CN1351505A - 作为光学诊断用造影剂的短链肽－染料结合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用于肿瘤诊断的化合物,该化合物由染料与短链肽的结合物组成,而所述肽是由血管活性肠肽、促生长素抑制素或神经降压肽衍生的。本发明还涉及这些化合物作为光学诊断剂的应用以及包含这些化合物的诊断剂。
Description
本发明涉及用于肿瘤诊断的化合物，该化合物由染料与短链肽的结合物组成，而所述肽是由血管活性肠肽、促生长素抑制素或神经降压肽衍生的。本发明还涉及这些化合物作为光学诊断剂的应用以及包含这些化合物的诊断剂。
在细胞水平上，疾病诱导的变化通常表现为与正常状态相比已发生变化的受体分布或表达。这些差异可以是定量型的(如增殖细胞中的转铁蛋白的量)或者也可以是定性型的(如血管内皮生长因子VEGF的表达)。以前主要是在放射诊断中注意研究病理受体表达或分布的显象，这是因为检测方法所需要的灵敏度。
七螺旋(heptahelical)受体是许多药理活性成分(如β-阻断剂、H2-酸阻断剂、抗组胺药)的目标分子。除治疗应用外，这些受体的主要经放射标记的激动剂配体在诊断中用于所谓的受体闪烁法，以体内检测并定位肿瘤。在此情况下，受体介导的细胞摄粒作用的机理例如被促生长素抑制素受体使用，该促生长素抑制素受体在神经内分泌肿瘤中被更强烈地表达。促生长素抑制素类似物111In-DTPA-pentetreotide(Octreoscan)在临床上已被批准用于常规的闪烁诊断；文献：J.SteroidBiochem.Mol.Biol.37，1079-82，1990；J.Nucl.Med.32，1184-9，1991；J.Nucl.Med.33，652-8，1992；Digestion 3，54-9，1994；J.Clin.Invest.93，1321-5，1994；Metabolism 45，21-3，1996。
其他药物包括使用经放射标记的结合VIP受体的VIP及VIP类似物。宽谱肿瘤(如腺癌)都更强烈地表达VIP受体。
WO 96/30055描述了放射诊断和放射治疗剂，特殊的VIP受体结合肽，其是经放射标记的，而且可用于放射诊断和放射治疗。可用Tc-99m标记用于闪烁法的VIP受体结合肽被描述是特别有利的。其他的文献：Cancer Research 54，690-700，1994；Endocrinology 136，2662-80，1994；J.Nucl.Med.40，353-361，1999。
上述所有基于促生长素抑制素受体和VIP受体的诊断剂都是放射诊断药(闪烁法，用123I、125I、111In、99mTc标记的肽)。
文献：EP 588754、US 5650134、US 5620675、US 5225180、WO96/23527；J.Steroid Biochem.Mo.Biol.37，1083-87，1990；Lancet 242-4，1989；J.Nucl.Med.39，1913-17，1998。
然而，目前尚未知晓荧光标记的与染料结合的肽，其使得体内荧光检测肿瘤成为可能(Photochem.Photobiol.68，603-632，1998)。
本发明的目的是提供新的化合物，该化合物使得用受体特异性结合目标组织的化合物通过检测荧光辐射来灵敏诊断肿瘤成为可能。在此情况下，偶联至生物分子上的特殊染料分子将产生高度灵敏的、可检测的荧光信号。
该目的是通过包含荧光染料的化合物来实现的，其中荧光染料共价键地结合在短链肽上。这些结合物对七螺旋受体、特别是促生长素抑制素受体、VIP受体(血管活性肠肽)以及神经降压肽受体具有高的结合亲和性，而且它们任选地通过受体介导的细胞摄粒作用在细胞内被吸收。因此，根据本发明的化合物适合用于对肿瘤细胞和肿瘤组织进行技术上简单、无害的光学诊断，所述肿瘤细胞或肿瘤组织与健康的细胞相比更多地表达促生长素抑制素受体、VIP受体或神经降压肽受体。本发明的化合物特别适合用于荧光诊断，对于中空器官中荧光内窥镜诊断是特别有利的，例如食管、结肠、子宫颈、以及支气管的各种肿瘤，如腺癌、神经内分泌肿瘤或者胰管肿瘤。
特别优选的染料具有以下特征：它们满足某些光物理和化学要求。从光物理角度看，染料必须具有高的吸收系数和高的荧光量子产量，以便即使在最小的组织浓度时仍能提供有效的信号。最大吸收必须以可自由选择的方式重叠宽的光谱范围。因此，为检测更低的组织层(低于表面几厘米)，600-900nm的光谱范围是必须的，而对于表面检测，400-600nm的吸收波长就已足够。从化学角度看，染料必须具有高的光稳定性，而且在激发过程中必须没有分解信号(光漂白)。染料在固相合成肽时必须可用作合成成分，而且因此在常规合成条件下是稳定的，使得在染料和肽之间确保简单而且有利地产生结构明确并有固体化学计量比的染料-肽结合物。多亚甲基染料，特别是菁、部花菁、氧杂菁和squarilium染料，可以最好地满足这些要求。
因此，本发明的主题是通式(I)的肽-多亚甲基染料结合物及其生理相容盐：
A1-(X)m-A2 (I)其中：X代表具有D或L构型的α-、β-或Y-氨基酸；m代表5-30的数，
其中所产生的氨基酸序列(X)m可为直链或者通过两个半胱氨酸或高
半胱氨酸之间的二硫键或者在N-和C-端之间的酰胺化而环化，
并代表血管活性肠肽(VIP)、促生长素抑制素或神经降压肽的氨基
酸序列，或者代表VIP、促生长素抑制素或神经降压肽的片段、部
分序列、衍生物或类似物；A1代表氢原子、具有最多10个碳原子的酰基或烷基，它们可任选地被
1-3个羧基和/或l-6个羟基取代，或者代表具有2-30个
-CH2CH2O-单元的聚(氧乙烯)基团，或者代表选自于多亚甲基染
料的染料分子，该染料在380-1200nm的范围内具有至少一个最
大吸收；A2代表羟基、氨基或者选自于多亚甲基染料的染料分子，该染料在380
-1200nm的范围内具有至少一个最大吸收；
其条件是A1或A2基团中至少一个代表选自于多亚甲基染料的染料分子，而且该染料在380-1200nm的范围内具有至少一个最大吸收，
其中如果A1和/或A2代表选自于多亚甲基染料的染料分子，而且该染料在380-1200nm的范围内具有至少一个最大吸收，则A1连接在N-端氨基上，而A2连接在氨基酸序列(X)m中任意位置处的氨基酸赖氨酸的氨基或者氨基酸丝氨酸的羟基上。
上述肽的片段、部分序列、衍生物或类似物代表例如缩短的氨基酸序列、单个或所有氨基酸与相应的D-氨基酸的交换物、单个氨基酸与其他氨基酸的交换物、反向序列以及上述特征的组合。
上述肽的片段、部分序列、衍生物或类似物也可包含非天然的氨基酸，如萘丙氨酸(naphthalanine)、环己基丙氨酸、正亮氨酸、正缬氨酸、α-氨基己二酸、α-氨基丁酸、β-丙氨酸、β-环己基丙氨酸、鸟氨酸、肌氨酸或δ-羟基赖氨酸。
本发明特别优选的实施方案是具有以下特征的通式I化合物：染料分子A1和/或A2代表菁、squarilium、croconium、部花菁或氧杂菁染料。这些染料属于多亚甲基染料类，而且具有如上所述的优点。
其他优选的根据本发明的通式I化合物具有以下特征：染料分子A1和/或A2代表以下通式II的菁染料或squarilium染料：
其中：D代表相应于以下通式III-VI的片段，其中用星号标记的位置表示与
B的连接位：
B代表相应于以下通式VII-XII的片段：
R1和R2代表E1，R3代表氟、氯、溴或碘原子或者硝基或者基团-COOE1、
-CONE1E2、-NHCOE1、-NHCONHE1、-NE1E2、-OE1、
-OSO3E1、-SO3E1、-SO2NHE1、-E1，其中
E1和E2相互独立地代表氢原子、C1-C4磺基烷基、饱和或不饱和、
直链或支链C1-C50烷基链，其中该链或其一部分可任选地形成一
个或多个芳香或饱和环C5-C6单元或者二环C10单元，而且C1-C50
烷基链中可插入0-15个氧原子和/或0-3个羰基和/或被0-5个
羟基取代，R4代表氢原子、氟、氯、溴、碘原子或者支链或直链C1-C10烷基链，b代表2或3的数，X和Y相互独立地代表O、S、Se、-CH＝CH-或者C(CH3)2，L代表以下式的基团：
其中n代表1-10的数。
(在上述式中，分子部分中在左侧画的实线表示与染料骨架相连的键，而分子部分中在右侧画的虚线表示与肽相连的键。)
在多亚甲基染料中，菁染料，例如以吲哚结构为基础的茚炭(indocarbo)菁、茚二炭(indodicarbo)菁和茚三炭(indotricarbo)菁，是特别有利的。这些结构的特征在于具有高度化学和光化学稳定性。通过有利的合成法，可制得以任何所希望的方式在400-1000nm之间吸收并发荧光的衍生物，其可用合适的连接基和官能团、优选羧基通过取代反应偶联在肽上，而且特别是由于磺酸基而具有高度的水溶性。与文献中已知的菁染料相反，根据本发明使用的化合物仅具有一个活性基团，这使得作为结合物的树脂合成的一部分化学计量比确定地偶联在肽上成为可能。
因此，根据本发明的通式I化合物的特别优选的实施方案具有以下特征：
——染料分子A1和/或A2代表茚炭菁染料、茚二炭菁染料或茚三炭菁染料；
——染料分子A1和/或A2代表以下通式XIII或XIV的茚炭菁染料、茚二炭菁染料或茚三炭菁染料：其中p代表1、2或3，n代表1、2、3、4或10的数，R1和R2相互独立地代表4-磺基丁基、3-磺基丙基、2-磺基乙基、3
-甲基-3-磺基丙基、甲基、乙基、或丙基，而R3代表氢、氯、溴或碘原子或者硝基或者基团-COOE1、-CONE1E2、
-NHCOE1、-NHCONHE1、-NE1E2、-OE1、-OSO3E1、-SO3E1、
-SO2NHE1，其中
E1和E2相互独立地代表氢原子、或者代表甲基或乙基或者C3-C6
烷基，该烷基可插入0-2个氧原子和/或0-1个羰基，和/或被0
-5个羟基取代，或者E1和E2代表具有2-30个-CH2CH2O-单
元的聚(氧乙烯)二醇基团；
——染料分子A1和/或A2代表以下通式XIII或XIV的茚炭菁染料、茚二炭菁染料或茚三炭菁染料：
其中p代表1、2或3，n代表1、2或4，R1和R2相互独立地代表4-磺基丁基或3-磺基丙基，而R3代表氢、或者基团-COOE1或-CONHE1，其中E1和E2相互独立地代表氢原子、或者代表甲基或乙基或者C3-C6烷基，该烷基可插入0-2个氧原子和/或0-1个羰基，和/或被0-5个羟基取代；——染料分子A1和/或A2代表以下通式XV或XVI的茚三炭菁染料：
其中n代表2或3，R1和R2相互独立地代表4-磺基丁基、3-磺基丙基或2-磺基乙基，R3代表基团-CONH-肽、-CONH-(CH2)m-CONH-肽、-CONH
-(CH2)n-NH-CS-NH-肽或者-CONH-(CH2)n-NHCO-CH2
-肽，其中m＝1-10，而n＝2或3，或者R3代表以下基团：
R4和R5相互独立地代表氢原子、甲基或羟基化烷基，如2-羟基乙基、
3-羟基丙基、2，3-二羟基丙基、1，3-二羟基-2-丙基、2，
3，4-三羟基丁基、1，3，4-三羟基-2-丁基、2，3，4，5，6
-五羟基己基，R6代表以下基团之一：-(CH2)m-CONH-肽其中m＝0-2，-(CH2)m
-NH-CS-NH-肽其中m＝0-2，而X代表氧原子或硫原子；
——染料分子A1和/或A2代表以下通式XVII的茚三炭菁染料：
其中R1和R2相互独立地代表4-磺基丁基或3-磺基丙基，R3代表基团-CONH-肽、-CONH-(CH2)m-CONH-肽、-CONH
-(CH2)n-NH-CS-NH-肽或者-CONH-(CH2)n-NHCO-CH2
-肽，其中m＝1-10，而n＝2或3，或者R3代表以下基团：
R4和R5相互独立地代表氢原子、甲基或羟基化烷基，如2-羟基乙基、
3-羟基丙基、2，3-二羟基丙基、1，3-二羟基-2-丙基、2，
3，4-三羟基丁基、1，3，4-三羟基-2-丁基、2，3，4，5，6
-五羟基己基。
使用经染料标记的抗体检测肿瘤在文献中是已知的(J.Cell.Pharmacol.3，141-145，1992；Cancer Immunol.Immunother.41，257-63，1995；Cancer Research 54，2643-9，1994；Biotechnol.Prog.13，649-658，1997)。
相反地，根据本发明的化合物包含对抗体具有优势的低分子量肽和肽衍生物作为生物分子，所述肽或肽衍生物例如对目标结构具有高结合性，其诊断潜力不会由于不利的药代动力学而受到限制(长的血液半衰期，过敏性副作用(免疫原性))。
因此，对肽序列的生物及药理学要求是当在目标组织中快速增加时具有足够的血浆稳定性，并同时从身体的其他部分、优选通过肾排泄途径消除。
现在足以令人惊奇地发现，包含至少5个VIA序列之C-端侧氨基酸而且在其上偶联用于荧光诊断的染料的肽序列，与天然VIP相比，能够在肿瘤细胞中显影。另外还发现，掺入至少一个D-氨基酸或者用至少一个D-氨基酸交换，可显著增加血浆稳定性。例如在结合VIP的染料-肽结合物中，所有L-氨基酸被D-氨基酸完全交换，则显示结合性质及细胞显影没有变化。
其他特别优选的根据本发明的通式I化合物具有以下特征：
——(X)m代表天然的人血管活性肠肽的序列，其相应于以下序列：
HSDAVFTDNYTRLRKQMAVKKYLNSILN
或者由5-30个氨基酸组成的血管活性肠肽的片段、部分序列、衍生物或者类似物；
——(X)m代表促生长素抑制素的氨基酸序列，其相应于以下序列：
或者由5-20个氨基酸组成的促生长素抑制素的片段、部分序列、衍生物或者类似物；
——(X)m代表神经降压肽的氨基酸序列，其相应于以下序列：
焦谷氨酸-LYENKPRRPYIL
或者由5-20个氨基酸组成的神经降压肽的片段、部分序列、衍生物或者类似物；
——作为血管活性肠肽(VIP)的片段、部分序列、衍生物或者类似物，选择以下氨基酸序列：RLRKQMAVKKYLNSILN RLRKQMAVKKYLNSIL RLRKQMAVKKYLNSILRKQMAVKKYLNSILN LRKQMAVKKYLNSIL LRKQMAVKKYLNSIRKQMAVKKYLNSILN RKQMAVKKYLNSIL RKQMAVKKYLNSIKQMAVKKYLNSILN KQMAVKKYLNSIL KQMAVKKYLNSI
QMAVKKYLNSILN QMAVKKYLNSIL QMAVKKYLNSI
MAVKKYLNSILN MAVKKYLNSIL MAVKKYLNSI
AVKKYLNSILN AVKKYLNSIL AVKKYLNSIRLRKQMAVKKYLNS RLRKQMAVKKYLN RLRKQMAVKKYL
LRKQMAVKKYLNS LRKQMAVKKYLN LRKQMAVKKYL
RKQMAVKKYLNS RKQMAVKKYLN RKQMAVKKYL
KQMAVKKYLNS KQMAVKKYLN KQMAVKKYL
QMAVKKYLNS QMAVKKYLN QMAVKKYL
MAVKKYLNS MAVKKYLN MAVKKYL
AVKKYLNS AVKKYLN AVKKYL，——作为VIP序列的类似物，选择以下氨基酸序列：
FSDAVFTDNY TRLRKQMAVK KYLNSILNISDAVFTDNY TRLRKQMAVK KYLNSILNLSDAVFTDNY TRLRKQMAVK KYLNSILNHFDAVFTDNY TRLRKQMAVK KYLNSILNHHDAVFTDNY TRLRKQMAVK KYLNSILNHIDAVFTDNY TRLRKQMAVK KYLNSILNHLDAVFTDNY TRLRKQMAVK KYLNSILNHMDAVFTDNY TRLRKQMAVK KYLNSILNHQDAVFTDNY TRLRKQMAVK KYLNSILNHTDAVFTDNY TRLRKQMAVK KYLNSILNHVDAVFTDNY TRLRKQMAVK KYLNSILNHWDAVFTDNY TRLRKQMAVK KYLNSILNHYDAVFTDNY TRLRKQMAVK KYLNSILNHSAAVFTDNY TRLRKQMAVK KYLNSILNHSEAVFTDNY TRLRKQMAVK KYLNSILNHSFAVFTDNY TRLRKQMAVK KYLNSILNHSHAVFTDNY TRLRKQMAVK KYLNSILNHSIAVFTDNY TRLRKQMAVK KYLNSILNHSLAVFTDNY TRLRKQMAVK KYLNSILNHSMAVFTDNY TRLRKQMAVK KYLNSILNHSWAVFTDNY TRLRKQMAVK KYLNSILNHSDFVFTDNY TRLRKQMAVK KYLNSILNHSDGVFTDNY TRLRKQMAVK KYLNSILNHSDMVFTDNY TRLRKQMAVK KYLNSILNHSDQVFTDNY TRLRKQMAVK KYLNSILNHSDSVFTDNY TRLRKQMAVK KYLNSILNHSDWVFTDNY TRLRKQMAVK KYLNSILNHSDYVFTDNY TRLRKQMAVK KYLNSILNHSDAFFTDNY TRLRKQMAVK KYLNSILNHSDAIFTDNY TRLRKQMAVK KYLNSILNHSDALFTDNY TRLRKQMAVK KYLNSILNHSDAMFTDNY TRLRKQMAVK KYLNSILNHSDATFTDNY TRLRKQMAVK KYLNSILNHSDAWFTDNY TRLRKQMAVK KYLNSILNHSDAYFTDNY TRLRKQMAVK KYLNSILNHSDAVKTDNY TRLRKQMAVK KYLNSILNHSDAVFVDNY TRLRKQMAVK KYLNSILNHSDAVFWDNY TRLRKQMAVK KYLNSILNHSDAVFTDNW TRLRKQMAVK KYLNSILNHSDAVFTDNY TRRRKQMAVK KYLNSILNHSDAVFTDNY TRWRKQMAVK KYLNSILNHSDAVFTDNY TRLRFQMAVK KYLNSILNHSDAVFTDNY TRLRLQMAVK KYLNSILNHSDAVFTDNY TRLRMQMAVK KYLNSILNHSDAVFTDNY TRLRRQMAVK KYLNSILNHSDAVFTDNY TRLRKAMAVK KYLNSILNHSDAVFTDNY TRLRKFMAVK KYLNSILNHSDAVFTDNY TRLRKIMAVK KYLNSILNHSDAVFTDNY TRLRKKMAVK KYLNSILNHSDAVFTDNY TRLRKLMAVK KYLNSILNHSDAVFTDNY TRLRKMMAVK KYLNSILNHSDAVFTDNY TRLRKRMAVK KYLNSILNHSDAVFTDNY TRLRKVMAVK KYLNSILNHSDAVFTDNY TRLRKWMAVK KYLNSILNHSDAVFTDNY TRLRKYMAVK KYLNSILNHSDAVFTDNY TRLRKQFAVK KYLNSILNHSDAVFTDNY TRLRKQIAVK KYLNSILNHSDAVFTDNY TRLRKQKAVK KYLNSILNHSDAVFTDNY TRLRKQLAVK KYLNSILNHSDAVFTDNY TRLRKQQAVK KYLNSILNHSDAVFTDNY TRLRKQRAVK KYLNSILNHSDAVFTDNY TRLRKQWAVK KYLNSILNHSDAVFTDNY TRLRKQMFVK KYLNSILNHSDAVFTDNY TRLRKQMIVK KYLNSILNHSDAVFTDNY TRLRKQMKVK KYLNSILNHSDAVFTDNY TRLRKQMLVK KYLNSILNHSDAVFTDNY TRLRKQMMVK KYLNSILNHSDAVFTDNY TRLRKQMQVK KYLNSILNHSDAVFTDNY TRLRKQMRVK KYLNSILNHSDAVFTDNY TRLRKQMVVK KYLNSILNHSDAVFTDNY TRLRKQMWVK KYLNSILNHSDAVFTDNY TRLRKQMYVK KYLNSILNHSDAVFTDNY TRLRKQMAAK KYLNSILNHSDAVFTDNY TRLRKQMAIK KYLNSILNHSDAVFTDNY TRLRKQMALK KYLNSILNHSDAVFTDNY TRLRKQMAVR KYLNSILNHSDAVFTDNY TRLRKQMAVK RYLNSILNHSDAVFTDNY TRLRKQMAVK WYLNSILNHSDAVFTDNY TRLRKQMAVK KFLNSILNHSDAVFTDNY TRLRKQMAVK KWLNSILNHSDAVFTDNY TRLRKQMAVK KYLASILNHSDAVFTDNY TRLRKQMAVK KYLFSILNHSDAVFTDNY TRLRKQMAVK KYLISILNHSDAVFTDNY TRLRKQMAVK KYLMSILNHSDAVFTDNY TRLRKQMAVK KYLSSILNHSDAVFTDNY TRLRKQMAVK KYLVSILNHSDAVFTDNY TRLRKQMAVK KYLWSILNHSDAVFTDNY TRLRKQMAVK KYLNNILNHSDAVFTDNY TRLRKQMAVK KYLNRILNHSDAVFTDNY TRLRKQMAVK KYLNWILNHSDAVFTDNY TRLRKQMAVK KYLNYILNHSDAVFTDNY TRLRKQMAVK KYLNSLLNHSDAVFTDNY TRLRKQMAVK KYLNSSLNHSDAVFTDNY TRLRKQMAVK KYLNSWLNHSDAVFTDNY TRLRKQMAVK KYLNSYLNHSDAVFTDNY TRLRKQMAVK KYLNSIFNHSDAVFTDNY TRLRKQMAVK KYLNSIINHSDAVFTDNY TRLRKQMAVK KYLNSIWNHSDAVFTDNY TRLRKQMAVK KYLNSILW——作为VIP的类似物，选择根据以下式的化合物：HSDAVFTX1X2Y X3RLRKQMAVK KYLNSILN，其中X1、X2和X3可代表任何氨基酸，——2-m个氨基酸可相互独立地用它们相应的D-氨基酸或者其他L-或D-氨基酸交换，其中m与上述定义相同，
——至少一个氨基酸(X)m相互独立地用其他非天然的氨基酸或者氨基酸衍生物交换，
——至少一个氨基酸(X)m相互独立地用其他非天然的氨基酸或者氨基酸衍生物交换，例如萘丙氨酸、环己基丙氨酸、正亮氨酸、正缬氨酸、α-氨基己二酸、α-氨基丁酸、β-丙氨酸、β-环己基丙氨酸、鸟氨酸、肌氨酸或δ-羟基赖氨酸，
——作为VIP的类似物，选择以下式的化合物：
X1SDAVX2TDNX3TRLRKQMAVKKX4LNSILN，其中X1、X2、X3和X4可代表非天然的氨基酸或氨基酸衍生物，例如萘丙氨酸、环己基丙氨酸、正亮氨酸、正缬氨酸、α-氨基己二酸、α-氨基丁酸、β-丙氨酸、β-环己基丙氨酸、鸟氨酸、肌氨酸或δ-羟基赖氨酸，
——所有氨基酸(X)m用它们相应的D-氨基酸交换，
——选择逆合成氨基酸序列作为血管活性肠肽的片段、部分序列、衍生物或类似物，
——选择其中2-m个氨基酸用相应的D-氨基酸交换的逆合成氨基酸序列作为血管活性肠肽序列的片段、部分序列、衍生物或类似物，其中m与上述定义相同，
——选择以下氨基酸序列作为血管活性肠肽的片段、部分序列、衍生物或类似物：rlrkqmavkkylnsiln rlrkqmavkkylnsil rlrkqmavkkylnsilrkqmavkkylnsiln lrkqmavkkylnsil lrkqmavkkylnsirkqmavkkylnsiln rkqmavkkylnsil rkqmavkkylnsikqmavkkylnsiln kqmavkkylnsil kqmavkkylnsi
qmavkkylnsiln qmavkkylnsil qmavkkylnsi
mavkkylnsiln mavkkylnsil mavkkylnsi
avkkylnsiln avkkylnsil avkkylnsiRLRKQMAvKKyLNSILN RLRKQMAvKKyLNSIL RLRKQMAvKKyLNSILRKQMAvKKyLNSILN LRKQMAvKKyLNSIL LRKQMAvKKyLNSIRKQMAvKKyLNSILN RKQMAvKKyLNSIL RKQMAvKKyLNSIKQMAvKKyLNSILN KQMAvKKyLNSIL KQMAvKKyLNSI
QMAvKKyLNSILN QMAvKKyLNSIL QMAvKKyLNSI
MAvKKyLNSILN MAvKKyLNSIL MAvKKyLNSI
AvKKyLNSILN AvKKyLNSIL AvKKyLNSI
——选择以下氨基酸序列作为促生长素抑制素的片段、部分序列、衍生物或类似物：
——选择以下氨基酸序列作为神经降压肽的片段、部分序列、衍生物或类似物：
pGlu-LYQNKPRRPFIL pGlu-LYENKPRRPYIpGlu-LYENKPRRPyIL pGlu-LYQNKPRRPfIL pGlu-LYENKPRRPYpGlu-LYQNKPRRPYIL pGlu-LYENKPRRPWIL pGlu-LYENKPRRPpGlu-LYQNKPRRPyIL pGlu-LYENKPRRPwIL pGlu-LYENKPRRpGlu-LYENKPRRPFIL pGlu-LYQNKPRRPWIL pGlu-LYENKPRpGlu-LYENKPRRPfIL pGlu-LYQNKPRRPwIL pGlu-LYENKPNKPRRPYIL NKPRRPyIL NKPRRPfIL NKPRRPwILKPRRPYIL KPRRPyIL KPRRPfIL KPRRPwILPRRPYIL PRRPyIL PRRPfIL PRRPwILRRPYIL RRPyIL RRPfIL RRPwIL
通式I的术语包括氨基酸序列的常规语言。N-端总是在左侧，而C-端总是在右侧(根据H-(X)m-OH未被取代，或者为酰胺时，H-(X)m-NH2)。所用氨基酸的单个字母缩写参见M.Bodanszky，PeptideChemistry-A Practical Textbook，第2版，Springer-Verlag Heidelberg 1993，第3页。大写字母表示具有L-构型的氨基酸(天然氨基酸)，小写字母代表D-氨基酸，二硫键(环肽)用相应字母之间的连线表示(C＝半胱氨酸或高半胱氨酸)。逆合成的序列是表示，在合成中，与给定的天然序列相比氨基酸的序列被颠倒，也就是说，合成由原始N-端氨基酸开始，并产生直至原始C-端氨基酸的序列。
VIP的类似物使用取代分析来测定(见实施例43)。特别优选的VIP类似物是以下化合物：His-Trp-Asp-Ala-Val-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Asn-Ser-Ile-Leu-Asn(SEQ ID NO：1)His-Ser-Asp-Ala-Val-Phe-Thr-Phe-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Asn-Ser-Ile-Leu-Asn(SEQ ID NO：2)His-Ser-Asp-Ala-Val-Phe-Thr-Lys-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Asn-Ser-Ile-Leu-Asn(SEQ ID NO：3)His-Ser-Asp-Ala-Val-Phe-Thr-Gln-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Asn-Ser-Ile-Leu-Asn(SEQ ID NO：4)His-Ser-Asp-Ala-Val-Phe-Thr-Arg-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Asn-Ser-Ile-Leu-Asn(SEQ ID NO：5)His-Ser-Asp-Ala-Val-Phe-Thr-Trp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Asn-Ser-Ile-Leu-Asn(SEQ ID NO：6)His-Ser-Asp-Ala-Val-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Arg-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Asn-Ser-Ile-Leu-Asn(SEQ ID NO：7)His-Ser-Asp-Ala-Val-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln-Met-Arg-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Asn-Ser-Ile-Leu-Asn(SEQ ID NO：8)。
与放射标记的物质相比，根据本发明的物质具有各种优点。荧光染料可随时按需要激发以发射荧光。不存在连续的信号，其使用具有相应半衰期的分解作用作为基础。因此，可随时根据需要选择诊断时间，并可经常根据需要重复，而且不会受到同位素半衰期的限制。患者不暴露于任何离子辐射中，而且所使用的光辐射在所用剂量下是无害的。光学检测技术使得检测达到几个光子的高灵敏度，而且因此在灵敏度方面可与放射诊断相媲美。
已有人描述了使用染料生物分子结合物通过近红外辐射(NIR辐射)进行诊断的方法(WO 96/17628)。己证明本发明特别有利的是用自动固相合成法能够以有利的产率和高纯度制备肽结合物。足以令人惊奇地发现，可使用各种携带羧基的茚菁化合物作为氨基酸类似物，而且赖氨酸的N-端基团和氨基都可偶联在固相(树脂)上。在断裂树脂并进行色谱纯制后，所得的染料-肽结合物具有大于95％的纯度。新的偶联方法能够使卤代酰基染料偶联在氨基酸半胱氨酸或高半胱氨酸上，它们可替换天然VIP序列的任何氨基酸。
在使用用于激发荧光的光时，基础问题是光的有限穿透深度，其在VIS时低于几毫米，但是在NIR时可为数厘米。对于穿透深度，在表面组织疾病以及软组织时，检测法没有任何问题。因此，本发明的主题是乳房X射线照相法，其中使用根据本发明的化合物通过检测荧光或者未吸收的辐射诊断患病组织。本发明更具体的主题是根据本发明的化合物在内窥镜检查法中的应用，所述内窥镜检查法例如是结肠镜、支气管镜、食管内窥镜，其中诊断接近表面的组织中的变化。在内窥镜诊断中通常使用白光进行直接肉眼观察。根据本发明的化合物通过产生组织特异性的信号，特别是在诊断早熟但不可肉眼检测的组织变化(如结肠发育异常)时，对诊断方法具有决定性的改善。
现已发现，在患有化学诱导的发育异常及结肠癌的大鼠的肠道中雾化根据本发明的偶联染料的化合物后，随后冲洗并实施内窥镜荧光诊断(激发740nm，在760nm以上检测)，使得可以检测结肠中荧光增加的组织区域。
因此，本发明的主题还在于使用根据本发明的化合物进行内窥镜荧光诊断的方法，特别是用于诊断胃肠道。在此情况下，优选静脉、或者通过雾化局部地向组织输送一种或多种物质，并照射相应光谱范围的光以电子激发所用的染料。记录反射的荧光辐射或者由染料发射出的荧光辐射。优选的方法是，在大的表面范围照射组织，并通过CCD照相机成像局部解析荧光辐射，或者用光导纤维对待成像的组织区域进行光栅扫描，然后用计算机处理所得的信号并处理成合成图象。在此情况下，光谱和/或相选择性以及以静态和/或时间分辨方式检测并评估荧光。所得的荧光图象可与白光图象同时产生，而且在一个图中相互叠加产生用于数据评估。
根据本发明的化合物的合成可类似于文献中已知的方法进行。在聚合物树脂中以固相合成法制备肽。具体细节对于本领域技术人员是已知的。文献：Peptide Chemistry-A Practical Textbook(M.Bodanszky)，第2版，Springer-Verlag Heidelberg 1993；Anti-Cancer Drug Design 12，145-167，1997；J.Am.Chem.Soc.117，11821-2，1995。
染料是单独制备的，然后作为肽的固相合成的一部分，将染料偶联在肽上，接着从树脂上断裂并纯制，由此得到根据本发明的化合物。优选的是那些包含羧基的染料，其在用常规试剂活化后偶联在肽的氨基上，特别是赖氨酸的ε-氨基或者N-端肽氨基。另外，含有卤烷基或卤酰基的染料优选偶联在肽的硫醇基上，特别是氨基酸半胱氨酸或高半胱氨酸。
合成多亚甲基染料的文献：Bioconjugate Chem.4，105-111，1993；Bioconjugate Chem.7，356-62，1996；Bioconjugate Chem.8，751-56，1997；Cytometry 10，11-19，1989和11，418-30，1990；J.Heterocycl.Chem.33，1871-6，1996；J.Org.Chem.60，2391-5，1995；Dyes and Pigments 17，19-27，1991；Dyes and Pigments 21，227-34，1993；J.Fluoresc.3，153-55，1993；Anal.Biochem.217，197-204，1994；US 4981977；US 5688966；US 5808044；WO 97/42976；WO 97/42978；WO 98/22146；WO 98/26077；EP 0800831。
仅包含一个羧基的染料特别适合于在固相中偶联在肽上，特别有利的是通式XVIII的菁染料：其中p代表1、2或3，n代表1、2、3、4或10，R1和R2相互独立地代表4-磺基丁基、3-磺基丙基、2-磺基乙基、3
-甲基-3-磺基丙基、甲基、乙基、或丙基，而R3代表氢或者基团-COOE1、-CONE1E2、-NHCOE1、-NHCONHE1、
-NE1E2、-OE1、-OSO3E1、-SO3E1、-SO2NHE1，其中
E1和E2相互独立地代表氢原子、或者代表甲基或乙基或者C3-C6
烷基，该烷基可插入0-2个氧原子和/或0-1个羰基，和/或被0
-5个羟基取代；或者通式XIX或XX的菁染料：
其中n代表2或3，R1和R2相互独立地代表4-磺基丁基、3-磺基丙基或2-磺基乙基，R3代表-COOH基团或者以下基团中的一种：
-CONH-(CH2)n-COOH，其中n＝2或3，
-CONH-(CH2)n-NCS，其中n＝2或3，
-CONH-(CH2)n-NHCO-CH2-X1，其中n＝2或3，而X1＝Cl、
Br、I，R4和R5相互独立地代表氢原子、甲基或羟基化烷基，如2-羟基乙基、
3-羟基丙基、2，3-二羟基丙基、1，3-二羟基-2-丙基、2，
3，4-三羟基丁基、1，3，4-三羟基-2-丁基、2，3，4，5，6
-五羟基己基，R6代表以下基团中的一种：
-(CH2)m-COOH，其中m＝0-2，
-(CH2)m-NCS，其中m＝0-2，而X代表氧原子或硫原子；或者通式XXI的菁染料：
其中R1和R2相互独立地代表4-磺基丁基、3-磺基丙基或2-磺基乙基，R3代表-COOH基团或者以下基团中的一种：
-CONH-(CH2)n-COOH，其中n＝2或3，
-CONH-(CH2)n-NCS，其中n＝2或3，
-CONH-(CH2)n-NHCO-CH2-X1，其中n＝2或3，而X1＝Cl、Br、I，
R4和R5相互独立地代表氢原子、甲基或羟基化烷基，如2-羟基乙基、
3-羟基丙基、2，3-二羟基丙基、1，3-二羟基-2-丙基、2，
3，4-三羟基丁基、1，3，4-三羟基-2-丁基、2，3，4，5，6
-五羟基己基。
仅一个可活化基团如羧基或者已经活化的基团如异硫氰酸酯、卤烷基或卤酰基的优点在于，可进行化学上均匀的偶联。卤酰基具有特别的优点，即、能够化学均匀地偶联在半胱氨酸或高半胱氨酸的巯基上。该偶联可在溶液中实施在已脱除保护基且未键合的肽上。通过活化基团，在偶联于肽上时有可能不发生副反应。为增加水溶解度，染料中的肽-染料结合物具有更多的羟基数量。通过在染料的吲哚系统中定位连接基，另外在吲哚系统的氮原子上还可通过包含磺酸基的基团产生足够的亲水性。其结果是，可用肽进行结构均匀的偶联反应(见实施例4-38和44-49)。
本发明的另一个主题是用于体内诊断患病组织区域的光诊断剂，其特征在于包含至少一个通式I的化合物以及常规辅剂和/或载体及稀释剂。
以下实施例用于解释本发明。实施例1-3：合成用于固相合成偶联于肽的氨基(N-端或ζ-赖氨酸)上的茚菁(indocyanine)染料1-3
该合成总地是由1-(4-磺基丁基)-2，3，3-三甲基-3H-假吲哚和1-(4-磺基丁基)-2，3，3-三甲基-5-羧基-3H-假吲哚起始(Cytometry10，11-19，1989；Talanta 39，505-510，1992)。实施例1：合成1，1′-二(4-磺基丁基)茚炭菁-5-羧酸钠盐(1)
将0.8g(4.0mmol)的N，N-二苯基甲脒引入至15ml乙酸酐中，并在室温下分批地与1.4g(4.2mmol)的1-(4-磺基丁基)-2，3，3-三甲基-5-羧基-3H-假吲哚混合，在120℃下搅拌30分钟，然后用水浴冷却至室温。接着添加1.2g(4.1mmol)的1-(4-磺基丁基)-2，3，3-三甲基-3H-假吲哚、1.2g(14.6mmol)的无水乙酸钠、15ml的乙酸酐和6ml的乙酸。反应混合物加热1小时至120℃，然后冷却暗红色的溶液，并与100ml的乙醚混合。抽滤出沉淀固体。在RP硅胶EUROPREP 60-30 C18，60A，20-45m上进行色谱纯制(洗脱剂：水/MeOH，0-70％MeOH的梯度)。在旋转蒸发器中从包含产物的部分中除去甲醇，然后将该部分冻干，产量：1.5g(58％)，红色冻干物。实施例2：合成1，1′-二(4-磺基丁基)茚二炭菁-5-羧酸钠盐(2)
1.2g(4.1mmol)的1-(4-磺基丁基)-2，3，3-三甲基-3H-假吲哚和1.0g(3.9mmol)的丙二醛-二苯基亚胺盐酸盐在15ml的乙酸酐中于120℃下搅拌30分钟，然后用水浴冷却至室温。接着添加1.4g(4.2mmol)的1-(4-磺基丁基)-2，3，3-三甲基-5-羧基-3H-假吲哚、1.2g(14.6mmol)的无水乙酸钠、15ml的乙酸酐和6ml的乙酸。反应混合物加热1小时至120℃，然后冷却蓝色的溶液，并与100ml的乙醚混合。如实施例1进行处理及纯制。产量：1.8g(66％)，蓝色冻干物。实施例3：合成1，1＇-二(4-磺基丁基)茚三炭菁-5-羧酸钠盐(3)
1.2g(4.1mmol)的1-(4-磺基丁基)-2，3，3-三甲基-3H-假吲哚和1.1g(3.9mmol)的戊烯二醛-二缩苯胺盐酸盐在15ml的乙酸酐中于120℃下搅拌30分钟，然后用水浴冷却至室温。接着添加1.4g(4.2mmol)的1-(4-磺基丁基)-2，3，3-三甲基-5-羧基-3H-假吲哚、1.2g(14.6mmol)的无水乙酸钠、15ml的乙酸酐和6ml的乙酸。反应混合物加热1小时至120℃，然后冷却蓝色的溶液，并与100ml的乙醚混合。如实施例1进行处理及纯制。产量：1.8g(60％)，蓝色冻干物。
实施例1-3的化合物的结构绘制在图1中。实施例4-6：合成用于固相合成偶联于肽的氨基(N-端或ζ-赖氨酸)上的茚菁染料4-6
该合成是如下进行的：用β-丙氨酸-叔丁基酯使染料1-3酰胺化，然后断裂叔丁基酯基。
0.5mmol的染料1-3和0.1g(1.0mmol)的三乙胺在20ml二甲基甲酰胺中的溶液在0℃下与0.5mmol的TBTU于10ml二甲基甲酰胺中的溶液混合，然后在0℃下搅拌15分钟。接着滴加0.11g(0.6mmol)的β-丙氨酸-叔丁基酯盐酸盐和0.6mmol的三乙胺在5ml二甲基甲酰胺中的溶液，并在室温下搅拌反应混合物2小时。添加100ml的乙醚，然后抽滤沉淀的固体，溶解在20ml的二氯甲烷中，与10ml的三氟乙酸混合，并在室温下搅拌24小时。真空蒸发浓缩混合物，然后如实施例1对残留物进行色谱纯制和冻干，产量：0.21g(58％)的4，0.29g(76％)的5，0.28g(72％)的6。实施例7-9：由1-3合成用于固相合成偶联于肽的氨基(N-端或ζ-赖氨酸)上的茚菁染料7-9
制备方法类似于实施例4-6，其中使用0.1g(0.6mmol)的甘氨酸-叔丁基酯盐酸盐，产量：0.25g(68％)的4，0.30g(80％)的5，0.32g(83％)的6。实施例10-12：由1-3合成用于通过偶联在半胱氨酸的巯基上而固相合成偶联于肽上的茚菁染料10-12
该合成是如下进行的：用3-氨基丙醇使染料1-3酰胺化，然后将醇基转化为溴化物。
在0℃下使0.5mmol染料1-3和0.1g(1.0mmol)三乙胺在20ml二甲基甲酰胺中的溶液与0.5mmol的TBTU在10ml二甲基甲酰胺中的溶液混合，然后在0℃下搅拌15分钟。接着滴加850mg(1.2mmol)3-氨基丙醇和1.2mmol三乙胺在5ml二甲基甲酰胺中的溶液，并在室温下搅拌反应混合物6小时。添加100ml的乙醚，然后如实施例1所述过滤出沉淀固体，进行色谱纯制并冻干。
在4℃下于4ml二甲基甲酰胺和4ml二氯甲烷的混合物中搅拌0.3mmol中间产物与55mg(0.5mmol)的N-溴代琥珀酰亚胺和130mg(0.5mmol)三苯基膦混合，由此进行形成溴化物10-12的反应。添加3ml的乙醚，沉淀出产物，过滤，并用作肽偶联反应中的粗产物。实施例14-16和18-27：树脂合成VIP-受体结合肽与染料1-9和13的肽结合物a)固相肽合成
根据Fmoc策略并类似于标准Fmoc机器方案(Pept.Res.，36(1990)225)，在50μmol的TentaGel-Sram树脂(Rapp Polymers，Tuebingen)中合成肽，其中使用偶联剂PyBOP(苯并三唑-1-基氧基-三吡咯烷基六氟磷酸鳞)和N-甲基吗啉。使用以下侧链保护基：对于Cys、His、Asn和Gln用三苯甲基；对于Asp、Glu、Ser和Thr用叔丁基；对于Lys和Trp用叔丁氧基羰基；而对于Arg用五甲基苯并二氢吡喃磺酰基。
用正交保护基方法实现偶联于赖氨酸的ζ-氨基上(实施例24)。作为赖氨酸组分，使用Fmoc-赖氨酸(Dde-OH)，而肽如上所述进行合成。在使N-端酰化后，用3％肼水合物选择性地断裂Dde-保护基。b)染料偶联
染料连接在N-端部分中或者仍为固相键合的肽中的赖氨酸上。在此方面，在600μl二甲基甲酰胺中溶解75μmol的各染料1-9和13(1.5eq)，然后与83μmol的TBTU(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基四氟硼酸尿)及150μmol的N，N-二异丙基乙基胺混合。2分钟后，将该反应混合物添加在携带各种肽的树脂中，并反应过夜。用二甲基甲酰胺洗涤树脂5次，并用二氯甲烷洗涤3次，然后在空气中干燥。c)保护基断裂以及脱掉染料-肽结合物
将1.5ml由750mg苯酚、250μl乙烷二硫醇、500μl硫代苯甲醚和500μl水在10ml三氟乙酸中组成的混合物分别添加在携带肽-结合物的树脂中，并反应4小时。染料-肽结合物用冷的叔丁基甲基醚沉淀，用冷的乙醚洗涤6次，溶解在5％乙酸中，然后冻干。在Vydac-C18柱中用RP-HPLC进行结合物的纯度分析及纯制(梯度：水+0.05％TFA/乙腈，5％-60％乙腈，20分钟，检测214和750nm)。
所合成的染料-肽结合物的结构如下所示。与VIP-受体结合肽I的染料结合物实施例14-16：染料1-3与VIP(1-28)的结合物
n＝1：茚炭菁-VIP(1-28)结合物14n＝2：茚二炭菁-VIP(1-28)结合物15n＝3：茚三炭菁-VIP(1-28)结合物16实施例17：染料12与Cys17-VIP(1-28)的结合物茚三炭菁-Cys17-VIP(1-28)结合物17实施例18-20：染料1-3与VIP(14-28)的结合物
n＝1：茚炭菁-VIP(14-28)结合物18n＝2：茚二炭菁-VIP(14-28)结合物19n＝3：茚三炭菁-VIP(14-28)结合物20实施例21-23：染料4-6与VIP(14-24)的结合物
n＝1：茚炭菁-β-丙氨酸-VIP(14-24)结合物21n＝2：茚二炭菁-β-丙氨酸-VIP(14-24)结合物22n＝3：茚三炭菁-β-丙氨酸-VIP(14-24)结合物23实施例17：树脂合成由VIP-受体结合肽与染料10-22组成的肽结合物
为通过硫醚键将携带溴化物的染料10-22化学选择性地连接在肽上，必须在肽中插入具有正交保护基的半胱氨酸或者高半胱氨酸。如实施例14-16/18-27所述进行固相肽合成，并使用成分Fmoc-cys(Mmt)-OH。在二氯甲烷中用1％TFA/5％三异丙基硅烷可断裂单甲氧基三苯甲基(Mmt)，同时得到其他侧链保护基。在此方面，用1ml上述溶液分别与树脂温育10分钟，共三次。用二氯甲烷(3×)、DMF(5×)和乙醇(3×)洗涤树脂后，树脂与20％碳酸铯溶液(1ml)温育2分钟，用水(2×)、乙醇(2×)和DMF(2×)洗涤。将75μmol的各染料10-22(1.5eq)溶解在600μl二甲基甲酰胺中，然后添加在各树脂中，并重复该步骤30分钟。树脂用二甲基甲酰胺(5×)和二氯甲烷(2×)洗涤5次。在空气中干燥树脂后，如上所述断裂保护基并脱掉载体。
其他合成的染料-肽结合物的结构都如下所示。与VIP-受体结合肽II的染料结合物实施例24：染料6与Lys25-VIP(14-25)的结合物
(ε-氨基-茚三炭菁)-Lys25-VIP(14-25)结合物24实施例25：染料3与D-VIP(14-24)的结合物茚三炭菁-D-VIP(14-24)结合物25实施例26：染料13与D-VIP(14-24)的结合物
茚三炭菁-5-羧酸葡糖酰胺-D-VIP(14-24)结合物26实施例27：染料13与逆-D-VIP(14-24)的结合物茚三炭菁-5-羧酸葡糖酰胺-逆-D-VIP(14-24)结合物27实施例28-32：树脂合成由促生长素抑制素-受体结合肽与染料1-9及13组成的肽结合物总的指示
在500mg的TCP-Thr(But)-fmoc-树脂(Pepchem TuebingenCompany)上进行合成，该树脂的浓度为0.49mmol/g。使用以下临时保护基“逐步”合成肽：对于Thr和Ser用叔丁基，对于Cys和Asp用三苯甲基，对于Trp和Lys用Boc。作为缩合试剂，可使用HBTU。
断裂N-端Fmoc保护基后，在特殊的合成步骤中缩合染料1-9、13。为此目的，将255mg的树脂悬浮于约2ml的DMF中，并与0.5mmol的染料、0.5mmol的HBTU和0.17ml的DIEA混合。在室温下搅拌18小时，抽滤树脂，用二氯甲烷洗涤，然后干燥。用95％三氟乙酸以及三异丙基硅烷，并随后由10％乙酸中冻干，由此从树脂上断裂染料-肽结合物。粗产物用活性炭环化，并进行色谱纯制(50×300mm VYDACRP-18，梯度：水/乙腈)。
所合成的染料-肽结合物的结构如下所示。染料与促生长素抑制素-受体结合肽的结合物实施例28-30染料1-3与pentetreotide的结合物
n＝1：茚炭菁-pentetreotide 28n＝2：茚二炭菁-pentetreotide 29n＝3：茚三炭菁-pentetreotide 30实施例31：染料3与促生长素抑制素-14的结合物
茚三炭菁-促生长素抑制素-14结合物31实施例32：染料13与促生长素抑制素-14的结合物
茚三炭菁-5-羧酸-葡糖酰胺-促生长素抑制素-14结合物32实施例33-38：合成由神经降压肽与染料3组成的肽结合物
类似于实施例14-27中描述的总方案进行所述物质的合成。
所合成的染料-肽结合物的结构如下所示。染料与神经降压肽-受体结合肽的结合物实施例33-35：染料7-9与D-Tyr11-神经降压肽(7-13)的结合物
n＝1：茚炭菁-D-Tyr11-神经降压肽(7-13)结合物33n＝2：茚二炭菁-D-Tyr11-神经降压肽(7-13)结合物34n＝3：茚三炭菁-D-Tyr11-神经降压肽(7-13)结合物35实施例36：染料2与D-Tyr11-神经降压肽的结合物
(ε-氨基-Lys6-茚二炭菁)-D-Tyr11-神经降压肽结合物36实施例37-38：染料10-11与D-Tyr11-神经降压肽(5-13)-Cys的结合物
n＝1：茚炭菁-D-Tyr11-神经降压肽(5-13)-Cys结合物37
n＝2：茚二炭菁-D-Tyr11-神经降压肽(5-13)-Cys结合物38实施例39：所合成的染料-肽结合物的吸收及荧光性质
在PBS和牛血浆(Perkin Elmer Lambda 2)中测定最大吸收和消光系数。在PBS中通过在短链侧激发得到荧光发射光谱(距最大吸收为约40nm)。
吸收及荧光数据总结于图4中。在图5中，以实施例的方式给出了典型的吸收及荧光发射光谱。实施例40：使用荧光显微镜测定细胞成像
在人肿瘤细胞中于体外研究根据本发明的化合物的结合及成像，并表达血管活性肠肽和/或促生长素抑制素和/或神经降压肽的受体。为此目的，在1.5ml包含测试物质的培养基中培养5×105个细胞肿瘤。使用不同浓度的物质(10nM-10μM)，而且培养时间也是变化的(1分钟-24小时)。培养后，使细胞沉降，并制备显微镜制剂。在Zeiss Axiovert135-荧光显微镜上进行评估，该荧光显微镜装备有Cy7-(激发器HQ710/70nm，发射器810/90nm，分光器750nm LP)、Cy5-(激发器575-625nm，发射器660-710nm BP，分光器645nm)和Cy3-滤光器(激发器546/12nm，发射器590nm LP，分光器580nm)。所有制剂中，用CCD-照相机(Visitron RTE/CCD-576)记录白光和荧光图象并进行数字储存。
如下描述所选择的结果：
与10μM茚三炭菁-VIP(1-28)结合物16培养30分钟后建立HT29细胞的显微镜白光和荧光图象(Cy7-滤光器)。在荧光图象中，检测到在所有细胞上分散非常均匀的荧光。另外，信号增加的区域是可见的，这有可能是与血管腔有关。荧光图象中的细胞在它们的空间扩展方面与白光图象是相关联的。
用以下化合物，通过类似的方法得到白光和荧光图象(Cy7-滤光器)：
茚三炭菁-VIP(14-28)结合物20，10μM，HT29细胞。荧光均匀地分散在细胞上，与白光图象良好关联。
茚三炭菁-逆-D-VIP(24-14)结合物25，10μM，HT29细胞。荧光均匀地分散在细胞上，与白光图象良好关联。
茚三炭菁-pentetreotide结合物30，10μM，RIN38-VIP1细胞。在细胞的膜区域中荧光具有血管图形，与白光图象良好关联。
另外，用以下化合物通过类似的方法得到荧光图象(-氨基-茚三炭菁)-Lyrs25-VIP(14-25)结合物24，10μM，RIN38-VIP1细胞，Cy7-滤光器。荧光图象是均匀的、细胞内近核荧光。
茚二炭菁-VIP(1-28)结合物15，10μM，RIN38-VIP1细胞，Cy5-滤光器。荧光图象显示细胞内荧光区域，在细胞的膜区域中具有血管图形。
茚炭菁-VIP(1-28)结合物14，10μM，RIN38-VIP1细胞，Cy3-滤光器。荧光图象显示细胞内荧光区域，在细胞的膜区域中具有血管图形。实施例41：使用体内荧光成像在携带肿瘤的小鼠中研究肿瘤浓度
在携带肿瘤的裸鼠中注射后体内研究根据本发明的化合物的成像性质。为此目的，静脉注射0.1-2μmol/kg的测试物质，然后在0-48小时的时间段中观察肿瘤区域中的浓度。用波长为640nm(茚二炭菁)或740nm(茚三炭菁)的近红外光照射动物，由此激发物质的荧光，所述近红外光是由Nd：YAG激光产生的。用增强型CCD照相机在大于700nm但小于800nm的波长范围内检测荧光辐射，并数字储存荧光图象。
如下描述结果：
在携带肿瘤的裸鼠(右后肋中的HT29肿瘤)中，在给药0.1μmol/kg的茚三炭精-VIP(14-28)结合物20之前以及之后1小时记录整个身体的荧光图象。给药前的荧光强度是可以忽略的(低自体荧光)。给药1小时后，在荧光发射中，相对于对侧肋在肿瘤中产生强度增加约2倍的信号，而此等发射则均匀地分散在身体的其余部分中。
在携带肿瘤的裸鼠(右后肋中的RIN38-SSTR2肿瘤)中，在给药0.1μmol/kg的茚三炭精-pentetreotide结合物30之前以及之后1小时记录整个身体的荧光图象。给药前的荧光强度是可以忽略的(低自体荧光)。给药1小时后，在荧光发射中，相对于对侧肋在肿瘤中产生强度增加约3倍的信号，而此等发射则均匀地分散在身体的其余部分中。
在携带肿瘤的裸鼠(右后肋中的HT29肿瘤)中，在给药0.1μmol/kg的(ε-氨基-茚三炭精)-Lys25-VIP(14-25)结合物24之前以及之后1小时记录整个受体的荧光图象。给药前的荧光强度是可以忽略的(低自体荧光)。给药1小时后，在荧光发射中，相对于对侧肋在肿瘤中产生强度增加约1.5倍的信号。另外，在肾脏中检测到增强的荧光信号。
在携带肿瘤的裸鼠(右后肋中的HT29肿瘤)中，在给药0.2μmol/kg的茚二炭精-VIP(1-28)结合物15之前以及之后5分钟记录整个受体的荧光图象。给药前的荧光强度是可以忽略的(低自体荧光)。给药1小时后，在荧光发射中，相对于对侧肋在肿瘤中产生强度增加约1.4倍的信号。另外，在肾脏中检测到增强的荧光信号。实施例42：染料-肽结合物在牛血浆中的稳定性研究
使用HPLC研究根据本发明的化合物随时间在血浆中的化学稳定性。为此目的，用移液管量取1mM的肽PBS溶液在牛血浆(GraeberCompany，冷冻，用于肝素分析)中，同时得到30μM的浓度，然后在37℃温育该溶液。
在各种时间(0.5、1、2、4、6、24小时)处，1ml血浆溶液用1ml甲醇混合，由此对样品进行处理，然后离心沉淀的蛋白。
使用HPLC分析上清液，其中在750nm处测定相对于0℃下温育1分钟后的含量(对照)的含量。
HPLC：Beckmann，二极管阵列检测器TIDAS(J & M Company)，350-1000nm；
柱：Chromasil5μ，250mm×4.5mm；
流动溶剂：A：90％水(+0.5％TFA)/10％甲醇
B：10％水(+0.5％TFA)/90％甲醇
梯度：10％B-100％B，20分钟内
实施例总结于图6中。实施例43：使用斑点合成进行VIP的取代分析1、在纤维素上合成肽
在纤维素上合成肽(斑点合成)首次由R.Frank和R.Doering于1988年公开，其细节描述在R.Frank1(1992)中。在此，使用AGSchneider-Mergener确立的方法2。
纤维素膜进行化学改性，以对随后的肽合成形成合适的锚定功能。在此情况下，在氨基官能化的纤维素膜(CAPE膜)3中插入巯基4。溴丙基酯形式的第一个氨基酸可偶联在该巯基上。接着，根据Fmoc策略可顺序地构建肽的所有氨基酸。最后，在肽的N-端位置上连接茚二炭菁染料，并脱除所有的侧链保护基。
为能够研究用于受体结合的肽，肽必须从纤维素上脱掉。在此方面，所研制的方法是首先从纤维素上断裂具有真正C-端的肽。1a、纤维素膜的改性
·20×30nm纤维素膜(Whatman 50)与甲醇/1.2％全氯乙酸温育2分钟，然后冻干。
·在二恶烷/1.2％全氯乙酸中与10％表溴醇温育3小时后，与甲醇反应30分钟，并用甲醇洗涤2次。
·用二甲基甲酰胺(DMF)洗涤3次，然后与50％的1，3-二氨基丙烷(v/v)在DMF中温育过夜。接着，如下进行洗涤：3×DMF，2×乙醇，2×蒸馏水，2×乙醇，15分钟5M甲醇钠，3×甲醇，4×蒸馏水，3×乙醇，1×乙醚。1b、斑点的限定
·对于斑点限定，在15分钟的反应时间处，在纤维素膜的某些点上用自动斑点机器人(auto-spot robot)222 XL(Abimed，Laugenfeld)双滴定1.3μl的0.6M Fmoc-β-丙氨酸-Opfp溶液。
·膜用2％乙酸酐溶液酰化2分钟，用20％乙酸酐/10％二异丙基乙基胺酰化30分钟。
·在断裂Fmoc保护基时，膜用3×DMF洗涤，与20％哌啶溶液温育10分钟共2次，然后用5×DMF和1×乙醇洗涤。用溴酚蓝可使游离氨基为可见的。用乙醇重复洗涤后，干燥膜。1c、Mmt-巯基丙酸与溴丙基酯的偶联
·0.6M的巯基丙酸在15分钟的反应时间处双滴定于限定的斑点中。然后用3×DMF和3×二氯甲烷(DCM)洗涤。
·与10％二氯乙酸/0.5％三氟乙酸温育2分钟，然后与10％二氯乙酸/0.5％三氟乙酸/5％三异丁基硅烷温育5分钟共3次，由此断裂Mmt保护基。进行以下洗涤步骤：1×DCM，2×乙醇，1×蒸馏水，用10％碳酸铯1-2分钟，1×蒸馏水，2×乙醇，1×乙醚。
·在0.6M的浓度和15分钟的反应时间，偶联相应的Fmoc-溴丙基-氨基酸酯。如1b所述断裂Fmoc保护基。1d、氨基酸的偶联
·在N-甲基吡咯烷酮中重复移入0.6M的氨基酸溶液，并随后断裂Fmoc保护基，由此构建肽。1e、茚二炭菁染料的偶联
·0.3M的茚二炭菁染料溶液用0.3M的TBTU和0.6M的二异丙基乙基胺活化，然后在15分钟的反应时间处分4次移液至斑点上。1f、侧链保护基的断裂
·随后如下处理膜以断裂侧链保护基：90％三氟乙酸/3％三异丙基硅烷/2％蒸馏水/1％苯酚共30分钟，然后50％三氟乙酸/3％三异丙基硅烷/2％蒸馏水/1％苯酚共2.5小时。然后用4×二氯甲烷、3×DMF、1×乙醇洗涤。2、从纤维素膜上断裂肽
·冲压掉斑点，用甲醇洗涤。为进行断裂，与7mM的甲醇钠甲醇溶液温育30分钟。添加37％乙酸，可校正pH。然后在快速真空中干燥肽。
·干燥后，将肽放入蒸馏水中，然后使用反相HPLC和MALDI-TOF进行分析。3、细胞分析及连续流动细胞计量
·通过染料用光度计测定VIP衍生物的浓度。在细胞分析中，所用肽的最终浓度为150mM。在此情况下，1×105个RIN38(VAPC1)细胞与VIP衍生物在37℃下于结合缓冲液(50mM的tris/HCl，pH7.5，5nM的氯化镁，1mM的氯化钙，100mM的氯化钠，4％BSA)中温育1小时。
·细胞用2×PBS洗涤，移入FACS管中，然后在377g下离心5分钟。细胞沉淀物重新悬浮在300μl的Cellfix中，然后在FACS-Calibur(Becton Dickinson)用FL4-透镜系统测定。4、评估
·将在连续流动的细胞计量中测定的天然人VIP肽的荧光强度设定为100％。28个天然VIP肽的标准偏差为11％。其他VIP衍生物对此调节为100％。
图7显示了RIN38 VPAC1细胞在有150nM染料标记的肽存在时于37℃下温育1小时后的相对荧光强度。百分数的数据为相对于相应系列的天然肽。
斑点合成中的文献：
1、Frank，R.(1992)Spot Synthesis：An Easy Technique for thePositionally Addressable，Parallel Chemical Synthesis on a MembraneSupport.Tetrahedron 48，9217-9232.
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3、Volkmer-Engert，R.；Hoffman，B.；Schneider-Mergener，J.(1997)Tetrahedron Lett.38，1029-1032.
4、Licha，K.；Bhargava，S.；Rheinlaender，C.；Becker，A.；Schneider-Mergener，J；Volkmer-Engert，R.(印刷中)Highly Parallel Nano-Synthesis ofCleavable Peptide-Dye Conjugates on Cellulose Membrane.TetrahedronLett.实施例44a)5-N-(2，3-二羟基丙基)氨基羰基-1-(4-磺基丁基)-2，3，3-三甲基(3H)假吲哚
将0.9g(2.6mmol)的5-羧基-1-(4-磺基丁基)-2，3，3-三甲基(3H)假吲哚(Anal.Biochem.217，197，1994)引入至30ml无水N，N-二甲基甲酰胺和3ml吡啶中，然后与1.35g(5.3mmol)的二琥珀酰亚胺基碳酸酯混合。3小时后，添加0.965g(10.6mmol)的2，3-二羟基丙基胺。在室温下搅拌过夜，将反应物蒸发至干，然后残留物用乙醚进行吸附性沉淀。抽滤出固体，并在RP材料上进行色谱纯制。
产量：0.82g(理论值的76％)
分析(相对于无溶剂的物质)：
计算：C55.32 H6.84 N6.79 S7.77 O23.27
实测：C55.39 H6.95 N6.57 S7.58b)4-[2-[4-氯-7-[5-N-(二羟基丙基)氨基羰基-3，3-二甲基-1-(4-磺酸基丁基)二氢亚吲哚-2-基]-3，5-(丙烷-1，3-二基)-1，3，5-庚三烯-1-基]-5-N-(二羟基丙基)氨基羰基-3，3-二甲基(3H)-indolio]-丁烷磺酸钠
在氩气中使360mg(1mmol)的N-[5-苯胺基-3-氯-2，4-(丙烷-1，3-二基)-2，4-戊二烯-1-亚基]氯化苯铵、825mg(2mmol)5-N-(2，3-二羟基丙基)氨基羰基-1-(4-磺基丁基)-2，3，3-三甲基(3H)假吲哚(实施例44a)和330mg(4mmol)无水乙酸钠在30ml乙醇中的溶液回流2小时。蒸馏出乙醇，残留物进行色谱纯制。
产量：0.58g(理论值的59％)
分析(相对于无溶剂的物质)：
计算：C56.17 H6.15 Cl3.60 N6.79 S7.77 O23.27 Na2.34
实测：C55.99 H6.30 Cl3.41 N6.87 S7.64 Na2.17c)4-[2-[4-(4-(2-羧基乙基)苯基氧基)-7-[5-N-(二羟基丙基)氨基羰基-3，3-二甲基-1-(4-磺酸基丁基)二氢亚吲哚-2-基]-3，5-(丙烷-1，3-二基)-1，3，5-庚三烯-1-基]-5-N-(二羟基丙基)氨基羰基-3，3-二甲基(3H)-indolio]-丁烷磺酸钠，N-羟基琥珀酰亚胺酯
在保护气体中将225mg(1.4mmol)的3-(4-羟基苯基)丙酸溶解在10ml的无水N，N-二甲基甲酰胺中，然后与65mg(2.7mmol)的氢化钠(60％，在油中)混合。30分钟后，添加138mg(0.14mmol)的4-[2-[4-氯-7-[5-N-(二羟基丙基)氨基羰基-3，3-二甲基-1-(4-磺酸基丁基)二氢亚吲哚-2-基]-3，5-(丙烷-1，3-二基)-1，3，5-庚三烯-1-基]-5-N-(二羟基丙基)氨基羰基-3，3-二甲基(3H)-indolio]-丁烷磺酸钠(实施例44b)，并搅拌30分钟。反应混合物用干冰淬灭，并蒸发至干。残留物通过制备性HPLC纯制。在制备活性酯时，将14mg(120μmol)的N-羟基琥珀酰亚胺和2mg(2.4μmol)的羧酸溶解在200μl的N，N-二甲基甲酰胺中。10分钟后，添加24mg(120μmol)的二环己基碳化二亚胺，并在室温下搅拌过夜。活性酯未经纯制即用于下一步反应中。
类似于实施例14-16以及18-27a(固相肽合成)的合成方法，在固相中合成VIP类似物HSDAVFWDNY TRLRKQMAVKKYLNSILN。染料4-[2-[4-(4-(2-羧基乙基)苯基氧基)-7-[5-N-(二羟基丙基)氨基羰基-3，3-二甲基-1-(4-磺酸基丁基)二氢亚吲哚-2-基]-3，5-(丙烷-1，3-二基)-1，3，5-庚三烯-1-基]-5-N-(二羟基丙基)氨基羰基-3，3-二甲基(3H)-indolio]-丁烷磺酸钠根据实施例14-16以及18-27b偶联在肽上(染料偶联)，然后根据实施例14-16和18-27c(保护基断裂以及脱掉染料-肽结合物)分离并纯制该结合物。d)4-[2-[4-(4-(2-异硫氰酸基乙基)苯基氧基)-7-[5-N-(二羟基丙基)氨基羰基-3，3-二甲基-1-(4-磺酸基丁基)二氢亚吲哚-2-基]-3，5-(丙烷-1，3-二基)-1，3，5-庚三烯-1-基]-5-N-(二羟基丙基)氨基羰基-3，3-二甲基(3H)-indolio]-丁烷磺酸钠
于0℃下将在2ml的N，N-二甲基甲酰胺中的116mg(0.6mmol)的2-(4-羟基苯基)乙基异硫氰酸酯添加在28mg(0.6mmol)氢化钠(60％，在油中)于4ml无水N，N-二甲基甲酰胺中的悬浮液内。30分钟后，将如此制得的溶液添加在138mg(0.14mmol)的4-[2-[4-氯-7-[5-N-(二羟基丙基)氨基羰基-3，3-二甲基-1-(4-磺酸基丁基)二氢亚吲哚-2-基]-3，5-(丙烷-1，3-二基)-1，3，5-庚三烯-1-基]-5-N-(二羟基丙基)氨基羰基-3，3-二甲基(3H)-indolio]-丁烷磺酸钠(实施例44b)中。在室温下搅拌过夜，然后用干冰淬灭。在旋转蒸发器中蒸发至干，残留物用制备性HPLC纯制。
产量：85mg(理论值的54％)
分析(相对于无溶剂的物质)：
计算：C58.65 H6.09 N6.22 S8.54 O18.47 Na2.04
实测：C58.53 H6.17 N6.11 S8.63 Na1.83
类似于实施例14-16以及18-27a(固相肽合成)的合成方法，在固相中合成VIP类似物HSDAVFTDNY TRLRKQMAVK KYLNSILN。染料4-[2-[4-(4-(2-异硫氰酸基乙基)苯基氧基)-7-[5-N-(二羟基丙基)氨基羰基-3，3-二甲基-1-(4-磺酸基丁基)二氢亚吲哚-2-基]-3，5-(丙烷-1，3-二基)-1，3，5-庚三烯-1-基]-5-N-(二羟基丙基)氨基羰基-3，3-二甲基(3H)-indolio]-丁烷磺酸钠偶联在肽的N-端位置上，然后根据实施例14-16和18-27c(保护基断裂以及脱掉染料-肽结合物)分离并纯制该结合物。
类似地，可由以下成分合成其他对称的亲水性染料：
具有羟基烷基取代基的亲水性假吲哚衍生物(根据实施例44a制备)：
a)5-N-(2，3-二羟基丙基)-N-甲基氨基羰基-1-(4-磺基丁基)-2，3，3-三甲基(3H)假吲哚
b)5-N-(羟基乙基)-氨基羰基-1-(4-磺基丁基)-2，3，3-三甲基(3H)假吲哚
c)5-N-(2，3-二羟基丙基)-N-(羟基乙基)氨基羰基-1-(4-磺基丁基)-2，3，3-三甲基(3H)假吲哚
d)5-N，N-二(羟基乙基)-氨基羰基-1-(4-磺基丁基)-2，3，3-三甲基(3H)假吲哚
e)5-N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)-氨基羰基-1-(4-磺基丁基)-2，3，3-三甲基(3H)假吲哚
f)5-N-(1，3，4-三羟基丁-2-基)-N-甲基氨基羰基-1-(4-磺基丁基)-2，3，3-三甲基(3H)假吲哚实施例45
a)5-N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)氨基羰基-1-(4-磺基丁基)-2，3，3-三甲基(3H)假吲哚
将0.6g(1.8mmol)的5-羧基-1-(4-磺基丁基)-2，3，3-三甲基(3H)假吲哚(Anal.Biochem.217，197，1994)引入至20ml无水N，N-二甲基甲酰胺和2ml吡啶中，然后与0.95g(3.6mmol)的二琥珀酰亚胺基碳酸酯混合。2小时后，添加1.4ml(10mmol)的三乙胺和322mg(1.8mmol)的葡糖胺。在室温下搅拌过夜，将反应物蒸发至干，然后残留物用乙醚进行吸附性沉淀。抽滤出固体，并在RP材料上进行色谱纯制。
产量：0.67g(理论值的74％)
分析(相对于无溶剂的物质)：
计算：C52.58 H6.82 N5.57 S6.38 O28.65
实测：C52.47 H6.91 N5.39 S6.44b)4-[2-[4-氯-7-[5-N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)氨基羰基-3，3-二甲基-1-(4-磺酸基丁基)二氢亚吲哚-2-基]-3，5-(丙烷-1，3-二基)-1，3，5-庚三烯-1-基]-3，3-二甲基-5-[N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)氨基羰基](3H)-indolio]-丁烷磺酸钠
在氩气中使180mg(0.5mmol)的N-[5-苯胺基-3-氯-2，4-(丙烷-1，3-二基)-2，4-戊二烯-1-亚基]氯化苯铵、503mg(1mmol)5-N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)氨基羰基-1-(4-磺基丁基)-2，3，3-三甲基(3H)假吲哚(实施例45a)和165mg(2mmol)无水乙酸钠在30ml乙醇中的溶液回流2小时。蒸馏出乙醇，残留物进行色谱纯制。
产量：0.31g(理论值的53％)
分析(相对于无溶剂的物质)：
计算：C54.05 H6.33 Cl3.01 N4.76 S5.44 O24.45 Na1.95
实测：C53.89 H6.20 Cl2.87 N4.83 S5.29 Na1.72c)4-[2-[4-(4-异硫氰酸基硫代苯基氧基)-7-[5-N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)氨基羰基-3，3-二甲基-1-(4-磺酸基丁基)二氢亚吲哚-2-基]-3，5-(丙烷-1，3-二基)-1，3，5-庚三烯-1-基]-3，3-二甲基-5-[N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)氨基羰基](3H)-indolio]-丁烷磺酸钠
于氩气下将54mg(0.4mmol)的4-氨基苯硫酚溶解在10ml的无水N，N-二甲基甲酰胺中，然后在室温下与165mg(0.14mmol)的4-[2-[4-氯-7-[5-N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)氨基羰基-3，3-二甲基-1-(4-磺酸基丁基)二氢亚吲哚-2-基]-3，5-(丙烷-1，3-二基)-1，3，5-庚三烯-1-基]-3，3-二甲基-5-[N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)氨基羰基](3H)-indolio]-丁烷磺酸钠(实施例45b)中。10分钟后，反应混合物用干冰淬灭，并添加210mg(1mmol)的硫代羰基二咪唑。45分钟后，用乙醚沉淀染料，并通过离心分离固体。纯制时，在RP材料上进行色谱分离。
产量：78mg(理论值的43％)
分析(相对于无溶剂的物质)：
计算：C55.07 H6.01 N5.35 S9.80 O22.01 Na1.76
实测：C54.89 H6.20 N5.24 S9.58 Na1.54
类似于实施例14-16以及18-27a(固相肽合成)的合成方法，在固相中合成VIP类似物HSDAVFTDNY TRLRKQMAVK KYLNSILN。染料4-[2-[4-(4-异硫氰酸基硫代苯基氧基)-7-[5-N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)氨基羰基-3，3-二甲基-1-(4-磺酸基丁基)二氢亚吲哚-2-基]-3，5-(丙烷-1，3-二基)-1，3，5-庚三烯-1-基]-3，3-二甲基-5-[N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)氨基羰基](3H)-indolio]-丁烷磺酸钠偶联在肽的N-端位置上，然后根据实施例14-16和18-27c(保护基断裂以及脱掉染料-肽结合物)分离并纯制该结合物。
类似地，可由以下成分合成其他对称的亲水性染料：
具有羟基烷基取代基的亲水性假吲哚衍生物(根据实施例44a制备)：
a)5-N-(2，3-二羟基丙基)-N-甲基氨基羰基-1-(4-磺基丁基)-2，3，3-三甲基(3H)假吲哚
b)5-N-(羟基乙基)-氨基羰基-1-(4-磺基丁基)-2，3，3-三甲基(3H)假吲哚
c)5-N-(2，3-二羟基丙基)-N-(羟基乙基)氨基羰基-1-(4-磺基丁基)-2，3，3-三甲基(3H)假吲哚
d)5-N，N-二(羟基乙基)-氨基羰基-1-(4-磺基丁基)-2，3，3-三甲基(3H)假吲哚
e)5-N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)-氨基羰基-1-(4-磺基丁基)-2，3，3-三甲基(3H)假吲哚
f)5-N-(1，3，4-三羟基丁-2-基)-N-甲基氨基羰基-1-(4-磺基丁基)-2，3，3-三甲基(3H)假吲哚实施例467-[5-N-(2，3-二羟基丙基)氨基羰基-3，3-二甲基-1-(4-磺酸基丁基)二氢亚吲哚-2-基]-1，3，5-庚三烯-1-基]-3，3-二甲基-5-羧基(3H)-indolio]-丁烷磺酸钠
在120℃下使2.35g(5.71mmol)的5-N-(2，3-二羟基丙基)氨基羰基-1-(4-磺酸基丁基)-2，3，3-三甲基(3H)假吲哚(实施例44a)和1.57g(5.5mmol)的戊烯二醛二苯胺盐酸盐在25ml乙酸酐中的溶液搅拌30分钟。接着添加2.4g(7.1mmol)的5-羧基-1-(4-磺基丁基)-2，3，3-三甲基(3H)假吲哚、1.71g的乙酸钠、22ml的乙酸酐和8.6ml的乙酸。反应混合物在120℃下搅拌1小时，然后冷却至室温，并用乙醚沉淀产物。粗产物在RP材料上进行色谱分离。
产量：1.9g(理论值的40％)
分析(相对于无溶剂的物质)：
计算：C54.47 H6.03 N5.03 S7.67 O21.05 Na2.75
实测：C54.26 H6.12 N5.00 S7.49 Na2.48
类似于实施例14-16以及18-27a(固相肽合成)的合成方法，在固相中合成VIP类似物HSDAVFTDNY TRLRKQMAVK KYLNSILN。染料7-[5-N-(2，3-二羟基丙基)氨基羰基-3，3-二甲基-1-(4-磺酸基丁基)二氢亚吲哚-2-基]-1，3，5-庚三烯-1-基]-3，3-二甲基-5-羧基(3H)-indolio]-丁烷磺酸钠根据实施例14-16以及18-27b(染料偶联)偶联在肽的N-端位置上，然后根据实施例14-16和18-27c(保护基断裂以及脱掉染料-肽结合物)分离并纯制该结合物。
类似地，可由以下成分合成其他非对称的亲水性染料：
具有羟基烷基取代基的亲水性假吲哚衍生物(根据实施例44a制备)：
a)5-N-(2，3-二羟基丙基)-N-甲基氨基羰基-1-(4-磺基丁基)-2，3，3-三甲基(3H)假吲哚
b)5-N-(羟基乙基)-氨基羰基-1-(4-磺基丁基)-2，3，3-三甲基(3H)假吲哚
c)5-N-(2，3-二羟基丙基)-N-(羟基乙基)氨基羰基-1-(4-磺基丁基)-2，3，3-三甲基(3H)假吲哚
d)5-N，N-二(羟基乙基)-氨基羰基-1-(4-磺基丁基)-2，3，3-三甲基(3H)假吲哚
e)5-N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)-氨基羰基-1-(4-磺基丁基)-2，3，3-三甲基(3H)假吲哚
f)5-N-(1，3，4-三羟基丁-2-基)-N-甲基氨基羰基-1-(4-磺基丁基)-2，3，3-三甲基(3H)假吲哚
具有羧基的假吲哚衍生物：
a)5-羧基-1-(4-磺基丁基)-2，3，3-三甲基(3H)假吲哚
b)5-羧甲基-1-(4-磺基丁基)-2，3，3-三甲基(3H)假吲哚
c)5-羧基-1-(3-磺基丙基)-2，3，3-三甲基(3H)假吲哚
d)5-羧甲基-1-(3-磺基丙基)-2，3，3-三甲基(3H)假吲哚
e)5-羧基-1-(2-磺基乙基)-2，3，3-三甲基(3H)假吲哚
f)5-羧甲基-1-(2-磺基乙基)-2，3，3-三甲基(3H)假吲哚
用于与上述假吲哚反应形成单、二或三羰菁的双苯胺衍生物：
a)戊烯二醛二苯胺盐酸盐
b)丙二醛-二苯基亚胺盐酸盐
c)N，N-二苯基甲脒
d)N-[5-苯胺基-2，4-(丙烷-1，3-二基)-2，4-戊二烯-1-亚基]氯化苯铵
e)N-[5-苯胺基-2，4-(乙烷-1，2-二基)-2，4-戊二烯-1-亚基]氯化苯铵
f)N-[5-苯胺基-3-氯-2，4-(丙烷-1，3-二基)-2，4-戊二烯-1-亚基]氯化苯铵
g)N-[5-苯胺基-3-氯-2，4-(乙烷-1，2-二基)-2，4-戊二烯-1-亚基]氯化苯铵实施例477-[5-N-(1，3，4-三羟基丁-2-基)-氨基羰基-3，3-二甲基-1-(4-磺酸基丁基)二氢亚吲哚-2-基]-3，5-(2-羧基丙烷-1，3-二基)-1，3，5-庚三烯-1-基]-3，3-二甲基-5-N-(1，3，4-三羟基丁-2-基)-氨基羰基(3H)-indolio]-丁烷磺酸钠，N-羟基琥珀酰亚胺酯a)4-[2-[4-氯-7-[5-N-(1，3，4-三羟基丁-2-基)-氨基羰基-3，3-二甲基-1-(4-磺酸基丁基)二氢亚吲哚-2-基]-3，5-[2-(甲氧基羰基)丙烷-1，3-二基]-1，3，5-庚三烯-1-基]-3，3-二甲基-5-[N-(1，3，4-三羟基丁-2-基)-氨基羰基](3H)-indolio]-丁烷磺酸钠
于0℃下将5.5ml(10mmol)磷酰氯和6ml的N，N-二甲基甲酰胺添加在0.8g(5mmol)4-(甲氧基羰基)-环己酮于5ml二氯甲烷中的溶液内。然后回流1小时。蒸馏出二氯甲烷，在不超过5℃的温度下添加4ml苯胺于10ml甲醇中的溶液。将反应混合物倾倒在冰上，添加5ml的浓盐酸，然后在0℃下使中间产物结晶5小时。抽滤出晶体，而且未进一步纯制即用于下一步的反应中。为此目的，将晶体溶解在无水乙醇中，然后添加4.4g(10mmol)的5-N-(1，3，4-三羟基丁-2-基)-N-甲基氨基羰基-1-(4-磺基丁基)-2，3，3-三甲基(3H)假吲哚(见实施例45)和0.8g的无水乙酸钠。回流1小时，过滤固体，并蒸发滤液至干。残留物进行色谱纯制。
产量：3.25g(理论值的58％)
分析(相对于无溶剂的物质)：
计算：C54.90 H6.14 Cl3.18 N5.02 S5.75 O22.94 Na2.06
实测：C54.76 H6.03 Cl2.99 N4.91 S5.60 Na1.83b)7-[5-N-(1，3，4-三羟基丁-2-基)-氨基羰基-3，3-二甲基-1-(4-磺酸基丁基)二氢亚吲哚-2-基]-3，5-(2-羧基丙烷-1，3-二基)-1，3，5-庚三烯-1-基]-3，3-二甲基-5-N-(1，3，4-三羟基丁-2-基)-氨基羰基(3H)-indolio]-丁烷磺酸钠
于氮气、室温下使10mg(0.4mmol)氢化钠和80mg(1.3mmol)乙硫醇在10ml无水N，N二甲基甲酰胺中的混合物搅拌30分钟。然后与112mg(0.1mmol)的4-[2-[4-氯-7-[5-N-(1，3，4-三羟基丁-2-基)-氨基羰基-3，3-二甲基-1-(4-磺酸基丁基)二氢亚吲哚-2-基]-3，5-[2-(甲氧基羰基)丙烷-1，3-二基]-1，3，5-庚三烯-1-基]-3，3-二甲基-5-N-(1，3，4-三羟基丁-2-基)-氨基羰基(3H)-indolio]-丁烷磺酸钠(实施例47a)在3ml的N，N-二甲基甲酰胺中混合。反应混合物加热至100℃共2小时，然后冷却至室温，并用二氧化碳淬灭。在旋转蒸发器中蒸发至干，残留物用热乙醇萃取。蒸发萃取液，粗产物进行色谱纯制。
产量：75mg(理论值的67％)
分析(相对于无溶剂的物质)：
计算：C56.27 H6.33 N5.25 S6.01 O23.99 Na2.15
实测：C56.13 H6.46 N5.12 S5.87 Na1.88c)7-[5-N-(1，3，4-三羟基丁-2-基)-氨基羰基-3，3-二甲基-1-(4-磺酸基丁基)二氢亚吲哚-2-基]-3，5-(2-羧基丙烷-1，3-二基)-1，3，5-庚三烯-1-基]-3，3-二甲基-5-N-(1，3，4-三羟基丁-2-基)-氨基羰基(3H)-indolio]-丁烷磺酸-N-羟基琥珀酰亚胺酯，钠盐
为制备活性酯，将14mg(0.12mmol)的N-羟基琥珀酰亚胺和64mg(0.06mmol)的羧酸溶解在2ml的N，N-二甲基甲酰胺中。15分钟后，添加25mg(0.12mmol)的二环己基碳化二亚胺，并在室温下搅拌过夜。使用制备性HPLC纯制活性酯。
产量：60mg(理论值的86％)
分析(相对于无溶剂的物质)：
计算：C55.71 H6.06 N6.02 S5.51 O24.73 Na1.97
实测：C55.59 H6.21 N5.93 S5.37 Na1.75
类似于实施例14-16以及18-27a(固相肽合成)的合成方法，在固相中合成VIP类似物HSDAVFTDNY TRLRKQMAVK KYLNSILN。染料7-[5-N-(1，3，4-三羟基丁-2-基)-氨基羰基-3，3-二甲基-1-(4-磺酸基丁基)二氢亚吲哚-2-基]-3，5-(2-羧基丙烷-1，3-二基)-1，3，5-庚三烯-1-基]-3，3-二甲基-5-N-(1，3，4-三羟基丁-2-基)-氨基羰基(3H)-indolio]-丁烷磺酸钠根据实施例14-16以及18-27b(染料偶联)偶联在肽的N-端位置上，然后根据实施例14-16和18-27c(保护基断裂以及脱掉染料-肽结合物)分离并纯制该结合物。实施例487-[5-N-(1，3，4-三羟基丁-2-基)-氨基羰基-3，3-二甲基-1-(4-磺酸基丁基)二氢亚吲哚-2-基]-3，5-(2-羧基丙烷-1，3-二基)-1，3，5-庚三烯-1-基]-3，3-二甲基-5-N-(1，3，4-三羟基丁-2-基)-氨基羰基(3H)-indolio]-丁烷磺酸钠a)5-N-(11-氨基十一烷基)氨基羰基-1-(4-磺基丁基)-2，3，3-三甲基(3H)假吲哚
将340mg(1mmol)的5-羧基-1-(4-磺基丁基)-2，3，3-三甲基(3H)假吲哚(Anal.Biochem.217，197，1994)引入至5ml无水N，N-二甲基甲酰胺和1ml吡啶中，然后与0.5g(2mmol)的碳酸二琥珀酰亚胺基酯混合。3小时后，添加0.805g(4mmol)的11-氨基十一烷酸。在室温下搅拌过夜，蒸发反应物至干，残留物用乙醚进行吸附沉淀。抽滤固体，并在RP材料上进行色谱纯制。
产量：0.37g(理论值的71％)
分析(相对于无溶剂的物质)：
计算：C62.04 H8.10 N5.36 S6.13 O18.37
实测：C61.88 H8.23 N5.17 S6.02b)7-[5-N-(1，3，4-三羟基丁-2-基)-氨基羰基-3，3-二甲基-1-(4-磺酸基丁基)二氢亚吲哚-2-基]-3，5-(2-羧基丙烷-1，3-二基)-1，3，5-庚三烯-1-基]-3，3-二甲基-5-N-(1，3，4-三羟基丁-2-基)-氨基羰基(3H)-indolio]-丁烷磺酸钠
0.35g(0.67mmol)5-N-(11-氨基十一烷基)氨基羰基-1-(4-磺基丁基)-2，3，3-三甲基(3H)假吲哚(实施例48a)和0.18g(0.645mmol)戊烯二醛二缩苯胺在3ml乙酸酐中的溶液在110℃下搅拌20分钟。添加344mg(0.83mmol)的5-N-(2，3-二羟基丙基)-氨基羰基-1-(4-磺基丁基)-2，3，3-三甲基(3H)假吲哚(44a)、0.2g的乙酸钠、3ml的乙酸酐和1ml的乙酸。反应混合物在110℃下搅拌2小时，冷却至室温，然后用乙醚沉淀产物。粗产物在RP材料上进行色谱纯制。
产量：0.41g(理论值的60％)
分析(相对于无溶剂的物质)：
计算：C60.10 H7.02 N5.50 S6.29 O18.84 Na2.26
实测：C59.96 H7.14 N5.33 S6.15 Na2.11
类似于实施例14-16以及18-27a(固相肽合成)的合成方法，在固相中合成VIP类似物HSDAVFTDNY TRLRKQMAVK KYLNSILN。染料7-[5-N-(1，3，4-三羟基丁-2-基)-氨基羰基-3，3-二甲基-1-(4-磺酸基丁基)二氢亚吲哚-2-基]-3，5-(2-羧基丙烷-1，3-二基)-1，3，5-庚三烯-1-基]-3，3-二甲基-5-N-(1，3，4-三羟基丁-2-基)-氨基羰基(3H)-indolio]-丁烷磺酸钠根据实施例14-16以及18-27b(染料偶联)偶联在肽的N-端位置上，然后根据实施例14-16和18-27c(保护基断裂以及脱掉染料-肽结合物)分离并纯制该结合物。
根据实施例44a和b可制备根据本发明的其他染料，其中可使用以下氨基酸替代实施例48a中的11-氨基十一烷酸，实施例46中提到的假吲哚衍生物具有以下羟基烷基取代基a)-f)：
i.甘氨酸
ii.丙氨酸
iii.β-丙氨酸
iv.4-氨基丁酸
v.6-氨基己酸
vi.H2N-(CH2CH2O)3CH2COOH(TH 53，20，6977)
vii.H2N-(CH2CH2O)4CH2COOH(JOC 63，5，1728，1998)
viii.H2N-CH2CH2COO(CH2CH2O)4-CO-CH2COOH(Lett.Pept.Sci.6，135，1999)
ix.HCl*H2N-PEG-COOH(MW 4300g/mol；Schearwater PolymersInc.，USA)实施例494-[2-[4-(4-(N-(4-氮杂-6-溴-5-氧代己基)氨基羰基-乙基)苯基氧基)-7-[5-N-(二羟基丙基)-氨基羰基-3，3-二甲基-1-(4-磺酸基丁基)二氢亚吲哚-2-基]-3，5-(丙烷-1，3-二基)-1，3，5-庚三烯-1-基]-5-N-(二羟基丙基)氨基羰基-3，3-二甲基(3H)-indolio]-丁烷磺酸钠a)[3-[N-(叔丁氧基羰基)氨基]丙基]-N＇-(溴乙酰基)-酰胺
将2.5g(14.4mmol)的[3-[N-(叔丁氧基羰基)氨基]丙基]胺溶解在15ml的二恶烷中，然后在0℃下添加4.4ml的三乙胺，并与3.2g(16mmol)的溴乙酰基溴混合。在室温下搅拌过夜，然后再添加320mg的溴乙酰基溴。在室温下2小时后，抽滤出沉淀物，蒸发浓缩溶液，残留物在乙酸乙酯中处理。用水洗涤，然后在硫酸钠上干燥有机相。
产量：3.2g(理论值的75％)
分析(相对于无溶剂的物质)：
计算：C40.69 H6.49 Br27.07 N9.49 O16.26
实测：C40.50 H6.37 Br26.89 N9.58b)[3-[N-(溴乙酰基)氨基]丙基]胺盐酸盐
在室温下于乙酸乙酯中使3.1g(10.5mmol)的[3-[N-(叔丁氧基羰基)氨基]丙基]-N′-(溴乙酰基)-酰胺(实施例49a)与50mmol的1M盐酸搅拌5小时。抽滤出产物，然后用乙酸乙酯重新洗涤固体。
产量：2.3g(理论值的95％)
分析(相对于无溶剂的物质)：
计算：C25.94 H5.22 Cl15.31 Br34.51 N12.10 O18.84
实测：C25.76 H5.41 Cl15.55 Br34.34 N11.97c)4-[2-[4-(4-(N-(4-氮杂-6-溴-5-氧代己基)氨基羰基-乙基)苯基氧基)-7-[5-N-(二羟基丙基)-氨基羰基-3，3-二甲基-1-(4-磺酸基丁基)二氢亚吲哚-2-基]-3，5-(丙烷-1，3-二基)-1，3，5-庚三烯-1-基]-5-N-(二羟基丙基)氨基羰基-3，3-二甲基(3H)-indolio]-丁烷磺酸钠
将121mg(0.1mmol)的4-[2-[4-(4-(2-羧基乙基)苯基氧基)-7-[5-N-(二羟基丙基)氨基羰基-3，3-二甲基-1-(4-磺酸基丁基)二氢亚吲哚-2-基]-3，5-(丙烷-1，3-二基)-1，3，5-庚三烯-1-基]-5-N-(二羟基丙基)氨基羰基-3，3-二甲基(3H)-indolio]-丁烷磺酸钠，N-羟基琥珀酰亚胺酯(实施例44c)溶解在0.5ml的N，N-二甲基甲酰胺中，然后与0.06ml的三乙胺和70mg(0.3mmol)的[3-[N-(溴乙酰基)氨基]丙基]胺盐酸盐(实施例49b)混合。
在60℃下搅拌4小时，然后冷却至室温，并用乙醚沉淀产物。抽滤固体，并用乙醚洗涤。
产量：0.11mg(理论值的80％)
分析(相对于无溶剂的物质)：
计算：C56.17 H6.18 Br6.13 N6.44 S4.92 Na1.76 O18.40
实测：C55.96 H6.26 Br6.01 N6.27 S4.81 Na1.53
类似于实施例14-16以及18-27a(固相肽合成)的合成方法，在固相中合成VIP类似物HSDAVFTDNY TRLRKQMAVK KYLNSILN。染料4-[2-[4-(4-(N-(4-氮杂-6-溴-5-氧代己基)氨基羰基-乙基)苯基氧基)-7-[5-N-(二羟基丙基)-氨基羰基-3，3-二甲基-1-(4-磺酸基丁基)二氢亚吲哚-2-基]-3，5-(丙烷-1，3-二基)-1，3，5-庚三烯-1-基]-5-N-(二羟基丙基)氨基羰基-3，3-二甲基(3H)-indolio]-丁烷磺酸钠根据实施例17偶联在肽的N-端位置上，然后根据实施例14-16和18-27c(保护基断裂以及脱掉染料-肽结合物)分离并纯制该结合物。
序列表(1)一般信息(i)申请人
(A)名称：柏林自由大学诊断研究所有限公司
(B)街道：Spandauer Damm 130
(C)城市：柏林
(E)国家：德国
(F)邮政编码(ZIP)：D-14050
(G)电话：(030)-30390412
(H)传真：(030)-30390499(ii)发明名称：作为光学诊断用造影剂的短链肽-染料结合物(iii)序列数量：8(iv)计算机可读形式：
(A)介质类型：软盘
(B)计算机：IBM PC compatible
(C)操作系统：PC-DOS/MS-DOS
(D)软件：Patentln Release#1.0，Version#1.25(EPO)(v) 目前申请数据
申请号：(vi)在先申请数据：
(A)申请号：
(B)申请日：(2)SEQ ID NO：1的信息：(i)序列特征：
(A)长度：28个氨基酸
(B)类型：肽
(C)链性：单链
(D)拓扑学：(ii)分子类型：肽(iii)假说：否(vi)原始来源：合成(xi)序列描述：SEQ ID NO：1：His-Trp-Asp-Ala-Val-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Asn-Ser-Ile-Leu-Asn(3)SEQ ID NO：2的信息：(i)序列特征：
(A)长度：28个氨基酸
(B)类型：肽
(C)链性：单链
(D)拓扑学：(ii)分子类型：肽(iii)假说：否(vi)原始来源：合成(xi)序列描述：SEQ ID NO：2：His-Ser-Asp-Ala-Val-Phe-Thr-Phe-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Asn-Ser-Ile-Leu-Asn(4)SEQ ID NO：3的信息：(i)序列特征：
(A)长度：28个氨基酸
(B)类型：肽
(C)链性：单链
(D)拓扑学：(ii)分子类型：肽(iii)假说：否(vi)原始来源：合成(xi)序列描述：SEQ ID NO：3：His-Ser-Asp-Ala-Val-Phe-Thr-Lys-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Asn-Ser-Ile-Leu-Asn(5)SEQ ID NO：4的信息：(i)序列特征：
(A)长度：28个氨基酸
(B)类型：肽
(C)链性：单链
(D)拓扑学：(ii)分子类型：肽(iii)假说：否(vi)原始来源：合成(xi)序列描述：SEQ ID NO：4：His-Ser-Asp-Ala-Val-Phe-Thr-Gln-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-GlnMet-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Asn-Ser-Ile-Leu-Asn(6)SEQ ID NO：5的信息：(i)序列特征：
(A)长度：28个氨基酸
(B)类型：肽
(C)链性：单链
(D)拓扑学：(ii)分子类型：肽(iii)假说：否(vi)原始来源：合成(xi)序列描述：SEQ ID NO：5：His-Ser-Asp-Ala-Val-Phe-Thr-Arg-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Asn-Ser-Ile-Leu-Asn(7)SEQ ID NO：6的信息：(i)序列特征：
(A)长度：28个氨基酸
(B)类型：肽
(C)链性：单链
(D)拓扑学：(ii)分子类型：肽(iii)假说：否(vi)原始来源：合成(xi)序列描述：SEQ ID NO：6：His-Ser-Asp-Ala-Val-Phe-Thr-Trp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Asn-Ser-Ile-Leu-Asn(8)SEQ ID NO：7的信息：(i)序列特征：
(A)长度：28个氨基酸
(B)类型：肽
(C)链性：单链
(D)拓扑学：(ii)分子类型：肽(iii)假说：否(vi)原始来源：合成(xi)序列描述：SEQ ID NO：7：His-Ser-Asp-Ala-Val-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Arg-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Asn-Ser-Ile-Leu-Asn(9)SEQ ID NO：8的信息：(i)序列特征：
(A)长度：28个氨基酸
(B)类型：肽
(C)链性：单链
(D)拓扑学：(ii)分子类型：肽(iii)假说：否(vi)原始来源：合成(xi)序列描述：SEQ ID NO：8：His-Ser-Asp-Ala-Val-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln-Met-Arg-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Asn-Ser-Ile-Leu-Asn
Claims (33)
1、通式(I)的肽-多亚甲基染料结合物及其生理相容盐：A1-(X)m-A2 (I)其中：X代表具有D或L构型的α-、β-或γ-氨基酸；m代表5-30的数，
其中所产生的氨基酸序列(X)m可为直链或者通过两个半胱氨酸或高
半胱氨酸之间的二硫键或者在N-和C-端之间的酰胺化而环化，
并代表血管活性肠肽(VIP)、促生长素抑制素或神经降压肽的氨基
酸序列，或者代表VIP、促生长素抑制素或神经降压肽的片段、部
分序列、衍生物或类似物；A1代表氢原子、乙酰基或具有最多10个碳原子的烷基，该烷基可任选
地被1-3个羧基和/或1-6个羟基取代，或者代表具有2-30个
-CH2CH2O-单元的聚(氧乙烯)基团，或者代表选自于多亚甲基染
料的染料分子，该染料在380-1200nm的范围内具有至少一个最
大吸收；A2代表羟基、氨基或者选自于多亚甲基染料的染料分子，该染料在380
-1200nm的范围内具有至少一个最大吸收；
其条件是A1或A2基团中至少一个代表选自于多亚甲基染料的染料分子，而且该染料在380-1200nm的范围内具有至少一个最大吸收，
其中如果A1和/或A2代表选自于多亚甲基染料的染料分子，而且该染料在380-1200nm的范围内具有至少一个最大吸收，则A1连接在N-端氨基上，而A2连接在氨基酸序列(X)m中任意位置处的氨基酸赖氨酸的氨基或者氨基酸丝氨酸的羟基上。
2、如权利要求1所述的化合物，其特征在于，染料分子A1和/或A2代表菁、squarilium、croconium、部花菁或氧杂菁染料。
3、如权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，染料分子A1和/或A2代表以下通式II的菁染料或squarilium染料：
其中：D代表相应于以下通式III-VI的片段，其中用星号标记的位置表示与
B的连接位：
B代表相应于以下通式VII-XII的片段：
R1和R2代表E1，R3代表氟、氯、溴或碘原子或者硝基或者基团-COOE1、
-CONE1E2、-NHCOE1、-NHCONHE1、-NE1E2、-OE1、
-OSO3E1、-SO3E1、-SO2NHE1、-E1，其中
E1和E2相互独立地代表氢原子、C1-C4磺基烷基、饱和或不饱和、
直链或支链C1-C50烷基链，其中该链或其一部分可任选地形成一
个或多个芳香或饱和环C5-C6单元或者二环C10单元，而且C1-C50
烷基链中可插入0-15个氧原子和/或0-3个羰基和/或被0-5个
羟基取代，R4代表氢原子、氟、氯、溴、碘原子或者支链或直链C1-C10烷基链，b代表2或3的数，X和Y相互独立地代表O、S、Se、-CH＝CH-或者C(CH3)2，L代表以下式的基团：
其中n代表1-10的数。
4、如权利要求1-3之一所述的化合物，其特征在于，染料分子A1和/或A2代表茚炭菁、茚二炭菁和茚三炭菁染料。
5、如权利要求4所述的化合物，其特征在于，染料分子A1和/或A2代表以下通式XIII或XIV的茚炭菁染料、茚二炭菁染料或茚三炭菁染料：
其中p代表1、2或3，n代表1、2、3、4或10，R1和R2相互独立地代表4-磺基丁基、3-磺基丙基、2-磺基乙基、3
-甲基-3-磺基丙基、甲基、乙基、或丙基，而R3代表氢、氯、溴或碘原子或者硝基或者基团-COOE1、-CONE1E2、
-NHCOE1、-NHCONHE1、-NE1E2、-OE1、-OSO3E1、-SO3E1、
-SO2NHE1，其中
E1和E2相互独立地代表氢原子、或者代表甲基、乙基或者C3-C6
烷基，这些烷基可插入0-2个氧原子和/或0-1个羰基，和/或被0
-5个羟基取代，或者E1和E2代表具有2-30个-CH2CH2O-单
元的聚(氧乙烯)二醇基团。
6、如权利要求4所述的化合物，其特征在于，染料分子A1和/或A2代表以下通式XIII或XIV的茚炭菁染料、茚二炭菁染料或茚三炭菁染料：其中p代表1、2或3，n代表1、2或4，R1和R2相互独立地代表4-磺基丁基或3-磺基丙基，而R3代表氢、或者基团-COOE1或-CONHE1，其中
E1相互独立地代表氢原子、或者代表甲基、乙基或者C3-C6烷基，
这些烷基可插入0-2个氧原子和/或0-1个羰基，和/或被0-5个
羟基取代。
7、如权利要求4所述的化合物，其特征在于，染料分子A1和/或A2代表以下通式XV或XVI的茚三炭菁染料：其中n代表2或3，R1和R2相互独立地代表4-磺基丁基、3-磺基丙基或2-磺基乙基，R3代表基团-CONH-肽、-CONH-(CH2)m-CONH-肽、-CONH
-(CH2)n-NH-CS-NH-肽或者-CONH-(CH2)n-NHCO-CH2
-肽，其中m＝1-10，而n＝2或3，或者R3代表以下基团：
R4和R5相互独立地代表氢原子、甲基或羟基化烷基，R6代表以下基团之一：
-(CH2)m-CONH-肽其中m＝0-2，
-(CH2)m-NH-CS-NH-肽其中m＝0-2，而X代表氧原子或硫原子。
8、如权利要求4所述的化合物，其特征在于，染料分子A1和/或A2代表以下通式XVII的茚三炭菁染料：其中R1和R2相互独立地代表4-磺基丁基、3-磺基丙基或2-磺基乙基，R3代表基团-CONH-肽、-NH-CS-NH-肽或者-CONH-(CH2)n
-NHCO-CH2-肽，其中n＝2或3，或者R3代表以下基团：
R4和R5相互独立地代表氢原子、甲基或羟基化烷基。
9、如权利要求7或8所述的化合物，其特征在于，所述羟基化烷基为2-羟基乙基、3-羟基丙基、2，3-二羟基丙基、1，3-二羟基-2-丙基、2，3，4-三羟基丁基、1，3，4-三羟基-2-丁基、2，3，4，5，6-五羟基己基。
10、如权利要求1所述的化合物，其特征在于，(X)m代表天然的人血管活性肠肽的序列，其相应于以下序列：
HSDAVFTDNYTRLRKQMAVKKYLNSILN或者由5-30个氨基酸组成的血管活性肠肽的片段、部分序列、衍生物或者类似物。
11、如权利要求1所述的化合物，其特征在于，(X)m代表促生长素抑制素的氨基酸序列，其相应于以下序列：
或者由5-20个氨基酸组成的促生长素抑制素的片段、部分序列、衍生物或者类似物。
12、如权利要求1所述的化合物，其特征在于，(X)m代表神经降压肽的氨基酸序列，其相应于以下序列：
焦谷氨酸-LYENKPRRPYIL或者由5-20个氨基酸组成的神经降压肽的片段、部分序列、衍生物或者类似物。
13、如权利要求10所述的化合物，其特征在于，血管活性肠肽的片段、部分序列、衍生物或者类似物是选自于以下氨基酸序列：RLRKQMAVKKYLNSILN RLRKQMAVKKYLNSIL RLRKQMAVKKYLNSILRKQMAVKKYLNSILN LRKQMAVKKYLNSIL LRKQMAVKKYLNSIRKQMAVKKYLNSILN RKQMAVKKYLNSIL RKQMAVKKYLNSIKQMAVKKYLNSILN KQMAVKKYLNSIL KQMAVKKYLNSI
QMAVKKYLNSILN QMAVKKYLNSIL QMAVKKYLNSI
MAVKKYLNSILN MAVKKYLNSIL MAVKKYLNSI
AVKKYLNSILN AVKKYLNSIL AVKKYLNSIRLRKQMAVKKYLNS RLRKQMAVKKYLN RLRKQMAVKKYL
LRKQMAVKKYLNS LRKQMAVKKYLN LRKQMAVKKYL
RKQMAVKKYLNS RKQMAVKKYLN RKQMAVKKYL
KQMAVKKYLNS KQMAVKKYLN KQMAVKKYL
QMAVKKYLNS QMAVKKYLN QMAVKKYL
MAVKKYLNS MAVKKYLN MAVKKYL
AVKKYLNS AVKKYLN AVKKYL
14、如权利要求10所述的化合物，其特征在于，VIP肽的类似物是选自于以下氨基酸序列：FSDAVFTDNY TRLRKQMAVK KYLNSILNISDAVFTDNY TRLRKQMAVK KYLNSILNLSDAVFTDNY TRLRKQMAVK KYLNSILNHFDAVFTDNY TRLRKQMAVK KYLNSILNHHDAVFTDNY TRLRKQMAVK KYLNSILNHIDAVFTDNY TRLRKQMAVK KYLNSILNHLDAVFTDNY TRLRKQMAVK KYLNSILNHMDAVFTDNY TRLRKQMAVK KYLNSILNHQDAVFTDNY TRLRKQMAVK KYLNSILNHTDAVFTDNY TRLRKQMAVK KYLNSILNHVDAVFTDNY TRLRKQMAVK KYLNSILNHWDAVFTDNY TRLRKQMAVK KYLNSILNHYDAVFTDNY TRLRKQMAVK KYLNSILNHSAAVFTDNY TRLRKQMAVK KYLNSILNHSEAVFTDNY TRLRKQMAVK KYLNSILNHSFAVFTDNY TRLRKQMAVK KYLNSILNHSHAVFTDNY TRLRKQMAVK KYLNSILNHSIAVFTDNY TRLRKQMAVK KYLNSILNHSLAVFTDNY TRLRKQMAVK KYLNSILNHSMAVFTDNY TRLRKQMAVK KYLNSILNHSWAVFTDNY TRLRKQMAVK KYLNSILNHSDFVFTDNY TRLRKQMAVK KYLNSILNHSDGVFTDNY TRLRKQMAVK KYLNSILNHSDMVFTDNY TRLRKQMAVK KYLNSILNHSDQVFTDNY TRLRKQMAVK KYLNSILNHSDSVFTDNY TRLRKQMAVK KYLNSILNHSDWVFTDNY TRLRKQMAVK KYLNSILNHSDYVFTDNY TRLRKQMAVK KYLNSILNHSDAFFTDNY TRLRKQMAVK KYLNSILNHSDAIFTDNY TRLRKQMAVK KYLNSILNHSDALFTDNY TRLRKQMAVK KYLNSILNHSDAMFTDNY TRLRKQMAVK KYLNSILNHSDATFTDNY TRLRKQMAVK KYLNSILNHSDAWFTDNY TRLRKQMAVK KYLNSILNHSDAYFTDNY TRLRKQMAVK KYLNSILNHSDAVKTDNY TRLRKQMAVK KYLNSILNHSDAVFVDNY TRLRKQMAVK KYLNSILNHSDAVFWDNY TRLRKQMAVK KYLNSILNHSDAVFTDNW TRLRKQMAVK KYLNSILNHSDAVFTDNY TRRRKQMAVK KYLNSILNHSDAVFTDNY TRWRKQMAVK KYLNSILNHSDAVFTDNY TRLRFQMAVK KYLNSILNHSDAVFTDNY TRLRLQMAVK KYLNSILNHSDAVFTDNY TRLRMQMAVK KYLNSILNHSDAVFTDNY TRLRRQMAVK KYLNSILNHSDAVFTDNY TRLRKAMAVK KYLNSILNHSDAVFTDNY TRLRKFMAVK KYLNSILNHSDAVFTDNY TRLRKIMAVK KYLNSILNHSDAVFTDNY TRLRKKMAVK KYLNSILNHSDAVFTDNY TRLRKLMAVK KYLNSILNHSDAVFTDNY TRLRKMMAVK KYLNSILNHSDAVFTDNY TRLRKRMAVK KYLNSILNHSDAVFTDNY TRLRKVMAVK KYLNSILNHSDAVFTDNY TRLRKWMAVK KYLNSILNHSDAVFTDNY TRLRKYMAVK KYLNSILNHSDAVFTDNY TRLRKQFAVK KYLNSILNHSDAVFTDNY TRLRKQIAVK KYLNSILNHSDAVFTDNY TRLRKQKAVK KYLNSILNHSDAVFTDNY TRLRKQLAVK KYLNSILNHSDAVFTDNY TRLRKQQAVK KYLNSILNHSDAVFTDNY TRLRKQRAVK KYLNSILNHSDAVFTDNY TRLRKQWAVK KYLNSILNHSDAVFTDNY TRLRKQMFVK KYLNSILNHSDAVFTDNY TRLRKQMIVK KYLNSILNHSDAVFTDNY TRLRKQMKVK KYLNSILNHSDAVFTDNY TRLRKQMLVK KYLNSILNHSDAVFTDNY TRLRKQMMVK KYLNSILNHSDAVFTDNY TRLRKQMQVK KYLNSILNHSDAVFTDNY TRLRKQMRVK KYLNSILNHSDAVFTDNY TRLRKQMVVK KYLNSILNHSDAVFTDNY TRLRKQMWVK KYLNSILNHSDAVFTDNY TRLRKQMYVK KYLNSILNHSDAVFTDNY TRLRKQMAAK KYLNSILNHSDAVFTDNY TRLRKQMAIK KYLNSILNHSDAVFTDNY TRLRKQMALK KYLNSILNHSDAVFTDNY TRLRKQMAVR KYLNSILNHSDAVFTDNY TRLRKQMAVK RYLNSILNHSDAVFTDNY TRLRKQMAVK WYLNSILNHSDAVFTDNY TRLRKQMAVK KFLNSILNHSDAVFTDNY TRLRKQMAVK KWLNSILNHSDAVFTDNY TRLRKQMAVK KYLASILNHSDAVFTDNY TRLRKQMAVK KYLFSILNHSDAVFTDNY TRLRKQMAVK KYLISILNHSDAVFTDNY TRLRKQMAVK KYLMSILNHSDAVFTDNY TRLRKQMAVK KYLSSILNHSDAVFTDNY TRLRKQMAVK KYLVSILNHSDAVFTDNY TRLRKQMAVK KYLWSILNHSDAVFTDNY TRLRKQMAVK KYLNNILNHSDAVFTDNY TRLRKQMAVK KYINRILNHSDAVFTDNY TRLRKQMAVK KYLNWILNHSDAVFTDNY TRLRKQMAVK KYLNYILNHSDAVFTDNY TRLRKQMAVK KYLNSLLNHSDAVFTDNY TRLRKQMAVK KYLNSSLNHSDAVFTDNY TRLRKQMAVK KYLNSWLNHSDAVFTDNY TRLRKQMAVK KYLNSYLNHSDAVFTDNY TRLRKQMAVK KYLNSIFNHSDAVFTDNY TRLRKQMAVK KYLNSIINHSDAVFTDNY TRLRKQMAVK KYLNSIWNHSDAVFTDNY TRLRKQMAVK KYLNSILW
15、如权利要求10所述的化合物，其特征在于，VIP的类似物是选自于根据以下式的化合物：
HSDAVFTX1X2YX3RLRKQMAVKKYLNSILN，其中X1、X2和X3可代表任何氨基酸。
16、如前述任一权利要求所述的化合物，其特征在于，2-m个氨基酸可相互独立地用它们相应的D-氨基酸或者其他L-或D-氨基酸交换，其中m与上述定义相同。
17、如前述任一权利要求所述的化合物，其特征在于，至少一个氨基酸(X)m相互独立地用其他非天然的氨基酸或者氨基酸衍生物交换。
18、如权利要求17所述的化合物，其特征在于，所述非天然的氨基酸或者氨基酸衍生物选自于以下组中：萘丙氨酸、环己基丙氨酸、正亮氨酸、正缬氨酸、α-氨基己二酸、α-氨基丁酸、β-丙氨酸、β-环己基丙氨酸、鸟氨酸、肌氨酸或δ-羟基赖氨酸。
19、如前述任一权利要求所述的化合物，其特征在于，VIP的类似物选自于以下式的化合物：
X1SDAVX2TDNX3TRLRKQMAVKKX4LNSILN，其中X1、X2、X3和X4可代表非天然的氨基酸或氨基酸衍生物。
20、如权利要求19所述的化合物，其特征在于，所述非天然的氨基酸或氨基酸衍生物选自于以下组中：萘丙氨酸、环己基丙氨酸、正亮氨酸、正缬氨酸、α-氨基己二酸、α-氨基丁酸、β-丙氨酸、β-环己基丙氨酸、鸟氨酸、肌氨酸或δ-羟基赖氨酸。
21、如前述任一权利要求所述的化合物，其特征在于，所有氨基酸(X)m用它们相应的D-氨基酸交换。
22、如前述任一权利要求所述的化合物，其特征在于，血管活性肠肽的片段、部分序列、衍生物或类似物选自于逆合成氨基酸序列。
23、如前述任一权利要求所述的化合物，其特征在于，血管活性肠肽序列的片段、部分序列、衍生物或类似物选自于其中2-m个氨基酸用相应的D-氨基酸交换的逆合成氨基酸序列，其中m与上述定义相同。
24、如权利要求10所述的化合物，其特征在于，血管活性肠肽的片段、部分序列、衍生物或类似物选自于以下氨基酸序列：rlrkqmavkkylnsiln rlrkqmavkkylnsil rlrkqmavkkylnsilrkqmavkkylnsiln lrkqmavkkylnsil lrkqmavkkylnsirkqmavkkylnsiln rkqmavkkylnsil rkqmavkkylnsikqmavkkylnsiln kqmavkkylnsil kqmavkkylnsi
qmavkkylnsiln qmavkkylnsil qmavkkylnsi
mavkkylnsiln mavkkylnsil mavkkylnsi
avkkylnsiln avkkylnsil avkkylnsiRLRKQMAvKKyLNSILN RLRKQMAvKKyLNSIL RLRKQMAvKKyLNSILRKQMAvKKyLNSILN LRKQMAvKKyLNSIL LRKQMAvKKyLNSIRKQMAvKKyLNSILN RKQMAvKKyLNSIL RKQMAvKKyLNSIKQMAvKKyLNSILN KQMAvKKyLNSIL KQMAvKKyLNSI
QMAvKKyLNSILN QMAvKKyLNSIL QMAvKKyLNSI
MAvKKyLNSILN MAvKKyLNSIL MAvKKyLNSI
AvKKyLNSILN AvKKyLNSIL AvKKyLNSI
25、如权利要求11所述的化合物，其特征在于，促生长素抑制素的片段、部分序列、衍生物或类似物选自于以下氨基酸序列：
26、如权利要求12所述的化合物，其特征在于，神经降压肽的片段、部分序列、衍生物或类似物选自于以下氨基酸序列：
pGlu-LYQNKPRRPFIL pGlu-LYENKPRRPYIpGlu-LYENKPRRPyIL pGlu-LYQNKPRRPfIL pGlu-LYENKPRRPYpGlu-LYQNKPRRPYIL pGlu-LYENKPRRPWIL pGlu-LYENKPRRPpGlu-LYQNKPRRPyIL pGlu-LYENKPRRPwIL pGlu-LYENKPRRpGlu-LYENKPRRPFIL pGlu-LYQNKPRRPWIL pGlu-LYENKPRpGlu-LYENKPRRPfIL pGlu-LYQNKPRRPwIL pGlu-LYENKPNKPRRPYIL NKPRRPyIL NKPRRPfIL NKPRRPwILKPRRPYIL KPRRPyIL KPRRPfIL KPRRPwILPRRPYIL PRRPyIL PRRPfIL PRRPwILRRPYIL RRPyIL RRPfIL RRPwIL
27、如前述权利要求之一所述的化合物在以下方面的应用：使用光学检测法体内诊断肿瘤、其他患病组织区域或者腺癌，或者使用内窥镜在胃肠道、食管、支气管、膀胱或子宫颈中体内荧光诊断肿瘤、肿瘤细胞和/或炎症组织，或者使用光学乳房X射线摄影术(乳房的透照或光学体层摄影)体内荧光诊断和/或吸附诊断乳腺癌。
28、使用如权利要求1所述的化合物进行内窥镜体内荧光诊断的方法，其中通过静脉或者通过雾化在胃肠道、食管、膀胱中向患者给药所述化合物，或者通过吸入将所述化合物送入支气管中，
在雾化时，通过冲洗除去未结合的、过量部分的化合物，
而内窥镜研究是如下进行的：用选自于380-1200nm光谱范围的激发光进行局部激发，然后位置依赖性地检测染料所发射的特殊荧光辐射。
29、用于体内诊断患病组织区域的光学诊断剂，其包含至少一种如权利要求1所述的化合物以及常规辅剂和/或载体和稀释剂。
30、通式XVIII的菁染料：其中p代表1、2或3，n代表1、2、3、4或10，R1和R2相互独立地代表4-磺基丁基、3-磺基丙基、2-磺基乙基、3
-甲基-3-磺基丙基、甲基、乙基、或丙基，而R3代表氢或者基团-COOE1、-CONE1E2、-NHCOE1、-NHCONHE1、-NE1E2、-OE1、-OSO3E1、-SO3E1、-SO2NHE1，其中E1和E2相互独立地代表氢原子、或者代表甲基、乙基或者C3-C6烷基，这些烷基可插入0-2个氧原子和/或0-1个羰基，和/或被0-5个羟基取代。
31、通式XIX或XX的菁染料：其中n代表2或3，R1和R2相互独立地代表4-磺基丁基、3-磺基丙基或2-磺基乙基，R3代表-COOH基团或者以下基团中的一种：
-CONH-(CH2)n-COOH，其中n＝2或3，
-CONH-(CH2)n-NCS，其中n＝2或3，
-CONH-(CH2)n-NHCO-CH2-X1，其中n＝2或3，而X1＝Cl、
Br、I，
R4和R5相互独立地代表氢原子、甲基或羟基化烷基，如2-羟基乙基、
3-羟基丙基、2，3-二羟基丙基、1，3-二羟基-2-丙基、2，
3，4-三羟基丁基、1，3，4-三羟基-2-丁基、2，3，4，5，6
-五羟基己基，R6代表以下基团中的一种：
-(CH2)m-COOH，其中m＝0-2，
-(CH2)m-NCS，其中m＝0-2，
-(CH2)m-CONH-肽，其中m＝0-2，
-(CH2)m-NH-CS-NH-肽，其中m＝0-2，而X代表氧原子或硫原子。
32、通式XXI的菁染料：其中R1和R2相互独立地代表4-磺基丁基或3-磺基丙基，R3代表-COOH基团或者以下基团中的一种：
-CONH-(CH2)n-COOH，其中n＝2或3，
-CONH-(CH2)n-NCS，其中n＝2或3，
-CONH-(CH2)n-NHCO-CH2-X1，其中n＝2或3，而X1＝Cl、
R4和R5相互独立地代表氢原子、甲基或羟基化烷基，如2-羟基乙基、3-羟基丙基、2，3-二羟基丙基、1，3-二羟基-2-丙基、2，3，4-三羟基丁基、1，3，4-三羟基-2-丁基、2，3，4，5，6-五羟基己基。
33、VIP的类似物，其特征在于具有以下序列：His-Trp-Asp-Ala-Val-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Asn-Ser-Ile-Leu-Asn(SEQ ID NO：1)His-Ser-Asp-Ala-Val-Phe-Thr-Phe-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Asn-Ser-Ile-Leu-Asn(SEQ ID NO：2)His-Ser-Asp-Ala-Val-Phe-Thr-Lys-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Asn-Ser-Ile-Leu-Asn(SEQ ID NO：3)His-Ser-Asp-Ala-Val-Phe-Thr-Gln-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Asn-Ser-Ile-Leu-Asn(SEQ ID NO：4)His-Ser-Asp-Ala-Val-Phe-Thr-Arg-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Asn-Ser-Ile-Leu-Asn(SEQ ID NO：5)His-Ser-Asp-Ala-Val-Phe-Thr-Trp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Asn-Ser-Ile-Leu-Asn(SEQ ID NO：6)His-Ser-Asp-Ala-Val-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Arg-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Asn-Ser-Ile-Leu-Asn(SEQ ID NO：7)His-Ser-Asp-Ala-Val-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln-Met-Arg-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Asn-Ser-Ile-Leu-Asn(SEQ ID NO：8)。
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| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication | ||
| REG | Reference to a national code |
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