KR20050030208A

KR20050030208A - 폴리(칼륨 및 나트륨 스티렌 설포네이트), 이의 제조방법및 용도

Info

Publication number: KR20050030208A
Application number: KR1020057001187A
Authority: KR
Inventors: 수닐 브이. 엠하스카르; 하이테쉬 알. 비하자트; 캐롤린 아이. 쿠르츠; 산지브 에스. 카티; 토니 지. 챈셀로르-아담스; 무쿤드 에스. 초르자이드
Original assignee: 젠자임 코포레이션
Priority date: 2002-07-22
Filing date: 2003-07-18
Publication date: 2005-03-29
Also published as: CN101319023A; JP4476807B2; AU2003254007B2; CN100411625C; JP2006502249A; HK1082417A1; MXPA05000687A; US20050214246A1; WO2004009100A1; CA2492211A1; CN101081230A; EP1542706A1; NZ537594A; CN1671401A; AU2003254007A1; US20070053865A1; US20090175818A1; US20070053864A1; BR0312884A

Abstract

항생제 관련 설사, 예를 들어 클로스트리듐 디피실레(Clostridium difficile)에 의해 유발되는 설사는 피검체에게 광역 항생제를 투여했을 때 일으킬 수 있는 중증성 의약 합병증을 나타낸다. 이러한 설사는 피검체로부터 상당한 칼륨 이온 손실을 유도한다. 본 발명은 항생제 관련 설사를 치료하고 생리적 중성 칼륨인 중합체 치료제를 개시한다. 이러한 중합체는 나트륨 폴리스티렌 설포네이트 반복 단위와 칼륨 폴리스티렌 설포네이트 반복 단위를 포함한다.

Description

폴리(칼륨 및 나트륨 스티렌 설포네이트), 이의 제조방법 및 용도{POLY(POTASSIUM AND SODIUM STYRENE SULFONATE), ITS MANUFACTURE AND ITS USES}

많은 병원균들은 숙주 유기체에 유해한, 어떤 경우에는 치명적인 독소를 생산한다. 병원균이 생산한 독소는 일반적으로 2 부류, 즉 외독소와 내독소로 분류할 수 있다. 외독소는 일반적으로 병원균이 분비하는 단백질 또는 폴리펩타이드이다. 내독소는 그람 음성 박테리아의 세포벽 중 외피층에서 발견되는 지질다당류 또는 지질단백질이다.

독소의 각 유형은 다수의 증후군들에 연루된다. 내독소는 열, 설사, 구토를 유발하고 림프구, 백혈구 및 혈소판의 수를 감소시킨다. 외독소는 용혈, 패혈쇼크, 백혈구 파괴, 구토, 마비 및 설사를 유발할 수 있다. 외독소의 일 군인 장독소는 소장에 작용하여 다량의 체액을 장의 내강으로 분비하여 설사를 일으킨다. 장독소는 클로스트리듐 디피시레(Clostridium difficile), 클로스트리듐 퍼프린겐스(Clostridium perfringens), 클로스트리듐 소르델리(C.sordelli), 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 바실러스 세레우스(Bacillus cereus), 비브리오 콜레라(Vibrio cholerae), 에스케리치아 콜라이(Escherichia coli) 및 살모넬라 엔테리티디스(Salmonella enteritidis)와 같은 박테리아가 생산한다.

클로스트리듐 디피실레는 병원 및 장기간 치료기관에 존재하는 가장 일반적인 병원내 감염 유기체 중 하나이다. 이러한 유기체는 일반적으로 광역 항생제 투여로 정상적인 내장의 균총이 파괴된 환자를 감염시킨다. 감염에 따른 설사와 염증성 결장염은 심각한 의학적, 외과적 합병증을 나타내어 이병율과 치사율을 증가시키고 평균 약 3주 정도 입원 기간을 연장시킨다. 이러한 현상은 특히 감염 발생율이 가장 높은 기본 질병이 중증인 환자 및 장년층인 경우에는 확실하게 나타난다.

현재 실시되는 C.디피실레 관련 설사와 같은 항생제 관련 설사(AAD)의 다수의 치료법은 적당하지 못하다. 이러한 치료법들에는 AAD를 유발하는 항생제를 중지시켜 정상 결장 균총을 가능한 빠르게 회복시키는 방법을 수반한다. 그러나, 대부분의 경우 이것만으로는 충분치 않아서 메트로니다졸이나 밴코마이신과 같은 추가 항생제를 사용하여 박테리아를 사멸시킨다. 이러한 항생제들은 모두 상당한 단점을 갖고 있는데, 그 예는 높은 AAD 재발율과 다중약물 내성인 장내구균 및 포도상균의 분리 가능성이다.

장독소, 예컨대 C.디피실레 독소 A 및 B에 의해 유발되는 장 손상과 염증에 효과가 있는 보다 전망 있는 치료법이 있다. C.디피실레에 의해 생산되는 독소는 점막을 손상시키고 염증성 결장염을 일으키는 병인 인자이다. 이러한 치료법에는 본원에 전체적으로 참고인용되는 미국 특허 6,270,755, 6,290,946, 6,419,914, 6,517,826 및 6,517,827에 기술된 바와 같이, 박테리아가 생산하는 장독소를 억제하는 음전하를 띤 중합체의 사용법이 포함된다.

설사를 하는 환자는 전해질의 유의적 손실에 민감하여 또 다른 병을 얻을 수 있다. 이러한 환자군에는 칼륨 및 다른 전해질을 추가 고갈시킬 가능성이 없는 음이온 중합체와 같은 치료제가 바람직하다. 따라서, 중성의 생리적 칼륨과 나트륨인 음전하 중합체 및/또는 피검체에게 투여했을 때 바람직한 및/또는 유리한 생리적 효과를 나타내도록 미리 선정한 칼륨 함량을 가진 음전하 중합체가 개발되면 매우 유익할 것이다. 이러한 치료 중합체는 칼륨과 나트륨의 추가 손실을 중합체 투여로 인해 예방하거나 다른 바람직한 효과를 나타낼 것이다.

발명의 개요

본 발명자들은 나트륨 스티렌 설포네이트 반복 단위와 칼륨 스티렌 설포네이트 반복 단위를 함유하는 폴리스티렌 설포네이트 무작위 공중합체가 피검체에게 투여했을 때 중성인 생리적 칼륨 및 나트륨이라는 사실을 발견하게 되었다. 또한, 이러한 폴리스티렌 설포네이트 무작위 공중합체가 장독소와 같은 박테리아 독소를 억제하여 항생제 관련 설사(이하, "AAD"라 약칭함)를 치료할 수 있다는 것도 발견하였다.

일 구체예로서, 본 발명은 하기 화학식(I)로 표시되는 반복 단위와 하기 화학식(II)로 표시되는 반복 단위를 포함하는 폴리스티렌 설포네이트 공중합체, 바람직하게는 무작위 공중합체 또는 상기 폴리스티렌 설포네이트 공중합체를 함유하는 약제 조성물에 관한 것이다:

다른 구체예로서, 본 발명은 나트륨 폴리스티렌 설포네이트 및 칼륨 폴리스티렌 설포네이트의 혼합물 또는 이러한 나트륨 폴리스티렌 설포네이트와 칼륨 폴리스티렌 설포네이트의 혼합물을 함유하는 약제 조성물에 관한 것이다. 이러한 혼합물은 칼륨 폴리스티렌 설포네이트와 나트륨 폴리스티렌 설포네이트의 분말, 슬러리, 현탁액 또는 용액일 수 있다.

또 다른 구체예로서, 본 발명은 화학식(I) 및 화학식(II)로 표시되는 반복 단위를 함유하는 공중합체의 유효량 또는 AAD 치료에 충분한 상기 혼합물의 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, AAD 치료방법에 관한 것이다. 이러한 본 발명에 있어서, AAD "치료"는 감수성 포유동물의 AAD 발병을 억제하고, AAD에 감수성 포유동물을 예방적으로 치료하며, 발병된 AAD를 치료하고, AAD 재발을 억제하는 것을 의미한다. 감수성 포유동물은 AAD 발병의 위험이 있는 포유동물 또는 임의의 이유로, 예컨대 위장관의 정상 균총을 파괴하여 AAD를 유발할 수 있는 광역 항생제의 사용 등을 통한 AAD 재발의 위험이 있는 포유동물이다.

또 다른 구체예로서, 본 발명은 폴리스티렌 설포네이트 공중합체의 제조방법에 관한 것이다. 이러한 폴리스티렌 설포네이트 공중합체는 다음과 같은 방법 중 어느 한 방법을 사용하여 제조할 수 있다: 스티렌 설포네이트의 나트륨염과 스티렌 설포네이트의 칼륨염을 공중합하는 방법(바람직하게는 상기 염들을 무작위 공중합하거나, 대안적으로 상기 염들을 블록 공중합하거나 또는 상기 염들을 교대로 공중합하는 방법), 또는 나트륨 폴리스티렌 설포네이트의 나트륨 이온 중 일정 비율을 칼륨 이온으로 교환하는 방법, 또는 칼륨 폴리스티렌 설포네이트의 칼륨 이온 중 일정 비율을 나트륨 이온으로 교환하는 방법, 또는 폴리스티렌을 설폰화하고 이로부터 얻어지는 폴리스티렌 설폰산을 염기성 나트륨염과 칼륨염의 혼합물과 반응시키는 방법.

또 다른 구체예로서, 나트륨 폴리스티렌 설포네이트와 칼륨 폴리스티렌 설포네이트의 혼합물은 나트륨 폴리스티렌 설포네이트와 칼륨 폴리스티렌 설포네이트를 함께 물리적으로 혼합하여 제조할 수도 있다. 함께 혼합할 수 있는 나트륨 폴리스티렌 설포네이트와 칼륨 폴리스티렌 설포네이트의 형태에는 무수 형태(예, 분말), 슬러리 및 용액이 있다.

본 발명은 다양한 장점을 갖고 있다. 상기 폴리스티렌 설포네이트 공중합체 및 혼합물은 일반적으로 중성인 생리적 칼륨 및 나트륨이어서, 이러한 공중합체 또는 혼합물을 포유동물에 투여하여도 포유동물의 칼륨 및/또는 나트륨 농도를 크게 변화시키지 않는다. 또한, 본 발명의 방법에 사용되는 조성물은 표준 중합체 합성 기법에 의해 쉽게 제조된다. 본 발명에 개시된 공중합체 및 혼합물은 일반적으로 체내 다른 감염을 치료하는데 사용되는 광역 항생제를 방해하지 않아서 광역 항생제와 함께 사용할 수도 있다. 또한, 본 발명의 조성물과 방법은 발병의 억제 또는 예방, 발병 후 질병의 치료, 또는 재발 억제 또는 예방을 위해 단독요법으로 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 단독요법은 항생제 요법을 견딜 수 없는 환자인 경우 또는 추가 항생제 치료가 바람직하지 않은 경우(즉, 항생제 치료에 무반응인 환자)에 특히 유리하다. 항생제 요법을 견딜 수 없는 환자는 항생제 관련 설사에 대한 항생제 치료가 금기된 환자이다.

본 발명의 폴리스티렌 설포네이트 공중합체는 화학식(I) 및 화학식(II)로 표시되는 반복 단위를 함유하거나 그 반복 단위로 이루어진 것이다. 바람직하게는, 반복 단위의 약 20% 내지 약 70%는 화학식(II)로 표시되는 것이고 반복 단위의 약 30% 내지 약 80%는 화학식(I)로 표시되는 것이다. 또는, 반복 단위의 약 30% 내지 약 45%는 화학식(II)로 표시되는 것이고 반복 단위의 약 55% 내지 약 70%는 화학식(I)로 표시되는 것이거나, 또는 반복 단위의 약 35% 내지 약 40%는 화학식(II)로 표시되는 것이고 반복 단위의 약 60% 내지 약 65%는 화학식(I)로 표시되는 것이거나, 또는 반복 단위의 약 37%는 화학식(II)로 표시되는 것이고 반복 단위의 약 63%는 화학식(I)로 표시되는 것이다. 또 다른 대안으로서, 반복 단위의 약 53% 내지 약 73%는 화학식(I)로 표시되는 것이고 반복 단위의 약 27% 내지 약 47%는 화학식(II)로 표시되는 것이거나, 또는 반복 단위의 약 58% 내지 약 68%는 화학식(I)로 표시되는 것이고 반복 단위의 약 32% 내지 약 42%는 화학식(II)로 표시되는 것이거나, 또는 반복 단위의 약 60.5% 내지 약 65.5%는 화학식(I)로 표시되는 것이고 반복 단위의 약 29.5% 내지 약 44.5%는 화학식(II)로 표시되는 것이거나, 또는 반복 단위의 약 62% 내지 약 64%는 화학식(I)로 표시되는 것이고 반복 단위의 약 36% 내지 약 38%는 화학식(II)로 표시되는 것이다.

이와 마찬가지로, 본 발명의 폴리스티렌 설포네이트 혼합물은 약 20% 내지 약 70%, 약 27% 내지 약 47%, 약 30% 내지 약 45%, 약 32% 내지 약 42%, 약 35% 내지 약 40%, 약 36% 내지 약 38% 또는 약 37%의 칼륨 폴리스티렌 설포네이트와 약 30% 내지 약 80%, 약 53% 내지 약 73%, 약 55% 내지 약 70%, 약 58% 내지 약 68%, 약 60% 내지 약 65%, 약 62% 내지 약 64% 또는 약 63%의 나트륨 폴리스티렌 설포네이트를 함유한다.

혼합물에 함유되는 공중합체 및 중합체의 중량은 일반적으로 100,000 돌턴 보다 큰 것이고, 바람직하게는 400,000 돌턴 보다 큰 것이어서, 이러한 공중합체가 위장관에 흡수되지는 않을 것이다. 소중합체의 양은 최소화되는 것이 유리하여, 약 0.3% 미만, 바람직하게는 약 0.1% 미만, 또는 보다 바람직하게는 약 0.05%(w/w) 미만의 소중합체인 것이 좋다. 일반적으로 중합체 중량의 상한선은 중요하지 않다. 일반적으로, 본 발명의 공중합체 및 중합체는 약 100,000 돌턴 내지 약 5,000,000 돌턴 또는 약 200,000 돌턴 내지 약 2,000,000 돌턴, 또는 약 300,000 돌턴 내지 약 1,500,000 돌턴, 또는 약 400,000 돌턴 내지 약 1,000,000 돌턴 범위이다. 이러한 폴리스티렌 설포네이트 공중합체 또는 중합체는 가교된 것이거나 가교되지 않을 것일 수 있으나, 가교되지 않고 수용성인 것이 바람직하다.

다른 구체예로서, 본 발명은 상대양이온의 적어도 10%, 20%, 30%, 35%, 50% 또는 75%가 칼륨 양이온인 폴리스티렌 설포네이트 중합체를 제공한다. 이러한 폴리스티렌은 바람직하게는 2종 이상의 다른 상대양이온을 보유하는 것이며, 보다 바람직하게는 2종의 다른 상대양이온만을 보유하는 것이며, 보다 더 바람직하게는 이러한 2종의 상대양이온이 칼륨과 나트륨인 것이다. 일반적으로, 상대양이온의 약 20% 내지 약 70%가 칼륨이고, 상대양이온의 약 30% 내지 약 80%가 나트륨이다. 또는, 상대양이온의 약 30% 내지 약 45%가 칼륨이고 상대양이온의 약 55% 내지 약 70%가 나트륨이며; 상대양이온의 약 35% 내지 약 40%가 칼륨이고 상대양이온의 약 60% 내지 약 65%가 나트륨이고; 상대양이온의 약 37%가 칼륨이고 상대양이온의 약 63%가 나트륨이며; 상대양이온의 약 50% 내지 약 60%가 칼륨이고 상대양이온의 약 40% 내지 약 50%가 나트륨이고; 상대양이온의 약 60% 내지 약 70%가 칼륨이고 상대양이온의 약 30% 내지 약 40%가 나트륨이며; 상대양이온의 약 70% 내지 약 80%가 칼륨이고 상대양이온의 약 20% 내지 약 30%가 나트륨이고; 상대양이온의 약 80% 내지 약 90%가 칼륨이고 상대양이온의 약 10% 내지 약 20%가 나트륨이다.

또한, 본 발명에는 앞 문단에서 설명된 폴리스티렌 설포네이트 중합체와 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 함유하는 약제 조성물도 포함된다. 또한, 본 발명에는 AAD 또는 C.디피실레 관련 설사를 앓고 있는 포유동물의 치료방법도 포함된다. 이러한 치료방법은 상기 포유동물에게 앞 문단에서 설명된 폴리스티렌 설포네이트 중합체의 유효량을 투여하는 것을 포함한다.

이러한 본 발명의 치료방법에 의해 치료될 수 있는 항생제 관련 설사에는 다음과 같은 것이 포함되지만, 이에 국한되는 것은 아니다: 독소, 예컨대 스트렙토코커스 종(예, 스트렙토코커스 뉴모니애, 스트렙토코커스 파이오제네스 및 스트렙토코커스 생귀스); 살모넬라 종(예, 살모넬라 엔테리티디스); 캄필로박터 종(예, 캄필로박터 제주니); 에스케리치아 종(예, E. 콜라이); 클로스트리디아 종(예, 클로스트리듐 디피실레 및 클로스트리듐 보툴리넘); 스타필로코커스 종(예, 스타필로코커스 아우레우스); 쉬겔라 종(예, 쉬겔라 다이센테리애); 슈도모나스 종(예, 슈도모나스 아에루기노사); 보르다텔라 종(예, 보르다텔라 퍼투시스); 리스테리아 종(리스테리아 모노사오토제네스); 비브리오 콜레라; 에르시니아 종(예, 에르시니아 엔테로콜리티카); 레지오넬라 종(예, 레지오넬라 뉴모필리아); 바실러스 종(예, 바실러스 안트라시스); 헬리코박터 종(예, H. 파일로리); 코리네박테리아 종; 악티노바실러스 종; 아에로모나스 종; 박테로이데스 종(예, 박테로이데스 프라질리스); 네이제리아 종(예, N.메닝기티디스); 모락셀라 종(예, 모락셀라 카타르할리스) 및 파스퇴렐라 종에 의해 생산되는 외독소 및/또는 내독소에 의해 유발되는 AAD. 일반적으로 AAD는 캄필로박터 종, E.콜라이, S.아우레우스, P.아에루기노사, V.콜레라, B.프라질리스, 네이제리아 종, C.노비, C.퍼프린지스 또는 C.소르델리에 의해 유발된다. 또한, AAD는 원생동물 독소, 예컨대 엔타메오바 히스토리타카 및 아칸타메오바에 의해 생산되는 독소; 및 기생균 독소에 의해 유발될 수도 있다. 전형적인 AAD는 클로스트리듐 디피실레 관련 설사인 것이다.

본 발명의 약제 조성물 및 치료방법은 폴리스티렌 설포네이트 공중합체 또는 혼합물 외에 경우에 따라 AAD에 대해 효과적인 항생제를 포함할 수 있다. 이러한 항생제는 예를 들어 별도의 투여량 형태 또는 하나의 투여량 형태로서 동시에 투여되거나 또는 적당한 시간 간격을 두고 순차적으로 투여될 수 있다. AAD에 대해 효과적인 항생제는 항균제, 일반적으로 본원에 참고인용되는 굳맨 앤 길맨의 문헌[Goodman and Gilman's "The Pharmaceutical Basis of Therapeutics, Ninth Edition"]에 기재된 항균제 등과 같은 것이다. 하지만, 항균성 항생제가 일반적으로 AAD를 치료하기는 하지만, 많은 항생제들의 AAD에 대한 효과는 한계가 있어서 AAD를 앓고 있는 환자를 치료할 수 있는 가능한 치료법의 수를 감소시킨다. 바람직하게는, 항생제가 메트로니다졸 또는 밴코마이신인 것이다.

본 발명의 공중합체 또는 중합체는 경구 또는 직장, 예컨대 주입관을 통해 투여할 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 공중합체 또는 중합체 또는 이러한 공중합체 또는 중합체를 함유하는 약제 조성물은 경구 투여되는 것이 좋다. 공중합체 또는 중합체의 투여 형태는 투여되는 경로에 따라서 산제, 정제, 캡슐, 용제, 슬러리, 현탁제, 분산제 또는 유제 등일 수 있다. 적당한 약학적 담체에는 상기 화합물과 상호작용하지 않는 불활성 성분이 함유될 수 있다. 이러한 담체는 생체적합성, 즉 비독성, 비염증성, 비면역원성이고 투여 부위에 불필요한 다른 반응을 일으키지 않는 것이어야 한다. 약제학적으로 허용되는 담체의 예에는, 식염수, 시판되는 불활성 젤 또는 알부민, 메틸 셀룰로오스 또는 콜라겔 기질 보완액 등이 있다. 약학적 조제 기술은 예컨대 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA]에 기술된 표준 기술을 사용할 수 있다. 조성물의 캡슐화 방법(예컨대 경질 젤라틴이나 사이클로덱스트란 코팅법) 역시 당해 기술분야에 공지되어 있다(Baker et al., "Controlled Release of Biological Active Agents", John Wiley and Sons, 1986).

경구 투여시, 본 발명의 공중합체 및 중합체는 당해 기술분야에 공지된 약제학적으로 허용되는 담체와 상기 공중합체 또는 중합체를 혼합함으로써 쉽게 제조할 수 있다. 이러한 담체를 사용하면 본 발명의 공중합체 또는 중합체는 치료받는 환자가 경구 섭취할 수 있는 정제, 환제, 당의정, 캡슐, 액제, 젤, 시럽, 슬러리, 현탁제 등으로 조제될 수 있다. 경구 섭취를 위한 약학적 조제물은 상기 공중합체 또는 중합체를 고형 부형제와 혼합하고, 경우에 따라 수득되는 혼합물을 연마하고, 필요한 경우 적당한 보조제를 첨가한 뒤 과립 혼합물을 가공하여 정제 또는 당의정 핵을 만들어 수득할 수 있다. 적당한 부형제에는 구체적으로 충전제(예, 락토스, 슈크로스, 만니톨 또는 소르비톨과 같은 당); 셀룰로오스 제조물, 예컨대 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 검 트라가칸트, 메틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스 및/또는 폴리비닐피롤리돈(PVP)이 있다. 필요한 경우, 붕해제를 첨가할 수 있는데, 그 예에는 가교된 폴리비닐 피롤리돈, 한천 또는 알긴산 또는 이의 염, 예컨대 알긴산나트륨이 있다.

당의정 핵에는 적당한 코팅을 제공한다. 이러한 코팅에는 경우에 따라 아라비아 검, 탈크, 폴리비닐 피롤리돈, 카르보폴 젤, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화티탄을 함유할 수 있는 농축 당 용액이나, 라커 용액 및 적당한 유기 용매 또는 용매 혼합물이 사용될 수 있다. 여러 활성 화합물 혼합물이나 중합체 용량을 확인하거나 알아볼 수 있도록 정제 또는 당의정 코팅에는 염료 또는 안료를 첨가할 수 있다.

경구 투여할 수 있는 약학적 제조물에는 적당한 물질, 예컨대 젤라틴으로 제조한 밀어끼움식(push-fit) 캡슐 뿐만 아니라 젤라틴과 같은 적당한 물질과 가소화제, 예컨대 글리세롤 또는 소르비톨로 제조된 밀봉된 연질 캡슐이 있다. 밀어끼움식 캡슐에는 락토스와 같은 충전제, 전분과 같은 결합제 및/또는 탈크 또는 스테아르산마그네슘과 같은 윤활제, 경우에 따라 안정화제와 함께 혼합된 본 발명의 공중합체 또는 중합체가 함유될 수 있다. 연질 캡슐에서는 공중합체 또는 중합체를 적당한 액체, 예컨대 수성(식염수) 용액, 알코올, 지방산 오일, 액체 파라핀 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜 등에 용해 또는 현탁시킬 수 있다. 또한, 안정화제를 첨가할 수도 있다. 경구 투여용의 모든 제제에는 이러한 투여에 적당한 투여량이 함유되어야 한다.

본 발명의 공중합체 또는 혼합물의 "유효량"은 예를 들어 AAD의 증후군을 경감시키거나 발병을 지연시키거나 AAD 증후군 지속기간을 단축시키거나 또는 AAD 재발을 억제하여 AAD를 부분적으로 또는 완전하게 치료(예컨대, 억제)하기에 충분한 양이다. 이러한 유효량은 단독 용량으로 투여되거나 또는 적당한 시간 간격(예컨대 몇 시간씩)을 두고 분할 용량으로 연속하여 투여될 수도 있다.

투여되는 중합체 또는 공중합체의 소정 양은 개체마다 다르며, 적어도 부분적으로 각 감수성 포유동물의 크기, 일반적인 건강, 연령, 성별, 체중, 약제에 대한 내성, 공지되거나 의심되는 병원성 유기체의 종류, 치료할 증후군의 증상정도 및 추구하는 결과를 고려하여 결정한다. 본 발명의 중합체 또는 공중합체는 단독으로 투여하거나 또는 이러한 중합체 또는 공중합체와 1종 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 함유하는 약제 조성물로서 투여할 수 있다. 이러한 약제 조성물은 경우에 따라 1종 이상의 추가 약물, 예컨대 항생제, 소염제 또는 진통제 등을 추가로 포함할 수도 있다.

경구 투여시, 공중합체 또는 혼합물(즉, 혼합물 중의 중합체 양)은 약 0.1 내지 약 10g/일, 보다 바람직하게는 약 1.0 내지 약 7.0g/일, 보다 더 바람직하게는 약 2.0 내지 약 6.6g/일의 투여량으로 투여될 수 있다. 가장 바람직하게는, 약 3.0 내지 약 6.0g/일의 투여량으로 공중합체 또는 혼합물을 투여하는 것이다.

폴리스티렌 설포네이트 공중합체 또는 중합체 혼합물은 특히 약제 조성물일 때, 기체크로마토그래피로 측정되는 어느 한 불순물이 약 0.1%(w/w) 미만이어서, 불순물의 총 양이 0.5%(w/w) 미만인 것이 유리하다. 구체적으로, 1,2-디클로로에탄의 양은 약 0.0005%(w/w) 미만이어야 한다. 또한, 잔류 스티렌의 양은 HPLC로 측정시 약 0.001%(w/w) 미만이어야 한다. 잔류 염화물과 브롬화물의 양은 이온 크로마토그래피로 측정 시, 각각 약 1.0% 미만이어야 한다. 중금속은 폴리스티렌 공중합체 또는 중합체 혼합물의 0.002%(w/w) 미만인 것이 바람직하다. 미생물의 양은 최소인 것이 유리하여, 호기성 미생물은 약 500 콜로니 형성 단위(cfu)/g 이하이고, 곰팡이와 효모는 250cfu/g 이하이며 병원균은 검출되지 않아야 한다.

본 발명의 폴리스티렌 설포네이트 중합체 및 공중합체는 종래 기술된 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 제 6,270,755호, 제 6,290,946호, 제 6,419,914호, 제 6,517,826호 및 제 6,517,827호에는 스티렌 설포네이트의 중합을 통해 폴리스티렌 설포네이트 중합체를 합성하는 방법(예컨대, 미국 특허 제 6,290,946호의 실시예 8 및 12)이 기술되어 있다. 칼륨 스티렌 설포네이트와 나트륨 스티렌 설포네이트를 중합시키는 경우, 나트륨 스티렌 설포네이트의 적당량(예, 약 1 내지 약 5당량, 바람직하게는 약 1.8 내지 약 2.0당량)을 칼륨 스티렌 설포네이트의 적당량(예, 약 1 내지 약 4당량, 바람직하게는 약 0.9 내지 약 1.1당량)과 중합시켜 공중합체, 바람직하게는 무작위 공중합체를 제조하고, 이 때 반복 단위의 약 30% 내지 약 80%, 약 55% 내지 약 70%, 약 60% 내지 약 65%, 또는 약 63%는 나트륨 스티렌 설포네이트를 포함하고, 반복 단위의 약 20% 내지 약 70%, 약 30% 내지 약 45%, 약 35% 내지 약 40% 또는 약 37%는 칼륨 스티렌 설포네이트를 포함한다.

나트륨 스티렌 설포네이트와 칼륨 스티렌 설포네이트를 중합시키는 한 방법에는 적당량의 단량체를 물(예컨대, 정제수)에 혼합시키는 단계 및 이 혼합물을 약 50℃ 내지 약 100℃, 바람직하게는 약 60℃ 내지 약 90℃ 또는 보다 바람직하게는 약 80℃ 내지 약 85℃로 가열하는 단계가 포함된다. 촉매량의 중합 개시제(예, 과황산나트륨, AIBN)이 첨가되며, 이 혼합물은 50℃ 내지 약 120℃, 바람직하게는 약 60℃ 내지 약 100℃, 또는 보다 바람직하게는 약 80℃ 내지 약 90℃에서 적어도 4시간(바람직하게는 적어도 8시간) 동안 교반된다. 이 혼합물은 그 다음 약 20℃ 내지 약 40℃로 냉각된다. 이러한 단계 중 한 단계 또는 모든 단계는 질소하에 또는 질소 세정하에 수행될 수 있다.

칼륨 폴리스티렌 설포네이트의 칼륨 이온 중 일정 비율을 나트륨 이온으로 교환하는 경우에는, 일반적으로 칼륨 이온의 약 30% 내지 약 80%, 약 55% 내지 약 70%, 약 60% 내지 약 65%, 또는 약 63%를 나트륨 이온으로 교환한다. 또한, 나트륨 폴리스티렌 설포네이트의 나트륨 이온 중 일정 비율을 칼륨 이온으로 교환하는 경우에는, 일반적으로 약 20% 내지 약 70%, 약 30% 내지 약 45%, 약 35% 내지 약 40%, 또는 약 37%를 칼륨 이온으로 교환한다.

일 예로서, 칼륨 폴리스티렌 설포네이트의 일정 비율의 칼륨 이온은 나트륨염을 함유하는 용액이나 칼륨염과 나트륨염을 함유하는 용액에 칼륨 폴리스티렌 설포네이트를 용해시킴으로써 나트륨 이온으로 교환시킬 수 있다. 나트륨염의 예에는 염화나트륨, 브롬화나트륨, 황산나트륨 및 구연산나트륨이 있다. 또 다른 예로서, 나트륨 폴리스티렌 설포네이트의 일정 비율의 나트륨 이온은 칼륨 이온을 함유하는 용액이나 칼륨 이온과 나트륨 이온을 함유하는 용액에 나트륨 폴리스티렌 설포네이트를 용해시킴으로써 칼륨 이온으로 교환시킬 수 있다. 칼륨염의 예에는 염화칼륨, 브롬화칼륨, 황산칼륨 및 구연산칼륨이 있다. 이러한 용액은 폴리스티렌 설포네이트에 필요한 나트륨/칼륨비가 형성되도록 충분한 양의 나트륨(또는 칼륨)염을 적당한 비율로 함유한다. 이와 같은 방법은 또한 스티렌 설포네이트의 나트륨염을 스티렌 설포네이트의 칼륨염으로 전환시키고, 스티렌 설포네이트의 칼륨염을 스티렌 설포네이트의 나트륨염으로 전환시키는 데에도 유용하다.

나트륨 폴리스티렌 설포네이트의 일정 비율의 나트륨 이온은 또한 칼륨 이온이 로딩(loading)된 양이온 교환 수지와 나트륨 폴리스티렌 설포네이트의 접촉을 통해 칼륨 이온으로 교환될 수 있다. 이와 마찬가지로, 칼륨 폴리스티렌 설포네이트의 일정 비율의 칼륨 이온은 나트륨 이온이 로딩된 양이온 교환 수지와 칼륨 폴리스티렌 설포네이트의 접촉을 통해 나트륨 이온으로 교환될 수 있다. 이러한 양이온 교환 수지는 폴리스티렌 설포네이트에 필요한 나트륨/칼륨비가 형성되도록 충분한 양의 나트륨(또는 칼륨)염을 적당한 비율로 함유한다. 이와 같은 방법은 또한 스티렌 설포네이트의 나트륨염을 스티렌 설포네이트의 칼륨염으로 전환시키고, 스티렌 설포네이트의 칼륨염을 스티렌 설포네이트의 나트륨염으로 전환시키는 데에도 유용하다.

양이온 교환 수지를 수반하는 이온 교환 방법은 스로어웨이(throw-away) 방식, 재생 방식 또는 모의 이동 베드(SMB) 장치에서의 연속 역류 방식으로 수행할 수 있다. 스로어웨이 방식에서는 합성마다 새로운 양이온 교환 수지를 사용한다. 재생 방식에서는 이온 교환을 수행한 후 양이온 교환 수지가 나트륨 및/또는 칼륨 이온을 함유하는 용액과 접촉함으로써 수지의 이온 함량이 이온 교환 전의 이온 함량으로 부분적으로 또는 완전하게 복원된다. 이러한 양이온 교환 수지는 1 이상의 합성 공정에 사용될 수 있다. 연속 역류 방식에서는 이온 교환이 모의 이동 베드 장치에서 수행되어 화학 재생제 소비 및 폐기물류가 최소이고 양이온 교환 수지는 공정이 지속됨에 따라 재생된다. 이와 같은 방법은 또한 스티렌 설포네이트의 나트륨염을 스티렌 설포네이트의 칼륨염으로 전환시키고, 스티렌 설포네이트의 칼륨염을 스티렌 설포네이트의 나트륨염으로 전환시키는 데에도 유용하다.

전기투석을 통해서도 나트륨 폴리스티렌 설포네이트의 일정 비율의 나트륨 이온을 칼륨 이온으로 교환시킬 수 있다. 이와 마찬가지로, 칼륨 폴리스티렌 설포네이트의 일정 비율의 칼륨 이온을 전기투석을 통해 나트륨 이온으로 교환시킬 수도 있다. 전기투석에서는, 예컨대 나트륨 폴리스티렌 설포네이트 용액과 칼륨염(예, 황산칼륨, 염화칼륨) 함유 용액이 양이온 및/또는 음이온 교환 막 스택의 교호적 채널을 통해 통과된다. 이 때, 전압, 전류 밀도, 용액의 유속 및 병행류 또는 역류 방식의 조작 등의 조건을 조절하면 필요한 나트륨 이온과 칼륨 이온 함량을 보유한 공중합체가 얻어진다. 전기투석은 예컨대 도코야마 소다 및 아사히에서 시판되는 전기투석 막을 사용하여 수행할 수 있다. 이와 같은 방법은 또한 스티렌 설포네이트의 나트륨염을 스티렌 설포네이트의 칼륨염으로 전환시키고, 스티렌 설포네이트의 칼륨염을 스티렌 설포네이트의 나트륨염으로 전환시키는 데에도 유용하다.

폴리스티렌은 예컨대 농축 황산, 발연황산, 삼산화황 또는 삼산화황/피리디늄 착물과 폴리스티렌을 반응시키고 이 혼합물을 가온하여(예컨대, 황산인 경우에는 40 내지 50℃, 발연황산인 경우에는 20 내지 25℃), 설폰화할 수 있다. 그 결과 얻어지는 폴리스티렌 설폰산은 pH가 4 내지 5로 증가할 때까지 물 등으로 충분히 세척할 수 있다. 폴리스티렌 설폰산은 적당한 염기성 나트륨염, 염기성 칼륨염 또는 이의 혼합물을 이용하여 중화(부분적으로 또는 보다 바람직하게는 완전하게)시키는 것이 바람직하다. 폴리스티렌 설폰산이 염기성 나트륨염과 칼륨염의 혼합물과 반응하는 경우에는, 일반적으로 혼합물의 약 30% 내지 약 80%, 약 55% 내지 약 70%, 약 60% 내지 약 65% 또는 약 63%가 1종 이상의 염기성 나트륨염이고, 혼합물의 약 20% 내지 약 70%, 약 30% 내지 약 45%, 약 35% 내지 약 40%, 또는 약 37%가 1종 이상의 염기성 칼륨염이다. 염기성 나트륨염에는 예를 들어 수산화나트륨, 탄산나트륨 및 중탄산나트륨이 포함된다. 염기성 칼륨염에는 예를 들어 수산화칼륨, 탄산칼륨 및 중탄산칼륨이 포함된다.

종래 개시된 방법 중 임의의 방법으로 합성된 공중합체는 이러한 공중합체를 한외여과함으로써 여과시킬 수 있다. 일반적으로, 한외여과는 이온 교환과 동시에또는 순차적으로 실시한다. 전기투석을 수반하는 공정인 경우에는, 일반적으로 전기투석 이전에 한외여과가 실시된다. 공중합체의 한외여과는 일반적으로 공중합체의 희석과 농축을 1회 이상 반복하는 것을 포함하여, 공중합체에 결합되지 않은 이온, 소중합체 및 다른 오염물이 막(예컨대, 분자량이 10,000 kDa 미만에서부터 300,000 kDa에 이르는 분자 및 이온을 통과시키는 막)을 통해 압출되고 농축 동안 제거된다. 한외여과는 예를 들어 밀리포어(Millipore), 사르토리우스(Sartorius) 및 폴(Pall) 등에서 시판하는 장치를 이용하여 수행할 수 있다. 이와 같은 방법은 또한 적당한 크기의 막이 사용되기만 한다면 스티렌 설포네이트의 나트륨염을 스티렌 설포네이트의 칼륨염으로 전환시키고, 스티렌 설포네이트의 칼륨염을 스티렌 설포네이트의 나트륨염으로 전환시키는 데에도 유용하다.

한가지 한외여과 방법에서는, 나트륨/칼륨 폴리스티렌 설포네이트 공중합체 용액을 경우에 따라 물(예컨대, 정제수)로 희석하여 약 1중량% 내지 약 3중량%(예컨대, 약 1.5중량% 내지 약 2.5중량% 또는 약 2중량%)의 공중합체를 함유하는 용액을 만들기도 한다. 이와 같이 희석된 용액은 약 40℃ 내지 약 50℃로 가열된다. 한외여과동안, 잔류물은 수회의 순환 과정을 통해 순환됨으로써 공중합체를 정제한다. 대략 일정 부피가 유지되도록 물을 첨가한다. 또한, pH를 모니터하여 약 10(또는 그 이상)의 pH가 유지되도록 한다. pH가 10이하로 떨어지면 염기(예컨대, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨)를 첨가할 수 있다. 바람직한 순도가 일단 수득되면(용액의 전도성 측정시, 전도성이 바람직하게는 약 250 μS/cm 미만인 경우), 이 용액은 농축하여 약 3중량% 내지 약 6중량%(예컨대, 약 4중량%)의 공중합체를 함유하는 용액으로 만든다. pH는 계속적으로 모니터하여야 하며 농축 동안에도 필요하다면 조정한다. 경우에 따라, 약 8중량% 내지 약 15중량%(예컨대, 약 10중량%)의 공중합체를 함유하는 용액을 얻기 위하여 상기 용액은 진공 증류를 통해 추가 농축될 수도 있다. 일 예에서, 진공 증류 동안의 온도는 약 50℃를 초과하지 않는다. 또 다른 예에서, 진공 증류 동안의 온도는 약 80℃를 초과하지 않기도 한다.

이와 같이 농축 또는 증류된 공중합체 용액은 당해 기술분야의 숙련된 자에게 공지된 통상적인 기법을 통해 건조하여 고형 공중합체로 제조될 수 있다. 일반적으로, 건조는 건조시의 임의의 추가 중량 손실이 약 10% 미만일 때까지 지속한다. 건조된 공중합체는 그 다음 약제 조성물로 조제될 수 있다. 또는, 상기 공중합체 용액을 약제 조성물로 조제할 수도 있다.

실시예 1

C.디피실레 독소 A 및 B에 의해 유발되는 세포독성에 대한 베로(Vero) 세포 보호

96웰 미량적정 트레이에 베로 세포(ATCC#CCL-81)의 응집성(confluent) 단일층을 제조했다. 정제된 C.디피실레 독소 A 또는 B는 테크랩(TechLab, Blacksburg VA)에서 입수했다. 상기 단일층을 연속적인 희석 중합체의 존재하에 C.디피실레 독소 A(10ng/ml) 또는 독소 B(1ng/ml)와 함께 항온처리했다. 이러한 독소 농도를 18 내지 24시간 내에 100% 세포를 원형화(rounding)할 수 있는 것으로 이전에 발견했다. 24시간 배양 후 세포를 관찰하여 세포 원형화를 확인했다. 세포 원형화에 대해 100% 보호작용을 제공하는 중합체 농도를 표 1에 기록했다. 결과는 두개 동일한 웰의 평균값이다.

독소 A 및 독소 B 매개 세포 원형화로부터 베로 세포 단일층을 100% 보호할 수 있는 중합체 농도

중합체	독소 A 또는 독소 B로부터 100% 보호작용을 제공하는 중합체 농도(mg/ml)
	독소 A	독소 B
나트륨 폴리스티렌 설포네이트	0.0038-0.0078	1.25
폴리(칼륨 및 나트륨 스티렌 설포네이트)	0.0039-0.0078	1.25

96웰 미량적정 트레이에 베로 세포(ATCC#CCL-81)의 응집성 단일층을 제조했다. 정제된 C.디피실레 독소 A 또는 B는 테크랩(TechLab, Blacksburg VA)에서 입수했다. 상기 단일층을 중합체 10mg/ml의 존재하에 연속 희석된 C.디피실레 독소 A 또는 독소 B와 함께 항온배양했다. 24시간 배양 후 세포 원형화를 확인했다. 중합체에 의해 완전 중화된(단일층의 원형화가 전혀 나타나지 않음) 독소 A 및 B의 최대 농도를 표 2에 기록했다. 결과는 두개 동일한 웰의 평균값이다.

중합체에 의해 중화된 최대 독소 농도

처리	중합체 5mg/ml에 의해 중화된 최대 농도
	나트륨 폴리스티렌 설포네이트	폴리(칼륨 및 나트륨 스티렌 설포네이트)
독소 A(ng/ml)	10 ng/ml	10 ng/ml
독소 B(ng/ml)	0.031 ng/ml	0.031 ng/ml

실시예 2

염화칼륨 첨가 및 한외여과에 의한 나트륨/칼륨 폴리스티렌 설포네이트의 제조

무수 고형 나트륨 폴리스티렌 설포네이트 분말을 탈이온수에 용해시켜 1w/w% 폴리스티렌 설포네이트 용액 500g을 제조했다. 이 용액에 염화칼륨(1.032g)을 첨가한 다음, 한외여과(UF)를 실시했다. UF는 300kDa 제한(cut-off) 막을 사용하여 1w/w% 폴리스티렌 설포네이트 용액을 2w/w%로 5회 농축하고, 각 단계 마다 농축 용액을 탈이온수로 1w/w% 용액으로 희석하여 실시했다. UF 공정을 40 내지 60℃ 사이의 온도에서 실시했다.

이러한 합성 산물을 유도결합플라스마-광학발광분석법(ICP-OES)으로 분석했다. 시료를 1:50으로 희석한 순수 시료로서 초원심분리(10kDa 나노셉(Nanosep) 필터를 사용하여 14000xg에서 30분) 후, NaCl/KCl 교정 곡선에 대해 직접 주입 ICP-OES 분석을 사용하여 분석했다. ICP-OES 분석 결과, 교환가능한 이온의 37%가 칼륨 이온임을 확인했다.

실시예 3

나트륨/칼륨 폴리스티렌 설포네이트 공중합체의 제조

반응기에 정제수 200L, 그 다음 나트륨 스티렌 설포네이트 26.2kg 및 칼륨 스티렌 설포네이트 15.1kg을 첨가했다. 이러한 반응기 내용물을 약 80 내지 85℃로 가열하여 용액으로 만들었다. 이러한 반응기에, 정제수 1L에 과황산나트륨 57g을 용해시킨 용액을 첨가하여 나트륨/칼륨 폴리스티렌 설포네이트 공중합체 용액을 제조했다. 반응기 내용물을 약 80 내지 90℃의 온도에서 약 21시간 동안 교반했다. 그 다음, 반응기 내용물을 약 32℃로 냉각시켰다.

이러한 반응기 내용물을 통에 붓고, 다시 이 용액의 약 1/8(30kg)을 반응기에 첨가한 뒤, 정제수 200L로 희석했다. 이 혼합물을 약 30분 동안 교반한 뒤, 통에 부었다. 이러한 희석 단계를 나머지 용액에 대해 약 30kg씩 7회 반복했다.

희석 용액(932kg)의 약 절반을 반응기에 첨가하고, 질소를 약 5L/min의 속도로 유입시켜 세정했다. 교반하에, 희석 용액을 40 내지 50℃로 가열했다. 이러한 폴리스티렌 설포네이트 공중합체를 한외여과로 정제했다. 한외여과 동안 희석 용액의 부피를 대략 일정하게 유지하기 위해 정제수 1554L를 첨가했다. 한외여과 전 공정 동안 용액의 pH를 모니터하여 약 pH 10으로 유지시켰다. 정제 완료 후, 정제된 폴리스티렌 설포네이트(PSS) 공중합체 용액을 한외여과막을 사용하여 농축하면서 pH를 모니터를 지속하여(농축 완료시 32w/w% NaOH 용액 40ml을 첨가함) 약 4w/w% PSS 공중합체 용액을 수득했다. 정제된 PSS 공중합체 용액의 최종 부피는 약 400L였고, 40℃ 이하로 냉각시켰다. 나머지 희석 용액에 대해서도 동일한 정제 단계를 수행하지만 NaOH는 첨가하지 않았다.

이와 같이 농축된 2가지 PSS 공중합체 용액을 반응기에서 혼합했다. 이 용액을 약 425L로 부피를 감소시키기 위해 약 80℃에서 진공 증류하여 추가 농축했다(약 428L의 추가 농축 용액이 수득됨). 이와 같이 추가 농축된 용액에는 PSS 공중합체 약 10w/w%가 함유되어 있었다. pH를 측정한 결과, 약 pH 10.3으로 확인되었다. 이와 같이 추가 농축된 용액을 40℃ 이하로 냉각시켰다.

실시예 4

나트륨/칼륨 폴리스티렌 설포네이트의 제조 및 정제

약 20%(w/w) 나트륨 폴리스티렌 설포네이트(Na PSS) 수용액 약 100kg과 함께 정제수 약 950L를 용기에 첨가했다. 이 혼합물을 Na PSS 용액이 용해될 때까지 실온에서 교반했다. 시료를 채취하여 Na PSS 함량 분석을 실시했다.

이 혼합물에 염화칼륨(약 4.4kg)을 첨가하고 약 10분 동안 강력하게 교반하여 나트륨/칼륨 폴리스티렌 설포네이트(Na/K PSS) 약 2%(w/w) 용액을 제조했다. Na/K PSS 용액의 pH를 측정하고, 정제수 1L, 85% KOH 200g 및 NaOH 펠릿 330g을 함유하는 염기성 용액으로 pH 10 내지 11(바람직하게는 10.75)로 조정했다. 다시 시료를 채취하여 용액에 존재하는 Na/K PSS 함량 및 나트륨 대 칼륨의 비를 분석했다. 이 용액을 0.5㎛ 필터를 통해 통과시켰다.

이 단계를 2회 반복하여 2% Na/K PSS 용액 약 2000L를 제조했다.

이러한 2% Na/K PSS 용액은 40 내지 50℃로 가열하고 한외여과를 시작했다(한외여과 단위는 알칼리로 처리하고 정제 개시전 세척했다). 한외여과 공정의 개시 및 종결 시에는 용액의 pH를 측정했다. pH는 상기한 바와 같이 제조한 염기성 용액으로 pH 10 내지 11(목표 10.75)로 조정했다. 삼투액의 양이 약 1050L에 도달하면 Na/K PSS 용액으로부터 시료를 채취하여 Na/K PSS 함량을 분석했다. Na/K PSS 함량이 4.0±0.2%가 될 때 한외여과 공정 사이클을 중지시켰다. 한외여과 공정을 4회 반복한 후 용액 중에 존재하는 Na/K 비와 염 함량을 측정했다. 삼투액 중의 염 함량이 바람직한 수준으로 감소될 때까지 한외여과 공정을 반복했다. 염 함량이 지나치게 높으면, 다음 한외여과 공정을 시작하기 전에 약 1050L의 정제수를 잔류물에 첨가했다.

바람직한 염 함량에 도달되면, 마지막 한외여과 공정에서 얻은 약 4%(w/w) Na/K PSS 용액을 9±1%(w/w) 용액으로 농축했다. 농축 후 pH를 다시 측정하고, 전술한 바와 같이 제조된 염기성 용액을 사용하여 pH 10 내지 11(목표치 10.75)로 조정했다. 이 용액을 약 80℃로 가열하고 1시간 이상 동안 이 온도를 유지했다. 그 다음 용액을 냉각시켰다.

실시예 5

전기투석에 의한 나트륨/칼륨 폴리스티렌 설포네이트의 제조

원료 용액으로서 2%(중량%) 나트륨 폴리스티렌 설포네이트(NaPSS) 2L를 사용하여 전기투석 공정을 실시했다. 농축 용액으로 5g/L NaCl 수용액 2L를 사용했다. 희석제로는 0.1당량/L KCl 수용액을 사용했다.

전기투석막 스택(stack)에는 5개의 셀, 즉 각각 교환 양이온, 음이온 및 양이온 막을 함유하는 셀을 제조했다. 총 유효 셀 면적은 0.1㎡로 만들었다.

전기투석은 10mA/㎠의 정전류 밀도하에 회분식으로 수행했다. NaPSS 용액의 온도는 55℃로 유지시켰다. 3가지 용액(원료/산물, 희석제 및 농축액)을 적당한 셀 채널을 통해 약 120L/hr의 속도로 순환시켰다. 전기투석 동안 세 반응류의 전도성을 측정했다.

전기투석막 스택을 통해 14분 동안 전류를 통과시킨 후 공정이 완료된 것으로 간주했다. 산물 용액 시료를 분석한 결과 칼륨 이온이 35mol%인 것으로 확인되었다. 유사하게 2회 반복 실험한 결과에서도 칼륨 함량이 35% 및 38%인 것으로 확인되었다.

실시예 6

양이온 교환 수지를 이용한 나트륨/칼륨 폴리스티렌 설포네이트의 제조

나트륨 형태의 강산 양이온 수지 200ml을 3cm 직경의 유리 컬럼에 주입하여 이온 교환 수지 베드를 제조했다. 이 수지를 통해 1.6N KCl 용액 1L를 서서히 통과시켜 수지를 칼륨 형태로 전환시켰다. 이러한 수지를 용출액에 용출되는 염화물의 양이 무시할 수 있는 수준일 때까지 탈이온수로 충분히 세척했다.

상기 수지 베드를 통해 4중량% 나트륨 폴리스티렌 설포네이트(NaPSS) 용액 4.25L를 서서히(유속 약 5ml/min) 통과시켜 이온 전환 공정을 수행했다. 그 다음, 베드를 탈이온수 1L로 추가 세척했다. 이온 교환 후 수집된 총 용출액의 PSS에는 40mol% 칼륨( 및 60mol% 나트륨)이 함유되는 것으로 확인되었다. 나트륨/칼륨 폴리스티렌 설포네이트 공중합체 산물의 회수율은 95% 보다 높았다.

이러한 수지를 다시 탈이온수 1L로 세척하고 1.6N KCl 용액 720ml로 재생시켰다. 이 수지를 용출액에 염화물 양이 무시할 수 있는 정도일 때까지 탈이온수로 충분히 세척했다.

이와 같이 재생된 수지 베드를 통해 또 다른 4중량% NaPSS 용액 4.25L를 서서히 통과시켰다. 추가 탈이온수 1L로 이 베드를 세척했다. 수집된 총 용출액의 PSS에는 41mol% 칼륨이 함유된 것으로 확인되었다. PSS-Na/K 산물의 회수율은 95% 보다 높았다.

이러한 결과들을 통해, 이온 교환 수지가 NaPSS를 나트륨/칼륨 폴리스티렌 설포네이트 공중합체로 부분 전환시키는 단계 및 수지를 재생시키는 단계로 이루어지는 순환 공정에 사용될 수 있다는 것을 알 수 있었다.

이상 본 발명은 구체적으로 예시되고 바람직한 구체예를 참조로 하여 설명되었지만, 당업자라면 형태 및 세부사항이 이하의 청구의 범위에 의해 포괄되는 본 발명의 범위를 벗어나지 않는 한도 내에서 다양하게 변형될 수 있음을 잘 알고 있을 것이다.

Claims

하기 화학식(I)로 표시되는 반복 단위와 하기 화학식(II)로 표시되는 반복 단위를 포함하는 폴리스티렌 설포네이트 공중합체:

화학식(I)

화학식(II)
제 1항에 있어서, 공중합체가 화학식(I) 및 화학식(II)로 표시되는 반복 단위로 이루어진 폴리스티렌 설포네이트 공중합체.
제 1항에 있어서, 반복 단위의 30% 내지 80%가 화학식(I)이고 반복 단위의 20% 내지 70%가 화학식(II)인 폴리스티렌 설포네이트 공중합체.
제 3항에 있어서, 공중합체가 100,000 내지 5,000,000 돌턴 범위의 분자량을 가지는 폴리스티렌 설포네이트 공중합체.
제 4항에 있어서, 공중합체가 300,000 내지 1,500,000 돌턴 범위의 분자량을 가지는 폴리스티렌 설포네이트 공중합체.
제 3항에 있어서, 반복 단위가 가교되지 않은 폴리스티렌 설포네이트 공중합체.
하기 화학식(I)로 표시되는 반복 단위와 하기 화학식(II)로 표시되는 반복 단위를 포함하는 폴리스티렌 설포네이트 공중합체 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제 조성물:

화학식(I)

화학식(II)
제 7항에 있어서, 반복 단위의 30% 내지 80%가 화학식(I)이고 반복 단위의 20% 내지 70%가 화학식(II)인 약제 조성물.
제 8항에 있어서, 항생제 관련 설사에 효과적인 항생제를 추가로 포함하는 약제 조성물.
제 9항에 있어서, 항생제가 메트로니다졸 또는 밴코마이신인 약제 조성물.
하기 화학식(I)로 표시되는 반복 단위와 하기 화학식(II)로 표시되는 반복 단위를 포함하는 폴리스티렌 설포네이트 공중합체의 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하여, 포유동물의 항생제 관련 설사를 치료하는 방법:

화학식(I)

화학식(II)
하기 화학식(I)로 표시되는 반복 단위와 하기 화학식(II)로 표시되는 반복 단위를 포함하는 폴리스티렌 설포네이트 공중합체의 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하여, 포유동물의 클로스트리듐 디피실레(Clostridium difficile) 관련 설사를 치료하는 방법:

화학식(I)

화학식(II)
제 12항에 있어서, 포유동물에게 C. 디피실레에 효과적인 항생제를 동시에 또는 순차적으로 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
제 13항에 있어서, 반복 단위의 30% 내지 80%가 화학식(I)이고 반복 단위의 20% 내지 70%가 화학식(II)인 방법.
제 13항에 있어서, 항생제가 메트로니다졸 또는 밴코마이신인 방법.
하기 화학식(I)로 표시되는 반복 단위와 하기 화학식(II)로 표시되는 반복 단위를 포함하는 폴리스티렌 설포네이트 공중합체의 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하여, 포유동물의 항생제 관련 설사의 발병을 억제하는 방법:

화학식(I)

화학식(II)
제 16항에 있어서, 항생제 관련 설사가 C.디피실레 관련 설사인 방법.
하기 화학식(I)로 표시되는 반복 단위와 하기 화학식(II)로 표시되는 반복 단위를 포함하는 폴리스티렌 설포네이트 공중합체의 유효량을 감수성 포유동물에게 투여하는 것을 포함하여, 감수성 포유동물의 항생제 관련 설사 재발을 억제하는 방법:

화학식(I)

화학식(II)
제 18항에 있어서, 반복 단위의 30% 내지 80%가 화학식(I)이고 반복 단위의 20% 내지 70%가 화학식(II)인 방법.
제 19항에 있어서, 항생제 관련 설사가 C.디피실레 관련 설사인 방법.
하기 화학식(I)로 표시되는 반복 단위와 하기 화학식(II)로 표시되는 반복 단위를 포함하는 폴리스티렌 설포네이트 공중합체의 치료적 유효량과 광역 항생제 의 조합물을 단독 치료 에피소드로서 동시 투여하거나 순차적으로 투여하는 것을 포함하여, 감수성 포유동물의 항생제 관련 설사 재발을 억제하는 치료 요법:

화학식(I)

화학식(II)
제 21항에 있어서, 반복 단위의 30% 내지 80%가 화학식(I)이고 반복 단위의 20% 내지 70%가 화학식(II)인 치료 요법.
제 22항에 있어서, 광역 항생제가 메트로니다졸 또는 밴코마이신인 치료 요법.
제 23항에 있어서, 항생제 관련 설사가 C.디피실레 관련 설사인 치료 요법.
스티렌 설포네이트의 나트륨염과 스티렌 설포네이트의 칼륨염을 중합시켜 폴리스티렌 설포네이트 공중합체를 형성시키는 것을 포함하는, 칼륨 스티렌 설포네이트 반복 단위와 나트륨 스티렌 설포네이트 반복 단위를 포함하는 폴리스티렌 설포네이트 공중합체의 제조방법.
제 25항에 있어서, 스티렌 설포네이트의 나트륨염 1 내지 5 당량과 스티렌 설포네이트의 칼륨염 1 내지 4 당량과 중합시켜서 폴리스티렌 설포네이트 공중합체를 형성시키는 폴리스티렌 설포네이트 공중합체의 제조방법.
제 26항에 있어서, 스티렌 설포네이트의 칼륨염이 칼륨염 첨가와 한외여과를 통해 스티렌 설포네이트의 나트륨염으로부터 제조되는 폴리스티렌 설포네이트 공중합체의 제조방법.
제 26항에 있어서, 스티렌 설포네이트의 칼륨염이 스티렌 설포네이트의 나트륨염을 양이온 교환 수지와 접촉시킴으로써 스티렌 설포네이트의 나트륨염으로부터 제조되는 폴리스티렌 설포네이트 공중합체의 제조방법.
제 26항에 있어서, 스티렌 설포네이트의 칼륨염이 전기투석에 의해 스티렌 설포네이트의 나트륨염으로부터 제조되는 폴리스티렌 설포네이트 공중합체의 제조방법.
제 26항에 있어서, 스티렌 설포네이트의 나트륨염이 나트륨염의 첨가와 한외여과를 통해 스티렌 설포네이트의 칼륨염으로부터 제조되는 폴리스티렌 설포네이트 공중합체의 제조방법.
제 26항에 있어서, 스티렌 설포네이트의 나트륨염이 칼륨염을 양이온 교환 수지와 접촉시킴으로써 스티렌 설포네이트의 칼륨염으로부터 제조되는 폴리스티렌 설포네이트 공중합체의 제조방법.
제 26항에 있어서, 스티렌 설포네이트의 나트륨염이 전기투석에 의해 스티렌 설포네이트의 칼륨염으로부터 제조되는 폴리스티렌 설포네이트 공중합체의 제조방법.
나트륨 폴리스티렌 설포네이트의 나트륨 이온 부분을 칼륨 이온으로 교환하여 폴리스티렌 설포네이트 공중합체를 제조하는 단계를 포함하는, 칼륨 스티렌 설포네이트 반복 단위와 나트륨 스티렌 설포네이트 반복 단위를 포함하는 폴리스티렌 설포네이트 공중합체의 제조방법.
제 33항에 있어서, 나트륨 이온의 20% 내지 70%가 칼륨 이온으로 교환되는 폴리스티렌 설포네이트 공중합체의 제조방법.
제 34항에 있어서, 나트륨 이온이 칼륨염 함유 용액 또는 칼륨염과 나트륨염 함유 용액에 나트륨 폴리스티렌 설포네이트를 용해시켜 칼륨 이온으로 교환되는 폴리스티렌 설포네이트 공중합체의 제조방법.
제 33항에 있어서, 나트륨 이온을 칼륨 이온으로 교환함과 동시에 또는 교환 이후에 한외여과를 통해 폴리스티렌 설포네이트 공중합체를 정제하는 단계를 추가로 포함하는 폴리스티렌 설포네이트 공중합체의 제조방법.
제 36항에 있어서, 나트륨 폴리스티렌 설포네이트를 칼륨 이온으로 로딩된 양이온 교환 수지와 접촉시킴으로써 나트륨 폴리스티렌 설포네이트의 나트륨 이온이 칼륨 이온으로 교환되고, 한외여과가 나트륨 이온을 칼륨 이온으로 교환한 후 실시되는 폴리스티렌 설포네이트 공중합체의 제조방법.
제 37항에 있어서, 이온 교환이 스로어웨이(throw-away) 방식으로 수행되는 폴리스티렌 설포네이트 공중합체의 제조방법.
제 37항에 있어서, 이온 교환이 재생 방식으로 수행되는 폴리스티렌 설포네이트 공중합체의 제조방법.
제 37항에 있어서, 이온 교환이 모의 이동 베드 장치에서 연속 역류 방식으로 수행되는 폴리스티렌 설포네이트 공중합체의 제조방법.
제 36항에 있어서, 나트륨 폴리스티렌 설포네이트의 나트륨 이온 중 20% 내지 70%가 칼륨 이온으로 교환되는 폴리스티렌 설포네이트 공중합체의 제조방법.
칼륨 폴리스티렌 설포네이트의 칼륨 이온 부분을 나트륨 이온으로 교환하여 폴리스티렌 설포네이트 중합체를 형성시키는 단계를 포함하는, 칼륨 스티렌 설포네이트 반복 단위와 나트륨 스티렌 설포네이트 반복 단위를 포함하는 폴리스티렌 설포네이트 공중합체의 제조방법.
제 42항에 있어서, 칼륨 이온의 30% 내지 80%가 나트륨 이온으로 교환되는 폴리스티렌 설포네이트 공중합체의 제조방법.
제 43항에 있어서, 칼륨 이온이 나트륨염 함유 용액 또는 칼륨염과 나트륨염 함유 용액에 칼륨 폴리스티렌 설포네이트를 용해시켜 나트륨 이온으로 교환되는 폴리스티렌 설포네이트 공중합체의 제조방법.
제 42항에 있어서, 칼륨 이온을 나트륨 이온으로 교환함과 동시에 또는 교환한 이후에 폴리스티렌 설포네이트 공중합체를 한외여과하는 단계를 추가로 포함하는 폴리스티렌 설포네이트 공중합체의 제조방법.
제 45항에 있어서, 폴리스티렌 칼륨 설포네이트를 나트륨 이온이 로딩된 양이온 교환 수지와 접촉시켜 폴리스티렌 칼륨 설포네이트의 칼륨 이온이 나트륨 이온으로 교환되고, 한외여과가 칼륨 이온을 나트륨 이온으로 교환한 후 수행되는 폴리스티렌 설포네이트 공중합체의 제조방법.
제 46항에 있어서, 이온 교환이 스로어웨이 방식으로 수행되는 폴리스티렌 설포네이트 공중합체의 제조방법.
제 46항에 있어서, 이온 교환이 재생 방식으로 수행되는 폴리스티렌 설포네이트 공중합체의 제조방법.
제 46항에 있어서, 이온 교환이 모의 이동 베드 장치에서 연속 역류 방식으로 수행되는 폴리스티렌 설포네이트 공중합체의 제조방법.
제 45항에 있어서, 칼륨 폴리스티렌 설포네이트의 칼륨 이온 중 30% 내지 80%가 나트륨 이온으로 교환되는 폴리스티렌 설포네이트 공중합체의 제조방법.
폴리스티렌을 설폰화하는 단계 및 그 결과 얻어지는 폴리스티렌 설폰산을 염기성 나트륨염과 칼륨염을 포함하는 혼합물과 반응시키는 단계를 포함하는, 칼륨 스티렌 설포네이트 반복 단위와 나트륨 스티렌 설포네이트 반복 단위를 포함하는 폴리스티렌 설포네이트 공중합체의 제조방법.
제 51항에 있어서, 염기성 나트륨염 및 칼륨염의 혼합물이 1종 이상의 염기성 나트륨염 30% 내지 80%와 1종 이상의 염기성 칼륨염 20% 내지 70%를 포함하는 폴리스티렌 설포네이트 공중합체의 제조방법.
제 52항에 있어서, 폴리스티렌 설포네이트 공중합체를 한외여과하는 단계를 추가로 포함하는 폴리스티렌 설포네이트 공중합체의 제조방법.
나트륨 폴리스티렌 설포네이트의 나트륨 이온 부분을 전기투석에 의해 칼륨 이온으로 교환하는 단계를 포함하는, 칼륨 스티렌 설포네이트 반복 단위와 나트륨 스티렌 설포네이트 반복 단위를 포함하는 폴리스티렌 설포네이트 공중합체의 제조방법.
제 54항에 있어서, 나트륨 폴리스티렌 설포네이트의 나트륨 이온의 20% 내지 70%가 칼륨 이온으로 교환되는 폴리스티렌 설포네이트 공중합체의 제조방법.
제 55항에 있어서, 전기투석 이전에 나트륨 폴리스티렌 설포네이트를 한외여과하는 단계를 추가로 포함하는 폴리스티렌 설포네이트 공중합체의 제조방법.
칼륨 폴리스티렌 설포네이트의 칼륨 이온 부분을 전기투석에 의해 나트륨 이온으로 교환하는 단계를 포함하는, 칼륨 스티렌 설포네이트 반복 단위와 나트륨 스티렌 설포네이트 반복 단위를 포함하는 폴리스티렌 설포네이트 공중합체의 제조방법.
제 57항에 있어서, 칼륨 폴리스티렌 설포네이트의 칼륨 이온의 30% 내지 80%가 나트륨 이온으로 교환되는 폴리스티렌 설포네이트 공중합체의 제조방법.
제 58항에 있어서, 전기투석 이전에 칼륨 폴리스티렌 설포네이트를 한외여과하는 단계를 추가로 포함하는 폴리스티렌 설포네이트 공중합체의 제조방법.
칼륨 폴리스티렌 설포네이트와 나트륨 폴리스티렌 설포네이트를 포함하는 혼합물.
제 60항에 있어서, 혼합물이 칼륨 폴리스티렌 설포네이트 20% 내지 70%와 폴리스티렌 설포네이트 30% 내지 80%를 포함하는 혼합물.
제 60항에 있어서, 칼륨 폴리스티렌 설포네이트와 나트륨 폴리스티렌 설포네이트가 각각 300,000 내지 1,500,000 돌턴의 분자량을 갖는 혼합물.
칼륨 폴리스티렌 설포네이트와 나트륨 폴리스티렌 설포네이트의 혼합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제 조성물.
제 63항에 있어서, 혼합물이 칼륨 폴리스티렌 설포네이트 20% 내지 70%와 나트륨 폴리스티렌 설포네이트 30% 내지 80%를 포함하는 약제 조성물.
나트륨 폴리스티렌 설포네이트와 칼륨 폴리스티렌 설포네이트 혼합물의 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하여, 포유동물의 항생제 관련 설사를 치료하는 방법.
나트륨 폴리스티렌 설포네이트와 칼륨 폴리스티렌 설포네이트 혼합물의 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하여, 포유동물의 C.디피실레 관련 설사를 치료하는 방법.
제 66항에 있어서, C.디피실레에 효과적인 항생제를 동시에 또는 순차적으로 포유동물에게 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
제 67항에 있어서, 혼합물이 칼륨 폴리스티렌 설포네이트 20% 내지 70%와 나트륨 폴리스티렌 설포네이트 30% 내지 80%를 포함하는 방법.
제 66항에 있어서, 항생제가 메트로니다졸 또는 밴코마이신인 방법.
상대양이온(countercation)의 10% 이상이 칼륨 양이온인 폴리스티렌 설포네이트 중합체.
제 70항에 있어서, 중합체가 2종의 상이한 상대양이온을 보유하는 폴리스티렌 설포네이트 중합체.
제 71항에 있어서, 2종의 상대양이온이 칼륨과 나트륨인 폴리스티렌 설포네이트 중합체.
제 72항에 있어서, 상대양이온의 약 20% 내지 약 70%가 칼륨이고 약 30% 내지 약 80%가 나트륨인 폴리스티렌 설포네이트 중합체.
상대양이온의 10% 이상이 칼륨 양이온인 폴리스티렌 설포네이트 중합체의 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하여, 항생제 관련 설사 또는 C.디피실렌 관련 설사를 가지는 포유동물을 치료하는 방법.
제 74항에 있어서, 중합체가 2종의 다른 상대양이온을 가지는 방법.
제 75항에 있어서, 2종의 상대양이온이 칼륨과 나트륨인 방법.
제 76항에 있어서, 상대양이온의 약 20% 내지 약 70%가 칼륨이고 상대양이온의 약 30% 내지 약 80%가 나트륨인 방법.