KR20110035725A - 광역동 치료법에 이용되는 광감작제로서의 신규한 화합물 - Google Patents

광역동 치료법에 이용되는 광감작제로서의 신규한 화합물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 광역동 치료법(PDT)의 광감작제(Photosensitizer)로 사용될 수 있는 개선된 광특성을 갖는 유용한, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물에 관한 것이다:
화학식 1
Figure 112009060496693-PAT00001
상기 화학식에서, R1은 N,N-디메틸아미노에틸(dimethylaminoethyl) 기이다.
본 발명의 화합물은 광역동 치료법에 이용되는 광민감성 물질로서 물리적 안정성 및 단일항 상태의 산소를 생성시키는 양자 수율이 우수한 화합물이다. 또한 본 발명의 화합물은 종래 광민감성 물질인 포토프린 보다도 소량으로 암세포를 괴사시키고, 주입 후 보다 짧은 시간에 시술이 가능하며, 적은 양의 빛을 조사해도 치료가 되는 등 우수한 세포독성 효과를 나타낸다.
포르피린, PDT, 클로렐라, 페오포바이드 a, 포토프린

Description

광역동 치료법에 이용되는 광감작제로서의 신규한 화합물{Novel Compound as Photosensitizer used to Photodynamic Therapy}
본 발명은 광역동 치료법(PDT)에 사용되는 광감작제로서의 유용한 신규 화합물 및 이를 포함하는 항종양 약제학적 조성물에 관한 것이다.
광역동 치료법(photodynamic therapy, PDT)은 암세포나 각종 종양에 대한 선택성 및 광증감성이 있는 광감작제(photosensitizer)를 이용해 수술 없이 암 등의 난치병을 치료할 수 있는 기술의 하나로서, 화학요법제와 같은 부작용이 없는 일종의 근치법이다.
광역동 치료법은 상기 광감작제를 예컨대, 정맥주사에 의해 대상자에 투여하고, 일정 시간을 기다려 광감작제가 종양세포에 이행되길 기다린 뒤, 적절한 파장의 적색 광(red light)을 조사함으로써 암세포를 궤사시키는 치료법이다.
광에 의해 여기(exitation)된 광감작제가 산소분자를 여기 시켜 단일항 산소(singlet oxygen)로 변환시키고 이것이 직접 종양조직을 궤멸시키거나, 혹은 2-3차의 새로운 라디칼을 만들어 암세포나 각종 종양조직만을 선택적으로 공격 또는 궤멸시키게 된다.
이러한 치료법에 적합한 물질은 광감작제로서의 기능을 가져야 되며, 대표적인 물질이 바로 포르피린(porphyrin)류의 화합물이다.
잠분, 뽕잎 또는 녹조류 등에서 추출되는 클로린계 화합물은 광민감성 물질로 사용하기에 적합한 분광학적 특성을 갖고 있으며, 이들 물질은 투과력이 큰 적색광(700-900 nm)에 의해 여기 될 수 있을 뿐만 아니라, 여기 상태의 계간 가로지르기(ISC)의 효율이 높고, 그에 따른 3중항 여기상태를 효율적으로 생성할 수 있다. 이 3중항 여기상태는 곧 산소분자에 에너지를 효과적으로 전달해 주므로 단일항산소를 효율적으로 생성할 수 있다.
광감작제인 부분 환원된 포르피린 유도체는 암세포나 종양조직에 선택적으로 침투 또는 축적될 뿐만 아니라 화합물의 특징상 형광이나 인광을 나타내므로 종양의 조기진단용으로 활용될 수 있다.
관련기술로서, 미국 특허(U.S. Pat. Nos. 5,633,275, 5,654,423, 5,675,001, 5,703,230 및 5,705,622)와 포토프린 Ⅱ에 관한 미국 특허(U.S. Pat. No. 4,882,234)등이 이미 시장에 나와 있고, 또 일부는 여러 임상단계에 올라 있다. 포토프린 Ⅱ는 헤마토포르피린(HpD)이 에스테르결합으로 연결된 올리고머의 혼합물로 이루어져 있다.
또한, BPDMA(verteporphin, WO 97/29915)는 벤조포르피린 유도체로서 현재 피부암과 건선, 노인성 황반퇴화(AMD)에 특별한 효과가 있는 것으로 알려져 있고, 식도 및 기관지암의 치료에 유용한 가능성이 연구되는 m-THPC(WO 97/48393) 또는 모노아스피틸클로린(CA 2121716; JP 09071531)은 클로린 유도체들로서 클로린 유도 체도 PDT에 효과적인 광감작제로서 특허 등록되어 있는 상황이다(WO 97/19081, WO 97/32885; EP 569113; U.S. Pat. Nos.5,587,394, 5,648,485, 5,693,632).
이중 일부는 포르피린계 화합물로서 메소-테트라페닐포르피린(TPP)의 유도체이며, 일부는 클로린계, 크로로필계 및 푸르푸린계가 주종을 이루고 있으나 일부는 화학반응을 통한 유도체(예:딜스-알더 부가물) 등이 주종을 이루고 있다. 비 포르피린계 물질로는 5-아미노레블루산(5-aminolevelunic acid) 및 프탈로시아닌 등이 있다.
광감작제가 단일항산소 분자를 생성시키는 효율은 세포독성효과와 직접 관련이 있기 때문에, 단일항산소 생성에 대한 효율이 높으면 더욱 효과적인 세포독성효과를 나타낼 수 있다. 이 성질은 광감작제의 인체 잔류시간과 더불어 광역학치료에 아주 중요한 요소이며 개선의 여지가 많은 부분이다. 왜냐하면 광민감성 물질로서 현재 임상에 사용되고 있는 포토프린 Ⅱ는 체내 잔류시간이 길어 광독성이 큰 단점을 가지고 있다.
본 명세서 전체에 걸쳐 다수의 특허문헌이 참조되고 그 인용이 표시되어 있다. 인용된 특허문헌의 개시 내용은 그 전체로서 본 명세서에 참조로 삽입되어 본 발명이 속하는 기술 분야의 수준 및 본 발명의 내용이 보다 명확하게 설명된다.
본 발명자들은 암세포나 각종 종양에 대한 광역동치료법(photodynamic therapy, PDT)에 이용되는 종래의 광민감성 물질의 단점을 개선시킬 수 있는 물질을 발굴하고자 노력하였다. 그 결과 물리적 안정성 및 단일항 상태의 산소를 생성시키는 양자수율이 우수한 화합물을 합성하고, 이 화합물이 기존의 약제인 포토프린 보다 우수한 세포독성 효과를 나타낸다는 것을 확인함으로써, 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 광역동 치료법에 이용되는 광감작제로서의 신규한 화합물을 제공하는데 있다.
본 발명의 다른 목적은 항종양 약제학적 조성물을 제공하는데 있다.
본 발명의 다른 목적은 상기 신규한 화합물의 제조 방법을 제공하는데 있다.
본 발명의 다른 목적 및 이점은 하기의 발명의 상세한 설명, 청구범위 및 도면에 의해 보다 명확하게 된다.
본 발명의 일 양태에 따르면, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제공한다:
화학식 1
Figure 112009060496693-PAT00002
상기 화학식에서, R1은 N,N-디메틸아미노에틸(dimethylaminoethyl) 기이다.
본 발명자들은 암세포나 각종 종양에 대한 광역동 치료법(photodynamic therapy, PDT)에 이용되는 종래의 광민감성 물질의 단점을 개선시킬 수 있는 물질을 발굴하고자 노력하였다. 그 결과 물리적 안정성 및 단일항 상태의 산소를 생성시키는 양자수율이 우수한 화합물을 합성하고, 이 화합물이 기존의 약제인 포토프린 보다 우수한 세포독성 효과를 나타낸다는 것을 확인하였다.
본 발명의 화합물은 상기 화학식 1로 표시된다. 본 발명의 화합물은 클로렐라로부터 추출된 페오포바이드(pheophorbide)-a 메틸 에스터의 하나의 메틸기가 N,N-디메틸아미노에틸(dimethylaminoethyl) 기로 치환된 포르프린 유도체이다.
본 명세서에서 본 발명을 화합물을 언급하면서 사용되는 용어 “포르피린 유도체”는 중심에 3개의 피롤을 있고, 4개의 메틴(methine) 결합을 통하여 커플링된 하나의 환원된 피롤을 포함하는 헤테로사이클릭방향족 고리 화합물의 유도체를 의미한다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 본 발명은 (a) 상기 본 발명 화합물의 약제학적 유효량; 및 (b) 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 항종양용 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 조성물은 광역학적으로 고형암을 예방 또는 치료한다.
본 발명의 조성물은 암, 예컨대, 위암, 대장암, 폐암, 유방암, 난소암, 간암, 기관지암, 비인두암, 후두암, 췌장암, 방광암, 결장암, 자궁경부암, 뇌암, 전립선암, 골암, 피부암, 갑상선암, 백혈병, 림프종, 부신피질암, 부갑상선암 및 요관암 등을 예방 또는 치료한다.
용어, “약제학적 유효량”은 상기 화합물이 광역학적으로 암세포를 궤사시켜 항암제의 약리학적 효과를 나타내는 데 필요한 양을 의미한다.
본 발명의 약제학적 조성물에 포함되는 약제학적으로 허용되는 담체는 제제시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 약제학적 조성물은 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다. 적합한 약제학적으로 허용되는 담체 및 제제는 Remington's Pharmaceutical Sciences (19th ed., 1995)에 상세히 기재되어 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 경구 또는 비경구로 투여할 수 있고, 비경구 투여인 경우에는 정맥 내 주입, 피하 주입, 근육 주입, 복강 주입, 경피 투여 등으로 투여할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물의 적합한 투여량은 제제화 방법, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 성, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하게 처방될 수 있다. 한편, 본 발명의 약제학적 조성물의 경구 투여량은 바람직하게는 1일 당 0.001-100 mg/kg(체중)이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 당해 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있는 방법에 따라, 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 이용하여 제제화함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기 내에 내입시켜 제조될 수 있다. 이때 제형은 오일 또는 수성 매질중의 용액, 현탁액 또는 유화액 형태이거나 엑스제, 분말제, 과립제, 정제 또는 캅셀제 형태일 수도 있으며, 분산제 또는 안정화제를 추가적으로 포함할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 항암제를 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물에 포함될 수 있는 항암제는, 예를 들어, 아시바이신, 아클라루비신, 아코다졸, 아크로나이신, 아도젤레신, 알라노신, 알데스루킨, 알로푸리놀 소듐, 알트레타민, 아미노글루테티미드, 아모나파이드, 암플리겐, 암사크린, 안드로겐스, 안구이딘, 아피디콜린 글리시네이트, 아사레이, 아스파라기나아제, 5-아자시티딘, 아자티오프린, 바실러스 칼메테-구에린(BCG), 베이커스 안티폴, 베타-2-디옥 시티오구아노신, 비스안트렌 HCl, 블레오마이신 설페이트, 불서판, 부티오닌 설폭시민, BWA 773U82, BW 502U83/HCl, BW 7U85 메실레이트, 세라세미드, 카르베티머, 카르보플라틴, 카르무스틴, 클로람부실, 클로로퀴녹살린-설포나미드, 클로로조토신, 크로모마이신 A3, 시스플라틴, 클라드리빈, 코르티코스테로이드, 코리너박테리움 파르붐, CPT-11, 크리스나톨, 사이클로사이티딘, 사이클로포스파미드, 사이타라빈, 사이템베나, 다비스 말리에이트, 데카르바진, 닥티노마이신, 다우노루바이신 HCl, 디아자유리딘, 덱스라족산, 디언하이드로갈락티톨, 디아지쿠온, 디브로모둘시톨, 디데민 B, 디에틸디티오카르바메이트, 디클라이코알데하이드, 다이하이드로-5-아자사이틴, 독소루비신, 에치노마이신, 데다트렉세이트, 에델포신, 에플롤니틴, 엘리옷스 용액, 엘사미트루신, 에피루비신, 에소루비신, 에스트라머스틴 포스페이트, 에스트로겐, 에타니다졸, 에티오포스, 에토포사이드, 파드라졸, 파자라빈, 펜레티나이드, 필그라스팀, 피나스테라이드, 플라본 아세트산, 플록스유리딘, 플루다라빈 포스페이트, 5-플루오로우라실, Fluosol™, 플루타미드, 갈륨 나이트레이트, 겜사이타빈, 고세레린 아세테이트, 헤프설팜, 헥사메틸렌 비스아세트아미드, 호모하링토닌, 하이드라진 설페이트, 4-하이드록시안드로스테네디온, 하이드로지우레아, 이다루비신 HCl, 이포스파미드, 인터페론 알파, 인터페론 베타, 인터페론 감마, 인터루킨-1 알파 및 베타, 인터루킨-3, 인터루킨-4, 인터루킨-6, 4-이포메아놀, 이프로플라틴, 이소트레티노인, 류코보린 칼슘, 류프로라이드 아세테이트, 레바미솔, 리포좀 다우노루비신, 리포좀 포집 독소루비신, 로머스틴, 로니다민, 마이탄신, 메클로레타민 하이드로클로라이드, 멜팔란, 메노가릴, 메르바론, 6-머캅토푸 린, 메스나, 바실러스 칼레테-구에린의 메탄올 추출물, 메토트렉세이트, N-메틸포름아미드, 미페프리스톤, 미토구아존, 마이토마이신-C, 미토탄, 미톡산트론 하이드로클로라이드, 모노사이트/마크로파아지 콜로니-자극 인자, 나벨빈, 나빌론, 나폭시딘, 네오카르지노스타틴, 옥트레오타이드 아세테이트, 오르마플라틴, 옥살리플라틴, 파크리탁셀, 팔라, 펜토스타틴, 피페라진디온, 피포브로만, 피라루비신, 피리트렉심, 피록산트론 하이드로클로라이드, PIXY-321, 플리카마이신, 포르피머 소듐, 프레드니무스틴, 프로카르바진, 프로게스틴스, 파이라조푸린, 라족산, 사르그라모스팀, 세무스틴, 스피로게르마늄, 스피로무스틴, 스트렙토나이그린, 스트렙토조신, 술로페너르, 수라민 소듐, 타목시펜, 탁소테르, 탁소레레, 테가푸르, 테니포사이드, 테레프탈아미딘, 테록시론, 티오구아닌, 티오테파, 티미딘 인젝션, 티아조푸린, 토포테칸, 토레미펜, 트레티노인, 트리플루오페라진 하이드로클로라이드, 트리플루리딘, 트리메트렉세이트, TNF(tumor necrosis factor), 우라실 머스타드, 빈블라스틴 설페이트, 빈크리스틴 설페이트, 빈데신, 비노렐빈, 빈졸리딘, Yoshi 864, 조루비신 및 이들의 혼합물이다.
본 발명의 조성물에서 유효 성분으로 이용되는 것은 상기 화합물 자체뿐만 아니라, 그의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 프로드러그이다.
용어, “약제학적으로 허용 가능한 염”은 소망하는 약리학적 효과, 즉 항종양 효과를 나타내는 상기 화합물의 염을 나타낸다. 이러한 염은 하이드로클로라 이드, 하이드로브로마이드 및 하이드로요오다이드와 같은 무기산, 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔설포네이트, 비설페이트, 설파메이트, 설페이트, 나프틸레이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 2-히드록시에탄설페이트, 락테이트, 말리에이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 옥살레이트, 토실레이트 및 운데카노에이트와 같은 유기산을 이용하여 형성된다.
용어, “약제학적으로 허용 가능한 수화물”은 소망하는 약리학적 효과를 갖는 상기 화합물의 수화물을 나타낸다. 용어, “약제학적으로 허용 가능한 용매화물”은 소망하는 약리학적 효과를 갖는 상기 화합물의 용매화물을 나타낸다. 상기 수화물 및 용매화물도 상기한 산을 이용하여 제조될 수 있다.
용어, “약제학적으로 허용 가능한 프로드러그”는 상기 화합물의 약리학적 효과를 발휘하기 이전에 생물전환을 하여야 하는 상기 화합물의 유도체를 나타낸다. 이러한 프로드러그는 화학적 안정성, 환자 수용성, 생물학적 이용성, 기관 선택성 또는 조제의 편의를 개선하기 위하여, 작용 기간의 장기화 및 부작용의 감소를 위하여 제조된다. 본 발명의 프로드러그의 제조는 상기 화합물을 이용하여 당업계의 통상적인 방법(예: Burger's Medicinal Chemistry and Drug Chemistry, 5th ed., 1:172-178 and 949-982(1995))에 따라 용이하게 제조될 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 다음의 단계를 포함하는 상술한 본 발명의 화합물의 제조 방법을 제공한다: (a) 클로렐라(chlorella)로부터 하기 화학식 2의 페오포바이드(pheophorbide)-a 메틸 에스터를 추출하는 단계; (b) 상기 추출된 페오포바이드(pheophorbide)-a 메틸 에스터, 4-DMAP(dimethylaminopyridine) 및 톨루엔을 혼합하고 질소를 주입하는 단계; (c) 상기 단계 (b)의 결과물에 N,N-디메틸에타노아민을 혼합하고 농축하는 단계; (d) 상기 단계 (c)의 결과물로부터 PME(phosphomonoester) 및 피로페오포바이드(pyropheophorbide)를 제거하는 단계; 및 (e) 상술한 본 발명의 화합물을 수득하는 단계.
화학식 2
Figure 112009060496693-PAT00003
본 발명의 방법은 상술한 본 발명의 화합물을 제조하는 것이기 때문에, 이 둘 사이에 공통된 내용은 반복 기재에 따른 명세서의 과도한 복잡성을 피하기 위하여, 그 기재를 생략한다.
본 발명의 화합물을 제조하기 위한 본 발명의 방법을 단계별로 상세하게 설 명하면 다음과 같다:
(a) 클로렐라( chlorella )로부터 페오포바이드 ( pheophorbide )-a 메틸 에스터의 추출
우선, 본 발명의 화합물, 즉 포르피린 유도체를 제조하기 위해서 유기용매를 이용하여 클로렐라로부터 상기 화학식 2로 표시되는 페오포바이드(pheophorbide)-a 메틸 에스터를 추출한다.
본 발명의 방법에 이용되는 클로렐라는 통상적인 어떠한 클로렐라도 가능하며, 바람직하게는 해수 클로렐라이고, 예를 들어 Chlorella ellipsoidea , Chlorella minutissima , Chlorellavulgaris , Chlorella fusca , Chlorella zofingiensis , Chlorella stigmataphora , Chlorella vulgaris 또는 Chlorella pyrenoidosa을 이용할 수 있다.
또한, 본 발명에서 이용되는 클로렐라는 파쇄 되지 않은 클로렐라 세포 또는 음파파쇄(sonication) 등으로 파쇄된 클로렐라 세포를 이용할 수 있다.
본 발명의 방법에서 이용될 수 있는 유기 용매는 당업계에 공지된 다양한 유기 용매를 포함한다. 예를 들어, (ⅰ) 탄소수 1-4의 무수 또는 함수 저급 알코올 (메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 등), (ⅱ) 상기 저급 알코올과 물과의 혼합용매, (ⅲ) 아세톤, (ⅳ) 에틸 아세테이트, (ⅴ) 클로로포름, (ⅵ) 부틸아세테이트, (ⅶ) 1,3-부틸렌글리콜, (ⅷ) 헥산 및 (ⅸ) 디에틸에테르가 유기 용매로 이용될 수 있다.
본 발명의 방법에서 페오포바이드(pheophorbide)-a 메틸 에스터를 추출하는 과정은 도 1에 나타내었고, 이를 간략히 설명하면 다음과 같다:
ⅰ) 우선 클로렐라를 유기용매인 메탄올 및 클로로포름을 이용하여 50-80℃에서 추출하고, ⅱ) 실온으로 냉각 한 다음 유기용매인 메틸렌 클로라이드를 이용하여 수회 여과하고 2-6시간 동안 농축과정을 거친다. 그 다음 ⅲ) 농축된 물질에 메탄올 및 황산을 넣고 15-24시간 동안 반응시키고, ⅳ) NaHCO3 수용액을 첨가하고 클로로포름을 층 분리한 다음 수분을 제거하고 농축한다. 이어 ⅴ) 관크로마토그래피 또는 TLC 등으로 분리하고 이 경우 이용되는 용매는 클로로포름 및 에틸아세테이트, 그리고 헥산 및 에틸아세테이트의 혼합 용매를 이용하여 순차적으로 컬럼 분리한다. ⅵ) 마지막으로 재결정을 하고 건조과정을 거쳐 페오포바이드(pheophorbide)-a 메틸 에스터를 수득한다.
(b) 페오포바이드 -a 메틸 에스터, 4- DMAP ( dimethylaminopyridine ) 및 톨루엔을 혼합
본 발명의 포르피린 유도체를 제조하기 위해서 페오포바이드-a 메틸 에스터에 에스테르 반응을 위한 촉매인 4-DMAP(dimethylaminopyridine)와 유기용매로서 톨루엔을 첨가하고 질소 대기 하에서 포화된 상태로 준비한다.
(c) 상기 단계 (b)의 결과물에 N,N - 디메틸에타노아민의 혼합 및 농축
본 발명의 방법에 따르면, 본 발명은 상기 추출된 페오포바이드-a 메틸 에스터를 이용하여 유기 합성법으로 부분환원된 포르피린 유도체를 제조하기 위해서 N,N-디메틸에타노아민를 첨가하고 80-120℃로 15-72시간 동안 가열한다.
그리고 실온으로 냉각한 다음, 중성화시키고 층 분리한 다음 농축과정을 거친다.
(d) 상기 단계 (c)의 결과물로부터 PME ( phosphomonoester ) 및 피로페오포바이드(pyropheophorbide)의 제거
이어, 관크로마토그래피의 컬럼 상에서 PME(phosphomonoester) 및 기타 성분은 에틸아세테이트 용매를 이용하여 제거한 다음, 혼합 용매인 THF(tetrahydrofuran) 및 EtOAc을 이용하여 피로페오포바이드(pyropheophorbide) 형태를 제거한다. 그리고 THF 및 MeOH 혼합용매을 이용하여 농축과정을 거친다.
(e) 본 발명의 화합물의 수득
최종적으로 여과 및 재결정 과정을 거쳐 상술한 본 발명의 화합물을 수득할 수 있다.
본 발명의 특징 및 이점을 요약하면 다음과 같다:
(a) 본 발명의 화합물은 광역동치료법에 이용되는 광민감성 물질로서 물리적 안정성 및 단일항 상태의 산소를 생성시키는 양자수율이 우수한 화합물이다.
(b) 또한 본 발명의 화합물은 종래 광민감성 물질인 포토프린 보다 소량으로 암세포를 괴사시키고, 주입 후 보다 짧은 시간에 시술이 가능하며, 적은 양의 빛을 조사해도 치료가 되는 등 우수한 세포독성 효과를 나타낸다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명 하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로서, 본 발명의 요지 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
실시예
실시예 1: 페오포바이드 ( pheophorbide )-a 메틸 에스터의 추출
2 L 둥근바닥 플라스크(round bottom flask, RBF)에 클로렐라(chlorella)((주)대상) 200 g을 넣고, MeOH 1200 mL와 클로로포름(CHCl3) 500 mL를 넣은 후에 73℃ 워터 베쓰에서 1시간 30분 동안 리플럭스하였다. 이때 교반기를 이용하여 잘 저어준다. 이어, 실온으로 냉각한 후 메틸렌클로라이드(CH2Cl2) 3000 mL를 이용하여 1시간 동안 수회 여과한 다음 4시간 동안 농축하였다. 농축한 물질에 MeOH 190 mL와 H2SO4 10 mL를 넣고 17-20시간 동안 반응을 위해 교반하였다. 그리고 2시간 동안 추출을 위해 NaHCO3 포화수용액 100 mL를 천천히 넣고, CHCl3을 이용하여 층 분리하였다. 그 다음 H2O로 세척하고 Na2SO4를 넣어 남아있는 수분을 제거한 다음에 3시간 동안 농축하였다. CH2Cl2 : 에틸아세테이트(EtOAc) = 9 : 1로 컬럼 분리하고, 다시 헥산 : EtOAc = 1 : 1로 컬럼 분리 및 농축하였다. 그리고 MeOH로 재결정하고 진공 건조하여 하기 화학식 2의 페오포바이드(pheophorbide)-a 메틸 에스터를 얻었다. 페오포바이드(pheophorbide)-a 메틸 에스터의 추출과정은 도 1에 나타내었다.
화학식 2
Figure 112009060496693-PAT00004
실시예 2: 화합물 DH -Ⅱ-24의 합성
1 L 둥근 바닥 플라스크에 상기 화학식 2의 페오포바이드(pheophorbide)-a 메틸 에스터 3 g 및 4-DMAP(dimethylaminopyridine, sigma) 0.48 g을 넣고, 톨루엔(sigma) 250 mL를 넣은 다음 교반하였다. 컨덴서(Fisher 2560-500)를 연결하고 컨덴서 위쪽 입구와 two-neck 플라스크 입구를 셉타(septa)로 막고 N2 가스를 컨덴서 위쪽에 주입하고 주입된 가스가 다른 니들(needle)을 통하여 나오게 하여 플라스크와 컨덴서 사이(테프론 테입으로 실링(seeling)처리 함)를 포화된 상태로 만들 었다. 그 다음 N,N-디메틸에타노아민(sigma aldrich) 0.75 mL를 1 ml 시린지(syringe)로 넣고 맨틀(mantle) 위에서 100℃(케이지 2.9)로 가열하면서 17시간 동안 교반하였다. 모세관 튜브를 니들을 이용하여 샘플링한 다음 TLC(THF : MeOH=9:1)로 확인하여 합성 유무를 확인하였다.
그리고 실온으로 냉각한 다음, NH4Cl(sigma) 포화수용액(250 ml)을 첨가하여 중성화 시킨 다음 EtOAc를 넣어 깔때기(funnel) 플라스크에서 층 분리하였다. 하층은 제거하고 상층은 Na2SO4를 넣어 수분을 제거한 다음 농축기에서 용매 농축하였다. 이 경우 층의 분리가 이루어지지 않으면 D.W를 첨가하여 층을 분리하고 중간층은 따로 받아서 보관하고 분리된 층은 한번 더 농축을 실시하였다.
완전히 용매를 제거 다음 EtOAc 50 ml 이상에 용해된 시료를 실리카 겔로 충진된 컬럼에 로딩하였다. 그 다음 EtOAc로 용매 3 L 이상을 흘러 보내어 PME(phosphomonoester)와 기타 성분을 충분히 제거하고 THF(tetrahydrofuran) : EtOAc= 1 : 1로 용매를 교환하여 세척함으로써 피로페오포바이드 (pyropheophorbide) 형태를 제거한 다음 THF : MeOH = 9 : 1 용매로 교체하여 원하는 스팟이 나오는 부분을 취하고 농축하였다. 그리고 다시 THF : MeOH = 9 : 1이 충진된 실리카 겔 컬럼으로 컬럼한 후에 농축하여 메틸렌클로라이드(MC)로 용해 한 다음, 필터를 통과시켜 MeOH에 녹은 실리카 겔을 제거하고 농축하여 헥산으로 재결정하여 분말상태의 하기 화학식 3의 DH -Ⅱ-24 0.95 g(수율=32 %)을 수득하였다(도 2): 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.52 (s, 1H, meso-H), 9.39 (s, 1H, meso-H), 8.56 (s, 1H, meso-H). 7.99 (dd, 1H, J = 17.9, 11.6 Hz, CH2=CH), 6.29 (d, 1H, J = 17.9 Hz, CH 2 =CH), 6.23 (s, 1H, CH), 6.18 (d, 1H, J = 11.6 Hz, CH 2 =CH), 4.48-4.24 (m, 4H, CHCH, OCH2), 3.72-3.64 (m, 5H, CH3-CH 2 , CH3), 3.54 (s, 3H, OCH3), 3.40 (s, 3H, CH3), 3.24 (s, 3H, CH3), 2.66-2.14 (m, 6H, CH2CH2, CH2N), 2.04 (s, 6H, N(CH3)2), 1.81 (d, 3H, J = 7.3, CH3), 1.70 (t, 3H, J = 7.6 Hz, CH2-CH 3 ), 0.50 (br s, 1H, N-H), -1.65 (br s, 1H, N-H); FAB MS 계산값 663.34 측정값 664.30(M+H+).
화학식 3
Figure 112009060496693-PAT00005
시험예 1: 화합물 DH -Ⅱ-24에 대한 단일항 산소 측정(화합물 DH -Ⅰ-180-3과의 비교실험)
상기 화학식 3의 DH-Ⅱ-24에 대한 단일항 산소 측정을 하였다. 실험조건은 에어포화상태(99.999% 고순도 공기 사용)에서 용매는 톨루엔(머크사, HPLC grade), 용액 중의 산소농도 2.1 × 10-3 M 및 온도는 21℃로 실험하였다.
단일항 산소 인광 측정결과(λexcitation = 508 nm)를 표 1 및 도 2에 나타냈고, 이로부터 계산한 양자수율은 0.68(5%)로서, 단일항 산소의 생성량이 0.60인 비교물질 DH-Ⅰ-180-3(0.60) 보다 높게 나타나, 단일항 상태의 산소를 생성시키는 양자수율이 우수하고 물리적 안정성이 양호함을 확인하였다.
단일항 산소의 양자 수율(ΦΔ)은 하기 수학식 1에 대입하여 계산하였다:
수학식 1
Figure 112009060496693-PAT00006
ΦΔ는 단일항 양자 수율, A는 들뜸 파장에서의 흡광도, I는 단일항 산소 인광 신호 세기, 및 첨자 S 및 R은 각 시료와 기준물질을 나타낸다.
시료 ΦΔ τΔ/μs
DH-Ⅱ-24 0.68 29
H2TPP(기준물질) 0.68 29
DH-Ⅰ-180-3 0.60 29
기준물질에 대해서는 문헌 Zenkevich, E. et al., J. Photochem . Photobiol . B, Biol., 1996, 33, 171에 기재되어 있다.
비교물질인 DH-I-180-3(대한민국 특허 제0484206호)은 하기 화학식 4의 구조를 가진다.
화학식 4
Figure 112009060496693-PAT00007
시험예 2: 동물시험
상기 화학식 3의 DH-Ⅱ-24를 이용하여 동물시험을 실시하되, 현재 유통되고 있는 포토젬(photogem, 상품명, 통상의 포토프린)을 대조군으로 사용하였다.
우선, 유방암 세포(EMT6, ATCC) 1 × 106 cells/마우스를 BALB/c 마우스(군 당 12마리, 오리엔트)에 이식하고, 7-10일 후 1% 크레모포어(cremophor) EL(Fluka)로 희석한 DH-Ⅱ-24(각 마우스 당 0.4 또는 0.8 mg/kg)와 주사용 증류수로 희석한 포토젬(각 마우스 당 2 mg/kg)을 정맥 주사하였다.
주사 3시간 후 마우스를 마취시켜 할로겐 램프를 이용하여 1.2 J로 조사하고 2-3일 간격으로 캘리퍼를 이용하여 종양의 크기를 측정함은 물론, 동시에 그에 따른 마우스의 생존율을 측정하였다.
시험예 3: In vitro 시험
유방암 세포(EMT6)를 배양배지(DMEM, 10% FBS, 100U 페니실리움 및 100 ㎍ 스트렙토마이신)에서 배양하여 실험에 사용하였다.
세포를 상기 배지에서 배양한 후 0.25% 트립신-EDTA를 처리하여 세포를 수거한 후 트립판 블루를 이용해 세포를 계수하였다. 2 × 105 cells/ml의 농도로 세포를 35 mm 배양 디쉬에 3 ml 첨가하여 24시간 동안 5% CO₂배양기에서 배양하여 모든 세포가 디쉬에 단층이 되게 하였다. DMF에 용해한 DH-Ⅱ-24를 여러 농도로 희석하여 35 mm 배양 디쉬에 첨가하였다. 이 때, DMF에 의한 효과를 배제하기 위하여 사용한 DMF의 농도는 0.5%를 넘지 않았다.
광민감성 물질을 세포에 첨가하고 1시간 후, 할로겐 램프를 이용하여 1.2 J의 농도로 빛을 조사하였다. 빛을 조사한 다음, 배양 디쉬를 배양기로 옮겨 배양하였다. PDT(photodynamic therapy)에 의한 세포독성은 24시간 후에 MTT 분석법을 이용하여 분석하였고, 세포의 형태는 광학현미경을 통해 관찰하였다.
상기 본 발명의 광민감성 물질(DH-Ⅱ-24)을 시험함에 있어서는, 대조군으로 기존의 포토젬을 통해 비교 실험하였고, 물질의 농도와 빛의 조사세기 및 물질의 흡수시간 등에 변화를 주어 시험하였다.
도 4에는 마우스 유래 EMT6 세포에 대한 세포 독성을 MTT 분석법으로 측정한 결과를 나타내었다. 도 4에서 알 수 있는 바와 같이, 대조군(control), 빛만 조사할 때(light), 용매만 처리했을 경우(DMF), 빛이 없을 때(Ps(2) only), 그리고 본 발명의 광민감성 물질(DH-Ⅱ-24)의 농도를 다양화하여 측정한 결과, 빛과 용매 및 광민감성 물질만 처리했을 경우에는 전혀 세포독성을 보이지 않은 반면, DH-Ⅱ-24의 함량이 0.125 ㎍일 때 현저한 세포독성이 나타나고, 0.25 ㎍에서 LD100 이 나타나 최적효능농도가 0.25 ㎍임을 확인할 수 있었다.
도 4는 본 발명의 화합물 DH-Ⅱ-24 및 비교물질인 DH-Ⅰ-180-3의 비교실험 결과로서 본 발명의 화합물 DH-Ⅱ-24가 마우스 유방암 세포주인 EMT6에 대해 비교물질 보다 낮은 농도에서 활성이 나타나는 것을 확인할 수 있다.
도 5에는 세포 사멸의 기전을 연구하기 위하여 EMT6 세포에 DH-Ⅱ-24를 첨가한 후 4시간 동안 축적(uptake)시키고 1.2 J 광을 준 후 1시간 뒤에 아넥신(Annexin) V/PI 염색하여 FACs 분석 결과가 나타나 있으며, 도 5에서 확인할 수 있듯이 대조군에서는 90%이상이 생존해 있는 반면, PDT 처리군(0.25 ㎍/1hr)에서는 50-60% 이상 세포가 고사(cell apoptosis)됨으로써 EMT6 세포가 사멸되고 있음을 확인할 수 있었다.
도 6a-6b는 광민감제(DH-Ⅱ-24)의 농도를 달리했을 때, 세포 내에 얼마나 많이 축적(uptake)되는 가를 측정한 도표로 도 6a는 배양시간에 따른 물질의 축적 패턴을, 그리고 도 6b는 축적시간에 따른 PDT 활성도를 보여주는 그래프이다.
도 6a는 EMT6 세포에 대해 DH-Ⅱ-24의 농도별로 배양시간에 따른 물질의 결합능을 FACs를 통하여 관찰한 결과로 배양시간에 따라 물질의 결합능이 증가함을 알 수 있었고, 도 6b는 DH-Ⅱ-24의 농도를 0.5 μg으로 고정하고서 물질의 축적 시간에 따른 세포사멸을 관찰한 것으로 240분까지 세포사멸 정도가 증가하여 거의 세포의 100%가 사멸하는 것으로 보아 4시간만 축적시켜도 충분히 결합함을 확인할 수 있었다.
이러한 분석 결과, 다분히 농도 의존성이 강하며, 세포독성과 비교하여 보았을 때 상관관계가 있으며, 최소한 863.68 MFI(평균형광강도), 즉, 본 발명의 광민감성 물질 DH-Ⅱ-24의 농도가 0.25 ㎍은 되어야만 세포독성이 강하게 나타남을 알 수 있었다.
도 7a-7b는 광민감제의 시간에 따른 세포 축적율을 나타낸 도표로서, 세포에 광민감성 물질을 첨가하고 시간에 따라 FACs분석을 통하여 살펴본 결과, 시간에 의존적임을 알 수 있고, 세포독성과 비교하여 살펴볼 때, 최소한 MFI가 863.68, 즉, 시간이 최소 60분은 되어야만 세포독성이 강하게 나타났다. 하지만 비교물질인 DH-I-180-3(대한민국 특허 제0484206호)보다 더 강하게 세포에 결합함을 MFI에서 볼 수 있으며 표준물질인 포토젬은 세포에 결합하는 것이 매우 낮아 도 4와 같은 결과가 나온 것으로 사료된다(DH-Ⅱ-24와 DH-I-180-3의 비교실험).
도 8은 세포주를 달리하여 실험한 결과로 마우스 멜라노마(melanoma)인 B16F10(ATCC), 유방암 세포주인 EMT6(ATCC), 마우스 골수세포(myelomonocyte)인 WEHI-3(ATCC), 멍키 신장 세포인 Vero(ATCC), 인체 대장 선암(colon adenocarcinoma)인 Lovo(ATCC), 인체 폐암(lung carcinima)인 A549세포(ATCC)에 대해서 실험하였다. WEHI-3에서 가장 강한 활성을 보였으며 실험된 모든 세포에서 활성을 보였다.
도 9는 EMT6 세포내의 미토콘드리아막 포텐셜(MMP)을 측정한 그림으로서, PDT 처리 후 세포의 MMP를 측정하기 위하여 JC-1 dye로 염색하여 FACs 분석을 수행한 결과, PDT에 의한 MMP 변화를 볼 수 없었다.
한편, 도 10은 DH-Ⅱ-24으로 처리된 EMT6 세포에 의해 종양이 유발된 BALB/c 마우스의 종양 억제를 나타낸 도표로서, 본 발명의 광민감성 물질로 처리한 군은 대조군(종양이 형성된 마우스) 및 포토프린(포토젬) 처리군과 비교하여, 처리 후 시간이 경과하면서 EMT6 세포의 종양 성장율이 현저히 감소하였다.
도 11은 도 10의 결과에 의해서 도출된 마우스의 생존곡선으로, PDT로 인해 생존율이 대조군에 비해서 연장된 결과를 나타낸 것이다.
도 12는 PDT 후 마우스의 종양이 치료된 결과를 사진으로 나타낸 것으로 대조군은 사육중인 마우스이고, PDT1은 PDT 실시할 때 종양의 크기가 커서 빛을 전체적으로 주지 못해 빛을 받은 부위만 PDT 효과가 나타난 것이며, PDT2는 종양의 크기가 작아 빛을 충분히 주었을 때 종양이 완전히 치유됨을 알 수 있었다.
이상의 각 시험결과를 바탕으로, 본 발명의 광민감성 물질(DH-Ⅱ-24)의 최적처리조건로서, PDT에 사용한 광민감성 물질의 농도는 0.25 ㎍/ml, 세포내의 흡수는 1시간, 빛의 조사강도는 1.2 J, 그리고 활성결과의 분석은 24시간이면 충분하였다.
대조군으로 사용한 포토젬(혹은 포토프린)은 사용된 농도가 50-100 ㎍/ml 이고, 24시간이 지나도 세포내 흡수는 효과적이지 못하고, 빛의 조사강도도 본 발명의 DH-Ⅱ-24에 비하여 10-100배 이상이어야 함을 알 수 있어, 결국 본 발명의 광민감성 물질(DH-Ⅱ-24)의 우수성을 확인할 수 있었다.
이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.
도 1은 페오포바이드(pheophorbide)-a 메틸 에스터의 추출과정을 나타낸다.
도 2는 실시예 2 내지 4에 의해 제조된 본 발명 화합물 DH-Ⅱ-24의 화학식 구조와 UV 스펙트럼을 보여준다.
도 3은 본 발명의 화합물 DH-Ⅱ-24의 단일항 산소 인광 측정결과를 보여주는 그래프이다.
도 4는 본 발명의 화합물 DH-Ⅱ-24 및 비교물질인 화합물 DH-I-180-3(대한민국 특허 제0484206호)의 마우스 유래 EMT6 세포에 대한 세포 독성을 MTT 분석법으로 측정한 결과를 보여주는 그래프이다.
도 5는 본 발명의 화합물 DH-Ⅱ-24의 세포 사멸의 기전을 연구하기 위하여 아넥신(Annexin) V/PI 염색을 하여 FACs 분석 결과를 보여준다.
도 6a-6b는 본 발명의 화합물 DH-Ⅱ-24의 처리농도와 시간에 따른 세포 결합과 세포독성 그래프를 보여준다.
도 7a-7b는 본 발명의 화합물 DH-Ⅱ-24 및 비교물질인 화합물 DH-I-180-3(대한민국 특허 제0484206호)(도 7a) 그리고 표준물질인 포토젬(도 7b)의 처리농도에 따른 세포 결합 그래프를 보여준다.
도 8은 여러 세포주에 대한 세포독성을 시험한 그래프를 보여준다. B16F10은 마우스 멜라노마(melanoma), EMT6은 유방암 세포주, WEHI-3은 마우스 골수세포(myelomonocyte), Vero는 멍키 신장 세포, Lovo는 인체 대장 선암(colon adenocarcinoma) 및 A549는 인체 폐암(lung carcinima) 세포이다.
도 9는 EMT6 세포내의 미토콘드리아막 포텐셜(MMP)를 측정한 그래프이다.
도 10은 본 발명의 화합물 DH-Ⅱ-24로 처리된 EMT6 세포에 의해 종양이 유발된 BALB/c 마우스의 종양 억제를 나타낸 그래프이다.
도 11은 EMT6 세포로 유발된 마우스에서 본 발명 화합물 DH-II-24에 의한 생존곡선을 나타낸다.
도 12는 EMT6 세포로 유발된 마우스에서 본 발명 화합물 DH-II-24에 의한 종양 치료 후의 마우스 사진을 보여준다.

Claims (4)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물:
    화학식 1
    Figure 112009060496693-PAT00008
    상기 화학식에서, R1은 N,N-디메틸아미노에틸(dimethylaminoethyl) 기이다.
  2. (a) 하기 화학식 1로 표시되는 화합물의 약제학적 유효량; 및 (b) 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 항종양용 약제학적 조성물:
    화학식 1
    Figure 112009060496693-PAT00009
    상기 화학식에서, R1은 N,N-디메틸아미노에틸(dimethylaminoethyl) 기이다.
  3. 제 2 항에 있어서, 상기 조성물은 광역학적으로 고형암을 예방 또는 치료하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  4. 다음의 단계를 포함하는 하기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조 방법:
    (a) 클로렐라(chlorella)로부터 하기 화학식 2의 페오포바이드(pheophorbide)-a 메틸 에스터를 추출하는 단계;
    (b) 상기 추출된 페오포바이드(pheophorbide)-a 메틸 에스터, 4-DMAP(dimethylaminopyridine) 및 톨루엔을 혼합하고 질소를 주입하는 단계;
    (c) 상기 단계 (b)의 결과물에 N,N-디메틸에타노아민을 혼합하고 농축하는 단계;
    (d) 상기 단계 (c)의 결과물로부터 PME(phosphomonoester) 및 피로페오포바이드(pyropheophorbide)를 제거하는 단계; 및
    (e) 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 수득하는 단계;
    화학식 1
    Figure 112009060496693-PAT00010
    상기 화학식에서, R1은 N,N-디메틸아미노에틸(dimethylaminoethyl) 기이다.
    화학식 2
    Figure 112009060496693-PAT00011
KR1020090093546A 2009-09-30 2009-09-30 광역동 치료법에 이용되는 광감작제로서의 신규한 화합물 KR20110035725A (ko)

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