ES2235364T3 - Polimeros cationicos como agentes de union de toxinas. - Google Patents
Polimeros cationicos como agentes de union de toxinas.Info
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Abstract
Una composición para inhibir una toxina patogénica en un mamífero, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un polímero que comprende una pluralidad de grupos catiónicos pendientes, cada uno de ellos conectados con la cadena polimérica mediante un grupo espaciador alifático.
Description
Polímeros catiónicos como agentes de unión de
toxinas.
Muchos patógenos producen toxinas que son
perjudiciales, y en algunos casos, mortales, para el organismo
hospedante. Las toxinas producidas por los patógenos pueden
clasificarse en dos categorías generales, exotoxinas y
endotoxinas.
Las exotoxinas son generalmente proteínas o
polipéptidos. Estas toxinas, que son secretadas por el patógeno,
pueden desplazarse dentro del hospedante y causar daños en regiones
del hospedante muy alejadas de la zona de infección. Los síntomas
asociados a las exotoxinas varían enormemente e incluyen hemólisis,
choque sistémico, destrucción de leucocitos, vómitos, parálisis y
diarrea.
Las enterotoxinas son exotoxinas que actúan en el
intestino delgado y causan secreción masiva de fluido en el paso
intestinal, provocando diarrea. Las enterotoxinas son producidas
por diversas bacterias, incluyendo organismos implicados en la
intoxicación por alimentos, tales como Staphylococcus
aureus, Clostridium perfringens, y Bacillus
cereus, y los patógenos intestinales Vibrio cholerae,
Escherichia coli, y Salmonella enteritidis.
Las endotoxinas son lipopolisacáridos /
lipoproteínas que se encuentran en la capa exterior de las paredes
celulares de las bacterias gram negativas. Estos lipopolisacáridos
están unidos a la membrana celular y se liberan tras la citolisis.
Los síntomas asociados a la liberación de las endotoxinas incluyen
fiebre, diarrea y vómitos. Específicamente, las endotoxinas
estimulan a las células hospedantes para que liberen proteínas,
pirógenos endógenos, que afectan el área del cerebro que regula la
temperatura corporal. Además de fiebre, diarrea y vómitos, el
animal hospedante puede experimentar una rápida disminución del
número de linfocitos, leucocitos y plaquetas, y entrar en un estado
de inflamación generalizado.
Aunque las endotoxinas son menos tóxicas que las
exotoxinas, grandes dosis de endotoxinas pueden provocar la muerte,
generalmente mediante choque hemorrágico y necrosis tisular.
Ejemplos de bacterias que producen endotoxinas incluyen los géneros
Escherichia, Shigella, y especialmente
Salmonella.
En algunos casos, la enfermedad activa causada
por una exotoxina puede tratarse mediante la administración de una
antitoxina al paciente. Una antitoxina comprende anticuerpos frente
a la toxina derivados del suero de un animal, típicamente un
caballo, que ha sido inmunizado mediante inyección de un toxoide,
un derivado no tóxico de la toxina. Sin embargo, la eficacia de las
antitoxinas es limitada porque las toxinas son rápidamente
absorbidas por las células y los anticuerpos no pueden acceder a
ellas. Además, el sistema inmune del paciente puede responder a las
proteínas exógenas presentes en la antitoxina, causando una
enfermedad conocida como enfermedad sérica.
Por lo tanto, existe la necesidad de un método
mejorado de tratamiento de toxinas que reduzca significativamente o
elimine los problemas mencionados anteriormente.
Un aspecto de la presente invención es una
composición para inhibir una toxina patogénica en un mamífero, que
comprende la administración al mamífero de una cantidad
terapéuticamente eficaz de un polímero que tiene un grupo catiónico,
tal como un grupo amino, un grupo amonio o un grupo fosfonio, que
está unido a la cadena polimérica.
El polímero que ha de ser administrado puede ser
un homopolímero o un copolímero. En una realización, el polímero
incluye además un monómero que comprende un grupo hidrofóbico, tal
como un grupo arilo o un grupo alquilo
C_{2}-C_{24} normal o ramificado.
El polímero que ha de ser administrado puede,
opcionalmente, incluir, además, un monómero que comprende un grupo
hidrofílico neutro, tal como un grupo hidroxílico o un grupo
amida.
Otro aspecto de la invención es un método para
inhibir una toxina patogénica en un mamífero, tal como el ser
humano, que comprende la administración al mamífero de una cantidad
terapéuticamente eficaz de un polímero que comprende una cadena de
polimetileno que está interrumpida en uno o más puntos por un grupo
catiónico, tal como un grupo amino, un grupo amonio o un grupo
fosfonio.
El presente método tiene varias ventajas. Por
ejemplo, los polímeros empleados son preparados fácilmente
utilizando técnicas estándar de síntesis polimérica y materias
primas económicas. Los polímeros no se degradarán sustancialmente en
el tracto digestivo y, por lo tanto, pueden administrarse por vía
oral. Las composiciones poliméricas pueden variarse fácilmente,
para optimizar propiedades tales como la solubilidad o capacidad de
hincharse con agua y la actividad antitoxina.
La presente invención se refiere a una
composición para inhibir una toxina patogénica en un mamífero, tal
como un ser humano, mediante la administración al mamífero de una
cantidad terapéuticamente eficaz de un polímero que comprende una
pluralidad de grupos amino y amonio.
Tal como se usa en la presente, la inhibición de
una toxina patogénica hace referencia a la reducción en actividad
de la toxina producida por un microbio patogénico. La actividad de
la toxina puede reducirse, por ejemplo, interfiriendo con la
producción o secreción de la toxina o mediante la unión de la
toxina para formar un complejo inactivo. Sin ser delimitado por la
teoría, un mecanismo mediante el cual los polímeros descritos en la
presente pueden inhibir una toxina patogénica es mediante la unión
de la toxina. Las moléculas de toxina típicamente tienen una carga
negativa a pH fisiológico y pueden unirse a polímeros catiónicos
mediante interacciones electroestáticas.
Una "cantidad terapéuticamente eficaz" es
una cantidad suficiente para inhibir, parcial o totalmente, la
actividad de la toxina patogénica. El término "polímero" hace
referencia a una macromolécula que comprende una pluralidad de
unidades de repetición o monómeros. El término incluye
homopolímeros, que están formados por un solo tipo de monómero, y
copolímeros, que están formados por dos o más monómeros diferentes.
Un "terpolímero" es un copolímero formado por tres monómeros
diferentes. El término polímero, tal como se usa en la presente,
pretende excluir proteínas, péptidos, polipéptidos y materiales
proteináceos.
Tal como se usa en la presente, el término
"cadena polimérica" o "cadena" hace referencia a la parte
del polímero que es una cadena continua, que comprende los enlaces
que se forman entre los monómeros tras la polimerización. La
composición de la cadena polimérica puede describirse en términos
de la identidad de los monómeros a partir de los cuales se forma,
sin tener en cuenta la composición de las ramificaciones, o cadenas
laterales, que parten de la cadena polimérica. Así, se dice que la
poli(acrilamida) tiene una cadena de poli(etilenos)
sustituida con grupos carboxamida (-C(O)NH_{2}) como
cadenas laterales.
El término "cadena polimérica lateral" o
"cadena lateral" hace referencia a la porción de un monómero
que, después de la polimerización, forma una ramificación que parte
de la cadena polimérica. En un homopolímero, todas las cadenas
laterales poliméricas son idénticas. Un copolímero puede comprender
dos o más cadenas laterales distintas. Cuando una cadena lateral
comprende una unidad iónica, por ejemplo, la unidad iónica depende
de, o es un sustituyente de, la cadena polimérica, y se denomina
"unidad iónica pendiente". El término "grupo espaciador",
tal como se usa en la presente, hace referencia a un fragmento
molecular polivalente que es un componente de una cadena polimérica
lateral y conecta un resto pendiente a la cadena polimérica. El
término "grupo espaciador alifático" hace referencia a un
grupo espaciador que no incluye una unidad aromática, tal como una
unidad de fenileno.
El término "polímero de adición", tal como
se usa en la presente, es un polímero formado por la adición de
monómeros sin la consiguiente liberación de una pequeña molécula.
Un tipo común de polímero de adición se forma mediante la
polimerización de monómeros olefínicos, en la que los monómeros
están unidos mediante la formación de enlaces
carbono-carbono entre monómeros, sin la pérdida de
ningún átomo que compone los monómeros que no han reaccionado.
El término "monómero", tal como se usa en la
presente, hace referencia tanto a (a) una única molécula que
comprende uno o más grupos funcionales polimerizables antes o
después de la polimerización, y (b) una unidad de repetición de un
polímero. Un monómero no polimerizado capaz de polimerizar
aditivamente, puede, por ejemplo, comprender un enlace olefínico
que se pierde tras la polimerización.
El término "grupo catiónico", tal como se
usa en la presente, hace referencia a un grupo funcional que tiene
una carga positiva neta o un grupo básico que gana una carga
positiva neta tras la protonación a pH fisiológico. Los grupos
catiónicos apropiados incluyen los grupos amonio, tales como grupos
amonio primario, secundario, terciario y cuaternario; grupos amino,
tales como los grupos amino primario, secundario y terciario;
grupos sulfonio; y grupos fosfonio.
La cantidad de un determinado polímero que ha de
ser administrado se determinará en base a cada individuo y se
determinará, al menos en parte, considerando el tamaño del
individuo, la severidad de los síntomas que han de ser tratados y el
resultado buscado. El polímero puede ser administrado solo o en una
composición farmacéutica que comprende el polímero, un vehículo o
diluente aceptable y, opcionalmente, uno o más fármacos
adicionales.
Los polímeros pueden administrarse, por ejemplo,
tópicamente, por vía oral, intranasalmente, o por vía rectal. La
forma en la que el agente se administra, por ejemplo, polvos,
comprimidos, cápsulas, disolución, o emulsión, depende en parte de
la ruta a través de la cual se administra. La cantidad
terapéuticamente eficaz puede administrarse en una serie de dosis
separadas por intervalos apropiados de tiempo, tales como
horas.
Las toxinas patogénicas que pueden ser inhibidas
mediante el método de la presente invención incluyen, pero no se
limitan a, toxinas producidas por Streptococcus, incluyendo
Streptococcus pneumoniae, y Streptococcus pyogenes;
Salmonella, incluyendo Salmonella enteritidis;
Campylobacter, incluyendo Campylobacter jejuni;
Escherichia coli; Clostridia, incluyendo
Clostridium difficile y Clostridium botulinum;
Staphylococcus, incluyendo Staphylococcus
aureus; Shigella dysenteriae; Pseudomonas,
incluyendo Pseudomonas aeruginosa; Bordatella
pertussis; Listeria monocytogenes; Vibrio
cholerae; Yersinia enterocolitica; Legionella
pneumophilia; y Bacillus anthracis.
De especial importancia patogénica son
Escherichia coli, por ejemplo, las cepas de E. Coli
06:H-, 0157:H7,0143 y otras cepas aisladas clínicamente, y
Clostridium difficile. Escherichia coli enterohemorrágica
(EHEC), tal como 0157:H7, puede ocasionar una diarrea sanguinolenta
sin fiebre conocida como colitis hemorrágica. EHEC produce altos
niveles de una o de dos de las citotoxinas relacionadas, que se
asemejan en estructura y función a una toxina Shiga y a las que se
hace referencia como toxinas tipo Shiga (SLT I o SLT II). Se cree
que estas toxinas Shiga dañan la mucosa intestinal, resultando en la
manifestación de colitis hemorrágica.
Clostridium difficile produce dos toxinas
principales, designadas Toxina A y Toxina B, que causan daño al
revestimiento celular de la pared del intestino. La Toxina A causa
producción de fluido y daño a la mucosa del intestino grueso. La
Toxina B es una citotoxina que causa anomalías en los sistemas de
cultivo tisular. Esta cualidad de la Toxina B se usa para
diagnosticar la enfermedad mediante la detección de la toxina en
las heces.
También se incluyen las toxinas protozoales,
tales como las toxinas producidas por Entameoba histolytica,
y
Acanthameoba; y toxinas parasitarias.
Acanthameoba; y toxinas parasitarias.
El método es útil para tratar infecciones de
varios órganos del cuerpo, pero es particularmente útil para
infecciones de la piel y del tracto gastrointestinal.
Los polímeros particularmente apropiados para el
presente método incluyen polímeros que puedan poseer
características clave de antígenos que existen de manera natural,
en particular, la capacidad para formar estructuras anfipáticas. El
término "anfipático", tal como se usa en la presente, describe
una estructura tridimensional que tiene regiones hidrofóbicas e
hidrofílicas discretas. De este modo, una parte de la estructura
interacciona favorablemente con medios acuosos y otros medios
polares, mientras que otra parte de la estructura interacciona
favorablemente con medios no polares. Un polímero anfipático resulta
de la presencia tanto de elementos estructurales hidrofóbicos como
hidrofílicos a lo largo de la cadena polimérica.
Los polímeros que han de ser administrados que
tienen grupos amino pueden ser administrados en la forma de base
libre, forma amino, o como una sal con un ácido farmacéuticamente
aceptable. Tales ácidos incluyen ácido clorhídrico, ácido
bromhídrico; ácido cítrico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido
fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido acético, ácido fórmico,
ácido maleico, ácido fumárico, ácido málico, ácido succínico, ácido
malónico, ácido sulfúrico, ácido L-glutámico, ácido
L-aspártico, ácido pirúvico, ácido múcico, ácido
benzoico, ácido glucorónico, ácido oxálico, ácido ascórbico, y
acetilglicina. En cualquier caso, a pH fisiológico después de la
administración, una pluralidad de grupos amino se protonará para
convertirse en grupos amonio, y el polímero tendrá una carga total
positiva.
Los polímeros que comprenden grupos amonio
cuaternarios comprenderán además un anión conjugado
farmacéuticamente aceptable, tal como un anión que es una base
conjugada de uno de los ácidos farmacéuticamente aceptables
comentados anteriormente. El número de aniones conjugados asociados
al polímero antes de la administración es el número necesario para
equilibrar la carga positiva del polímero.
El polímero que ha de ser administrado puede ser
un polímero de adición que tiene una cadena polimérica tal como una
cadena de poliacrilato, poliacrilamida, poli(alilalcohol),
poli(vinilalcohol), poli(vinilamina),
poli(alilamina), o poli(dialilamina). El polímero
puede tener una cadena uniforme si está compuesto de monómeros
derivados de una unidad polimerizable común, tal como acrilamida.
Si el polímero es un copolímero, puede también comprender una cadena
mixta.
Los polímeros de uso en el presente método
también incluyen polímeros de condensación, en los que la
polimerización de monómeros está acompañada de la liberación de una
pequeña molécula, tal como una molécula de agua. Tales polímeros
incluyen, por ejemplo, poliésteres y poliuretanos.
En una realización, el polímero que ha de ser
administrado comprende un monómero, o unidad de repetición, de
Fórmula I,
en la que X es un enlace covalente,
un grupo carbonilo o un grupo CH_{2}, Y es un átomo de oxígeno, un
grupo NH o un grupo CH_{2}, Z es un grupo espaciador, R es un
átomo de hidrógeno o un grupo metilo o etilo; R^{1}, R^{2} y
R^{3} son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, un
grupo alquilo C_{1}-C_{24}, normal o ramificado,
sustituido o no sustituido, un grupo arilo o un grupo arilalquilo;
A^{-} es un anión farmacéuticamente aceptable, tal como una base
conjugada de un ácido farmacéuticamente aceptable; y m y n son cada
uno, independientemente, 0 ó 1. Los sustituyentes alquilo
apropiados incluyen átomos de halógeno, tales como átomos de flúor
o cloro. Un monómero de Fórmula I en el que al menos uno de los
sustituyentes R^{1}, R^{2} y R^{3} es hidrógeno puede también
existir en la forma de base libre, o forma amino, en la que un
hidrógeno sustituyente está ausente y el átomo de nitrógeno es
eléctricamente
neutro.
neutro.
En una realización preferida, uno de
R^{1}-R^{3} es un grupo amonioalquilo de
fórmula general,
(II)---
(CH_{2})_{n} ---
\melm{\delm{\para}{R ^{6} }}{N}{\uelm{\para}{R ^{4} }}^{+} --- R^{5}
\;A^{-}
en la cual R^{4}, R^{5} y
R^{6} son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, un
grupo alquilo C_{1}-C_{24}, o un grupo
arilalquilo; n es un número entero entre 2 y aproximadamente 20,
preferiblemente entre 3 y aproximadamente 6; y A^{-} es un anión
farmacéuticamente aceptable. Un grupo amonioalquilo en el que al
menos uno de los sustituyentes R^{4}, R^{5} y R^{6} es
hidrógeno puede también existir en la forma de base libre, o forma
amino, en la que el hidrógeno sustituyente está ausente y el átomo
de nitrógeno es eléctricamente neutro. El grupo
-N^{+}(R^{4})(R^{5})(R^{6}) puede también ser un
grupo heteroarilo, tal como un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros,
tal como un grupo 1-piridinio. Preferiblemente, al
menos uno de R^{4}, R^{5} y R^{6} es un grupo alquilo
C_{6}-C_{24}. Ejemplos de grupos amonioalquilos
apropiados incluyen, pero no están limitados
a,
4-(dioctilmetilamonio)butilo;
3-(dodecildimetilamonio)propilo;
3-(octildimetilamonio)propilo;
3-(decildimetilamonio)propilo;
5-(dodecildimetilamonio)pentilo;
3-(ciclohexildimetilamonio)propilo;
3-(decildimetilamonio)-2-hidroxipropilo;
3-(tridecilamonio)propilo;
3-(docosildimetilamonio)propilo;
4-(dodecildimetilamonio)butilo;
3-(octadecildimetilamonio)propilo;
3-(hexildimetilamonio)propilo;
3-(metildioctilamonio)propilo;
3-(didecilmetilamonio)propilo;
3-(heptildimetilamonio)propilo;
3-(dimetilnonilamonio)propilo;
6-(dimetilundecilamonio)hexilo;
4-(heptildimetilamonio)butilo;
3-(dimetilundecilamonio)butilo;
3-(tetradecildimetilamonio)propilo;
3-(1-piridinio)propilo; en
combinación con un anión farmacéuticamente aceptable.
Cuando al menos uno de R^{1} a R^{6} es un
átomo de hidrógeno, el monómero puede también existir en la forma
de base libre, o forma amino. El polímero que comprende tal
monómero puede administrarse en la forma de base libre o en la
forma protonada, por ejemplo, como una sal de un ácido
farmacéuticamente aceptable.
El grupo espaciador Z es un componente de la
cadena polimérica lateral y conecta el grupo amino o amonio a la
cadena polimérica. El grupo amino o amonio es, de este modo, un
grupo pendiente. El grupo espaciador puede ser un grupo alquileno,
normal o ramificado, saturado o insaturado, sustituido o no
sustituido, tal como un grupo polimetileno
-(CH_{2})_{n}-, en el que n es un número entero entre
aproximadamente 2 y aproximadamente 24. Ejemplos apropiados incluyen
los grupos propileno, hexileno y octileno. El grupo alquileno puede
también, opcionalmente, ser interrumpido en uno o más puntos por un
heteroátomo, tal como un oxígeno, nitrógeno (por ejemplo, NH) o un
átomo de azufre. Ejemplos incluyen los grupos oxaalquileno
-(CH_{2})_{2}O[(CH_{2})_{2}O]_{n}[(CH_{2})_{2}-,
en los que n es un número entero comprendido entre 0 y
aproximadamente 3.
Ejemplos de monómeros de Fórmula I que tienen
grupos amonio cuaternarios incluyen:
N-(3-dimetilaminopropil)acrilamida;
N-(3-trimetilamoniopropil)acrilamida;
Metacrilato de
2-trimetilamonioetilo;
acrilato de
2-trimetilamonioetilo;
N-(3-trimetilamoniopropil)metacrilamida;
N-(6-trimetilamoniohexil)acrilamida;
N-(3-trimetilamoniopropil)acrilamida;
N-(4-trimetilamoniobutil)alilamina;
N-(3-dimetiloctilamoniopropil)alilamina;
N-(3-trimetilamoniopropil)alilamina;
N-(3-(1-piridinio)propil)vinilamina
y
N-(3-(1-piridinio)propil)alilamina.
Cada uno de estos monómeros también incluye un anión conjugado
apropiado. Ejemplos de monómeros de Fórmula I que tienen un grupo
amino incluyen alilamina, vinilamina y
N-(3-dimetilamino-propil)acrilamida.
Cada uno de estos monómeros puede también existir como una sal con
un ácido farmacéuticamente aceptable.
En otra realización, el polímero que ha de ser
administrado se caracteriza por una unidad de repetición de
dialilamina de Fórmula III:
en la cual R^{1} y R^{2} son
cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, un grupo
alquilo C_{1}-C_{24}, normal o ramificado,
sustituido o no sustituido, un grupo arilo o un grupo arilalquilo;
y A^{-} es un anión farmacéuticamente aceptable, tal como una
base conjugada de un ácido farmacéuticamente aceptable. Los
sustituyentes alquilo apropiados incluyen átomos de halógeno, tales
como átomos de flúor y cloro. Un monómero de Fórmula III en el que
al menos uno de los sustituyentes R^{1} y R^{2} es hidrógeno
puede también existir en la forma de base libre, o forma amino, en
la cual un hidrógeno sustituyente está ausente y el átomo de
nitrógeno es eléctricamente neutro. En una realización preferida,
R^{1} es un grupo amonioalquilo de Fórmula II, según descrito
anteriormente.
En otra realización, el polímero que ha de ser
administrado es un polímero de poli(alquilenimina) que
comprende un monómero, o unidad de repetición, de Fórmula IV,
en la cual n es un número entero
entre aproximadamente 2 y aproximadamente 10 y R^{7} y R^{8}
son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, un grupo
alquilo C_{1}-C_{24}, normal o ramificado,
sustituido o no sustituido, un grupo arilo o un grupo arilalquilo,
y A^{-} es un anión farmacéuticamente aceptable. Los
sustituyentes alquilo apropiados incluyen átomos de halógeno, tales
como átomos de flúor y cloro. Cuando uno de R^{7} y R^{8} es un
átomo de hidrógeno, el polímero puede administrarse en la forma de
base libre o en la forma catiónica mostrada, como la sal del ácido
farmacéuticamente aceptable. Un monómero de Fórmula IV en el que al
menos uno de los sustituyentes R^{7} y R^{8} es hidrógeno puede
también existir en la forma de base libre, o forma amino, en la que
un hidrógeno sustituyente está ausente y el átomo de nitrógeno es
eléctricamente neutro. En una realización preferida, el polímero que
ha de ser administrado es un polímero de poli(etilenimina),
que comprende un monómero de Fórmula IV, en la cual n es
2.
Preferiblemente, R^{7} es un grupo
aminoalquilo, o un grupo amonioalquilo de Fórmula II, según
descrito anteriormente. En una realización, el polímero comprende
unidades monoméricas de Fórmula II en las que R^{7} es un grupo
aminoalquilo, o un grupo amonioalquilo, así como unidades
monoméricas en las que R^{7} y R^{8} son cada uno hidrógeno o
R^{7} es hidrógeno y R^{8} está ausente. La fracción de
unidades monoméricas que incluye el grupo aminoalquilo o grupo
amonioalquilo puede variar desde aproximadamente el 5% a
aproximadamente el 90% de las unidades monoméricas del
polímero.
Polímeros apropiados que comprenden un monómero
de Fórmula II incluyen
poli(decametilendimetilamonio-co-etilendimetilamonio)X^{-};
en el que X^{-} es un anión, por ejemplo, cloruro o bromuro;
poli(etilenimina-co-N-deciletilenimina-co-N-(trimetilamonio-propil)etilenimina;
poli(etilenimina-co-N-benciletilenimina).
El polímero que ha de ser administrado puede ser
también un copolímero que comprende un monómero de Fórmula I,
Fórmula III o Fórmula IV y además comprender un monómero
hidrofóbico. El monómero hidrofóbico puede comprender una cadena
lateral que tiene un grupo hidrofóbico, tal como un grupo alquilo
C_{3}-C_{24} lineal o ramificado, sustituido o
no sustituido o un grupo arilo sustituido o no sustituido. Ejemplos
de monómeros hidrofóbicos apropiados incluyen estireno,
N-isopropilacrilamida,
N-t-butilacrilamida,
N-n-butilacrilamida, acrilato de
heptafluorobutilo,
N-n-decilalilamina,
N-n-decilacrilamida,
pentafluoroestireno, acrilato de n-butilo, acrilato
de t-butilo, acrilato de n-decilo,
N-t-butilmetacrilamida, metacrilato
de n-decilo, metacrilato de
n-butilo, metacrilato de n-hexilo,
N-n-hexilvinilamina,
N-n-hexilalilamina,
N-bencilalilamina,
N-(ciclohexilmetil)alilamina,
N-(n-decil)alilamina,
N-hexiletilenimina,
N-(3-fenilpropil)etilenimina;
N-deciletilenimina y
N-benciletilenimina.
Ejemplos de copolímeros caracterizados por un
monómero de Fórmula I y un monómero hidrofóbico incluyen
poli(N-(3-dimetilaminopropil)acrilamida-co-N-n-butilacrilamida)
o sales del mismo con ácidos farmacéuticamente aceptables. Otros
ejemplos de copolímeros apropiados incluyen cloruro de
poli(metacrilato de
2-trimetilamonioetilo-co-estireno),
cloruro de poli(metacrilato de
2-trimetilamonioetilo-co-N-isopropilacrilamida),
cloruro de poli(metacrilato de
2-trimetil-amonioetilo-co-heptafluorobutilacrilo),
cloruro de poli(metacrilato de
3-trimetilamoniopropilo-co-estireno),
cloruro de poli(metacrilato de
3-trimetilamonio-propilo-co-N-t-butilacrilamida),
cloruro de poli(metacrilato de
3-trimetilamonio-propilo-co-N-n-butilacrilamida)
y
poli(N-(3-trimetilamoniopropil)alilamina-co-N-n-decilalilamina).
Cada uno de estos copolímeros iónicos puede también emplearse con
uno o más aniones conjugados distintos de cloruro, por ejemplo, con
una base conjugada de uno o más ácidos farmacéuticamente
aceptables.
En otra realización más, el polímero que ha de
ser administrado comprende un monómero de Fórmula I, Fórmula III o
Fórmula IV, un monómero hidrofóbico y un monómero hidrofílico
neutro, tales como acrilamida, metacrilamida,
N-(2-hidroxietil)acrilamida o metacrilato de
2-hidroxietilo. Ejemplos de polímeros de este tipo
incluyen terpolímeros de
N-(3-trimetilamonio-propil)metacrilamida/N-isopropilacrilamida/metacrilato
de 2-hidroxietilo,
N-(3-trimetilamonio-propil)metacrilamida/N-n-decilacrilamida/metacrilato
de 2-hidroxietilo,
N-(3-trimetilamoniopropil)metacrilamida/N-t-butilmetacrilamida/metacrilamida,
N-(3-trimetilamonio-propil)metacrilamida/acrilato
de n-decilo/metacrilamida,
metacrilato de 2-trimetilamonioetilo/acrilato de n-butilo/acrilamida, metacrilato de 2-trimetilamonioetilo/acrilato de t-butilo/acrilamida, metacrilato de 2-trimetilamonioetilo/acrilato de n-decilo/acrilamida, metacrilato de 2-trimetilamonioetilo/metacrilato de n-decilo/metacrilamida, metacrilato de 2-trimetilamonioetilo/N-t-butil-metacrilamida/metacri-
lamida y metacrilato de 2-trimetilamonioetilo/N-n-butil-metacrilamida/metacrilamida.
metacrilato de 2-trimetilamonioetilo/acrilato de n-butilo/acrilamida, metacrilato de 2-trimetilamonioetilo/acrilato de t-butilo/acrilamida, metacrilato de 2-trimetilamonioetilo/acrilato de n-decilo/acrilamida, metacrilato de 2-trimetilamonioetilo/metacrilato de n-decilo/metacrilamida, metacrilato de 2-trimetilamonioetilo/N-t-butil-metacrilamida/metacri-
lamida y metacrilato de 2-trimetilamonioetilo/N-n-butil-metacrilamida/metacrilamida.
La composición de los copolímeros que han de ser
administrados puede variar sustancialmente. El copolímero puede
comprender entre aproximadamente el 95 por ciento molar y
aproximadamente el 5 por ciento molar, preferiblemente entre
aproximadamente el 20 por ciento molar y aproximadamente el 80 por
ciento molar, de un monómero de Fórmula I. El copolímero puede
también comprender entre aproximadamente el 95 por ciento molar y
aproximadamente el 5 por ciento molar, preferiblemente entre
aproximadamente el 20 por ciento molar y aproximadamente el 80 por
ciento molar, de un monómero hidrofóbico.
Los polímeros de uso preferido en el presente
método son sustancialmente no biodegradables y no absorbibles. Esto
es, los polímeros no se parten sustancialmente bajo condiciones
fisiológicas en fragmentos que sean absorbibles por los tejidos
corporales. Los polímeros preferiblemente tienen una cadena no
hidrolizable, que es sustancialmente inerte bajo las condiciones que
se dan en la región meta del cuerpo, tal como el tracto
intestinal.
Otros ejemplos de polímeros que son de uso en el
presente método se describen en la Solicitudes de Patente de los
Estados Unidos de Norteamérica Nº de serie 08/482.969, 08/258.477,
08/258.431, 08/469.659 y 08/471.769, siendo incorporados los
contenidos de cada una en la presente como referencia.
El polímero que ha de ser administrado tendrá,
preferiblemente, un peso molecular que es apropiado para el modo
previsto de administración y que permite que el polímero alcance y
permanezca dentro de la región meta del cuerpo durante un período
de tiempo suficiente para interactuar con la toxina asociada al
patógeno. Por ejemplo, un método para tratar una infección
intestinal debería utilizar un polímero de peso molecular
suficientemente alto para resistir la absorción, parcial o
completamente, desde el tracto grastointestinal hacia otras partes
del cuerpo. Los polímeros pueden tener pesos moleculares
comprendidos entre aproximadamente 500 Daltons y aproximadamente
500.000 Daltons, preferiblemente entre aproximadamente 2.000
Daltons y aproximadamente 150.000 Daltons.
Los polímeros que son útiles en el presente
método pueden prepararse mediante métodos conocidos. Un primer
método incluye la polimerización directa de un monómero tal como
cloruro de acrilato de trimetilamonioetilo, o un conjunto de dos o
más monómeros, tales como cloruro de acrilato de
trimetilamonioetilo,
N-n-butilacrilamida y acrilamida.
Esto puede llevarse a cabo mediante métodos estándar de
polimerización catiónica, aniónica o por radicales libres, que son
bien conocidos en la técnica. Debido a las diferencias de
reactividad entre dos monómeros, la composición de un copolímero
producido de esta manera puede diferir de la composición de la
mezcla de partida. Esta diferencia en la reactividad puede también
resultar en una distribución no aleatoria de monómeros a lo largo
de la cadena polimérica.
Un segundo método se desarrolla a través del
producto intermedio de un polímero activado que comprende cadenas
laterales inestables que son fácilmente sustituidas por la cadena
lateral deseada. Un ejemplo de un polímero activado apropiado es el
éster de succinimida de ácido poliacrílico,
poli(N-acriloiloxisuccinimida) (al que
también se hará referencia en la presente como "pNAS"), que
reacciona con nucleófilos tales como una amina primaria para formar
una poliacrilamida N-sustituida. Otro polímero
activado apropiado es poli(acrilato de
para-nitrofenilo), que reacciona con
aminonucleófilos de una manera similar.
Un copolímero que tiene una cadena de
poliacrilamida que comprende nitrógenos amida que tienen dos
sustituyentes diferentes puede prepararse tratando pNAS con menos
de un equivalente (en relación con el monómero de
N-acriloiloxisuccinimida) de una primera amina
primaria, produciendo un copolímero de
poli(acrilamida-co-N-acrioiloxisuccinimida
N-sustituida). El monómero de
N-acrioiloxisuccinimida restante puede después
reaccionarse con, por ejemplo, un exceso de una segunda amina
primaria para producir un copolímero de poliacrilamida que tiene
dos N-sustituyentes diferentes. Una variedad de
composiciones de copolímeros puede, así, obtenerse tratando el
polímero activado con diferentes proporciones de dos o más
aminas.
Polímeros apropiados para uso en el presente
método pueden también prepararse mediante adición de una cadena
lateral a un polímero previamente formado. Por ejemplo,
poli(etilenimina), poli(alilamina) y
poli(vinilamina) pueden cada uno ser alquilados en el
nitrógeno amino por uno o más agentes alquilantes. Por ejemplo, una
fracción de los grupos amino puede ser alquilada usando un agente
alquilante tal como un haluro de alquilo
C_{3}-C_{24} normal o ramificado, tal como
bromuro de n-decilo, o una sal de
(X-alquil)amonio, en la que X representa un
grupo saliente apropiado, tal como un haluro, un grupo tosilato o
un grupo mesilato. Estos compuestos pueden prepararse mediante
reacción de un dihaloalcano apropiado, tal como un
bromocloroalcano, con una amina terciaria. Los agentes alquilantes
apropiados de este tipo incluyen los siguientes:
Bromuro de
(4-bromobutil)dioctilmetilamonio;
bromuro de
(3-bromopropil)dodecildimetilamonio;
bromuro de
(3-cloropropil)dodecildimetilamonio;
bromuro de
(3-bromopropil)octildimetilamonio;
bromuro de
(3-cloropropil)octildimetilamonio;
bromuro de
(3-yodobutil)dioctilmetilamonio;
bromuro de
(2,3-epoxipropil)decildimetilamonio;
bromuro de
(3-cloropropil)decildimetilamonio;
bromuro de
(5-tosilpentil)dodecildimetilamonio;
bromuro de
(6-bromohexil)octildimetilamonio;
bromuro de
(12-bromododecil)decildimetilamonio;
bromuro de
(3-bromopropil)tridecilamonio;
bromuro de
(3-bromopropil)docosildimetilamonio;
bromuro de
(6-bromohexil)docosildimetilamonio;
bromuro de
(4-clorobutil)dodecildimetilamonio;
bromuro de
(3-cloropropil)octadecildimetilamonio;
bromuro de
(3-cloropropil)hexildimetilamonio;
bromuro de
(3-cloropropil)metildioctilamonio;
bromuro de
(3-cloropropil)metildidecilamonio;
bromuro de
(3-cloropropil)ciclohexildimetilamonio;
bromuro de
(3-bromopropil)heptildimetilamonio;
bromuro de
(3-bromopropil)dimetilnonilamonio;
bromuro de
(6-bromohexil)dimetilundecilamonio;
bromuro de
(4-clorobutil)heptildimetilamonio;
bromuro de
(3-cloropropil)dimetilundecilamonio;
bromuro de
(3-cloropropil)tetradecildimetilamonio; y
bromuro de
1-(3-cloropropil)piridinio.
Cada uno de los agentes alquilantes descritos
anteriormente puede también prepararse y usarse como una sal en
combinación con un anión distinto de bromuro. Por ejemplo, éstos y
agentes alquilantes similares pueden prepararse y usarse como sales
con un vasto intervalo de aniones, incluyendo cloruro, yoduro,
acetato, p-toluensulfonato y metanosulfonato.
Cuando los sustituyentes se añaden al polímero
mediante un agente alquilante según descrito anteriormente, el
grado de alquilación puede determinarse mediante métodos que son
bien conocidos en las técnicas químicas. El aumento en la masa del
polímero debido a la alquilación proporciona una medida del grado de
alquilación. Por ejemplo, en una reacción entre
poli(alilamina) y 1-bromohexano, una
relación de masa producto/polímero de partida de aproximadamente
3,9, 2,5 y 1,7 representa aproximadamente 100%, 50% y 25% de
alquilación, respectivamente. El grado de alquilación puede también
determinarse mediante análisis elemental del polímero producto. En
este caso, la relación de masa carbón/nitrógeno (C/N) es una medida
directa del grado de alquilación. Por ejemplo, la reacción de
poli(alilamina) con 1-bromohexano rinde un
producto con una mayor relación de masa C/N que aquella del
polímero de partida. Relaciones de masa C/N del producto de
aproximadamente 7,7, 5,1 y 3,9 representan, aproximadamente, 100%,
50% y 25% de alquilación, respectivamente.
Según se comenta a continuación en el Ejemplo 56,
varios polímeros descritos en la presente fueron ensayados para ver
actividad in vitro frente a toxinas Shiga 1 y 2 y exhibieron
excelentes propiedades inhibitorias de toxinas.
La invención se describirá ahora específicamente
y en mayor extensión mediante los siguientes ejemplos.
Las siguientes abreviaciones se usan a lo largo
de los ejemplos para denotar los siguientes monómeros: MAPTAC,
cloruro de
N-(3-trimetilamoniopropil)metacrilamida;
TMAEMC, cloruro de metacrilato de
2-trimetilamonioetilo;
HEMA, metacrilato de 2-hidroxietilo; TMAEAC, cloruro de acrilato de 2-trimetilamonioetilo.
HEMA, metacrilato de 2-hidroxietilo; TMAEAC, cloruro de acrilato de 2-trimetilamonioetilo.
A los copolímeros y terpolímeros de los
siguientes ejemplos se les dan composiciones nominales que
corresponden a las relaciones molares de los monómeros de partida
en la mezcla de copolimerización.
Una disolución de
N-acriloiloxisuccinimida (25,0 g, 148 mmoles) en 100
mL de DMF seco se desgasificó mediante purga con nitrógeno y
simultáneamente se calentó a 60ºC. A la mezcla de reacción se
añadió azobisisobutironitrilo (AIBN) (120 mg, 0,005 equivalentes
con respecto al monómero). Se dejó que la reacción continuara
durante 24 horas a 60ºC. La disolución polimérica se enfrío a
temperatura ambiente y se vertió en THF con agitación rápida. El
precipitado blanco resultante se filtró, se lavó con THF y se secó
in vacuo.
A una disolución de 3,0 g (17,75 mmoles) de pNAS
en 20 mL de DMF seco se le añadieron 0,6 g (3,55 mmoles) de
n-butilamina. La disolución resultante se agitó a
temperatura ambiente durante 14 horas, y luego se calentó a 60ºC
durante 4 horas. Después de que la disolución se enfriara a
temperatura ambiente, se añadieron 9,05 g (89 mmoles) de
3-dimetilaminopropilamina, y la disolución
resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, y se
calentó luego a 60ºC durante 20 horas. Después de enfriarse a
temperatura ambiente, la disolución se diluyó con 25 mL de agua, y
se dializó frente a agua durante 24 horas. Después la disolución se
liofilizó para proporcionar
poli(N-(3-dimetilaminopropil-acrilamida)-co-N-n-butilacrilamida)
como un sólido blanco y pegajoso.
A una suspensión de
poli(3-dimetilaminopropil-acrilamida-co-N-n-butilacrilamida
en metanol se le añadieron 0,5 g de yoduro de metilo. La mezcla
resultante se agitó durante 3 horas, y gradualmente se volvió
homogénea. Después de agitar durante otras 12 horas, el disolvente
se eliminó bajo presión reducida y el polímero se lavó con hexano
seco.
A una disolución de 2,48 g (15 mmoles) de pNAS en
5 mL de DMF se añadió 1,00 g (3 mmoles) de bromuro de
1-trimetilamonio-6-hexanamina.
La disolución se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y
luego se calentó a 60ºC durante 20 horas. La disolución se enfrió a
temperatura ambiente, y luego se añadieron 8,95 g (150 mmoles) de
2-etanolamina. La mezcla resultante se calentó a
80ºC durante 20 horas, se enfrío a temperatura ambiente y se diluyó
con 10 mL de agua. La disolución se dializó frente a agua durante
24 horas, luego se liofilizó, produciendo el polímero como un
sólido blanco quebradizo.
Una disolución de 48,25 g (0,25 mmoles) de
cloruro de acrilato de 2-trimetilamonioetilo en 400
mL de isopropanol se desgasificó mediante purga con nitrógeno y se
calentó a 35ºC. A la disolución agitada se añadió una disolución de
0,8 g de persulfato potásico en 10 mL de agua destilada. Se observó
una ligera exotermia. La disolución se agitó a 35ºC durante 6
horas, luego se enfrío a temperatura ambiente. La disolución se
añadió a hexanos y el precipitado resultante se aisló mediante
filtración.
Se introdujeron
N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina (10,0 g, Aldrich),
1,10-dibromodecano (25,8 g, Aldrich) y metanol (100
mL) en un matraz de fondo redondo de 250 mL de 3 bocas. La mezcla
se calentó a 65ºC con agitación suave durante 6 días, en cuyo
momento se añadió metanol (40 mL), y la mezcla se sometió a reflujo
durante 2 días adicionales. La mezcla se goteó en acetona, formando
un sólido que se recogió mediante filtración, se enjuagó con
acetona, y se secó en un horno de vacío para producir 30,9 g de
producto.
En un matraz de fondo redondo de 500 mL se
introdujeron cloruro de metacrilato de trimetilamonioetilo (26,0 g
de una disolución acuosa al 70% en peso, 18,2 g), estireno (6,0 g)
e isopropanol (150 mL). La disolución se desgasificó mediante
adición de una rápida corriente de nitrógeno durante 10 minutos,
seguido de adición de AIBN (0,5 g). La disolución se desgasificó
durante 30 minutos más y, mientras se continuó con la adición de
nitrógeno, la disolución se calentó a 70ºC, y la temperatura se
mantuvo durante 17 horas. El polímero comenzó a precipitar en el
espacio de 2 horas, y al completarse la reacción se había formado
un precipitado blanco pegajoso. Se enfrió la mezcla de reacción, el
isopropanol se decantó del polímero, y el polímero se disolvió en
metanol. La adición gota a gota de la disolución de metanol sobre
acetato de etilo (1.200 mL) causó que el polímero precipitara como
un fino polvo blanco que se recuperó mediante filtración.
En un matraz de fondo redondo de 500 mL se
introdujeron cloruro de acrilato de trimetilamonioetilo (14,5 g de
una disolución acuosa de 70% en peso, 10,0 g),
N-isopropilacrilamida (5,0 g) e isopropanol (150
mL). La disolución se desgasificó mediante adición de una rápida
corriente de nitrógeno durante 10 minutos, seguido de adición de
AIBN (0,5 g). La disolución se desgasificó durante 60 minutos más.
La mezcla de reacción se calentó a 70ºC, y la temperatura se
mantuvo durante 16 h. El polímero precipitó parcialmente durante el
curso de la reacción. Tras enfriarse, el propanol se decantó del
polímero, y el polímero se disolvió en metanol. La precipitación de
la disolución de metanol gota a gota sobre acetato de etilo (1.200
mL) causó que el polímero se depositara como una pasta blanca que
se recuperó mediante filtración, se lavó con acetato de etilo, y se
secó in vacuo.
Se prepararon copolímeros adicionales de
TMAEMC/N-isopropilacrilamida mediante un método
similar con los monómeros de partida en las siguientes
relaciones:
- TMAEMC/N-isopropilacrilamida = 40/60, 25/75 y 15/85.
A isopropanol (150 mL) se añadió una disolución
de cloruro de
N-(3-trimetilamoniopropil)metacrilamida en
agua (disolución al 50% en peso, 24,0 g, 12,0 g de monómero). A
esta disolución se añadió estireno (6,0 g), seguido de adición de
AIBN (0,5 g). La disolución homogénea se desgasificó haciendo pasar
una corriente de burbujas de nitrógeno a través de ella durante 30
minutos. La disolución se calentó a 70ºC durante 15 h. El polímero
precipitó parcialmente según avanzaba la reacción. La disolución se
enfrió, el isopropanol se decantó de la misma, el sólido blanco se
lavó con propanol (50 mL). El propanol se decantó una segunda vez,
y el sólido se disolvió en metanol (150 mL). La disolución
transparente se añadió gota a gota al acetato de etilo, causando que
el polímero precipitara como un polvo blanco. El polímero se
recuperó mediante filtración, se lavó con 50 mL de acetato de etilo
y se secó al aire.
Se preparó un copolímero adicional de
MAPTAC/estireno mediante un método similar empleando una mezcla
50/50 de monómeros de partida.
En un matraz de fondo redondo de 500 mL se
introdujeron cloruro de metacrilato de
2-trimetilamonioetilo (26,0 g de una disolución
acuosa al 70% en peso, 18,2 g), acrilato de heptafluorobutilo (6,0
g) e isopropanol (150 mL). La disolución se desgasificó mediante
adición de una rápida corriente de nitrógeno durante 10 minutos,
seguida de adición de AIBN (0,5 g). La disolución se desgasificó
durante 30 minutos más y, continuando con la adición de nitrógeno,
se calentó dicha disolución a 70ºC. La temperatura se mantuvo
durante 17 horas. El polímero comenzó a precipitar en el espacio de
1 hora y, al completarse la reacción, se había formado un
precipitado blanco pegajoso. La mezcla de reacción se enfrió, el
propanol se decantó del polímero, y el polímero se disolvió en
metanol (100 mL). La precipitación de la disolución de metanol gota
a gota sobre acetato de etilo (1.200 mL) dio como resultado que el
polímero se depositara como un sólido blanco que se recuperó
mediante filtración.
A un matraz de fondo redondo de 500 mL de 3
bocas, equipado con un termopar, un refrigerante de reflujo, y un
septo se añadieron 36,4 g de una disolución acuosa al 50% de
cloruro de
N-(3-trimetilamonio-propil)metacrilamida
y 6 g de N-t-butilacrilamida
seguido de 150 mL de isopropanol. La disolución se purgó con
nitrógeno durante 1 hora y se añadieron 0,5 g de AIBN. La mezcla se
purgó durante \sim15 minutos hasta que se disolvió la totalidad
del AIBN. La disolución se calentó a 75ºC bajo nitrógeno durante 16
horas.
La mezcla de reacción resultante consistió en dos
fases. La fase líquida turbia se decantó de la mayor parte de la
reacción que era una fase sólida blanca pegajosa. El líquido se
precipitó en 1.200 mL de acetato de etilo y se filtró mediante
filtración al vacío a través de un embudo Buchner. El precipitado
higroscópico blanco se secó in vacuo. La fase sólida se
disolvió en metanol y se precipitó en 1.200 mL de acetato de etilo
y se filtró mediante filtración al vacío para producir un polvo
blanco que se almacenó al vacío.
Se prepararon copolímeros adicionales de
MAPTAC/N-t-butilacrilamida mediante
un método similar comenzando con los monómeros de partida en las
siguientes relaciones:
N-(3-trimetilamoniopropil)metacrilamida/N-t-butil-acrilamida
= 60/40, 50/50, 40/60, y 25/75.
A una disolución de poli(alilamina) HCl
(20,15 g de una disolución acuosa al 50% en peso) se añadió
hidróxido sódico (5,64 g) como un sólido. La disolución se agitó
durante 40 minutos, se filtró y la masa del filtro se lavó con
metanol (15 mL). La disolución se diluyó aun más con metanol (25
mL) y se añadió a la disolución 1-bromodecano (7,73
g, 35 mmoles) y cloruro de
(1-trimetilamino-4-bromobutano)
(9,13 g, 35 mmoles). Se preparó una disolución de hidróxido sódico
(2,8g, 70 mmoles) en agua (5 mL). Esta disolución se añadió a la
mezcla de reacción en cuatro partes a intervalos de treinta minutos.
La disolución se agitó luego a temperatura ambiente durante 24 h,
se dializó frente a agua desionizada y se liofilizó. Se recuperó un
total de 23,2 g de un sólido higroscópico, vítreo.
A un matraz de fondo redondo de 500 mL de 3
bocas, equipado con un termopar, un refrigerante de reflujo, y un
septo se añadieron 18,20 g de una disolución acuosa al 70% de
cloruro de
2-trimetilamonio-etilmetacrílico y
9,7 g de N-t-butilacrilamida
seguido de 150 mL de isopropanol. La disolución se purgó con
nitrógeno durante 1 hora y se añadieron 0,5 g de AIBN. La mezcla se
purgó durante \sim15 minutos hasta que se disolvió la totalidad
del AIBN. La disolución se calentó a 75ºC bajo nitrógeno durante 16
horas.
La mezcla de reacción resultante consistió en dos
fases fácilmente separables. La fase líquida se decantó de la mayor
parte de la reacción que era un sólido blanco. El líquido se
precipitó en 1.200 mL de acetato de etilo y se filtró mediante
filtración al vacío a través de un embudo Buchner. El precipitado
blanco se secó in vacuo y se pesó: la fracción A, 10,1 g (45,1% de
rendimiento en base a los 22,4 g de monómeros añadidos). La fase
sólida se disolvió en metanol y se precipitó en 600 mL de acetato
de etilo y se filtró mediante filtración al vacío para producir la
fracción B, 5,81 g de un polvo blanco (25,9% de rendimiento) que se
secó al vacío.
Se prepararon también copolímeros de
TMAEMC/N-t-Butilacrilamida mediante
un método similar con los monómeros de partida en las siguientes
relaciones:
TMAEMC/N-t-Butilacrilamida = 63/37,
50/50, 40/60, 25/75, 15/85 y 5/95.
A un matraz de fondo redondo de 500 mL de 3 bocas
equipado con un termopar, un refrigerante de reflujo, y un septo se
añadieron 36,4 g de una disolución acuosa al 50% de cloruro de
N-(3-trimetilamoniopropil)metacrilamida y 6 g
de N-n-decilacrilamida seguidos de
150 mL de isopropanol. La disolución se purgó con nitrógeno durante
1 hora y se añadieron 0,5 g de AIBN. La mezcla se purgó durante 15
minutos hasta que se disolvió la totalidad del AIBN. La disolución
se calentó a 75ºC bajo nitrógeno durante 16 horas.
La mezcla de reacción consistió en dos fases
fácilmente separables. La fase líquida amarilla transparente se
precipitó en 1.200 mL de acetato de etilo. El precipitado se aisló
mediante filtración y se secó al vacío para producir 2,14 g de un
polvo amarillo, fracción A (8,84% de rendimiento). Se añadió metanol
al precipitado de reacción amarillo cremoso y la disolución turbia
amarilla resultante se precipitó en 1.200 mL de acetato de etilo.
El precipitado blanco se aisló mediante filtración y se secó al
vacío para producir la fracción B, 17,22 g, como un polvo
ligeramente amarillo (71,2% de rendimiento).
Se prepararon copolímeros adicionales de
MAPTAC/N-n-decilacrilamida mediante
un método similar con los monómeros de partida en las siguientes
relaciones:
MAPTAC/N-n-decilacrilamida = 60/40,
50/50, y 40/60.
A un matraz de fondo redondo de 500 mL de 3 bocas
equipado con un termopar, un refrigerante de reflujo, y un septo se
añadieron 26,0 g de una disolución acuosa al 70% de cloruro de
metacrilato de
2-trimetilamonio-etilo y 6 g de
pentafluoroestireno seguidos de 150 mL de isopropanol. La disolución
se purgó con nitrógeno durante 1 hora y se añadieron 0,5 g de AIBN.
La mezcla se purgó durante \sim15 minutos hasta que se disolvió
la totalidad del AIBN. La disolución se calentó a 75ºC bajo
nitrógeno durante 16 horas.
La mezcla de reacción consistió en dos fases. Se
desechó la disolución turbia. La mayor parte de la reacción, que
consistía en una masa sólida blanca en el fondo del matraz, se
disolvió en metanol. La disolución transparente resultante se
precipitó en 1.200 mL de acetato de etilo. El precipitado blanco se
aisló mediante filtración al vacío para producir 20,39 g de un fino
polvo blanco (84,3% de rendimiento).
Se prepararon copolímeros adicionales de
TMAEMC/pentafluoroestireno mediante un método similar con los
monómeros de partida en las siguientes relaciones:
- TMAEMC/pentafluoroestireno = 60/40 y 50/50
A un matraz de fondo redondo de 3 bocas equipado
con un termopar, un refrigerante de reflujo, y un septo se
añadieron 36,3 g de una disolución acuosa al 50% de cloruro de
N-(3-trimetilamoniopropil)metacrilamida y 6 g
de pentafluoroestireno seguido de 150 mL de isopropanol. La
disolución se purgó con nitrógeno durante 1 hora y se añadieron 0,5
g de AIBN. La mezcla se purgó durante \sim15 minutos hasta que se
disolvió la totalidad del AIBN. La disolución se calentó a 75ºC
bajo nitrógeno durante 16 horas.
La mezcla de reacción consistió en una solución
turbia con un precipitado blanco. Se desechó el sobrenadante. El
precipitado blanco de reacción se disolvió en metanol y la
disolución transparente resultante se precipitó en 1.200 mL de
acetato de etilo. El precipitado blanco se aisló mediante filtración
y se secó al vacío para producir 12,81 g de un fino polvo blanco
(52,9% de rendimiento).
Se prepararon copolímeros adicionales de
MAPTAC/pentafluoroestireno mediante un método similar con los
monómeros de partida en las siguientes relaciones:
- MAPTAC/pentafluoroestireno = 60/40 y 50/50.
A un matraz de fondo redondo de 3 bocas equipado
con un termopar, un refrigerante de reflujo, y un septo se
añadieron 150 mL de isopropanol seguido de 16,1 g de una disolución
acuosa al 50% de cloruro de
N-(3-trimetilamoniopropil)metacrilamida, 8 g
de N-t-butilacrilamida, y 8 g de
metacrilato de 2-hidroxietilo. La disolución se
purgó con nitrógeno durante 1 hora y se añadieron 0,5 g de AIBN. La
mezcla se purgó durante \sim15 minutos hasta que se disolvió la
totalidad del AIBN. La disolución se calentó a 75ºC bajo nitrógeno
durante 16 horas.
La mezcla de reacción consistió en una disolución
turbia con un látex blanco en el fondo del matraz. La disolución se
precipitó en 1.200 mL de acetato de etilo. El precipitado blanco se
aisló mediante filtración para producir un polvo blanco pegajoso
que se secó al vacío para producir 10,43 g de un sólido blanco
grumoso (fracción A) (43,1% de rendimiento). El precipitado blanco
de reacción se disolvió en metanol y se precipitó en 1.200 mL de
acetato de etilo. El precipitado se aisló mediante filtración y se
secó al vacío para producir 8,89 g de un fino polvo blanco
(fracción B) (36,7 g de rendimiento).
Se prepararon terpolímeros adicionales de
MAPTAC/N-t-butilacrilamida/HEMA
mediante un método similar comenzando con las siguientes relaciones
de monómeros de partida:
- MAPTAC/N-t-Butilacrilamida/HEMA = 28/43/28, 23/53/23, y 18/63/18.
A un matraz de fondo redondo de 3 bocas equipado
con un termopar, un refrigerante de reflujo, y un septo se
añadieron 150 mL de isopropanol seguido de 8,9 g de una disolución
acuosa al 50% de cloruro de
N-(3-trimetilamoniopropil)metacrilamida, 15,3
g de N-iso-propilacrilamida, y 4,4
g de metacrilato de 2-hidroxietilo. La disolución se
purgó con nitrógeno durante 1 hora y se añadieron 0,5 g de AIBN. La
mezcla se purgó durante 15 minutos hasta que se disolvió la
totalidad del AIBN. La disolución se calentó a 75ºC bajo nitrógeno
durante 16 horas.
La disolución de reacción transparente
ligeramente rosada se precipitó en 1.200 mL de acetato de etilo. El
precipitado se aisló mediante filtración para producir un sólido
blanco pegajoso que se secó al vacío para producir 14,42 g de un
sólido granular duro transparente/blanco (59,6% de rendimiento).
A un matraz de fondo redondo de 500 mL de 3 bocas
equipado con un termopar, un refrigerante de reflujo, y un septo se
añadieron 150 mL de isopropanol seguido de 16,1 g de una disolución
acuosa al 50% de cloruro de
N-(3-trimetilamoniopropil)metacrilamida, 8 g
de N-decilacrilamida, y 8 g de metacrilato de
2-hidroxietilo. La disolución se purgó con nitrógeno
durante 1 hora y se añadieron 0,5 g de AIBN. La mezcla se purgó
durante \sim15 minutos hasta que se disolvió la totalidad del
AIBN. La disolución se calentó a 75ºC bajo nitrógeno durante 16
horas.
La mezcla de reacción consistió en dos fases. La
disolución amarilla transparente se precipitó en 1.200 mL de
acetato de etilo. El precipitado se aisló mediante filtración. El
precipitado amarillo pegajoso se secó al vacío y la frágil espuma
amarilla transparente se aplastó para producir 4,98 g de un fino
polvo granular amarillo (fracción A) (20,6% de rendimiento). El
látex blanco de reacción se disolvió en metanol y se precipitó en
1.200 mL de acetato de etilo. El precipitado se aisló mediante
filtración y se secó al vacío para producir 10,24 g de un sólido
granular ligeramente amarillo (fracción B) (42,3% de
rendimiento).
Se prepararon terpolímeros adicionales de
MAPTAC/N-Decilacrilamida/HEMA mediante un método
similar comenzando con las siguientes relaciones de monómeros de
partida: MAPTAC/N-Decilacrilamida/HEMA = 28/43/28,
23/53/23, y 18/63/18.
A un matraz de fondo redondo de 500 mL de 3 bocas
equipado con un termopar, un refrigerante de reflujo, y un septo se
añadieron 150 mL de isopropanol seguido de 4,84 g de una disolución
acuosa al 50% de cloruro de acrilato de
2-trimetilamonioetilo, 7,26 g de acrilato de
n-butilo, y 14,52 g de acrilamida. La disolución se
purgó con nitrógeno durante 1 hora y se añadieron 0,5 g de AIBN. La
mezcla se purgó durante \sim15 minutos hasta que se disolvió la
totalidad del AIBN. La disolución se calentó a 75ºC bajo nitrógeno
durante 16 horas.
La mezcla de reacción blanca resultante se filtró
al vacío a través de un embudo Buchner para producir un polvo
blanco. El polvo se lavó con isopropanol y se secó al vacío para
producir 21,57 g de un fino polvo blanco (89,1% de rendimiento en
base a 24,2 g de monómeros).
Se prepararon terpolímeros adicionales de
TMAEAC/n-acrilato de
n-butilo/acrilamida mediante un método similar
comenzando con las siguientes relaciones de monómeros de partida:
TMAEAC/acrilato de n-butilo/acrilamida = 20/20/60 y
30/10/60.
A un matraz de fondo redondo de 500 mL de 3 bocas
equipado con un termopar, un refrigerante de reflujo, y un septo se
añadieron 150 mL de isopropanol seguido de 4,84 g de una disolución
acuosa al 50% de cloruro de acrilato de
2-trimetilamonioetilo, 7,26 g de acrilato de
t-butilo, y 14,52 g de acrilamida. La disolución se
purgó con nitrógeno durante 1 hora y se añadieron 0,5 g de AIBN. La
mezcla se purgó durante \sim15 minutos hasta que se disolvió la
totalidad del AIBN. La disolución se calentó a 75ºC bajo nitrógeno
durante 16 horas.
La mezcla de reacción blanca resultante se filtró
al vacío a través de un embudo Buchner para producir un polvo
blanco. El polvo se lavó con isopropanol y se secó al vacío para
producir 21,13 g de un polvo blanco (87,3% de rendimiento).
Se prepararon terpolímeros adicionales de
TMAEAC/acrilato de t-butilo/acrilamida mediante un
método similar comenzando con las siguientes relaciones de monómeros
de partida: TMAEAC/acrilato de t-butilo/acrilamida
= 20/20/60 y 30/10/60.
A un matraz de fondo redondo de 500 mL de 3 bocas
equipado con un termopar, un refrigerante de reflujo, y un septo se
añadieron 150 mL de isopropanol seguido de 4,84 g de una disolución
acuosa al 50% de cloruro de acrilato de 2- trimetilamonioetilo, 7,26
g de acrilato de n-decilo, y 14,52 g de acrilamida.
La disolución se purgó con nitrógeno durante 1 hora y se añadieron
0,5 g de AIBN. La mezcla se purgó durante \sim15 minutos hasta
que se disolvió la totalidad del AIBN. La disolución se calentó a
75ºC bajo nitrógeno durante 16 horas.
La mezcla de reacción blanca resultante se filtró
al vacío a través de un embudo Buchner para producir un polvo
blanco. El polvo se lavó con isopropanol y se secó al vacío para
producir 21,52 g de un fino polvo blanco (89% de rendimiento).
Se prepararon terpolímeros adicionales de
TMAEAC/acrilato de n-decilo/acrilamida mediante un
método similar comenzando con las siguientes relaciones de monómeros
de partida: TMAEAC/acrilato de n-decilo/acrilamida
= 20/20/60, y 30/10/60.
A un matraz de fondo redondo de 500 mL de 3 bocas
equipado con un termopar, un refrigerante de reflujo, y un septo se
añadieron 150 mL de isopropanol seguido de 4,84 g de una disolución
acuosa al 50% de cloruro de
N-(3-trimetilamoniopropil)metacrilamida, 7,26
g de N-t-butilmetacrilamida, y
14,52 g de metacrilamida. La disolución se purgó con nitrógeno
durante 1 hora y se añadieron 0,5 g de AIBN. La mezcla se purgó
durante \sim15 minutos hasta que se disolvió la totalidad del
AIBN. La disolución se calentó a 75ºC bajo nitrógeno durante 16
horas.
La mezcla de reacción resultante era demasiado
difícil de filtrar mediante filtración al vacío por lo que en su
lugar se emplearon técnicas de centrifugación. La mezcla de
reacción se vertió en tubos de centrifugación de 50 mL y se
centrifugó. Se desechó el sobrenadante. Se añadió isopropanol al
polímero y la mezcla se agitó y se centrífugo. Se desechó el
sobrenadante y los sólidos blancos se combinaron y se secaron al
vacío para producir 14,99 g de un polvo ligeramente beis (61,9% de
rendimiento).
Se prepararon terpolímeros adicionales de
MAPTAC/N-t-butilmetacrilamida/metacrilamida
mediante un método similar comenzando con las siguientes relaciones
de monómeros de partida:
MAPTAC/N-t-butilmetacrilamida/meta-
crilamida = 20/20/60, 33/33/33 y 30/10/60.
crilamida = 20/20/60, 33/33/33 y 30/10/60.
A un matraz de fondo redondo de 500 mL de 3 bocas
equipado con un termopar, un refrigerante de reflujo, y un septo se
añadieron 150 mL de isopropanol seguido de 4,84 g de una disolución
acuosa al 50% de cloruro de
N-(3-trimetilamoniopropil)metacrilamida, 7,26
g de acrilato de n-decilo, y 14,52 g de
metacrilamida. La disolución se purgó con nitrógeno durante 1 hora y
se añadieron 0,5 g de AIBN. La mezcla se purgó durante \sim15
minutos hasta que se disolvió la totalidad del AIBN. La disolución
se calentó a 75ºC bajo nitrógeno durante 16 horas.
Se decantó el isopropanol dejando un polvo blanco
macizo. Se añadió isopropanol y la mezcla se vertió en tubos de
centrifugación de 50 mL y se centrífugo. Se desechó el
sobrenadante. Se añadió isopropanol al polímero y la mezcla se agitó
y se centrífugo. Se desechó el sobrenadante y los sólidos blancos
se combinaron y se secaron al vacío para producir 18,50 g de un
sólido granular blanco (76,4% de rendimiento).
Se prepararon terpolímeros adicionales de
MAPTAC/N-decilmetacrilamida/metacrilamida mediante
un método similar comenzando con las siguientes relaciones de
monómeros de partida:
MAPTAC/n-decilmetacrilamida/metacrila-
mida = 20/20/60, 33/33/33 y 30/10/60.
mida = 20/20/60, 33/33/33 y 30/10/60.
A un matraz de fondo redondo de 500 mL de 3 bocas
equipado con un termopar, un refrigerante de reflujo, y un septo se
añadieron 150 mL de isopropanol seguido de 3,46 g de una disolución
acuosa al 70% de cloruro de metacrilato de
2-trimetilamonioetilo, 7,26 g de acrilato de
n-decilo, y 14,52 g de metacrilamida. La disolución
se purgó con nitrógeno durante 1 hora y se añadieron 0,5 g de AIBN.
La mezcla se purgó durante \sim15 minutos hasta que se disolvió
la totalidad del AIBN. La disolución se calentó a 75ºC bajo
nitrógeno durante 16 horas.
La mezcla de reacción blanca se vertió en tubos
de centrifugación de 50 mL y se centrifugó. Se desechó el
sobrenadante. Se añadió isopropanol al polímero y la mezcla se
agitó y se centrífugo. Se desechó el sobrenadante y los sólidos
blancos se combinaron y se secaron al vacío para producir 10,29 g de
un sólido duro blanco (42,5% de rendimiento).
Se prepararon terpolímeros adicionales de
TMAEMC/n-decilmetacrilamida/metacrilamida mediante
un método similar comenzando con las siguientes relaciones de
monómeros de partida:
TMAEMC/N-n-decilmetacrilamida/metacrilamida
= 20/20/60, 33/33/33 y 30/10/60.
A un matraz de fondo redondo de 500 mL de 3 bocas
equipado con un termopar, un refrigerante de reflujo, y un septo se
añadieron 150 mL de isopropanol seguido de 3,46 g de una disolución
acuosa al 70% de cloruro de metacrilato de
2-trimetilamonioetilo, 7,26 g de
N-t-butilmetacrilamida, y 14,52 g de
metacrilamida. La disolución se purgó con nitrógeno durante 1 hora
y se añadieron 0,5 g de AIBN. La mezcla se purgó durante \sim15
minutos hasta que se disolvió la totalidad del AIBN. La disolución
se calentó a 75ºC bajo nitrógeno durante 16 horas.
La mezcla blanca de reacción se vertió en tubos
de centrifugación de 50 mL y se centrifugó. Se desechó el
sobrenadante. Se añadió isopropanol al polímero y la mezcla se
agitó y se centrífugo. Se desechó el sobrenadante y los sólidos
blancos se combinaron y se secaron al vacío para producir 18,35 g de
un fino polvo blanco (75,8% de rendimiento).
Se prepararon terpolímeros adicionales de
TMAEMC/N-t-butilmetacrilamida/metacrilamida
mediante un método similar comenzando con las siguientes relaciones
de monómeros de partida:
TMAEMC/N-t-butilmetacrilamida/metacrilamida
= 20/20/60, 33/33/33 y 30/10/60.
A un matraz de fondo redondo de 500 mL de 3 bocas
equipado con un termopar, un refrigerante de reflujo, y un septo se
añadieron 150 mL de isopropanol seguido de 3,46 g de una disolución
acuosa al 70% de cloruro de metacrilato de
2-trimetilamonioetilo, 7,26 g de metacrilato de
n-butilo, y 14,52 g de metacrilamida. La disolución
se purgó con nitrógeno durante 1 hora y se añadieron 0,5 g de AIBN.
La mezcla se purgó durante \sim15 minutos hasta que se disolvió
la totalidad del AIBN. La disolución se calentó a 75ºC bajo
nitrógeno durante 16 horas.
La mezcla blanca de reacción se vertió en tubos
de centrifugación de 50 mL y se centrifugó. Se desechó el
sobrenadante. Se añadió isopropanol al polímero y la mezcla se
agitó y se centrífugo. Se desechó el sobrenadante y los sólidos
blancos se combinaron y se secaron al vacío para producir 20,99 g de
un polvo blanco grumoso (86,7% de rendimiento).
Se prepararon terpolímeros adicionales de
TMAEMC/N-n-butilmetacrilamida/metacrilamida
mediante un método similar comenzando con las siguientes relaciones
de monómeros de partida:
TMAEMC/N-n-butilmetacrilamida/metacrilamida
= 20/20/60 Y 30/10/60.
A un matraz de fondo redondo de 500 mL de 3 bocas
equipado con un termopar, un refrigerante de reflujo, y un septo se
añadieron 150 mL de isopropanol seguido de 4,84 g de una disolución
acuosa al 50% de cloruro de
N-(3-trimetilamoniopropil)metacrilamida, 7,26
g de metacrilato de n-butilo, y 14,52 g de
metacrilamida. La disolución se purgó con nitrógeno durante 1 hora y
se añadieron 0,5 g de AIBN. La mezcla se purgó durante \sim15
minutos hasta que se disolvió la totalidad del AIBN. La disolución
se calentó a 75ºC bajo nitrógeno durante 16 horas.
La mezcla blanca de reacción se filtró mediante
filtración al vacío para producir un polvo blanco. El polvo se lavó
con isopropanol y se secó al vacío para producir 22,20 g de un
polvo blanco (91,7% de rendimiento).
Se prepararon terpolímeros adicionales de
MAPTAC/metacrilato de n-butilo/metacrilamida
mediante un método similar comenzando con las siguientes relaciones
de monómeros de partida: MAPTAC/metacrilato de
n-butilo/metacrilamida = 20/20/60 Y 30/10/60.
A un matraz de fondo redondo de 500 mL de 3 bocas
equipado con un termopar, un refrigerante de reflujo, y un septo se
añadieron 150 mL de isopropanol seguido de 16,13 g de una
disolución acuosa al 50% de cloruro de acrilato de
2-trimetilamonioetilo, 8,06 g de
n-decilacrilamida, y 8,06 g de acrilamida. La
disolución se purgó con nitrógeno durante 1 hora y se añadieron 0,5
g de AIBN. La mezcla se purgó durante \sim15 minutos hasta que se
disolvió la totalidad del AIBN. La disolución se calentó a 75ºC
bajo nitrógeno durante 16 horas.
La mezcla de reacción se precipitó en 1.200 mL de
acetato de etilo. El fino precipitado se filtró mediante filtración
al vacío para producir un material amarillo pegajoso. El sólido
amarillo claro se disolvió en metanol y se precipitó en 1.200 mL de
acetato de etilo. El precipitado se filtró mediante filtración al
vacío para producir 10,85 g de un polvo pegajoso, ligeramente
amarillo (44,8% de rendimiento).
A un matraz de fondo redondo de 500 mL de 3 bocas
equipado con un termopar, un refrigerante de reflujo, y un septo se
añadieron 150 mL de isopropanol seguido de 16,13 g de una
disolución acuosa al 50% de cloruro de acrilato de 2-
trimetilamonioetilo, 8,06 g de
N-t-butilacrilamida, y 8,06 g de
acrilamida. La disolución se purgó con nitrógeno durante 1 hora y
se añadieron 0,5 g de AIBN. La mezcla se purgó durante \sim15
minutos hasta que se disolvió la totalidad del AIBN. La disolución
se calentó a 75ºC bajo nitrógeno durante 16 horas.
La mezcla de reacción consistió en una disolución
transparente incolora con una pequeña cantidad de sólido blanco
pegajoso. La disolución transparente se precipitó en 1.200 mL de
acetato de etilo. El precipitado blanco se filtró, se disolvió en
agua, y se liofilizó para producir 6,65 g de un polvo blanco (27,5%
de rendimiento).
A un matraz de fondo redondo de 500 mL de 3 bocas
equipado con un termopar, un refrigerante de reflujo, y un septo se
añadieron 150 mL de isopropanol seguido de 16,13 g de una
disolución acuosa al 50% de cloruro de acrilato de
2-trimetilamonioetilo, 8,06 g de estireno, y 8,06 g
de acrilamida. La disolución se purgó con nitrógeno durante 1 hora
y se añadieron 0,5 g de AIBN. La mezcla se purgó durante \sim15
minutos hasta que se disolvió la totalidad del AIBN. La disolución
se calentó a 75ºC bajo nitrógeno durante 16 horas.
La mezcla de reacción consistió en una disolución
transparente incolora y un sólido blanco. Se desechó la disolución
transparente. El sólido se disolvió en metanol, y se precipitó en
acetato de etilo (1.200 mL). Se formó un precipitado blanco que una
vez fuera de la disolución se asentó como un sólido blanco
pegajoso. El acetato de etilo se decantó y el sólido se secó
mediante corriente de nitrógeno a través del matraz. El sólido se
disolvió en agua y se liofilizó para producir 18,14 g de un fino
polvo blanco (75% de rendimiento).
A un matraz de fondo redondo de 500 mL de 3 bocas
equipado con un termopar, un refrigerante de reflujo, y un septo se
añadieron 150 mL de isopropanol seguido de 16,13 g de una
disolución acuosa al 50% de cloruro de acrilato de 2-
trimetilamonioetilo, 8,06 g de acrilato de n-butilo,
y 8,06 g de acrilamida. La disolución se purgó con nitrógeno
durante 1 hora y se añadieron 0,5 g de AIBN. La mezcla se purgó
durante \sim15 minutos hasta que se disolvió la totalidad del
AIBN. La disolución se calentó a 75ºC bajo nitrógeno durante 16
horas.
La mezcla de reacción consistió en una disolución
transparente incolora y un sólido blanco macizo. Se desechó la fase
de disolución y el sólido blanco se disolvió en agua, se filtró y
liofilizó para producir 12,84 g de un fino polvo blanco (53,1% de
rendimiento).
A un matraz de fondo redondo de 500 mL de 3 bocas
equipado con un termopar, un refrigerante de reflujo, y un septo se
añadieron 150 mL de isopropanol seguido de 16,13 g de una
disolución acuosa al 50% de cloruro de acrilato de
2-trimetilamonioetilo, 8,06 g de acrilato de
n-decilo, y 8,06 g de acrilamida. La disolución se
purgó con nitrógeno durante 1 hora y se añadieron 0,5 g de AIBN. La
mezcla se purgó durante \sim15 minutos hasta que se disolvió la
totalidad del AIBN. La disolución se calentó a 75ºC bajo nitrógeno
durante 16 horas.
La mezcla blanca de reacción se precipitó en
1.200 mL de acetato de etilo. La solución turbia se decantó y el
polímero se secó con nitrógeno, se disolvió en agua, y se liofilizó
para producir 8,79 g de un fino polvo blanco (36,3% de
rendimiento).
A un matraz de fondo redondo de 500 mL de 3 bocas
equipado con un termopar, un refrigerante de reflujo, y un septo se
añadieron 150 mL de isopropanol seguido de 16,13 g de una
disolución acuosa al 50% de cloruro de acrilato de
2-trimetilamonioetilo, 8,06 g de acrilato de
t-butilo, y 8,06 g de acrilamida. La disolución se
purgó con nitrógeno durante 1 hora y se añadieron 0,5 g de AIBN. La
mezcla se purgó durante \sim15 minutos hasta que se disolvió la
totalidad del AIBN. La disolución se calentó a 75ºC bajo nitrógeno
durante 16 horas.
La mezcla blanca de reacción se precipitó en
1.200 mL de acetato de etilo. La solución turbia se decantó y el
polímero se secó con nitrógeno, se disolvió en agua, y se liofilizó
para producir 6,51 g de un fino polvo blanco (26,9% de
rendimiento).
Se disolvieron cloruro de
2-trimetilamonioetilmetacrílico (75% molar, 1,875
moles, 389,49 g, 556,42 g de una disolución acuosa al 70%) y
metacrilato de n-hexilo (25% molar, 0,625 moles,
106,425 g) en etanol (3.750 mL). La disolución transparente,
amarillenta se desgasificó durante 1,25 h. Se añadió AIBN (3%
molar, 75 mmoles, 12,3 g) y la disolución se desgasificó durante 45
minutos adicionales. La polimerización tuvo una duración de 16 h a
70ºC.
La disolución polimérica se precipitó en acetato
de etilo (1:2). El polímero se volvió a disolver en metanol
(3.500 mL) y se precipitó de nuevo en acetato de etilo (1:2). El polímero blanco pegajoso se lavó con acetato de etilo (3.000 mL). El polímero se volvió quebradizo y se secó durante toda la noche en acetato de etilo (2.000 mL). El sólido/polvo blanco quebradizo resultante se filtró, se aplastó y se secó in vacuo (426,1 g).
(3.500 mL) y se precipitó de nuevo en acetato de etilo (1:2). El polímero blanco pegajoso se lavó con acetato de etilo (3.000 mL). El polímero se volvió quebradizo y se secó durante toda la noche en acetato de etilo (2.000 mL). El sólido/polvo blanco quebradizo resultante se filtró, se aplastó y se secó in vacuo (426,1 g).
Se disolvieron cloruro de
2-trimetilamonioetilmetacrílico (60% molar, 1,5
moles, 311,595 g, 445,14 g de una disolución acuosa al 70%) y
metacrilato de n-hexilo (40% molar, 1 mol, 170,28
g) en metanol (3.750 mL). La disolución transparente, amarillenta
se desgasificó durante 1,25 h. Se añadió AIBN (3% molar, 75 mmoles,
12,3 g) y la disolución se desgasificó durante 45 minutos
adicionales. La polimerización tuvo una duración de 16 h a
65ºC.
La disolución se precipitó en acetato de etilo
(1:6). El polímero se volvió a disolver en etanol y se precipitó de
nuevo en acetato de etilo (1:3). El polímero se lavó dos veces con
acetato de etilo (2.000 mL en total) para proporcionar un fino
precipitado blanco.
El precipitado se secó in vacuo para
producir un polvo blanco (284,66 g).
Se disolvieron cloruro de
2-trimetilamonioetilmetacrílico (55% molar, 1,375
moles, 285,63 g, 408,04 g de una disolución acuosa al 70%) y
estireno (45% molar, 1,125 moles, 117,17 g, 128,9 ml) en metanol
(2.500 ml). La disolución transparente, amarillenta se desgasificó
durante 1,25 h. Se añadió AIBN (2% molar, 50 mmoles, 8,2 g) y la
disolución se desgasificó durante 45 minutos adicionales. La
polimerización tuvo una duración de 16 h a 65ºC. La disolución se
precipitó en acetato de etilo (1:6). El polímero blanco se lavó dos
veces con acetato de etilo (2.000 ml en total). El polvo se volvió
a disolver en etanol (1.750 ml) y se precipitó de nuevo en acetato
de etilo (1:3). El polímero se lavó dos veces con acetato de etilo
(2.000 ml en total) y se filtró. El precipitado se filtró in
vacuo para producir un polvo blanco (387,51 g).
Se disolvió poli(vinilamina) (3,48 moles,
150 g, 461,53 g de una disolución acuosa al 32,5%, peso molecular
23K) en etanol (900 ml) seguido de adición de bromuro de
n-hexilo (10% molar, 0,348 moles, 49 ml). La
disolución amarilla transparente resultante se calentó a 70ºC, y se
añadió hidróxido sódico (32 g de una disolución al 50% en peso) en
4 partes iguales a intervalos de 1 hora. Se continuó calentando
durante 16 h.
La disolución de reacción transparente y naranja
se precipitó en isopropanol acidificado con ácido clorhídrico al
10% (4.000 ml de isopropanol/400 ml de ácido clorhídrico). El
polímero naranja se lavó con isopropanol (1.500 ml) y se rompió en
pequeños fragmentos. El polímero se volvió a disolver en agua (1.250
ml) y se vertió en isopropanol (1:3). La disolución resultante era
lechosa y no presentaba precipitado. Se añadió más ácido
clorhídrico tras lo cual precipitó un fino polímero blanco. Se
añadió ácido clorhídrico hasta que no se formó más precipitado (122
ml). Se añadió isopropanol (2.500 ml) a la mezcla de
precipitado/isopropanol ácido y se dejó reposar la mezcla durante la
noche.
El precipitado se filtró y secó in vacuo (296,47
g).
Se disolvió poli(etilenimina) (8,12 moles,
350 g, 700 g de una disolución acuosa al 50%) en etanol (2.100 ml)
seguido de bromuro de n-hexilo (1,62 moles, 268,2
g, 228,1 ml) para dar como resultado una disolución amarilla
transparente. La disolución se calentó a 70ºC, y se añadió
hidróxido sódico (136 mL de una disolución al 50% en peso) en 4
partes iguales a intervalos de 1 hora. Se continuó calentando
durante 16 h.
La disolución amarilla ligeramente turbia se
precipitó en isopropanol acidificado con ácido clorhídrico al 10%
(1:4). Se dejó que el precipitado pegajoso reposara en acetato de
etilo durante la noche. Se decantó el acetato de etilo y el
polímero amarillo pegajoso se disolvió en la menor cantidad de agua
y se volvió a precipitar en isopropanol (1:4). El precipitado se
lavó con etanol y se dejó que se secara in vacuo. El polímero
quebradizo resultante se aplastó para dar como resultado un polvo
amarillo (531,5 g).
Se preparó bromuro de
(4-bromobutil)trimetilamonio mediante
reacción de trimetilamina y 1,4-dibromobutano en
metanol.
Se disolvió poli(etilenimina) (8,12 moles,
350 g, 700 g de una disolución acuosa al 50%) en etanol (2.100 ml)
seguido de bromuro de
(4-bromobutil)trimetilamonio (0,812 moles,
223,5 g) y
1-bromo-3-fenilpropano
(1,63 moles, 247 ml). Se calentó la disolución amarilla ligeramente
turbia a 70ºC, y se añadió hidróxido sódico (208 g de una
disolución al 50% en peso) en 4 partes iguales a intervalos de 1
hora. La disolución se calentó durante un total de
16 h.
16 h.
La disolución de reacción turbia amarilla y
oscura se precipitó en isopropanol acidificado con ácido
clorhídrico al 10%. (1:3). El precipitado amarillo pegajoso se lavó
dos veces con isopropanol (1.000 ml), se volvió a disolver en agua
(2.000 ml), y se precipitó de nuevo en isopropanol (1:3). El
polímero pegajoso se lavó varias veces con isopropanol y se secó
in vacuo. El polímero amarillo quebradizo resultante se
aplastó para producir un polvo granular amarillo (802,9 g).
Se disolvió hidrocloruro de
poli(alilamina) (4,28 moles, 400 g, 800 g de una disolución
acuosa al 50%) en etanol (850 ml) y se calentó a 75ºC. Se añadió
hidróxido sódico (66% molar, 2,81 moles, 112,98 g, 225,98 g de una
disolución al 50%) seguido de agua (500 ml) y bromuro de
(4-bromobutil)trimetilamonio (0,428 moles,
117,63 g). Se añadió hidróxido sódico (0,428 moles, 17,12 g, 34,26 g
de una disolución acuosa al 50%) en 4 partes iguales durante 4
horas. Se dejó que la reacción continuara durante un total de 16
h.
Se añadió bromohexano (0,428 moles, 70,65 g) a la
mezcla de reacción a 75ºC. Se añadió hidróxido sódico (0,428 moles,
17,12 g, 34,26 g de una disolución acuosa al 50%) en 4 partes
iguales durante 4 h y se dejó que la reacción continuara durante un
total de 16 h.
La disolución de reacción se precipitó en
isopropanol acidificado con ácido clorhídrico al 20% (5.000 ml). El
precipitado se lavó dos veces con isopropanol (3.000 ml) y se
filtró.
El polímero se volvió a disolver en agua (500 ml)
y se precipitó de nuevo en isopropanol (4.000 ml). El precipitado
se lavó dos veces con isopropanol (4.000 ml) y se filtró. El
polímero se secó in vacuo para producir un polvo
(600 g).
(600 g).
Se preparó bromuro de
(3-cloropropil)dimetiloctilamonio mediante
reacción de
1-bromo-3-cloropropano
y dimetiloctilamina en metanol.
Se disolvió hidrocloruro de
poli(alilamina) (4,28 moles, 400 g, 800 g de una disolución
acuosa al 50%) en etanol (850 ml) y se calentó a 70ºC. Se añadió
hidróxido sódico (66% molar, 2,81 moles, 112,98 g, 225,98 g de una
disolución acuosa al 50%) seguido de agua (500 ml), bromuro de
(3-cloropropil)dimetil-octilamonio
(0,428 moles, 134,61 g), y agua (300 ml). Se añadió hidróxido
sódico (0,428 moles, 17,12 g, 34,26 g de una disolución acuosa al
50%) en 4 partes iguales durante 4 h. Se dejó que la reacción
continuara durante un total de 16 h.
La disolución de reacción se precipitó en etanol
acidificado con ácido clorhídrico al 20% (5.000 ml). El precipitado
se lavó con isopropanol (3.000 ml) y se filtró.
El polímero se volvió a disolver en agua (1.000
ml) y se precipitó de nuevo en isopropanol (4.000 ml). El
precipitado se lavó con isopropanol (4.000 ml) y se filtró. El
polímero se secó in vacuo para producir un polvo
(600 g).
(600 g).
Se disolvió hidrocloruro de
poli(alilamina) (4,28 moles, 400 g, 800 g de una disolución
acuosa al 50%) en etanol (850 ml) y se calentó a 70ºC. Se añadió
hidróxido sódico (66% molar, 2,81 moles, 112,98 g, 225,98 g de una
disolución acuosa al 50%) seguido de agua (500 ml), bromuro de
(3-cloropropil)dimetil-octilamonio
(0,428 moles, 134,61 g), y agua (300 ml). Se añadió hidróxido
sódico (0,428 moles, 17,12 g, 34,26 g de una disolución acuosa al
50%) en 4 partes iguales durante 4 h. Se dejó que la reacción
continuara durante un total de 17 h.
Se añadió bromuro de bencilo (0,428 moles, 73,21
g, 50,91 ml) a la mezcla de reacción a 70ºC. Se añadió hidróxido
sódico (0,428 moles, 17,12 g, 34,26 g de una disolución acuosa al
50%) en 4 partes iguales durante 4 h y se dejó que la reacción
continuara durante un total de 16 h.
La disolución de reacción se precipitó en
isopropanol acidificado con ácido clorhídrico al 20% (5.000 ml). El
precipitado se lavó dos veces con isopropanol y se filtró.
El polímero se volvió a disolver en agua (500 ml)
y se precipitó de nuevo en isopropanol (4.000 ml). El precipitado
se lavó dos veces con isopropanol (4.000 ml) y se filtró. El
polímero se secó in vacuo para producir un polvo
(600 g).
(600 g).
Se disolvió hidrocloruro de
poli(alilamina) (4,28 moles, 400 g, 800 g de una disolución
acuosa al 50%) en etanol (850 ml) y se calentó a 75ºC. Se añadió
hidróxido sódico (66% molar, 2,81 moles, 112,98 g, 225,98 g de una
disolución acuosa al 50%) seguido de agua (500 ml) y bromuro de
n-hexilo (0,428 moles, 70,65 g). Se añadió
hidróxido sódico (0,428 moles, 17,12 g, 34,26 g de una disolución
acuosa al 50%) en 4 partes iguales durante 4 h. Se dejó que la
reacción continuara durante un total de 16 h.
La disolución de reacción se precipitó en
isopropanol acidificado con ácido clorhídrico al 20% (5.000 ml). El
precipitado se lavó dos veces con isopropanol (3.000 ml) y se
filtró.
El polímero se volvió a disolver en agua (500 ml)
y se precipitó de nuevo en isopropanol (4.000 ml). El precipitado
se lavó dos veces con isopropanol (4.000 ml) y se filtró. El
polímero se secó in vacuo para producir un polvo
(600 g).
(600 g).
Se disolvió hidrocloruro de
poli(alilamina) (4,28 moles, 400 g, 800 g de una disolución
acuosa al 50%) en etanol (850 ml) y se calentó a 75ºC. Se añadió
hidróxido sódico (66% molar, 2,81 moles, 112,98 g, 225,98 g de una
disolución acuosa al 50%) seguido de agua (500 ml) y
(bromometil)ciclohexano (0,428 moles, 75,79 g). Se añadió
hidróxido sódico (0,428 moles, 17,12 g, 34,26 g de una disolución
acuosa al 50%) en 4 partes iguales durante 4 h. Se dejó que la
reacción continuara durante un total de 16 h.
La disolución de reacción se precipitó en
isopropanol acidificado con ácido clorhídrico al 20% (5.000 ml). El
precipitado se lavó dos veces con isopropanol (3.000 ml) y se
filtró.
El polímero se volvió a disolver en agua (500 ml)
y se precipitó de nuevo en isopropanol (4.000 ml). El precipitado
se lavó dos veces con isopropanol (4.000 ml) y se filtró. El
polímero se secó in vacuo para producir un polvo
(500 g).
(500 g).
Se disolvió hidrocloruro de
poli(alilamina) (4,28 moles, 400 g, 800 g de una disolución
acuosa al 50%) en etanol (850 ml) y se calentó a 75ºC. Se añadió
hidróxido sódico (66% molar, 2,81 moles, 112,98 g, 225,98 g de una
disolución acuosa al 50%) seguido de agua (500 ml) y bromuro de
(3-cloropropil)dimetiloctilamonio (0,428
moles, 111,63 g), y agua (300 ml). Se añadió hidróxido sódico
(0,428 moles, 17,12 g, 34,26 g de una disolución acuosa al 50%) en
4 partes iguales durante 4 h. Se dejó que la reacción continuara
durante un total de 16 h.
Se añadió bromuro de bencilo (0,428 moles, 73,21
g, 50,91 ml) a la mezcla de reacción a 70ºC. Se añadió hidróxido
sódico (0,428 moles, 17,12 g, 34,26 g de una disolución acuosa al
50%) en 4 partes iguales durante 4 h y se dejó que la reacción
continuara durante un total de 16 h.
La disolución de reacción se precipitó en
isopropanol acidificado con ácido clorhídrico al 20% (5.000 ml). El
precipitado se lavó con isopropanol y se filtró.
El polímero se volvió a disolver en agua (600 ml)
y se precipitó de nuevo en isopropanol (4.000 ml). El precipitado
se lavó dos veces con isopropanol (4.000 ml) y se filtró. El
polímero se secó in vacuo para producir un polvo
(500 g).
(500 g).
Se preparó bromuro de
1-(3-cloropropil)piridinio mediante reacción
de piridina y
1-bromo-2-cloropropano.
Se añadieron piridina (66 mL, 64,35 gramos, 0,81 moles),
1,3-dibromopropano (166,23 gramos, 0,82 moles) y
tetrahidrofurano (150 mL) a un matraz de fondo redondo de 1 L
equipado con refrigerantes de aire y una placa magnética de
agitación. Se dejó que los reactivos reaccionaran a temperatura
ambiente durante 4 días.
La reacción se tornó turbia a medida que el
precipitado se acumulaba. Se recogieron los sólidos mediante
filtración al vacío, se resuspendieron en tetrahidrofurano (250 mL)
y se recogieron mediante filtración al vacío. Los sólidos se
secaron al vacío a 35ºC durante 24 horas. El rendimiento fue de
63,64 gramos (0,27 moles, 30%).
Se diluyó poli(etilenimina) (0,67 moles,
30 g, 60 g de una disolución acuosa al 50%) con agua (160 ml). A
esta disolución se añadió bromuro de
1-(3-cloropropil)piridinio (15,84 g, 67
mmoles). Se calentó la disolución a 65ºC. Se añadió hidróxido
sódico (67 mmoles, 5,36 g de una disolución al 50% en peso) en
cuatro partes iguales, espaciadas una hora. Se calentó la disolución
durante 12 horas más después de la última adición de hidróxido
sódico (para un tiempo total de calentamiento de 16 horas). La
disolución amarilla ligeramente turbia se enfrió y se precipitó en
una disolución de ácido clorhídrico 12M (75 ml) en isopropanol (1
L). Se recuperó el polímero mediante filtración, se volvió a
disolver en agua (300 mL) y se precipitó en isopropanol. Se recuperó
el polímero mediante filtración y se secó a 40ºC in
vacuo.
Se diluyó poli(vinilamina) (227 mmoles, 10
g, 30 g de una disolución acuosa al 32,5% en peso) con agua
(150 ml). A esta disolución se añadió bromuro de 1-(3-cloropropil)piridinio (5,37 g, 22,7 mmoles). La disolución se calentó a 75ºC. Se añadió hidróxido sódico (22,7 mmoles, 1,8 g de una disolución al 50% en peso) en tres partes iguales, espaciadas una hora. Se calentó la disolución durante 21 horas más después de la última adición de hidróxido sódico (para un tiempo total de calentamiento de 24 horas). La solución transparente se enfrío y se precipitó en una disolución de ácido clorhídrico concentrado al 5% en metanol (1.200 ml). El polímero blanco y muy fino se recuperó mediante filtración, se lavó con metanol, se secó brevemente al aire y se secó in vacuo durante
36 horas.
(150 ml). A esta disolución se añadió bromuro de 1-(3-cloropropil)piridinio (5,37 g, 22,7 mmoles). La disolución se calentó a 75ºC. Se añadió hidróxido sódico (22,7 mmoles, 1,8 g de una disolución al 50% en peso) en tres partes iguales, espaciadas una hora. Se calentó la disolución durante 21 horas más después de la última adición de hidróxido sódico (para un tiempo total de calentamiento de 24 horas). La solución transparente se enfrío y se precipitó en una disolución de ácido clorhídrico concentrado al 5% en metanol (1.200 ml). El polímero blanco y muy fino se recuperó mediante filtración, se lavó con metanol, se secó brevemente al aire y se secó in vacuo durante
36 horas.
Se preparó una disolución de
poli(etilenimina) (50 g de una disolución acuosa al 50% en
peso, 0,58 moles) en agua (400 ml). A esta disolución se añadió
bromuro de (4-bromobutil)trimetilamonio
(15,9 g, 58 mmoles) en una parte. La disolución se calentó a 65ºC,
y a la disolución amarilla transparente se añadió una disolución de
hidróxido sódico (4,64 g de una disolución al 50% en peso, 58
mmoles) en tres partes iguales, espaciadas una hora. La disolución
se calentó durante un total de 12 horas, después de las cuales se
añadió bromuro de decilo (25,6 g, 116 mmoles) en una parte. Se
añadieron 9,28 g adicionales de una disolución al 50% en peso de
hidróxido sódico en 3 partes, espaciadas una hora, y la disolución
se calentó durante un período final de 16 horas. La disolución se
enfrío y se precipitó en una disolución de ácido clorhídrico
concentrado al 5% en metanol (2,5 L). El polímero blanco se filtró,
se lavó con metanol (200 ml), se volvió a disolver en agua (500 ml)
y se precipitó en isopropanol (1.200 ml). El producto se recuperó
mediante filtración, se lavó con propanol y se secó in
vacuo. El rendimiento fue de un 86%.
Se preparó una disolución de
poli(etilenimina) (50 g de una disolución acuosa al 50% en
peso, 0,58 moles) en agua (375 ml). A esta disolución se añadió
bromuro de (3-bromopropil)trimetilamonio
(15,1 g, 58 mmoles) en una parte. La disolución se calentó a 65ºC,
y a la disolución amarilla transparente se añadió una disolución de
hidróxido sódico (4,64 g de una disolución al 50% en peso, 58
mmoles) en tres partes iguales, espaciadas una hora. La disolución
se calentó durante un total de 10 horas, después de las cuales se
añadió bromuro de n-hexilo (19,14 g, 116 mmoles) en
una parte. Se añadieron 9,28 g adicionales de una disolución al 50%
en peso de hidróxido sódico en 3 partes, espaciadas una hora, y la
disolución se calentó durante un período final de 14 horas. La
disolución se enfrío y se precipitó en una disolución de ácido
clorhídrico al 5% en metanol (2,3 L). El polímero blanco se filtró,
se lavó con metanol (200 ml), se volvió a disolver en agua (500 ml)
y se precipitó en isopropanol (1.200 ml). El producto se recuperó
mediante filtración, se lavó con propanol y se secó in
vacuo. El rendimiento fue de 81%.
Se disolvió hidrocloruro de
poli(alilamina) (428 mmoles, 40 g, 80 g de una disolución
acuosa al 50%) en agua (200 ml) y se calentó a 70ºC. Se añadió
hidróxido sódico (66% molar, 0281 mmoles, 11,2 g, 22,4 g de una
disolución acuosa al 50%). A esta disolución se añadió bromuro de
1-(3-cloropropil)piridinio (10,1 g, 42,8
mmoles disueltos en 50 ml de agua). Se añadió hidróxido sódico
(42,8 mmoles, 1,7 g, 3,4 g de una disolución acuosa al 50%) en tres
partes iguales durante 4 horas. Se dejó que la reacción continuara
durante un total de 16 h. La disolución de reacción se precipitó en
etanol acidificado con ácido clorhídrico al 10% (2000 ml). El
precipitado se lavó con isopropanol (300 ml) y se filtró. El
polímero se volvió a disolver en agua (200 ml), se precipitó de
nuevo en isopropanol (800 ml) y se secó in vacuo.
A un vaso de precipitados de 4 L de plástico se
añadió hidrocloruro de poli(alilamina) (2001,5 g de una
disolución acuosa al 50%; PAA-HCl-3L
comercializado por la compañía Nitto Boseki) y agua (3 L). Se agitó
la mezcla hasta homogeneización y se ajustó el pH a \sim 10,5 con
NaOH sólido (280,3 g). Se redujo el pH mediante adición de ácido
clorhídrico concentrado hasta que el pH fue de \sim 10,2. Se dejó
que la disolución se enfriara a temperatura ambiente en el vaso de
precipitados y se añadió toda la cantidad de epiclorhidrina (25 mL;
29,1 g, 3% molar) de una vez con agitación. La mezcla se agitó
suavemente hasta que gelificó y luego se dejó que continuara
polimerizando durante 18 h a temperatura ambiente. A continuación
se retiró el gel y se dispersó pasándolo a través de una batidora.
El sólido se resuspendió luego en \sim 16 L de agua desionizada.
Se recogió el gel mediante filtración y se lavó en el embudo hasta
que la conductividad del efluente fue igual a 16,7 mS/cm. Se secó
el sólido en un horno de aire forzado a 60ºC durante 5 días para
producir 866,3 g de un sólido blanco, quebradizo, granular. El
sólido se molió en un molinillo de café y se pasó a través de un
tamiz de mallas de 30.
Se disolvió poli(etilenimina) (8,12 moles,
350 g, 700 g de una disolución acuosa al 50%) en etanol (2.100 ml)
seguido de adición de bromuro de bencilo (0,81 moles, 138,5 g). La
disolución se calentó a 70ºC, y se añadió hidróxido sódico (32,4 g,
64,8 g de una disolución acuosa al 50% en peso) en 4 partes
espaciadas una hora. La disolución se calentó durante 16 h más. La
disolución amarilla ligeramente turbia se precipitó en isopropanol
acidificado con ácido clorhídrico al 10% (1:4) (5.000 ml). Se
recuperó el polímero mediante filtración, se volvió a disolver en
agua (1.000 ml) y se precipitó de nuevo en propanol (3.000 ml). Se
recuperó el polímero mediante filtración y se secó in
vacuo.
Se disolvió hidrocloruro de
poli(alilamina) (428 moles, 40 g, 80 g de una disolución
acuosa al 50%) en agua (200 ml) y se calentó a 70ºC. Se añadió
hidróxido sódico (66% molar, 281 moles, 11,2 g, 22,4 g de una
disolución al 50%). A esta disolución se añadió bromuro de
(10-bromodecil)trimetilamonio (15,3 g, 42,8
mmoles disueltos en 50 ml de agua). Se añadió hidróxido sódico (42,8
mmoles, 1,7 g, 3,4 g de una disolución acuosa al 50%) en tres
partes iguales durante 4 horas. La mezcla de reacción se calentó
durante 16 h más. Se añadió bromuro de decilo (9,45 g, 42,8 mmoles)
en una parte, seguido de adición de hidróxido sódico (42,8 mmoles,
1,7 g, 3,4 g de una disolución acuosa al 50%) que se añadió en tres
partes iguales durante 4 horas. Se calentó la reacción durante 12
horas más, se enfrió y se precipitó en 1.000 ml de etanol que
contenían 50 ml de ácido clorhídrico concentrado. Se recuperó el
polímero mediante filtración y se lavó con etanol (200 ml).
Se diluyeron 83 g de una disolución acuosa de
poli(hidrocloruro de dialilmetilamina)
(PAS-M-1, Nº de Lote 51017; Nitto
Boseki Co.) con 170 mL de agua desionizada. A la disolución
polimérica se añadieron, con agitación, 6,8 g de NaOH. Se dejó
agitar la mezcla de reacción hasta que la totalidad del NaOH se
hubo disuelto. Cuando la temperatura de la disolución descendió
hasta por debajo de 30ºC, se añadió epiclorhidrina (1,2 mL) y se
continuó agitando. El medio de reacción lentamente se volvió
viscoso y después de aproximadamente 80 minutos, había gelificado y
se interrumpió la agitación. El gel polimérico se dejó a
temperatura ambiente durante 60 h adicionales. El bloque polimérico
se rompió en fragmentos más pequeños y se dispersó en 400 mL de
agua desionizada. La suspensión resultante se agitó durante 2 h y
luego se filtró. Las partículas poliméricas hinchadas se
resuspendieron en 600 mL de agua desionizada, se agitaron durante
45 minutos y se recogieron mediante filtración. Se repitió el
proceso con 800 mL de agua y 1 h de agitación. Después de la
filtración, el filtrado mostró una conductividad de 4 mS/cm. El
polímero filtrado (gel hinchado) se secó en un horno de aire
forzado a 60ºC para producir 42 g de producto.
10 g del polímero molido (Ejemplo 54) en un
matraz de fondo redondo de 3 bocas de 1 litro se suspendieron en
150 mL de agua desionizada. El polímero se hinchó
significativamente y se agitó con un agitador mecánico. Se
añadieron, con agitación, 2 g de una disolución acuosa de NaOH al
50% y la suspensión se agitó durante 15 minutos. Se añadieron luego
a la suspensión 12,5 g de 1-bromodecano disueltos
en 32 mL de etanol y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas.
Se añadió luego 1 g de una disolución acuosa de NaOH al 50% y la
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 40
minutos seguida de calentamiento a 75ºC durante 2 h. Se añadieron
luego 2 g de una disolución de NaOH. La mezcla de reacción se agitó
a 75ºC durante 18 horas adicionales, tras las cuales se interrumpió
el calentamiento. Después de enfriar a 30ºC, se añadieron 2 mL de
HCl concentrado y se continuó agitando durante 15 minutos. El
polímero se filtró y se lavó con 200 mL de agua desionizada, se
agitó con 200 mL de agua durante quince minutos y se filtró. Se
repitió este proceso dos veces y el polímero filtrado se suspendió
en 400 mL de una disolución de NaCl 2M, se agitó durante 45 minutos
y se filtró. Después de retirar el disolvente mediante filtración,
el polímero se suspendió en 500 mL de una disolución de NaCl 2M y se
agitó durante 40 minutos. Se filtró el polímero y este proceso de
tratamiento con NaCl se repitió dos veces. El polímero filtrado se
suspendió en 400 mL de agua desionizada. Después de agitar durante
30 minutos, el polímero se filtró y se resuspendió en 400 mL de
agua desionizada y se agitó durante 40 minutos. Se añadió HCl
concentrado (1 mL) a la suspensión y la mezcla se agitó durante 20
minutos. Se observó que el pH de la suspensión era de 2,25. Después
de agitar durante 20 minutos adicionales, el polímero se filtró y
se secó a 60ºC en un horno de aire forzado, produciendo 16,8 g de
un polímero alquilado. El polímero se molió y se pasó a través de
un tamiz de mallas de 140.
Se añadieron metanol (5 L) e hidróxido sódico
(133,7 g) a un matraz de fondo redondo de 12 L equipado con un
agitador mecánico, un termómetro y un refrigerante. Después de que
el sólido se disolviera, se añadieron 297 g de
poli(alilamina) reticulada con epiclorhidrina al 6% junto con
metanol adicional (3 L). Se añadieron bromuro de
(6-bromohexil)trimetilamonio (522,1 g) y
1-bromodecano (311,7 g) y la mezcla se calentó a
65ºC con agitación. Después de 18 horas a 65ºC, se dejó que la
mezcla se enfriara a temperatura ambiente. El sólido se filtró y se
enjuagó mediante suspensión, agitando durante 30 minutos y
filtrando el sólido a partir de 1,2 x 12 L de metanol, 2,2 x 22 L de
disolución acuosa de NaCl (2 M), 3,3 x 22 L de agua desionizada,
4,1 x 22 L de isopropanol. El sólido resultante se secó en un horno
de vacío a 50ºC para producir 505,1 g de un sólido blanco
descolorido. El sólido se molió luego para pasar a través de un
tamiz de malla de 80.
A una cubeta de 18,9 litros se añadieron
hidrocloruro de poli(alilamina) (2,5 kg) y agua (10 L). La
mezcla se agitó hasta homogeneización y se ajustó el pH a 10 con
NaOH sólido. Se dejó que la disolución se enfriara a temperatura
ambiente en la cubeta y se añadió epiclorhidrina (250 mL) de una
vez mientras se agitaba. La mezcla se agitó suavemente hasta que
gelificó y luego se dejó que continuara polimerizando durante 18 h
a temperatura ambiente. Se retiró luego el gel y se introdujo en
una licuadora con isopropanol (aproximadamente 7,5 L). El gel se
mezcló en la licuadora con aproximadamente 500 mL de isopropanol
durante aproximadamente 3 minutos para formar gruesas partículas y
el sólido se recogió mediante filtración. El sólido se enjuagó tres
veces mediante suspensión en 34 litros de agua, agitando la mezcla
durante una hora y recogiendo el sólido mediante filtración. El
sólido se enjuagó una vez suspendiéndolo en isopropanol (60 L),
agitando la mezcla durante una hora y recogiendo el sólido mediante
filtración. El sólido se secó en un horno de vacío durante 18 horas
para producir 1,55 kg de un sólido blanco quebradizo
granular.
granular.
Se evaluó la capacidad de varios polímeros para
unir las toxinas Shiga tipo 1 y Shiga tipo 2 mediante un análisis
EIA.
Se prepararon disoluciones madre de cada polímero
mediante la disolución de 100 mg de polímero en 1 ml de agua
desionizada. A cada disolución se añadieron 25 \mul de disolución
madre de toxina Shiga que comprendían la toxina Shiga tipo 1 o la
toxina Shiga tipo 2 (1 \mug/ml). Las disoluciones de
polímero-toxina se incubaron durante 5,5 horas y
luego se analizaron 100 \mul de cada disolución mediante un
análisis EIA. El análisis EIA es un análisis espectrofotométrico en
el que la disminución de fluorescencia detectada a 450 nm (en
relación con el control) es una medida de la eficacia de la unión
de toxina.
Una intensidad de fluorescencia de < 0,3
unidades de absorbancia, es decir, menor que aproximadamente el 10%
de la intensidad control, se considera que es indicativo de una
unión muy eficaz de toxina. Los valores de intensidad de
fluorescencia entre aproximadamente 0,30 y aproximadamente 1,8 se
consideran indicativos de unos niveles moderados, pero todavía
significativos, de unión de toxina.
Tal como se expone más adelante en la Tabla, cada
uno de los polímeros evaluados exhibió al menos una unión moderada
de cada toxina Shiga. Cada uno de los polímeros se identifica por
el número del ejemplo que describe su síntesis. Seis de los ocho
polímeros mostraron una unión muy eficaz de la toxina Shiga tipo 1,
mientras que cuatro de los ocho polímeros fueron muy eficaces frente
a la toxina Shiga tipo 2.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Se diluyeron los polímeros en una disolución
salina al 0,9% a una concentración de trabajo de 1 mg/mL. Después
se mezclaron 225 mL de esta disolución con 25 mL de una dilución
1:10 del sobrenadante del cultivo de una cepa aislada clínicamente
de C. difficile que se sabe que produce tanto toxina A como
B. Se estableció un control positivo en cada ensayo que consistía
en una disolución salina al 0,9%. La mezcla se incubó luego a
temperatura ambiente en un rotor durante aproximadamente 60
minutos. La mezcla se centrifugó luego y los sobrenadantes se
ensayaron entonces directamente para detectar toxinas de C.
difficile usando el inmunoensayo enzimático Citoclón A + B (Meridian
Diagnostics Inc.). Se usó el protocolo proporcionado por el
fabricante. Este método emplea un análisis espectrofotométrico del
inmunoensayo enzimático en el que la disminución de fluorescencia a
450 nm (en relación con el control) es una medida de la extensión
de la unión de toxina.
Los resultados de este ensayo para una serie de
polímeros se muestran en la Tabla 2.
Colestipol y Colestiramina son resinas
intercambiadoras de iones a la venta, comercializadas para la
reducción de los ácidos biliares. Colestipol es un copolímero de
dietilentriamina y epiclorhidrina. Colestiramina es una resina de
estireno/divinil/benceno sustituida con amonio.
Claims (9)
1. Una composición para inhibir una toxina
patogénica en un mamífero, que comprende una cantidad
terapéuticamente eficaz de un polímero que comprende una pluralidad
de grupos catiónicos pendientes, cada uno de ellos conectados con la
cadena polimérica mediante un grupo espaciador alifático.
2. La composición de la reivindicación 1 en la
que el mamífero es un ser humano.
3. La composición de la reivindicación 1 en la
que el polímero además comprende un grupo hidrofóbico.
4. La composición de la reivindicación 1 en la
que el grupo catiónico es un grupo amino o un grupo amonio.
5. La composición de la reivindicación 4 en la
que el polímero comprende un monómero de Fórmula I,
en la que R es un átomo de
hidrógeno o un grupo metilo o etilo; X es un enlace covalente, un
grupo carbonilo o un grupo CH_{2}, Y es un átomo de oxígeno, un
grupo NH o un grupo CH_{2;} Z es un grupo espaciador alifático;
R^{1}, R^{2} y R^{3} son cada uno, independientemente, un
átomo de hidrógeno, un grupo alquilo
C_{1}-C_{24}, normal o ramificado, sustituido o
no sustituido, un grupo arilo o un grupo arilalquilo; y m y n son
cada uno, independientemente, 1 ó 0; o
-N^{+}(R^{1})(R^{2})(R^{3}) es un grupo heteroarilo;
y A^{-} es un anión farmacéuticamente aceptable; o una base libre
del mismo; y opcionalmente en la que: a) Z es un grupo alquileno
C_{2}-C_{24} normal o ramificado o un grupo
alquileno C_{2}-C_{24} interrumpido en uno o más
puntos por un heteroátomo, y además opcionalmente el heteroátomo es
un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre; b) al menos uno de
R^{1}, R^{2} y R^{3} es un grupo arilo, un grupo bencilo o un
grupo alquilo C_{1}-C_{24}normal o ramificado,
sustituido o no sustituido; c) R^{1} es un grupo amonioalquilo de
fórmula
(II)---
(CH_{2})_{n} ---
\melm{\delm{\para}{R ^{6} }}{N}{\uelm{\para}{R ^{4} }}^{+} --- R^{5}
\;A^{-}
en la que R^{4}, R^{5} y
R^{6} son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, un
grupo alquilo C_{1}-C_{24}; n es un número
entero entre 2 y aproximadamente 20; o
-N^{+}(R^{4})(R^{5})(R^{6}) es un grupo heteroarilo;
y A^{-} es un anión; o una base libre del mismo; d) el polímero
es un homopolímero; e) el monómero se selecciona del grupo que
consiste
en
N-(3-dimetilaminopropil)acrilamida
N-(3-trimetilamoniopropil)acrilamida,
metacrilato de
2-trimetilamonioetilo.
acrilato de
2-trimetilamonioetilo,
N-(3-trimetilamoniopropil)metacrilamida,
N-(6-trimetilamoniohexil)acrilamida,
N-(3-trimetilamoniopropil)acrilamida,
N-(4-trimetilamoniobutil)alilamina,
N-(3-dimetiloctilamoniopropil)alilamina,
N-(3-trimetilamoniopropil)alilamina,
N-(3-(1-piridinio)propil)vinilamina
y
N-(3-(1-piridinio)propil)alilamina;
en combinación con un anión farmacéuticamente aceptable; o f) el
polímero es un copolímero, opcionalmente tanto (i) un terpolímero,
o (ii) un monómero hidrofóbico, y además opcionalmente o (\alpha)
el mónomero hidrofóbico tiene una cadena lateral hidrofóbica, y
opcionalmente la cadena lateral hidrofóbica comprende un grupo
alquilo C_{3}-C_{24} de cadena lineal o
ramificada, sustituida o no sustituida, cíclico o no cíclico, un
grupo arilo o un grupo arilalquilo, y opcionalmente o
el monómero hidrofóbico se selecciona de un grupo
que consiste en estireno, N-isopropilacrilamida,
N-t-butilacrilamida,
N-n-butilacrilamida, acrilato de
heptafluorobutilo,
N-n-decilalilamina,
N-n-decilacrilamida,
pentafluoroestireno, acrilato de n-butilo, acrilato
de t-butilo, acrilato de n-decilo,
N-t-butilmetacrilamida, metacrilato
de n-decilo, metacrilato de
n-butilo, metacrilato de n-hexilo,
N-n-hexilvinilamina,
N-n-hexilalilamina,
N-bencilalilamina,
N-(ciclohexilmetil)alilamina,
N-(n-decil)alilamina, o el polímero
comprende al menos un monómero seleccionado del grupo que consiste
en N-(3-dimetilaminopropil)acrilamida
N-(3-trimetilamoniopropil)acrilamida
metacrilato de
2-trimetilamonioetilo,
acrilato de
2-trimetilamonioetilo,
N-(3-trimetilamoniopropil)metacrilamida,
N-(6-trimetilamoniohexil)acrilamida,
N-(3-trimetilamoniopropil)
acrilamida,
N-(4-trimetilamoniobutil)alilamina,
N-(3-dimetiloctilamoniopropil)alilamina,
N-(3-trimetilamoniopropil)alilamina,
N-(3-(1-piridinio)propil)vinilamina
y
N-(3-(1-piridinio)propil)alilamina;
en combinación con un anión farmacéuticamente aceptable; y al menos
un monómero seleccionado del grupo que consiste en estireno,
N-isopropilacrilamida,
N-t-butilacrilamida,
N-n-butilacrilamida, acrilato de
heptafluorobutilo,
N-n-decilalilamina,
N-n-decilacrilamida,
pentafluoroestireno, acrilato de n-butilo, acrilato
de t-butilo, acrilato de n-decilo,
N-t-butilmetacrilamida, metacrilato
de n-decilo, metacrilato de
n-butilo, metacrilato de n-hexilo,
N-n-hexilvinilamina,
N-n-hexilalilamina,
N-bencilalilamina,
N-(ciclohexilmetil)alilamina,
N-(n-decil)alilamina, o (\beta) el polímero
además comprende un monómero hidrofílico neutro, y opcionalmente el
monómero hidrofílico neutro se selecciona del grupo que consiste en
acrilamida, metacrilamida,
N-(2-hidroxietil)acrilamida o metacrilato de
2-hidroxietilo.
6. Una composición para inhibir una toxina
patogénica en un mamífero, que comprende una cantidad
terapéuticamente eficaz de un polímero que comprende un monómero de
fórmula II,
en la que R^{7} y R^{8} son
cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, un grupo
alquilo C_{1}-C_{24}, normal o ramificado,
sustituido o no sustituido, un grupo arilo o un grupo arilalquilo;
y n es un número entero entre 2 y aproximadamente 10; o una base
libre del
mismo.
7. La composición de la reivindicación 6, en la
que: a) R^{7} es un grupo amonioalquilo de fórmula
---(CH_{2})_{n}---
\melm{\delm{\para}{R ^{6} }}{N}{\uelm{\para}{R ^{4} }}^{+}---R^{5} A^{-}
en la que R^{4}, R^{5} y
R^{6} son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, un
grupo alquilo C_{1}-C_{24} o un grupo arilo; o
-N^{+}R^{4}R^{5}R^{6} es un grupo heteroarilo; n es un
número entero entre 2 y aproximadamente 20; y A^{-} es un anión
farmacéuticamente aceptable; o una base libre del mismo; b) n es 2,
y opcionalmente o (i) el polímero comprende un monómero
seleccionado del grupo que consiste en
N-(4-trimetilamoniobutil)etilenimina,
N-(3-(1-piridino)propil)etilenimina y
N-(3-trimetilamoniopropil)etilenimina, o (ii)
el polímero comprende un monómero seleccionado del grupo que
consiste en N-hexiletilenimina,
N-(3-fenilpropil)etilenimina,
N-deciletilenimina y
N-benciletilenimina; c) el polímero es
poli(decametilendimetilamonio-co-etilendimetilamonio)A^{-},
en el que A^{-} es un anión farmacéuticamente aceptable; o d) la
toxina patogénica es una toxina asociada a un organismo selecciona
del grupo que consiste en Streptococcus, Salmonella,
Campylobacter, Escherichia coli, Clostridium
difficile, Staphylococcus, Shigella, Pneumocystis, Giardia
lamblia y Entameoba
histolytica.
8. La composición de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 7 para uso en terapia, para inhibir una
toxina patogénica en un mamífero tal como un ser humano.
9. Uso de una composición de acuerdo con las
reivindicaciones 1-7 para la fabricación de un
medicamento para inhibir una toxina patogénica en un mamífero tal
como un ser humano.
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