ES2235364T3 - Polimeros cationicos como agentes de union de toxinas. - Google Patents

Polimeros cationicos como agentes de union de toxinas.

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ES2235364T3 ES98946929T ES98946929T ES2235364T3 ES 2235364 T3 ES2235364 T3 ES 2235364T3 ES 98946929 T ES98946929 T ES 98946929T ES 98946929 T ES98946929 T ES 98946929T ES 2235364 T3 ES2235364 T3 ES 2235364T3
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Abstract

Una composición para inhibir una toxina patogénica en un mamífero, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un polímero que comprende una pluralidad de grupos catiónicos pendientes, cada uno de ellos conectados con la cadena polimérica mediante un grupo espaciador alifático.

Description

Polímeros catiónicos como agentes de unión de toxinas.
Antecedentes de la invención
Muchos patógenos producen toxinas que son perjudiciales, y en algunos casos, mortales, para el organismo hospedante. Las toxinas producidas por los patógenos pueden clasificarse en dos categorías generales, exotoxinas y endotoxinas.
Las exotoxinas son generalmente proteínas o polipéptidos. Estas toxinas, que son secretadas por el patógeno, pueden desplazarse dentro del hospedante y causar daños en regiones del hospedante muy alejadas de la zona de infección. Los síntomas asociados a las exotoxinas varían enormemente e incluyen hemólisis, choque sistémico, destrucción de leucocitos, vómitos, parálisis y diarrea.
Las enterotoxinas son exotoxinas que actúan en el intestino delgado y causan secreción masiva de fluido en el paso intestinal, provocando diarrea. Las enterotoxinas son producidas por diversas bacterias, incluyendo organismos implicados en la intoxicación por alimentos, tales como Staphylococcus aureus, Clostridium perfringens, y Bacillus cereus, y los patógenos intestinales Vibrio cholerae, Escherichia coli, y Salmonella enteritidis.
Las endotoxinas son lipopolisacáridos / lipoproteínas que se encuentran en la capa exterior de las paredes celulares de las bacterias gram negativas. Estos lipopolisacáridos están unidos a la membrana celular y se liberan tras la citolisis. Los síntomas asociados a la liberación de las endotoxinas incluyen fiebre, diarrea y vómitos. Específicamente, las endotoxinas estimulan a las células hospedantes para que liberen proteínas, pirógenos endógenos, que afectan el área del cerebro que regula la temperatura corporal. Además de fiebre, diarrea y vómitos, el animal hospedante puede experimentar una rápida disminución del número de linfocitos, leucocitos y plaquetas, y entrar en un estado de inflamación generalizado.
Aunque las endotoxinas son menos tóxicas que las exotoxinas, grandes dosis de endotoxinas pueden provocar la muerte, generalmente mediante choque hemorrágico y necrosis tisular. Ejemplos de bacterias que producen endotoxinas incluyen los géneros Escherichia, Shigella, y especialmente Salmonella.
En algunos casos, la enfermedad activa causada por una exotoxina puede tratarse mediante la administración de una antitoxina al paciente. Una antitoxina comprende anticuerpos frente a la toxina derivados del suero de un animal, típicamente un caballo, que ha sido inmunizado mediante inyección de un toxoide, un derivado no tóxico de la toxina. Sin embargo, la eficacia de las antitoxinas es limitada porque las toxinas son rápidamente absorbidas por las células y los anticuerpos no pueden acceder a ellas. Además, el sistema inmune del paciente puede responder a las proteínas exógenas presentes en la antitoxina, causando una enfermedad conocida como enfermedad sérica.
Por lo tanto, existe la necesidad de un método mejorado de tratamiento de toxinas que reduzca significativamente o elimine los problemas mencionados anteriormente.
Sumario de la invención
Un aspecto de la presente invención es una composición para inhibir una toxina patogénica en un mamífero, que comprende la administración al mamífero de una cantidad terapéuticamente eficaz de un polímero que tiene un grupo catiónico, tal como un grupo amino, un grupo amonio o un grupo fosfonio, que está unido a la cadena polimérica.
El polímero que ha de ser administrado puede ser un homopolímero o un copolímero. En una realización, el polímero incluye además un monómero que comprende un grupo hidrofóbico, tal como un grupo arilo o un grupo alquilo C_{2}-C_{24} normal o ramificado.
El polímero que ha de ser administrado puede, opcionalmente, incluir, además, un monómero que comprende un grupo hidrofílico neutro, tal como un grupo hidroxílico o un grupo amida.
Otro aspecto de la invención es un método para inhibir una toxina patogénica en un mamífero, tal como el ser humano, que comprende la administración al mamífero de una cantidad terapéuticamente eficaz de un polímero que comprende una cadena de polimetileno que está interrumpida en uno o más puntos por un grupo catiónico, tal como un grupo amino, un grupo amonio o un grupo fosfonio.
El presente método tiene varias ventajas. Por ejemplo, los polímeros empleados son preparados fácilmente utilizando técnicas estándar de síntesis polimérica y materias primas económicas. Los polímeros no se degradarán sustancialmente en el tracto digestivo y, por lo tanto, pueden administrarse por vía oral. Las composiciones poliméricas pueden variarse fácilmente, para optimizar propiedades tales como la solubilidad o capacidad de hincharse con agua y la actividad antitoxina.
Descripción detallada de la invención
La presente invención se refiere a una composición para inhibir una toxina patogénica en un mamífero, tal como un ser humano, mediante la administración al mamífero de una cantidad terapéuticamente eficaz de un polímero que comprende una pluralidad de grupos amino y amonio.
Tal como se usa en la presente, la inhibición de una toxina patogénica hace referencia a la reducción en actividad de la toxina producida por un microbio patogénico. La actividad de la toxina puede reducirse, por ejemplo, interfiriendo con la producción o secreción de la toxina o mediante la unión de la toxina para formar un complejo inactivo. Sin ser delimitado por la teoría, un mecanismo mediante el cual los polímeros descritos en la presente pueden inhibir una toxina patogénica es mediante la unión de la toxina. Las moléculas de toxina típicamente tienen una carga negativa a pH fisiológico y pueden unirse a polímeros catiónicos mediante interacciones electroestáticas.
Una "cantidad terapéuticamente eficaz" es una cantidad suficiente para inhibir, parcial o totalmente, la actividad de la toxina patogénica. El término "polímero" hace referencia a una macromolécula que comprende una pluralidad de unidades de repetición o monómeros. El término incluye homopolímeros, que están formados por un solo tipo de monómero, y copolímeros, que están formados por dos o más monómeros diferentes. Un "terpolímero" es un copolímero formado por tres monómeros diferentes. El término polímero, tal como se usa en la presente, pretende excluir proteínas, péptidos, polipéptidos y materiales proteináceos.
Tal como se usa en la presente, el término "cadena polimérica" o "cadena" hace referencia a la parte del polímero que es una cadena continua, que comprende los enlaces que se forman entre los monómeros tras la polimerización. La composición de la cadena polimérica puede describirse en términos de la identidad de los monómeros a partir de los cuales se forma, sin tener en cuenta la composición de las ramificaciones, o cadenas laterales, que parten de la cadena polimérica. Así, se dice que la poli(acrilamida) tiene una cadena de poli(etilenos) sustituida con grupos carboxamida (-C(O)NH_{2}) como cadenas laterales.
El término "cadena polimérica lateral" o "cadena lateral" hace referencia a la porción de un monómero que, después de la polimerización, forma una ramificación que parte de la cadena polimérica. En un homopolímero, todas las cadenas laterales poliméricas son idénticas. Un copolímero puede comprender dos o más cadenas laterales distintas. Cuando una cadena lateral comprende una unidad iónica, por ejemplo, la unidad iónica depende de, o es un sustituyente de, la cadena polimérica, y se denomina "unidad iónica pendiente". El término "grupo espaciador", tal como se usa en la presente, hace referencia a un fragmento molecular polivalente que es un componente de una cadena polimérica lateral y conecta un resto pendiente a la cadena polimérica. El término "grupo espaciador alifático" hace referencia a un grupo espaciador que no incluye una unidad aromática, tal como una unidad de fenileno.
El término "polímero de adición", tal como se usa en la presente, es un polímero formado por la adición de monómeros sin la consiguiente liberación de una pequeña molécula. Un tipo común de polímero de adición se forma mediante la polimerización de monómeros olefínicos, en la que los monómeros están unidos mediante la formación de enlaces carbono-carbono entre monómeros, sin la pérdida de ningún átomo que compone los monómeros que no han reaccionado.
El término "monómero", tal como se usa en la presente, hace referencia tanto a (a) una única molécula que comprende uno o más grupos funcionales polimerizables antes o después de la polimerización, y (b) una unidad de repetición de un polímero. Un monómero no polimerizado capaz de polimerizar aditivamente, puede, por ejemplo, comprender un enlace olefínico que se pierde tras la polimerización.
El término "grupo catiónico", tal como se usa en la presente, hace referencia a un grupo funcional que tiene una carga positiva neta o un grupo básico que gana una carga positiva neta tras la protonación a pH fisiológico. Los grupos catiónicos apropiados incluyen los grupos amonio, tales como grupos amonio primario, secundario, terciario y cuaternario; grupos amino, tales como los grupos amino primario, secundario y terciario; grupos sulfonio; y grupos fosfonio.
La cantidad de un determinado polímero que ha de ser administrado se determinará en base a cada individuo y se determinará, al menos en parte, considerando el tamaño del individuo, la severidad de los síntomas que han de ser tratados y el resultado buscado. El polímero puede ser administrado solo o en una composición farmacéutica que comprende el polímero, un vehículo o diluente aceptable y, opcionalmente, uno o más fármacos adicionales.
Los polímeros pueden administrarse, por ejemplo, tópicamente, por vía oral, intranasalmente, o por vía rectal. La forma en la que el agente se administra, por ejemplo, polvos, comprimidos, cápsulas, disolución, o emulsión, depende en parte de la ruta a través de la cual se administra. La cantidad terapéuticamente eficaz puede administrarse en una serie de dosis separadas por intervalos apropiados de tiempo, tales como horas.
Las toxinas patogénicas que pueden ser inhibidas mediante el método de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, toxinas producidas por Streptococcus, incluyendo Streptococcus pneumoniae, y Streptococcus pyogenes; Salmonella, incluyendo Salmonella enteritidis; Campylobacter, incluyendo Campylobacter jejuni; Escherichia coli; Clostridia, incluyendo Clostridium difficile y Clostridium botulinum; Staphylococcus, incluyendo Staphylococcus aureus; Shigella dysenteriae; Pseudomonas, incluyendo Pseudomonas aeruginosa; Bordatella pertussis; Listeria monocytogenes; Vibrio cholerae; Yersinia enterocolitica; Legionella pneumophilia; y Bacillus anthracis.
De especial importancia patogénica son Escherichia coli, por ejemplo, las cepas de E. Coli 06:H-, 0157:H7,0143 y otras cepas aisladas clínicamente, y Clostridium difficile. Escherichia coli enterohemorrágica (EHEC), tal como 0157:H7, puede ocasionar una diarrea sanguinolenta sin fiebre conocida como colitis hemorrágica. EHEC produce altos niveles de una o de dos de las citotoxinas relacionadas, que se asemejan en estructura y función a una toxina Shiga y a las que se hace referencia como toxinas tipo Shiga (SLT I o SLT II). Se cree que estas toxinas Shiga dañan la mucosa intestinal, resultando en la manifestación de colitis hemorrágica.
Clostridium difficile produce dos toxinas principales, designadas Toxina A y Toxina B, que causan daño al revestimiento celular de la pared del intestino. La Toxina A causa producción de fluido y daño a la mucosa del intestino grueso. La Toxina B es una citotoxina que causa anomalías en los sistemas de cultivo tisular. Esta cualidad de la Toxina B se usa para diagnosticar la enfermedad mediante la detección de la toxina en las heces.
También se incluyen las toxinas protozoales, tales como las toxinas producidas por Entameoba histolytica, y
Acanthameoba; y toxinas parasitarias.
El método es útil para tratar infecciones de varios órganos del cuerpo, pero es particularmente útil para infecciones de la piel y del tracto gastrointestinal.
Los polímeros particularmente apropiados para el presente método incluyen polímeros que puedan poseer características clave de antígenos que existen de manera natural, en particular, la capacidad para formar estructuras anfipáticas. El término "anfipático", tal como se usa en la presente, describe una estructura tridimensional que tiene regiones hidrofóbicas e hidrofílicas discretas. De este modo, una parte de la estructura interacciona favorablemente con medios acuosos y otros medios polares, mientras que otra parte de la estructura interacciona favorablemente con medios no polares. Un polímero anfipático resulta de la presencia tanto de elementos estructurales hidrofóbicos como hidrofílicos a lo largo de la cadena polimérica.
Los polímeros que han de ser administrados que tienen grupos amino pueden ser administrados en la forma de base libre, forma amino, o como una sal con un ácido farmacéuticamente aceptable. Tales ácidos incluyen ácido clorhídrico, ácido bromhídrico; ácido cítrico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido acético, ácido fórmico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido málico, ácido succínico, ácido malónico, ácido sulfúrico, ácido L-glutámico, ácido L-aspártico, ácido pirúvico, ácido múcico, ácido benzoico, ácido glucorónico, ácido oxálico, ácido ascórbico, y acetilglicina. En cualquier caso, a pH fisiológico después de la administración, una pluralidad de grupos amino se protonará para convertirse en grupos amonio, y el polímero tendrá una carga total positiva.
Los polímeros que comprenden grupos amonio cuaternarios comprenderán además un anión conjugado farmacéuticamente aceptable, tal como un anión que es una base conjugada de uno de los ácidos farmacéuticamente aceptables comentados anteriormente. El número de aniones conjugados asociados al polímero antes de la administración es el número necesario para equilibrar la carga positiva del polímero.
El polímero que ha de ser administrado puede ser un polímero de adición que tiene una cadena polimérica tal como una cadena de poliacrilato, poliacrilamida, poli(alilalcohol), poli(vinilalcohol), poli(vinilamina), poli(alilamina), o poli(dialilamina). El polímero puede tener una cadena uniforme si está compuesto de monómeros derivados de una unidad polimerizable común, tal como acrilamida. Si el polímero es un copolímero, puede también comprender una cadena mixta.
Los polímeros de uso en el presente método también incluyen polímeros de condensación, en los que la polimerización de monómeros está acompañada de la liberación de una pequeña molécula, tal como una molécula de agua. Tales polímeros incluyen, por ejemplo, poliésteres y poliuretanos.
En una realización, el polímero que ha de ser administrado comprende un monómero, o unidad de repetición, de Fórmula I,
1
en la que X es un enlace covalente, un grupo carbonilo o un grupo CH_{2}, Y es un átomo de oxígeno, un grupo NH o un grupo CH_{2}, Z es un grupo espaciador, R es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo o etilo; R^{1}, R^{2} y R^{3} son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{24}, normal o ramificado, sustituido o no sustituido, un grupo arilo o un grupo arilalquilo; A^{-} es un anión farmacéuticamente aceptable, tal como una base conjugada de un ácido farmacéuticamente aceptable; y m y n son cada uno, independientemente, 0 ó 1. Los sustituyentes alquilo apropiados incluyen átomos de halógeno, tales como átomos de flúor o cloro. Un monómero de Fórmula I en el que al menos uno de los sustituyentes R^{1}, R^{2} y R^{3} es hidrógeno puede también existir en la forma de base libre, o forma amino, en la que un hidrógeno sustituyente está ausente y el átomo de nitrógeno es eléctricamente
neutro.
En una realización preferida, uno de R^{1}-R^{3} es un grupo amonioalquilo de fórmula general,
(II)--- (CH_{2})_{n} --- 
\melm{\delm{\para}{R ^{6} }}{N}{\uelm{\para}{R ^{4} }}
^{+} --- R^{5} 
\;
A^{-}
en la cual R^{4}, R^{5} y R^{6} son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{24}, o un grupo arilalquilo; n es un número entero entre 2 y aproximadamente 20, preferiblemente entre 3 y aproximadamente 6; y A^{-} es un anión farmacéuticamente aceptable. Un grupo amonioalquilo en el que al menos uno de los sustituyentes R^{4}, R^{5} y R^{6} es hidrógeno puede también existir en la forma de base libre, o forma amino, en la que el hidrógeno sustituyente está ausente y el átomo de nitrógeno es eléctricamente neutro. El grupo -N^{+}(R^{4})(R^{5})(R^{6}) puede también ser un grupo heteroarilo, tal como un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros, tal como un grupo 1-piridinio. Preferiblemente, al menos uno de R^{4}, R^{5} y R^{6} es un grupo alquilo C_{6}-C_{24}. Ejemplos de grupos amonioalquilos apropiados incluyen, pero no están limitados a,
4-(dioctilmetilamonio)butilo;
3-(dodecildimetilamonio)propilo;
3-(octildimetilamonio)propilo;
3-(decildimetilamonio)propilo;
5-(dodecildimetilamonio)pentilo;
3-(ciclohexildimetilamonio)propilo;
3-(decildimetilamonio)-2-hidroxipropilo;
3-(tridecilamonio)propilo;
3-(docosildimetilamonio)propilo;
4-(dodecildimetilamonio)butilo;
3-(octadecildimetilamonio)propilo;
3-(hexildimetilamonio)propilo;
3-(metildioctilamonio)propilo;
3-(didecilmetilamonio)propilo;
3-(heptildimetilamonio)propilo;
3-(dimetilnonilamonio)propilo;
6-(dimetilundecilamonio)hexilo;
4-(heptildimetilamonio)butilo;
3-(dimetilundecilamonio)butilo;
3-(tetradecildimetilamonio)propilo;
3-(1-piridinio)propilo; en combinación con un anión farmacéuticamente aceptable.
Cuando al menos uno de R^{1} a R^{6} es un átomo de hidrógeno, el monómero puede también existir en la forma de base libre, o forma amino. El polímero que comprende tal monómero puede administrarse en la forma de base libre o en la forma protonada, por ejemplo, como una sal de un ácido farmacéuticamente aceptable.
El grupo espaciador Z es un componente de la cadena polimérica lateral y conecta el grupo amino o amonio a la cadena polimérica. El grupo amino o amonio es, de este modo, un grupo pendiente. El grupo espaciador puede ser un grupo alquileno, normal o ramificado, saturado o insaturado, sustituido o no sustituido, tal como un grupo polimetileno -(CH_{2})_{n}-, en el que n es un número entero entre aproximadamente 2 y aproximadamente 24. Ejemplos apropiados incluyen los grupos propileno, hexileno y octileno. El grupo alquileno puede también, opcionalmente, ser interrumpido en uno o más puntos por un heteroátomo, tal como un oxígeno, nitrógeno (por ejemplo, NH) o un átomo de azufre. Ejemplos incluyen los grupos oxaalquileno -(CH_{2})_{2}O[(CH_{2})_{2}O]_{n}[(CH_{2})_{2}-, en los que n es un número entero comprendido entre 0 y aproximadamente 3.
Ejemplos de monómeros de Fórmula I que tienen grupos amonio cuaternarios incluyen:
N-(3-dimetilaminopropil)acrilamida;
N-(3-trimetilamoniopropil)acrilamida;
Metacrilato de 2-trimetilamonioetilo;
acrilato de 2-trimetilamonioetilo;
N-(3-trimetilamoniopropil)metacrilamida;
N-(6-trimetilamoniohexil)acrilamida;
N-(3-trimetilamoniopropil)acrilamida;
N-(4-trimetilamoniobutil)alilamina;
N-(3-dimetiloctilamoniopropil)alilamina;
N-(3-trimetilamoniopropil)alilamina;
N-(3-(1-piridinio)propil)vinilamina y
N-(3-(1-piridinio)propil)alilamina. Cada uno de estos monómeros también incluye un anión conjugado apropiado. Ejemplos de monómeros de Fórmula I que tienen un grupo amino incluyen alilamina, vinilamina y N-(3-dimetilamino-propil)acrilamida. Cada uno de estos monómeros puede también existir como una sal con un ácido farmacéuticamente aceptable.
En otra realización, el polímero que ha de ser administrado se caracteriza por una unidad de repetición de dialilamina de Fórmula III:
2
en la cual R^{1} y R^{2} son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{24}, normal o ramificado, sustituido o no sustituido, un grupo arilo o un grupo arilalquilo; y A^{-} es un anión farmacéuticamente aceptable, tal como una base conjugada de un ácido farmacéuticamente aceptable. Los sustituyentes alquilo apropiados incluyen átomos de halógeno, tales como átomos de flúor y cloro. Un monómero de Fórmula III en el que al menos uno de los sustituyentes R^{1} y R^{2} es hidrógeno puede también existir en la forma de base libre, o forma amino, en la cual un hidrógeno sustituyente está ausente y el átomo de nitrógeno es eléctricamente neutro. En una realización preferida, R^{1} es un grupo amonioalquilo de Fórmula II, según descrito anteriormente.
En otra realización, el polímero que ha de ser administrado es un polímero de poli(alquilenimina) que comprende un monómero, o unidad de repetición, de Fórmula IV,
3
en la cual n es un número entero entre aproximadamente 2 y aproximadamente 10 y R^{7} y R^{8} son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{24}, normal o ramificado, sustituido o no sustituido, un grupo arilo o un grupo arilalquilo, y A^{-} es un anión farmacéuticamente aceptable. Los sustituyentes alquilo apropiados incluyen átomos de halógeno, tales como átomos de flúor y cloro. Cuando uno de R^{7} y R^{8} es un átomo de hidrógeno, el polímero puede administrarse en la forma de base libre o en la forma catiónica mostrada, como la sal del ácido farmacéuticamente aceptable. Un monómero de Fórmula IV en el que al menos uno de los sustituyentes R^{7} y R^{8} es hidrógeno puede también existir en la forma de base libre, o forma amino, en la que un hidrógeno sustituyente está ausente y el átomo de nitrógeno es eléctricamente neutro. En una realización preferida, el polímero que ha de ser administrado es un polímero de poli(etilenimina), que comprende un monómero de Fórmula IV, en la cual n es 2.
Preferiblemente, R^{7} es un grupo aminoalquilo, o un grupo amonioalquilo de Fórmula II, según descrito anteriormente. En una realización, el polímero comprende unidades monoméricas de Fórmula II en las que R^{7} es un grupo aminoalquilo, o un grupo amonioalquilo, así como unidades monoméricas en las que R^{7} y R^{8} son cada uno hidrógeno o R^{7} es hidrógeno y R^{8} está ausente. La fracción de unidades monoméricas que incluye el grupo aminoalquilo o grupo amonioalquilo puede variar desde aproximadamente el 5% a aproximadamente el 90% de las unidades monoméricas del polímero.
Polímeros apropiados que comprenden un monómero de Fórmula II incluyen poli(decametilendimetilamonio-co-etilendimetilamonio)X^{-}; en el que X^{-} es un anión, por ejemplo, cloruro o bromuro; poli(etilenimina-co-N-deciletilenimina-co-N-(trimetilamonio-propil)etilenimina; poli(etilenimina-co-N-benciletilenimina).
El polímero que ha de ser administrado puede ser también un copolímero que comprende un monómero de Fórmula I, Fórmula III o Fórmula IV y además comprender un monómero hidrofóbico. El monómero hidrofóbico puede comprender una cadena lateral que tiene un grupo hidrofóbico, tal como un grupo alquilo C_{3}-C_{24} lineal o ramificado, sustituido o no sustituido o un grupo arilo sustituido o no sustituido. Ejemplos de monómeros hidrofóbicos apropiados incluyen estireno, N-isopropilacrilamida, N-t-butilacrilamida, N-n-butilacrilamida, acrilato de heptafluorobutilo, N-n-decilalilamina, N-n-decilacrilamida, pentafluoroestireno, acrilato de n-butilo, acrilato de t-butilo, acrilato de n-decilo, N-t-butilmetacrilamida, metacrilato de n-decilo, metacrilato de n-butilo, metacrilato de n-hexilo, N-n-hexilvinilamina, N-n-hexilalilamina, N-bencilalilamina, N-(ciclohexilmetil)alilamina, N-(n-decil)alilamina, N-hexiletilenimina, N-(3-fenilpropil)etilenimina; N-deciletilenimina y N-benciletilenimina.
Ejemplos de copolímeros caracterizados por un monómero de Fórmula I y un monómero hidrofóbico incluyen poli(N-(3-dimetilaminopropil)acrilamida-co-N-n-butilacrilamida) o sales del mismo con ácidos farmacéuticamente aceptables. Otros ejemplos de copolímeros apropiados incluyen cloruro de poli(metacrilato de 2-trimetilamonioetilo-co-estireno), cloruro de poli(metacrilato de 2-trimetilamonioetilo-co-N-isopropilacrilamida), cloruro de poli(metacrilato de 2-trimetil-amonioetilo-co-heptafluorobutilacrilo), cloruro de poli(metacrilato de 3-trimetilamoniopropilo-co-estireno), cloruro de poli(metacrilato de 3-trimetilamonio-propilo-co-N-t-butilacrilamida), cloruro de poli(metacrilato de 3-trimetilamonio-propilo-co-N-n-butilacrilamida) y poli(N-(3-trimetilamoniopropil)alilamina-co-N-n-decilalilamina). Cada uno de estos copolímeros iónicos puede también emplearse con uno o más aniones conjugados distintos de cloruro, por ejemplo, con una base conjugada de uno o más ácidos farmacéuticamente aceptables.
En otra realización más, el polímero que ha de ser administrado comprende un monómero de Fórmula I, Fórmula III o Fórmula IV, un monómero hidrofóbico y un monómero hidrofílico neutro, tales como acrilamida, metacrilamida, N-(2-hidroxietil)acrilamida o metacrilato de 2-hidroxietilo. Ejemplos de polímeros de este tipo incluyen terpolímeros de N-(3-trimetilamonio-propil)metacrilamida/N-isopropilacrilamida/metacrilato de 2-hidroxietilo, N-(3-trimetilamonio-propil)metacrilamida/N-n-decilacrilamida/metacrilato de 2-hidroxietilo, N-(3-trimetilamoniopropil)metacrilamida/N-t-butilmetacrilamida/metacrilamida, N-(3-trimetilamonio-propil)metacrilamida/acrilato de n-decilo/metacrilamida,
metacrilato de 2-trimetilamonioetilo/acrilato de n-butilo/acrilamida, metacrilato de 2-trimetilamonioetilo/acrilato de t-butilo/acrilamida, metacrilato de 2-trimetilamonioetilo/acrilato de n-decilo/acrilamida, metacrilato de 2-trimetilamonioetilo/metacrilato de n-decilo/metacrilamida, metacrilato de 2-trimetilamonioetilo/N-t-butil-metacrilamida/metacri-
lamida y metacrilato de 2-trimetilamonioetilo/N-n-butil-metacrilamida/metacrilamida.
La composición de los copolímeros que han de ser administrados puede variar sustancialmente. El copolímero puede comprender entre aproximadamente el 95 por ciento molar y aproximadamente el 5 por ciento molar, preferiblemente entre aproximadamente el 20 por ciento molar y aproximadamente el 80 por ciento molar, de un monómero de Fórmula I. El copolímero puede también comprender entre aproximadamente el 95 por ciento molar y aproximadamente el 5 por ciento molar, preferiblemente entre aproximadamente el 20 por ciento molar y aproximadamente el 80 por ciento molar, de un monómero hidrofóbico.
Los polímeros de uso preferido en el presente método son sustancialmente no biodegradables y no absorbibles. Esto es, los polímeros no se parten sustancialmente bajo condiciones fisiológicas en fragmentos que sean absorbibles por los tejidos corporales. Los polímeros preferiblemente tienen una cadena no hidrolizable, que es sustancialmente inerte bajo las condiciones que se dan en la región meta del cuerpo, tal como el tracto intestinal.
Otros ejemplos de polímeros que son de uso en el presente método se describen en la Solicitudes de Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Nº de serie 08/482.969, 08/258.477, 08/258.431, 08/469.659 y 08/471.769, siendo incorporados los contenidos de cada una en la presente como referencia.
El polímero que ha de ser administrado tendrá, preferiblemente, un peso molecular que es apropiado para el modo previsto de administración y que permite que el polímero alcance y permanezca dentro de la región meta del cuerpo durante un período de tiempo suficiente para interactuar con la toxina asociada al patógeno. Por ejemplo, un método para tratar una infección intestinal debería utilizar un polímero de peso molecular suficientemente alto para resistir la absorción, parcial o completamente, desde el tracto grastointestinal hacia otras partes del cuerpo. Los polímeros pueden tener pesos moleculares comprendidos entre aproximadamente 500 Daltons y aproximadamente 500.000 Daltons, preferiblemente entre aproximadamente 2.000 Daltons y aproximadamente 150.000 Daltons.
Los polímeros que son útiles en el presente método pueden prepararse mediante métodos conocidos. Un primer método incluye la polimerización directa de un monómero tal como cloruro de acrilato de trimetilamonioetilo, o un conjunto de dos o más monómeros, tales como cloruro de acrilato de trimetilamonioetilo, N-n-butilacrilamida y acrilamida. Esto puede llevarse a cabo mediante métodos estándar de polimerización catiónica, aniónica o por radicales libres, que son bien conocidos en la técnica. Debido a las diferencias de reactividad entre dos monómeros, la composición de un copolímero producido de esta manera puede diferir de la composición de la mezcla de partida. Esta diferencia en la reactividad puede también resultar en una distribución no aleatoria de monómeros a lo largo de la cadena polimérica.
Un segundo método se desarrolla a través del producto intermedio de un polímero activado que comprende cadenas laterales inestables que son fácilmente sustituidas por la cadena lateral deseada. Un ejemplo de un polímero activado apropiado es el éster de succinimida de ácido poliacrílico, poli(N-acriloiloxisuccinimida) (al que también se hará referencia en la presente como "pNAS"), que reacciona con nucleófilos tales como una amina primaria para formar una poliacrilamida N-sustituida. Otro polímero activado apropiado es poli(acrilato de para-nitrofenilo), que reacciona con aminonucleófilos de una manera similar.
Un copolímero que tiene una cadena de poliacrilamida que comprende nitrógenos amida que tienen dos sustituyentes diferentes puede prepararse tratando pNAS con menos de un equivalente (en relación con el monómero de N-acriloiloxisuccinimida) de una primera amina primaria, produciendo un copolímero de poli(acrilamida-co-N-acrioiloxisuccinimida N-sustituida). El monómero de N-acrioiloxisuccinimida restante puede después reaccionarse con, por ejemplo, un exceso de una segunda amina primaria para producir un copolímero de poliacrilamida que tiene dos N-sustituyentes diferentes. Una variedad de composiciones de copolímeros puede, así, obtenerse tratando el polímero activado con diferentes proporciones de dos o más aminas.
Polímeros apropiados para uso en el presente método pueden también prepararse mediante adición de una cadena lateral a un polímero previamente formado. Por ejemplo, poli(etilenimina), poli(alilamina) y poli(vinilamina) pueden cada uno ser alquilados en el nitrógeno amino por uno o más agentes alquilantes. Por ejemplo, una fracción de los grupos amino puede ser alquilada usando un agente alquilante tal como un haluro de alquilo C_{3}-C_{24} normal o ramificado, tal como bromuro de n-decilo, o una sal de (X-alquil)amonio, en la que X representa un grupo saliente apropiado, tal como un haluro, un grupo tosilato o un grupo mesilato. Estos compuestos pueden prepararse mediante reacción de un dihaloalcano apropiado, tal como un bromocloroalcano, con una amina terciaria. Los agentes alquilantes apropiados de este tipo incluyen los siguientes:
Bromuro de (4-bromobutil)dioctilmetilamonio;
bromuro de (3-bromopropil)dodecildimetilamonio;
bromuro de (3-cloropropil)dodecildimetilamonio;
bromuro de (3-bromopropil)octildimetilamonio;
bromuro de (3-cloropropil)octildimetilamonio;
bromuro de (3-yodobutil)dioctilmetilamonio;
bromuro de (2,3-epoxipropil)decildimetilamonio;
bromuro de (3-cloropropil)decildimetilamonio;
bromuro de (5-tosilpentil)dodecildimetilamonio;
bromuro de (6-bromohexil)octildimetilamonio;
bromuro de (12-bromododecil)decildimetilamonio;
bromuro de (3-bromopropil)tridecilamonio;
bromuro de (3-bromopropil)docosildimetilamonio;
bromuro de (6-bromohexil)docosildimetilamonio;
bromuro de (4-clorobutil)dodecildimetilamonio;
bromuro de (3-cloropropil)octadecildimetilamonio;
bromuro de (3-cloropropil)hexildimetilamonio;
bromuro de (3-cloropropil)metildioctilamonio;
bromuro de (3-cloropropil)metildidecilamonio;
bromuro de (3-cloropropil)ciclohexildimetilamonio;
bromuro de (3-bromopropil)heptildimetilamonio;
bromuro de (3-bromopropil)dimetilnonilamonio;
bromuro de (6-bromohexil)dimetilundecilamonio;
bromuro de (4-clorobutil)heptildimetilamonio;
bromuro de (3-cloropropil)dimetilundecilamonio;
bromuro de (3-cloropropil)tetradecildimetilamonio; y
bromuro de 1-(3-cloropropil)piridinio.
Cada uno de los agentes alquilantes descritos anteriormente puede también prepararse y usarse como una sal en combinación con un anión distinto de bromuro. Por ejemplo, éstos y agentes alquilantes similares pueden prepararse y usarse como sales con un vasto intervalo de aniones, incluyendo cloruro, yoduro, acetato, p-toluensulfonato y metanosulfonato.
Cuando los sustituyentes se añaden al polímero mediante un agente alquilante según descrito anteriormente, el grado de alquilación puede determinarse mediante métodos que son bien conocidos en las técnicas químicas. El aumento en la masa del polímero debido a la alquilación proporciona una medida del grado de alquilación. Por ejemplo, en una reacción entre poli(alilamina) y 1-bromohexano, una relación de masa producto/polímero de partida de aproximadamente 3,9, 2,5 y 1,7 representa aproximadamente 100%, 50% y 25% de alquilación, respectivamente. El grado de alquilación puede también determinarse mediante análisis elemental del polímero producto. En este caso, la relación de masa carbón/nitrógeno (C/N) es una medida directa del grado de alquilación. Por ejemplo, la reacción de poli(alilamina) con 1-bromohexano rinde un producto con una mayor relación de masa C/N que aquella del polímero de partida. Relaciones de masa C/N del producto de aproximadamente 7,7, 5,1 y 3,9 representan, aproximadamente, 100%, 50% y 25% de alquilación, respectivamente.
Según se comenta a continuación en el Ejemplo 56, varios polímeros descritos en la presente fueron ensayados para ver actividad in vitro frente a toxinas Shiga 1 y 2 y exhibieron excelentes propiedades inhibitorias de toxinas.
La invención se describirá ahora específicamente y en mayor extensión mediante los siguientes ejemplos.
Ejemplos
Las siguientes abreviaciones se usan a lo largo de los ejemplos para denotar los siguientes monómeros: MAPTAC, cloruro de N-(3-trimetilamoniopropil)metacrilamida; TMAEMC, cloruro de metacrilato de 2-trimetilamonioetilo;
HEMA, metacrilato de 2-hidroxietilo; TMAEAC, cloruro de acrilato de 2-trimetilamonioetilo.
A los copolímeros y terpolímeros de los siguientes ejemplos se les dan composiciones nominales que corresponden a las relaciones molares de los monómeros de partida en la mezcla de copolimerización.
Ejemplo 1 Síntesis de poli(N-acriloiloxisuccinimida) (pNAS)
Una disolución de N-acriloiloxisuccinimida (25,0 g, 148 mmoles) en 100 mL de DMF seco se desgasificó mediante purga con nitrógeno y simultáneamente se calentó a 60ºC. A la mezcla de reacción se añadió azobisisobutironitrilo (AIBN) (120 mg, 0,005 equivalentes con respecto al monómero). Se dejó que la reacción continuara durante 24 horas a 60ºC. La disolución polimérica se enfrío a temperatura ambiente y se vertió en THF con agitación rápida. El precipitado blanco resultante se filtró, se lavó con THF y se secó in vacuo.
Ejemplo 2 Síntesis de poli(N-(3-dimetilamino-propil)acrilamida-co-N-n-butilacrilamida)
A una disolución de 3,0 g (17,75 mmoles) de pNAS en 20 mL de DMF seco se le añadieron 0,6 g (3,55 mmoles) de n-butilamina. La disolución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas, y luego se calentó a 60ºC durante 4 horas. Después de que la disolución se enfriara a temperatura ambiente, se añadieron 9,05 g (89 mmoles) de 3-dimetilaminopropilamina, y la disolución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, y se calentó luego a 60ºC durante 20 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la disolución se diluyó con 25 mL de agua, y se dializó frente a agua durante 24 horas. Después la disolución se liofilizó para proporcionar poli(N-(3-dimetilaminopropil-acrilamida)-co-N-n-butilacrilamida) como un sólido blanco y pegajoso.
Ejemplo 3 Síntesis de yoduro de poli(N-(3-trimetilamoniopropil)acrilamida-co-N-n-butilacrilamida)
A una suspensión de poli(3-dimetilaminopropil-acrilamida-co-N-n-butilacrilamida en metanol se le añadieron 0,5 g de yoduro de metilo. La mezcla resultante se agitó durante 3 horas, y gradualmente se volvió homogénea. Después de agitar durante otras 12 horas, el disolvente se eliminó bajo presión reducida y el polímero se lavó con hexano seco.
Ejemplo 4 Síntesis de bromuro de poli(N-(2-hidroxietil)acrilamida-co-N-(6-trimetilamoniohexil)acrilamida)
A una disolución de 2,48 g (15 mmoles) de pNAS en 5 mL de DMF se añadió 1,00 g (3 mmoles) de bromuro de 1-trimetilamonio-6-hexanamina. La disolución se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y luego se calentó a 60ºC durante 20 horas. La disolución se enfrió a temperatura ambiente, y luego se añadieron 8,95 g (150 mmoles) de 2-etanolamina. La mezcla resultante se calentó a 80ºC durante 20 horas, se enfrío a temperatura ambiente y se diluyó con 10 mL de agua. La disolución se dializó frente a agua durante 24 horas, luego se liofilizó, produciendo el polímero como un sólido blanco quebradizo.
Ejemplo 5 Síntesis de poli(TMAEAC)
Una disolución de 48,25 g (0,25 mmoles) de cloruro de acrilato de 2-trimetilamonioetilo en 400 mL de isopropanol se desgasificó mediante purga con nitrógeno y se calentó a 35ºC. A la disolución agitada se añadió una disolución de 0,8 g de persulfato potásico en 10 mL de agua destilada. Se observó una ligera exotermia. La disolución se agitó a 35ºC durante 6 horas, luego se enfrío a temperatura ambiente. La disolución se añadió a hexanos y el precipitado resultante se aisló mediante filtración.
Ejemplo 6 Síntesis de bromuro de poli(decametilendimetilamonio-co-etilendimetilamonio)
Se introdujeron N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina (10,0 g, Aldrich), 1,10-dibromodecano (25,8 g, Aldrich) y metanol (100 mL) en un matraz de fondo redondo de 250 mL de 3 bocas. La mezcla se calentó a 65ºC con agitación suave durante 6 días, en cuyo momento se añadió metanol (40 mL), y la mezcla se sometió a reflujo durante 2 días adicionales. La mezcla se goteó en acetona, formando un sólido que se recogió mediante filtración, se enjuagó con acetona, y se secó en un horno de vacío para producir 30,9 g de producto.
Ejemplo 7 Síntesis de poli(TMAEMC-co-estireno) 75/25
En un matraz de fondo redondo de 500 mL se introdujeron cloruro de metacrilato de trimetilamonioetilo (26,0 g de una disolución acuosa al 70% en peso, 18,2 g), estireno (6,0 g) e isopropanol (150 mL). La disolución se desgasificó mediante adición de una rápida corriente de nitrógeno durante 10 minutos, seguido de adición de AIBN (0,5 g). La disolución se desgasificó durante 30 minutos más y, mientras se continuó con la adición de nitrógeno, la disolución se calentó a 70ºC, y la temperatura se mantuvo durante 17 horas. El polímero comenzó a precipitar en el espacio de 2 horas, y al completarse la reacción se había formado un precipitado blanco pegajoso. Se enfrió la mezcla de reacción, el isopropanol se decantó del polímero, y el polímero se disolvió en metanol. La adición gota a gota de la disolución de metanol sobre acetato de etilo (1.200 mL) causó que el polímero precipitara como un fino polvo blanco que se recuperó mediante filtración.
Ejemplo 8 Síntesis de poli(TMAEMC-co-N-isopropilacrilamida) (67/33)
En un matraz de fondo redondo de 500 mL se introdujeron cloruro de acrilato de trimetilamonioetilo (14,5 g de una disolución acuosa de 70% en peso, 10,0 g), N-isopropilacrilamida (5,0 g) e isopropanol (150 mL). La disolución se desgasificó mediante adición de una rápida corriente de nitrógeno durante 10 minutos, seguido de adición de AIBN (0,5 g). La disolución se desgasificó durante 60 minutos más. La mezcla de reacción se calentó a 70ºC, y la temperatura se mantuvo durante 16 h. El polímero precipitó parcialmente durante el curso de la reacción. Tras enfriarse, el propanol se decantó del polímero, y el polímero se disolvió en metanol. La precipitación de la disolución de metanol gota a gota sobre acetato de etilo (1.200 mL) causó que el polímero se depositara como una pasta blanca que se recuperó mediante filtración, se lavó con acetato de etilo, y se secó in vacuo.
Se prepararon copolímeros adicionales de TMAEMC/N-isopropilacrilamida mediante un método similar con los monómeros de partida en las siguientes relaciones:
TMAEMC/N-isopropilacrilamida = 40/60, 25/75 y 15/85.
Ejemplo 9 Síntesis de poli(MAPTAC-co-estireno) 75/25
A isopropanol (150 mL) se añadió una disolución de cloruro de N-(3-trimetilamoniopropil)metacrilamida en agua (disolución al 50% en peso, 24,0 g, 12,0 g de monómero). A esta disolución se añadió estireno (6,0 g), seguido de adición de AIBN (0,5 g). La disolución homogénea se desgasificó haciendo pasar una corriente de burbujas de nitrógeno a través de ella durante 30 minutos. La disolución se calentó a 70ºC durante 15 h. El polímero precipitó parcialmente según avanzaba la reacción. La disolución se enfrió, el isopropanol se decantó de la misma, el sólido blanco se lavó con propanol (50 mL). El propanol se decantó una segunda vez, y el sólido se disolvió en metanol (150 mL). La disolución transparente se añadió gota a gota al acetato de etilo, causando que el polímero precipitara como un polvo blanco. El polímero se recuperó mediante filtración, se lavó con 50 mL de acetato de etilo y se secó al aire.
Se preparó un copolímero adicional de MAPTAC/estireno mediante un método similar empleando una mezcla 50/50 de monómeros de partida.
Ejemplo 10 Síntesis de poli(TMAEMC-co-acrilato de heptafluorobutilo) 75/25
En un matraz de fondo redondo de 500 mL se introdujeron cloruro de metacrilato de 2-trimetilamonioetilo (26,0 g de una disolución acuosa al 70% en peso, 18,2 g), acrilato de heptafluorobutilo (6,0 g) e isopropanol (150 mL). La disolución se desgasificó mediante adición de una rápida corriente de nitrógeno durante 10 minutos, seguida de adición de AIBN (0,5 g). La disolución se desgasificó durante 30 minutos más y, continuando con la adición de nitrógeno, se calentó dicha disolución a 70ºC. La temperatura se mantuvo durante 17 horas. El polímero comenzó a precipitar en el espacio de 1 hora y, al completarse la reacción, se había formado un precipitado blanco pegajoso. La mezcla de reacción se enfrió, el propanol se decantó del polímero, y el polímero se disolvió en metanol (100 mL). La precipitación de la disolución de metanol gota a gota sobre acetato de etilo (1.200 mL) dio como resultado que el polímero se depositara como un sólido blanco que se recuperó mediante filtración.
Ejemplo 11 Síntesis de poli(MAPTAC-co-N-t-butilacrilamida) 75/25
A un matraz de fondo redondo de 500 mL de 3 bocas, equipado con un termopar, un refrigerante de reflujo, y un septo se añadieron 36,4 g de una disolución acuosa al 50% de cloruro de N-(3-trimetilamonio-propil)metacrilamida y 6 g de N-t-butilacrilamida seguido de 150 mL de isopropanol. La disolución se purgó con nitrógeno durante 1 hora y se añadieron 0,5 g de AIBN. La mezcla se purgó durante \sim15 minutos hasta que se disolvió la totalidad del AIBN. La disolución se calentó a 75ºC bajo nitrógeno durante 16 horas.
La mezcla de reacción resultante consistió en dos fases. La fase líquida turbia se decantó de la mayor parte de la reacción que era una fase sólida blanca pegajosa. El líquido se precipitó en 1.200 mL de acetato de etilo y se filtró mediante filtración al vacío a través de un embudo Buchner. El precipitado higroscópico blanco se secó in vacuo. La fase sólida se disolvió en metanol y se precipitó en 1.200 mL de acetato de etilo y se filtró mediante filtración al vacío para producir un polvo blanco que se almacenó al vacío.
Se prepararon copolímeros adicionales de MAPTAC/N-t-butilacrilamida mediante un método similar comenzando con los monómeros de partida en las siguientes relaciones: N-(3-trimetilamoniopropil)metacrilamida/N-t-butil-acrilamida = 60/40, 50/50, 40/60, y 25/75.
Ejemplo 12 Síntesis de poli(n-decilalilamina-co-N-(4-trimetilamoniobutil)alilamina)
A una disolución de poli(alilamina) HCl (20,15 g de una disolución acuosa al 50% en peso) se añadió hidróxido sódico (5,64 g) como un sólido. La disolución se agitó durante 40 minutos, se filtró y la masa del filtro se lavó con metanol (15 mL). La disolución se diluyó aun más con metanol (25 mL) y se añadió a la disolución 1-bromodecano (7,73 g, 35 mmoles) y cloruro de (1-trimetilamino-4-bromobutano) (9,13 g, 35 mmoles). Se preparó una disolución de hidróxido sódico (2,8g, 70 mmoles) en agua (5 mL). Esta disolución se añadió a la mezcla de reacción en cuatro partes a intervalos de treinta minutos. La disolución se agitó luego a temperatura ambiente durante 24 h, se dializó frente a agua desionizada y se liofilizó. Se recuperó un total de 23,2 g de un sólido higroscópico, vítreo.
Ejemplo 13 Síntesis de poli(TMAEMC-co-N-t-butilacrilamida) 57/43
A un matraz de fondo redondo de 500 mL de 3 bocas, equipado con un termopar, un refrigerante de reflujo, y un septo se añadieron 18,20 g de una disolución acuosa al 70% de cloruro de 2-trimetilamonio-etilmetacrílico y 9,7 g de N-t-butilacrilamida seguido de 150 mL de isopropanol. La disolución se purgó con nitrógeno durante 1 hora y se añadieron 0,5 g de AIBN. La mezcla se purgó durante \sim15 minutos hasta que se disolvió la totalidad del AIBN. La disolución se calentó a 75ºC bajo nitrógeno durante 16 horas.
La mezcla de reacción resultante consistió en dos fases fácilmente separables. La fase líquida se decantó de la mayor parte de la reacción que era un sólido blanco. El líquido se precipitó en 1.200 mL de acetato de etilo y se filtró mediante filtración al vacío a través de un embudo Buchner. El precipitado blanco se secó in vacuo y se pesó: la fracción A, 10,1 g (45,1% de rendimiento en base a los 22,4 g de monómeros añadidos). La fase sólida se disolvió en metanol y se precipitó en 600 mL de acetato de etilo y se filtró mediante filtración al vacío para producir la fracción B, 5,81 g de un polvo blanco (25,9% de rendimiento) que se secó al vacío.
Se prepararon también copolímeros de TMAEMC/N-t-Butilacrilamida mediante un método similar con los monómeros de partida en las siguientes relaciones: TMAEMC/N-t-Butilacrilamida = 63/37, 50/50, 40/60, 25/75, 15/85 y 5/95.
Ejemplo 14 Síntesis de poli(MAPTAC-co-N-n-decilacrilamida) 75/25
A un matraz de fondo redondo de 500 mL de 3 bocas equipado con un termopar, un refrigerante de reflujo, y un septo se añadieron 36,4 g de una disolución acuosa al 50% de cloruro de N-(3-trimetilamoniopropil)metacrilamida y 6 g de N-n-decilacrilamida seguidos de 150 mL de isopropanol. La disolución se purgó con nitrógeno durante 1 hora y se añadieron 0,5 g de AIBN. La mezcla se purgó durante 15 minutos hasta que se disolvió la totalidad del AIBN. La disolución se calentó a 75ºC bajo nitrógeno durante 16 horas.
La mezcla de reacción consistió en dos fases fácilmente separables. La fase líquida amarilla transparente se precipitó en 1.200 mL de acetato de etilo. El precipitado se aisló mediante filtración y se secó al vacío para producir 2,14 g de un polvo amarillo, fracción A (8,84% de rendimiento). Se añadió metanol al precipitado de reacción amarillo cremoso y la disolución turbia amarilla resultante se precipitó en 1.200 mL de acetato de etilo. El precipitado blanco se aisló mediante filtración y se secó al vacío para producir la fracción B, 17,22 g, como un polvo ligeramente amarillo (71,2% de rendimiento).
Se prepararon copolímeros adicionales de MAPTAC/N-n-decilacrilamida mediante un método similar con los monómeros de partida en las siguientes relaciones: MAPTAC/N-n-decilacrilamida = 60/40, 50/50, y 40/60.
Ejemplo 15 Síntesis de poli(TMAEMC-co-pentafluoroestireno) 75/25
A un matraz de fondo redondo de 500 mL de 3 bocas equipado con un termopar, un refrigerante de reflujo, y un septo se añadieron 26,0 g de una disolución acuosa al 70% de cloruro de metacrilato de 2-trimetilamonio-etilo y 6 g de pentafluoroestireno seguidos de 150 mL de isopropanol. La disolución se purgó con nitrógeno durante 1 hora y se añadieron 0,5 g de AIBN. La mezcla se purgó durante \sim15 minutos hasta que se disolvió la totalidad del AIBN. La disolución se calentó a 75ºC bajo nitrógeno durante 16 horas.
La mezcla de reacción consistió en dos fases. Se desechó la disolución turbia. La mayor parte de la reacción, que consistía en una masa sólida blanca en el fondo del matraz, se disolvió en metanol. La disolución transparente resultante se precipitó en 1.200 mL de acetato de etilo. El precipitado blanco se aisló mediante filtración al vacío para producir 20,39 g de un fino polvo blanco (84,3% de rendimiento).
Se prepararon copolímeros adicionales de TMAEMC/pentafluoroestireno mediante un método similar con los monómeros de partida en las siguientes relaciones:
TMAEMC/pentafluoroestireno = 60/40 y 50/50
Ejemplo 16 Síntesis de poli(MAPTAC-co-pentafluoroestireno) 75/25
A un matraz de fondo redondo de 3 bocas equipado con un termopar, un refrigerante de reflujo, y un septo se añadieron 36,3 g de una disolución acuosa al 50% de cloruro de N-(3-trimetilamoniopropil)metacrilamida y 6 g de pentafluoroestireno seguido de 150 mL de isopropanol. La disolución se purgó con nitrógeno durante 1 hora y se añadieron 0,5 g de AIBN. La mezcla se purgó durante \sim15 minutos hasta que se disolvió la totalidad del AIBN. La disolución se calentó a 75ºC bajo nitrógeno durante 16 horas.
La mezcla de reacción consistió en una solución turbia con un precipitado blanco. Se desechó el sobrenadante. El precipitado blanco de reacción se disolvió en metanol y la disolución transparente resultante se precipitó en 1.200 mL de acetato de etilo. El precipitado blanco se aisló mediante filtración y se secó al vacío para producir 12,81 g de un fino polvo blanco (52,9% de rendimiento).
Se prepararon copolímeros adicionales de MAPTAC/pentafluoroestireno mediante un método similar con los monómeros de partida en las siguientes relaciones:
MAPTAC/pentafluoroestireno = 60/40 y 50/50.
Ejemplo 17 Síntesis de Terpolímero de MAPTAC/N-t-Butilacrilamida/HEMA 33/33/33
A un matraz de fondo redondo de 3 bocas equipado con un termopar, un refrigerante de reflujo, y un septo se añadieron 150 mL de isopropanol seguido de 16,1 g de una disolución acuosa al 50% de cloruro de N-(3-trimetilamoniopropil)metacrilamida, 8 g de N-t-butilacrilamida, y 8 g de metacrilato de 2-hidroxietilo. La disolución se purgó con nitrógeno durante 1 hora y se añadieron 0,5 g de AIBN. La mezcla se purgó durante \sim15 minutos hasta que se disolvió la totalidad del AIBN. La disolución se calentó a 75ºC bajo nitrógeno durante 16 horas.
La mezcla de reacción consistió en una disolución turbia con un látex blanco en el fondo del matraz. La disolución se precipitó en 1.200 mL de acetato de etilo. El precipitado blanco se aisló mediante filtración para producir un polvo blanco pegajoso que se secó al vacío para producir 10,43 g de un sólido blanco grumoso (fracción A) (43,1% de rendimiento). El precipitado blanco de reacción se disolvió en metanol y se precipitó en 1.200 mL de acetato de etilo. El precipitado se aisló mediante filtración y se secó al vacío para producir 8,89 g de un fino polvo blanco (fracción B) (36,7 g de rendimiento).
Se prepararon terpolímeros adicionales de MAPTAC/N-t-butilacrilamida/HEMA mediante un método similar comenzando con las siguientes relaciones de monómeros de partida:
MAPTAC/N-t-Butilacrilamida/HEMA = 28/43/28, 23/53/23, y 18/63/18.
Ejemplo 18 Síntesis de Terpolímero de MAPTAC/N-Isopropilacrilamida/HEMA 18/63/18
A un matraz de fondo redondo de 3 bocas equipado con un termopar, un refrigerante de reflujo, y un septo se añadieron 150 mL de isopropanol seguido de 8,9 g de una disolución acuosa al 50% de cloruro de N-(3-trimetilamoniopropil)metacrilamida, 15,3 g de N-iso-propilacrilamida, y 4,4 g de metacrilato de 2-hidroxietilo. La disolución se purgó con nitrógeno durante 1 hora y se añadieron 0,5 g de AIBN. La mezcla se purgó durante 15 minutos hasta que se disolvió la totalidad del AIBN. La disolución se calentó a 75ºC bajo nitrógeno durante 16 horas.
La disolución de reacción transparente ligeramente rosada se precipitó en 1.200 mL de acetato de etilo. El precipitado se aisló mediante filtración para producir un sólido blanco pegajoso que se secó al vacío para producir 14,42 g de un sólido granular duro transparente/blanco (59,6% de rendimiento).
Ejemplo 19 Síntesis de Terpolímero de MAPTAC/N-Decilacrilamida/HEMA 33/33/33
A un matraz de fondo redondo de 500 mL de 3 bocas equipado con un termopar, un refrigerante de reflujo, y un septo se añadieron 150 mL de isopropanol seguido de 16,1 g de una disolución acuosa al 50% de cloruro de N-(3-trimetilamoniopropil)metacrilamida, 8 g de N-decilacrilamida, y 8 g de metacrilato de 2-hidroxietilo. La disolución se purgó con nitrógeno durante 1 hora y se añadieron 0,5 g de AIBN. La mezcla se purgó durante \sim15 minutos hasta que se disolvió la totalidad del AIBN. La disolución se calentó a 75ºC bajo nitrógeno durante 16 horas.
La mezcla de reacción consistió en dos fases. La disolución amarilla transparente se precipitó en 1.200 mL de acetato de etilo. El precipitado se aisló mediante filtración. El precipitado amarillo pegajoso se secó al vacío y la frágil espuma amarilla transparente se aplastó para producir 4,98 g de un fino polvo granular amarillo (fracción A) (20,6% de rendimiento). El látex blanco de reacción se disolvió en metanol y se precipitó en 1.200 mL de acetato de etilo. El precipitado se aisló mediante filtración y se secó al vacío para producir 10,24 g de un sólido granular ligeramente amarillo (fracción B) (42,3% de rendimiento).
Se prepararon terpolímeros adicionales de MAPTAC/N-Decilacrilamida/HEMA mediante un método similar comenzando con las siguientes relaciones de monómeros de partida: MAPTAC/N-Decilacrilamida/HEMA = 28/43/28, 23/53/23, y 18/63/18.
Ejemplo 20 Síntesis de Terpolímero de TMAEAC/Acrilato de n-butilo/Acrilamida 10/30/60
A un matraz de fondo redondo de 500 mL de 3 bocas equipado con un termopar, un refrigerante de reflujo, y un septo se añadieron 150 mL de isopropanol seguido de 4,84 g de una disolución acuosa al 50% de cloruro de acrilato de 2-trimetilamonioetilo, 7,26 g de acrilato de n-butilo, y 14,52 g de acrilamida. La disolución se purgó con nitrógeno durante 1 hora y se añadieron 0,5 g de AIBN. La mezcla se purgó durante \sim15 minutos hasta que se disolvió la totalidad del AIBN. La disolución se calentó a 75ºC bajo nitrógeno durante 16 horas.
La mezcla de reacción blanca resultante se filtró al vacío a través de un embudo Buchner para producir un polvo blanco. El polvo se lavó con isopropanol y se secó al vacío para producir 21,57 g de un fino polvo blanco (89,1% de rendimiento en base a 24,2 g de monómeros).
Se prepararon terpolímeros adicionales de TMAEAC/n-acrilato de n-butilo/acrilamida mediante un método similar comenzando con las siguientes relaciones de monómeros de partida: TMAEAC/acrilato de n-butilo/acrilamida = 20/20/60 y 30/10/60.
Ejemplo 21 Síntesis de Terpolímero de TMAEAC/Acrilato de t-butilo/Acrilamida 10/30/60
A un matraz de fondo redondo de 500 mL de 3 bocas equipado con un termopar, un refrigerante de reflujo, y un septo se añadieron 150 mL de isopropanol seguido de 4,84 g de una disolución acuosa al 50% de cloruro de acrilato de 2-trimetilamonioetilo, 7,26 g de acrilato de t-butilo, y 14,52 g de acrilamida. La disolución se purgó con nitrógeno durante 1 hora y se añadieron 0,5 g de AIBN. La mezcla se purgó durante \sim15 minutos hasta que se disolvió la totalidad del AIBN. La disolución se calentó a 75ºC bajo nitrógeno durante 16 horas.
La mezcla de reacción blanca resultante se filtró al vacío a través de un embudo Buchner para producir un polvo blanco. El polvo se lavó con isopropanol y se secó al vacío para producir 21,13 g de un polvo blanco (87,3% de rendimiento).
Se prepararon terpolímeros adicionales de TMAEAC/acrilato de t-butilo/acrilamida mediante un método similar comenzando con las siguientes relaciones de monómeros de partida: TMAEAC/acrilato de t-butilo/acrilamida = 20/20/60 y 30/10/60.
Ejemplo 22 Síntesis de Terpolímero de TMAEAC/Acrilato de n-decilo/Acrilamida 10/30/60
A un matraz de fondo redondo de 500 mL de 3 bocas equipado con un termopar, un refrigerante de reflujo, y un septo se añadieron 150 mL de isopropanol seguido de 4,84 g de una disolución acuosa al 50% de cloruro de acrilato de 2- trimetilamonioetilo, 7,26 g de acrilato de n-decilo, y 14,52 g de acrilamida. La disolución se purgó con nitrógeno durante 1 hora y se añadieron 0,5 g de AIBN. La mezcla se purgó durante \sim15 minutos hasta que se disolvió la totalidad del AIBN. La disolución se calentó a 75ºC bajo nitrógeno durante 16 horas.
La mezcla de reacción blanca resultante se filtró al vacío a través de un embudo Buchner para producir un polvo blanco. El polvo se lavó con isopropanol y se secó al vacío para producir 21,52 g de un fino polvo blanco (89% de rendimiento).
Se prepararon terpolímeros adicionales de TMAEAC/acrilato de n-decilo/acrilamida mediante un método similar comenzando con las siguientes relaciones de monómeros de partida: TMAEAC/acrilato de n-decilo/acrilamida = 20/20/60, y 30/10/60.
Ejemplo 23 Síntesis de Terpolímero de MAPTAC/N-t-Butilmetacrilamida/Metacrilamida 10/30/60
A un matraz de fondo redondo de 500 mL de 3 bocas equipado con un termopar, un refrigerante de reflujo, y un septo se añadieron 150 mL de isopropanol seguido de 4,84 g de una disolución acuosa al 50% de cloruro de N-(3-trimetilamoniopropil)metacrilamida, 7,26 g de N-t-butilmetacrilamida, y 14,52 g de metacrilamida. La disolución se purgó con nitrógeno durante 1 hora y se añadieron 0,5 g de AIBN. La mezcla se purgó durante \sim15 minutos hasta que se disolvió la totalidad del AIBN. La disolución se calentó a 75ºC bajo nitrógeno durante 16 horas.
La mezcla de reacción resultante era demasiado difícil de filtrar mediante filtración al vacío por lo que en su lugar se emplearon técnicas de centrifugación. La mezcla de reacción se vertió en tubos de centrifugación de 50 mL y se centrifugó. Se desechó el sobrenadante. Se añadió isopropanol al polímero y la mezcla se agitó y se centrífugo. Se desechó el sobrenadante y los sólidos blancos se combinaron y se secaron al vacío para producir 14,99 g de un polvo ligeramente beis (61,9% de rendimiento).
Se prepararon terpolímeros adicionales de MAPTAC/N-t-butilmetacrilamida/metacrilamida mediante un método similar comenzando con las siguientes relaciones de monómeros de partida: MAPTAC/N-t-butilmetacrilamida/meta-
crilamida = 20/20/60, 33/33/33 y 30/10/60.
Ejemplo 24 Síntesis de Terpolímero de MAPTAC/Acrilato de n-decilo/Metacrilamida 10/30/60
A un matraz de fondo redondo de 500 mL de 3 bocas equipado con un termopar, un refrigerante de reflujo, y un septo se añadieron 150 mL de isopropanol seguido de 4,84 g de una disolución acuosa al 50% de cloruro de N-(3-trimetilamoniopropil)metacrilamida, 7,26 g de acrilato de n-decilo, y 14,52 g de metacrilamida. La disolución se purgó con nitrógeno durante 1 hora y se añadieron 0,5 g de AIBN. La mezcla se purgó durante \sim15 minutos hasta que se disolvió la totalidad del AIBN. La disolución se calentó a 75ºC bajo nitrógeno durante 16 horas.
Se decantó el isopropanol dejando un polvo blanco macizo. Se añadió isopropanol y la mezcla se vertió en tubos de centrifugación de 50 mL y se centrífugo. Se desechó el sobrenadante. Se añadió isopropanol al polímero y la mezcla se agitó y se centrífugo. Se desechó el sobrenadante y los sólidos blancos se combinaron y se secaron al vacío para producir 18,50 g de un sólido granular blanco (76,4% de rendimiento).
Se prepararon terpolímeros adicionales de MAPTAC/N-decilmetacrilamida/metacrilamida mediante un método similar comenzando con las siguientes relaciones de monómeros de partida: MAPTAC/n-decilmetacrilamida/metacrila-
mida = 20/20/60, 33/33/33 y 30/10/60.
Ejemplo 25 Síntesis de Terpolímero de TMAEMC/Acrilato de n-decilo/Metacrilamida 10/30/60
A un matraz de fondo redondo de 500 mL de 3 bocas equipado con un termopar, un refrigerante de reflujo, y un septo se añadieron 150 mL de isopropanol seguido de 3,46 g de una disolución acuosa al 70% de cloruro de metacrilato de 2-trimetilamonioetilo, 7,26 g de acrilato de n-decilo, y 14,52 g de metacrilamida. La disolución se purgó con nitrógeno durante 1 hora y se añadieron 0,5 g de AIBN. La mezcla se purgó durante \sim15 minutos hasta que se disolvió la totalidad del AIBN. La disolución se calentó a 75ºC bajo nitrógeno durante 16 horas.
La mezcla de reacción blanca se vertió en tubos de centrifugación de 50 mL y se centrifugó. Se desechó el sobrenadante. Se añadió isopropanol al polímero y la mezcla se agitó y se centrífugo. Se desechó el sobrenadante y los sólidos blancos se combinaron y se secaron al vacío para producir 10,29 g de un sólido duro blanco (42,5% de rendimiento).
Se prepararon terpolímeros adicionales de TMAEMC/n-decilmetacrilamida/metacrilamida mediante un método similar comenzando con las siguientes relaciones de monómeros de partida: TMAEMC/N-n-decilmetacrilamida/metacrilamida = 20/20/60, 33/33/33 y 30/10/60.
Ejemplo 26 Síntesis de Terpolímero de TMAEMC/N-t-Butilmetacrilamida/Metacrilamida 10/30/60
A un matraz de fondo redondo de 500 mL de 3 bocas equipado con un termopar, un refrigerante de reflujo, y un septo se añadieron 150 mL de isopropanol seguido de 3,46 g de una disolución acuosa al 70% de cloruro de metacrilato de 2-trimetilamonioetilo, 7,26 g de N-t-butilmetacrilamida, y 14,52 g de metacrilamida. La disolución se purgó con nitrógeno durante 1 hora y se añadieron 0,5 g de AIBN. La mezcla se purgó durante \sim15 minutos hasta que se disolvió la totalidad del AIBN. La disolución se calentó a 75ºC bajo nitrógeno durante 16 horas.
La mezcla blanca de reacción se vertió en tubos de centrifugación de 50 mL y se centrifugó. Se desechó el sobrenadante. Se añadió isopropanol al polímero y la mezcla se agitó y se centrífugo. Se desechó el sobrenadante y los sólidos blancos se combinaron y se secaron al vacío para producir 18,35 g de un fino polvo blanco (75,8% de rendimiento).
Se prepararon terpolímeros adicionales de TMAEMC/N-t-butilmetacrilamida/metacrilamida mediante un método similar comenzando con las siguientes relaciones de monómeros de partida: TMAEMC/N-t-butilmetacrilamida/metacrilamida = 20/20/60, 33/33/33 y 30/10/60.
Ejemplo 27 Síntesis de Terpolímero de TMAEMC/Metacrilato de n-butilo/Metacrilamida 10/30/60
A un matraz de fondo redondo de 500 mL de 3 bocas equipado con un termopar, un refrigerante de reflujo, y un septo se añadieron 150 mL de isopropanol seguido de 3,46 g de una disolución acuosa al 70% de cloruro de metacrilato de 2-trimetilamonioetilo, 7,26 g de metacrilato de n-butilo, y 14,52 g de metacrilamida. La disolución se purgó con nitrógeno durante 1 hora y se añadieron 0,5 g de AIBN. La mezcla se purgó durante \sim15 minutos hasta que se disolvió la totalidad del AIBN. La disolución se calentó a 75ºC bajo nitrógeno durante 16 horas.
La mezcla blanca de reacción se vertió en tubos de centrifugación de 50 mL y se centrifugó. Se desechó el sobrenadante. Se añadió isopropanol al polímero y la mezcla se agitó y se centrífugo. Se desechó el sobrenadante y los sólidos blancos se combinaron y se secaron al vacío para producir 20,99 g de un polvo blanco grumoso (86,7% de rendimiento).
Se prepararon terpolímeros adicionales de TMAEMC/N-n-butilmetacrilamida/metacrilamida mediante un método similar comenzando con las siguientes relaciones de monómeros de partida: TMAEMC/N-n-butilmetacrilamida/metacrilamida = 20/20/60 Y 30/10/60.
Ejemplo 28 Síntesis de Terpolímero de MAPTAC/Metacrilato de n-butilo/Metacrilamida 10/30/60
A un matraz de fondo redondo de 500 mL de 3 bocas equipado con un termopar, un refrigerante de reflujo, y un septo se añadieron 150 mL de isopropanol seguido de 4,84 g de una disolución acuosa al 50% de cloruro de N-(3-trimetilamoniopropil)metacrilamida, 7,26 g de metacrilato de n-butilo, y 14,52 g de metacrilamida. La disolución se purgó con nitrógeno durante 1 hora y se añadieron 0,5 g de AIBN. La mezcla se purgó durante \sim15 minutos hasta que se disolvió la totalidad del AIBN. La disolución se calentó a 75ºC bajo nitrógeno durante 16 horas.
La mezcla blanca de reacción se filtró mediante filtración al vacío para producir un polvo blanco. El polvo se lavó con isopropanol y se secó al vacío para producir 22,20 g de un polvo blanco (91,7% de rendimiento).
Se prepararon terpolímeros adicionales de MAPTAC/metacrilato de n-butilo/metacrilamida mediante un método similar comenzando con las siguientes relaciones de monómeros de partida: MAPTAC/metacrilato de n-butilo/metacrilamida = 20/20/60 Y 30/10/60.
Ejemplo 29 Síntesis de Terpolímero TMAEAC/n-Decilacrilamida/Acrilamida 33/33/33
A un matraz de fondo redondo de 500 mL de 3 bocas equipado con un termopar, un refrigerante de reflujo, y un septo se añadieron 150 mL de isopropanol seguido de 16,13 g de una disolución acuosa al 50% de cloruro de acrilato de 2-trimetilamonioetilo, 8,06 g de n-decilacrilamida, y 8,06 g de acrilamida. La disolución se purgó con nitrógeno durante 1 hora y se añadieron 0,5 g de AIBN. La mezcla se purgó durante \sim15 minutos hasta que se disolvió la totalidad del AIBN. La disolución se calentó a 75ºC bajo nitrógeno durante 16 horas.
La mezcla de reacción se precipitó en 1.200 mL de acetato de etilo. El fino precipitado se filtró mediante filtración al vacío para producir un material amarillo pegajoso. El sólido amarillo claro se disolvió en metanol y se precipitó en 1.200 mL de acetato de etilo. El precipitado se filtró mediante filtración al vacío para producir 10,85 g de un polvo pegajoso, ligeramente amarillo (44,8% de rendimiento).
Ejemplo 30 Síntesis de Terpolímero TMAEAC/N-t-Butilacrilamida/Acrilamida 33/33/33
A un matraz de fondo redondo de 500 mL de 3 bocas equipado con un termopar, un refrigerante de reflujo, y un septo se añadieron 150 mL de isopropanol seguido de 16,13 g de una disolución acuosa al 50% de cloruro de acrilato de 2- trimetilamonioetilo, 8,06 g de N-t-butilacrilamida, y 8,06 g de acrilamida. La disolución se purgó con nitrógeno durante 1 hora y se añadieron 0,5 g de AIBN. La mezcla se purgó durante \sim15 minutos hasta que se disolvió la totalidad del AIBN. La disolución se calentó a 75ºC bajo nitrógeno durante 16 horas.
La mezcla de reacción consistió en una disolución transparente incolora con una pequeña cantidad de sólido blanco pegajoso. La disolución transparente se precipitó en 1.200 mL de acetato de etilo. El precipitado blanco se filtró, se disolvió en agua, y se liofilizó para producir 6,65 g de un polvo blanco (27,5% de rendimiento).
Ejemplo 31 Síntesis de Terpolímero TMAEAC/Estireno/Acrilamida 33/33/33
A un matraz de fondo redondo de 500 mL de 3 bocas equipado con un termopar, un refrigerante de reflujo, y un septo se añadieron 150 mL de isopropanol seguido de 16,13 g de una disolución acuosa al 50% de cloruro de acrilato de 2-trimetilamonioetilo, 8,06 g de estireno, y 8,06 g de acrilamida. La disolución se purgó con nitrógeno durante 1 hora y se añadieron 0,5 g de AIBN. La mezcla se purgó durante \sim15 minutos hasta que se disolvió la totalidad del AIBN. La disolución se calentó a 75ºC bajo nitrógeno durante 16 horas.
La mezcla de reacción consistió en una disolución transparente incolora y un sólido blanco. Se desechó la disolución transparente. El sólido se disolvió en metanol, y se precipitó en acetato de etilo (1.200 mL). Se formó un precipitado blanco que una vez fuera de la disolución se asentó como un sólido blanco pegajoso. El acetato de etilo se decantó y el sólido se secó mediante corriente de nitrógeno a través del matraz. El sólido se disolvió en agua y se liofilizó para producir 18,14 g de un fino polvo blanco (75% de rendimiento).
Ejemplo 32 Síntesis de Terpolímero TMAEAC/Acrilato de n-butilo/Acrilamida 33/33/33
A un matraz de fondo redondo de 500 mL de 3 bocas equipado con un termopar, un refrigerante de reflujo, y un septo se añadieron 150 mL de isopropanol seguido de 16,13 g de una disolución acuosa al 50% de cloruro de acrilato de 2- trimetilamonioetilo, 8,06 g de acrilato de n-butilo, y 8,06 g de acrilamida. La disolución se purgó con nitrógeno durante 1 hora y se añadieron 0,5 g de AIBN. La mezcla se purgó durante \sim15 minutos hasta que se disolvió la totalidad del AIBN. La disolución se calentó a 75ºC bajo nitrógeno durante 16 horas.
La mezcla de reacción consistió en una disolución transparente incolora y un sólido blanco macizo. Se desechó la fase de disolución y el sólido blanco se disolvió en agua, se filtró y liofilizó para producir 12,84 g de un fino polvo blanco (53,1% de rendimiento).
Ejemplo 33 Síntesis de Terpolímero TMAEAC/Acrilato de n-decilo/Acrilamida 33/33/33
A un matraz de fondo redondo de 500 mL de 3 bocas equipado con un termopar, un refrigerante de reflujo, y un septo se añadieron 150 mL de isopropanol seguido de 16,13 g de una disolución acuosa al 50% de cloruro de acrilato de 2-trimetilamonioetilo, 8,06 g de acrilato de n-decilo, y 8,06 g de acrilamida. La disolución se purgó con nitrógeno durante 1 hora y se añadieron 0,5 g de AIBN. La mezcla se purgó durante \sim15 minutos hasta que se disolvió la totalidad del AIBN. La disolución se calentó a 75ºC bajo nitrógeno durante 16 horas.
La mezcla blanca de reacción se precipitó en 1.200 mL de acetato de etilo. La solución turbia se decantó y el polímero se secó con nitrógeno, se disolvió en agua, y se liofilizó para producir 8,79 g de un fino polvo blanco (36,3% de rendimiento).
Ejemplo 34 Síntesis de Terpolímero TMAEAC/Acrilato de t-butilo/Acrilamida 33/33/33
A un matraz de fondo redondo de 500 mL de 3 bocas equipado con un termopar, un refrigerante de reflujo, y un septo se añadieron 150 mL de isopropanol seguido de 16,13 g de una disolución acuosa al 50% de cloruro de acrilato de 2-trimetilamonioetilo, 8,06 g de acrilato de t-butilo, y 8,06 g de acrilamida. La disolución se purgó con nitrógeno durante 1 hora y se añadieron 0,5 g de AIBN. La mezcla se purgó durante \sim15 minutos hasta que se disolvió la totalidad del AIBN. La disolución se calentó a 75ºC bajo nitrógeno durante 16 horas.
La mezcla blanca de reacción se precipitó en 1.200 mL de acetato de etilo. La solución turbia se decantó y el polímero se secó con nitrógeno, se disolvió en agua, y se liofilizó para producir 6,51 g de un fino polvo blanco (26,9% de rendimiento).
Ejemplo 35 Síntesis de TMAEMC/metacrilato de n-hexilo (75/25)
Se disolvieron cloruro de 2-trimetilamonioetilmetacrílico (75% molar, 1,875 moles, 389,49 g, 556,42 g de una disolución acuosa al 70%) y metacrilato de n-hexilo (25% molar, 0,625 moles, 106,425 g) en etanol (3.750 mL). La disolución transparente, amarillenta se desgasificó durante 1,25 h. Se añadió AIBN (3% molar, 75 mmoles, 12,3 g) y la disolución se desgasificó durante 45 minutos adicionales. La polimerización tuvo una duración de 16 h a 70ºC.
La disolución polimérica se precipitó en acetato de etilo (1:2). El polímero se volvió a disolver en metanol
(3.500 mL) y se precipitó de nuevo en acetato de etilo (1:2). El polímero blanco pegajoso se lavó con acetato de etilo (3.000 mL). El polímero se volvió quebradizo y se secó durante toda la noche en acetato de etilo (2.000 mL). El sólido/polvo blanco quebradizo resultante se filtró, se aplastó y se secó in vacuo (426,1 g).
Ejemplo 36 Síntesis de TMAEMC/metacrilato de n-hexilo (60/40)
Se disolvieron cloruro de 2-trimetilamonioetilmetacrílico (60% molar, 1,5 moles, 311,595 g, 445,14 g de una disolución acuosa al 70%) y metacrilato de n-hexilo (40% molar, 1 mol, 170,28 g) en metanol (3.750 mL). La disolución transparente, amarillenta se desgasificó durante 1,25 h. Se añadió AIBN (3% molar, 75 mmoles, 12,3 g) y la disolución se desgasificó durante 45 minutos adicionales. La polimerización tuvo una duración de 16 h a 65ºC.
La disolución se precipitó en acetato de etilo (1:6). El polímero se volvió a disolver en etanol y se precipitó de nuevo en acetato de etilo (1:3). El polímero se lavó dos veces con acetato de etilo (2.000 mL en total) para proporcionar un fino precipitado blanco.
El precipitado se secó in vacuo para producir un polvo blanco (284,66 g).
Ejemplo 37 Síntesis de TMAEMC/estireno (55/45)
Se disolvieron cloruro de 2-trimetilamonioetilmetacrílico (55% molar, 1,375 moles, 285,63 g, 408,04 g de una disolución acuosa al 70%) y estireno (45% molar, 1,125 moles, 117,17 g, 128,9 ml) en metanol (2.500 ml). La disolución transparente, amarillenta se desgasificó durante 1,25 h. Se añadió AIBN (2% molar, 50 mmoles, 8,2 g) y la disolución se desgasificó durante 45 minutos adicionales. La polimerización tuvo una duración de 16 h a 65ºC. La disolución se precipitó en acetato de etilo (1:6). El polímero blanco se lavó dos veces con acetato de etilo (2.000 ml en total). El polvo se volvió a disolver en etanol (1.750 ml) y se precipitó de nuevo en acetato de etilo (1:3). El polímero se lavó dos veces con acetato de etilo (2.000 ml en total) y se filtró. El precipitado se filtró in vacuo para producir un polvo blanco (387,51 g).
Ejemplo 38 Reacción de Poli(vinilamina) con bromuro de n-hexilo 10% molar
Se disolvió poli(vinilamina) (3,48 moles, 150 g, 461,53 g de una disolución acuosa al 32,5%, peso molecular 23K) en etanol (900 ml) seguido de adición de bromuro de n-hexilo (10% molar, 0,348 moles, 49 ml). La disolución amarilla transparente resultante se calentó a 70ºC, y se añadió hidróxido sódico (32 g de una disolución al 50% en peso) en 4 partes iguales a intervalos de 1 hora. Se continuó calentando durante 16 h.
La disolución de reacción transparente y naranja se precipitó en isopropanol acidificado con ácido clorhídrico al 10% (4.000 ml de isopropanol/400 ml de ácido clorhídrico). El polímero naranja se lavó con isopropanol (1.500 ml) y se rompió en pequeños fragmentos. El polímero se volvió a disolver en agua (1.250 ml) y se vertió en isopropanol (1:3). La disolución resultante era lechosa y no presentaba precipitado. Se añadió más ácido clorhídrico tras lo cual precipitó un fino polímero blanco. Se añadió ácido clorhídrico hasta que no se formó más precipitado (122 ml). Se añadió isopropanol (2.500 ml) a la mezcla de precipitado/isopropanol ácido y se dejó reposar la mezcla durante la noche.
El precipitado se filtró y secó in vacuo (296,47 g).
Ejemplo 39 Reacción de Poli(etilenimina) con bromuro de n-hexilo 20% molar
Se disolvió poli(etilenimina) (8,12 moles, 350 g, 700 g de una disolución acuosa al 50%) en etanol (2.100 ml) seguido de bromuro de n-hexilo (1,62 moles, 268,2 g, 228,1 ml) para dar como resultado una disolución amarilla transparente. La disolución se calentó a 70ºC, y se añadió hidróxido sódico (136 mL de una disolución al 50% en peso) en 4 partes iguales a intervalos de 1 hora. Se continuó calentando durante 16 h.
La disolución amarilla ligeramente turbia se precipitó en isopropanol acidificado con ácido clorhídrico al 10% (1:4). Se dejó que el precipitado pegajoso reposara en acetato de etilo durante la noche. Se decantó el acetato de etilo y el polímero amarillo pegajoso se disolvió en la menor cantidad de agua y se volvió a precipitar en isopropanol (1:4). El precipitado se lavó con etanol y se dejó que se secara in vacuo. El polímero quebradizo resultante se aplastó para dar como resultado un polvo amarillo (531,5 g).
Ejemplo 40 Reacción de Poli(etilenimina) con bromuro de (4-bromobutil)trimetilamonio 10% molar y 1-bromo-3-fenilpropano 20% molar
Se preparó bromuro de (4-bromobutil)trimetilamonio mediante reacción de trimetilamina y 1,4-dibromobutano en metanol.
Se disolvió poli(etilenimina) (8,12 moles, 350 g, 700 g de una disolución acuosa al 50%) en etanol (2.100 ml) seguido de bromuro de (4-bromobutil)trimetilamonio (0,812 moles, 223,5 g) y 1-bromo-3-fenilpropano (1,63 moles, 247 ml). Se calentó la disolución amarilla ligeramente turbia a 70ºC, y se añadió hidróxido sódico (208 g de una disolución al 50% en peso) en 4 partes iguales a intervalos de 1 hora. La disolución se calentó durante un total de
16 h.
La disolución de reacción turbia amarilla y oscura se precipitó en isopropanol acidificado con ácido clorhídrico al 10%. (1:3). El precipitado amarillo pegajoso se lavó dos veces con isopropanol (1.000 ml), se volvió a disolver en agua (2.000 ml), y se precipitó de nuevo en isopropanol (1:3). El polímero pegajoso se lavó varias veces con isopropanol y se secó in vacuo. El polímero amarillo quebradizo resultante se aplastó para producir un polvo granular amarillo (802,9 g).
Ejemplo 41 Reacción de Poli(alilamina) con bromuro de (4-bromobutil)trimetilamonio 10% molar y bromuro de n-hexilo 10% molar
Se disolvió hidrocloruro de poli(alilamina) (4,28 moles, 400 g, 800 g de una disolución acuosa al 50%) en etanol (850 ml) y se calentó a 75ºC. Se añadió hidróxido sódico (66% molar, 2,81 moles, 112,98 g, 225,98 g de una disolución al 50%) seguido de agua (500 ml) y bromuro de (4-bromobutil)trimetilamonio (0,428 moles, 117,63 g). Se añadió hidróxido sódico (0,428 moles, 17,12 g, 34,26 g de una disolución acuosa al 50%) en 4 partes iguales durante 4 horas. Se dejó que la reacción continuara durante un total de 16 h.
Se añadió bromohexano (0,428 moles, 70,65 g) a la mezcla de reacción a 75ºC. Se añadió hidróxido sódico (0,428 moles, 17,12 g, 34,26 g de una disolución acuosa al 50%) en 4 partes iguales durante 4 h y se dejó que la reacción continuara durante un total de 16 h.
La disolución de reacción se precipitó en isopropanol acidificado con ácido clorhídrico al 20% (5.000 ml). El precipitado se lavó dos veces con isopropanol (3.000 ml) y se filtró.
El polímero se volvió a disolver en agua (500 ml) y se precipitó de nuevo en isopropanol (4.000 ml). El precipitado se lavó dos veces con isopropanol (4.000 ml) y se filtró. El polímero se secó in vacuo para producir un polvo
(600 g).
Ejemplo 42 Reacción de Poli(alilamina) con bromuro de (3-cloropropil)dimetiloctilamonio 10% molar
Se preparó bromuro de (3-cloropropil)dimetiloctilamonio mediante reacción de 1-bromo-3-cloropropano y dimetiloctilamina en metanol.
Se disolvió hidrocloruro de poli(alilamina) (4,28 moles, 400 g, 800 g de una disolución acuosa al 50%) en etanol (850 ml) y se calentó a 70ºC. Se añadió hidróxido sódico (66% molar, 2,81 moles, 112,98 g, 225,98 g de una disolución acuosa al 50%) seguido de agua (500 ml), bromuro de (3-cloropropil)dimetil-octilamonio (0,428 moles, 134,61 g), y agua (300 ml). Se añadió hidróxido sódico (0,428 moles, 17,12 g, 34,26 g de una disolución acuosa al 50%) en 4 partes iguales durante 4 h. Se dejó que la reacción continuara durante un total de 16 h.
La disolución de reacción se precipitó en etanol acidificado con ácido clorhídrico al 20% (5.000 ml). El precipitado se lavó con isopropanol (3.000 ml) y se filtró.
El polímero se volvió a disolver en agua (1.000 ml) y se precipitó de nuevo en isopropanol (4.000 ml). El precipitado se lavó con isopropanol (4.000 ml) y se filtró. El polímero se secó in vacuo para producir un polvo
(600 g).
Ejemplo 43 Reacción de Poli(alilamina) con bromuro de (3-cloropropil)dimetiloctilamonio 10% molar y bromuro de bencilo 10% molar
Se disolvió hidrocloruro de poli(alilamina) (4,28 moles, 400 g, 800 g de una disolución acuosa al 50%) en etanol (850 ml) y se calentó a 70ºC. Se añadió hidróxido sódico (66% molar, 2,81 moles, 112,98 g, 225,98 g de una disolución acuosa al 50%) seguido de agua (500 ml), bromuro de (3-cloropropil)dimetil-octilamonio (0,428 moles, 134,61 g), y agua (300 ml). Se añadió hidróxido sódico (0,428 moles, 17,12 g, 34,26 g de una disolución acuosa al 50%) en 4 partes iguales durante 4 h. Se dejó que la reacción continuara durante un total de 17 h.
Se añadió bromuro de bencilo (0,428 moles, 73,21 g, 50,91 ml) a la mezcla de reacción a 70ºC. Se añadió hidróxido sódico (0,428 moles, 17,12 g, 34,26 g de una disolución acuosa al 50%) en 4 partes iguales durante 4 h y se dejó que la reacción continuara durante un total de 16 h.
La disolución de reacción se precipitó en isopropanol acidificado con ácido clorhídrico al 20% (5.000 ml). El precipitado se lavó dos veces con isopropanol y se filtró.
El polímero se volvió a disolver en agua (500 ml) y se precipitó de nuevo en isopropanol (4.000 ml). El precipitado se lavó dos veces con isopropanol (4.000 ml) y se filtró. El polímero se secó in vacuo para producir un polvo
(600 g).
Ejemplo 44 Reacción de Poli(alilamina) con bromuro de n-hexilo 10% molar
Se disolvió hidrocloruro de poli(alilamina) (4,28 moles, 400 g, 800 g de una disolución acuosa al 50%) en etanol (850 ml) y se calentó a 75ºC. Se añadió hidróxido sódico (66% molar, 2,81 moles, 112,98 g, 225,98 g de una disolución acuosa al 50%) seguido de agua (500 ml) y bromuro de n-hexilo (0,428 moles, 70,65 g). Se añadió hidróxido sódico (0,428 moles, 17,12 g, 34,26 g de una disolución acuosa al 50%) en 4 partes iguales durante 4 h. Se dejó que la reacción continuara durante un total de 16 h.
La disolución de reacción se precipitó en isopropanol acidificado con ácido clorhídrico al 20% (5.000 ml). El precipitado se lavó dos veces con isopropanol (3.000 ml) y se filtró.
El polímero se volvió a disolver en agua (500 ml) y se precipitó de nuevo en isopropanol (4.000 ml). El precipitado se lavó dos veces con isopropanol (4.000 ml) y se filtró. El polímero se secó in vacuo para producir un polvo
(600 g).
Ejemplo 45 Reacción de Poli(alilamina) con (bromometil)ciclohexano 10% molar
Se disolvió hidrocloruro de poli(alilamina) (4,28 moles, 400 g, 800 g de una disolución acuosa al 50%) en etanol (850 ml) y se calentó a 75ºC. Se añadió hidróxido sódico (66% molar, 2,81 moles, 112,98 g, 225,98 g de una disolución acuosa al 50%) seguido de agua (500 ml) y (bromometil)ciclohexano (0,428 moles, 75,79 g). Se añadió hidróxido sódico (0,428 moles, 17,12 g, 34,26 g de una disolución acuosa al 50%) en 4 partes iguales durante 4 h. Se dejó que la reacción continuara durante un total de 16 h.
La disolución de reacción se precipitó en isopropanol acidificado con ácido clorhídrico al 20% (5.000 ml). El precipitado se lavó dos veces con isopropanol (3.000 ml) y se filtró.
El polímero se volvió a disolver en agua (500 ml) y se precipitó de nuevo en isopropanol (4.000 ml). El precipitado se lavó dos veces con isopropanol (4.000 ml) y se filtró. El polímero se secó in vacuo para producir un polvo
(500 g).
Ejemplo 46 Reacción de Poli(alilamina) con bromuro de (3-bromopropil)trimetilamonio 10% molar y bromuro de bencilo 10% molar
Se disolvió hidrocloruro de poli(alilamina) (4,28 moles, 400 g, 800 g de una disolución acuosa al 50%) en etanol (850 ml) y se calentó a 75ºC. Se añadió hidróxido sódico (66% molar, 2,81 moles, 112,98 g, 225,98 g de una disolución acuosa al 50%) seguido de agua (500 ml) y bromuro de (3-cloropropil)dimetiloctilamonio (0,428 moles, 111,63 g), y agua (300 ml). Se añadió hidróxido sódico (0,428 moles, 17,12 g, 34,26 g de una disolución acuosa al 50%) en 4 partes iguales durante 4 h. Se dejó que la reacción continuara durante un total de 16 h.
Se añadió bromuro de bencilo (0,428 moles, 73,21 g, 50,91 ml) a la mezcla de reacción a 70ºC. Se añadió hidróxido sódico (0,428 moles, 17,12 g, 34,26 g de una disolución acuosa al 50%) en 4 partes iguales durante 4 h y se dejó que la reacción continuara durante un total de 16 h.
La disolución de reacción se precipitó en isopropanol acidificado con ácido clorhídrico al 20% (5.000 ml). El precipitado se lavó con isopropanol y se filtró.
El polímero se volvió a disolver en agua (600 ml) y se precipitó de nuevo en isopropanol (4.000 ml). El precipitado se lavó dos veces con isopropanol (4.000 ml) y se filtró. El polímero se secó in vacuo para producir un polvo
(500 g).
Ejemplo 47 Reacción de Poli(etilenimina) con bromuro de 1-(3-cloropropil)piridinio 10% molar
Se preparó bromuro de 1-(3-cloropropil)piridinio mediante reacción de piridina y 1-bromo-2-cloropropano. Se añadieron piridina (66 mL, 64,35 gramos, 0,81 moles), 1,3-dibromopropano (166,23 gramos, 0,82 moles) y tetrahidrofurano (150 mL) a un matraz de fondo redondo de 1 L equipado con refrigerantes de aire y una placa magnética de agitación. Se dejó que los reactivos reaccionaran a temperatura ambiente durante 4 días.
La reacción se tornó turbia a medida que el precipitado se acumulaba. Se recogieron los sólidos mediante filtración al vacío, se resuspendieron en tetrahidrofurano (250 mL) y se recogieron mediante filtración al vacío. Los sólidos se secaron al vacío a 35ºC durante 24 horas. El rendimiento fue de 63,64 gramos (0,27 moles, 30%).
Se diluyó poli(etilenimina) (0,67 moles, 30 g, 60 g de una disolución acuosa al 50%) con agua (160 ml). A esta disolución se añadió bromuro de 1-(3-cloropropil)piridinio (15,84 g, 67 mmoles). Se calentó la disolución a 65ºC. Se añadió hidróxido sódico (67 mmoles, 5,36 g de una disolución al 50% en peso) en cuatro partes iguales, espaciadas una hora. Se calentó la disolución durante 12 horas más después de la última adición de hidróxido sódico (para un tiempo total de calentamiento de 16 horas). La disolución amarilla ligeramente turbia se enfrió y se precipitó en una disolución de ácido clorhídrico 12M (75 ml) en isopropanol (1 L). Se recuperó el polímero mediante filtración, se volvió a disolver en agua (300 mL) y se precipitó en isopropanol. Se recuperó el polímero mediante filtración y se secó a 40ºC in vacuo.
Ejemplo 48 Reacción de Poli(vinilamina) con bromuro de 1-(3-cloropropil)piridinio 10% molar
Se diluyó poli(vinilamina) (227 mmoles, 10 g, 30 g de una disolución acuosa al 32,5% en peso) con agua
(150 ml). A esta disolución se añadió bromuro de 1-(3-cloropropil)piridinio (5,37 g, 22,7 mmoles). La disolución se calentó a 75ºC. Se añadió hidróxido sódico (22,7 mmoles, 1,8 g de una disolución al 50% en peso) en tres partes iguales, espaciadas una hora. Se calentó la disolución durante 21 horas más después de la última adición de hidróxido sódico (para un tiempo total de calentamiento de 24 horas). La solución transparente se enfrío y se precipitó en una disolución de ácido clorhídrico concentrado al 5% en metanol (1.200 ml). El polímero blanco y muy fino se recuperó mediante filtración, se lavó con metanol, se secó brevemente al aire y se secó in vacuo durante
36 horas.
Ejemplo 49 Reacción de Poli(etilenimina) con bromuro de decilo 20% molar y bromuro de (4-bromobutil)trimetilamonio 10% molar
Se preparó una disolución de poli(etilenimina) (50 g de una disolución acuosa al 50% en peso, 0,58 moles) en agua (400 ml). A esta disolución se añadió bromuro de (4-bromobutil)trimetilamonio (15,9 g, 58 mmoles) en una parte. La disolución se calentó a 65ºC, y a la disolución amarilla transparente se añadió una disolución de hidróxido sódico (4,64 g de una disolución al 50% en peso, 58 mmoles) en tres partes iguales, espaciadas una hora. La disolución se calentó durante un total de 12 horas, después de las cuales se añadió bromuro de decilo (25,6 g, 116 mmoles) en una parte. Se añadieron 9,28 g adicionales de una disolución al 50% en peso de hidróxido sódico en 3 partes, espaciadas una hora, y la disolución se calentó durante un período final de 16 horas. La disolución se enfrío y se precipitó en una disolución de ácido clorhídrico concentrado al 5% en metanol (2,5 L). El polímero blanco se filtró, se lavó con metanol (200 ml), se volvió a disolver en agua (500 ml) y se precipitó en isopropanol (1.200 ml). El producto se recuperó mediante filtración, se lavó con propanol y se secó in vacuo. El rendimiento fue de un 86%.
Ejemplo 50 Reacción de Poli(etilenimina) con n-hexilbromuro 20% molar y bromuro de (3-bromopropil)trimetilamonio
Se preparó una disolución de poli(etilenimina) (50 g de una disolución acuosa al 50% en peso, 0,58 moles) en agua (375 ml). A esta disolución se añadió bromuro de (3-bromopropil)trimetilamonio (15,1 g, 58 mmoles) en una parte. La disolución se calentó a 65ºC, y a la disolución amarilla transparente se añadió una disolución de hidróxido sódico (4,64 g de una disolución al 50% en peso, 58 mmoles) en tres partes iguales, espaciadas una hora. La disolución se calentó durante un total de 10 horas, después de las cuales se añadió bromuro de n-hexilo (19,14 g, 116 mmoles) en una parte. Se añadieron 9,28 g adicionales de una disolución al 50% en peso de hidróxido sódico en 3 partes, espaciadas una hora, y la disolución se calentó durante un período final de 14 horas. La disolución se enfrío y se precipitó en una disolución de ácido clorhídrico al 5% en metanol (2,3 L). El polímero blanco se filtró, se lavó con metanol (200 ml), se volvió a disolver en agua (500 ml) y se precipitó en isopropanol (1.200 ml). El producto se recuperó mediante filtración, se lavó con propanol y se secó in vacuo. El rendimiento fue de 81%.
Ejemplo 51 Reacción de Poli(alilamina) con bromuro de 1-(3-cloropropil)piridinio 10% molar
Se disolvió hidrocloruro de poli(alilamina) (428 mmoles, 40 g, 80 g de una disolución acuosa al 50%) en agua (200 ml) y se calentó a 70ºC. Se añadió hidróxido sódico (66% molar, 0281 mmoles, 11,2 g, 22,4 g de una disolución acuosa al 50%). A esta disolución se añadió bromuro de 1-(3-cloropropil)piridinio (10,1 g, 42,8 mmoles disueltos en 50 ml de agua). Se añadió hidróxido sódico (42,8 mmoles, 1,7 g, 3,4 g de una disolución acuosa al 50%) en tres partes iguales durante 4 horas. Se dejó que la reacción continuara durante un total de 16 h. La disolución de reacción se precipitó en etanol acidificado con ácido clorhídrico al 10% (2000 ml). El precipitado se lavó con isopropanol (300 ml) y se filtró. El polímero se volvió a disolver en agua (200 ml), se precipitó de nuevo en isopropanol (800 ml) y se secó in vacuo.
Ejemplo 52 Preparación de Poli(alilamina/epiclorhidrina) al 3%
A un vaso de precipitados de 4 L de plástico se añadió hidrocloruro de poli(alilamina) (2001,5 g de una disolución acuosa al 50%; PAA-HCl-3L comercializado por la compañía Nitto Boseki) y agua (3 L). Se agitó la mezcla hasta homogeneización y se ajustó el pH a \sim 10,5 con NaOH sólido (280,3 g). Se redujo el pH mediante adición de ácido clorhídrico concentrado hasta que el pH fue de \sim 10,2. Se dejó que la disolución se enfriara a temperatura ambiente en el vaso de precipitados y se añadió toda la cantidad de epiclorhidrina (25 mL; 29,1 g, 3% molar) de una vez con agitación. La mezcla se agitó suavemente hasta que gelificó y luego se dejó que continuara polimerizando durante 18 h a temperatura ambiente. A continuación se retiró el gel y se dispersó pasándolo a través de una batidora. El sólido se resuspendió luego en \sim 16 L de agua desionizada. Se recogió el gel mediante filtración y se lavó en el embudo hasta que la conductividad del efluente fue igual a 16,7 mS/cm. Se secó el sólido en un horno de aire forzado a 60ºC durante 5 días para producir 866,3 g de un sólido blanco, quebradizo, granular. El sólido se molió en un molinillo de café y se pasó a través de un tamiz de mallas de 30.
Ejemplo 53 Reacción de Poli(etilenimina) con bromuro de bencilo 10% molar
Se disolvió poli(etilenimina) (8,12 moles, 350 g, 700 g de una disolución acuosa al 50%) en etanol (2.100 ml) seguido de adición de bromuro de bencilo (0,81 moles, 138,5 g). La disolución se calentó a 70ºC, y se añadió hidróxido sódico (32,4 g, 64,8 g de una disolución acuosa al 50% en peso) en 4 partes espaciadas una hora. La disolución se calentó durante 16 h más. La disolución amarilla ligeramente turbia se precipitó en isopropanol acidificado con ácido clorhídrico al 10% (1:4) (5.000 ml). Se recuperó el polímero mediante filtración, se volvió a disolver en agua (1.000 ml) y se precipitó de nuevo en propanol (3.000 ml). Se recuperó el polímero mediante filtración y se secó in vacuo.
Ejemplo 54 Reacción de Poli(alilamina) con bromuro de n-decilo 10% molar y bromuro de (10-bromodecil)trimetilamonio 10% molar
Se disolvió hidrocloruro de poli(alilamina) (428 moles, 40 g, 80 g de una disolución acuosa al 50%) en agua (200 ml) y se calentó a 70ºC. Se añadió hidróxido sódico (66% molar, 281 moles, 11,2 g, 22,4 g de una disolución al 50%). A esta disolución se añadió bromuro de (10-bromodecil)trimetilamonio (15,3 g, 42,8 mmoles disueltos en 50 ml de agua). Se añadió hidróxido sódico (42,8 mmoles, 1,7 g, 3,4 g de una disolución acuosa al 50%) en tres partes iguales durante 4 horas. La mezcla de reacción se calentó durante 16 h más. Se añadió bromuro de decilo (9,45 g, 42,8 mmoles) en una parte, seguido de adición de hidróxido sódico (42,8 mmoles, 1,7 g, 3,4 g de una disolución acuosa al 50%) que se añadió en tres partes iguales durante 4 horas. Se calentó la reacción durante 12 horas más, se enfrió y se precipitó en 1.000 ml de etanol que contenían 50 ml de ácido clorhídrico concentrado. Se recuperó el polímero mediante filtración y se lavó con etanol (200 ml).
Ejemplo 55 Preparación de poli(dialilametilamina) reticulada al 4,5%
Se diluyeron 83 g de una disolución acuosa de poli(hidrocloruro de dialilmetilamina) (PAS-M-1, Nº de Lote 51017; Nitto Boseki Co.) con 170 mL de agua desionizada. A la disolución polimérica se añadieron, con agitación, 6,8 g de NaOH. Se dejó agitar la mezcla de reacción hasta que la totalidad del NaOH se hubo disuelto. Cuando la temperatura de la disolución descendió hasta por debajo de 30ºC, se añadió epiclorhidrina (1,2 mL) y se continuó agitando. El medio de reacción lentamente se volvió viscoso y después de aproximadamente 80 minutos, había gelificado y se interrumpió la agitación. El gel polimérico se dejó a temperatura ambiente durante 60 h adicionales. El bloque polimérico se rompió en fragmentos más pequeños y se dispersó en 400 mL de agua desionizada. La suspensión resultante se agitó durante 2 h y luego se filtró. Las partículas poliméricas hinchadas se resuspendieron en 600 mL de agua desionizada, se agitaron durante 45 minutos y se recogieron mediante filtración. Se repitió el proceso con 800 mL de agua y 1 h de agitación. Después de la filtración, el filtrado mostró una conductividad de 4 mS/cm. El polímero filtrado (gel hinchado) se secó en un horno de aire forzado a 60ºC para producir 42 g de producto.
Ejemplo 56 Alquilación de Poli(dialilmetilamina) reticulada con 1-bromodecano
10 g del polímero molido (Ejemplo 54) en un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 1 litro se suspendieron en 150 mL de agua desionizada. El polímero se hinchó significativamente y se agitó con un agitador mecánico. Se añadieron, con agitación, 2 g de una disolución acuosa de NaOH al 50% y la suspensión se agitó durante 15 minutos. Se añadieron luego a la suspensión 12,5 g de 1-bromodecano disueltos en 32 mL de etanol y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas. Se añadió luego 1 g de una disolución acuosa de NaOH al 50% y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos seguida de calentamiento a 75ºC durante 2 h. Se añadieron luego 2 g de una disolución de NaOH. La mezcla de reacción se agitó a 75ºC durante 18 horas adicionales, tras las cuales se interrumpió el calentamiento. Después de enfriar a 30ºC, se añadieron 2 mL de HCl concentrado y se continuó agitando durante 15 minutos. El polímero se filtró y se lavó con 200 mL de agua desionizada, se agitó con 200 mL de agua durante quince minutos y se filtró. Se repitió este proceso dos veces y el polímero filtrado se suspendió en 400 mL de una disolución de NaCl 2M, se agitó durante 45 minutos y se filtró. Después de retirar el disolvente mediante filtración, el polímero se suspendió en 500 mL de una disolución de NaCl 2M y se agitó durante 40 minutos. Se filtró el polímero y este proceso de tratamiento con NaCl se repitió dos veces. El polímero filtrado se suspendió en 400 mL de agua desionizada. Después de agitar durante 30 minutos, el polímero se filtró y se resuspendió en 400 mL de agua desionizada y se agitó durante 40 minutos. Se añadió HCl concentrado (1 mL) a la suspensión y la mezcla se agitó durante 20 minutos. Se observó que el pH de la suspensión era de 2,25. Después de agitar durante 20 minutos adicionales, el polímero se filtró y se secó a 60ºC en un horno de aire forzado, produciendo 16,8 g de un polímero alquilado. El polímero se molió y se pasó a través de un tamiz de mallas de 140.
Ejemplo 57 Reacción de poli(alilamina) reticulada al 6% con 6-bromohexano 140% molar y bromuro de (6-bromohexil)trimetilamonio 170% molar
Se añadieron metanol (5 L) e hidróxido sódico (133,7 g) a un matraz de fondo redondo de 12 L equipado con un agitador mecánico, un termómetro y un refrigerante. Después de que el sólido se disolviera, se añadieron 297 g de poli(alilamina) reticulada con epiclorhidrina al 6% junto con metanol adicional (3 L). Se añadieron bromuro de (6-bromohexil)trimetilamonio (522,1 g) y 1-bromodecano (311,7 g) y la mezcla se calentó a 65ºC con agitación. Después de 18 horas a 65ºC, se dejó que la mezcla se enfriara a temperatura ambiente. El sólido se filtró y se enjuagó mediante suspensión, agitando durante 30 minutos y filtrando el sólido a partir de 1,2 x 12 L de metanol, 2,2 x 22 L de disolución acuosa de NaCl (2 M), 3,3 x 22 L de agua desionizada, 4,1 x 22 L de isopropanol. El sólido resultante se secó en un horno de vacío a 50ºC para producir 505,1 g de un sólido blanco descolorido. El sólido se molió luego para pasar a través de un tamiz de malla de 80.
Ejemplo 58 Reacción de poli(alilamina) con epiclorhidrina 8% molar
A una cubeta de 18,9 litros se añadieron hidrocloruro de poli(alilamina) (2,5 kg) y agua (10 L). La mezcla se agitó hasta homogeneización y se ajustó el pH a 10 con NaOH sólido. Se dejó que la disolución se enfriara a temperatura ambiente en la cubeta y se añadió epiclorhidrina (250 mL) de una vez mientras se agitaba. La mezcla se agitó suavemente hasta que gelificó y luego se dejó que continuara polimerizando durante 18 h a temperatura ambiente. Se retiró luego el gel y se introdujo en una licuadora con isopropanol (aproximadamente 7,5 L). El gel se mezcló en la licuadora con aproximadamente 500 mL de isopropanol durante aproximadamente 3 minutos para formar gruesas partículas y el sólido se recogió mediante filtración. El sólido se enjuagó tres veces mediante suspensión en 34 litros de agua, agitando la mezcla durante una hora y recogiendo el sólido mediante filtración. El sólido se enjuagó una vez suspendiéndolo en isopropanol (60 L), agitando la mezcla durante una hora y recogiendo el sólido mediante filtración. El sólido se secó en un horno de vacío durante 18 horas para producir 1,55 kg de un sólido blanco quebradizo
granular.
Ejemplo 59 Ensayo de unión de la Toxina Shiga
Se evaluó la capacidad de varios polímeros para unir las toxinas Shiga tipo 1 y Shiga tipo 2 mediante un análisis EIA.
Se prepararon disoluciones madre de cada polímero mediante la disolución de 100 mg de polímero en 1 ml de agua desionizada. A cada disolución se añadieron 25 \mul de disolución madre de toxina Shiga que comprendían la toxina Shiga tipo 1 o la toxina Shiga tipo 2 (1 \mug/ml). Las disoluciones de polímero-toxina se incubaron durante 5,5 horas y luego se analizaron 100 \mul de cada disolución mediante un análisis EIA. El análisis EIA es un análisis espectrofotométrico en el que la disminución de fluorescencia detectada a 450 nm (en relación con el control) es una medida de la eficacia de la unión de toxina.
Una intensidad de fluorescencia de < 0,3 unidades de absorbancia, es decir, menor que aproximadamente el 10% de la intensidad control, se considera que es indicativo de una unión muy eficaz de toxina. Los valores de intensidad de fluorescencia entre aproximadamente 0,30 y aproximadamente 1,8 se consideran indicativos de unos niveles moderados, pero todavía significativos, de unión de toxina.
Tal como se expone más adelante en la Tabla, cada uno de los polímeros evaluados exhibió al menos una unión moderada de cada toxina Shiga. Cada uno de los polímeros se identifica por el número del ejemplo que describe su síntesis. Seis de los ocho polímeros mostraron una unión muy eficaz de la toxina Shiga tipo 1, mientras que cuatro de los ocho polímeros fueron muy eficaces frente a la toxina Shiga tipo 2.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 1 
\vskip1.000000\baselineskip
4 
\newpage
5
Ejemplo 60 Ensayo de unión de la toxina de Clostridium difficile
Se diluyeron los polímeros en una disolución salina al 0,9% a una concentración de trabajo de 1 mg/mL. Después se mezclaron 225 mL de esta disolución con 25 mL de una dilución 1:10 del sobrenadante del cultivo de una cepa aislada clínicamente de C. difficile que se sabe que produce tanto toxina A como B. Se estableció un control positivo en cada ensayo que consistía en una disolución salina al 0,9%. La mezcla se incubó luego a temperatura ambiente en un rotor durante aproximadamente 60 minutos. La mezcla se centrifugó luego y los sobrenadantes se ensayaron entonces directamente para detectar toxinas de C. difficile usando el inmunoensayo enzimático Citoclón A + B (Meridian Diagnostics Inc.). Se usó el protocolo proporcionado por el fabricante. Este método emplea un análisis espectrofotométrico del inmunoensayo enzimático en el que la disminución de fluorescencia a 450 nm (en relación con el control) es una medida de la extensión de la unión de toxina.
Los resultados de este ensayo para una serie de polímeros se muestran en la Tabla 2.
TABLA 2
6
Colestipol y Colestiramina son resinas intercambiadoras de iones a la venta, comercializadas para la reducción de los ácidos biliares. Colestipol es un copolímero de dietilentriamina y epiclorhidrina. Colestiramina es una resina de estireno/divinil/benceno sustituida con amonio.

Claims (9)

1. Una composición para inhibir una toxina patogénica en un mamífero, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un polímero que comprende una pluralidad de grupos catiónicos pendientes, cada uno de ellos conectados con la cadena polimérica mediante un grupo espaciador alifático.
2. La composición de la reivindicación 1 en la que el mamífero es un ser humano.
3. La composición de la reivindicación 1 en la que el polímero además comprende un grupo hidrofóbico.
4. La composición de la reivindicación 1 en la que el grupo catiónico es un grupo amino o un grupo amonio.
5. La composición de la reivindicación 4 en la que el polímero comprende un monómero de Fórmula I,
7
en la que R es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo o etilo; X es un enlace covalente, un grupo carbonilo o un grupo CH_{2}, Y es un átomo de oxígeno, un grupo NH o un grupo CH_{2;} Z es un grupo espaciador alifático; R^{1}, R^{2} y R^{3} son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{24}, normal o ramificado, sustituido o no sustituido, un grupo arilo o un grupo arilalquilo; y m y n son cada uno, independientemente, 1 ó 0; o -N^{+}(R^{1})(R^{2})(R^{3}) es un grupo heteroarilo; y A^{-} es un anión farmacéuticamente aceptable; o una base libre del mismo; y opcionalmente en la que: a) Z es un grupo alquileno C_{2}-C_{24} normal o ramificado o un grupo alquileno C_{2}-C_{24} interrumpido en uno o más puntos por un heteroátomo, y además opcionalmente el heteroátomo es un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre; b) al menos uno de R^{1}, R^{2} y R^{3} es un grupo arilo, un grupo bencilo o un grupo alquilo C_{1}-C_{24}normal o ramificado, sustituido o no sustituido; c) R^{1} es un grupo amonioalquilo de fórmula
(II)--- (CH_{2})_{n} --- 
\melm{\delm{\para}{R ^{6} }}{N}{\uelm{\para}{R ^{4} }}
^{+} --- R^{5} 
\;
A^{-}
en la que R^{4}, R^{5} y R^{6} son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{24}; n es un número entero entre 2 y aproximadamente 20; o -N^{+}(R^{4})(R^{5})(R^{6}) es un grupo heteroarilo; y A^{-} es un anión; o una base libre del mismo; d) el polímero es un homopolímero; e) el monómero se selecciona del grupo que consiste en
N-(3-dimetilaminopropil)acrilamida
N-(3-trimetilamoniopropil)acrilamida,
metacrilato de 2-trimetilamonioetilo.
acrilato de 2-trimetilamonioetilo,
N-(3-trimetilamoniopropil)metacrilamida,
N-(6-trimetilamoniohexil)acrilamida,
N-(3-trimetilamoniopropil)acrilamida,
N-(4-trimetilamoniobutil)alilamina,
N-(3-dimetiloctilamoniopropil)alilamina,
N-(3-trimetilamoniopropil)alilamina,
N-(3-(1-piridinio)propil)vinilamina y
N-(3-(1-piridinio)propil)alilamina; en combinación con un anión farmacéuticamente aceptable; o f) el polímero es un copolímero, opcionalmente tanto (i) un terpolímero, o (ii) un monómero hidrofóbico, y además opcionalmente o (\alpha) el mónomero hidrofóbico tiene una cadena lateral hidrofóbica, y opcionalmente la cadena lateral hidrofóbica comprende un grupo alquilo C_{3}-C_{24} de cadena lineal o ramificada, sustituida o no sustituida, cíclico o no cíclico, un grupo arilo o un grupo arilalquilo, y opcionalmente o
el monómero hidrofóbico se selecciona de un grupo que consiste en estireno, N-isopropilacrilamida, N-t-butilacrilamida, N-n-butilacrilamida, acrilato de heptafluorobutilo, N-n-decilalilamina, N-n-decilacrilamida, pentafluoroestireno, acrilato de n-butilo, acrilato de t-butilo, acrilato de n-decilo, N-t-butilmetacrilamida, metacrilato de n-decilo, metacrilato de n-butilo, metacrilato de n-hexilo, N-n-hexilvinilamina, N-n-hexilalilamina, N-bencilalilamina, N-(ciclohexilmetil)alilamina, N-(n-decil)alilamina, o el polímero comprende al menos un monómero seleccionado del grupo que consiste en N-(3-dimetilaminopropil)acrilamida
N-(3-trimetilamoniopropil)acrilamida
metacrilato de 2-trimetilamonioetilo,
acrilato de 2-trimetilamonioetilo,
N-(3-trimetilamoniopropil)metacrilamida,
N-(6-trimetilamoniohexil)acrilamida,
N-(3-trimetilamoniopropil) acrilamida,
N-(4-trimetilamoniobutil)alilamina,
N-(3-dimetiloctilamoniopropil)alilamina,
N-(3-trimetilamoniopropil)alilamina,
N-(3-(1-piridinio)propil)vinilamina y
N-(3-(1-piridinio)propil)alilamina; en combinación con un anión farmacéuticamente aceptable; y al menos un monómero seleccionado del grupo que consiste en estireno, N-isopropilacrilamida, N-t-butilacrilamida, N-n-butilacrilamida, acrilato de heptafluorobutilo, N-n-decilalilamina, N-n-decilacrilamida, pentafluoroestireno, acrilato de n-butilo, acrilato de t-butilo, acrilato de n-decilo, N-t-butilmetacrilamida, metacrilato de n-decilo, metacrilato de n-butilo, metacrilato de n-hexilo, N-n-hexilvinilamina, N-n-hexilalilamina, N-bencilalilamina, N-(ciclohexilmetil)alilamina, N-(n-decil)alilamina, o (\beta) el polímero además comprende un monómero hidrofílico neutro, y opcionalmente el monómero hidrofílico neutro se selecciona del grupo que consiste en acrilamida, metacrilamida, N-(2-hidroxietil)acrilamida o metacrilato de 2-hidroxietilo.
6. Una composición para inhibir una toxina patogénica en un mamífero, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un polímero que comprende un monómero de fórmula II,
8
en la que R^{7} y R^{8} son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{24}, normal o ramificado, sustituido o no sustituido, un grupo arilo o un grupo arilalquilo; y n es un número entero entre 2 y aproximadamente 10; o una base libre del mismo.
7. La composición de la reivindicación 6, en la que: a) R^{7} es un grupo amonioalquilo de fórmula
---(CH_{2})_{n}---
\melm{\delm{\para}{R ^{6} }}{N}{\uelm{\para}{R ^{4} }}
^{+}---R^{5} A^{-}
en la que R^{4}, R^{5} y R^{6} son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{24} o un grupo arilo; o -N^{+}R^{4}R^{5}R^{6} es un grupo heteroarilo; n es un número entero entre 2 y aproximadamente 20; y A^{-} es un anión farmacéuticamente aceptable; o una base libre del mismo; b) n es 2, y opcionalmente o (i) el polímero comprende un monómero seleccionado del grupo que consiste en N-(4-trimetilamoniobutil)etilenimina, N-(3-(1-piridino)propil)etilenimina y N-(3-trimetilamoniopropil)etilenimina, o (ii) el polímero comprende un monómero seleccionado del grupo que consiste en N-hexiletilenimina, N-(3-fenilpropil)etilenimina, N-deciletilenimina y N-benciletilenimina; c) el polímero es poli(decametilendimetilamonio-co-etilendimetilamonio)A^{-}, en el que A^{-} es un anión farmacéuticamente aceptable; o d) la toxina patogénica es una toxina asociada a un organismo selecciona del grupo que consiste en Streptococcus, Salmonella, Campylobacter, Escherichia coli, Clostridium difficile, Staphylococcus, Shigella, Pneumocystis, Giardia lamblia y Entameoba histolytica.
8. La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para uso en terapia, para inhibir una toxina patogénica en un mamífero tal como un ser humano.
9. Uso de una composición de acuerdo con las reivindicaciones 1-7 para la fabricación de un medicamento para inhibir una toxina patogénica en un mamífero tal como un ser humano.
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