaksjonsblanding ble lukket og tillatt å stå i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble helt i 200 ml av en is- vannslurry. Et voluminøst presipitat ble dannet. Blandingen ble avkjølt igjen i et isbad og presipitatet ble samlet ved sugfiltrering, vasket med kaldt vann og lufttørket, hvilket ga 1,62 g l-acetyl-2,3-dihydro-lf/-indol-2-karbotioamid
(intermediat 13, smp. 194-195 °C).
Eksempel A. 5
l-acetyl-2,3-dihydro-lft-indol-2-karbonitril (0,0132 mol) ble behandlet med vann (54 ml) og den resulterende suspensjon ble behandlet sekvensielt med Na2C03(0,00726 mol) og NH20H.HC1 0,0145 mol). Blandingen ble behandlet med etanol (26 ml) og varmet til 80-90 °C. Ved oppnåelse av reak-sjonstemperatur var blandingen fremdeles en suspensjon. Tilsatte nye 26 ml etanol som ga en klar løsning. Reaksjonen ble varmet i 2,5 timer og avkjølt til romtemperatur med omrøring. Et voluminøst presipitat dannet som ble samlet ved sug-filtrering, vasket med kaldt destillert vann, og lufttørket, hvilket ga 2,23 g l-acetyl-2,3-dihydro-W-hydroksy-l.ff-indol-2-karboksim.idamid (intermediat 14, smp. 204-205 °C). Eksempel A. 6 l-acetyl-2-(4-etyl-ltf-imidazol-2-yl)-2,3-dihydro-ltf-indol (0,0035 mol) og HC1, 6 N (50 ml) ble kombinert under nit-rogenatmosfære. Reaksjonsblandingen ble øyeblikkelig varmet og oppvarmingen ble fortsatt i 3,5 timer. Blandingen ble tillatt å avkjøle til romtemperatur, deretter ekstrahert med dietyleter (2 x 75 ml), avkjølt til 0 °C, alkalisert (med avkjølt 3 N NaOH), deretter ekstrahert med kloroform (3 x 60 ml). De kombinerte organiske faser ble tørket, filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn, hvilket ga 0,79 g 2-(4-etyl-lft-imidazol-2-yl)-2,3-dihydro-ltf-indol (intermediat 15).
Eksempel A. 7
a) Til en suspensjon av 5-fluor-lff-indol-2-karboksylsyre, etylester (0,121 mol) i metanol (600 ml) ble Mg (0,36 mol)
tilsatt. Blandingen var i en 3-halset rundkolbe under argon ved romtemperatur. Reaksjonstemperaturen ble nøye overvåket. Etter ca 10 minutter begynte blandingen å boble, langsomt til å begynne med og deretter kraftigere. Reaksjonstemperaturen ble holdt mellom 15 og 25 °C med periodisk anvendelser av et isbad. Etter 30 minutter hadde boblingen avtatt. Blandingen ble tillatt å omrøre ved romtemperatur i tre dager. Blandingen ble fordelt mellom 600 ml kloroform og 500 ml mettet NH^Cl-løsning. Den organiske fase ble tørket over MgSC>4 og konsentrert til en brun olje. Oljen ble løst i eter og ekstrahert med 3 N HC1. Den vandige fase ble vasket med eter, gjort basisk med 3 N NaOH, og ekstrahert med kloroform. Ekstraktet ble tørket over MgS04og konsentrert, hvilket ga 13,91 g metyl 5-fluor-2,3-dihydro-lfZ-indol-2-karboksylat (intermediat 16).
b) Til 2 M NH3i metanol (0,6 mol), avkjølt i et isbad under Ar, ble intermediat (16) (0,0574 mol) løst i metanol
(150 ml) tilsatt. Blandingen ble tillatt å varme til romtemperatur og omrørt under argon i 6 timer. Reaksjonen ble konsentrert til 150 ml og filtrert. Det faste stoff ble skyllet med en liten mengde kald metanol og tillatt å tørke, hvilket ga 2,33 g 5-fluor-2, 3-dihydro-lf/-indol-2-karboksamid (intermediat 17, smp. 197-199 °C).
c) Til en blanding av intermediat (17) (0,0094 mol) i DCM (30 ml), avkjølt i et isbad under argon, ble trietylamin
(0,031 mol) tilsatt etterfulgt av acetylklorid (0,031 mol). Den resulterende blanding ble tillatt å returnere til romtemperatur. Etter omrøring i 6 timer ble blandingen avkjølt i et isbad og 50 ml vann ble tilsatt. Blandingen ble tillatt å omrøre ca 20 minutter, ble filtrert og det faste stoff ble tillatt å tørke for å erholde 1,58 g 1-
acetyl-5-fluor-2,3-dihydro-lH-indol-2-karboksamid (intermediat 18, smp. 232-235 °C).
d) Til en suspensjon av intermediat (18) (0,0076 mol) i DCM (30 ml), avkjølt i et isbad under argon, ble trietylamin
(0,0228 mol) tilsatt etterfulgt av trikloracetylklorid (0,0115 mol). Blandingen ble tillatt å varme til romtemperatur og omrørt i 2 timer. Blandingen ble vasket med vann, 2 N HC1 og mettet NaHCC-3. Den organiske fase ble tørket og konsentrert. Konsentratet ble triturert i eter og renset på silikagelkolonne, ved å eluere med 50 % etylacetat i heksan. De ønskede fraksjoner ble kombinert og konsentrert. Residuet ble triturert i eter og det faste stoff samlet ved filtrering og tillatt å tørke, hvilket ga 0,30 g l-acetyl-5-f luor-2, 3-dihydro-lf/-indol-2-karbonitril (intermediat 19, smp. 93-95 °C). e) En løsning av intermediat (19) (0,004 mol) og HCl/dietyleter (60 ml) ble avkjølt i et isbad under argon.
Etanol (0,0075 mol) ble tilsatt. HC1 ble boblet inn i løs-ningen i 50 minutter inntil blandingen var homogen. Blandingen ble tillatt å varme langsomt til romtemperatur og omrørt i 4 timer. Eteren ble dekantert fra og løst i metanol. Metanolløsningen ble konsentrert i vakuum og residuet ble anvendt som det er i det neste trinn, hvilket ga etyl l-acetyl-5-fluor-2, 3-dihydro-lf/-indol-2-karboksim.idat-monohydroklorid (intermediat 20).
Eksempel A. 8
a) 2, 3-dihydro-5-metoksy-lf/-indol-2-karboksylsyre-metylester (0,084 mol) og 2 M NH3i metanol (500 ml) ble
kombinert og omrørt ved romtemperatur under argon over helgen. Løsningen ble konsentrert til 100 ml, avkjølt i et isbad og filtrert. Det faste stoff ble skyllet med en liten mengde kald metanol og tørket. Residuet ble triturert i metanol/ACN og filtrert, hvilket ga 4,56 g 2,3-dihydro-5-
metoksy-l.ff-indol-2-karboksamid (intermediat 21, smp. 228-229 °C).
b) Trietylamin (0,0106 mol) deretter acetylklorid (0,0106 mol) ble tilsatt til en løsning av intermediat (21) (0,0032
mol) i DCM (40 ml) avkjølt i et isbad under argon. Blandingen ble tillatt å varme langsomt til romtemperatur og omrørt natten over. Blandingen ble avkjølt i et isbad og iskaldt vann (30 ml) ble tilsatt. Etter omrøring i 10 minutter ble blandingen filtrert, og det faste stoff ble tillatt å tørke natten over. Residuet ble suspendert i 50 ml vann. Suspensjonen ble tillatt å omrøre i 30 minutter, filtrert og tørket natten over, hvilket ga 0,40 g 1-acetyl-2, 3-dihydro-5-metoksy-l.fZ-indol-2-karboksam.id (intermediat 22, smp. 196-197 °C).
c) Til en suspensjon av intermediat (22) (0,022 mol) i DCM (150 ml), avkjølt i et isbad under argon, ble trietylamin
(0,066 mol) deretter trikloracetylklorid (0,033 mol) tilsatt. Blandingen ble tillatt å varme langsomt til romtemperatur natten over. Blandingen ble vasket med vann, 2 N HC1 og mettet NaHC03. Den organiske fase ble tørket, konsentrert og triturert i eter og det faste stoff samlet, hvilket ga l-acetyl-2, 3-dihydro-5-metoksy-lif-indol-2-kar-bonitril (intermediat 23, smp. 108-110 °C) .
d) Til en løsning av intermediat (23) (0,0154 mol) og etanol (0,0231 mol) i 1 M HCl/dietyleter (200 ml), avkjølt i
et isbad ble HC1 (gass) boblet i 60 minutter. Isbadet ble holdt i 45 minutter, og blandingen ble konsentrert ved romtemperatur under vakuum til 200 ml av et oljeaktig presipitat. Residuet ble triturert til et brunt fast stoff som ble en olje etter fradekantering av dietyleteren. Residuet ble vasket med dietyleter to ganger, løst i metanol, og anvendt uten ytterligere rensing for videre syntese, hvilket ga etyl l-acetyl-2,3-dihydro-5-metoksy-lH'-indol-2-karboksimidat-monohydroklorid (intermediat 24).
Eksempel A. 9
(S)-2-(tert-butoksykarbonylamino)smørsyre (0,010 mol) løst i DCM (25 ml) ble plassert i et kjølebad ved -10 °C. Pyridin (0,010 mol) ble tilsatt, etterfulgt av 2,4,6-trifluor-1,3,5-triazin (0,0345 mol). Blandingen ble omrørt under nitrogen. Etter en time ble iskaldt vann (75 ml) tilsatt. Mer DCM (45 ml) ble tilsatt, og blandingen ble ristet. Den organiske fase ble separert, vasket med iskaldt vann igjen (100 ml), deretter ble den organiske fase tørket, filtrert og konsentrert for å gi 2,29 g (S)-l,l-dimetyletyl [1-(fluorkarbonyl)propyl]-karbamat (intermediat 25) .
Eksempel A. 10
Forbindelse (8) (0,00170 mol) ble løst i HC1, 6N (20 ml), og øyeblikkelig varmet i et oljebad ved 100 °C under nitrogen i 200 minutter. Varmen ble skrudd av, og prøven ble avkjølt til 0 °C. 3 N NaOH (35 ml) ble langsomt tilsatt. Basifiseringen ble fullført med mettet NaHC03. Prøven ble ekstrahert med kloroform. De kombinerte organiske faser ble tørket, filtrert og den resulterende løsning ble anvendt uten ytterligere rensing i videre syntese, hvilket ga (S)-2, 3-dihydro-2- (4-propyl-lif-imidazol-2-yl) -ltf-indol (intermediat 5).
Eksempel A. 11
En blanding av intermediat (13) (0,00844 mol) i etanol (180 ml) ble behandlet med l-brom-2-butanon (0,0085 mol) i en porsjon og varmet til refluks i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og ekstrahert mellom eter og kald 1 M NaOH (vandig). Den organiske fraksjon ble tørket over MgS04 og konsentrert in vacuo for å gi et mørkt fast stoff som ble underkastet silikagel-flashkolonnekromatografi (eluent 100 % DCM til 97:3 DCM / dietyleter), hvilket ga 0,91 g 2-(4-etyl-2-tiazolyl)-2,3-dihydro-lff-indol (intermediat 4).
Eksempel A. 12
3- ( 2- okso- 2- fenyl- etylkarbamoyl) - 3, 4- dihydro- lJf- isokinolin-2- karboksylsyre- tert- butylester
3, 4-dihydro-lf/-isokinolin-2, 3-dikarboksylsyre-2-tert-butylester (2,77 g, 10 mmol) og 2-amino-l-fenyl-etanon (1,71 g, 10 mmol) og HOBT (1-hydroksybenzo-triazol) (2,70 g, 20 mmol) ble løst i diklormetan (100 ml). Løsningen ble av-kjølt til 0 °C og deretter ble (4-dimetylamino-butyl)-etyl-karbodiimid (2,29 g, 12 mmol) tilsatt etterfulgt av NMM (Er-met yl-mo r f ol in) (1,31 g, 13 mmol). Reaksjonsblandingen ble deretter varmet til romtemperatur. Etter 72 timer ble
reaksjonsblandingen ekstrahert med vann, og den organiske fase ekstrahert i rekkefølge med mettet NaHCC-3, 2 N sitronsyre og NaHC03, tørket over MgS04, filtrert og konsentrert for å gi tittelproduktet som et gult skum. Væskekromatografi (LC) indikerte at forbindelsen var 86 % ren (214 nm), og ble anvendt uten videre rensing.
Eksempel A. 12a
Dehydrering av 3-(2-okso-2-fenyl-etylkarbamoyl)-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-karboksylsyre-benzylester (fremstilt på en lignende måte som 3-(2-okso-2-fenyl-etylkarbamoyl)-3, 4-dihydro-li?-isokinolin-2-karboksylsyre-tert-butylester i eksempel A.12) med P0C13gir den følgende intermediatfor-bindelse:
CBZ-gruppen fjernes lett fra den resulterende oksazol ved behandling med jodtrimetylsilan. Det resulterende nor-aminoksazolintermediat kan bringes videre til forbindelse 170 ved å følge lignende prosedyrer som beskrevet for dens analoge imidazolintermediater.
Eksempel A. 13
3-( 4- fenyl- lH- imidazol- 2- yl)- 3, 4- dihydro- lH- isokinolin- 2-karboksylsyre- tert- butylester
Produktet fremstilt i eksempel A.12 over (3,55 g, 9 mmol), NH4OAc (ammoniumacetat) (20,8 g, 270 mmol) og AcOH (eddiksyre) (30 ml) ble kombinert ved romtemperatur og reaksjonsblandingen ble varmet på et dampbad i ca 3 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur og helt i en isslurryblanding (400 g). Til denne ble konsentrert ammoniumhydroksid (50 ml) og etyleter tilsatt. Fasene ble separert, og den vandige fase vasket med en andre porsjon etyleter. De organiske faser ble kombinert, tørket over MgSC>4, filtrert og konsentrert under redusert trykk for å gi et brunt skum. Denne prøve ble renset ved preparativ HPLC for å gi den rensede tittelforbindelse som et hvitt pulver. LC indikerte at prøven var 9 6 % ren ved 214 nm.
Målt MW (MH+) : 37 6
Eksempel A. 14
3-( 4- fenyl- lH- imidazol- 2- yl)- 1, 2, 3, 4- tetrahydro- isokinolin
Trifloureddiksyre (TFA) (4ml) ble avkjølt i et testrør til ca 0 °C. Til det avkjølte løsningsmiddel ble deretter produktet fremstilt i eksempel A.13 (0,75 g, 2 mmol) over tilsatt. Reaksjonsblandingen ble tillatt å varm til romtemperatur over ca 45 minutter. Overskudd TFA ble fjernet under en strøm av N2-gass . Residuet ble fordelt mellom diklormetan (15 ml) og mettet NaHC03. Den vandige fase ble deretter ekstrahert igjen med en andre porsjon diklormetan og de organiske faser kombinert, tørket over MgS04og filtrert, for å gi tittelforbindelsen i diklormetanløsning. Filtratet ble anvendt i det neste trinn (eksempel A.15) uten ytterligere rensing eller isolasjon.
Målt MW (MH+) : 276
Eksempel A. 16
3-( 5- metyl- 4- fenyl- lH- imidazol- 2- yl)- 3, 4- dihydro- lH- isokinolin- 2- karboksylsyre- tert- butylester
3-formyl-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-karboksylsyre-tert-butylester (1,83 g, 7 mmol) ble kombinert med AcOH (25 ml) til hvilke det øyeblikkelig ble tilsatt 1-fenyl-propan-1,2-dion (3,11 g, 21 mmol) og NH4OAc (13,49 g, 175 mmol). Reaksjonsblandingen ble deretter plassert på et dampbad og varmet under en argonatmosfære i 20 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt i et isbad og deretter tilsatt til en isslurry (44 g). Den resulterende blanding ble gjort basisk ved tilsetning av konsentrert NH4OH (50 ml) og deretter ekstrahert to ganger med dietyleter (150 ml hver).
De kombinerte organiske faser ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert for å gi råproduktet. Dette materiale ble renset ved preparativ HPLC for å gi tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff.
Målt MW (MH+) : 390
Eksempel A. 17
3-(5-metyl-4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)-3,4-dihydro-lH-isokinolin
Til en løsning av TFA (5 ml) avkjølt til ca 0°C ble forbindelsen fremstilt i eksempel A.16 (1,10 g, 2,82 mmol) tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt i ca 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble deretter fjernet fra isbadet og tillatt å varme til romtemperatur. Overskudd TFA ble fjernet under en strøm av N2. Residuet ble fordelt mellom mettet NaHC03og diklormetan. Den vandige fase ble vasket med en andre porsjon diklormetan og de organiske faser kombinert. Den kombinerte organiske fase ble tørket over Na2SO,j, deretter filtrert for å gi tittelproduktet som en løsning i diklormetan, som ble anvendt uten videre rensing eller isolasjon.
Eksempel A. 18
[ 1-( 4- tert- butoksy- benzyl)- 2-[ 3-( 5- metyl- 4- fenyl- lH- imidazol- 2- yl)- 3, 4- dihydro- lH- isokinolin- 2- yl]- 2- okso- etyl]-karbaminsyre- tert- butylester
2-tert-butoksykarbonylamino-3-(4-tert-butoksy-fenyl)-pro-pionsyre (0,74 g, 2,2 mmol) ble løst i diklormetan (60 ml), avkjølt til ca 0 °C. Til reaksjonsblandingen ble deretter NMM (0,30 g, 2,97 mmol) tilsatt, etterfulgt av isobutylklorformat (0,39 g, 2,82 mmol, 0,37 ml). Løsningen ble tillatt å stå ved 0 °C i ca 90 minutter. Til reaksjonsblandingen ble deretter produktet fremstilt i eksempel A. 17 (2,82 mmol) tilsatt som en løsning i diklormetan. Reaksjonsblandingen ble deretter varmet til romtemperatur. Etter 16 timer ble reaksjonsblandingen ekstrahert sekvensielt med vann, mettet NaHCCb, 2 N sitronsyre, mettet NaHCC"3, deretter tørket over MgSOo filtrert og konsentrert for å gi råprodukt. Dette materiale ble renset via preparativ HPLC for å gi tittelproduktet som et hvitaktig skum.
Målt MW (MH+) : 609
B. Fremstilling av sluttforbindelsene
Eksempel B. 1
4-metylmorfolin (0,003 mol) ble tilsatt til intermediat (5)
(0,003 mol) løst i kloroform (80 ml). Etter avkjøling til 0 °C ble intermediat (25) (0,003 mol) tilsatt ufortynnet som en olje. Etter 27 minutter ble reaksjonsblandingen vasket med vann, mettet NaHCC>3, og saltløsning, tørket, filtrert og konsentrert, hvilket ga [2S-[1(R<*>),2R<*>]]-1,1-dimetyletyl
[1-[[2,3-dihydro-2-(4-propyl-lft-imidazol-2-yl)-lff-indol-l-yl]-karbonyl]propyl]-karbamat (forbindelse 14).
Eksempel B. 2
Til intermediat (3) (0,047 mol) i metanol (200 ml) ble kaliumacetat (0,199 mol) tilsatt. Blandingen ble varmet til refluks under argon. Til denne ble langsomt en løsning av l-amino-2-pentanon-hydroklorid (0,094 mol) i metanol (95 ml) tilsatt over 45 minutter. Etter at tilsetningen var fullstendig ble blandingen tillatt å røre natten over ved refluks, deretter konsentrert. Konsentratet ble tatt opp i DCM og vasket med mettet NaHC03. Den vandige fase ble ekstrahert med DCM. De kombinerte organiske ekstrakter ble tørket og konsentrert til et fast residu. Residuet ble renset ved triturering med dietyleter og ACN og eventuelt renset ytterligere ved kolonnekromatografi, hvilket ga 5,83 g (S)-l-acetyl-2,3-dihydro-2-(4-propyl-lH-imidazol-2-yl)-ltf-indol (forbindelse 8, smp. 174-175 °C).
Eksempel B. 3
Intermediat (12) (0,00101 mol), 2-3-heksandion (0,004 mol) og ammoniumacetat (0,025 mol) ble kombinert i eddiksyre (4 ml), og øyeblikkelig plassert på et dampbad i 15 minutter. Etter 2 timer ved romtemperatur ble reaksjonen helt i isvann (100 ml), gjort basisk med 3 N NaOH og ekstrahert med dietyleter (to ganger). De organiske faser ble kombinert, tørket, filtrert og konsentrert. Residuet ble tatt opp i dietyleter, konsentrert og deretter renset ved prep LC, hvilket ga 0,440 g 1,1-dimetyletyl 2,3-dihydro-2-(5-metyl-4-propyl-lf/-imidazol-2-yl) -lff-indol-l-karboksylat (forbindelse 99) .
Analogt ble forbindelse (80) fremstilt ved å reagere intermediat (12) med det respektive aldehyd av 1,1,1-trifluor-3,3-dibromaceton.
Eksempel B. 4
N- [(1,1-dimetyletoksy)karbonyl]-N-metyl-L-alanin (0,00181 mol) ble løst i DCM og avkjølt til 0 °C. Trietylamin (0,00181 mol), deretter isobutylklorformat (0,00181 mol) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved 0 °C i 70 minutter. Intermediat (5) (0,00181 mol) i DCM (6 ml) ble tilsatt. Blandingen ble tillatt å varme til romtemperatur og omrørt natten over. Blandingen ble ekstrahert (vann, mettet NaHCC"3) , tørket, filtrert og konsentrert. Residuet ble renset ved HPLC. De rene fraksjoner ble samlet og løs-ningsmidlet ble dampet av, hvilket ga 0,380 g [2S-[1(R<*>),2R<*>]]-1,1-dimetyletyl [2-[2,3-dihydro-2-(4-propyl-lH-imidazol-2-yl) -lfZ-indol-l-yl] -l-metyl-2-oksoetyl] metyl-karbamat (forbindelse 63, smp. 77-80 °C).
Eksempel B. 5
Forbindelse 14 (0,0073 mol) og trifluoreddiksyre (5 ml), begge avkjølt på forhånd i et isbad, ble kombinert og tillatt å langsomt returnere til romtemperatur under nitrogen. Etter 1 time ble blandingen konsentrert. Konsentratet ble løst i vann og ekstrahert med dietyleter. Den vandige fase ble gjort basisk med mettet NaHCC>3 og ekstrahert to ganger med kloroform. De kombinerte organiske ekstrakter ble tørket over MgSC>4 og konsentrert. Residuet ble løst i eter og behandlet med 3 ml 1 M HC1 i eter. Presipitatet ble filtrert og tørket under vakuum. Residuet ble fordelt mellom mettet NaHC03og kloroform. Den organiske fase ble tørket over MgSC^og konsentrert. Konsentratet ble renset på en Biotage-kolonne, ved å eluere med 5 % MeOH i kloroform. Residuet ble løst i eter og behandlet med ±2 ml 1 M HC1 i dietyleter. Det faste stoff ble samlet ved filtrering under nitrogen og tørket under vakuum natten over, hvilket ga 0,364 g [2S-[1(R<*>),2R<*>]]-a-etyl-2,3-dihydro-p-okso-2-(4-propyl-lfZ-imidazol-2-yl) -lfZ-indol-l-etanamin-dihydroklorid-dihydrat (forbindelse 15, smp. 132-140 °C) .
Eksempel B. 6
En suspensjon av intermediat (13) (0,0102 mol) i n-butanol (200 ml) ble behandlet med butansyrehydazid (0,0254 mol), omrørt i 10 minutter, og deretter varmet til refluks i 10 dager. Reaksjonen ble avkjølt, konsentrert in vacuo, fordelt mellom DCM og destillert vann. Den konsentrerte organiske fase ble underkastet omvendtfase preparativ kolonnekromatografi for å gi l-acetyl-2,3-dihydro-2-(5-propyl- 1H-1,2,4-triazol-3-yl)-lff-indol (forbindelse 91).
Eksempel B. 7
a) En løsning av forbindelse 91 (0,42 g) i etanol (25 ml) ble behandlet med en vandig NaOH-løsning (3 M, 25 ml) og
reaksjonsblandingen ble refluksert i 24 timer. Reaksjonen ble avkjølt, fortynnet med etylacetat og behandlet med kaldt destillert vann. Fasene ble separert og den vandige fraksjon ble ekstrahert 5 ganger med etylacetat og de kombinerte organiske fraksjoner ble tørket, konsentrert og renset ved preparativ kolonnekromatografi hvilket ga 2,3-dihydro-2-(5-propyl-lff-l,2,4-triazol-3-yl)-lff-indol.
b) En løsning av 2 , 3-dihydro-2- (5-propyl-lfZ-l, 2, 4-triazol-3-yl)-lff-indol (0,00017 mol) i DCM (5 ml) ble behandlet med
N- etyl- N- (1-metyletyl)-2-propanamin (0, 00072 mol) deretter (2-fluor-2-oksoetyl)- 9H- fluoren-9-yl-karbaminsyre-metylester (0,00070 mol). Reaksjonen ble omrørt ved romtemperatur i 15 timer. Reaksjonen ble fortynnet med DCM, behandlet to ganger med mettet NaHCC>3, og tørket over Na2SC>4og konsentrert. Residuet ble underkastet omvendtfase prep kolonnekromatografi for å oppnå 0,02 g av det ønskede monoaddukt og 0,02 g av et bisaddukt som ble fullstendig om-dannet til det ønskede monoaddukt ved behandling med den prep kromatografieluent (0,1 % trifluoreddiksyre i vann/acetonitril). Disse ble kombinert, hvilket ga 0,03 g tf-fluoren-9-ylmetyl [2- [2, 3-dihydro-2- (5-propyl-lH-l, 2, 4-triazol-3-yl) -lfZ-indol-l-yl] -2-oksoetyl ] -karbamat.
c) En løsning av H- fluoren-9-ylmetyl [2-[2,3-dihydro-2-(5-propyl-lH-1, 2, 4-triazol-3-yl) -lff-indol-l-yl] -2-oksoetyl] -
karbamat (0,00006 mol) i DCM (10 ml) ble behandlet med piperidin (0,010 mol) og omrørt ved romtemperatur i 1 time. Den fullførte reaksjon ble konsentrert in vacuo og underkastet omvendtfase prep kolonnekromatografi, hvilket ga 0,02 g 2,3-dihydro-p-okso-2-(5-propyl-lH-l,2,4-triazol-3-yl)-lff-indol-l-etanamin-trif luoracetat (1:1) (forbindelse 92) .
Eksempel B. 8
En blanding av intermediat (14) (0,00898 mol) og butanoylklorid (0,0094 mol) i pyridin (140 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 40 timer og deretter varmet til refluks. Etter 21 timer ble reaksjonen avkjølt og konsentrert in vacuo. Residuet ble ekstrahert mellom DCM og mettet vandig NaHCC>3 og den organiske fraksjon ble tørket over Na2SC"4, filtrert og konsentrert. Residuet ble underkastet silikagel-flashkolonnekromatografi (eluent 100 % CH2CI2til 95/5 CH2Cl2/eter) , hvilket ga l-acetyl-2,3-dihydro-2-(5-propyl-1, 2, 4-oksadiazol-3-yl)-lff-indol (forbindelse 89, smp. 93-94 °C).
Eksempel B. 9
a) En løsning av forbindelse 89 (0,0035 mol) i etanol (60 ml) ble behandlet med 3 M NaOH (60 ml), og reaksjonsblandingen ble varmet til 55 - 60 °C i 5,5 timer. Reaksjonen ble raskt avkjølt i et isbad, fortynnet med DCM og behandlet med kaldt destillert vann. Fasene ble separert og den vandige fraksjon ble ekstrahert tre ganger med DCM. De organiske fraksjoner ble kombinert, vasket en gang med 1 M NaOH, og tørket over Na2S04og konsentrert in vacuo. Resi duet ble renset ved prep kolonnekromatografi, hvilket ga 0,45 g 2,3-dihydro-2-(5-propyl-l,2,4-oksadiazol-3-yl)- 1H-indol.
b) En løsning av 2,3-dihydro-2-(5-propyl-l,2, 4-oksadiazol-3-yl)-lif-indol (0,0011 mol) i DCM (10 ml) ble behandlet med
N-metyl- N-(1-metyletyl)-2-propanamin (0,40 ml) deretter (2-fluor-2-oksoetyl)-9H-fluoren-9-yl karbaminsyre-metylester (0,67 g). Reaksjonen ble omrørt ved romtemperatur i 40 timer og behandlet med en annen porsjon hver av N- metyl- N-(1-metyletyl)-2-propanamin deretter (2-fluor-2-oksoetyl)-9H-fluoren-9-yl karbaminsyre-metylester og omrørt ved romtemperatur i to dager. Reaksjonen ble fortynnet med DCM, behandlet to ganger med mettet NaHCC>3, og tørket over Na2SC>4og konsentrert. Residuet ble underkastet omvendtfase prep kolonnekromatograf i, hvilket ga 0,35 g 9f/-f luoren-9-ylmetyl [2-[2,3-dihydro-2-(5-propyl-l,2,4-oksadiazol-3-yl)- 1H-indol-l-yl]-2-oksoetyl]-karbamat. c) 9ff-fluoren-9-ylmetyl [2-[2,3-dihydro-2-(5-propyl-l,2,4-oksadiazol-3-yl)-lH-indol-l-yl]-2-oksoetyl]-karbamat (0,35 g) ble løst i DCM (40 ml), behandlet med piperidin (0,50 ml) og omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Den fullførte reaksjon ble konsentrert in vacuo og underkastet omvendtfase prep kolonnekromatografi, hvilket ga 0,13 g 2,3-dihydro-p-okso-2- (5-propyl-l,2,4-oksadiazol-3-yl) -lfZ-indol-1-etanamin trifluoracetat (1:1) (forbindelse 90, smp. 160-162
°C) .
Eksempel B. 10
2,3-dihydro-2-(4-propyl-lH-imidazol-2-yl)-lH-indol (0, 0024 mol) og 1,3-isobenzofurandion (0,0026 mol) ble varmet til 100 °C i en 25 ml pæreformet kolbe under argon i 2 timer. Blandingen ble løst i metanol og varmet til refluks i 15 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og tatt opp i DCM, vasket med vann og 3 N NaOH. Det basiske vandige
ekstrakt ble surgjort med 6 N HC1 og ekstrahert med DCM. Dette organiske ekstrakt ble tørket over MgSC>4 og konsentrert. Konsentratet ble triturert i eter og samlet. Dette ble ytterligere renset, sammen med den sure vandige løs-ning, ved prep væskekromatografi, hvilket ga 0,23 g 2-[[2-(4-etyl-lH-imidazol-2-yl)-2,3-dihydro-ltf-indol-l-yl]karbonyl]- benzosyre-trifluoracetat (1:1) (forbindelse 85, smp. 98-103 °C).
Eksempel B. 11
l-isocyanato-2-nitro-benzen (0,002 mol) ble tilsatt til en løsning av intermediat (15) (0,016 mol) i THF (10 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur under argon i 5 timer. Blandingen ble fortynnet med heksaner, filtrert og tillatt å tørke, hvilket ga 0,34 g 2-(4-etyl-lft-imidazol-2-yl) -2, 3-dihydro-W- (2-nitrofenyl) -lff-indol-l-karboksamid (forbindelse 77, smp. 208-209 °C).
Eksempel B. 12
Til en blanding av forbindelse 77 (0,0006 mol), Raney-nik-kel (0,02 g; 50 % slurry i vann) og metanol (20 ml) ble hydrazin tilsatt. Vann (0,003 mol). Den resulterende blanding ble varmet til refluks i 2 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen forsiktig filtrert gjennom celite og filtratet ble konsentrert. Residuet ble triturert i eter og filtrert. Residuet ble renset ved prep væskekromatografi, hvilket ga 0,24 g N- (2-aminofenyl)-2-(4-etyl-lif-imidazol-2-yl) -2, 3-dihydro-lH-indol-l-karboksamid-trifluoracetat (1:2) (forbindelse 79, smp. 106-108 °C).
Eksempel B. 13
En blanding av forbindelse 16 (0,00 697 mol) i THF (70 ml) ble behandlet med natriumhydrid (0,007 mol) i en porsjon og omrørt ved omgivelsestemperatur i 16 timer. Jodmetan (0,0071 mol) ble introdusert i en porsjon. Etter omrøring ved omgivelsestemperatur i 2 4 timer ble mer natriumhydrid (0,007 mol) tilsatt i en porsjon under en argonatmosfære. Kolben ble proppet igjen etter at brusing hadde avtatt og omrørt i 16 timer. Den fullførte reaksjon ble avkjølt i et isbad, helt i DCM og behandlet med kaldt vann. Fasene ble separert og det vandige ble ekstrahert tre ganger med DCM. De kombinerte organiske fraksjoner ble vasket med mettet NaHCC"3, tørket over Na2SC>4og konsentrert. Residuet ble underkastet flashsilikagel-kolonnekromatografi (DCM til eter til 9:1 eter/THF). De passende fraksjoner ble kombinert. Residuet ble tatt opp i eter og plassert i fryseren. Krystallisasjon skjedde, hvilket ga 0,55 g (29,3 %) l-acetyl-2- (4-etyl-l-metyl-lH-imidazol-2-yl)-2,3-dihydro-ltf-indol (forbindelse 132, smp. 105-106 °C).
Det andre sett av fraksjoner ble kombinert. Residuet ble tatt opp i eter og plassert i fryseren. Observert krystallisasjon forekom, hvilket ga 0,38 g l-acetyl-2-(4-etyl-l-metyl-lff-imidazol-2-yl) -2, 3-dihydro-lfZ-indol ( forbindelse 133, smp. 135-137 °C).
Eksempel B. 14
Forbindelse 80 (0,001 mol) ble suspendert i 1 N NaOH (12 ml). Blandingen ble kraftig omrørt og varmet til 88 °C under nitrogen i 1 time. Etter omrøring ved romtemperatur i 3 timer ble blandingen avkjølt til 0 °C, langsomt nøy-tralisert med 1 M HC1 for å presipitere noe fast stoff. Det faste stoff ble filtrert, skyllet med iskaldt vann. Den vandige fase ble ekstrahert to ganger, tørket, filtrert, konsentrert og tørket, hvilket ga 0,140 g 1,1-dimetyletyl 2-(4-karboksy-ltf-imidazol-2-yl)-2,3-dihydro-ltf-indol-l-karboksylat (forbindelse 117).
Eksempel B. 15
1-hydroksybenzotriazolhydrat (0,00036 mol), glysinmetylester-hydroklorid (0,00047 mol), 4-metylmorfolin (0,00055 mol) og N1 -(etylkarbonimidoyl)- N, W-dimetyl-1,3-propandiamin-monohydroklorid (0,00047 mol) ble tilsatt til forbindelse 117 (0,00036 mol) løst i DCM (30 ml) ved 0 °C. Blandingen ble tillatt å varme til romtemperatur under nitrogen og omrørt natten over. Blandingen ble ekstrahert med vann, mettet NaHCC>3, 2 N sitronsyre, deretter mettet NaHCC>3, tørket, filtrert og konsentrert, hvilket ga 0,100 g (69 %) 1,1-dimetyletyl 2,3-dihydro-2-[4-[[(2-metoksy-2-ok-soetyl) amino] karbonyl] -lff-imidazol-2-yl] - lfZ-indol-l-karboksylat (forbindelse 118).
Eksempel B. 16
Forbindelse 61 (0,00028 mol) ble behandlet med 3 N NaOH (3 ml) og tillatt å omrøre i 20 minutter ved romtemperatur. Løsningen ble deretter behandlet med 3 ml 3 N HC1 og ekstrahert med kloroform. Materialet forble i den vandige fase. Den vandige fase ble renset ved preparativ væskekromatografi, hvilket ga 0,12 g 2-[1-(aminoacetyl)-2,3-dihydro-lff-indol-2-yl ] - lff-benzimidazol-5- karboksyl syre-mono-hydrat-trifluoracetat (1:2) (forbindelse 62, smp. 208-211
°C) .
Eksempel B. 17
Forbindelse 102 (0,00238 mol) ble løst i 40 ml metanol og kombinert med 1 N KOH (50 ml). Reaksjonen ble varmet til 40 °C under argon natten over. Varmen ble økt til 55-60 °C i en ytterligere natt. Reaksjonen ble deretter avkjølt til romtemperatur, filtrert og ved 0 °C langsomt nøytralisert med 1 N HC1. Prøven ble ekstrahert 5 ganger med DCM, kombinert og tørket over Na2SO,j. Denne organiske løsning ble filtrert og anvendt i videre syntese uten ytterligere rensing, hvilket ga 1,1-dimetyletyl 2-(4-karboksy-5-propyl-lif- imidazol-2-yl)-2,3-dihydro-lH-indol-l-karboksylat (forbindelse 105) .
Eksempel B. 18
1-hydroksybenzotriazolhydrat (0,00318 mol) ble tilsatt til en løsning av forbindelse 105 (0,00159 mol) i DCM (160 ml) ved romtemperatur. N, N' -metan-tetrayl-biscykloheksanamin (0,00206 mol) ble tilsatt ufortynnet ved romtemperatur. Etter 60 minutter ble NH3-gass boblet inn i 5 minutter, og et fast stoff presipiterte ut. Blandingen ble tillatt å stå over helgen. Blandingen ble filtrert, og filtratet ble ekstrahert med mettet NaHC03. De organiske faser ble tørket over MgSCj, filtrert og konsentrert. Residuet ble renset ved væskekromatografi, hvilket ga 0,21 g 1,1-dimetyletyl 2-[4- (aminokarbonyl) -5-propyl-li?-imidazol-2-yl] -2, 3-dihydro-lff-indol-l-karboksylat (forbindelse 106).
Eksempel B. 19
1- hydroksybenzotriazolhydrat (0,00158 mol) ble tilsatt til en løsning av forbindelse 105 (0,00079 mol) i DCM (80 ml). Glysinmetylester-hydroklorid (0, 00103 mol), W -(etylkarbo-nimidoyl)- N, N-dimetyl-1,3 propandiamin-monohydroklorid (0,00103 mol) og 4-metylmorfolin (0,00103 mol) ble tilsatt. THF (25 mm) ble tilsatt. Reaksjonen ble omrørt ved romtemperatur i 3 dager. Blandingen ble ekstrahert med vann. Den organiske fase ble vasket med mettet NaHC03, 2 N sitronsyre, mettet NaHCC>3, tørket over MgSO,j, filtrert og konsentrert, hvilket ga 0,20 g 1,1-dimetyletyl 2,3-dihydro-2- [4-[[(2-metoksy-2-oksoetyl)amino]karbonyl]-5-propyl-l H-imidazol-2-yl] - lff-indol-l-karboksylat (forbindelse 109).
Eksempel B. 20
Forbindelse 81 (0,0005 mol) ble suspendert i 1 N NaOH (6 ml) under argon. Blandingen ble øyeblikkelig varmet til 80 °C i 60 minutter. Ved romtemperatur, ble kloroform (6 ml) deretter (2-f luor-2-oksoetyl) -1,1-dimetyletyl-karbaminsy-reester (0,001 mol) tilsatt. Blandingen ble omrørt natten over. Fasene ble separert. Den vandige fase ble avkjølt, surgjort og ekstrahert to ganger med kloroform. De sist-nevnte organiske faser ble kombinert, tørket, filtrert og konsentrert. Prøven ble renset ved prep HPLC, hvilket ga 0,040 g 2-[1-[[[(1,1-dimetyletoksy)karbonyl]-amino]acetyl]-2 , 3-dihydro-lf/-indol-2-yl] - lff-imidazol-4-karboksylsyre (forbindelse 138).
Eksempel B. 21
Til forbindelse 145 (0,00097 mol), løst i etanol (5 ml), ble flere dråper 21 % NaOEt i etanol tilsatt. Blandingen ble tillatt å omrøre ved romtemperatur under argon. Ytterligere 2 dråper 21 % NaOEt i etanol ble tilsatt etter 30 minutter. Ytterligere 2 dråper 21 % NaOEt i etanol ble tilsatt etter 16 timer. Etter 30 minutter ble blandingen konsentrert og fordelt mellom vann og DCM. Den vandige fase ble vasket med ytterligere DCM. De kombinerte organiske ble vasket med vann, tørket og konsentrert, hvilket ga 0,193 g (66 %) [2S-[1(R<*>),2R<*>]]-2,3-dihydro-a-metyl-p-okso-2-(4-propyl-lfZ-imidazol-2-yl) -lfZ-indol-l-etanol (forbindelse 146) .
Forbindelse 148 ble fremstilt analogt startende fra forbindelse 147 .
Eksempel B. 22
Til en suspensjon av forbindelse 58 (0,0019 mol) i acetonitril (15 ml) ble eddiksyreanhydrid (0,074 mol) tilsatt. Omrørt ved romtemperatur under argon i 4 timer. Ytterligere 1,0 ml eddiksyreanhydrid ble tilsatt, og reaksjonen ble omrørt natten over. Etter omrøring 6 timer til var reaksjonen fullstendig. Blandingen ble konsentrert og residuet fordelt mellom mettet NaHC03og kloroform. Den organiske fase ble tørket og konsentrert. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi. De ønskede fraksjoner ble kombinert, triturert i eter og samlet, hvilket ga 0,37 g 1-[[1-[(4-klorfenyl)acetyl]-4-(3-metoksyfenyl)-4-piperidi-nyl]metyl]-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on (forbindelse 149) .
Eksempel B. 23
En løsning av forbindelse 149 (0,0012 mol) og THF (200 ml) ble plassert på innsiden av en fotokjemisk reaktor og be-strålt med UV-lys i 14 timer. Blandingen ble deretter tillatt å stå ved romtemperatur under nitrogen i 2 dager. Blandingen ble konsentrert. Konsentratet ble renset på Biotage-kolonne, ved å eluere med 1:9 THF i DCM, hvilket ga 0,077 g 1-[2-(l-acetyl-2,3-dihydro-ltf-indol-2-yl)-5-propyl-lff-im.idazol-4-yl ]-etanon (forbindelse 150).
Synteseeksempel B. 26
2-amino-3-(4-hydroksy-benzyl)-1-[3-(5-metyl-4-fenyl-imidazol-2-yl)-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl]-propan-1-on
(forbindelse 153)
Til en løsning av TFA (4ml) avkjølt til ca 0 °C ble forbindelsen fremstilt i eksempel A.18 (0,24 g, 0,4 mmol) tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt i ca 20 minutter. Reaksjons blandingen ble deretter fjernet fra isbadet og tillatt å varme til romtemperatur. Overskudd TFA ble fjernet under en strøm av N2for å gi råprodukt. Dette materiale ble renset via preparativ HPLC for å gi tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff.
Målt MW (MH+) : 453
Tabell F-l lister forbindelsene som ble fremstilt i henhold til ett av eksemplene over. De følgende forkortelser ble anvendt i tabellene: .C2HF302står for tri fluoracetat-saltet, . 2C2H204 står for etandioatsaltet og .CioH803S står for 2-naftalensulfonatsaltet. Tabell F-l lister struktu-rene til forbindelsene, eksempelnummeret i henhold til hvilke disse forbindelser har blitt fremstilt, saltformen, den stereokjemiske angivelse og smeltepunktet (hvis målt).
C. Farmakologiske eksempler
Cl. Hemming av tripeptidylpeptidase II ( TPP II)
Hemmingen av TPP II ble målt ved å anvende prosedyren som beskrevet av C. Rose et al. i Nature, 380, 403-409 (1996).
TPPII-aktivitet ble vurdert ved å anvende 15 uM AAF-AMC som et substrat i en 50 mM kaliumfosfatbuffer pH 7,5 med 1 mM DTT og 1 mM EGTA. Forbindelser ble tilsatt ved en endelig DMSO-konsentrasjon på 1 %. Fluorescens ble målt ved 405 nm. Potensen av forbindelsene med formel (I) ble uttrykket som IC5o-verdien, dvs. konsentrasjonen nødvendig for å gi 50 % hemming.
Forbindelser 6, 10, 13, 15, 19, 22, 24, 28, 30, 44, 47, 48, 54, 55, 57, 61, 62, 66, 68, 70, 73, 76, 82, 84, 88, 90, 92, 95, 101, 104, 108, 111, 114, 116, 120, 122, 124, 126, 129, 131, 135, 142, og 144 har en IC5Q-verdi lik eller lavere enn 1,IO"<5>M.
C. 2 Rottehjerne 5- opioidreseptorbindingsassay
Hann, Wistar-rotter (150-250 g, VAF, Charles River, Kingston, NY) avlives ved cervikal dislokasjon, og deres hjerner fjernes og plasseres øyeblikkelig i iskald Tris HCl-buffer (50 mM, pH 7,4). Forhjernene separeres fra resten av hjernen ved et koronalt tverrsnitt, som begynner dorsalt ved colliculus og passerer ventralt gjennom midt-hjerneknutepunktet. Etter disseksjon homogeniseres forhjernene i Tris-buffer i en Teflon<®->glass homogenisator. Homogenatet fortynnes til en konsentrasjon på 1 g forhjer-nevev per 100 ml Tris-buffer og sentrifugeres ved 39.000 X G i 10 min. Pelleten suspenderes igjen i det sammen volum med Tris-buffer med flere korte pulser fra en Polytron homogenisator. Dette spesielle preparat anvendes for 8-opioidbindingsassayene. Etter inkubasjon med den 8-selektive peptidligand [<3>H]DPDPE ved 25 °C, filtreres rørinnholdene gjennom Whatman GF/B-filterark på en Brandel cellehøster. Rørene og filtrene skylles tre ganger med 4 ml 10 mM HEPES (pH 7,4), og radioaktiviteten assosiert med filtersirklene bestemmes ved å anvende Formula 989 scintillation fluid (New England Nuclear, Boston, MA) i en seintillasjonsteller.
Dataene anvendes for å beregne enten % hemming sammenlignet med kontrollbinding (når bare en enkelt konsentrasjon av testforbindelse vurderes) eller en Ki-verdi (når et område av konsentrasjoner testes).
% hemming beregnes som følger:
Ki-verdi beregnes ved å anvendeli<g>and (Munson, P.J. og Rodbard, D., Anal. Biochem. 107: 220-239, 1980) dataana-lyseprogram.
C. 3 Rottehjerne ^.- opioidreseptorbindingsassay
Hann, Wistar-rotter (150-250 g, VAF, Charles River, Kingston, NY) avlives ved cervikal dislokasjon og deres hjerner fjernes og plasseres øyeblikkelig i iskald Tris HCl-buffer (50 mM, pH 7,4). Forhjernene separeres fra resten av hjernen ved et koronalt tverrsnitt, som begynner dorsalt ved colliculus og passerer ventralt gjennom midt-hjerneknutepunktet. Etter disseksjon homogeniseres forhjernene i Tris-buffer i en Teflon<®->glass homogenisator. Homogenatet fortynnes til en konsentrasjon på 1 g forhjer-nevev per 100 ml Tris-buffer og sentrifugeres ved 39.000 X G i 10 min. Pelleten suspenderes igjen i det samme volum Tris-buffer med flere korte pulser fra en Polytron homogenisator. Dette spesielle preparat anvendes for^.-opioid-bindingsassayene. Etter inkubasjon med den^.-selektive peptidligand [<3>H]DAMGO ved 25 C, filtreres rørinnholdene gjennom Whatman GF/B-filterark på en Brandel cellehøster. Rørene og filtrene skylles tre ganger med 4 ml 10 mM HEPES (pH 7,4) og radioaktiviteten assosiert med filtersirklene bestemmes ved å anvende Formula 989 scintillation fluid (New England Nuclear, Boston, MA) i en scintillasjons-teller.
Dataene anvendes for å beregne enten % hemming sammenlignet med kontrollbinding (når bare en enkelt konsentrasjon testforbindelse vurderes) eller en Ki-verdi (når et område av konsentrasjoner testes).
% hemming beregnes som følger:
Ki-verdi ble beregnet ved å anvendeli<g>and (Munson, P.J. og Rodbard, D., Anal. Biochem. 107: 220-239, 1980) dataana-lyseprogram.
Claims (9)
1. Forbindelse med formel (I)
en stereokjemisk isomer form derav, eller et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt derav, hvori
n er et heltall 0 eller 1;
X er -(CR<4>R<5>)m- hvori m er et heltall 1 eller 2; R4 og
R<5>er hver uavhengig av hverandre hydrogen eller C]__4alkyl;
R<1>er C1_6alkylkarbonyl eventuelt substituert med hydrok
sy; C1_6alkyloksykarbonyl; aminoC1_6alkylkarbonyl ; aminoC3_6cykloalkylkarbonyl; mono- og di (C1_4alkyl)-aminoC1_6alkylkarbonyl; aminokarbonyl substituert med aryl; C1_6alkylkarbonyloksy<C>1_6alkylkarbonyl; C1_6alkyloksykarbonylaminoC1_galkylkarbonyl hvori aminogruppen eventuelt er substituert med C1_4alkyl; et aminosyreresidu valgt fra prolinyl eller fenylalaninyl bundet via karbonylgruppen; eller arylkarbonyl;
R<2>er en 5-leddet heterocykel valgt fra
hvori m' er et heltall 1 til 2;
R<6>er hydrogen eller C1_4alkyl;
R<7>er uavhengig av hverandre hydrogen; halo; amino; hydroksy; tri f luormetyl; C]__6alkyl; C1_4alkyl substituert med hydroksy, hydroksykarbonyl, C1_4alkyloksykarbonyl, aminokarbonyl, mono- eller di (C1_4alkyl)aminokarbonyl, amino, eller mono- eller di (C1_4alkyl)amino; fenyl; aminokarbonyl; hydroksykarbonyl; C1_4alkyloksykarbonyl;<C>1_4alkylkarbonyl; eller C i_4al ky lo ksykarbonylC1_4al kyl amino karbonyl ;
eller R<2>er benzimidazol, eller benzimidazol substituert
med en eller to substituenter hver uavhengig valgt fra halo, trifluormetyl, C!_4alkyl, hydroksy, hydroksykarbonyl eller C1_4alkyloksykarbonyl;
R<3>er et bivalent radikal med formel
hvori (b-1), eventuelt kan være substituerte med halo eller Ci-6alkyloksy;
aryl er fenyl, eller fenyl substituert med amino, nitro eller hydroksykarbonyl.
2. Forbindelse ifølge krav 1, hvori n er 0 og R<3>er et radikal med formel (b-1) eventuelt substituert med halo eller metoksy.
3. Forbindelse ifølge krav 1, hvori n er 0, R<3>er et radikal med formel (b-1) eventuelt substituert med halo eller metoksy, og X representerer -CH2- eller -CH2CH2-.
4. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av de foregående krav hvori R<2>er (a-2), (a-4), (a-6) eller (a-7).
5. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av de foregående krav hvori R<1>er C1_6alkylkarbonyl, amino-C]__6alkylkarbonyl eller et aminosyreresidu valgt fra prolinyl eller fenylalaninyl bundet via karbonylgruppen.
6. Farmasøytisk sammensetning omfattende en farmasøytisk akseptabel bærer og en terapeutisk aktiv mengde av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 5.
7. Fremgangsmåte for fremstilling av en farmasøytisk sammensetning ifølge krav 6,
karakterisert vedat terapeutisk aktive mengde av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 5 blandes tett med en farmasøytisk akseptabel bærer.
8. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 5 for anvendelse som en medisin.
9. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I)karakterisert vedat a) et intermediat med formel (II) reageres med et intermediat med formel (III) i et reaksjonsinert løsningsmiddel og, eventuelt i nærvær av en passende base, for derved å gi forbindelser med formel (I-a), definert som forbindelser med formel (I) hvori R<la>representerer alle R-^-substituenter forskjellig fra C1_4alkyl substituert med amino; eller b) et intermediat med formel (II) reageres med et intermediat med formel (IV), for derved å gi en forbindelse med formel (I-a);
hvori radikalene R<1>, R<2>, R<3>, og heltallet n i reaksjonsskjemaene over, er som definert i krav 1; c) eller, forbindelser med formel (I) omdannes til hverandre ved å følge kjente transformasjonsreak-sjoner i faget; eller hvis ønsket; en forbindelse med formel (I) omdannes til et syreaddisjonssalt, eller omvendt, et syreaddisjonssalt av en forbindelse med formel (I) omdannes til en fri baseform med alkali; og, hvis ønsket, fremstilling av ste-reokj emisk isomere former derav.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US24422300P | 2000-10-30 | 2000-10-30 | |
PCT/EP2001/012388 WO2002036116A2 (en) | 2000-10-30 | 2001-10-24 | Tripeptidyl peptidase inhibitors |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20031930L NO20031930L (no) | 2003-04-29 |
NO20031930D0 NO20031930D0 (no) | 2003-04-29 |
NO324503B1 true NO324503B1 (no) | 2007-11-05 |
Family
ID=22921880
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20031930A NO324503B1 (no) | 2000-10-30 | 2003-04-29 | Tripeptidylpeptidaseinhibitorforbindelser, farmasoytisk sammensetning inneholdende dem og fremgangsmate for deres fremstilling. |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US7125891B2 (no) |
EP (1) | EP1392291B1 (no) |
JP (1) | JP2004512365A (no) |
KR (1) | KR100820598B1 (no) |
CN (2) | CN101307046B (no) |
AT (1) | ATE363276T1 (no) |
AU (2) | AU2002224797B2 (no) |
BG (1) | BG107729A (no) |
CA (1) | CA2422617C (no) |
CZ (1) | CZ20031422A3 (no) |
DE (1) | DE60128731T2 (no) |
DK (1) | DK1392291T3 (no) |
EA (1) | EA006443B1 (no) |
EE (1) | EE200300168A (no) |
ES (1) | ES2287185T3 (no) |
HU (1) | HU230376B1 (no) |
IL (2) | IL155604A0 (no) |
MX (1) | MXPA03003868A (no) |
NO (1) | NO324503B1 (no) |
NZ (1) | NZ525928A (no) |
PL (1) | PL205536B1 (no) |
PT (1) | PT1392291E (no) |
SK (1) | SK6282003A3 (no) |
WO (1) | WO2002036116A2 (no) |
ZA (1) | ZA200303302B (no) |
Families Citing this family (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EA006443B1 (ru) | 2000-10-30 | 2005-12-29 | Янссен Фармацевтика Н.В. | Ингибиторы трипептидил пептидазы |
AU2012268813B2 (en) * | 2002-04-29 | 2015-04-30 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Heterocyclic derivatives as opioid modulators |
US7041681B2 (en) | 2002-04-29 | 2006-05-09 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Compounds as opioid receptor modulators |
WO2004007728A1 (en) * | 2002-07-10 | 2004-01-22 | Bayer Healthcare Ag | Regulation of human tripeptidyl peptidase ii |
JP2006502134A (ja) | 2002-08-09 | 2006-01-19 | アストラゼネカ アクチボラグ | 代謝調節型グルタミン酸受容体において活性を有する化合物 |
WO2004101505A1 (en) * | 2003-05-14 | 2004-11-25 | Novo Nordisk A/S | Novel compounds for treatment of obesity |
ES2533176T3 (es) | 2004-03-15 | 2015-04-08 | Janssen Pharmaceutica Nv | Proceso para preparar intermedios de compuestos útiles como moduladores de receptores opioides |
EP1863764A1 (en) * | 2005-03-14 | 2007-12-12 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Process for the preparation of opioid modulators |
JP4955009B2 (ja) * | 2005-11-11 | 2012-06-20 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | 凝固因子Xaの阻害剤としての炭素環式縮合環アミン |
US9101160B2 (en) | 2005-11-23 | 2015-08-11 | The Coca-Cola Company | Condiments with high-potency sweetener |
JP2009536954A (ja) | 2006-05-11 | 2009-10-22 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | Cetp阻害剤としての3,4−ジヒドロ−2h−ベンゾ[1,4]オキサジンおよびチアジン誘導体 |
JP2009536953A (ja) | 2006-05-11 | 2009-10-22 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | Cetp阻害剤としての1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン誘導体 |
US8017168B2 (en) | 2006-11-02 | 2011-09-13 | The Coca-Cola Company | High-potency sweetener composition with rubisco protein, rubiscolin, rubiscolin derivatives, ace inhibitory peptides, and combinations thereof, and compositions sweetened therewith |
GB0709031D0 (en) | 2007-05-10 | 2007-06-20 | Sareum Ltd | Pharmaceutical compounds |
GB201202027D0 (en) | 2012-02-06 | 2012-03-21 | Sareum Ltd | Pharmaceutical compounds |
DK2634185T3 (en) | 2012-03-02 | 2016-03-21 | Sareum Ltd | Tyk2 kinase inhibitors |
EP2708535A1 (en) | 2012-05-11 | 2014-03-19 | Les Laboratoires Servier | Agents for treating disorders involving modulation of ryanodine receptors |
US10208023B2 (en) | 2013-03-01 | 2019-02-19 | Mark G. DeGiacomo | Heterocyclic inhibitors of the sodium channel |
US9675587B2 (en) | 2013-03-14 | 2017-06-13 | Allergan Holdings Unlimited Company | Opioid receptor modulator dosage formulations |
GB201617871D0 (en) | 2016-10-21 | 2016-12-07 | Sareum Limited | Pharmaceutical compounds |
EP3539958A4 (en) * | 2016-11-01 | 2020-06-10 | Nihon Nohyaku Co., Ltd. | N-ALKYLSULFONYLINDOLINE COMPOUND, AGRICULTURAL INSECTICIDE AND HORTICULTURAL COMPRISING THE SAME AND METHOD OF USE |
KR20220085798A (ko) * | 2019-10-17 | 2022-06-22 | 지보당 에스아 | Trmp8 조절제로서의 치환된 아자사이클 |
Family Cites Families (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BE584914A (no) | 1958-11-24 | |||
JPS50439B1 (no) * | 1970-04-27 | 1975-01-09 | ||
CH543479A (de) | 1970-05-06 | 1973-10-31 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur Herstellung von Phenyläthylaminderivaten |
GB2146026A (en) | 1983-09-07 | 1985-04-11 | Tanabe Seiyaku Co | Peptides and process for preparing the same |
JPS61227506A (ja) | 1985-04-01 | 1986-10-09 | Nippon Tokushu Noyaku Seizo Kk | カルバモイルイミダゾ−ル類、その中間体、それらの製法並びに除草剤又は農園芸用殺菌剤 |
US5159081A (en) | 1991-03-29 | 1992-10-27 | Eli Lilly And Company | Intermediates of peripherally selective n-carbonyl-3,4,4-trisubstituted piperidine opioid antagonists |
US5338135A (en) | 1991-04-11 | 1994-08-16 | Sumitomo Electric Industries, Ltd. | Drill and lock screw employed for fastening the same |
FR2678938B1 (fr) | 1991-07-10 | 1993-10-08 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Derives de pyrrolidine, leur preparation et les medicaments les contenant. |
JPH05339240A (ja) | 1992-06-04 | 1993-12-21 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | テトラヒドロイソキノリンアミド誘導体 |
SE9402880D0 (sv) | 1994-08-30 | 1994-08-30 | Astra Ab | New peptide derivatives |
FR2733995B1 (fr) | 1995-05-09 | 1997-07-25 | Inst Nat Sante Rech Med | Inhibiteurs de l'inactivation de neuropeptides endogenes notamment la cholecystokinine, leurs procedes de preparation leur utilisation comme medicaments et procede de criblage de medicaments |
FR2735776B1 (fr) * | 1995-06-22 | 1997-07-18 | Synthelabo | Derives de 2,3-dihydro-1h-indole, leur preparation et leur application en therapeutique |
JP2001505585A (ja) * | 1996-12-16 | 2001-04-24 | 藤沢薬品工業株式会社 | 新規アミド化合物およびそれらの一酸化窒素シンターゼ阻害剤としての用途 |
US5965537A (en) * | 1997-03-10 | 1999-10-12 | Basf Aktiengesellschaft | Dolastatin 15 derivatives with carbonyl and heterocyclic functionalities at the C-terminus |
EP1042288B1 (en) * | 1997-12-23 | 2007-11-07 | Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) | Tripeptidyl peptidase inhibitors |
AU3768799A (en) * | 1998-04-28 | 1999-11-16 | Trega Biosciences, Inc. | Isoquinoline compound melanocortin receptor ligands and methods of using same |
HUP0102847A2 (hu) * | 1998-06-03 | 2001-12-28 | Amgen Inc. | N-heterociklusos karbonsavak és izoszter karbonsavak karbamidjai és karbamátjai, előállításuk és alkalmazásuk, valamint e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények |
US6916905B2 (en) | 2000-03-24 | 2005-07-12 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Dmt-Tic di-and tri-peptidic derivatives and related compositions and methods of use |
EA006443B1 (ru) | 2000-10-30 | 2005-12-29 | Янссен Фармацевтика Н.В. | Ингибиторы трипептидил пептидазы |
FR2816207B1 (fr) | 2000-11-08 | 2003-01-03 | Oreal | Composition de teinture d'oxydation pour fibres keratiniques comprenant un polyurethane associatif cationique |
US6755387B2 (en) | 2001-02-08 | 2004-06-29 | Symons Corporation | Transition strip for disparate concrete forms |
-
2001
- 2001-10-24 EA EA200300523A patent/EA006443B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-10-24 DE DE60128731T patent/DE60128731T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-24 SK SK628-2003A patent/SK6282003A3/sk unknown
- 2001-10-24 IL IL15560401A patent/IL155604A0/xx unknown
- 2001-10-24 WO PCT/EP2001/012388 patent/WO2002036116A2/en active IP Right Grant
- 2001-10-24 AU AU2002224797A patent/AU2002224797B2/en not_active Expired
- 2001-10-24 DK DK01992570T patent/DK1392291T3/da active
- 2001-10-24 EP EP01992570A patent/EP1392291B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-24 PL PL361064A patent/PL205536B1/pl unknown
- 2001-10-24 EE EEP200300168A patent/EE200300168A/xx unknown
- 2001-10-24 NZ NZ525928A patent/NZ525928A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-10-24 PT PT01992570T patent/PT1392291E/pt unknown
- 2001-10-24 US US10/415,623 patent/US7125891B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-24 MX MXPA03003868A patent/MXPA03003868A/es active IP Right Grant
- 2001-10-24 CA CA2422617A patent/CA2422617C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-24 CN CN2008101078402A patent/CN101307046B/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-24 KR KR1020037004180A patent/KR100820598B1/ko active IP Right Grant
- 2001-10-24 JP JP2002538928A patent/JP2004512365A/ja active Pending
- 2001-10-24 CZ CZ20031422A patent/CZ20031422A3/cs unknown
- 2001-10-24 AT AT01992570T patent/ATE363276T1/de active
- 2001-10-24 CN CNB018181015A patent/CN100400040C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-24 HU HU0302770A patent/HU230376B1/hu unknown
- 2001-10-24 AU AU2479702A patent/AU2479702A/xx active Pending
- 2001-10-24 ES ES01992570T patent/ES2287185T3/es not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-04-16 BG BG107729A patent/BG107729A/bg active Pending
- 2003-04-28 IL IL155604A patent/IL155604A/en unknown
- 2003-04-29 ZA ZA200303302A patent/ZA200303302B/en unknown
- 2003-04-29 NO NO20031930A patent/NO324503B1/no not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-08-07 US US11/499,937 patent/US20060276509A1/en not_active Abandoned
-
2007
- 2007-10-30 US US11/928,273 patent/US7947713B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2011
- 2011-05-19 US US13/111,010 patent/US8247432B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO324503B1 (no) | Tripeptidylpeptidaseinhibitorforbindelser, farmasoytisk sammensetning inneholdende dem og fremgangsmate for deres fremstilling. | |
DE60132017T2 (de) | Neue benzazepine und ähnliche heterocyclische derivate,die als orexin rezeptor antagonisten geeignet sind | |
DE60102710T2 (de) | Bizyklische pyrrolyl-amide als glukogen-phosphorylase-hemmer | |
CA2545644C (en) | Melanocortin receptor agonists | |
CA2453609C (en) | Bridged piperidine derivatives as melanocortin receptor agonists | |
AU778393B2 (en) | Pyrazole carboxamides useful for the treatment of obesity and other disorders | |
AU2002224797A1 (en) | Tripeptidyl peptidase inhibitors | |
HUE033243T2 (hu) | Benzilamin-származékok | |
US7166603B2 (en) | Dihydropyrimidone inhibitors of calcium channel function | |
KR20110013535A (ko) | 오렉신 길항제로서 피롤리딘-3-일메틸-아민 | |
ES2257168B1 (es) | Ligandos del receptor 5-ht7. | |
SK281879B6 (sk) | 4-aminotetrahydrobenzizoxazolové alebo -izotiazolové zlúčeniny, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie | |
TW201038562A (en) | Azetidines as histamine H3 receptor antagonists | |
EP1460070B1 (en) | Substituted piperidine and piperazine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators | |
WO2018041563A1 (en) | Substituted n-[2-(4-phenoxypiperidin-1-yl)-2-(1,3-thiazol-5-yl)ethyl]benzamide and n-[2-(4-benzyloxypiperidin-1-yl)-2-(1,3-thiazol-5-yl)ethyl]benzamide derivatives p2x7 receptor antagonists | |
JPH11512710A (ja) | アルファ1bアドレナリンレセプターアンタゴニスト | |
ES2257167B1 (es) | Inhibidores del receptor 5-ht7. |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MK1K | Patent expired |