NO324503B1 - Tripeptidylpeptidaseinhibitorforbindelser, farmasoytisk sammensetning inneholdende dem og fremgangsmate for deres fremstilling. - Google Patents

Tripeptidylpeptidaseinhibitorforbindelser, farmasoytisk sammensetning inneholdende dem og fremgangsmate for deres fremstilling. Download PDF

Info

Publication number
NO324503B1
NO324503B1 NO20031930A NO20031930A NO324503B1 NO 324503 B1 NO324503 B1 NO 324503B1 NO 20031930 A NO20031930 A NO 20031930A NO 20031930 A NO20031930 A NO 20031930A NO 324503 B1 NO324503 B1 NO 324503B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
mol
compound
alkyl
amino
Prior art date
Application number
NO20031930A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20031930D0 (no
NO20031930L (no
Inventor
Michael Joseph Kukla
Henry Joseph Breslin
Hans Louis Jos De Winter
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of NO20031930D0 publication Critical patent/NO20031930D0/no
Publication of NO20031930L publication Critical patent/NO20031930L/no
Publication of NO324503B1 publication Critical patent/NO324503B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye forbindelser med formel (I) som er inhibitorer av en membran tripeptidylpeptidase ansvarlig for inaktiveringen av endogene nevropeptider slik som kolecystokininer (CCKer). Oppfinnelsen vedrører ytterligere fremgangsmåter for fremstilling av slike forbindelser, farmasøytiske sammensetninger omfattende nevnte forbindelser samt anvendelsen av forbindelsene som en medisin.
Kolecystokininer (CCKer) er en familie av hormonelle og nevronale peptider som utøver pleiotropiske biologiske effekter i tarmen og hjernen. Virkningen av CCK medieres av CCKA- og CCKB-reseptorer. CCK er kjent for å ha en fysiologisk rolle i kontrollen av matinntak, som forsterkes av CCKA-agonister (Smith G.P. et al. , J. Ann. N. Y. Acad. Sei., 713, 236-241 (1994)), og kontrollen av angst, som minskes av CCKB-antagonister (Woodruff G. et al., Rev. Pharmac, 31, 469-501 (1991)).
Tripeptidylpeptidase II (TPP II) er en CCK-inaktiverende peptidase. TPP II finnes i nevroner som responderer på kolecystokinin samt i ikke-nevronale celler. TPP II er ansett å være en nevropeptidase ansvarlig for CCK-8-inak-tivering (Rose C. et al., Nature, 380, 403-409, (1996)).
TPP II kunne være involvert i CCK-8-inaktivering i det gastrointestinal system. Eksogent CCK reduserer matinntak og utløser andre adferdsledsagendeomstendigheter ved mett-het. Matinntak økes ved systemisk administrasjon av CCKA-reseptoragonister (Smith G.P. et al., J. Ann. N. Y. Acad. Sei., 713, 236-241 (1994)). Endogen CCK-kontrollering av matinntak synes å være av nevronal heller enn hormonell opprinnelse og virker på perifere CCKA-reseptorer på vågale afferente fibere (Smith G.P. et al., Am. J. Physiol., 249, R638-R641 (1985)).
Inhibitorer av TPP II er nyttige verktøy i undersøkelsen av funksjonene til CCK-nevroner og kan være nyttige legemidler for behandlingen av forstyrrelser slik som overspising, fedme, problemer med gastrointestinal motilitet og psykotiske syndromer.
W0-96/35805, publisert 14. november 1996, bringer for dagen inhibitorer av en membran tripeptidylpeptidase ansvarlig for inaktiveringen av endogene nevropeptider nyttige i behandling av gastrointestinale og mentale forstyrrelser. WO-99/33801, publisert 8. juli 1999, bringer for dagen CCK-inaktiverende tripeptidylpeptidase (TPP II)-hemmende forbindelser nyttige i behandlingen av spiseforstyrrelser, fedme, psykotiske syndromer og assosierte psykiatriske forstyrrelser.
Forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse skiller seg strukturelt fra de nevnte kjente forbindelser i faget, ved naturen av R<2->substituenten.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører forbindelser med formel (I)
en stereokjemisk isomer form derav, eller et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt derav, hvori
n er et heltall 0 eller 1;
X er -(CR<4>R<5>)m- hvori m er et heltall 1 eller 2; R4 og R<5>er hver uavhengig av hverandre hydrogen eller C]__4alkyl;
R<1>er C1_6alkylkarbonyl eventuelt substituert med hydroksy; C^galkyloksykarbonyl; amino<C>1_6alkylkarbonyl; aminoC3_6cykloalkylkarbonyl; mono- og di (C1_4alkyl)-aminoC1_6alkylkarbonyl; aminokarbonyl substituert med aryl; C1_6alkylkarbonyloksy<C>1_6alkylkarbonyl; C1_6alkyloksykarbonylaminoC1_galkylkarbonyl hvori aminogruppen eventuelt er substituert med C1_4alkyl; et aminosyreresidu valgt fra prolinyl eller fenylalaninyl bundet via karbonylgruppen; eller arylkarbonyl;
R<2>er en 5-leddet heterocykel valgt fra
hvori m' er et heltall 1 til 2;
R<6>er hydrogen eller C1_4alkyl;
R<7>er uavhengig av hverandre hydrogen; halo; amino;
hydroksy; tri f luormetyl; C]__6alkyl; C1_4alkyl substituert med hydroksy, hydroksykarbonyl, C1_4alkyloksykarbonyl, aminokarbonyl, mono- eller di (C1_4alkyl)aminokarbonyl, amino, eller mono- eller di (C1_4alkyl)amino; fenyl; aminokarbonyl; hydroksykarbonyl; C1_4alkyloksykarbonyl; C]__4alkylkarbonyl; eller C i_4al ky lo ksykarbonylC1_4al kyl amino karbonyl ;
eller R<2>er benzimidazol, eller benzimidazol substituert med en eller to substituenter hver uavhengig valgt fra halo, trifluormetyl, C1_4alkyl, hydroksy, hydroksykarbonyl eller C]__4alkyloksykarbonyl;
R<3>er et bivalent radikal med formel
hvori (b-1), eventuelt kan være substituerte med halo eller Ci-6alkyloksy;
aryl er fenyl, eller fenyl substituert med amino, nitro eller hydroksykarbonyl.
Begrepet "aminosyreresiduer" som anvendt heri er prolin eller fenylalanin, aminosyreradikalene som er bundet via sin karbonylgruppe til nitrogenatomet i resten av molekylet og som generelt kan være representert ved "R-CH(NH2)-C0-".
Som anvendt i de foregående definisjoner er halo generisk for fluor, klor, brom og jod; Ci-4alkyl definerer rettkje-dede og forgrenede mettede hydrokarbonradikaler som har fra 1 til 4 karbonatomer slik som, for eksempel, metyl, etyl, propyl, butyl, 1-metyletyl, 2-metylpropyl og lignende; Ci-6alkyl er ment å inkludere Ci_4alkyl og de høyere homologer derav med 5 eller 6 karbonatomer, slik som, for eksempel, 2-metylbutyl, pentyl, heksyl og lignende; C3-6cykloalkyl er generisk for cyklopropyl, cyklobutyl, cyklo-pentyl og cykloheksyl.
Begrepet "stereokjemisk isomere former"- som anvendt i det foregående definerer alle de mulige isomere former som forbindelsene med formel (I) kan inneha. Med mindre annet er nevnt eller indikert, betegner den kjemiske angivelse av forbindelser blandingen av alle mulige stereokjemisk isomere former, nevnte blandinger inneholder alle diaste-reomerer og enantiomerer med basismolekylstrukturen. Mer spesielt kan stereogene sentre ha R- eller S-konfigurasjonen; substituenter på bivalente cykliske (delvis) mettede radikaler kan ha enten cis- eller trans-konfigurasjon. Forbindelser omfattende dobbeltbindinger kan ha en E- eller Z-stereokjemi ved dobbeltbindingen. Stereokjemisk isomere former av forbindelsene med formel (I) er åpenbart ment å være omfattet innenfor rammen av denne oppfinnelse.
De farmasøytisk akseptable addisjonssalter som nevnt i det overstående inkluderer farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter og er ment å omfatte de terapeutisk aktive ikke-toksiske syreaddisjonssaltformer som forbindelsene med formel (I) er i stand til å danne. De farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter kan beleilig oppnås ved å behandle baseformen med slike passende syrer. Passende syrer omfatter, for eksempel, uorganiske syrer slik som hydrohalosyrer, f.eks. saltsyre eller hydrobromsyre, svo-vel-, salpeter-, fosforsyre og lignende syrer; eller organiske syrer slik som, for eksempel, eddik-, propan-, hyd-roksyeddik-, melke-, pyrodrue-, oksalsyre (dvs. etandi-syre), malon-, ravsyre (dvs. butandisyre), malein-, fumar-, eple-, vin-, sitron-, metansulfon-, etansulfon-, benzen-sulfon-, p-toluensulfon-, cyklam-, salisyl-, p-aminosalisyl-, pamoinsyre og lignende syrer.
Der forbindelsene av oppfinnelsen bærer en sur enhet, er passende farmasøytisk akseptable baseaddisjonssalter mulige som inkluderer alkalimetallsalter, f.eks., natrium- eller kaliumsalter; alkalijordmetallsalter, f.eks., kalsium-eller magnesiumsalter; og baseaddisjonssalter dannet med passende organiske ligander, f.eks., primære, sekundære, tertiære eller kvaternære ammoniumsalter, slik som morfolinyl, tert-butylamino og lignende.
Omvendt kan saltformene omdannes ved behandling med en passende base til den frie baseform.
Begrepet addisjonssalt som anvendt i det foregående omfatter også solvatene som forbindelsene med formel (I) samt saltene derav, er i stand til å danne. Slike solvater er for eksempel hydrater, alkoholater og lignende.
Interessante forbindelser er de forbindelser med formel (I) hvori en eller flere av de følgende restriksjoner gjelder:
a) n er 0; b) R3 er et radikal med formel (b-1) eventuelt substituert med halo eller metoksy; c) X representerer -CH2- eller -CH2CH2-; d) R<2>er et radikal med formel (a-2) hvori R<6>er hydrogen; e) R<2>er et radikal med formel (a-2), (a-4), (a-6) eller (a-7); f) R<2>er benzimidazol eventuelt substituert med metyl, hydroksy, halo, trifluormetyl, metyloksykarbonyl eller hydroksykarbonyl; g) R<1>er C1_6alkylkarbonyl, aminoC1_6alkylkarbonyl eller et aminosyreresidu valgt fra prolinyl eller fenylalaninyl
bundet via karbonylgruppen.
Spesielle forbindelser er de forbindelser med formel (I) hvori n er 0 og R<3>er et radikal med formel (b-1) eventuelt substituert med halo eller metoksy.
Foretrukne forbindelser er de forbindelser med formel (I) hvori n er 0, R<3>er et radikal med formel (b-1) eventuelt substituert med halo eller metoksy, og X representerer
-CH2-.
Andre foretrukne forbindelser er de forbindelser med formel (I) hvori n er 0, R<3>er et radikal med formel (b-1) eventuelt substituert med halo eller metoksy, og X representerer -CH2CH2-.
Enda andre foretrukne forbindelser er de forbindelser med formel (I) hvori R<1>er C1_6alkylkarbonyl, amino-C]__galkylkarbonyl eller et aminosyreresidu valgt fra prolinyl eller fenylalaninyl bundet via karbonylgruppen.
Forbindelser med formel (I-a), definert som forbindelser med formel (I) hvori R<la>representerer alle R<1->substi tuenter, kan fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (II) med et intermediat med formel (III) i nærvær av 4-metyl-morfolin, i et reaksjonsinert løsningsmiddel slik som, f.eks. diklormetan eller kloroform. Omrøring kan øke reaksjonshastigheten. Reaksjonen kan beleilig utføres ved en temperatur som strekker seg mellom romtemperatur og reflukstemperaturen til reaksjonsblandingen og, hvis ønsket, kan reaksjonen utføres i en autoklav ved et økt trykk. Eventuelt etterfølges reaksjonen av et syrehydrolysetrinn for å fjerne syrelabile beskyttelsesgrupper, slik som en tert-butyloksykarbonyl.
Alternativt kan forbindelser med formel (I-a) også fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (II) med et intermediat med formel (IV) i nærvær av et passende aktiveringsmiddel, slik som f.eks. isobutylklorformat, i et reaksjonsinert løsningsmiddel slik som, f.eks. diklormetan, i nærvær av en passende base slik som, f.eks. trietylamin. Eventuelt etterfølges reaksjonen av et syrehydrolysetrinn for å fjerne syrelabile beskyttelsesgrupper, slik som en tert-butyloksykarbonyl.
Forbindelser med formel (I-c), definert som forbindelser med formel (I) hvori R<2>representerer et radikal (a-2) hvori R<6>er hydrogen og R<7>er lokalisert i 3-stillingen på imidazolenheten, kan fremstilles ved å reagere et inter mediat med formel (V) med et intermediat med formel (VI) i nærvær av kaliumacetat i et passende løsningsmiddel slik som metanol.
Forbindelsene med formel (I) kan videre fremstilles ved å omdanne forbindelser med formel (I) til hverandre i henhold til kjente gruppetransformasjonsreaksjoner i faget.
Utgangsmaterialene og noen av intermediatene, slik som f.eks. intermediater med formel (III), (IV) og (VI), er kjente forbindelser og er kommersielt tilgjengelige eller kan fremstilles i henhold til konvensjonelle reaksjonspro-sedyrer generelt kjent i faget.
Forbindelser med formel (I) og noen av intermediatene kan ha ett eller flere stereogene sentre i sin struktur, nærværende i en R- eller en S-konfigurasjon, slik som, f.eks. karbonatomet som bærer R<2->substituenten.
Etter CAS-nomenklaturkonvensjoner, når to stereogene sentre med kjent absolutt konfigurasjon er nærværende i et molekyl, tilordnes en R- eller 5-deskriptor (basert på Cahn-Ingold-Prelogs sekvensregel) til det lavest nummererte kirale senter, referansesenteret. Konfigurasjonen av det andre stereogene senter indikeres ved å anvende relative deskriptorer [ R*, R* ] eller [ R*, S*], hvor R<*>alltid er spesifisert som referansesenteret og [ R*, R*] indikerer sentre med den samme kiralitet og [ R*, S*] indikerer sentre med ulik kiralitet. For eksempel, hvis det lavest nummererte kirale senter i molekylet har en S-konfigurasjon og det andre senter er R, ville stereodeskriptoren bli spesifisert som S-[ R*, S*] .
Forbindelsene med formel (I) som fremstilt i de overstående beskrevne prosesser kan syntetiseres i form av racemiske blandinger av enantiomerer som kan separeres fra hverandre ved å følge kjente oppløsningsprosedyrer i faget. De racemiske forbindelser med formel (I) kan omdannes til de tilsvarende diastereomere saltformer ved reaksjon med en passende kiral syre. Nevnte diastereomere saltformer separeres deretter, for eksempel, ved selektiv eller fraksjonell krystallisasjon og enantiomerene frigjøres derfra med alkali. En alternativ måte for å separere de enantiomere former av forbindelsene med formel (I) in-volverer væskekromatografi ved å anvende en kiral stasjonær fase. De rene stereokjemisk isomere former kan også avledes fra de tilsvarende rene stereokjemisk isomere former av de passende utgangsmaterialer, forutsett at reaksjonen skjer stereospesifikt. Fortrinnsvis hvis en spesi-fikk stereoisomer er ønsket, vil forbindelsen bli synteti-sert ved stereospesifikke fremstillingsmetoder. Disse metoder vil fordelaktig anvende enantiomert rene utgangsmaterialer .
Forbindelsene med formel (I), de farmasøytisk akseptable salter og stereoisomere former derav er inhibitorer av en membran tripeptidylpeptidase ansvarlig for inaktiveringen av endogene nevropeptider slik som kolecystokinier (CCKer) som vist i farmakologisk eksempel C-l.
I lys av deres TPP II-hemmende egenskaper er forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse nyttige i behandling av tilstander eller forstyrrelser assosiert med TPP II-aktivitet slik som, f.eks. spiseforstyrrelser, fedme, psykotiske syndromer og assosierte psykiatriske forstyrrelser.
I lys av nytten av forbindelsene med formel (I), følger det at forbindelsene ifølge oppfinnelse også kan anvendes i en fremgangsmåte for å behandle varmblodige dyr, inklusive mennesker, (generelt kalt pasienter heri) som lider av spiseforstyrrelser, fedme, psykotiske syndromer og assosierte psykiatriske forstyrrelser. Følgelig kan forbindelsene anvendes i en fremgangsmåte for behandling for å hemme aktiviteten av TPP II og/eller lindre pasienter som lider av tilstander, slik som, for eksempel, spiseforstyrrelser, fedme, psykotiske syndromer og assosierte psykiatriske forstyrrelser.
Således tilveiebringes anvendelsen av en forbindelse med formel (I) som medisin som virker som en inhibitor av den CCK-inaktiverende peptidase tripeptidylpeptidase (TPP II) og/eller for behandlingen av spiseforstyrrelser, spesielt fedme og/eller for behandlingen av psykotiske syndromer og assosierte psykiatriske forstyrrelser, som omfatter en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel (I). Dessuten tilveiebringes anvendelsen av en forbindelse med formel (I) for fremstillingen av en medisin for hemming av aktiviteten av TPP II og/eller behandling av spiseforstyrrelser, fedme, psykotiske syndromer og assosierte psykiatriske forstyrrelser. Både profylaktisk og terapeutisk behandling er forutsett.
Det er antatt at noen av forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse også kan ha opioidaktivitet slik som delta— opioid (8) , mu-opioid og/eller kappa-opioid (k) aktivitet. Opioidaktivitet kan måles ved å anvende assayene som beskrevet i farmakologiske eksempler C.2 og C.3.
For å fremstille de farmasøytiske sammensetninger av denne oppfinnelse, kombineres en effektiv mengde av den spesielle forbindelse, i base- eller syreaddisjonssaltform, som den aktive ingrediens i tett blanding med en farmasøytisk akseptabel bærer, bæreren kan ha en vid variasjon av former avhengig av preparatformen ønsket for administrasjon. Disse farmasøytiske sammensetninger er ønskelig i enhetsdoseringsform egnet, fortrinnsvis, for administrasjon oralt, rektalt eller ved parenteral injeksjon. For eksempel, i fremstilling av sammensetningene i oral dose-ringsform, kan enhver av de vanlige farmasøytiske medier anvendes, slik som, for eksempel, vann, glykoler, olje, alkoholer og lignende i tilfelle av orale flytende preparater slik som suspensjoner, siruper, eliksires og løs-ninger; eller faste bærere slik som stivelser, sukkere, kaolin, smøremidler, bindemidler, desintegrerende midler og lignende i tilfelle av pulvere, piller, kapsler og tabletter. På grunn av deres administrasjons letthet, representerer tabletter og kapsler den mest fordelaktige oral doseringsenhetsform, i hvilket tilfelle faste farmasøytiske bærere åpenbart benyttes. For parenterale sammensetninger vil bæreren vanligvis omfatte sterilt vann, i det minste for en stor del, selv om andre ingredienser, for eksempel, for å hjelpe på løselighet, kan inkluderes. Injiserbare løsninger, for eksempel, kan fremstilles hvor bæreren omfatter saltløsning, glukoseløsning eller en blanding av salt- og glukoseløsning. Injiserbare suspensjoner kan også fremstilles i hvilket tilfelle passende flytende bærere, suspensjonsmidler og lignende kan benyttes. I sammensetningene egnet for perkutan administrasjon omfatter bæreren eventuelt et penetrasjonsøkende middel og/eller et passende fuktemiddel, eventuelt kombinert med passende additiver av enhver natur i mindre proporsjoner, hvilke additiver ikke forårsaker en signifikant skadelig effekt på huden. Additivene kan lette administrasjonen til huden og/eller kan være nyttige for å fremstille de ønskede sammensetninger. Disse sammensetninger kan administreres på forskjellige måter, f. eks., som et transdermalt plaster, som en "spot-on", som en salve. Syreaddisjonssalter av (I) er på grunn av deres økte vannløselighet over den tilsvarende baseform, åpenbart mer egnet i fremstillingen av vandige sammensetninger.
Det er spesielt fordelaktig å formulere de ovennevnte far-masøytiske sammensetninger i doseringsenhetsform for administrasjons letthet og uniformitet av dosering. Doseringsenhetsform som anvendt i beskrivelsen og kravene heri re-fererer til fysisk diskrete enheter egnet som enhetsdose-ringer, hver enhet inneholdende en forhåndsbestemt kvanti-tet aktiv ingrediens beregnet for å frembringe den ønskede terapeutiske effekt sammen med den krevde farmasøytiske bærer. Eksempler på slike doseringsenhetsformer er tabletter (inklusive skårne eller belagte tabletter), kapsler, piller, pulverpakker, kjeks, injiserbare løsninger eller suspensjoner, teskjefuller, spiseskjefuller og lignende, og segregerte multipler derav.
For oral administrasjon kan de farmasøytiske sammensetninger ha form av faste doseformer, for eksempel tabletter (både bare-svelgbare og tyggbare former), kapsler eller gelkapsler, fremstilt på konvensjonelle måter med farma-søytisk akseptable eksipienser slik som bindemidler (f.eks. pregelatinisert maisstivelse, polyvinylpyrrolidon eller hydroksypropylmetylcellulose); fyllstoffer (f.eks. laktose, mikrokrystallinsk cellulose eller kalsiumfosfat); smøremidler f.eks. magnesiumstearat, talk eller silika) ; desintegrerende midler (f.eks. potetstivelse eller natriumstivelseglykollat); eller fuktemidler (f.eks. natriumlaurylsulfat). Tablettene kan belegges med velkjente metoder i faget.
Flytende preparater for oral administrasjon kan ha form av, for eksempel, løsninger, siruper eller suspensjoner, eller de kan fremstilles som et tørt produkt for konstituering med vann eller andre passende vehikler før bruk. Slike flytende preparater kan fremstilles på konvensjonelle måter, eventuelt med farmasøytisk akseptable additiver slik som suspensjonsmidler (f.eks. sorbitolsirup, metylcellulose, hydroksy-propylmetylcellulose eller hydrogenerte spislige fett); emulgeringsmidler (f.eks. lecitin eller akasie); ikke-vandige vehikler (f.eks. mandelolje, oljeaktige estere eller etylalkohol); og konserveringsmidler (f.eks. metyl- eller propyl-p-hydroksybenzoater eller sorbinsyre).
Farmasøytisk akseptable søtemidler omfatter fortrinnsvis minst ett intenst søtemiddel slik som sakkarin, natrium-eller kalsiumsakkarin, aspartam, acesulfamkalium, natrium-cyklamat, alitam, et dihydrochalkonsøtemiddel, monellin, steviosid eller sukralose (4,1',6'-triklor-4,1',6'-tri-deoksygalaktosukrose), fortrinnsvis sakkarin, natrium-eller kalsiumsakkarin, og eventuelt et bulksøtemiddel slik som sorbitol, mannitol, fruktose, sukrose, maltose, iso-malt, glukose, hydrogenert glukosesirup, xylitol, karamell eller honning.
Intense søtemidler anvendes beleilig i lave konsentrasjoner. I tilfelle av natriumsakkarin kan for eksempel konsentrasjonen strekke seg fra 0,04 % til 0,1 % (vekt/vol) basert på totalvolumet av sluttformuleringen, og er fortrinnsvis ca 0,06 % i lavdoseringsformuleringer og ca 0,08 % i de for høydosering. Bulksøtemidlet kan effektivt anvendes i større mengder som strekker seg fra ca 10 % til ca 35 %, fortrinnsvis fra ca 10 % til 15 % (vekt/vol).
De farmasøytisk akseptable smaksstoffer som kan maskere de bittert smakende ingredienser i lavdoseringsformuleringene er fortrinnsvis fruktsmaker slik som kirsebær-, bringebær-, solbær- eller jordbærsmak. En kombinasjon av to smaker kan gi svært gode resultater. I høydoseringsformuleringene kan sterkere smaker være krevet slik som karamell-sjo-koladesmak, "Mint Cool"-smak, fantasismak og lignende far-masøytisk akseptable sterke smaker. Hver smak kan være tilstede i sluttsammensetningen i en konsentrasjon som strekker seg fra 0,05 % til 1 % (vekt/vol). Kombinasjoner av de sterke smaker anvendes fordelaktig. Fortrinnsvis anvendes en smak som ikke undergår noen endring eller tap av smak og farge under de sure betingelser i formuleringen.
Forbindelsene av oppfinnelsen kan også formuleres som de-potpreparater. Slike langtidsvirkende formuleringer kan administreres ved implantasjon (for eksempel subkutant eller intramuskulært) eller ved intramuskulær injeksjon. Således kan, for eksempel, forbindelsene formuleres med passende polymere eller hydrofobe materialer (for eksempel som en emulsjon i en akseptabel olje) eller ionebytterre-siner, eller som tungtløselige derivater, for eksempel som et tungtløselig salt.
Forbindelsene av oppfinnelsen kan formuleres for parenteral administrasjon ved injeksjon, beleilig intravenøs, intramuskulær eller subkutan injeksjon, for eksempel ved bolusinjeksjon eller kontinuerlig intravenøs infusjon. Formuleringer for injeksjon kan fremstilles i enhetsdoseringsform f.eks. i ampuller eller i multidosebeholdere, med et tilsatt konserveringsmiddel. Sammensetningene kan ha slike former som suspensjoner, løsninger eller emulsjoner i olje eller vandige vehikler, og kan inneholde formu-leringsmidler slik som isotoniserings-, suspensjons-, sta-bilisings- og/eller dispergeringsmidler. Alternativt kan den aktive ingrediens være i pulverform for konstituering med et passende vehikkel, f.eks. sterilt pyrogenfritt vann før bruk.
Forbindelsene av oppfinnelsen kan også formuleres i rektale sammensetninger slik som suppositorier eller reten-sjonsklyster, f.eks. inneholdende konvensjonelle supposi-toriebasiser slik som kakaosmør eller andre glyserider.
For intranasal administrasjon kan forbindelsene av oppfinnelsen anvendes, for eksempel, som en flytende spray, som et pulver eller i form av dråper.
Eksperimentell del
I prosedyrene beskrevet i det etterfølgende ble de følgende forkortelser anvendt: "ACN" står for acetonitril; "THF", som står for tetrahydrofuran; "DCM" står for diklormetan; og "MIK" står for metylisobutylketon.
For noen kjemikalier ble de kjemiske formler benyttet, f.eks. CH2CI2for diklormetan, CH3OH for metanol, NH3for ammoniakk, HC1 for saltsyre, NaOH for natriumhydroksid, NaHC03for natriumhydrogenkarbonat og Na2C03natriumkarbo-nat.
I de tilfeller den stereokjemisk isomere form som først ble isolert er angitt som "A" og den andre som "B", uten ytterligere referanse til den faktiske stereokjemiske kon-figurasj on.
Preparativ væskekromatografi ble utført på en semi-preparativ HPLC-enhet ved å anvende en YMC ODS-A kolonne (30 x 100 mm, 5 mikron, temperatur: omgivelse, strømningshastig-het: 35 ml/min, mobilfase: a) 10/90 acetonitril/ vann med 0,1 % trifluoreddiksyre, b) 90/10 acetonitril/ vann med 0,1 % trifluoreddiksyre, gradient: lineær gradient fra A til B over 9 minutter, UV-deteksjon ved 254 nm.
A. Fremstilling av intermediatene
Eksempel A. 1
a) 2,3-dihydroksy-li?-indol-2-karboksamid (0,030 mol) ble suspendert i triklormetan (400 ml). Blandingen ble avkjølt
til 0 °C. Trietylamin (0,045 mol) ble tilsatt. Acetylklo-
rid (0,045 mol) ble tilsatt over 2 minutter. Etter 30 minutter viste TLC at reaksjonen var ufullstendig. Mens kolben fremdeles var kald, ble mer trietylamin (6,26 ml) tilsatt, etterfulgt 15 minutter senere av mer acetylklorid (3,21 ml). TLC viste at reaksjonen fremdeles var ufullstendig. Reaksjonen ble tillat å fortsatt omrøre, avkjølt til 0 °C, og mer trietylamin (6,26 ml) ble tilsatt. Over 2 minutter ble mer acetylklorid (3,21 ml) tilsatt ufortynnet. TLC viste 80 % ferdigstilling etter 60 minutter, og ingen fremgang etter 30 minutter til. En tredje porsjon acetylklorid og trietylamin ble tilsatt. Etter ytterligere 15 minutter ble iskaldt vann (200 ml) tilsatt. Blandingen ble omrørt i 10 minutter, filtrert og skyllet med vann (3 x 100 ml) og triklormetan (2 x 75 ml). Prøven ble tillatt å tørke natten over, hvilket ga 4,71 g (S)-l-acetyl-2,3-dihydro-lfZ-indol-2-karboksamid (intermediat 1, smp. >260
°C) .
b) Intermediat (1) (0,02022 mol) ble suspendert i DCM (175 ml). Blandingen ble avkjølt til 0 °C. Trietylamin (0,06066
mol) ble tilsatt ufortynnet. Trikloracetylklorid (0,03033 mol) i DCM (20 ml) ble tilsatt dråpevis over 20 minutter. Etter 2 timer ble isvann (200 ml) tilsatt, fasene separert og den organiske fase ekstrahert igjen med 3 N HC1 og deretter med en mettet vandig NaHC03-løsning. Den organiske fase ble tørket, filtrert og strippet for å etterlate 4,61 g brunt fast stoff. Det faste stoff ble triturert med iskald dietyleter (30 ml), filtrert og skyllet med iskald dietyleter (to ganger), hvilket ga 3,12 g (83 %) (S)-l-acetyl-2 , 3-dihydro-lf/-indol-2-karbonitril (intermediat 2, smp. 134-135 °C).
c) Intermediat (2) (0,0151 mol) ble suspendert i dietyleter (200 ml). Etanol (0,0214 mol) ble tilsatt, og blandingen
ble avkjølt til 0 °C. HC1 (gass) ble boblet inn i 45 minutter. Blandingen ble fjernet fra isbadet og omrørt. Etter 20 minutter samlet et residu seg på veggsidene.
Veggene ble skrapet, og et hvitt fast stoff presipiterte ut. Etter 1 time ble prøven filtrert, skyllet med dietyleter, lufttørket raskt, hvilket ga 3,99 g (S)-etyl 1-acetyl-2, 3-dihydro-lif-indol-2-karboksimidat-monohydroklorid (intermediat 3).
Analogt ble etyl l-acetyl-2,3-dihydro-lf/-indol-2-karboksimidat-monohydroklorid (intermediat 6) fremstilt startende fra l-acetyl-2, 3-dihydro-li?-indol-2-karbonitril.
Eksempel A. 2
a) 5-klor-2,3-dihydroksy-lf/-indol-2-karboksylsyre, metylester (0,00761 mol) ble løst i metanol (25 ml) og avkjølt
til 0 °C. NH3ble boblet inn i 10 minutter. Kolben ble proppet igjen og tillatt å varme til romtemperatur. Blandingen ble omrørt natten over. TLC viste at reaksjonen nesten var fullstendig. Prøven ble konsentrert til ± 1/3 volum, avkjølt og filtrert, skylling av resulterende faste stoff med iskald metanol (2 ml) og deretter tørket i luften, hvilket ga 0,74 g 5-klor-2,3-dihydro-ltf-indol-2-karboksamid (intermediat 7, smp. 151-152 °C).
b) Trietylamin (0,02080 mol) ble tilsatt til intermediat (7) (0,09632 mol) løst i triklormetan (700 ml). Blandingen
ble avkjølt til 5 °C. Acetylklorid (0,2480 mol) ble tilsatt over 2 minutter med omrøring. Etter 5 minutter ble et presipitat dannet. Isbadet ble fjernet, og beholderen tillatt å stå i 15 minutter. Isvann (250 ml) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i 10 minutter. Prøven ble filtrert, skyllet med vann og triklormetan. Det faste stoff ble suspendert i vann (200 ml) og virvlet i 10 minutter. Triklormetan (200 ml) ble tilsatt og blandingen ble omrørt, deretter filtrert og skyllet med vann og triklormetan, og deretter tørket i luften natten over, hvilket ga 19,71 g 1-acetyl-5-klor-2,3-dihydro-lH-indol-2-karboksamid (intermediat 8).
c) Trietylamin (0,41291 mol) ble tilsatt til intermediat (8) (0,08258 mol) suspendert i diklormetan (500 ml) ved 0
°C. Trikloracetylklorid (0,20645 mol) ble tilsatt over 10 minutter. Da reaksjonen fremstod tregtflytende, ble en ytterligere porsjon trietylamin (20 ml) og deretter mer trikloracetylklorid (7,6 ml) tilsatt, og blandingen ble omrørt i 2 timer ved lav temperatur. Isbadet ble fjernet, og blandingen ble tillatt å stå i 2 timer. Dette resulterte i en mørkere farget reaksjon som ble avkjølt igjen til 0 °C. Iskaldt vann (150 ml) ble langsomt tilsatt, og blandingen ble omrørt i 5 minutter. Fasene ble separert, og den organiske fase ble vasket (iskald 3 N HC1, mettet NaHCC-3) , tørket, filtrert og konsentrert. Residuet ble triturert i iskald dietyleter (40 ml). Filtrering, skylling med iskald dietyleter (10 ml), hvilket ga 15,13 g 1-acetyl-5-klor-2 , 3-dihydro-lf/-indol-2-karbonitril (intermediat 9, smp. 140-142 °C). d) HC1 (som en 2 M løsning) ble tilsatt langsomt til intermediat (9) inntil gassutvikling ble lagt merke til.
Deretter stoppet ved å tilsette den fremstilte HC1 (2 N i dietyleter), og suspendert HC1 i dietyleter (150 ml) og deretter etanol (0,042 mol) ble tilsatt. Blandingen ble avkjølt til 0 °C og HC1 (gass) ble tilsatt over en time, med en olje som presipiterte ut. Reaksjonen ble fortynnet til 1 1 med dietyleter. Mer olje presipiterer, og intet fast stoff dannet etter henstand i 1 time. Dietyleteren ble dekantert fra. Residuet ble fortynnet (dietyleter, 500 ml). Det faste stoff begynner å dannes, og blandingen ble omrørt i 2 timer. Prøven ble filtrert, skyllet med dietyleter. Prøven ble plassert under vakuum, hvilket ga 6,41g etyl l-acetyl-5-klor-2 , 3-dihydro-li?-indol-2-karbok-simidat-monohydroklorid (intermediat 10).
Eksempel A. 3
a) Bis (1,1-dimetyletyl)ester-dikarbonsyre (0,07615 mol) i DCM (50 ml) ble tilsatt over 5 minutter til 2,3-dihydro-ltf-indol-2-metanol (0,07615 mol) i DCM (150 ml) ved 0 °C. Blandingen ble tillatt å varme til romtemperatur og omrørt natten over. Blandingen ble konsentrert under redusert trykk og underkastet en Kogel Rohr-destillasjon, hvilket ga 11,98 g 1,1-dimetyletyl 2,3-dihydro-2-(hydroksymetyl)- 1H-indol-l-karboksylat (intermediat 11). b) Dess-Martin-reagens (0,011 mol) ble tilsatt ufortynnet over 1 minutt til intermediat (11) (0,010 mol) løst i DCM
(35 ml). Etter 15 minutter ble isbadet fjernet, og blandingen ble tillatt å varme til romtemperatur. Mer Dess-Martin-reagens (0,33 g) ble tilsatt, og blandingen ble om-rørt i 30 minutter til. Blandingen ble avkjølt igjen til 0 °C og behandlet langsomt med en delvis suspensjon/løsning av Na2S2C"3(25 g) som hadde forsøkt å løse i en mettet vandig NaHC03(100 ml) løsning. Etter 10 minutter ble blandingen fjernet fra is, og fasene ble separert. Mer DCM ble tilsatt, og blandingen ble filtrert. Den organiske ble separert fra filtratet, og de kombinerte organiske faser ble tørket, filtrert, konsentrert og renset gjennom flashkolonnekromatografi (eluent: 10 % etylacetat: heksan, som løser prøven i 3:1 etylacetat:heksan (5 ml)), hvilket ga 1,1-dimetyletyl 2-formyl-2,3-dihydro-lH-indol-l-karboksylat (intermediat 12, smp. 85-87 °C).
Eksempel A. 4
En løsning av l-acetyl-2, 3-dihydro-lf/-indol-2-karbonitril (0,00988 mol) og trietylamin (0,0197 mol) i pyridin (50 ml) ble behandlet med hydrogensulfid (gass) ved romtemperatur via et pneumatisk røreverk i 2 timer og den resulterende mettede reaksjonsblanding ble lukket og tillatt å stå i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble helt i 200 ml av en is- vannslurry. Et voluminøst presipitat ble dannet. Blandingen ble avkjølt igjen i et isbad og presipitatet ble samlet ved sugfiltrering, vasket med kaldt vann og lufttørket, hvilket ga 1,62 g l-acetyl-2,3-dihydro-lf/-indol-2-karbotioamid
(intermediat 13, smp. 194-195 °C).
Eksempel A. 5
l-acetyl-2,3-dihydro-lft-indol-2-karbonitril (0,0132 mol) ble behandlet med vann (54 ml) og den resulterende suspensjon ble behandlet sekvensielt med Na2C03(0,00726 mol) og NH20H.HC1 0,0145 mol). Blandingen ble behandlet med etanol (26 ml) og varmet til 80-90 °C. Ved oppnåelse av reak-sjonstemperatur var blandingen fremdeles en suspensjon. Tilsatte nye 26 ml etanol som ga en klar løsning. Reaksjonen ble varmet i 2,5 timer og avkjølt til romtemperatur med omrøring. Et voluminøst presipitat dannet som ble samlet ved sug-filtrering, vasket med kaldt destillert vann, og lufttørket, hvilket ga 2,23 g l-acetyl-2,3-dihydro-W-hydroksy-l.ff-indol-2-karboksim.idamid (intermediat 14, smp. 204-205 °C). Eksempel A. 6 l-acetyl-2-(4-etyl-ltf-imidazol-2-yl)-2,3-dihydro-ltf-indol (0,0035 mol) og HC1, 6 N (50 ml) ble kombinert under nit-rogenatmosfære. Reaksjonsblandingen ble øyeblikkelig varmet og oppvarmingen ble fortsatt i 3,5 timer. Blandingen ble tillatt å avkjøle til romtemperatur, deretter ekstrahert med dietyleter (2 x 75 ml), avkjølt til 0 °C, alkalisert (med avkjølt 3 N NaOH), deretter ekstrahert med kloroform (3 x 60 ml). De kombinerte organiske faser ble tørket, filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn, hvilket ga 0,79 g 2-(4-etyl-lft-imidazol-2-yl)-2,3-dihydro-ltf-indol (intermediat 15).
Eksempel A. 7
a) Til en suspensjon av 5-fluor-lff-indol-2-karboksylsyre, etylester (0,121 mol) i metanol (600 ml) ble Mg (0,36 mol)
tilsatt. Blandingen var i en 3-halset rundkolbe under argon ved romtemperatur. Reaksjonstemperaturen ble nøye overvåket. Etter ca 10 minutter begynte blandingen å boble, langsomt til å begynne med og deretter kraftigere. Reaksjonstemperaturen ble holdt mellom 15 og 25 °C med periodisk anvendelser av et isbad. Etter 30 minutter hadde boblingen avtatt. Blandingen ble tillatt å omrøre ved romtemperatur i tre dager. Blandingen ble fordelt mellom 600 ml kloroform og 500 ml mettet NH^Cl-løsning. Den organiske fase ble tørket over MgSC>4 og konsentrert til en brun olje. Oljen ble løst i eter og ekstrahert med 3 N HC1. Den vandige fase ble vasket med eter, gjort basisk med 3 N NaOH, og ekstrahert med kloroform. Ekstraktet ble tørket over MgS04og konsentrert, hvilket ga 13,91 g metyl 5-fluor-2,3-dihydro-lfZ-indol-2-karboksylat (intermediat 16).
b) Til 2 M NH3i metanol (0,6 mol), avkjølt i et isbad under Ar, ble intermediat (16) (0,0574 mol) løst i metanol
(150 ml) tilsatt. Blandingen ble tillatt å varme til romtemperatur og omrørt under argon i 6 timer. Reaksjonen ble konsentrert til 150 ml og filtrert. Det faste stoff ble skyllet med en liten mengde kald metanol og tillatt å tørke, hvilket ga 2,33 g 5-fluor-2, 3-dihydro-lf/-indol-2-karboksamid (intermediat 17, smp. 197-199 °C).
c) Til en blanding av intermediat (17) (0,0094 mol) i DCM (30 ml), avkjølt i et isbad under argon, ble trietylamin
(0,031 mol) tilsatt etterfulgt av acetylklorid (0,031 mol). Den resulterende blanding ble tillatt å returnere til romtemperatur. Etter omrøring i 6 timer ble blandingen avkjølt i et isbad og 50 ml vann ble tilsatt. Blandingen ble tillatt å omrøre ca 20 minutter, ble filtrert og det faste stoff ble tillatt å tørke for å erholde 1,58 g 1-
acetyl-5-fluor-2,3-dihydro-lH-indol-2-karboksamid (intermediat 18, smp. 232-235 °C).
d) Til en suspensjon av intermediat (18) (0,0076 mol) i DCM (30 ml), avkjølt i et isbad under argon, ble trietylamin
(0,0228 mol) tilsatt etterfulgt av trikloracetylklorid (0,0115 mol). Blandingen ble tillatt å varme til romtemperatur og omrørt i 2 timer. Blandingen ble vasket med vann, 2 N HC1 og mettet NaHCC-3. Den organiske fase ble tørket og konsentrert. Konsentratet ble triturert i eter og renset på silikagelkolonne, ved å eluere med 50 % etylacetat i heksan. De ønskede fraksjoner ble kombinert og konsentrert. Residuet ble triturert i eter og det faste stoff samlet ved filtrering og tillatt å tørke, hvilket ga 0,30 g l-acetyl-5-f luor-2, 3-dihydro-lf/-indol-2-karbonitril (intermediat 19, smp. 93-95 °C). e) En løsning av intermediat (19) (0,004 mol) og HCl/dietyleter (60 ml) ble avkjølt i et isbad under argon.
Etanol (0,0075 mol) ble tilsatt. HC1 ble boblet inn i løs-ningen i 50 minutter inntil blandingen var homogen. Blandingen ble tillatt å varme langsomt til romtemperatur og omrørt i 4 timer. Eteren ble dekantert fra og løst i metanol. Metanolløsningen ble konsentrert i vakuum og residuet ble anvendt som det er i det neste trinn, hvilket ga etyl l-acetyl-5-fluor-2, 3-dihydro-lf/-indol-2-karboksim.idat-monohydroklorid (intermediat 20).
Eksempel A. 8
a) 2, 3-dihydro-5-metoksy-lf/-indol-2-karboksylsyre-metylester (0,084 mol) og 2 M NH3i metanol (500 ml) ble
kombinert og omrørt ved romtemperatur under argon over helgen. Løsningen ble konsentrert til 100 ml, avkjølt i et isbad og filtrert. Det faste stoff ble skyllet med en liten mengde kald metanol og tørket. Residuet ble triturert i metanol/ACN og filtrert, hvilket ga 4,56 g 2,3-dihydro-5-
metoksy-l.ff-indol-2-karboksamid (intermediat 21, smp. 228-229 °C).
b) Trietylamin (0,0106 mol) deretter acetylklorid (0,0106 mol) ble tilsatt til en løsning av intermediat (21) (0,0032
mol) i DCM (40 ml) avkjølt i et isbad under argon. Blandingen ble tillatt å varme langsomt til romtemperatur og omrørt natten over. Blandingen ble avkjølt i et isbad og iskaldt vann (30 ml) ble tilsatt. Etter omrøring i 10 minutter ble blandingen filtrert, og det faste stoff ble tillatt å tørke natten over. Residuet ble suspendert i 50 ml vann. Suspensjonen ble tillatt å omrøre i 30 minutter, filtrert og tørket natten over, hvilket ga 0,40 g 1-acetyl-2, 3-dihydro-5-metoksy-l.fZ-indol-2-karboksam.id (intermediat 22, smp. 196-197 °C).
c) Til en suspensjon av intermediat (22) (0,022 mol) i DCM (150 ml), avkjølt i et isbad under argon, ble trietylamin
(0,066 mol) deretter trikloracetylklorid (0,033 mol) tilsatt. Blandingen ble tillatt å varme langsomt til romtemperatur natten over. Blandingen ble vasket med vann, 2 N HC1 og mettet NaHC03. Den organiske fase ble tørket, konsentrert og triturert i eter og det faste stoff samlet, hvilket ga l-acetyl-2, 3-dihydro-5-metoksy-lif-indol-2-kar-bonitril (intermediat 23, smp. 108-110 °C) .
d) Til en løsning av intermediat (23) (0,0154 mol) og etanol (0,0231 mol) i 1 M HCl/dietyleter (200 ml), avkjølt i
et isbad ble HC1 (gass) boblet i 60 minutter. Isbadet ble holdt i 45 minutter, og blandingen ble konsentrert ved romtemperatur under vakuum til 200 ml av et oljeaktig presipitat. Residuet ble triturert til et brunt fast stoff som ble en olje etter fradekantering av dietyleteren. Residuet ble vasket med dietyleter to ganger, løst i metanol, og anvendt uten ytterligere rensing for videre syntese, hvilket ga etyl l-acetyl-2,3-dihydro-5-metoksy-lH'-indol-2-karboksimidat-monohydroklorid (intermediat 24).
Eksempel A. 9
(S)-2-(tert-butoksykarbonylamino)smørsyre (0,010 mol) løst i DCM (25 ml) ble plassert i et kjølebad ved -10 °C. Pyridin (0,010 mol) ble tilsatt, etterfulgt av 2,4,6-trifluor-1,3,5-triazin (0,0345 mol). Blandingen ble omrørt under nitrogen. Etter en time ble iskaldt vann (75 ml) tilsatt. Mer DCM (45 ml) ble tilsatt, og blandingen ble ristet. Den organiske fase ble separert, vasket med iskaldt vann igjen (100 ml), deretter ble den organiske fase tørket, filtrert og konsentrert for å gi 2,29 g (S)-l,l-dimetyletyl [1-(fluorkarbonyl)propyl]-karbamat (intermediat 25) .
Eksempel A. 10
Forbindelse (8) (0,00170 mol) ble løst i HC1, 6N (20 ml), og øyeblikkelig varmet i et oljebad ved 100 °C under nitrogen i 200 minutter. Varmen ble skrudd av, og prøven ble avkjølt til 0 °C. 3 N NaOH (35 ml) ble langsomt tilsatt. Basifiseringen ble fullført med mettet NaHC03. Prøven ble ekstrahert med kloroform. De kombinerte organiske faser ble tørket, filtrert og den resulterende løsning ble anvendt uten ytterligere rensing i videre syntese, hvilket ga (S)-2, 3-dihydro-2- (4-propyl-lif-imidazol-2-yl) -ltf-indol (intermediat 5).
Eksempel A. 11
En blanding av intermediat (13) (0,00844 mol) i etanol (180 ml) ble behandlet med l-brom-2-butanon (0,0085 mol) i en porsjon og varmet til refluks i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og ekstrahert mellom eter og kald 1 M NaOH (vandig). Den organiske fraksjon ble tørket over MgS04 og konsentrert in vacuo for å gi et mørkt fast stoff som ble underkastet silikagel-flashkolonnekromatografi (eluent 100 % DCM til 97:3 DCM / dietyleter), hvilket ga 0,91 g 2-(4-etyl-2-tiazolyl)-2,3-dihydro-lff-indol (intermediat 4).
Eksempel A. 12
3- ( 2- okso- 2- fenyl- etylkarbamoyl) - 3, 4- dihydro- lJf- isokinolin-2- karboksylsyre- tert- butylester
3, 4-dihydro-lf/-isokinolin-2, 3-dikarboksylsyre-2-tert-butylester (2,77 g, 10 mmol) og 2-amino-l-fenyl-etanon (1,71 g, 10 mmol) og HOBT (1-hydroksybenzo-triazol) (2,70 g, 20 mmol) ble løst i diklormetan (100 ml). Løsningen ble av-kjølt til 0 °C og deretter ble (4-dimetylamino-butyl)-etyl-karbodiimid (2,29 g, 12 mmol) tilsatt etterfulgt av NMM (Er-met yl-mo r f ol in) (1,31 g, 13 mmol). Reaksjonsblandingen ble deretter varmet til romtemperatur. Etter 72 timer ble
reaksjonsblandingen ekstrahert med vann, og den organiske fase ekstrahert i rekkefølge med mettet NaHCC-3, 2 N sitronsyre og NaHC03, tørket over MgS04, filtrert og konsentrert for å gi tittelproduktet som et gult skum. Væskekromatografi (LC) indikerte at forbindelsen var 86 % ren (214 nm), og ble anvendt uten videre rensing.
Eksempel A. 12a
Dehydrering av 3-(2-okso-2-fenyl-etylkarbamoyl)-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-karboksylsyre-benzylester (fremstilt på en lignende måte som 3-(2-okso-2-fenyl-etylkarbamoyl)-3, 4-dihydro-li?-isokinolin-2-karboksylsyre-tert-butylester i eksempel A.12) med P0C13gir den følgende intermediatfor-bindelse:
CBZ-gruppen fjernes lett fra den resulterende oksazol ved behandling med jodtrimetylsilan. Det resulterende nor-aminoksazolintermediat kan bringes videre til forbindelse 170 ved å følge lignende prosedyrer som beskrevet for dens analoge imidazolintermediater.
Eksempel A. 13
3-( 4- fenyl- lH- imidazol- 2- yl)- 3, 4- dihydro- lH- isokinolin- 2-karboksylsyre- tert- butylester
Produktet fremstilt i eksempel A.12 over (3,55 g, 9 mmol), NH4OAc (ammoniumacetat) (20,8 g, 270 mmol) og AcOH (eddiksyre) (30 ml) ble kombinert ved romtemperatur og reaksjonsblandingen ble varmet på et dampbad i ca 3 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur og helt i en isslurryblanding (400 g). Til denne ble konsentrert ammoniumhydroksid (50 ml) og etyleter tilsatt. Fasene ble separert, og den vandige fase vasket med en andre porsjon etyleter. De organiske faser ble kombinert, tørket over MgSC>4, filtrert og konsentrert under redusert trykk for å gi et brunt skum. Denne prøve ble renset ved preparativ HPLC for å gi den rensede tittelforbindelse som et hvitt pulver. LC indikerte at prøven var 9 6 % ren ved 214 nm.
Målt MW (MH+) : 37 6
Eksempel A. 14
3-( 4- fenyl- lH- imidazol- 2- yl)- 1, 2, 3, 4- tetrahydro- isokinolin
Trifloureddiksyre (TFA) (4ml) ble avkjølt i et testrør til ca 0 °C. Til det avkjølte løsningsmiddel ble deretter produktet fremstilt i eksempel A.13 (0,75 g, 2 mmol) over tilsatt. Reaksjonsblandingen ble tillatt å varm til romtemperatur over ca 45 minutter. Overskudd TFA ble fjernet under en strøm av N2-gass . Residuet ble fordelt mellom diklormetan (15 ml) og mettet NaHC03. Den vandige fase ble deretter ekstrahert igjen med en andre porsjon diklormetan og de organiske faser kombinert, tørket over MgS04og filtrert, for å gi tittelforbindelsen i diklormetanløsning. Filtratet ble anvendt i det neste trinn (eksempel A.15) uten ytterligere rensing eller isolasjon.
Målt MW (MH+) : 276
Eksempel A. 16
3-( 5- metyl- 4- fenyl- lH- imidazol- 2- yl)- 3, 4- dihydro- lH- isokinolin- 2- karboksylsyre- tert- butylester
3-formyl-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-karboksylsyre-tert-butylester (1,83 g, 7 mmol) ble kombinert med AcOH (25 ml) til hvilke det øyeblikkelig ble tilsatt 1-fenyl-propan-1,2-dion (3,11 g, 21 mmol) og NH4OAc (13,49 g, 175 mmol). Reaksjonsblandingen ble deretter plassert på et dampbad og varmet under en argonatmosfære i 20 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt i et isbad og deretter tilsatt til en isslurry (44 g). Den resulterende blanding ble gjort basisk ved tilsetning av konsentrert NH4OH (50 ml) og deretter ekstrahert to ganger med dietyleter (150 ml hver).
De kombinerte organiske faser ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert for å gi råproduktet. Dette materiale ble renset ved preparativ HPLC for å gi tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff.
Målt MW (MH+) : 390
Eksempel A. 17
3-(5-metyl-4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)-3,4-dihydro-lH-isokinolin
Til en løsning av TFA (5 ml) avkjølt til ca 0°C ble forbindelsen fremstilt i eksempel A.16 (1,10 g, 2,82 mmol) tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt i ca 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble deretter fjernet fra isbadet og tillatt å varme til romtemperatur. Overskudd TFA ble fjernet under en strøm av N2. Residuet ble fordelt mellom mettet NaHC03og diklormetan. Den vandige fase ble vasket med en andre porsjon diklormetan og de organiske faser kombinert. Den kombinerte organiske fase ble tørket over Na2SO,j, deretter filtrert for å gi tittelproduktet som en løsning i diklormetan, som ble anvendt uten videre rensing eller isolasjon.
Eksempel A. 18
[ 1-( 4- tert- butoksy- benzyl)- 2-[ 3-( 5- metyl- 4- fenyl- lH- imidazol- 2- yl)- 3, 4- dihydro- lH- isokinolin- 2- yl]- 2- okso- etyl]-karbaminsyre- tert- butylester
2-tert-butoksykarbonylamino-3-(4-tert-butoksy-fenyl)-pro-pionsyre (0,74 g, 2,2 mmol) ble løst i diklormetan (60 ml), avkjølt til ca 0 °C. Til reaksjonsblandingen ble deretter NMM (0,30 g, 2,97 mmol) tilsatt, etterfulgt av isobutylklorformat (0,39 g, 2,82 mmol, 0,37 ml). Løsningen ble tillatt å stå ved 0 °C i ca 90 minutter. Til reaksjonsblandingen ble deretter produktet fremstilt i eksempel A. 17 (2,82 mmol) tilsatt som en løsning i diklormetan. Reaksjonsblandingen ble deretter varmet til romtemperatur. Etter 16 timer ble reaksjonsblandingen ekstrahert sekvensielt med vann, mettet NaHCCb, 2 N sitronsyre, mettet NaHCC"3, deretter tørket over MgSOo filtrert og konsentrert for å gi råprodukt. Dette materiale ble renset via preparativ HPLC for å gi tittelproduktet som et hvitaktig skum.
Målt MW (MH+) : 609
B. Fremstilling av sluttforbindelsene
Eksempel B. 1
4-metylmorfolin (0,003 mol) ble tilsatt til intermediat (5)
(0,003 mol) løst i kloroform (80 ml). Etter avkjøling til 0 °C ble intermediat (25) (0,003 mol) tilsatt ufortynnet som en olje. Etter 27 minutter ble reaksjonsblandingen vasket med vann, mettet NaHCC>3, og saltløsning, tørket, filtrert og konsentrert, hvilket ga [2S-[1(R<*>),2R<*>]]-1,1-dimetyletyl
[1-[[2,3-dihydro-2-(4-propyl-lft-imidazol-2-yl)-lff-indol-l-yl]-karbonyl]propyl]-karbamat (forbindelse 14).
Eksempel B. 2
Til intermediat (3) (0,047 mol) i metanol (200 ml) ble kaliumacetat (0,199 mol) tilsatt. Blandingen ble varmet til refluks under argon. Til denne ble langsomt en løsning av l-amino-2-pentanon-hydroklorid (0,094 mol) i metanol (95 ml) tilsatt over 45 minutter. Etter at tilsetningen var fullstendig ble blandingen tillatt å røre natten over ved refluks, deretter konsentrert. Konsentratet ble tatt opp i DCM og vasket med mettet NaHC03. Den vandige fase ble ekstrahert med DCM. De kombinerte organiske ekstrakter ble tørket og konsentrert til et fast residu. Residuet ble renset ved triturering med dietyleter og ACN og eventuelt renset ytterligere ved kolonnekromatografi, hvilket ga 5,83 g (S)-l-acetyl-2,3-dihydro-2-(4-propyl-lH-imidazol-2-yl)-ltf-indol (forbindelse 8, smp. 174-175 °C).
Eksempel B. 3
Intermediat (12) (0,00101 mol), 2-3-heksandion (0,004 mol) og ammoniumacetat (0,025 mol) ble kombinert i eddiksyre (4 ml), og øyeblikkelig plassert på et dampbad i 15 minutter. Etter 2 timer ved romtemperatur ble reaksjonen helt i isvann (100 ml), gjort basisk med 3 N NaOH og ekstrahert med dietyleter (to ganger). De organiske faser ble kombinert, tørket, filtrert og konsentrert. Residuet ble tatt opp i dietyleter, konsentrert og deretter renset ved prep LC, hvilket ga 0,440 g 1,1-dimetyletyl 2,3-dihydro-2-(5-metyl-4-propyl-lf/-imidazol-2-yl) -lff-indol-l-karboksylat (forbindelse 99) .
Analogt ble forbindelse (80) fremstilt ved å reagere intermediat (12) med det respektive aldehyd av 1,1,1-trifluor-3,3-dibromaceton.
Eksempel B. 4
N- [(1,1-dimetyletoksy)karbonyl]-N-metyl-L-alanin (0,00181 mol) ble løst i DCM og avkjølt til 0 °C. Trietylamin (0,00181 mol), deretter isobutylklorformat (0,00181 mol) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved 0 °C i 70 minutter. Intermediat (5) (0,00181 mol) i DCM (6 ml) ble tilsatt. Blandingen ble tillatt å varme til romtemperatur og omrørt natten over. Blandingen ble ekstrahert (vann, mettet NaHCC"3) , tørket, filtrert og konsentrert. Residuet ble renset ved HPLC. De rene fraksjoner ble samlet og løs-ningsmidlet ble dampet av, hvilket ga 0,380 g [2S-[1(R<*>),2R<*>]]-1,1-dimetyletyl [2-[2,3-dihydro-2-(4-propyl-lH-imidazol-2-yl) -lfZ-indol-l-yl] -l-metyl-2-oksoetyl] metyl-karbamat (forbindelse 63, smp. 77-80 °C).
Eksempel B. 5
Forbindelse 14 (0,0073 mol) og trifluoreddiksyre (5 ml), begge avkjølt på forhånd i et isbad, ble kombinert og tillatt å langsomt returnere til romtemperatur under nitrogen. Etter 1 time ble blandingen konsentrert. Konsentratet ble løst i vann og ekstrahert med dietyleter. Den vandige fase ble gjort basisk med mettet NaHCC>3 og ekstrahert to ganger med kloroform. De kombinerte organiske ekstrakter ble tørket over MgSC>4 og konsentrert. Residuet ble løst i eter og behandlet med 3 ml 1 M HC1 i eter. Presipitatet ble filtrert og tørket under vakuum. Residuet ble fordelt mellom mettet NaHC03og kloroform. Den organiske fase ble tørket over MgSC^og konsentrert. Konsentratet ble renset på en Biotage-kolonne, ved å eluere med 5 % MeOH i kloroform. Residuet ble løst i eter og behandlet med ±2 ml 1 M HC1 i dietyleter. Det faste stoff ble samlet ved filtrering under nitrogen og tørket under vakuum natten over, hvilket ga 0,364 g [2S-[1(R<*>),2R<*>]]-a-etyl-2,3-dihydro-p-okso-2-(4-propyl-lfZ-imidazol-2-yl) -lfZ-indol-l-etanamin-dihydroklorid-dihydrat (forbindelse 15, smp. 132-140 °C) .
Eksempel B. 6
En suspensjon av intermediat (13) (0,0102 mol) i n-butanol (200 ml) ble behandlet med butansyrehydazid (0,0254 mol), omrørt i 10 minutter, og deretter varmet til refluks i 10 dager. Reaksjonen ble avkjølt, konsentrert in vacuo, fordelt mellom DCM og destillert vann. Den konsentrerte organiske fase ble underkastet omvendtfase preparativ kolonnekromatografi for å gi l-acetyl-2,3-dihydro-2-(5-propyl- 1H-1,2,4-triazol-3-yl)-lff-indol (forbindelse 91).
Eksempel B. 7
a) En løsning av forbindelse 91 (0,42 g) i etanol (25 ml) ble behandlet med en vandig NaOH-løsning (3 M, 25 ml) og
reaksjonsblandingen ble refluksert i 24 timer. Reaksjonen ble avkjølt, fortynnet med etylacetat og behandlet med kaldt destillert vann. Fasene ble separert og den vandige fraksjon ble ekstrahert 5 ganger med etylacetat og de kombinerte organiske fraksjoner ble tørket, konsentrert og renset ved preparativ kolonnekromatografi hvilket ga 2,3-dihydro-2-(5-propyl-lff-l,2,4-triazol-3-yl)-lff-indol.
b) En løsning av 2 , 3-dihydro-2- (5-propyl-lfZ-l, 2, 4-triazol-3-yl)-lff-indol (0,00017 mol) i DCM (5 ml) ble behandlet med
N- etyl- N- (1-metyletyl)-2-propanamin (0, 00072 mol) deretter (2-fluor-2-oksoetyl)- 9H- fluoren-9-yl-karbaminsyre-metylester (0,00070 mol). Reaksjonen ble omrørt ved romtemperatur i 15 timer. Reaksjonen ble fortynnet med DCM, behandlet to ganger med mettet NaHCC>3, og tørket over Na2SC>4og konsentrert. Residuet ble underkastet omvendtfase prep kolonnekromatografi for å oppnå 0,02 g av det ønskede monoaddukt og 0,02 g av et bisaddukt som ble fullstendig om-dannet til det ønskede monoaddukt ved behandling med den prep kromatografieluent (0,1 % trifluoreddiksyre i vann/acetonitril). Disse ble kombinert, hvilket ga 0,03 g tf-fluoren-9-ylmetyl [2- [2, 3-dihydro-2- (5-propyl-lH-l, 2, 4-triazol-3-yl) -lfZ-indol-l-yl] -2-oksoetyl ] -karbamat.
c) En løsning av H- fluoren-9-ylmetyl [2-[2,3-dihydro-2-(5-propyl-lH-1, 2, 4-triazol-3-yl) -lff-indol-l-yl] -2-oksoetyl] -
karbamat (0,00006 mol) i DCM (10 ml) ble behandlet med piperidin (0,010 mol) og omrørt ved romtemperatur i 1 time. Den fullførte reaksjon ble konsentrert in vacuo og underkastet omvendtfase prep kolonnekromatografi, hvilket ga 0,02 g 2,3-dihydro-p-okso-2-(5-propyl-lH-l,2,4-triazol-3-yl)-lff-indol-l-etanamin-trif luoracetat (1:1) (forbindelse 92) .
Eksempel B. 8
En blanding av intermediat (14) (0,00898 mol) og butanoylklorid (0,0094 mol) i pyridin (140 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 40 timer og deretter varmet til refluks. Etter 21 timer ble reaksjonen avkjølt og konsentrert in vacuo. Residuet ble ekstrahert mellom DCM og mettet vandig NaHCC>3 og den organiske fraksjon ble tørket over Na2SC"4, filtrert og konsentrert. Residuet ble underkastet silikagel-flashkolonnekromatografi (eluent 100 % CH2CI2til 95/5 CH2Cl2/eter) , hvilket ga l-acetyl-2,3-dihydro-2-(5-propyl-1, 2, 4-oksadiazol-3-yl)-lff-indol (forbindelse 89, smp. 93-94 °C).
Eksempel B. 9
a) En løsning av forbindelse 89 (0,0035 mol) i etanol (60 ml) ble behandlet med 3 M NaOH (60 ml), og reaksjonsblandingen ble varmet til 55 - 60 °C i 5,5 timer. Reaksjonen ble raskt avkjølt i et isbad, fortynnet med DCM og behandlet med kaldt destillert vann. Fasene ble separert og den vandige fraksjon ble ekstrahert tre ganger med DCM. De organiske fraksjoner ble kombinert, vasket en gang med 1 M NaOH, og tørket over Na2S04og konsentrert in vacuo. Resi duet ble renset ved prep kolonnekromatografi, hvilket ga 0,45 g 2,3-dihydro-2-(5-propyl-l,2,4-oksadiazol-3-yl)- 1H-indol.
b) En løsning av 2,3-dihydro-2-(5-propyl-l,2, 4-oksadiazol-3-yl)-lif-indol (0,0011 mol) i DCM (10 ml) ble behandlet med
N-metyl- N-(1-metyletyl)-2-propanamin (0,40 ml) deretter (2-fluor-2-oksoetyl)-9H-fluoren-9-yl karbaminsyre-metylester (0,67 g). Reaksjonen ble omrørt ved romtemperatur i 40 timer og behandlet med en annen porsjon hver av N- metyl- N-(1-metyletyl)-2-propanamin deretter (2-fluor-2-oksoetyl)-9H-fluoren-9-yl karbaminsyre-metylester og omrørt ved romtemperatur i to dager. Reaksjonen ble fortynnet med DCM, behandlet to ganger med mettet NaHCC>3, og tørket over Na2SC>4og konsentrert. Residuet ble underkastet omvendtfase prep kolonnekromatograf i, hvilket ga 0,35 g 9f/-f luoren-9-ylmetyl [2-[2,3-dihydro-2-(5-propyl-l,2,4-oksadiazol-3-yl)- 1H-indol-l-yl]-2-oksoetyl]-karbamat. c) 9ff-fluoren-9-ylmetyl [2-[2,3-dihydro-2-(5-propyl-l,2,4-oksadiazol-3-yl)-lH-indol-l-yl]-2-oksoetyl]-karbamat (0,35 g) ble løst i DCM (40 ml), behandlet med piperidin (0,50 ml) og omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Den fullførte reaksjon ble konsentrert in vacuo og underkastet omvendtfase prep kolonnekromatografi, hvilket ga 0,13 g 2,3-dihydro-p-okso-2- (5-propyl-l,2,4-oksadiazol-3-yl) -lfZ-indol-1-etanamin trifluoracetat (1:1) (forbindelse 90, smp. 160-162
°C) .
Eksempel B. 10
2,3-dihydro-2-(4-propyl-lH-imidazol-2-yl)-lH-indol (0, 0024 mol) og 1,3-isobenzofurandion (0,0026 mol) ble varmet til 100 °C i en 25 ml pæreformet kolbe under argon i 2 timer. Blandingen ble løst i metanol og varmet til refluks i 15 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og tatt opp i DCM, vasket med vann og 3 N NaOH. Det basiske vandige
ekstrakt ble surgjort med 6 N HC1 og ekstrahert med DCM. Dette organiske ekstrakt ble tørket over MgSC>4 og konsentrert. Konsentratet ble triturert i eter og samlet. Dette ble ytterligere renset, sammen med den sure vandige løs-ning, ved prep væskekromatografi, hvilket ga 0,23 g 2-[[2-(4-etyl-lH-imidazol-2-yl)-2,3-dihydro-ltf-indol-l-yl]karbonyl]- benzosyre-trifluoracetat (1:1) (forbindelse 85, smp. 98-103 °C).
Eksempel B. 11
l-isocyanato-2-nitro-benzen (0,002 mol) ble tilsatt til en løsning av intermediat (15) (0,016 mol) i THF (10 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur under argon i 5 timer. Blandingen ble fortynnet med heksaner, filtrert og tillatt å tørke, hvilket ga 0,34 g 2-(4-etyl-lft-imidazol-2-yl) -2, 3-dihydro-W- (2-nitrofenyl) -lff-indol-l-karboksamid (forbindelse 77, smp. 208-209 °C).
Eksempel B. 12
Til en blanding av forbindelse 77 (0,0006 mol), Raney-nik-kel (0,02 g; 50 % slurry i vann) og metanol (20 ml) ble hydrazin tilsatt. Vann (0,003 mol). Den resulterende blanding ble varmet til refluks i 2 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen forsiktig filtrert gjennom celite og filtratet ble konsentrert. Residuet ble triturert i eter og filtrert. Residuet ble renset ved prep væskekromatografi, hvilket ga 0,24 g N- (2-aminofenyl)-2-(4-etyl-lif-imidazol-2-yl) -2, 3-dihydro-lH-indol-l-karboksamid-trifluoracetat (1:2) (forbindelse 79, smp. 106-108 °C).
Eksempel B. 13
En blanding av forbindelse 16 (0,00 697 mol) i THF (70 ml) ble behandlet med natriumhydrid (0,007 mol) i en porsjon og omrørt ved omgivelsestemperatur i 16 timer. Jodmetan (0,0071 mol) ble introdusert i en porsjon. Etter omrøring ved omgivelsestemperatur i 2 4 timer ble mer natriumhydrid (0,007 mol) tilsatt i en porsjon under en argonatmosfære. Kolben ble proppet igjen etter at brusing hadde avtatt og omrørt i 16 timer. Den fullførte reaksjon ble avkjølt i et isbad, helt i DCM og behandlet med kaldt vann. Fasene ble separert og det vandige ble ekstrahert tre ganger med DCM. De kombinerte organiske fraksjoner ble vasket med mettet NaHCC"3, tørket over Na2SC>4og konsentrert. Residuet ble underkastet flashsilikagel-kolonnekromatografi (DCM til eter til 9:1 eter/THF). De passende fraksjoner ble kombinert. Residuet ble tatt opp i eter og plassert i fryseren. Krystallisasjon skjedde, hvilket ga 0,55 g (29,3 %) l-acetyl-2- (4-etyl-l-metyl-lH-imidazol-2-yl)-2,3-dihydro-ltf-indol (forbindelse 132, smp. 105-106 °C).
Det andre sett av fraksjoner ble kombinert. Residuet ble tatt opp i eter og plassert i fryseren. Observert krystallisasjon forekom, hvilket ga 0,38 g l-acetyl-2-(4-etyl-l-metyl-lff-imidazol-2-yl) -2, 3-dihydro-lfZ-indol ( forbindelse 133, smp. 135-137 °C).
Eksempel B. 14
Forbindelse 80 (0,001 mol) ble suspendert i 1 N NaOH (12 ml). Blandingen ble kraftig omrørt og varmet til 88 °C under nitrogen i 1 time. Etter omrøring ved romtemperatur i 3 timer ble blandingen avkjølt til 0 °C, langsomt nøy-tralisert med 1 M HC1 for å presipitere noe fast stoff. Det faste stoff ble filtrert, skyllet med iskaldt vann. Den vandige fase ble ekstrahert to ganger, tørket, filtrert, konsentrert og tørket, hvilket ga 0,140 g 1,1-dimetyletyl 2-(4-karboksy-ltf-imidazol-2-yl)-2,3-dihydro-ltf-indol-l-karboksylat (forbindelse 117).
Eksempel B. 15
1-hydroksybenzotriazolhydrat (0,00036 mol), glysinmetylester-hydroklorid (0,00047 mol), 4-metylmorfolin (0,00055 mol) og N1 -(etylkarbonimidoyl)- N, W-dimetyl-1,3-propandiamin-monohydroklorid (0,00047 mol) ble tilsatt til forbindelse 117 (0,00036 mol) løst i DCM (30 ml) ved 0 °C. Blandingen ble tillatt å varme til romtemperatur under nitrogen og omrørt natten over. Blandingen ble ekstrahert med vann, mettet NaHCC>3, 2 N sitronsyre, deretter mettet NaHCC>3, tørket, filtrert og konsentrert, hvilket ga 0,100 g (69 %) 1,1-dimetyletyl 2,3-dihydro-2-[4-[[(2-metoksy-2-ok-soetyl) amino] karbonyl] -lff-imidazol-2-yl] - lfZ-indol-l-karboksylat (forbindelse 118).
Eksempel B. 16
Forbindelse 61 (0,00028 mol) ble behandlet med 3 N NaOH (3 ml) og tillatt å omrøre i 20 minutter ved romtemperatur. Løsningen ble deretter behandlet med 3 ml 3 N HC1 og ekstrahert med kloroform. Materialet forble i den vandige fase. Den vandige fase ble renset ved preparativ væskekromatografi, hvilket ga 0,12 g 2-[1-(aminoacetyl)-2,3-dihydro-lff-indol-2-yl ] - lff-benzimidazol-5- karboksyl syre-mono-hydrat-trifluoracetat (1:2) (forbindelse 62, smp. 208-211
°C) .
Eksempel B. 17
Forbindelse 102 (0,00238 mol) ble løst i 40 ml metanol og kombinert med 1 N KOH (50 ml). Reaksjonen ble varmet til 40 °C under argon natten over. Varmen ble økt til 55-60 °C i en ytterligere natt. Reaksjonen ble deretter avkjølt til romtemperatur, filtrert og ved 0 °C langsomt nøytralisert med 1 N HC1. Prøven ble ekstrahert 5 ganger med DCM, kombinert og tørket over Na2SO,j. Denne organiske løsning ble filtrert og anvendt i videre syntese uten ytterligere rensing, hvilket ga 1,1-dimetyletyl 2-(4-karboksy-5-propyl-lif- imidazol-2-yl)-2,3-dihydro-lH-indol-l-karboksylat (forbindelse 105) .
Eksempel B. 18
1-hydroksybenzotriazolhydrat (0,00318 mol) ble tilsatt til en løsning av forbindelse 105 (0,00159 mol) i DCM (160 ml) ved romtemperatur. N, N' -metan-tetrayl-biscykloheksanamin (0,00206 mol) ble tilsatt ufortynnet ved romtemperatur. Etter 60 minutter ble NH3-gass boblet inn i 5 minutter, og et fast stoff presipiterte ut. Blandingen ble tillatt å stå over helgen. Blandingen ble filtrert, og filtratet ble ekstrahert med mettet NaHC03. De organiske faser ble tørket over MgSCj, filtrert og konsentrert. Residuet ble renset ved væskekromatografi, hvilket ga 0,21 g 1,1-dimetyletyl 2-[4- (aminokarbonyl) -5-propyl-li?-imidazol-2-yl] -2, 3-dihydro-lff-indol-l-karboksylat (forbindelse 106).
Eksempel B. 19
1- hydroksybenzotriazolhydrat (0,00158 mol) ble tilsatt til en løsning av forbindelse 105 (0,00079 mol) i DCM (80 ml). Glysinmetylester-hydroklorid (0, 00103 mol), W -(etylkarbo-nimidoyl)- N, N-dimetyl-1,3 propandiamin-monohydroklorid (0,00103 mol) og 4-metylmorfolin (0,00103 mol) ble tilsatt. THF (25 mm) ble tilsatt. Reaksjonen ble omrørt ved romtemperatur i 3 dager. Blandingen ble ekstrahert med vann. Den organiske fase ble vasket med mettet NaHC03, 2 N sitronsyre, mettet NaHCC>3, tørket over MgSO,j, filtrert og konsentrert, hvilket ga 0,20 g 1,1-dimetyletyl 2,3-dihydro-2- [4-[[(2-metoksy-2-oksoetyl)amino]karbonyl]-5-propyl-l H-imidazol-2-yl] - lff-indol-l-karboksylat (forbindelse 109).
Eksempel B. 20
Forbindelse 81 (0,0005 mol) ble suspendert i 1 N NaOH (6 ml) under argon. Blandingen ble øyeblikkelig varmet til 80 °C i 60 minutter. Ved romtemperatur, ble kloroform (6 ml) deretter (2-f luor-2-oksoetyl) -1,1-dimetyletyl-karbaminsy-reester (0,001 mol) tilsatt. Blandingen ble omrørt natten over. Fasene ble separert. Den vandige fase ble avkjølt, surgjort og ekstrahert to ganger med kloroform. De sist-nevnte organiske faser ble kombinert, tørket, filtrert og konsentrert. Prøven ble renset ved prep HPLC, hvilket ga 0,040 g 2-[1-[[[(1,1-dimetyletoksy)karbonyl]-amino]acetyl]-2 , 3-dihydro-lf/-indol-2-yl] - lff-imidazol-4-karboksylsyre (forbindelse 138).
Eksempel B. 21
Til forbindelse 145 (0,00097 mol), løst i etanol (5 ml), ble flere dråper 21 % NaOEt i etanol tilsatt. Blandingen ble tillatt å omrøre ved romtemperatur under argon. Ytterligere 2 dråper 21 % NaOEt i etanol ble tilsatt etter 30 minutter. Ytterligere 2 dråper 21 % NaOEt i etanol ble tilsatt etter 16 timer. Etter 30 minutter ble blandingen konsentrert og fordelt mellom vann og DCM. Den vandige fase ble vasket med ytterligere DCM. De kombinerte organiske ble vasket med vann, tørket og konsentrert, hvilket ga 0,193 g (66 %) [2S-[1(R<*>),2R<*>]]-2,3-dihydro-a-metyl-p-okso-2-(4-propyl-lfZ-imidazol-2-yl) -lfZ-indol-l-etanol (forbindelse 146) .
Forbindelse 148 ble fremstilt analogt startende fra forbindelse 147 .
Eksempel B. 22
Til en suspensjon av forbindelse 58 (0,0019 mol) i acetonitril (15 ml) ble eddiksyreanhydrid (0,074 mol) tilsatt. Omrørt ved romtemperatur under argon i 4 timer. Ytterligere 1,0 ml eddiksyreanhydrid ble tilsatt, og reaksjonen ble omrørt natten over. Etter omrøring 6 timer til var reaksjonen fullstendig. Blandingen ble konsentrert og residuet fordelt mellom mettet NaHC03og kloroform. Den organiske fase ble tørket og konsentrert. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi. De ønskede fraksjoner ble kombinert, triturert i eter og samlet, hvilket ga 0,37 g 1-[[1-[(4-klorfenyl)acetyl]-4-(3-metoksyfenyl)-4-piperidi-nyl]metyl]-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on (forbindelse 149) .
Eksempel B. 23
En løsning av forbindelse 149 (0,0012 mol) og THF (200 ml) ble plassert på innsiden av en fotokjemisk reaktor og be-strålt med UV-lys i 14 timer. Blandingen ble deretter tillatt å stå ved romtemperatur under nitrogen i 2 dager. Blandingen ble konsentrert. Konsentratet ble renset på Biotage-kolonne, ved å eluere med 1:9 THF i DCM, hvilket ga 0,077 g 1-[2-(l-acetyl-2,3-dihydro-ltf-indol-2-yl)-5-propyl-lff-im.idazol-4-yl ]-etanon (forbindelse 150).
Synteseeksempel B. 26
2-amino-3-(4-hydroksy-benzyl)-1-[3-(5-metyl-4-fenyl-imidazol-2-yl)-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl]-propan-1-on
(forbindelse 153)
Til en løsning av TFA (4ml) avkjølt til ca 0 °C ble forbindelsen fremstilt i eksempel A.18 (0,24 g, 0,4 mmol) tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt i ca 20 minutter. Reaksjons blandingen ble deretter fjernet fra isbadet og tillatt å varme til romtemperatur. Overskudd TFA ble fjernet under en strøm av N2for å gi råprodukt. Dette materiale ble renset via preparativ HPLC for å gi tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff.
Målt MW (MH+) : 453
Tabell F-l lister forbindelsene som ble fremstilt i henhold til ett av eksemplene over. De følgende forkortelser ble anvendt i tabellene: .C2HF302står for tri fluoracetat-saltet, . 2C2H204 står for etandioatsaltet og .CioH803S står for 2-naftalensulfonatsaltet. Tabell F-l lister struktu-rene til forbindelsene, eksempelnummeret i henhold til hvilke disse forbindelser har blitt fremstilt, saltformen, den stereokjemiske angivelse og smeltepunktet (hvis målt).
C. Farmakologiske eksempler
Cl. Hemming av tripeptidylpeptidase II ( TPP II)
Hemmingen av TPP II ble målt ved å anvende prosedyren som beskrevet av C. Rose et al. i Nature, 380, 403-409 (1996).
TPPII-aktivitet ble vurdert ved å anvende 15 uM AAF-AMC som et substrat i en 50 mM kaliumfosfatbuffer pH 7,5 med 1 mM DTT og 1 mM EGTA. Forbindelser ble tilsatt ved en endelig DMSO-konsentrasjon på 1 %. Fluorescens ble målt ved 405 nm. Potensen av forbindelsene med formel (I) ble uttrykket som IC5o-verdien, dvs. konsentrasjonen nødvendig for å gi 50 % hemming.
Forbindelser 6, 10, 13, 15, 19, 22, 24, 28, 30, 44, 47, 48, 54, 55, 57, 61, 62, 66, 68, 70, 73, 76, 82, 84, 88, 90, 92, 95, 101, 104, 108, 111, 114, 116, 120, 122, 124, 126, 129, 131, 135, 142, og 144 har en IC5Q-verdi lik eller lavere enn 1,IO"<5>M.
C. 2 Rottehjerne 5- opioidreseptorbindingsassay
Hann, Wistar-rotter (150-250 g, VAF, Charles River, Kingston, NY) avlives ved cervikal dislokasjon, og deres hjerner fjernes og plasseres øyeblikkelig i iskald Tris HCl-buffer (50 mM, pH 7,4). Forhjernene separeres fra resten av hjernen ved et koronalt tverrsnitt, som begynner dorsalt ved colliculus og passerer ventralt gjennom midt-hjerneknutepunktet. Etter disseksjon homogeniseres forhjernene i Tris-buffer i en Teflon<®->glass homogenisator. Homogenatet fortynnes til en konsentrasjon på 1 g forhjer-nevev per 100 ml Tris-buffer og sentrifugeres ved 39.000 X G i 10 min. Pelleten suspenderes igjen i det sammen volum med Tris-buffer med flere korte pulser fra en Polytron homogenisator. Dette spesielle preparat anvendes for 8-opioidbindingsassayene. Etter inkubasjon med den 8-selektive peptidligand [<3>H]DPDPE ved 25 °C, filtreres rørinnholdene gjennom Whatman GF/B-filterark på en Brandel cellehøster. Rørene og filtrene skylles tre ganger med 4 ml 10 mM HEPES (pH 7,4), og radioaktiviteten assosiert med filtersirklene bestemmes ved å anvende Formula 989 scintillation fluid (New England Nuclear, Boston, MA) i en seintillasjonsteller.
Dataene anvendes for å beregne enten % hemming sammenlignet med kontrollbinding (når bare en enkelt konsentrasjon av testforbindelse vurderes) eller en Ki-verdi (når et område av konsentrasjoner testes).
% hemming beregnes som følger:
Ki-verdi beregnes ved å anvendeli<g>and (Munson, P.J. og Rodbard, D., Anal. Biochem. 107: 220-239, 1980) dataana-lyseprogram.
C. 3 Rottehjerne ^.- opioidreseptorbindingsassay
Hann, Wistar-rotter (150-250 g, VAF, Charles River, Kingston, NY) avlives ved cervikal dislokasjon og deres hjerner fjernes og plasseres øyeblikkelig i iskald Tris HCl-buffer (50 mM, pH 7,4). Forhjernene separeres fra resten av hjernen ved et koronalt tverrsnitt, som begynner dorsalt ved colliculus og passerer ventralt gjennom midt-hjerneknutepunktet. Etter disseksjon homogeniseres forhjernene i Tris-buffer i en Teflon<®->glass homogenisator. Homogenatet fortynnes til en konsentrasjon på 1 g forhjer-nevev per 100 ml Tris-buffer og sentrifugeres ved 39.000 X G i 10 min. Pelleten suspenderes igjen i det samme volum Tris-buffer med flere korte pulser fra en Polytron homogenisator. Dette spesielle preparat anvendes for^.-opioid-bindingsassayene. Etter inkubasjon med den^.-selektive peptidligand [<3>H]DAMGO ved 25 C, filtreres rørinnholdene gjennom Whatman GF/B-filterark på en Brandel cellehøster. Rørene og filtrene skylles tre ganger med 4 ml 10 mM HEPES (pH 7,4) og radioaktiviteten assosiert med filtersirklene bestemmes ved å anvende Formula 989 scintillation fluid (New England Nuclear, Boston, MA) i en scintillasjons-teller.
Dataene anvendes for å beregne enten % hemming sammenlignet med kontrollbinding (når bare en enkelt konsentrasjon testforbindelse vurderes) eller en Ki-verdi (når et område av konsentrasjoner testes).
% hemming beregnes som følger:
Ki-verdi ble beregnet ved å anvendeli<g>and (Munson, P.J. og Rodbard, D., Anal. Biochem. 107: 220-239, 1980) dataana-lyseprogram.

Claims (9)

1. Forbindelse med formel (I)
en stereokjemisk isomer form derav, eller et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt derav, hvori n er et heltall 0 eller 1; X er -(CR<4>R<5>)m- hvori m er et heltall 1 eller 2; R4 og R<5>er hver uavhengig av hverandre hydrogen eller C]__4alkyl; R<1>er C1_6alkylkarbonyl eventuelt substituert med hydrok sy; C1_6alkyloksykarbonyl; aminoC1_6alkylkarbonyl ; aminoC3_6cykloalkylkarbonyl; mono- og di (C1_4alkyl)-aminoC1_6alkylkarbonyl; aminokarbonyl substituert med aryl; C1_6alkylkarbonyloksy<C>1_6alkylkarbonyl; C1_6alkyloksykarbonylaminoC1_galkylkarbonyl hvori aminogruppen eventuelt er substituert med C1_4alkyl; et aminosyreresidu valgt fra prolinyl eller fenylalaninyl bundet via karbonylgruppen; eller arylkarbonyl; R<2>er en 5-leddet heterocykel valgt fra
hvori m' er et heltall 1 til 2; R<6>er hydrogen eller C1_4alkyl; R<7>er uavhengig av hverandre hydrogen; halo; amino; hydroksy; tri f luormetyl; C]__6alkyl; C1_4alkyl substituert med hydroksy, hydroksykarbonyl, C1_4alkyloksykarbonyl, aminokarbonyl, mono- eller di (C1_4alkyl)aminokarbonyl, amino, eller mono- eller di (C1_4alkyl)amino; fenyl; aminokarbonyl; hydroksykarbonyl; C1_4alkyloksykarbonyl;<C>1_4alkylkarbonyl; eller C i_4al ky lo ksykarbonylC1_4al kyl amino karbonyl ; eller R<2>er benzimidazol, eller benzimidazol substituert med en eller to substituenter hver uavhengig valgt fra halo, trifluormetyl, C!_4alkyl, hydroksy, hydroksykarbonyl eller C1_4alkyloksykarbonyl; R<3>er et bivalent radikal med formel
hvori (b-1), eventuelt kan være substituerte med halo eller Ci-6alkyloksy; aryl er fenyl, eller fenyl substituert med amino, nitro eller hydroksykarbonyl.
2. Forbindelse ifølge krav 1, hvori n er 0 og R<3>er et radikal med formel (b-1) eventuelt substituert med halo eller metoksy.
3. Forbindelse ifølge krav 1, hvori n er 0, R<3>er et radikal med formel (b-1) eventuelt substituert med halo eller metoksy, og X representerer -CH2- eller -CH2CH2-.
4. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av de foregående krav hvori R<2>er (a-2), (a-4), (a-6) eller (a-7).
5. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av de foregående krav hvori R<1>er C1_6alkylkarbonyl, amino-C]__6alkylkarbonyl eller et aminosyreresidu valgt fra prolinyl eller fenylalaninyl bundet via karbonylgruppen.
6. Farmasøytisk sammensetning omfattende en farmasøytisk akseptabel bærer og en terapeutisk aktiv mengde av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 5.
7. Fremgangsmåte for fremstilling av en farmasøytisk sammensetning ifølge krav 6, karakterisert vedat terapeutisk aktive mengde av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 5 blandes tett med en farmasøytisk akseptabel bærer.
8. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 5 for anvendelse som en medisin.
9. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I)karakterisert vedat a) et intermediat med formel (II) reageres med et intermediat med formel (III) i et reaksjonsinert løsningsmiddel og, eventuelt i nærvær av en passende base, for derved å gi forbindelser med formel (I-a), definert som forbindelser med formel (I) hvori R<la>representerer alle R-^-substituenter forskjellig fra C1_4alkyl substituert med amino; eller b) et intermediat med formel (II) reageres med et intermediat med formel (IV), for derved å gi en forbindelse med formel (I-a);
hvori radikalene R<1>, R<2>, R<3>, og heltallet n i reaksjonsskjemaene over, er som definert i krav 1; c) eller, forbindelser med formel (I) omdannes til hverandre ved å følge kjente transformasjonsreak-sjoner i faget; eller hvis ønsket; en forbindelse med formel (I) omdannes til et syreaddisjonssalt, eller omvendt, et syreaddisjonssalt av en forbindelse med formel (I) omdannes til en fri baseform med alkali; og, hvis ønsket, fremstilling av ste-reokj emisk isomere former derav.
NO20031930A 2000-10-30 2003-04-29 Tripeptidylpeptidaseinhibitorforbindelser, farmasoytisk sammensetning inneholdende dem og fremgangsmate for deres fremstilling. NO324503B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US24422300P 2000-10-30 2000-10-30
PCT/EP2001/012388 WO2002036116A2 (en) 2000-10-30 2001-10-24 Tripeptidyl peptidase inhibitors

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20031930D0 NO20031930D0 (no) 2003-04-29
NO20031930L NO20031930L (no) 2003-04-29
NO324503B1 true NO324503B1 (no) 2007-11-05

Family

ID=22921880

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20031930A NO324503B1 (no) 2000-10-30 2003-04-29 Tripeptidylpeptidaseinhibitorforbindelser, farmasoytisk sammensetning inneholdende dem og fremgangsmate for deres fremstilling.

Country Status (25)

Country Link
US (4) US7125891B2 (no)
EP (1) EP1392291B1 (no)
JP (1) JP2004512365A (no)
KR (1) KR100820598B1 (no)
CN (2) CN101307046B (no)
AT (1) ATE363276T1 (no)
AU (2) AU2002224797B2 (no)
BG (1) BG107729A (no)
CA (1) CA2422617C (no)
CZ (1) CZ20031422A3 (no)
DE (1) DE60128731T2 (no)
DK (1) DK1392291T3 (no)
EA (1) EA006443B1 (no)
EE (1) EE200300168A (no)
ES (1) ES2287185T3 (no)
HU (1) HU230376B1 (no)
IL (2) IL155604A0 (no)
MX (1) MXPA03003868A (no)
NO (1) NO324503B1 (no)
NZ (1) NZ525928A (no)
PL (1) PL205536B1 (no)
PT (1) PT1392291E (no)
SK (1) SK6282003A3 (no)
WO (1) WO2002036116A2 (no)
ZA (1) ZA200303302B (no)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101307046B (zh) 2000-10-30 2012-08-15 詹森药业有限公司 三肽酶抑制剂
US7041681B2 (en) 2002-04-29 2006-05-09 Janssen Pharmaceutica N.V. Compounds as opioid receptor modulators
AU2012268813B2 (en) * 2002-04-29 2015-04-30 Janssen Pharmaceutica N.V. Heterocyclic derivatives as opioid modulators
AU2003280985A1 (en) * 2002-07-10 2004-02-02 Bayer Healthcare Ag Regulation of human tripeptidyl peptidase ii
EP1581525A2 (en) 2002-08-09 2005-10-05 AstraZeneca AB Compounds having an activity at metabotropic glutamate receptors
JP2007503453A (ja) * 2003-05-14 2007-02-22 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ 肥満症を治療するための新規化合物
SI1725537T1 (sl) 2004-03-15 2011-11-30 Janssen Pharmaceutica Nv Nove spojine kot modulatorji opioidnih receptorjev
MX2007011409A (es) * 2005-03-14 2008-02-22 Johnson & Johnson Procedimiento de preparacion de moduladores opioides.
JP4955009B2 (ja) * 2005-11-11 2012-06-20 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 凝固因子Ｘａの阻害剤としての炭素環式縮合環アミン
US9101160B2 (en) 2005-11-23 2015-08-11 The Coca-Cola Company Condiments with high-potency sweetener
EP2034998A1 (en) 2006-05-11 2009-03-18 Janssen Pharmaceutica, N.V. 1,2,3,4-tetrahydro-quinoline derivatives as cetp inhibitors
JP2009536954A (ja) 2006-05-11 2009-10-22 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ Ｃｅｔｐ阻害剤としての３，４−ジヒドロ−２ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジンおよびチアジン誘導体
US8017168B2 (en) 2006-11-02 2011-09-13 The Coca-Cola Company High-potency sweetener composition with rubisco protein, rubiscolin, rubiscolin derivatives, ace inhibitory peptides, and combinations thereof, and compositions sweetened therewith
GB0709031D0 (en) * 2007-05-10 2007-06-20 Sareum Ltd Pharmaceutical compounds
GB201202027D0 (en) 2012-02-06 2012-03-21 Sareum Ltd Pharmaceutical compounds
DK3040336T3 (da) 2012-03-02 2020-06-22 Sareum Ltd Forbindelser til brug i behandling af TYK2 Kinase-medierede tilstande
EP2708535A1 (en) 2012-05-11 2014-03-19 Les Laboratoires Servier Agents for treating disorders involving modulation of ryanodine receptors
US10208023B2 (en) 2013-03-01 2019-02-19 Mark G. DeGiacomo Heterocyclic inhibitors of the sodium channel
US9675587B2 (en) 2013-03-14 2017-06-13 Allergan Holdings Unlimited Company Opioid receptor modulator dosage formulations
GB201617871D0 (en) 2016-10-21 2016-12-07 Sareum Limited Pharmaceutical compounds
JP6717968B2 (ja) * 2016-11-01 2020-07-08 日本農薬株式会社 Ｎ‐アルキルスルホニルインドリン化合物及び該化合物を含有する農園芸用殺虫剤並びにその使用方法
CN114555594A (zh) * 2019-10-17 2022-05-27 奇华顿股份有限公司 作为trmp8调节剂的取代的氮杂环

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE584914A (no) 1958-11-24
JPS50439B1 (no) 1970-04-27 1975-01-09
CH543479A (de) 1970-05-06 1973-10-31 Hoffmann La Roche Verfahren zur Herstellung von Phenyläthylaminderivaten
GB2146026A (en) 1983-09-07 1985-04-11 Tanabe Seiyaku Co Peptides and process for preparing the same
JPS61227506A (ja) 1985-04-01 1986-10-09 Nippon Tokushu Noyaku Seizo Kk カルバモイルイミダゾ−ル類、その中間体、それらの製法並びに除草剤又は農園芸用殺菌剤
US5159081A (en) 1991-03-29 1992-10-27 Eli Lilly And Company Intermediates of peripherally selective n-carbonyl-3,4,4-trisubstituted piperidine opioid antagonists
US5338135A (en) 1991-04-11 1994-08-16 Sumitomo Electric Industries, Ltd. Drill and lock screw employed for fastening the same
FR2678938B1 (fr) 1991-07-10 1993-10-08 Rhone Poulenc Rorer Sa Derives de pyrrolidine, leur preparation et les medicaments les contenant.
JPH05339240A (ja) 1992-06-04 1993-12-21 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd テトラヒドロイソキノリンアミド誘導体
SE9402880D0 (sv) 1994-08-30 1994-08-30 Astra Ab New peptide derivatives
FR2733995B1 (fr) 1995-05-09 1997-07-25 Inst Nat Sante Rech Med Inhibiteurs de l'inactivation de neuropeptides endogenes notamment la cholecystokinine, leurs procedes de preparation leur utilisation comme medicaments et procede de criblage de medicaments
FR2735776B1 (fr) 1995-06-22 1997-07-18 Synthelabo Derives de 2,3-dihydro-1h-indole, leur preparation et leur application en therapeutique
JP2001505585A (ja) * 1996-12-16 2001-04-24 藤沢薬品工業株式会社 新規アミド化合物およびそれらの一酸化窒素シンターゼ阻害剤としての用途
US5965537A (en) * 1997-03-10 1999-10-12 Basf Aktiengesellschaft Dolastatin 15 derivatives with carbonyl and heterocyclic functionalities at the C-terminus
US6335360B1 (en) 1997-12-23 2002-01-01 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Tripeptidyl peptidase inhibitors
AU3768799A (en) * 1998-04-28 1999-11-16 Trega Biosciences, Inc. Isoquinoline compound melanocortin receptor ligands and methods of using same
CA2333960A1 (en) * 1998-06-03 1999-12-09 Gpi Nil Holdings, Inc. Ureas and carbamates of n-heterocyclic carboxylic acids and carboxylic acid isosteres
US6916905B2 (en) 2000-03-24 2005-07-12 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Dmt-Tic di-and tri-peptidic derivatives and related compositions and methods of use
CN101307046B (zh) * 2000-10-30 2012-08-15 詹森药业有限公司 三肽酶抑制剂
FR2816207B1 (fr) 2000-11-08 2003-01-03 Oreal Composition de teinture d'oxydation pour fibres keratiniques comprenant un polyurethane associatif cationique
US6755387B2 (en) 2001-02-08 2004-06-29 Symons Corporation Transition strip for disparate concrete forms

Also Published As

Publication number Publication date
CA2422617C (en) 2011-07-12
EA006443B1 (ru) 2005-12-29
CZ20031422A3 (cs) 2004-01-14
PL361064A1 (en) 2004-09-20
PL205536B1 (pl) 2010-04-30
US7947713B2 (en) 2011-05-24
EE200300168A (et) 2003-06-16
US20110224255A1 (en) 2011-09-15
IL155604A (en) 2009-07-20
NZ525928A (en) 2005-06-24
EP1392291B1 (en) 2007-05-30
KR100820598B1 (ko) 2008-04-08
US20080108653A1 (en) 2008-05-08
EA200300523A1 (ru) 2003-08-28
JP2004512365A (ja) 2004-04-22
US20060276509A1 (en) 2006-12-07
CN101307046A (zh) 2008-11-19
AU2002224797B2 (en) 2006-10-26
NO20031930D0 (no) 2003-04-29
US8247432B2 (en) 2012-08-21
NO20031930L (no) 2003-04-29
CN100400040C (zh) 2008-07-09
DE60128731T2 (de) 2008-02-07
IL155604A0 (en) 2003-11-23
WO2002036116A2 (en) 2002-05-10
AU2479702A (en) 2002-05-15
CN1471394A (zh) 2004-01-28
ZA200303302B (en) 2004-07-29
SK6282003A3 (en) 2004-02-03
CA2422617A1 (en) 2002-05-10
MXPA03003868A (es) 2003-07-28
US20040034089A1 (en) 2004-02-19
ES2287185T3 (es) 2007-12-16
ATE363276T1 (de) 2007-06-15
HUP0302770A2 (hu) 2003-12-29
US7125891B2 (en) 2006-10-24
HU230376B1 (hu) 2016-03-29
CN101307046B (zh) 2012-08-15
EP1392291A2 (en) 2004-03-03
WO2002036116A3 (en) 2002-09-26
DK1392291T3 (da) 2007-10-08
PT1392291E (pt) 2007-08-24
BG107729A (bg) 2004-01-30
KR20030046465A (ko) 2003-06-12
DE60128731D1 (de) 2007-07-12
WO2002036116A9 (en) 2003-05-30
HUP0302770A3 (en) 2009-03-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO324503B1 (no) Tripeptidylpeptidaseinhibitorforbindelser, farmasoytisk sammensetning inneholdende dem og fremgangsmate for deres fremstilling.
DE60132017T2 (de) Neue benzazepine und ähnliche heterocyclische derivate,die als orexin rezeptor antagonisten geeignet sind
DE60102710T2 (de) Bizyklische pyrrolyl-amide als glukogen-phosphorylase-hemmer
CA2545644C (en) Melanocortin receptor agonists
CA2453609C (en) Bridged piperidine derivatives as melanocortin receptor agonists
AU778393B2 (en) Pyrazole carboxamides useful for the treatment of obesity and other disorders
AU2002224797A1 (en) Tripeptidyl peptidase inhibitors
HUE033243T2 (hu) Benzilamin-származékok
US7166603B2 (en) Dihydropyrimidone inhibitors of calcium channel function
KR20110013535A (ko) 오렉신 길항제로서 피롤리딘-3-일메틸-아민
ES2257168B1 (es) Ligandos del receptor 5-ht7.
SK281879B6 (sk) 4-aminotetrahydrobenzizoxazolové alebo -izotiazolové zlúčeniny, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
TW201038562A (en) Azetidines as histamine H3 receptor antagonists
EP1460070B1 (en) Substituted piperidine and piperazine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
WO2018041563A1 (en) Substituted n-[2-(4-phenoxypiperidin-1-yl)-2-(1,3-thiazol-5-yl)ethyl]benzamide and n-[2-(4-benzyloxypiperidin-1-yl)-2-(1,3-thiazol-5-yl)ethyl]benzamide derivatives p2x7 receptor antagonists
JPH11512710A (ja) アルファ１ｂアドレナリンレセプターアンタゴニスト
ES2257167B1 (es) Inhibidores del receptor 5-ht7.

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired