CZ306320B6 - Využití nových typů pentamethiniových solí s expandovanou chinoxalinovou jednotkou v protinádorové terapii - Google Patents

Využití nových typů pentamethiniových solí s expandovanou chinoxalinovou jednotkou v protinádorové terapii Download PDF

Info

Publication number
CZ306320B6
CZ306320B6 CZ2014-213A CZ2014213A CZ306320B6 CZ 306320 B6 CZ306320 B6 CZ 306320B6 CZ 2014213 A CZ2014213 A CZ 2014213A CZ 306320 B6 CZ306320 B6 CZ 306320B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
salts
quinoxaline
quinoxaline unit
expanded
unit
Prior art date
Application number
CZ2014-213A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ2014213A3 (cs
Inventor
Tomáš Bříza
Zdeněk Kejík
Martin HavlĂ­k
Bohumil Dolenský
Robert Kaplánek
Jarmila Králová
Silvie Rimpelová
Tomáš Ruml
Pavel Martásek
Vladimír Král
Original Assignee
Vysoká škola chemicko - technologická v Praze
Ústav molekulární genetiky AV ČR, v. v. i.
1. Lf University Karlovy
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Vysoká škola chemicko - technologická v Praze, Ústav molekulární genetiky AV ČR, v. v. i., 1. Lf University Karlovy filed Critical Vysoká škola chemicko - technologická v Praze
Priority to CZ2014-213A priority Critical patent/CZ306320B6/cs
Priority to EP15162292.5A priority patent/EP2927230B1/en
Publication of CZ2014213A3 publication Critical patent/CZ2014213A3/cs
Publication of CZ306320B6 publication Critical patent/CZ306320B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Pentamethiniové soli s inkorporovanou expandovanou chinoxalinovou jednotkou obecného vzorce I, využitelné jako prostředek s cytostatickým účinkem pro nádorové buněčné linie a k potlačení růstu nádoru. Dále lze využít tyto látky jako prostředku k selektivnímu značení mitochondrií.

Description

Využití nových typů pentamethiniových solí s expandovanou chinoxalinovou jednotkou v protinádorové terapii
Oblast techniky
Vynález se týká použití systémů založených na polymethiniových solích s expandovanou chinoxalinovou jednotkou, kteráje inkorporovaná do pentamethiniového řetězce a je s ním plně konjugovaná. Tyto systémy lze využít především v oblasti protinádorové terapie. Systémy jsou založeny na použití strukturního motivu polymethiniových solí připravených z příslušného malondialdehydu s chinoxalinovou jednotkou.
Dosavadní stav techniky
Chinoxalinové deriváty jsou široce zastoupeny v přírodě a některé z nich, jako například antibiotikum levomycin, vykazují výraznou biologickou aktivitu. Bylo připraveno množství syntetických chinoxalinů, z nichž některé našly využití jako antibakteriální prostředky, antidepresiva, insekticidy, fungicidy, přičemž další chinoxalinové deriváty jsou testované jako látky s výraznou biologickou aktivitou (G. W. H. Cheeseman, Adv. Heterocycl. Chern. 2, 203 (1963), Kim, Y. B., Kim, Y. H., Park, J. Y., Kim, S. K. (2004): Synthesis and biological activity of new quinoxaline antibiotics of echinomycin analogues, Bioorg. Med. Chern. Lett. 14, 541-544.)
Je nepochybné, že chinoxalinová jednotka je nositelem biologické aktivity, kterou lze pozitivně modifikovat tím, že danou jednotku spojíme s další, biologicky zajímavou a analyticky vhodnou jednotkou. Tuto jednotku může tvořit chromofomí systém methiniových solí, jejichž široká využitelnost byla již mnohokrát popsána (Mishra, A.; Behera, R. K.; Behera, P. K.; Mishra, Β. K.; Behera, G. B. (2000) Cyanines during the 1990s: a review. Chern. Rev. 100, 1973-2012). V naší laboratoři jsme připravili různé struktury založené na methiniových solích, vykazující mnohostranné využití na poli moderní chemie. Jedná se například o biologicky významné binaftylové deriváty s methiniovou substitucí (Bříza, T., Kejík, Z., Vašek, P., Králová, J., Martásek, P., Císařová, I. and Král, V. (2005): Chromophoric binaphthyl derivatives. Organic Letters. 7, 36613664.), připravili jsme pentamethiniové systémy využitelné jako sensory sulfátů a heparinu (Bříza, T., Kejík, Z., Císařová, L, Králová, J., Martásek, P., Král, V. (2008): Optical sensing of sulphate by polymethinium salt receptors: Colorimetric sensor for heparin. Chemical Communication. 1901-1903)., dále to byly deriváty porfyrinu s methiniovou substitucí (Bříza, T.; Králová, J.; Cígler, P.; Kejík, Z.; Poučková, P.; Vašek, P.; Moserová, I.; Martásek, P.; Král, V. Combination of Two Chromophores: Synthesis and PDT application of Porphyrin-Pentamethinium conjugate: Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, Volume 22, Issue 1, 1 January 2012, Pages 82-84.) a také pentamethiniové sole, které nalezly využití jako selektivní mitochondriální proby (Rimpelova S., Briza T., Kraiova J., Zaruba K., Kejik Z., Císařova L, Martasek P., Rumi T. and Kral V. 2013. Rational design of chemical ligands for selective subcellular targeting. Biocon. Chern., 24: 1445-1454, Briza T., Rimpelova S., Kraiova J., Záruba K, Kejik Z., Rumi T., Martasek P., Kral V. 2013. Pentameth in ium fluorescent probes: the impact of molecular structure on photophysical properties and subcellular localization. Dyes Pigments. 2014, 107, 51-59).
Kombinace chinoxalinů a methiniového chromoforního systému nabízí možnost přípravy látky, jejíž biologická aktivita a optické vlastnosti budou buďto lepší než výše zmiňované chinoxalinové deriváty anebo tato kombinace zajistí zcela nové, unikátní a dosud nepopsané vlastnosti. Například díky spojení s methiniovým systémem, bude látka snadno detekovatelná na buněčné úrovni, bude možno sledovat mechanismus buněčné smrti indukovaný touto látkou, včetně metabolismu v buňce, a tím lépe objasnit její případnou cytotoxicitu.
Několik příkladů propojení chinoxalinové jednotky a methiniového systému již bylo popsáno (Cook, A. H., Gamer, J., Perry, C. A. (1942): Quinoxaline cyanines. Part L; 710-713.; Cook, J.,
Perry, C. A. (1943): Quinoxaline cyanines. Part II.; 394-397; Abu El-Hamd, R. M., Koraiem, A. I. M. (1990): Studies on the synthesis of conjugated five-six biheterocyclic cyanine dye series. J. Islamic Academy of Science, 3:4, 262-268; US Patent No. 3632808, 1972; US Patent 4356244, 1982.) Jedná se o látky, kde byla chinoxalinová jednotka pouze součástí postranního heteroaromátu na obou koncích methiniového řetězce. Tyto látky však nebyly vůbec studovány z pohledu biologické aktivity, byly pouze charakterizovány a popsány jejich optické vlastnosti. V jiné studii byly methiniové sole s chinoxalinovou jednotkou popsány jako antagonisté neurokininových receptorů. (Appell, K. C, Babb, Β. E., Goswami, R., Hall, P. L., Lawrence Β. K., Logan, Μ. E., Przyklek-Elling, R., Tomczuk, Β. E., Venepalli, B. R., Yanni, J. M. (1991): Imidazo[4,5ů]quinoxaline Cyanines as Neurokinin Antagonists, J. Med. Chern. 34, 1751-1753).
Náš strukturní motiv je oproti publikovaným naprosto odlišný a unikátní. Nikdo dosud nepřipravil a nepopsal optické a biologické vlastnosti pentamethiniového systému s expandovanou chinoxalinovou jednotkou. Jedná se o případ, kdy je tato jednotka přímo součástí methiniového řetězce jak je znázorněno na obrázku 1, z čehož plyne výrazný strukturální rozdíl mezi naší látkou a těmi dosud publikovanými.
Podstata vynálezu
Pentamethiniový systém s inkorporovanou chinoxalinovou jednotkou je unikátní tím, že jako takový nebyl dosud připraven a pospán. Navíc vykazuje velmi zajímavé cytotoxické vlastnosti na vybraných buněčných liniích in vitro a na živém myším modelu nu/nu-myší vykazuje výrazné potlačení růstu nádoru. Kromě toho je také vysoce selektivní pro mitochondrie a lze ho tak využít i ke značení mitochondrií, a tak i studiu jejich morfologie, dynamiky, fyziologie, patologie, apod. Velmi silná fluorescence tohoto pentamethiniového systému z něj dělá ideální chromofor snadno detekovatelný při biologických studiích.
Jedná se o systémy založené na pentamethiniových solích s expandovanou chinoxalinovou jednotkou, která je inkorporovaná do pentamethiniového řetězce a je s ním plně konjugovaná, obecného vzorce I,
kde obě koncové heteroaromatické skupiny methiniového řetězce jsou totožné a tvoří je benzothiazol, jehož konkrétní struktura je charakterizována skupinou A, Y a jednou skupinou R, připojenou v poloze 4 nebo 5 nebo 6 nebo 7 benzothiazolové jednotky, kde skupina A jsou alkyl Cl až Cl 8- substituenty, kde skupina Rje vodík, fluor, chlor, brom, hydroxyl, thiol, amino, nitril, karboxyl, kde Y je chlor, brom nebo jod.
Předmětem vynálezu jsou pentamethiniové systémy s inkorporovaným chinoxalinovým kruhem obecného vzorce 1 pro přípravu prostředku s výraznými cytotoxickými vlastnostmi využitelného pro léčbu nádorových onemocnění a dále pro přípravu prostředku pro značení mitochondrií.
Zjistili jsme, že látka 1 vykazuje vysokou cytotoxicitu pro následující lidské nádorové linie MCF-7 (buňky z nádoru prsu), MDA-MB-231 (buňky z metastáze rakoviny prsu), U-2 OS (buňky ze sarkomu kosti), PE/CA-PJ34 (buňky z nádoru orální kavity, „squamous carcinoma“), MiaPaCa-2 (buňky z adenokarcinomu pankreatu), LNCaP (buňky z rakoviny prostaty) a myší linii 4T1 z nádoru prsní žlázy.
Testy na živém myším modelu nu/nu-myší ukázaly silný protinádorový účinek této látky. Nádor po aplikaci dané látky vykazoval téměř nulový růst po dobu celého experimentu, tj. po dobu vice než 40 dní.
Pentamethiniové sole s inkorporovanou expandovanou chinoxalinovou jednotkou, které jsou předmětem tohoto patentu, jsou založeny na kondenzaci malondialdehydu s chinoxalinovou jednotkou a příslušné heteroaromatické soli (Schéma 1) tak, jak je příprava popsána pro podobné systémy. (Bříza, T., Kejík, Z., Císařová, I., Králová, J., Martásek, P., Král, V. (2008): Optical sensing of sulphate by polymethinium salt receptors: Colorimetric sensor for heparin. Chemical Communication. 1901-1903).
Schéma 1: Příprava pentamethiniových solí s inkorporovanou expandovanou chinoxalinovou jednotkou
Vlastnosti a způsob přípravy látky 1 látek je doloženy následujícími příklady, aniž by jimi byly jakkoliv omezeny.
Objasnění výkresu
Obrázek 1 - Pentamethiniová sůl s inkorporovanou expandovanou chinoxalinovou jednotkou.
Graf 1 na obr. 2 ukazuje závislost růstu nádoru na čase. Modře je znázorněn růst nádoru bez přídavku pentamethiniové soli s chinaxolinovou jednotkou (kontroly). Červené je vyznačeno potlačení růstu nádoru s přídavkem účinné látky 1 (TBMS-47). Body v grafu označeny dvěma hvězdičkami znamenají velmi významné potlačení růstu z hlediska časového průběhu.
Příklady uskutečnění vynálezu
Příklad 1
Příprava látky 1. Směs 2-chinaxolidinmalondialdehydu (50 mg), 2-metyl-3-propyl-benzothiazolu (180 mg) a suchého n-butanolu (7 ml) byla za míchání zahřívána na 110 °C po dobu 18 h. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla směs zfiltrována, pevný podíl promyt metanolem (3 ml) a sušen ve vakuu. Produkt byl získán ve formě zeleného kovově lesklého prášku. Výtěžek 136 mg, 81 %.
Charakterizace: 'H NMR (500 MHz, DMSO-J6, 25 °C: 8,65 (1H, br s), 8,49 (1H, br d, 14,5), 8,33 (1H, d, 14,5), 8,19 (1H, d, 7,8), 8,18 (1H, d, 7,7), 8,14 (1H, d, 8,3), 8,13 (1H, d, 8,1). 8,06 (1H, d, 8,1), 8,01 (1H, d, 8,2), 7,78 (1H, m), 7,75 (1H, m), 7,73 (1H, t), 7,66 (1H, t, 7,7), 7,61 (1H, t, 7,6), 7,47 (1H, t, 7,5), 4,78 (2H, t, 7,4), 4,65 (2H, t, 7,2), 2,06 (2H, m), 2,03 (2H, m), 1,22 (3H, t, 7,4), 1,20 (3H, t, 7,4); ,3C NMR (126 MHz, DMSO-4 25 °C): 169,70, 158,24, 148,96, 147,88, 144,09, 143,22, 141,19, 140,50, 139,10, 138,61, 129,05, 128,81, 128,45, 128,27, 128,17. 127,91, 127,82, 126,92, 126,50, 125,66, 123,81, 123,19, 119,05, 115,32, 114,12, 106,37, 103,76, 49,79, 49,42, 21,50, 20,38, 11,33, 10,83; ES-MS vypočteno: 545; nalezeno: 545 (M+-2H); HRMS vypočteno: 545,1824, nalezeno: 545,1823; Elementární analýza: vypočteno: C 58,75 %; H 4,63 %; nalezeno: C 59,12 %; H 4,87 %.
Příklad 2
Testování cytotoxicity.
Buňky byly inokulované do 96-jamkové mikrotitrační destičky (určené pro kultivaci tkáňových kultur), množství 2500 až 30 000 buněk na jamku destičky dle jednotlivých buněčných linií. Inokula byla inkubována 24 h (stabilizace buněk) při 37 °C a 5 % CO2. Čtyřnásobná ředění (0200 pmobL-1; v tripletech) testované látky 1 byly v čase nula přidány v kompletním kultivačním médiu do jamek mikrotitrační destičky. Buňky byly ovlivněny testovanou látkou 1 po dobu 72 h za standardních kultivačních podmínek. Poté byla stanovena metabolická aktivita buněk, a tedy i cytotoxický účinek testované látky 1 pomocí metody MTT. Buňky byly s MTT substrátem inkubovány po 4 h při 37 °C a 5 % CO2. Tetrazoliová sůl (z MTT analýzy) byla redukcí mitochondriemi metabolicky aktivními buňkami přeměněna na formazan, který byl následně rozpuštěn v 10 % vodném roztoku dodecylsulfátu sodného (pH 5,5; 100 pL roztoku na jamku v mikrotitrační destičce, průměr jamky je 6,54 mm). Mikrotitrační destičky byly dále inkubovány přes noc (ca 16 h). Absorpce rozpuštěného formazanu byla stanovena při 540 nm za použití Labsystem iEMS Reader MF. Protinádorový potenciál — buněčná inhibiční koncentrace (IC) testované látky 1 byla vypočítána pomocí následující rovnice: IC = (ODtótka / průměr ODkontro|a) · 100%. Hodnota IC5o (koncentrace látky letální pro 50% buněk) byla vypočítána zodpovídající křivky závislosti dávky na účinku („dose-response curve“). (Noskova, V.; Džubak, P.; Kuzmina, G.; Ludkova, A.; Stehlík, D.; Trojanec, R.; Janošťakova, A.; Kořínkova, G.; Mihai, V.; Hajduch, M. Neoplasma 2002, 49, 418-125. 38. Hajduch, M.; Mihai, V.; Minařik, J.; Faber, E.; Šafařova, M.; Weigl, E.; Antalek, P. Cytotechnology 1996, 19, 243-245).
Příklad 3
Tabulka: Cytotoxicita látky 1 vyjádřená jako 1C5O pro nádorové a nenádorové linie
Buněčná linie Popis IC50 [pM] ± SD
MCF-7 Lidské buňky rakoviny prsu 0,37 ± 0,37
MDA-MB-231 Lidské buňky zmetastase rakoviny prsu 0,6 ± 0,09
4T1 myší buňky nádoru prsní žlázy 0,51 ±0,02
U-2 OS lidské buňky ze sarkomu kosti 0,33 ± 0,04
PE/CA-PJ34 Lidské buňky z nádoru orální kavity („squamous carcinoma“) 0,28 ± 0,01
MiaPaCa-2 lidské buňky adenokarcinomu prostaty 0,55 ± 0,06
LNCaP lidské buňky nádoru prostaty 0,66 ± 0,04
Příklad 3
Vliv opakovaného podávání látky 1 (2 x týdně, nitrožilně, dávka 5 mg/kg) na růst podkožně rostoucího lidského nádoru prsu (linie MDA-MB-231) u imunodeficientních myší (nu/nu).* představuje statisticky významný rozdíl P<0,05 mezi kontrolní versus látkou 1 léčenými zvířaty; ** hladina významnosti P<0,01, viz graf 1 na obr. 2.
Průmyslová využitelnost
Farmaceutický průmysl, jako terapeutikum pro léčbu nádorových onemocnění a k přípravě prostředku pro selektivní značení mitochondrií.

Claims (4)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Pentamethiniové soli s chinoxalinovou jednotkou obecného vzorce I,
    kde obě koncové benzothiazolové skupiny methiniového řetězce jsou totožné, kde skupina A jsou alkyl Cl až Cl 8- substituenty, kde skupina R, která je připojená v poloze 4 nebo 5 nebo 6 nebo
    7, je vodík, fluor, chlor, brom, hydroxyl, thiol, amino, nitril, karboxyl, a kde Y je chlor, brom nebo jod.
  2. 2. Způsob přípravy pentamethiniové sole s chinoxalinovou jednotkou obecného vzorce I, podle 5 nároku 1, vyznačující se tím, že 2-chinaxolidinmalondialdehyd je kondenzován s příslušným derivátem benzothiazolu při 110 °C.
  3. 3. Použití pentamethiniových solí s chinoxalinovou jednotkou, obecného vzorce I, podle nároku 1 pro přípravu prostředku s protinádorovými účinky.
    o
  4. 4. Použití pentamethiniových solí s chinoxalinovou jednotkou, obecného vzorce I, podle nároku 1 pro přípravu prostředku k selektivnímu značení mitochondrií.
CZ2014-213A 2014-04-01 2014-04-01 Využití nových typů pentamethiniových solí s expandovanou chinoxalinovou jednotkou v protinádorové terapii CZ306320B6 (cs)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ2014-213A CZ306320B6 (cs) 2014-04-01 2014-04-01 Využití nových typů pentamethiniových solí s expandovanou chinoxalinovou jednotkou v protinádorové terapii
EP15162292.5A EP2927230B1 (en) 2014-04-01 2015-04-01 Pentamethinium salts with an expanded quinoxaline unit and its use in anticancer therapy

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ2014-213A CZ306320B6 (cs) 2014-04-01 2014-04-01 Využití nových typů pentamethiniových solí s expandovanou chinoxalinovou jednotkou v protinádorové terapii

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ2014213A3 CZ2014213A3 (cs) 2015-10-14
CZ306320B6 true CZ306320B6 (cs) 2016-11-30

Family

ID=52828986

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2014-213A CZ306320B6 (cs) 2014-04-01 2014-04-01 Využití nových typů pentamethiniových solí s expandovanou chinoxalinovou jednotkou v protinádorové terapii

Country Status (2)

Country Link
EP (1) EP2927230B1 (cs)
CZ (1) CZ306320B6 (cs)

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0425932A1 (de) * 1989-10-28 1991-05-08 BASF Aktiengesellschaft Chinoxalinpentamethinfarbstoffe sowie optisches Aufzeichnungsmedium, enthaltend die neuen Farbstoffe
JPH11166124A (ja) * 1997-12-04 1999-06-22 Fuji Photo Film Co Ltd ポリメチン化合物の製造方法
DE19836009A1 (de) * 1998-08-08 2000-02-10 Agfa Gevaert Ag Farbfotografisches Silberhalogenidmaterial
WO2007028118A2 (en) * 2005-09-02 2007-03-08 Visen Medical, Inc. Nicotinic acid and picolinic acid derived near-infrared fluorophores
CZ304094B6 (cs) * 2011-12-01 2013-10-16 Vysoká skola chemicko-technologická v Praze Vyuzití polymethiniových solí jako mitochondriálních sond
CZ20135A3 (cs) * 2013-01-02 2014-07-09 Vysoká škola chemicko-technologická v Praze Využití polymethiniových solí jako senzorů pro nádorové markery

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3632808A (en) 1968-08-08 1972-01-04 Eastman Kodak Co Cyanine dyes containing an imidazo (4 5-b)quinoxaline nucleus
US4356244A (en) 1981-02-23 1982-10-26 Minnesota Mining And Manufacturing Company Quinoxaline cyanine dye sensitized organic electron donor compounds

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0425932A1 (de) * 1989-10-28 1991-05-08 BASF Aktiengesellschaft Chinoxalinpentamethinfarbstoffe sowie optisches Aufzeichnungsmedium, enthaltend die neuen Farbstoffe
JPH11166124A (ja) * 1997-12-04 1999-06-22 Fuji Photo Film Co Ltd ポリメチン化合物の製造方法
DE19836009A1 (de) * 1998-08-08 2000-02-10 Agfa Gevaert Ag Farbfotografisches Silberhalogenidmaterial
WO2007028118A2 (en) * 2005-09-02 2007-03-08 Visen Medical, Inc. Nicotinic acid and picolinic acid derived near-infrared fluorophores
CZ304094B6 (cs) * 2011-12-01 2013-10-16 Vysoká skola chemicko-technologická v Praze Vyuzití polymethiniových solí jako mitochondriálních sond
CZ20135A3 (cs) * 2013-01-02 2014-07-09 Vysoká škola chemicko-technologická v Praze Využití polymethiniových solí jako senzorů pro nádorové markery

Also Published As

Publication number Publication date
EP2927230B1 (en) 2017-08-23
CZ2014213A3 (cs) 2015-10-14
EP2927230A1 (en) 2015-10-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102412203B1 (ko) 백금 내성을 극복하는데 이용하기 위한 텍사피린-pt(iv) 접합체 및 조성물
JP2018513875A (ja) ポリマーナノ粒子における感光性化合物を含む組成物およびその組成物を使用する方法
ES2339228T3 (es) Complejos de platino y sus usos en terapia.
KR101450838B1 (ko) 표적화 화학요법을 위한 암 인식 지능형 폴리펩티드 및 이의 제조방법
CN110467633A (zh) 主族金属配合物及其制备方法和应用
DE1470105A1 (de) Substituierte Benzimidazole und Verfahren zu deren Herstellung
Sahu et al. Recent advancements of fluorescent tin (iv) complexes in biomedical molecular imaging
CZ306320B6 (cs) Využití nových typů pentamethiniových solí s expandovanou chinoxalinovou jednotkou v protinádorové terapii
JP4294957B2 (ja) 金属錯体およびその治療的使用
CN109790191B (zh) 铂配合物及其使用方法
ES2960209T3 (es) Derivados de 3,5-bis(fenil)-1H-heteroarilo como medicamentos
BR112017003467B1 (pt) Complexo platina (iv) com eficácia antitumoral aumentada
US20210317151A1 (en) Rhenium complexes and methods of use for treating cancer
US11661433B2 (en) Near-IR activatable fluorescent small molecules with dual modes of cytotoxicity
Chandraleka et al. Antifungal activity of amino acid schiff base Copper (II) complexes with phenanthroline and bipyridyl
CN103665046A (zh) 钌配合物及其制备方法和应用
US10973849B2 (en) Rhenium complexes and methods of use for treating cancer
Chaudhari Anticancer activity of heterocyclic ligand-platinum metal complexes
Azam et al. Synthesis and biological activities of 2-substituted benzimidazole-metal complexes
KR20110035725A (ko) 광역동 치료법에 이용되는 광감작제로서의 신규한 화합물
WO2021258173A1 (pt) Ligantes binucleântes fenólicos, compostos metálicos binucleâres, composição médico-veterinária, processos de síntese de ligantes binucleântes, processo de síntese de compostos binucleâres, método de tratamento de neoplasias e doenças fúngicas e uso
CN104311539A (zh) 一种吖啶酰腙类衍生物及其制备方法和用途
RU2523387C1 (ru) ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ОСНОВЕ 6-[(4-МЕТИЛ-I-1-ПИПЕРАЗИНИЛ)МЕТИЛ]-ИНДОЛО[1&#39;,7&#39;:1,2,3]ПИРРОЛО[3&#39;,4&#39;:6,7]АЗЕПИНО[4,5-b]ИНДОЛ-1,3(2Н,10 Н)-ДИОНА В КАЧЕСТВЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВОГО СРЕДСТВА
Saha Design, Synthesis and Bio-Evaluation of Anticancer Ruthenium (II) Complexes with Applications in Photoactivated Chemotherapy and Chemotherapy
PL245357B1 (pl) Pochodna cisplatyny o cytotoksyczności kontrolowanej światłem UV/VIS, sposób jej wytwarzania oraz zastosowanie w terapii antynowotworowej

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20210401