CZ306320B6 - Využití nových typů pentamethiniových solí s expandovanou chinoxalinovou jednotkou v protinádorové terapii - Google Patents
Využití nových typů pentamethiniových solí s expandovanou chinoxalinovou jednotkou v protinádorové terapii Download PDFInfo
- Publication number
- CZ306320B6 CZ306320B6 CZ2014-213A CZ2014213A CZ306320B6 CZ 306320 B6 CZ306320 B6 CZ 306320B6 CZ 2014213 A CZ2014213 A CZ 2014213A CZ 306320 B6 CZ306320 B6 CZ 306320B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- salts
- quinoxaline
- quinoxaline unit
- expanded
- unit
- Prior art date
Links
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 title claims abstract description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 18
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 title claims description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 title 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 8
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 claims abstract description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical group C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N Malondialdehyde Chemical compound O=CCC=O WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229940118019 malondialdehyde Drugs 0.000 claims description 4
- 238000002372 labelling Methods 0.000 claims description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 22
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 abstract description 5
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 abstract description 4
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 abstract 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 21
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 7
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 7
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N quinoxaline Chemical compound N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 5
- 241001432959 Chernes Species 0.000 description 5
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 5
- 150000003252 quinoxalines Chemical class 0.000 description 5
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 4
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 3
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 3
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 3
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 3
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 2
- ZDZHCHYQNPQSGG-UHFFFAOYSA-N binaphthyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C1=CC=CC2=CC=CC=C12 ZDZHCHYQNPQSGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010006007 bone sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 2
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- MYFKCSWTHQYGJU-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-propyl-2h-1,3-benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2N(CCC)C(C)SC2=C1 MYFKCSWTHQYGJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010052747 Adenocarcinoma pancreas Diseases 0.000 description 1
- 206010055113 Breast cancer metastatic Diseases 0.000 description 1
- AUJXLBOHYWTPFV-BLWRDSOESA-N CS[C@H]1SC[C@H]2N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](COC(=O)[C@@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@@H]1N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](COC(=O)[C@@H](C(C)C)N(C)C2=O)NC(=O)c1cnc2ccccc2n1)NC(=O)c1cnc2ccccc2n1 Chemical class CS[C@H]1SC[C@H]2N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](COC(=O)[C@@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@@H]1N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](COC(=O)[C@@H](C(C)C)N(C)C2=O)NC(=O)c1cnc2ccccc2n1)NC(=O)c1cnc2ccccc2n1 AUJXLBOHYWTPFV-BLWRDSOESA-N 0.000 description 1
- 206010053759 Growth retardation Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 102000009493 Neurokinin receptors Human genes 0.000 description 1
- 108050000302 Neurokinin receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 239000002917 insecticide Substances 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- AUJXLBOHYWTPFV-UHFFFAOYSA-N levomycin Chemical compound CN1C(=O)C(C)NC(=O)C(NC(=O)C=2N=C3C=CC=CC3=NC=2)COC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)C2N(C)C(=O)C(C)NC(=O)C(NC(=O)C=3N=C4C=CC=CC4=NC=3)COC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)C1CSC2SC AUJXLBOHYWTPFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 201000002094 pancreatic adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 150000004033 porphyrin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000004537 potential cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 201000005825 prostate adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000023958 prostate neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 230000004960 subcellular localization Effects 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- ANRHNWWPFJCPAZ-UHFFFAOYSA-M thionine Chemical compound [Cl-].C1=CC(N)=CC2=[S+]C3=CC(N)=CC=C3N=C21 ANRHNWWPFJCPAZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Pentamethiniové soli s inkorporovanou expandovanou chinoxalinovou jednotkou obecného vzorce I, využitelné jako prostředek s cytostatickým účinkem pro nádorové buněčné linie a k potlačení růstu nádoru. Dále lze využít tyto látky jako prostředku k selektivnímu značení mitochondrií.
Description
Využití nových typů pentamethiniových solí s expandovanou chinoxalinovou jednotkou v protinádorové terapii
Oblast techniky
Vynález se týká použití systémů založených na polymethiniových solích s expandovanou chinoxalinovou jednotkou, kteráje inkorporovaná do pentamethiniového řetězce a je s ním plně konjugovaná. Tyto systémy lze využít především v oblasti protinádorové terapie. Systémy jsou založeny na použití strukturního motivu polymethiniových solí připravených z příslušného malondialdehydu s chinoxalinovou jednotkou.
Dosavadní stav techniky
Chinoxalinové deriváty jsou široce zastoupeny v přírodě a některé z nich, jako například antibiotikum levomycin, vykazují výraznou biologickou aktivitu. Bylo připraveno množství syntetických chinoxalinů, z nichž některé našly využití jako antibakteriální prostředky, antidepresiva, insekticidy, fungicidy, přičemž další chinoxalinové deriváty jsou testované jako látky s výraznou biologickou aktivitou (G. W. H. Cheeseman, Adv. Heterocycl. Chern. 2, 203 (1963), Kim, Y. B., Kim, Y. H., Park, J. Y., Kim, S. K. (2004): Synthesis and biological activity of new quinoxaline antibiotics of echinomycin analogues, Bioorg. Med. Chern. Lett. 14, 541-544.)
Je nepochybné, že chinoxalinová jednotka je nositelem biologické aktivity, kterou lze pozitivně modifikovat tím, že danou jednotku spojíme s další, biologicky zajímavou a analyticky vhodnou jednotkou. Tuto jednotku může tvořit chromofomí systém methiniových solí, jejichž široká využitelnost byla již mnohokrát popsána (Mishra, A.; Behera, R. K.; Behera, P. K.; Mishra, Β. K.; Behera, G. B. (2000) Cyanines during the 1990s: a review. Chern. Rev. 100, 1973-2012). V naší laboratoři jsme připravili různé struktury založené na methiniových solích, vykazující mnohostranné využití na poli moderní chemie. Jedná se například o biologicky významné binaftylové deriváty s methiniovou substitucí (Bříza, T., Kejík, Z., Vašek, P., Králová, J., Martásek, P., Císařová, I. and Král, V. (2005): Chromophoric binaphthyl derivatives. Organic Letters. 7, 36613664.), připravili jsme pentamethiniové systémy využitelné jako sensory sulfátů a heparinu (Bříza, T., Kejík, Z., Císařová, L, Králová, J., Martásek, P., Král, V. (2008): Optical sensing of sulphate by polymethinium salt receptors: Colorimetric sensor for heparin. Chemical Communication. 1901-1903)., dále to byly deriváty porfyrinu s methiniovou substitucí (Bříza, T.; Králová, J.; Cígler, P.; Kejík, Z.; Poučková, P.; Vašek, P.; Moserová, I.; Martásek, P.; Král, V. Combination of Two Chromophores: Synthesis and PDT application of Porphyrin-Pentamethinium conjugate: Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, Volume 22, Issue 1, 1 January 2012, Pages 82-84.) a také pentamethiniové sole, které nalezly využití jako selektivní mitochondriální proby (Rimpelova S., Briza T., Kraiova J., Zaruba K., Kejik Z., Císařova L, Martasek P., Rumi T. and Kral V. 2013. Rational design of chemical ligands for selective subcellular targeting. Biocon. Chern., 24: 1445-1454, Briza T., Rimpelova S., Kraiova J., Záruba K, Kejik Z., Rumi T., Martasek P., Kral V. 2013. Pentameth in ium fluorescent probes: the impact of molecular structure on photophysical properties and subcellular localization. Dyes Pigments. 2014, 107, 51-59).
Kombinace chinoxalinů a methiniového chromoforního systému nabízí možnost přípravy látky, jejíž biologická aktivita a optické vlastnosti budou buďto lepší než výše zmiňované chinoxalinové deriváty anebo tato kombinace zajistí zcela nové, unikátní a dosud nepopsané vlastnosti. Například díky spojení s methiniovým systémem, bude látka snadno detekovatelná na buněčné úrovni, bude možno sledovat mechanismus buněčné smrti indukovaný touto látkou, včetně metabolismu v buňce, a tím lépe objasnit její případnou cytotoxicitu.
Několik příkladů propojení chinoxalinové jednotky a methiniového systému již bylo popsáno (Cook, A. H., Gamer, J., Perry, C. A. (1942): Quinoxaline cyanines. Part L; 710-713.; Cook, J.,
Perry, C. A. (1943): Quinoxaline cyanines. Part II.; 394-397; Abu El-Hamd, R. M., Koraiem, A. I. M. (1990): Studies on the synthesis of conjugated five-six biheterocyclic cyanine dye series. J. Islamic Academy of Science, 3:4, 262-268; US Patent No. 3632808, 1972; US Patent 4356244, 1982.) Jedná se o látky, kde byla chinoxalinová jednotka pouze součástí postranního heteroaromátu na obou koncích methiniového řetězce. Tyto látky však nebyly vůbec studovány z pohledu biologické aktivity, byly pouze charakterizovány a popsány jejich optické vlastnosti. V jiné studii byly methiniové sole s chinoxalinovou jednotkou popsány jako antagonisté neurokininových receptorů. (Appell, K. C, Babb, Β. E., Goswami, R., Hall, P. L., Lawrence Β. K., Logan, Μ. E., Przyklek-Elling, R., Tomczuk, Β. E., Venepalli, B. R., Yanni, J. M. (1991): Imidazo[4,5ů]quinoxaline Cyanines as Neurokinin Antagonists, J. Med. Chern. 34, 1751-1753).
Náš strukturní motiv je oproti publikovaným naprosto odlišný a unikátní. Nikdo dosud nepřipravil a nepopsal optické a biologické vlastnosti pentamethiniového systému s expandovanou chinoxalinovou jednotkou. Jedná se o případ, kdy je tato jednotka přímo součástí methiniového řetězce jak je znázorněno na obrázku 1, z čehož plyne výrazný strukturální rozdíl mezi naší látkou a těmi dosud publikovanými.
Podstata vynálezu
Pentamethiniový systém s inkorporovanou chinoxalinovou jednotkou je unikátní tím, že jako takový nebyl dosud připraven a pospán. Navíc vykazuje velmi zajímavé cytotoxické vlastnosti na vybraných buněčných liniích in vitro a na živém myším modelu nu/nu-myší vykazuje výrazné potlačení růstu nádoru. Kromě toho je také vysoce selektivní pro mitochondrie a lze ho tak využít i ke značení mitochondrií, a tak i studiu jejich morfologie, dynamiky, fyziologie, patologie, apod. Velmi silná fluorescence tohoto pentamethiniového systému z něj dělá ideální chromofor snadno detekovatelný při biologických studiích.
Jedná se o systémy založené na pentamethiniových solích s expandovanou chinoxalinovou jednotkou, která je inkorporovaná do pentamethiniového řetězce a je s ním plně konjugovaná, obecného vzorce I,
kde obě koncové heteroaromatické skupiny methiniového řetězce jsou totožné a tvoří je benzothiazol, jehož konkrétní struktura je charakterizována skupinou A, Y a jednou skupinou R, připojenou v poloze 4 nebo 5 nebo 6 nebo 7 benzothiazolové jednotky, kde skupina A jsou alkyl Cl až Cl 8- substituenty, kde skupina Rje vodík, fluor, chlor, brom, hydroxyl, thiol, amino, nitril, karboxyl, kde Y je chlor, brom nebo jod.
Předmětem vynálezu jsou pentamethiniové systémy s inkorporovaným chinoxalinovým kruhem obecného vzorce 1 pro přípravu prostředku s výraznými cytotoxickými vlastnostmi využitelného pro léčbu nádorových onemocnění a dále pro přípravu prostředku pro značení mitochondrií.
Zjistili jsme, že látka 1 vykazuje vysokou cytotoxicitu pro následující lidské nádorové linie MCF-7 (buňky z nádoru prsu), MDA-MB-231 (buňky z metastáze rakoviny prsu), U-2 OS (buňky ze sarkomu kosti), PE/CA-PJ34 (buňky z nádoru orální kavity, „squamous carcinoma“), MiaPaCa-2 (buňky z adenokarcinomu pankreatu), LNCaP (buňky z rakoviny prostaty) a myší linii 4T1 z nádoru prsní žlázy.
Testy na živém myším modelu nu/nu-myší ukázaly silný protinádorový účinek této látky. Nádor po aplikaci dané látky vykazoval téměř nulový růst po dobu celého experimentu, tj. po dobu vice než 40 dní.
Pentamethiniové sole s inkorporovanou expandovanou chinoxalinovou jednotkou, které jsou předmětem tohoto patentu, jsou založeny na kondenzaci malondialdehydu s chinoxalinovou jednotkou a příslušné heteroaromatické soli (Schéma 1) tak, jak je příprava popsána pro podobné systémy. (Bříza, T., Kejík, Z., Císařová, I., Králová, J., Martásek, P., Král, V. (2008): Optical sensing of sulphate by polymethinium salt receptors: Colorimetric sensor for heparin. Chemical Communication. 1901-1903).
Schéma 1: Příprava pentamethiniových solí s inkorporovanou expandovanou chinoxalinovou jednotkou
Vlastnosti a způsob přípravy látky 1 látek je doloženy následujícími příklady, aniž by jimi byly jakkoliv omezeny.
Objasnění výkresu
Obrázek 1 - Pentamethiniová sůl s inkorporovanou expandovanou chinoxalinovou jednotkou.
Graf 1 na obr. 2 ukazuje závislost růstu nádoru na čase. Modře je znázorněn růst nádoru bez přídavku pentamethiniové soli s chinaxolinovou jednotkou (kontroly). Červené je vyznačeno potlačení růstu nádoru s přídavkem účinné látky 1 (TBMS-47). Body v grafu označeny dvěma hvězdičkami znamenají velmi významné potlačení růstu z hlediska časového průběhu.
Příklady uskutečnění vynálezu
Příklad 1
Příprava látky 1. Směs 2-chinaxolidinmalondialdehydu (50 mg), 2-metyl-3-propyl-benzothiazolu (180 mg) a suchého n-butanolu (7 ml) byla za míchání zahřívána na 110 °C po dobu 18 h. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla směs zfiltrována, pevný podíl promyt metanolem (3 ml) a sušen ve vakuu. Produkt byl získán ve formě zeleného kovově lesklého prášku. Výtěžek 136 mg, 81 %.
Charakterizace: 'H NMR (500 MHz, DMSO-J6, 25 °C: 8,65 (1H, br s), 8,49 (1H, br d, 14,5), 8,33 (1H, d, 14,5), 8,19 (1H, d, 7,8), 8,18 (1H, d, 7,7), 8,14 (1H, d, 8,3), 8,13 (1H, d, 8,1). 8,06 (1H, d, 8,1), 8,01 (1H, d, 8,2), 7,78 (1H, m), 7,75 (1H, m), 7,73 (1H, t), 7,66 (1H, t, 7,7), 7,61 (1H, t, 7,6), 7,47 (1H, t, 7,5), 4,78 (2H, t, 7,4), 4,65 (2H, t, 7,2), 2,06 (2H, m), 2,03 (2H, m), 1,22 (3H, t, 7,4), 1,20 (3H, t, 7,4); ,3C NMR (126 MHz, DMSO-4 25 °C): 169,70, 158,24, 148,96, 147,88, 144,09, 143,22, 141,19, 140,50, 139,10, 138,61, 129,05, 128,81, 128,45, 128,27, 128,17. 127,91, 127,82, 126,92, 126,50, 125,66, 123,81, 123,19, 119,05, 115,32, 114,12, 106,37, 103,76, 49,79, 49,42, 21,50, 20,38, 11,33, 10,83; ES-MS vypočteno: 545; nalezeno: 545 (M+-2H); HRMS vypočteno: 545,1824, nalezeno: 545,1823; Elementární analýza: vypočteno: C 58,75 %; H 4,63 %; nalezeno: C 59,12 %; H 4,87 %.
Příklad 2
Testování cytotoxicity.
Buňky byly inokulované do 96-jamkové mikrotitrační destičky (určené pro kultivaci tkáňových kultur), množství 2500 až 30 000 buněk na jamku destičky dle jednotlivých buněčných linií. Inokula byla inkubována 24 h (stabilizace buněk) při 37 °C a 5 % CO2. Čtyřnásobná ředění (0200 pmobL-1; v tripletech) testované látky 1 byly v čase nula přidány v kompletním kultivačním médiu do jamek mikrotitrační destičky. Buňky byly ovlivněny testovanou látkou 1 po dobu 72 h za standardních kultivačních podmínek. Poté byla stanovena metabolická aktivita buněk, a tedy i cytotoxický účinek testované látky 1 pomocí metody MTT. Buňky byly s MTT substrátem inkubovány po 4 h při 37 °C a 5 % CO2. Tetrazoliová sůl (z MTT analýzy) byla redukcí mitochondriemi metabolicky aktivními buňkami přeměněna na formazan, který byl následně rozpuštěn v 10 % vodném roztoku dodecylsulfátu sodného (pH 5,5; 100 pL roztoku na jamku v mikrotitrační destičce, průměr jamky je 6,54 mm). Mikrotitrační destičky byly dále inkubovány přes noc (ca 16 h). Absorpce rozpuštěného formazanu byla stanovena při 540 nm za použití Labsystem iEMS Reader MF. Protinádorový potenciál — buněčná inhibiční koncentrace (IC) testované látky 1 byla vypočítána pomocí následující rovnice: IC = (ODtótka / průměr ODkontro|a) · 100%. Hodnota IC5o (koncentrace látky letální pro 50% buněk) byla vypočítána zodpovídající křivky závislosti dávky na účinku („dose-response curve“). (Noskova, V.; Džubak, P.; Kuzmina, G.; Ludkova, A.; Stehlík, D.; Trojanec, R.; Janošťakova, A.; Kořínkova, G.; Mihai, V.; Hajduch, M. Neoplasma 2002, 49, 418-125. 38. Hajduch, M.; Mihai, V.; Minařik, J.; Faber, E.; Šafařova, M.; Weigl, E.; Antalek, P. Cytotechnology 1996, 19, 243-245).
Příklad 3
Tabulka: Cytotoxicita látky 1 vyjádřená jako 1C5O pro nádorové a nenádorové linie
| Buněčná linie | Popis | IC50 [pM] ± SD |
| MCF-7 | Lidské buňky rakoviny prsu | 0,37 ± 0,37 |
| MDA-MB-231 | Lidské buňky zmetastase rakoviny prsu | 0,6 ± 0,09 |
| 4T1 | myší buňky nádoru prsní žlázy | 0,51 ±0,02 |
| U-2 OS | lidské buňky ze sarkomu kosti | 0,33 ± 0,04 |
| PE/CA-PJ34 | Lidské buňky z nádoru orální kavity („squamous carcinoma“) | 0,28 ± 0,01 |
| MiaPaCa-2 | lidské buňky adenokarcinomu prostaty | 0,55 ± 0,06 |
| LNCaP | lidské buňky nádoru prostaty | 0,66 ± 0,04 |
Příklad 3
Vliv opakovaného podávání látky 1 (2 x týdně, nitrožilně, dávka 5 mg/kg) na růst podkožně rostoucího lidského nádoru prsu (linie MDA-MB-231) u imunodeficientních myší (nu/nu).* představuje statisticky významný rozdíl P<0,05 mezi kontrolní versus látkou 1 léčenými zvířaty; ** hladina významnosti P<0,01, viz graf 1 na obr. 2.
Průmyslová využitelnost
Farmaceutický průmysl, jako terapeutikum pro léčbu nádorových onemocnění a k přípravě prostředku pro selektivní značení mitochondrií.
Claims (4)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Pentamethiniové soli s chinoxalinovou jednotkou obecného vzorce I,kde obě koncové benzothiazolové skupiny methiniového řetězce jsou totožné, kde skupina A jsou alkyl Cl až Cl 8- substituenty, kde skupina R, která je připojená v poloze 4 nebo 5 nebo 6 nebo7, je vodík, fluor, chlor, brom, hydroxyl, thiol, amino, nitril, karboxyl, a kde Y je chlor, brom nebo jod.
- 2. Způsob přípravy pentamethiniové sole s chinoxalinovou jednotkou obecného vzorce I, podle 5 nároku 1, vyznačující se tím, že 2-chinaxolidinmalondialdehyd je kondenzován s příslušným derivátem benzothiazolu při 110 °C.
- 3. Použití pentamethiniových solí s chinoxalinovou jednotkou, obecného vzorce I, podle nároku 1 pro přípravu prostředku s protinádorovými účinky.o
- 4. Použití pentamethiniových solí s chinoxalinovou jednotkou, obecného vzorce I, podle nároku 1 pro přípravu prostředku k selektivnímu značení mitochondrií.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2014-213A CZ306320B6 (cs) | 2014-04-01 | 2014-04-01 | Využití nových typů pentamethiniových solí s expandovanou chinoxalinovou jednotkou v protinádorové terapii |
| EP15162292.5A EP2927230B1 (en) | 2014-04-01 | 2015-04-01 | Pentamethinium salts with an expanded quinoxaline unit and its use in anticancer therapy |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2014-213A CZ306320B6 (cs) | 2014-04-01 | 2014-04-01 | Využití nových typů pentamethiniových solí s expandovanou chinoxalinovou jednotkou v protinádorové terapii |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2014213A3 CZ2014213A3 (cs) | 2015-10-14 |
| CZ306320B6 true CZ306320B6 (cs) | 2016-11-30 |
Family
ID=52828986
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2014-213A CZ306320B6 (cs) | 2014-04-01 | 2014-04-01 | Využití nových typů pentamethiniových solí s expandovanou chinoxalinovou jednotkou v protinádorové terapii |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP2927230B1 (cs) |
| CZ (1) | CZ306320B6 (cs) |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0425932A1 (de) * | 1989-10-28 | 1991-05-08 | BASF Aktiengesellschaft | Chinoxalinpentamethinfarbstoffe sowie optisches Aufzeichnungsmedium, enthaltend die neuen Farbstoffe |
| JPH11166124A (ja) * | 1997-12-04 | 1999-06-22 | Fuji Photo Film Co Ltd | ポリメチン化合物の製造方法 |
| DE19836009A1 (de) * | 1998-08-08 | 2000-02-10 | Agfa Gevaert Ag | Farbfotografisches Silberhalogenidmaterial |
| WO2007028118A2 (en) * | 2005-09-02 | 2007-03-08 | Visen Medical, Inc. | Nicotinic acid and picolinic acid derived near-infrared fluorophores |
| CZ304094B6 (cs) * | 2011-12-01 | 2013-10-16 | Vysoká skola chemicko-technologická v Praze | Vyuzití polymethiniových solí jako mitochondriálních sond |
| CZ20135A3 (cs) * | 2013-01-02 | 2014-07-09 | Vysoká škola chemicko-technologická v Praze | Využití polymethiniových solí jako senzorů pro nádorové markery |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3632808A (en) | 1968-08-08 | 1972-01-04 | Eastman Kodak Co | Cyanine dyes containing an imidazo (4 5-b)quinoxaline nucleus |
| US4356244A (en) | 1981-02-23 | 1982-10-26 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Quinoxaline cyanine dye sensitized organic electron donor compounds |
-
2014
- 2014-04-01 CZ CZ2014-213A patent/CZ306320B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2015
- 2015-04-01 EP EP15162292.5A patent/EP2927230B1/en not_active Not-in-force
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0425932A1 (de) * | 1989-10-28 | 1991-05-08 | BASF Aktiengesellschaft | Chinoxalinpentamethinfarbstoffe sowie optisches Aufzeichnungsmedium, enthaltend die neuen Farbstoffe |
| JPH11166124A (ja) * | 1997-12-04 | 1999-06-22 | Fuji Photo Film Co Ltd | ポリメチン化合物の製造方法 |
| DE19836009A1 (de) * | 1998-08-08 | 2000-02-10 | Agfa Gevaert Ag | Farbfotografisches Silberhalogenidmaterial |
| WO2007028118A2 (en) * | 2005-09-02 | 2007-03-08 | Visen Medical, Inc. | Nicotinic acid and picolinic acid derived near-infrared fluorophores |
| CZ304094B6 (cs) * | 2011-12-01 | 2013-10-16 | Vysoká skola chemicko-technologická v Praze | Vyuzití polymethiniových solí jako mitochondriálních sond |
| CZ20135A3 (cs) * | 2013-01-02 | 2014-07-09 | Vysoká škola chemicko-technologická v Praze | Využití polymethiniových solí jako senzorů pro nádorové markery |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP2927230B1 (en) | 2017-08-23 |
| EP2927230A1 (en) | 2015-10-07 |
| CZ2014213A3 (cs) | 2015-10-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR102412203B1 (ko) | 백금 내성을 극복하는데 이용하기 위한 텍사피린-pt(iv) 접합체 및 조성물 | |
| JP2018513875A (ja) | ポリマーナノ粒子における感光性化合物を含む組成物およびその組成物を使用する方法 | |
| SK284436B6 (sk) | Komplex platiny v oxidačnom čísle IV, spôsob prípravy tohto komplexu, tento komplex ako liečivo a farmaceutická kompozícia obsahujúca tento komplex | |
| ES2339228T3 (es) | Complejos de platino y sus usos en terapia. | |
| US7410960B2 (en) | Metal complexes and therapeutic uses thereof | |
| CN105396142A (zh) | 人血清白蛋白-药物复合物及其合成方法和应用 | |
| CZ306320B6 (cs) | Využití nových typů pentamethiniových solí s expandovanou chinoxalinovou jednotkou v protinádorové terapii | |
| CN101605763A (zh) | 防辐射化合物及相关方法 | |
| CN105481902B (zh) | 以磷酸二氢根为轴向配体的铂(iv)抗癌化合物 | |
| Zhang et al. | Structure-inherent near-infrared fluorescent probe mediates apoptosis imaging and targeted drug delivery in vivo | |
| US20150038694A1 (en) | Glucose derivatives bound to arsenic for use in the treatment of tumour | |
| US10973849B2 (en) | Rhenium complexes and methods of use for treating cancer | |
| WO2020037166A1 (en) | Rhenium complexes and methods of use for treating cancer | |
| Egza et al. | A review on pharmacological activity of some selected transition metal complexes with heterocyclic ligands | |
| EP3801643B1 (en) | Near-ir activatable fluorescent small molecules with dual modes of cytotoxicity | |
| CN103408597A (zh) | 一种芳烃钌配合物及其合成方法 | |
| CN115703801B (zh) | 一种光敏剂、光敏剂前药及其制备方法和应用 | |
| Azam et al. | Synthesis and biological activities of 2-substituted benzimidazole-metal complexes | |
| Yu et al. | A highly effective self-supplying photosensitizer drug for deep-tissue metastatic tumours treatment | |
| WO2021258173A1 (pt) | Ligantes binucleântes fenólicos, compostos metálicos binucleâres, composição médico-veterinária, processos de síntese de ligantes binucleântes, processo de síntese de compostos binucleâres, método de tratamento de neoplasias e doenças fúngicas e uso | |
| RU2523387C1 (ru) | ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ОСНОВЕ 6-[(4-МЕТИЛ-I-1-ПИПЕРАЗИНИЛ)МЕТИЛ]-ИНДОЛО[1',7':1,2,3]ПИРРОЛО[3',4':6,7]АЗЕПИНО[4,5-b]ИНДОЛ-1,3(2Н,10 Н)-ДИОНА В КАЧЕСТВЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВОГО СРЕДСТВА | |
| Saha | Design, Synthesis and Bio-Evaluation of Anticancer Ruthenium (II) Complexes with Applications in Photoactivated Chemotherapy and Chemotherapy | |
| AU2002326131B2 (en) | Platinum complexes and their uses in therapy | |
| CZ305607B6 (cs) | Cholylhydrazony a jejich použití k léčbě nádorových onemocnění a leukémií | |
| PL245357B1 (pl) | Pochodna cisplatyny o cytotoksyczności kontrolowanej światłem UV/VIS, sposób jej wytwarzania oraz zastosowanie w terapii antynowotworowej |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20210401 |