CZ304948B6 - Využití polymethiniových solí jako senzorů pro nádorové markery - Google Patents
Využití polymethiniových solí jako senzorů pro nádorové markery Download PDFInfo
- Publication number
- CZ304948B6 CZ304948B6 CZ2013-5A CZ20135A CZ304948B6 CZ 304948 B6 CZ304948 B6 CZ 304948B6 CZ 20135 A CZ20135 A CZ 20135A CZ 304948 B6 CZ304948 B6 CZ 304948B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- salts
- polymethium
- preparation
- determination
- general formula
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 64
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 45
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims abstract description 27
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 claims abstract description 5
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract 3
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 claims abstract 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 18
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 claims description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 claims description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- -1 chloro, bromo, iodo, amino, hydroxy Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical group CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical group CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical group [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims description 2
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical group [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical group 0.000 claims description 2
- IPZJQDSFZGZEOY-UHFFFAOYSA-N dimethylmethylene Chemical group C[C]C IPZJQDSFZGZEOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical group I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002825 nitriles Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical group OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011669 selenium Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000003573 thiols Chemical group 0.000 claims description 2
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 claims 1
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 claims 1
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical group OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 19
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 15
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 10
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 10
- BHYOQNUELFTYRT-UHFFFAOYSA-N Cholesterol sulfate Natural products C1C=C2CC(OS(O)(=O)=O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCCC(C)C)C1(C)CC2 BHYOQNUELFTYRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108090001090 Lectins Proteins 0.000 description 8
- 102000004856 Lectins Human genes 0.000 description 8
- BHYOQNUELFTYRT-DPAQBDIFSA-N cholesterol sulfate Chemical compound C1C=C2C[C@@H](OS(O)(=O)=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 BHYOQNUELFTYRT-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 8
- 239000002523 lectin Substances 0.000 description 8
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 8
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 8
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 8
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 7
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 7
- 230000004044 response Effects 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 6
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 6
- ZGSPNIOCEDOHGS-UHFFFAOYSA-L disodium [3-[2,3-di(octadeca-9,12-dienoyloxy)propoxy-oxidophosphoryl]oxy-2-hydroxypropyl] 2,3-di(octadeca-9,12-dienoyloxy)propyl phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].CCCCCC=CCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC)COP([O-])(=O)OCC(O)COP([O-])(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC)COC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC ZGSPNIOCEDOHGS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 6
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 5
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N beta-N-Acetyl-D-neuraminic acid Natural products CC(=O)NC1C(O)CC(O)(C(O)=O)OC1C(O)C(O)CO SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 3
- 238000013461 design Methods 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 3
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical group O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N sialic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)OC1[C@H](O)[C@H](O)CO SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BKAYIFDRRZZKNF-VIFPVBQESA-N N-acetylcarnosine Chemical compound CC(=O)NCCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 BKAYIFDRRZZKNF-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 229960000633 dextran sulfate Drugs 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- DZVCFNFOPIZQKX-LTHRDKTGSA-M merocyanine Chemical compound [Na+].O=C1N(CCCC)C(=O)N(CCCC)C(=O)C1=C\C=C\C=C/1N(CCCS([O-])(=O)=O)C2=CC=CC=C2O\1 DZVCFNFOPIZQKX-LTHRDKTGSA-M 0.000 description 2
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 2
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000002428 photodynamic therapy Methods 0.000 description 2
- 150000004032 porphyrins Chemical class 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- ANRHNWWPFJCPAZ-UHFFFAOYSA-M thionine Chemical compound [Cl-].C1=CC(N)=CC2=[S+]C3=CC(N)=CC=C3N=C21 ANRHNWWPFJCPAZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- MYFKCSWTHQYGJU-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-propyl-2h-1,3-benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2N(CCC)C(C)SC2=C1 MYFKCSWTHQYGJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYYVVCNGQOENKM-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-4-ylpropanedial Chemical compound O=CC(C=O)C1=CC=NC=C1 RYYVVCNGQOENKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHXWECHPYNPJRR-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxycyclobut-2-en-1-one Chemical compound OC1=CC(=O)C1 IHXWECHPYNPJRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005427 Asialoglycoprotein Receptor Human genes 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 108010062580 Concanavalin A Proteins 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010046569 Galectins Proteins 0.000 description 1
- 102000007563 Galectins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 229920002971 Heparan sulfate Polymers 0.000 description 1
- WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N Malondialdehyde Chemical compound O=CCC=O WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003445 Mouth Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000001068 Neural Cell Adhesion Molecules Human genes 0.000 description 1
- 108010069196 Neural Cell Adhesion Molecules Proteins 0.000 description 1
- 102000005348 Neuraminidase Human genes 0.000 description 1
- 108010006232 Neuraminidase Proteins 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108010089814 Plant Lectins Proteins 0.000 description 1
- 208000006994 Precancerous Conditions Diseases 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 description 1
- 108090000315 Protein Kinase C Proteins 0.000 description 1
- 238000012382 advanced drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 238000005349 anion exchange Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 108010006523 asialoglycoprotein receptor Proteins 0.000 description 1
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000001851 biosynthetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 125000000837 carbohydrate group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 150000001841 cholesterols Chemical class 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical group 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013399 early diagnosis Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000001917 fluorescence detection Methods 0.000 description 1
- 239000003269 fluorescent indicator Substances 0.000 description 1
- 150000002270 gangliosides Chemical class 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 229910052747 lanthanoid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002602 lanthanoids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 208000012987 lip and oral cavity carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940118019 malondialdehyde Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 125000001434 methanylylidene group Chemical group [H]C#[*] 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 238000009203 neutron therapy Methods 0.000 description 1
- ZHCAAFJSYLFLPX-UHFFFAOYSA-N nitrocyclohexatriene Chemical group [O-][N+](=O)C1=CC=C=C[CH]1 ZHCAAFJSYLFLPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000003726 plant lectin Substances 0.000 description 1
- 150000004033 porphyrin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 230000009834 selective interaction Effects 0.000 description 1
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 239000000107 tumor biomarker Substances 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 239000000439 tumor marker Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
Řešení se týká využití polymethiniových solí obecného vzorce I pro přípravu optických senzorů pro stanovení nádorových markerů, dále pro stanovení a rozpoznávání sulfátovaných analytů, pro stanovení fosfátů a sacharidů, pro diagnostiku onkologických onemocnění a pro přípravu léčiva pro léčení onkologických onemocnění.
Description
Využití polymethiniových solí jako senzorů pro nádorové markéry
Oblast techniky
Vynález se týká použití optických senzorových systémů založených na polymethiniových solích. Tyto systémy mohou být využity pro stanovení tumorových markérů s jejich využitím v rozpoznávání, diagnostice a terapii nádorových onemocnění.
Tyto systémy jsou založeny na použití strukturního motivu polymethiniových solí připravených z příslušných malondialdehydů. Tyto látky jsou vhodně substituovány skupinami zvyšující jejich rozpustnost a selektivitu pro cílový analyt.
Dosavadní stav techniky
Navzdory významnému pokroku, dosaženého během usilovného výzkumu diagnózy a léčby rakoviny, je její mortalita zatím stále příliš vysoká. Pro úspěšnou léčbu rakoviny je včasná diagnóza klíčovým faktorem. Pro řešení tohoto úkoluje nutno rozpoznávat rakovinu na buněčné úrovni. Její efektivní rozpoznávání může být založeno na specifických interakcích analytického činidla a vhodného molekulárního partnera, např. rakovinového (nádorového) markéru. Markeiy, kterými mohou být například proteiny, sacharidy, metabolity nebo nukleové kyseliny, jsou důležité molekulární znaky buněčného fenotypu a mohou být použity pro rozpoznávání určitého buněčného typu. Tyto buněčné znaky se mění během rakovinového vývoje. Detekce těchto změn může být použita i pro diagnózu rakoviny v časné fázi. Tyto optické sensory mohou být použity v diagnostice nádorových onemocnění, v cílené protinádorové terapii jako rozpoznávací část systému pro transport léčiv anebo pokud jsou tyto nádorové markéry funkční součástí nádorových receptorů, tak pro jejich přímou inhibici.
Optické sensory pro nádorové markéry byly již několikrát popsány. Jedná se o konjugáty monoklonálních protilátek a fluorescenčních molekul (Jelínek, R., Kolusheva, S. (2004): Carbohydrate biosensors. Chem. Rev. 104, 5987-6015). Ty sice dosahují vysoké účinnosti, nicméně jejich praktické využití silně limituje jejich vysoká cena. V oblasti optických chemosensorů je známých řešení pouze několik (Kejík, Z., Bříza, T., Králová, J., Martásek, P., Vladimír, K. (2010): Selectíve recognition of saccharide type tumor markér with natural and synthetic ligands: New trend in cacer diagnosis. Anal. Bioanal. Chem. 398, 1865-1870). Jedná se například o porfyrinové systémy na bázi metaloporfyrinů, které lze využít jako sensory' pro oligosacharidové markéry (Sugakasaki, A., Sugiyasu, K., Ikeda, M., Takeuchi, M., Shinkai, S. (2001): First successful molecular design of an artificial lewis oligosaccharide binding systém utilizing positive homotropic allosterism. J. Am. Chem. Soc. 123, 10239-10244), dále o konjugáty porfyrinů se žlučovými kyselinami využitelnými pro záporně nabité polysacharidové markéry (Králová, J., Koivukorpi, J., Kejík, Z., Poučková, P., Sievanen, E., Kolehmainen, E., Král, V. (2008): Porphyrin-bile acid conjugates: from saccharide recognition in the solution to the selective cancer cell fluorescence detection. Org. Biomol. Chem. 6, 1548-1552), metalokomplexy pro lysofosfátovou kyselinu a gangliosidy (Alpturk, O., Rusin, O., Fakayode, S., O., Wang, W., Escobedo, J., O., Warner, I., M., Crowe, V., E., Král, V. Pruet, J., M., Strongin, R., M. (2006): Lanthanide complexes as fluorescent indicators for neutrál sugars and cancer biomarkers, PNAS 103, 9756-9760) a dále systémy na bázi borových kyselin pro stanovení sialové kyseliny a sialových Lewisových antigenů (Yang, Y., Lewis, P., T., Escobedo, J., O., Luče, Ν., N., Treleaven, W., D., Cook, R., L., Strongin, R., M. (2004): Mild colorimetric detection of sialic acid. Collect. Czech. Chem. Commun. 69, 1282-1291).
Právě polymethiniové soli mají řadu vlastností, které je předurčují pro použití v optických senzorech, jako například vysoká hodnota optického koeficientu, poloha abso;rpčních maxim ve viditelné oblasti, vysokou fluorescenci a vysoké spektrální změny při vazbě na analyt. (Gomes-Hens, A., Aguilar-Caballos, Μ., P. (2004): Long-wavelength fluorophores new trends in their analytical use. Trends in Analytical Chemistry 23, 127-136.), (Ajayaghosh, A. (2005): Chemistry of
- 1 CZ 304948 B6 squaraine-derived materials: Near-IR dyes, low band gap systems, and cation senzors. Accounts of Chemical Research 38, 449-459), (Král, V., Vašek, P., Cígler, P., Králová, J., Poučková, P. (2004): Preparation of porphyrin derivatives with polymethine substitution for photodynamic therapy. Czech Rep. 13 pp. CODEN: CZXXED CZ 293672 B6 20040616 CAN 142:219085 AN 2004:942137 CAPLUS)
Optické systémy na bázi polymethiniových solí pro rozpoznávání byly již popsány. Nicméně toto stanovení bylo provedeno jen v případě pentamethiniových solí substituovaných v poloze γ paranitrofenyl skupinou, a to pouze pro heparin, DNA a sulfátový anion (Bříza, T., Kejík, Z., Císařová, I., Králová, J., Martásek, P., Král, V. (2008): Optical sensing of sulfáte by polymethinium salt receptors: colorometric senzor for heparin. Chem. Comm. 16, 1901-1903.). Použití γ-paranitrofenyl substituovaných pentamethiniových solí a stanovení těchto analytů není předmětem tohoto patentu. Navíc aplikace výše zmíněných solí vyžadovala použití poměrně velkého přídavku organických rozpouštědel do pufru během měření, což značně snižovalo využitelnost tohoto stanovení. Dalším problémem tohoto strukturního motivu, je substituce nitro skupinou. V naši předchozí práci (Bříza, T., Kejík, Z., Císařová, I., Králová, J., Martásek, P., Král, V. (2008): Optical sensing of sulfáte by polymethinium salt receptors: colorimetric senzor for heparin. Chem. Comm. 16, 1901-1903.) byla tato skupina využita neboť usnadňovala krystalizaci těchto látek a následné určení jejich 3D struktur. Nicméně nevýhoda nitrovaných látek je jejich značně nižší fluorescenční výtěžek, což znevýhodňuje jejich použití jako optických sensorů. Z tohoto důvodu je výrazně lepší připravit pro účely optických senzorů, polymethiniové soli s odlišnou γ-aryl substitucí. Dosud však nebyl publikován optický systém pro stanovení nádorových markérů, na základě γ-aryl substituovaných polymethiniových solí bez nitrofenylové skupiny. Proto byl naším cílem připravit takové optické systémy, které by toto stanovení umožňovaly. Ty by bylo možno následně použít pro rozpoznávání nádorových markérů a kombinovat je pak s antinádorovou terapií založenou na rozpoznávání, cíleném transportu, inhibici a destrukci těchto receptorů.
Příprava těchto systémů, jejich využití pro detekci a rozpoznávání nádorových markérů s cílem uplatnění těchto systémů v diagnostice nádoru a antinádorové terapii jsou předmětem tohoto patentu.
Podstata vynálezu
Uvedené nevýhody odstraňuje použití polymethiniových solí s γ-aryl substitucí, které vykazují vysokou absorpci, emisi v optimální oblasti (600 až 800 nm) pro práci s biologickým materiálem, vysoké spektrální změny při interakci s analyty ajsou dostatečně stabilní za daných podmínek. Předmětem vynálezu jsou polymethiniové soli obecného vzorce 1,
kde obě koncové heteroaromatické skupiny methiniového řetězce jsou totožné a tvoří je heteroaromatické cykly odvozené od benzenu, jejichž konkrétní struktura je charakterizována skupinou A, Β, X, Y a jednou nebo více skupinami R na obou koncích methiniové soli, kde skupina A jsou alkyl substituenty s délkou řetězce Cl až Cl 2;
kde skupina B je 4-pyridyl;
-2CZ 304948 B6 kde v případě dvojnásobně nabitých solí, skupinu B tvoří 4-pyridyl kvartemizovaný na svém atomu dusíku skupinou A, cyklodextrinovým kruhem velikostí α nebo β nebo γ, nebo kobaltbis(dikarbollidem), který je připojen k atomu dusíku pomocí řetězce -(CH2)2-O-(CH2)2-O-; kde skupina Rje vodík, fluor, chlor, brom, jod, amino, hydroxy, nitril, thiol;
kde Xje kyslík, síra, selen nebo dimethylmethylenová skupina;
kde Y je chlorid, bromid, jodid, toluensulfonát, tetrafluroborát,chlorstan, acetát.
Předmětem vynálezu jsou polymethiniové soli obecného vzorce I, pro přípravu optických senzorových systémů pro diagnostiku a terapii. Zjistili jsme, že tyto soli vykazují vysokou absorpci a emisi ajejich maxima se nachází v oblasti ideální pro biologické materiály (600 až 800 nm). Dále tyto soli vykazují silné spektrální změny při interakci s cílovými analyty a zároveň vykazují vysokou selektivitu pro daný cílový motiv.
Polymethiniové soli, které jsou předmětem tohoto vynálezu, jsou založeny na kondenzaci vhodného aromatického malondialdehydu se solí příslušného heteroaromátu (Schéma 1) tak, jak je příprava popsána pro podobné systémy s nitroskupinou na aromátu v γ-poloze pentamethiniového řetězce. (Bříza, T., Kejík, Z., Císařová, I., Králová, J., Martásek, P., Král, V. (2008): Optical sensing of sulfáte by polymethinium salt receptors: colorimetric senzor for heparin. Chem. Comm. 16, 1901-1902.) Nesymetrické polymethiniové soli lze připravit dle námi již dříve popsaných postupů týkajících se podobných struktur s nitroskupinou na aromátu v γ-poloze pentamethiniového řetězce. (Bříza T., Kejík Z., Králová J., Martásek P., Král V. (2009): Synthesis of unsymmetric cyanine dye via merocyanine and their interaction with DNA. Coli. Czech. Chem. Comm. 74, 1081-1090) stím rozdílem, že je pro jejich syntézu využito neutrálního merocyaninového barviva, které je finálně kondenzováno se solí příslušného heteroaromátu (Schéma 1).
-3 CZ 304948 B6
Dosud popsané polymethiniové soli s nitrofenylovou substitucí v γ-poloze mají značně omezenou použitelnost jako optické senzory díky potlačení jejich fluorescence elektronegativní nitroskupinou. Na druhé straně jejich spektrální vlastnosti naznačují jejich využitelnost pro tyto aplikace. Proto jsme se zaměřili na studium jejich selektivity a afinity pro tumorové markéry.
Naším cílem bylo nalezeno vhodného strukturního motivu na bázi polymethiniových solí bez nitrofenylové substituce v γ-poloze pentamethiniového řetězce a zároveň, aby tyto látky vykazovaly selektivitu nebo specifickou odpověď pro daný analyt. Překvapivě jsme zjistili, že tyto látky vykazují nejen výraznou preferenci polysulfátových polysacharidů oproti stejně nabytým polysacharidům s karboxylovou substitucí, ale že i vhodná změna jejich struktury nebo podmínek stanovení může značně rozšířit oblast jejich použitelnosti jako optických senzorů. Naše výsledky ukazují, že selektivita těchto solí pro cílový analyt může být vhodným designem výrazně zvýšena. Následuje výčet jednotlivých oblastí, kde lze naše látky využít:
Optické sensory pro stanovení nádorových markérů
Pozorovali jsme vysokou afinitu a výrazné spektrální změny pro tumorové markéry polymethiniových solí v závislosti na struktuře těchto solí a podmínkách stanovení. Obdržená data prokázala, že vhodně navržené polymethiniové soli mohou být použity pro specifické stanovení různých skupin nádorových markérů, jako jsou např. sacharidové markéry a metabolické markeiy. Například selektivita pro cholesterolsulfát může být dosažena substitucí soli cyklodextrinovou jednotkou. Pentamethiniová sůl 4 s touto jednotkou vykazuje selektivitu pro cholesterolsulfát. Pozorovali jsme, že selektivita pro cholesterolsulfát může být dosažena i bez cyklodextrinové jednotky, ale za specifických podmínek, a tím je přítomnost kardiolipinu. Vysoce překvapivé výsledky jsme pozorovali pro pentamethiniovou sůl 2 s dvěma kladnými náboji. Tato sůl vykazuje vysokou afinitu pro tři různé tumorové markéry - polysulfátové sacharidy, cholesterolsulfát a kardiolipin, nicméně pokaždé s jinou odezvou. Pro polysulfátové sacharidy jsme pozorovali pokles intenzity spektrálního pásu a posun ke kratším vlnovým délkám, pro cholesterosulfát jsme pozorovali pokles intensity spektrálního pásu a posun k delším vlnovým délkám a pro kardiolipin nárůst intensity spektrálního pásu a posun k větším vlnovým délkám. Selektivitu naších polymethiniových solí pro tumorové markéry jsme prokázali pomocí UV-Vis spektroskopie a je doložena následujícími tabulkami (tabulka 1 a 2), dále grafy (1 až 3, 6 až 8).
Tabulka 1
Interakce soli 2 se studovanými analyty
| Polysacharid | Náboj | Počet sulfátových skupin | Komplex polysacharid: sůl | Log Ks |
| Chodroitinsulfát | -2 | 1 | 1:1 | 5,60 |
| 1:2 | 12,0 | |||
| Heparansulfát | -2 | 1 | 1:1 | 5,80 |
| 1:2 | 12,3 | |||
| Heparin | -4 | 3 | 1:2 | 11,2 |
| 1:3 | 17,3 | |||
| Dextransulfát | -4 | 4 | 1:4 | 34,0 |
Tabulka 2
Interakce solí 2 a 4 se studovanými analyty
| Analyt | stechiometrie komplexu | Ks - konstanta stability | |
| 2 | 4 | ||
| Cholesterol- | 1:1 | 2x106 | 2X1Í07 |
| suflát | 2:1 | lxlO11 | 2x1012 |
| Heparin | 1:1 | 2xlOs | 2xl 04 |
| 2:1 | 6x1011 | 3x10° | |
| Cholesterol | intera | tce nepozorována |
Optické sensory pro stanovení a rozpoznávání sulfátovaných analytů
Selektivitu našich polymethiniových solí pro sulfátované analyty jsme prokázali pomocí UV-Vis spektroskopie (předcházející tabulky 1 a 2, dále grafy (1 až 6)).
Provedená studie ukazuje silnou korelaci spektrální odpovědi látky 2 s rostoucím počtem sulfátových skupin v molekule. Provedli jsme kontrolní experiment pro dextransulfát a jeho porovnání s heparinem. Pozorovali jsme výrazně odlišnou odpověď pro stejně nabité sloučeniny s různým počtem sulfátových skupin. Náboj a počet sacharidových skupin je vztažen na disacharidovou jednotku. Hyaluronová kyselina byla použita jako kontrolní experiment pro odezvu nesulfátovaného proteoglykanu. Studie byla provedena ve fosfátovém pufru (c=l mM) při pH 7,34.
V této části studie jsme pozorovali, že vhodně substituované polymethiniové soli např. sůl 4 vykazují selektivitu i pro mono-sulfátované analyty. Vzhledem k nízké rozpustnosti cholesterových derivátů proběhla tato část studie v MeOH 30% v/v.
Optické sensory pro stanovení fosfátů
V našich vazebných studiích zaměřených na interakci některých polymethiniových solí s anionty jsme pozorovali jejich silnou spektrální odezvu v přítomnosti některých analytů na bázi fosfátů, jako jsou např. kardiolipin a lysofosfátová kyselina. Při interakci polymethiniových solí s kardiolipinem jsme pozorovali výrazný spektrální posun jejího spektrálního pásu k vyšším vlnovým délkám a podstatnému nárůstu intensity daného pásu. Na druhé straně, při interakci těchto solí s lysofosfátovou kyselinou dochází k odlišným spektrálním změnám, tedy ke značnému poklesu intensity spektrálního pásu a jeho posunu k vyšším vlnovým délkám. Tyto výsledky ukazují, že vhodně zvolené polymethiniové soli mohou být použity i pro rozlišení mezi těmito analyty. Vzhledem k tomu, že tyto studie proběhly za přítomnosti řádového přebytku fosfátových iontů je zcela vyloučena možnost pouhé aniontové výměny a získaná data plně potvrzují selektivní interakci polymethiniových solí se zvoleným analytem. Selektivitu našich polymethiniových solí pro fosfáty jsme prokázali pomocí UV-Vis spektroskopie aje doložena následujícími grafy (7 a 8). Optické senzory pro stanovení sacharidů
V našich studiích zaměřených na interakce polymethiniových solí se sacharidy jsme pozorovali, že tyto soli poskytují významnou odezvu zejména pro sacharidy se záporným nábojem. Vhodně substituované polymethiniové soli, optimálně elektron donorovou skupinou např. pyridinem, vykazují významnou spektrální odezvu i v přítomnosti neutrálních sacharidů. Také jsme pozoro- 5 CZ 304948 B6 valí výraznou afinitu polymethiniových solí k lektinové kavitě (graf 10). Je známo, že lektiny mají výraznou selektivitu pro svůj cílový sacharidový motiv. Na tomto principu je možno navrhnout naše látky jako vytěsňovací senzor pro sacharidové rozpoznávání, kde v přítomnost sacharidu s afinitou k lektinu bude detekována změnou spektra vytěsněné polymethiniové soli. (Rusin, O., Král, V., Escobedo, J., O., Strongin, R., M. (2004): A supramolecular approach to protein labeling. A novel fluoescent bioassay for concanavalin A activity. Org. Lett. 6, 1373-1376). Selektivitu našich solí pro sacharidy jsme prokázali pomocí UV-Vis spektroskopie aje doložena grafy (1 až 5, 9).
Senzory pro diagnostiku nádorů
Rozpoznávání nádoru za pomocí nádorových markérů je velmi efektivní metoda pro detekci nádorových buněk ajejich diagnostiku. Je známo, že řada tumorových markérů jsou sacharidy nebo záporně nabité molekuly jako např. lysofosfátová kyselina, kardiolipin nebo cholesterol sulfát. Jejich zvýšená hladina silně koreluje s pravděpodobností výskytu rakoviny u pacienta. Vzhledem k tomu, že lze použít naše látky pro stanovení těchto významných analytů, mohou být tyto látky použity jako specifické činidlo pro diagnostiku rakoviny. Dalším důležitým nádorovým znakem jsou změněné aktivity enzymů, které se podílejí na jejich syntéze a hydrolýze. Metoda stanovení enzymové aktivity je založena na měření koncentrace produktu, nebo výchozí látky v čase. Vzhledem ktomu, že naše látky jsou použitelné pro stanovení v závislosti na použitém enzymu nebo jeho produktu nebo výchozí látky, a mohou být použity také pro získání informací o jejich aktivitě. (Kiguchi, K., Kagehara, M., Higo, R., Iwamori, M., DiGiovanni, J. (1998): Alterations in cholesterol sulfáte and its biosynthetic enzyme during multistage carcinogenesis in mouše skin. J. Invest. Dermatol. 111, 973-981.), (Dennis J., W., Granovsky, M., Waren C., E. (1999): Glycoprotein glycosylation and cancer progression Biochim. Biophys. Acta, 1473 , 21-34), (Kamedaa, K., Shimadaa, H., Ishikawaa, T., Takimotoa, A., Momiyamaa, N., Hasegawaa, S., Misutaa, K., Nakanoa, A., Nagashimab, Y., Ichikawa Y. (1999). Expression of highly polysialylated neural cell adhesion molecule in pancreatic cancer neural invasive lesion Cancer Lett. 137, 201— 207), (Rajpura, B., Patel, P., S., Chawda, J., G., Shah R., M. (2005): Clinical significance of total and lipid bound sialic acid levels in oral pre-cancerous conditions and oral cancer. J. Ora. Pathol. Med. 34, 263-267), (Miyagi, T., Wada, T., Yamaguchi, K., Hata K. (2004): Sialidase and malignancy: A minireview Glycoconjugate Journal, 20, 189-198).
Cílený transport léčiv a terapie
Je známo, že některé sulfátované látky mají antinádorové účinky a že nádorové buňky mají zvýšenou expresi polymerických záporně nabitých systémů. Naše látky mají vysokou afinitu pro sulfátované molekuly a výrazně nižší pro polymerické polyaniontové systémy, nicméně, afinitu stále dostatečnou i pro tyto účely (tabulka 2). Pozorovali jsme, že interakce mezi sulfátovaným léčivem a našim systémem je dostatečně silná a specifická, aby se léčivo neuvolnilo předčasně v krvi. Jakmile celý systém dorazí k tumoru tak vzhledem k vysokému počtu nádorových receptorů dojde k uvolnění léčiva. Je známo, že zapojením dalšího z modu do terapie, dojde k významnému nárůstu léčebného efektu. Také jsme pozorovali, že naše látky mají afinitu pro karboránové systémy (graf 11) a na základě toho lze připravit terapeutický systém založený na kombinaci neutronové terapie karboránu, fotodynamické terapie a chemoterapie samotné soli. Tohoto efektu lze taky dosáhnout použitím polymethiniové soli s karboranovou substitucí.
Pozorovali jsme, že některé naše látky vykazují výraznou inhibici růstu nádoru po dobu jednoho měsíce (graf 12). Lze je tedy využít pro přípravu terapeutického systému obsahujícího pouze danou látku nebo jako multimodálního systému obsahujícího danou látku ve formě konjugátu s příslušným léčivem se synergickým efektem.
Dalším vhodným systémem pro cílený transport našich látek představují transportní systémy s lipofilní částí, která umožní monomerizaci přepravované polymethiniové soli a tím zvýšení její
-6CZ 304948 B6 fotodynamické účinnosti. Je známo, že tyto transportní systémy na bázi lyposomů, lipoproteinů mohou značně zvýšit efektivitu terapie.
(Chida, K., Murakami, A., Tagawa, T., Ikuta, T., Kuroki, T. (1995): Cholesterol sulfáte, a second messenger for the η isoform of protein kinase C, inhibits promotional phase in mouše skin carcinogenesis. Canc. Res. 55, 4865^4869.), (Tsutsumi, R., Hiroi, H., Momoeda, M., Hosokawa Y., Nakatzawa F., Koizumi M,, Yano T., Tsutsumi O., Taketani Y. (2008): Inhibitoiy effects of cholesterol sulfáte on progesterone production in human granulosa-like tumor cell line, KGN. Endocrine Journal, 55(3), 575-581.), (Králová, J., Kejík, Z., Bříza, T., Poučková, P., Král, A., Martásek, P., Král V. (2010): Porphyrin-Cyclodextrin Conjugates as a Nanosystem for Versatile Drug Delivery and Multimodal Cancer Therapy J. Med. Chem. 53, 128-138), (Král, V., Králová, J., Kaplánek, R., Bříza, T. and Martásek, P. (2006): Quo vadíš porphyrin chemistry? Phys. Res. 55, 3-26.)
Diagnostika rakoviny, cílený transport a multimodální kombinovaná terapie za přítomnosti lektio nu.
Pozorovali jsme, že naše látky mají vysokou afinitu vůči lektinům (graf 11). Proto je lze použít pro rozpoznání nádorových buněk na základě rozpoznání jejich interakce s lektiny např. gelektiny, které mají zvýšenou expresi nádorovými buňkami. Dále je možné tyto látky použít jako komplex s lektinem se selektivitou vůči sacharidovým nádorovým receptorům. To umožňuje diagnostikovat rakovinu na základě rozpoznání těchto receptorů a také zvýšit selektivní transport našich látek do nádorových buněk a zvýšit selektivitu a účinnost protinádorové terapie. Výhodou je rovněž to, že takovéto provedení umožní zahrnout do terapeutického mixu ještě protinádorový účinek samotného lektinu. Z literatury je známo že tyto postupy vedou k vysoce efektivním metodám. (Gabor, F., Bogner, F., Weissenboeck, A., Wirth M. (2004): Lectin-Mediated Drug Targeting: Selection of Valency, Sugar Type fu (Gal/Lac), and Spacer Lengith Cluster Glycosides as Parameters to Distinguish Ligand Binding to C-Type Asialoglycoprotein Receptors and Galectins Advanced Drug Delivery Reviews, 56, 459—480), (Liu, B., Brian, Β., H., Bao J., K. (2010): Plant lectins: Potential antineoplastic drugs from bench to clinic Canc. Letí. 287, 1-12)
Vlastnosti a způsob přípravy nově připravených látek jsou doloženy následujícími příklady, aniž by jimi byly jakkoliv omezeny.
Příklady uskutečnění vynálezu
Příklad 1
Příprava látky 1. Směs 2-(4-pyridyl)malondialdehydu (150 mg), 2-methyl-3-propylbenzothiazolu (640 mg) a suchého n-butanolu (10 ml) byla za míchání zahřívána na 110 °C po dobu 18 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti byla směs přefiltrována, pevný podíl promyt methanolem (3 ml) a sušen ve vakuu. Produkt byl získán ve formě zeleného kovově lesklého prášku. Výtěžek 498 mg, 79 %.
(Struktura látky 1)
-7CZ 304948 B6
Charakterizace: 1 H-NMR: 8,94 (2H, d); 8,14 - 7,80 (8H, m); 7,58 (2H, t); 7,45 (2H, t); 6,20 (2H, d); 4,28 (4H, bs); 1,71 (4H, m); 0,85 (6H, t). 13C-NMR: 156,9; 148,2; 143,6; 141,3; 128,2; 127,1; 125,5; 123,2; 114,0; 98,3; 47,5; 20,9; 10,8. ES-MS vypočteno: 496,7 nalezeno: 496,3 Elementární analýza: vypočteno: C 57,78 %; H 4,85 %; nalezeno: C 57,86 %; H 4,93 %.
Příklad 2
Příprava látky 2. Polymethiniová sůl (55 mg) byla rozpuštěna v DMF (5 ml) a přidán nadbytek methyljodidu (2M roztok v t-BuOMe, 0,5 ml). Směs byla uzavřena v tlakové ampuli a zahřívána přes noc 60 °C. Druhý den byla reakční směs probublávána dusíkem, aby se odstranil přebytečný methyljodid a poté byla směs odpařena dosucha. Pevný podíl byl promyt diethyletherem a sušen ve vakuu. Produkt byl získán ve formě kovově lesklého prášku. Výtěžek 63 mg, 94 %.
(Struktura látky 2)
Charakterizace: 1 H-NMR: 8,96 (2H, d); 7,98 - 8,16 (6H, m); 7,60 (2H, t); 7,48 (2H, t); 6,32 (2H, d); 4,35 (7H, bs); 1,72 (4H, sextet); 0,85 (6H, t).
13C-NMR: 166,4; 153,4; 147,9; 145,3; 141,4; 128,3; 127,8; 125,7; 125,6; 123,3; 114,2; 98,6; 47,7; 47,1; 34,4; 21,1; 10,9. ES-MS vypočteno: 225,8 nalezeno: 255,6 (M2+/2).
Elementární analýza: vypočteno: C 48,64 %; H 4,34 %; nalezeno: C 48,93 %; H 4,56 %.
Příklad 3
Příprava látky 3. Směs polymethiniové soli (20 mg), nadbytku dioxanátu kobalt bis(l,2— dikarbolidu) (20 ml) a glymu (5 ml) byla zahřívána přes noc na 70 °C. Druhý den byla reakční směs zakotvena na silikagelu a produkt byl separován pomocí kolonové chromatografie (silikagel—sloupec 2,5x30 cm, eluent chloroform/acetonitril 4:1). Produkt byl získán ve formě kovově-fialového prášku. Výtěžek 27 mg, 83 %.
(Struktura látky 3)
Charakterizace: 1H-NMR: 8,48 (1H, d, J = 8,5 Hz); 8,05 (6H, m); 7,83 (1H, t, J = 8,2 Hz); 7,78 (2H, d, J = 8,4 Hz); 7,68 (2H, m); 7,57 (2H, t, J = 8,2 Hz); 7,44 (2H, t, J = 7,8 Hz); 6,57 (2H, d, J = 13,9 Hz); 4,18 (4H, t, J = 7,1 Hz); 4,13 (2H, bs); 4,02 (2H, bs); 3,66 (2H, m); 3,56 - 3,47 (4H, m); 3,28 (2H, m); 1,72 (4H, sextet, J = 7,3 Hz); 0,85 (6H, t, J = 7,4 Hz).
13C-NMR: 165,6; 141,3; 130,9; 128,8; 128,4; 128,1; 127,3; 125,9; 123,0; 112,9; 98,4; 71,8; 68,7; 54,9; 48,4; 46,9; 21,2; 11,3.
Elementární analýza: vypočteno: C 46,51 %; H 5,67 %; nalezeno: C 46,83 %; H 5,90 %.
Následující příklady ukazují přínos a potenciál využití našich cyaninových barviv.
Průmyslová využitelnost
Polymethiniové soli jsou využitelné ve farmaceutickém průmyslu k přípravě optických systémů využitelných v diagnostice a terapii nádorových onemocnění.
Claims (6)
1. Použití polymethiniových solí obecného vzorce I, kde skupina Ajsou alkyl substituenty s délkou řetězce Cl až C12;
kde skupina B je 4-pyridyl;
kde v případě dvojnásobně nabitých solí, skupinu B tvoří 4—pyridyl kvartemizovaný na svém atomu dusíku skupinou A, cyklodextrinovým kruhem velikosti α nebo β nebo γ, nebo kobaltbis(dikarbollidem), který je připojen k atomu dusíku pomocí řetězce -(CH2)2-O-(CH2)2-O-; kde skupina Rje vodík, fluor, chlor, brom, jod, amino, hydroxy, nitril, thiol;
kde X je kyslík, síra, selen nebo dimethylmethylenová skupina;
kde Y je chlorid, bromid, jodid, toluensulfonát, tetrafluorborát, chloristan, acetát;
pro přípravu optických senzorů využitelných pro stanovení nádorových markérů.
2. Použití polymethiniových solí obecného vzorce I podle nároku 1 pro přípravu optických senzorů pro stanovení a rozpoznávání sulfátovaných analytů.
3. Použití polymethiniových solí obecného vzorce I podle nároku 1 pro přípravu optických senzorů pro stanovení fosfátů.
-9CZ 304948 B6
4. Použití polymethiniových solí obecného vzorce I podle nároku 1 pro přípravu optických senzorů pro stanovení sacharidů.
5. Použití polymethiniových solí obecného vzorce I podle nároku 1 pro diagnostiku onkologic5 kých onemocnění.
6. Použití polymethiniových solí obecného vzorce I podle nároku 1 pro přípravu léčiva pro léčbu onkologických onemocnění.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2013-5A CZ304948B6 (cs) | 2013-01-02 | 2013-01-02 | Využití polymethiniových solí jako senzorů pro nádorové markery |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2013-5A CZ304948B6 (cs) | 2013-01-02 | 2013-01-02 | Využití polymethiniových solí jako senzorů pro nádorové markery |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20135A3 CZ20135A3 (cs) | 2014-07-09 |
| CZ304948B6 true CZ304948B6 (cs) | 2015-02-04 |
Family
ID=51123010
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2013-5A CZ304948B6 (cs) | 2013-01-02 | 2013-01-02 | Využití polymethiniových solí jako senzorů pro nádorové markery |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ304948B6 (cs) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2023160737A1 (en) | 2022-02-23 | 2023-08-31 | Univerzita Karlova | Polymethinium salts as inhibitors of dihydroorotate dehydrogenase |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ306320B6 (cs) * | 2014-04-01 | 2016-11-30 | Vysoká škola chemicko - technologická v Praze | Využití nových typů pentamethiniových solí s expandovanou chinoxalinovou jednotkou v protinádorové terapii |
| CZ306849B6 (cs) * | 2015-12-21 | 2017-08-09 | 1. Lékařská Fakulta Univerzity Karlovy | Nesymetrický derivát Trögerovy báze s dimethiniovou substitucí a jeho použití |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0800831A1 (en) * | 1995-01-30 | 1997-10-15 | Daiichi Pure Chemicals Co., Ltd. | Diagnostic marker |
| WO2002032285A2 (en) * | 2000-10-16 | 2002-04-25 | Mallinckrodt Inc. | Hydrophilic light absorbing compositions for determination of physiological function in critically ill patients |
| CZ20013562A3 (cs) * | 1999-04-09 | 2002-05-15 | Institut Für Diagnostikforschung Gmbh An Der Freie | Konjugáty barviv s peptidy s krátkým řetězcem a jejich pouľití jako optických diagnostik |
| CZ299996B6 (cs) * | 2007-10-11 | 2009-01-14 | Vysoká škola chemicko - technologická v Praze | Modifikované nanocástice a jejich terapeutické, diagnostické a analytické použití |
-
2013
- 2013-01-02 CZ CZ2013-5A patent/CZ304948B6/cs unknown
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0800831A1 (en) * | 1995-01-30 | 1997-10-15 | Daiichi Pure Chemicals Co., Ltd. | Diagnostic marker |
| CZ20013562A3 (cs) * | 1999-04-09 | 2002-05-15 | Institut Für Diagnostikforschung Gmbh An Der Freie | Konjugáty barviv s peptidy s krátkým řetězcem a jejich pouľití jako optických diagnostik |
| WO2002032285A2 (en) * | 2000-10-16 | 2002-04-25 | Mallinckrodt Inc. | Hydrophilic light absorbing compositions for determination of physiological function in critically ill patients |
| CZ299996B6 (cs) * | 2007-10-11 | 2009-01-14 | Vysoká škola chemicko - technologická v Praze | Modifikované nanocástice a jejich terapeutické, diagnostické a analytické použití |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Bríza T. et al.: Chemical Communications 2008, 16, str. 1901-1903 * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2023160737A1 (en) | 2022-02-23 | 2023-08-31 | Univerzita Karlova | Polymethinium salts as inhibitors of dihydroorotate dehydrogenase |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ20135A3 (cs) | 2014-07-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Mohammad Abu-Taweel et al. | Medicinal importance and chemosensing applications of pyridine derivatives: a review | |
| Fang et al. | Recent development of boronic acid-based fluorescent sensors | |
| Shi et al. | Novel meso-benzothiazole-substituted BODIPY-based AIE fluorescent rotor for imaging lysosomal viscosity and monitoring autophagy | |
| Law et al. | Phosphorescent cellular probes and uptake indicators derived from cyclometalated iridium (III) bipyridine complexes appended with a glucose or galactose entity | |
| Hai et al. | Pyridine–biquinoline–metal complexes for sensing pyrophosphate and hydrogen sulfide in aqueous buffer and in cells | |
| Patra et al. | Chemical approach to positional isomers of glucose–platinum conjugates reveals specific cancer targeting through glucose-transporter-mediated uptake in vitro and in vivo | |
| Li et al. | Construction of LRET-based nanoprobe using upconversion nanoparticles with confined emitters and bared surface as luminophore | |
| Wang et al. | A novel DCM-NBD conjugate fluorescent probe for discrimination of Cys/Hcy from GSH and its bioimaging applications in living cells and animals | |
| Li et al. | Modulation of assembly and disassembly of a new tetraphenylethene based nanosensor for highly selective detection of hyaluronidase | |
| Zhan et al. | Zincke’s salt-substituted tetraphenylethylenes for fluorometric turn-on detection of glutathione and fluorescence imaging of cancer cells | |
| He et al. | Highly sensitive and selective light-up fluorescent probe for monitoring gallium and chromium ions in vitro and in vivo | |
| Wang et al. | Novel NIR fluorescent probe with dual models for sensitively and selectively monitoring and imaging Cys in living cells and mice | |
| López-Espejel et al. | Organotin Schiff bases as halofluorochromic dyes: green synthesis, chemio-photophysical characterization, DFT, and their fluorescent bioimaging in vitro | |
| Jo et al. | Near-IR fluorescent tracer for glucose-uptake monitoring in live cells | |
| US10365286B2 (en) | Chromophoric structures for lanthanide chelates | |
| Bazany-Rodríguez et al. | Chemosensing of guanosine triphosphate based on a fluorescent dinuclear Zn (II)-dipicolylamine complex in water | |
| Gillam et al. | Neutral Re (I) complex platform for Live intracellular imaging | |
| CN106366131B (zh) | 生理pH传感双核钌配合物的制备方法和应用 | |
| Pei et al. | TICT-based microenvironment-sensitive probe with turn-on red emission for human serum albumin detection and for targeting lipid droplet imaging | |
| Di Pasquale et al. | Cooperative Multipoint Recognition of Sialic Acid by Benzoboroxole-Based Receptors Bearing Cationic Hydrogen-Bond Donors | |
| Han et al. | Design, synthesis of novel platinum (II) glycoconjugates, and evaluation of their antitumor effects | |
| CN106854210B (zh) | 水溶性含邻硝基酚酮卟啉及其Schiff碱铜卟啉配合物、其合成方法与应用 | |
| Su et al. | Fabrication of pH-Adjusted Boronic Acid–Aptamer Conjugate for Electrochemical Analysis of Conjugated N-Glycolylneuraminic Acid | |
| CZ304948B6 (cs) | Využití polymethiniových solí jako senzorů pro nádorové markery | |
| Wang et al. | Synthesis of the new cyanine-labeled bacterial lipooligosaccharides for intracellular imaging and in vitro microscopy studies |