MXPA05000687A - Poli (estirenosulfonato potasico y sodico), su fabricacion y sus usos. - Google Patents

Poli (estirenosulfonato potasico y sodico), su fabricacion y sus usos.

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Abstract

La diarrea asociada con antibioticos, tal como la causada por Clostridium difficile, representa una grave complicacion medica que puede ser el resultado de la administracion de un antibiotico de amplio espectro a un sujeto. Dicha diarrea conduce a una perdida significativa de potasio por parte del sujeto. La presente invencion describe un agente terapeutico polimerico que trata la diarrea asociada con antibioticos y que es fisiologicamente neutro para el potasio. Este polimero contiene unidades de repeticion de poliestirenosulfonato sodico y poliestirenosulfonato potasico.

Description

POLI (ESTIRENOSULFONATO POTÁSICO Y SÓDICO) , SU FABRICACION Y SUS USOS SOLICITUD RELACIONADA Esta solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud Provisional de Estados Unidos N° 60/397.868, presentada el 22 de julio de 2002. Todo el contenido de la solicitud anterior se incorpora a este documento como referencia. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Muchos patógenos producen toxinas que son per udiciales y, en algunos casos, letales, para el organismo hospedador. Las toxinas producidas por patógenos pueden clasificarse en dos categorías generales, exotoxinas y endotoxinas. Las exotoxinas generalmente son proteínas o polipéptidos secretados por un patógeno . Las endotoxinas son lipopolisacáridos o lipoproteínas encontradas en la capa externa de las paredes celulares de bacterias gram-negativas.
Cada tipo de toxina está asociado con numerosos síntomas. Las endotoxinas pueden causar fiebre, diarrea, vómitos, y disminución del conteo de linfocitos, leucocitos y plaquetas. Las exotoxinas pueden causar hemolisis, choque séptico, destrucción de leucocitos, vómitos, parálisis, y diarrea. Una clase de exotoxinas, las enterotoxinas, actúan sobre el intestino delgado y provocan la secreción masiva de fluido al lumen intestinal, conduciendo a diarrea. Las enterotoxinas las producen bacterias tales como Clostridium difficile, Clostridium perfringens, Clostridium sordelli, Staphilococcus aureus, Bacillus cereus, Vibrio cholerae, Escherichia coli, y Salmonella enteritidis .
Clostridium difficile se ha convertido en uno de los organismos adquiridos de manera ¦ nosocomial más habituales en hospitales e instituciones de atención sanitaria a largo plazo. El organismo típicamente infecta a pacientes cuya flora intestinal normal se ha visto alterada por la administración de un . antibiótico de espectro amplio. La diarrea y la colitis inflamatoria asociada con la infección representan una grave complicación médica y quirúrgica que lleva a un aumento de la morbilidad y la mortalidad, y prolongando la permanencia en el hospital en casi tres semanas como media. Esto es especialmente cierto para los ancianos y para pacientes con enfermedades graves subyacentes que son quienes más probablemente desarrollarán la infección. Actualmente, muchos tratamientos para diarrea asociada con antibióticos (AAD) tales como diarrea asociada con C. difficile ¦ no son adecuados. Dichos tratamientos incluyen interrumpir el uso del antibiótico que hizo manifestarse la AAD y permiten a la flora colónica normal recuperarse tan pronto como sea posible. En la mayoría de los casos, sin embargo, esto no es suficiente y otros antibióticos más, tales como metronidazol o vancomicina, se usan para matar las bacterias . Ambos antibióticos tienen inconvenientes significativos, tales como una mayor velocidad de recalda de la AAD y selección potencial de enterococos y estafilococos resistentes a múltiples f rmacos . Las terapias más prometedoras afectan al daño intestinal y a la inflamación causada por enterotoxinas, tales como Toxinas A y B de C. difficile. Las toxinas producidas por C. difficile dañan la mucosa y son los agentes etiológicos responsables de la colitis inflamatoria. Las terapias implican el uso de un polímero cargado negativamente para inhibir las enterotoxinas producidas por las bacterias, como se describe en las Patentes de Estados Unidos N° 6.270.755, 6.290.946, 6.419.914, 6.517.826 y 6.517.827, cuyos contenidos completos se incorporan a este documento como referencia. Los pacientes que experimentan diarrea son susceptibles de una pérdida significativa de electrolitos, que conduce a una mayor morbilidad. Un agente terapéutico tal como un polímero aniónico, que no tiene el potencial de agotar adicionalmente el potasio y otros electrolitos, es deseable en esta población de pacientes. Por lo tanto, es ventajoso desarrollar un polímero cargado negativamente que es neutro al potasio y sodio fisiológicos y/o desarrollar un polímero cargado negativamente con un contenido de potasio que se pre-selecciona para dar como resultado un efecto fisiológicamente deseable y/o ventajoso cuando se administra a un sujeto. Dicho polímero terapéutico evitaría la pérdida adicional de potasio y sodio debida a la administración del polímero o tendría otros efectos deseables. SUMARIO DE LA INVENCIÓN Ahora se ha descubierto que un copolímero aleatorio de poliestirenosulfonato compuesto por unidades de repetición de estirenosulfonato sódico y estirenosulfonato potásico es fisiológicamente neutro para potasio y sodio cuando se administra a un sujeto. Adicionalmente, se ha descubierto que el copolímero aleatorio de poliestirenosulfonato inhibe las toxinas bacterianas, tales como enterotoxinas, tratando de esta manera la diarrea asociada con antibióticos (en lo sucesivo "AAD") .
En una realización, la presente invención es un copolímero de poliestirenosulfonato, preferiblemente un copolímero aleatorio, o una composición farmacéutica compuesta por un copolímero de poliestirenosulfonato, estando compuesto el copolímero por unidades de repetición representadas por la Fórmula Estructural (I) : (I) y unidades de repetición representadas por la Fórmula Estructural (II) : (II) . En otra realización, la presente invención es una mezcla de poliestirenosulfonato sódico y poliestirenosulfonato potásico o una composición farmacéutica compuesta por una mezcla de poliestirenosulfonato sódico y poliestirenosulfonato potásico. La mezcla puede ser un polvo, pasta, suspensión, o solución de poliestirenosulfonato potásico y poliestirenosulfonato sódico. En otra realización, la presente invención es un método de tratamiento de la AAD, en el que una cantidad eficaz del copolímero compuesto por unidades de repetición representadas por la Fórmula Estructural (I) y la Fórmula Estructural (II) o una cantidad eficaz de la mezcla suficiente para tratar la AAD se administra a un mamífero. En la presente invención, "tratar" la AAD se refiere a inhibir el comienzo de la AAD en mamíferos susceptibles, tratando profilácticamente a aquellos mamíferos susceptibles de AAD, tratando la AAD en desarrollo, e inhibiendo la recaída de la AAD. Un mamífero susceptible es un mamífero con riesgo de desarrollar AAD o de tener una recaída de AAD por cualquier razón, incluyendo el uso de antibióticos de amplio espectro que podrían alterar la flora normal del tracto gastrointestinal, conduciendo por lo tanto a AAD. En otra realización, la presente invención es un método de preparación del copolímero de poliestirenosulfonato . El copolímero de poliestirenosulfonato puede prepararse por cualquiera de las siguientes etapas : copolimerizando la sal sódica de estirenosulfonato y la sal potásica de estirenosulfonato (preferiblemente copolimerizando aleatoriamente las sales, como alternativa copolimerizando en bloque las sales o como alternativa copolimerizando las sales) , cambiando una proporción de iones sodio del poliestirenosulfonato sódico por iones potasio, cambiando una proporción de iones potasio del poliestirenosulfonato potásico por iones sodio, o sulfonando poliestireno y haciendo reaccionar el ácido poliestirenosulfónico resultante con una mezcla de sales básicas de sodio y potasio. En otra realización, la mezcla de poliestirenosulfonato sódico y poliestirenosulfonato potásico puede prepararse mezclando físicamente juntos el poliestirenosulfonato sódico y el poliestirenosulfonato potásico. Las formas aceptables de poliestirenosulfonato sódico y poliestirenosulfonato potásico para mezclar conjuntamente incluyen formas secas (por ejemplo, polvos), pastas, y soluciones. La presente invención tiene muchas ventajas. El copolímero de poliestirenosulfonato y la mezcla típicamente son fisiológicamente neutros a potasio y sodio, de manera que la administración del copolímero o de la mezcla a un mamífero da como resultado un cambio insignificante en los niveles de potasio y/o sodio en el mamífero. También, las composiciones usadas en los métodos de la invención se preparan fácilmente usando técnicas estándar de síntesis de polímero. Los copolímeros y mezclas descritas generalmente no interfieren con los antibióticos de amplio espectro utilizados para tratar otras infecciones del cuerpo y, por lo tanto, se pueden usar junto con antibióticos de amplio espectro. Adicionalmente, las composiciones y métodos de la presente invención pueden usarse como monoterapia para inhibir o prevenirle comienzo de la enfermedad, para tratar la enfermedad después del comienzo, o para inhibir o prevenir las recaídas . La monoterapia de acuerdo con la invención es particularmente ventajosa cuando los pacientes no pueden tolerar regímenes con antibióticos, o cuando no es deseable una terapia adicional con antibiótico terapia (es decir, un paciente que no responde a una terapia con antibióticos) . Un paciente que no puede tolerar regímenes con antibióticos es un paciente para el que está contraindicado un tratamiento con antibióticos para la diarrea asociada con antibióticos . DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los copolímeros de poliestirenosulfonato de la presente invención comprenden o están compuestos por unidades de repetición representadas por la Fórmula Estructural (I) y la Fórmula Estructural (II) . Preferiblemente, de aproximadamente el 20% a aproximadamente el 70% de las unidades de repetición están representadas por la Fórmula Estructural (II) y de aproximadamente el 30% a aproximadamente el 80% de las unidades de repetición están representadas por la Fórmula Estructural (I) . Como alternativa, de aproximadamente el 30% a aproximadamente el 45% de las unidades de repetición están representadas por la Fórmula Estructural (II) y de aproximadamente el 55% a aproximadamente el 70% de las unidades de repetición están representadas por la Fórmula Estructural (I) , de aproximadamente el 35% a aproximadamente el 40% de las unidades de repetición están representadas por la Fórmula Estructural (II) y de aproximadamente el 60% a aproximadamente el 65% de las unidades de repetición están representadas por la Fórmula Estructural (I) , o aproximadamente el 37% de las unidades de repetición están representadas por la Fórmula Estructural (II) y aproximadamente el 63% de las unidades de repetición están representadas por la Fórmula Estructural (I) . En otra alternativa, de aproximadamente el 53% a aproximadamente el 73% de las unidades de repetición están representadas por la Fórmula Estructural (I) y de aproximadamente el 27% a aproximadamente el 47% de las unidades de repetición están representadas por la Fórmula Estructural (II) / de aproximadamente el 58% a aproximadamente el 68% de las unidades de repetición están representadas por la Fórmula Estructural (I) y de aproximadamente el 32% a aproximadamente el 42% de las unidades de repetición están representadas por la Fórmula Estructural (II), de aproximadamente el 60,5% a aproximadamente el 65,5% de las unidades de repetición están representadas por la Fórmula Estructural (I) y aproximadamente del 29,5% a aproximadamente el 44,5% de las unidades de repetición están representadas por la Fórmula Estructural (II) , o de aproximadamente el 62% a aproximadamente el 64% de las unidades de repetición están representadas por la Fórmula Estructural (I) y de aproximadamente el 36% a aproximadamente el 38% de las unidades de repetición están representadas por la Fórmula Estructural (II) . De manera similar, las mezclas de poliestirenosulfonato de la presente invención comprenden de aproximadamente el 20% a aproximadamente e 1 70%, de aproximadamente el 27% a aproximadamente el 47%, de aproximadamente el 30% a aproximadamente el 45%, de aproximadamente el 32% a aproximadamente el 42%, de aproximadamente el 35% a aproximadamente el 40%, de aproximadamente el 36% a aproximadamente el 38%, o aproximadamente el 37% de poliestirenosulfonato potásico y de aproximadamente el 30% a aproximadamente el 80%, de aproximadamente el 53% a aproximadamente el 73%, de aproximadamente el 55% a aproximadamente el 70%, de aproximadamente el 58% a aproximadamente el 68%, de aproximadamente el 60% a aproximadamente el 65%, de aproximadamente el 62% a aproximadamente el 64%, o aproximadamente el 63% de poliestirenosulfonato sódico. El peso del copolimero y polímeros en la mezcla es típicamente mayor de 100.000 Daltons y preferiblemente mayor de 400.000 Daltons, de manera que el copolimero es suficientemente grande para no ser adsorbido en el tracto gastrointestinal. La cantidad de oligómeros se minimiza ventajosamente, de manera que hay menos de aproximadamente el 0,3%, preferiblemente menos de aproximadamente el 0,1%, o más preferiblemente menos de aproximadamente el 0,05% (p/p) de oligómeros . El límite superior del peso generalmente no es crucial. Típicamente, los copolímeros y polímeros de la presente invención pesan de aproximadamente 100.000 Daltons a aproximadamente 5, 000.000 Daltons, o de aproximadamente 200.000 Daltons a aproximadamente 2,000.000 Daltons, de aproximadamente 300.000 Daltons a aproximadamente 1,500.000 Daltons o de aproximadamente 400.000 Daltons a aproximadamente 1,000.000 Daltons. El copolimero o polímero de poliestirenosulfonato puede estar reticulado o no reticulado, aunque preferiblemente es no reticulado y soluble en agua. Otra realización de la presente invención es un polímero de poliestirenosulfonato en el que al menos el 10%, 20%, 30%, 35%, 50% o 75% de sus contracationes son cationes potasio. Preferiblemente el poliestireno tiene al menos dos contracationes diferentes, más preferiblemente solo dos contracationes diferentes, e incluso más preferiblemente estos dos contracationes son potasio y sodio. Típicamente, de aproximadamente el 20% a aproximadamente el 70% de los contraiones son potasio y de aproximadamente el 30% a aproximadamente el 80% de los contraiones son sodio. Como alternativa, de aproximadamente el 30% a aproximadamente el 45% de los contraiones son potasio y de aproximadamente el 55% a aproximadamente el 70% son sodio; de aproximadamente el 35% a aproximadamente el 40% de los contraiones son potasio y de aproximadamente el 60% a aproximadamente el 65% de los contraiones son sodio; aproximadamente el 37% de los contraiones son potasio y aproximadamente el 63% de los contraiones son sodio; de aproximadamente el 50% a aproximadamente el 60% de los contraiones son potasio y de aproximadamente el 40% a aproximadamente el 50% son sodio; de aproximadamente el 60% a aproximadamente el 70% de los contraiones son potasio y de aproximadamente el 30% a aproximadamente el 40% son sodio; de aproximadamente el 70% a aproximadamente el 80% de los contraiones son potasio y de aproximadamente el 20% a aproximadamente el 30% son sodio; y de aproximadamente el 80% a aproximadamente el 90% de los contraiones son potasio y de aproximadamente el 10% a aproximadamente el 20% son sodio. En la presente invención también se incluyen composiciones farmacéuticas que comprenden un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable y el polímero de poliestirenosulfonato descrito en el párrafo anterior. También se incluye un método de tratamiento de un mamífero con AAD o diarrea asociada con C. difficle. El método comprende administrar al mamífero una cantidad eficaz del polímero de poliestirenosulfonato descrito en el párrafo anterior . Las diarreas asociadas con antibióticos que pueden tratarse por el método de la presente invención incluyen, aunque sin limitación, AADs causadas por toxinas, tales como exotoxinas y/o endotoxinas producidas por Streptococcus spp., incluyendo Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes y Streptococcus Sanguis; Sal onella spp., incluyendo Salmonella enteritidis; Campilobacter spp., incluyendo Campilobacter jejuni; Escherichia spp., incluyendo E. coli; Clostridia spp., incluyendo Clostridium difficile ? Clostridium botulinum; Staphilococcus spp., incluyendo Staphilococcus aureus; Shigella spp., incluyendo Shigella dysenteriae; Pseudomonas spp., incluyendo Pseudomonas aeruginosa,-Bordatella spp., incluyendo Bordatella pertussis; histeria spp., incluyendo histeria monocytogenes; Vibrio cholerae; Yersinia spp., incluyendo Yersinia enterocolitica; hegionella spp., incluyendo hegionella pneumophilia; Bacillus spp., incluyendo Bacillus anthracis; Helicobacter spp., incluyendo H. piroli; Corynebacteria spp.; Actinobacillus spp.; Aero onas spp.; Bacteroides spp. incluyendo Bacteroides fragilis; Neisseria spp, incluyendo N. meningitidis; Moraxella spp., tales como Moraxella catarrhalis y Pasteurella spp. Generalmente, la AAD está causada por Campilobacter spp., E. coli., S. aureus, P. aeruginosa, V. cholerae, B. fragilis, Neisseria spp., C. novi, C. perfringes, o C. sordelli. También, la AAD puede estar causada por toxinas protozoarias, tales como toxinas producidas por Entameoba histolytica y Acanthameob ; y toxinas parasitarias. Típicamente, la AAD es diarrea asociada con Clostridium difficile. Una composición farmacéutica y métodos de tratamiento de la presente invención pueden incluir opcionalmente un antibiótico eficaz contra la AAD, además del copolimero o mezcla de poliestirenosulfonato. El antibiótico puede administrarse simultáneamente, por ejemplo, en formas de dosificación diferentes o en una sola forma de dosificación, o secuencialmente separadas por los intervalos de tiempo apropiados . Los antibióticos eficaces contra la AAD típicamente son aquellos que son antibacterianos, tales como aquellos mencionados en Goodman and Gilman's "The Pharmaceutical Basis of Therapeutics , Ninth Edition, " que se incorpora a este documento como referencia. Sin embargo, aunque los antibióticos antibacterianos generalmente tratarán la AAD, la eficacia de muchos antibióticos contra la AAD es limitada, disminuyendo de esta manera el número de tratamientos posibles para un paciente que padece AAD. Preferiblemente, el antibiótico es metronidazol o vancomicina. El copolímero o polímero puede administrarse por vía oral o por vía rectal, tal como mediante una sonda de alimentación. Preferiblemente, el copolímero o polímero o la composición farmacéutica que comprende el copolímero o polímero se administran por vía oral. La forma en la que se administra el copolímero o polímero, por ejemplo, polvo, comprimido, cápsula, solución, pasta, suspensión, dispersión, o emulsión, dependerá de la vía de administración. Los vehículos farmacéuticos adecuados pueden contener ingredientes inertes que no interactúan con el compuesto. Los vehículos deberían ser biocompatibles, es decir, no tóxicos, no inflamatorios, no inmunógeno y desprovistos de otras reacciones no deseadas en el sitio de administración. Los ejemplos de vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen, por ejemplo, solución salina, geles inertes disponibles en el mercado, o líquidos suplementados con albúmina, metilcelulosa o una matriz de colágeno. Pueden emplearse técnicas de formulación farmacéutica convenciones, tales como las descritas en Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA. Los métodos para encapsular las composiciones (tales como en un recubrimiento de gelatina dura o ciclodextrano) se conocen en la técnica (Baker, et al., "Controlled Reléase of Biological Active Agents", John Wiley and Sons, 1986) . Para administración oral, los copolímeros y polímeros pueden formularse fácilmente combinando los copolímeros o polímeros con vehículos farmacéuticamente aceptables bien conocidos en la técnica . Dichos vehículos permiten formular los copolímeros y polímeros de la invención en forma de comprimidos, pildoras, grageas, cápsulas, líquidos, geles, siropes, pastas, suspensiones y similares, para ingestión oral de un paciente a tratar. Las preparaciones farmacéuticas para uso oral pueden obtenerse combinando el copolímero o polímero con un excipiente sólido, moliendo opcionalmente la mezcla resultante, y procesando la mezcla de gránulos, añadiendo después los auxiliares adecuados, si se desea, para obtener núcleos de comprimidos o gragea . Los excipientes adecuados son, en particular, cargas tales como azúcares, incluyendo lactosa, sucrosa, manitol, o sorbitol,-preparaciones de celulosa tales como, por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de patata, gelatina, goma de tragacanto, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, y/o polivinilpirrolidona (PVP) . Si se desea, pueden añadirse agentes disgregantes, tales como polivinilpirrolidona reticulada, agar, o ácido alginico o una sal de los mismos tal como alginato sódico. Los núcleos de gragea se proveen con recubrimientos adecuados. Para este propósito, pueden usarse soluciones concentradas de azúcar, que opcionalmente pueden contener goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, gel de carbopol, polietilenglicol , y/o dióxido de titanio, soluciones de laca, y disolventes orgánicos adecuados o mezclas de disolventes. Pueden añadirse colorantes o pigmentos a los recubrimientos de comprimidos o grageas para identificación para caracterizar diferentes combinaciones de compuesto activo o dosis de polímero. Las preparaciones farmacéuticas que pueden usarse por vía oral incluyen cápsulas enchufables preparadas de un material adecuado, tal como gelatina, así como cápsulas blandas selladas preparadas de un material adecuado, por ejemplo, gelatina, y un plastificante , tales como glicerol o sorbitol . Las cápsulas enchufables pueden contener el copolímero o mezcla de polímeros con una carga tal como lactosa, aglutinantes tales como almidones, y/o lubricantes tales como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizadores. En cápsulas blandas, el copolímero o polímero puede disolverse o suspenderse líquidos adecuados, tales como soluciones acuosas (solución salina), alcohol, aceites grasos, parafina líquida, o polietilenglicoles líquidos. Además, pueden añadirse estabilizadores. Todas las formulaciones para administración oral deberían estar en dosificaciones adecuadas para dicha administración. Una "cantidad eficaz" de los copolímeros o mezclas de la presente invención es una cantidad suficiente para tratar (por ejemplo, inhibir) , parcial o totalmente, la AAD, por ejemplo, mejorando, retrasando el comienzo o acortando la duración de los síntomas de la AAD, o inhibiendo la recaída de la AAD. La cantidad eficaz puede administrarse en una sola dosis o en una serie de dosis separadas por los intervalos de tiempo apropiados, tales como horas. La cantidad de un polímero o copolímero dado a administrar se determinará en una base individual y se determinará, al menos en parte, considerando el tamaño del mamífero individual susceptible, estado de salud general, edad, sexo, peso corporal, tolerancia a agentes farmacéuticos, la identidad del organismo patógeno conocido o sospechado, la gravedad de los síntomas a tratar y el resultado buscado. El polímero o copolímero puede administrarse solo o en una composición farmacéutica que comprende el polímero o copolímero y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, diluyentes o excipientes. La composición farmacéutica puede incluir también, opcionalmente, uno o más fármacos adicionales, tales como antibióticos, agentes anti-inflamatorios o analgésicos. Para suministro oral, los copolímeros o mezclas (es decir, con respecto a la cantidad de polímero en la mezcla) pueden administrarse a una dosificación de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 g/día y más preferiblemente de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 7,0 g/día e incluso más preferiblemente de aproximadamente 2,0 a aproximadamente 6,6 g/día. Más preferiblemente, los copolímeros o mezclas se administran a una dosificación de aproximadamente 3,0 a aproximadamente 6,0 g/día.
El copollmero de poliestirenosulfonato o mezcla de polímeros, particularmente en una composición farmacéutica, ventajosamente tiene menos de aproximadamente el 0,1% (p/p) de cualquiera de las impurezas medidas por cromatografía de gases, de manera que la cantidad total de impurezas es menor del 0,5% (p/p)- En particular, la cantidad de 1,2-dicloroetano debería ser menor de aproximadamente el 0,0005% (p/p) . También, la cantidad de estireno residual medida por HPLC debería ser menos de aproximadamente el 0,001% (p/p). La cantidad de cloruro y bromuro residual debería ser menor de aproximadamente el 1,0%, medida por cromatografía iónica. Los metales pesados preferiblemente constituyen menos del 0,002% (p/p) del copolímero o mezcla de polímeros de poliestireno. El nivel de microbios se minimiza ventajosamente, de manera que no hay más de aproximadamente 500 unidades formadoras de colonia (cfu) por gramo de organismos aerobios, no más de 250 cfu/g de mohos y levaduras y no hay patógenos detectables. Los polímeros y copolxmeros de poliestirenosulfonato de la presente invención pueden prepararse por los métodos descritos anteriormente. Por ejemplo, las Patentes de Estados Unidos N° 6.270.755, 6.290.946, 6.419.914, 6.517.826 y 6.517.827 describen métodos de síntesis de polímeros de poliestirenosulfonatos polimerizando estirenosulfonato (por ejemplo, Ejemplos 8 y 12 de la Patente de Estados Unidos N° 6.290.946). Cuando se polimeriza estirenosulfonato potásico y estirenosulfonato sódico, se polimeriza una cantidad adecuada (por ejemplo, de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 equivalentes, preferiblemente de aproximadamente 1,8 a aproximadamente 2,0 equivalentes) de estirenosulfonato sódico con una cantidad adecuada (por ejemplo, de aproximadamente 1 a aproximadamente 4 equivalentes, preferiblemente de aproximadamente 0,9 a aproximadamente 1,1 equivalentes) de estirenosulfonato potásico, para formar un copolímero, preferiblemente un copolímero aleatorio, en el que de aproximadamente el 30% a aproximadamente el 80%, de aproximadamente el 55% a aproximadamente el 70%, de aproximadamente el 60% a aproximadamente el 65%, o aproximadamente el 63% de las unidades de repetición comprenden estirenosulfonato sódico y de aproximadamente el 20% a aproximadamente el 70%, de aproximadamente el 30% a aproximadamente el 45%, de aproximadamente el 35% a aproximadamente el 40%, o aproximadamente el 37% de las unidades de repetición comprenden estirenosulfonato potásico. En un método de polimerización de estirenosulfonato sódico y estirenosulfonato potásico implica mezclas las cantidades adecuadas de los monómeros en agua (por ejemplo, agua purificada) y calentar la mezcla de aproximadamente 50 °C a aproximadamente 100°C, preferiblemente de aproximadamente 60 °C a aproximadamente 90 °C, o más preferiblemente de aproximadamente 80°C a aproximadamente 85 °C. Se añade una cantidad catalítica de un iniciador de polimerización (por ejemplo, persulfato sódico, AIBN) y la mezcla se agita durante al menos 4 horas (preferiblemente al menos 8 horas) a 50 °C a aproximadamente 120 °C, preferiblemente de aproximadamente 60 °C a aproximadamente 100°C, o más preferiblemente de aproximadamente 80 °C a aproximadamente 90 °C. Después la mezcla se enfría de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 40 °C. Una o todas de estas etapas puede (n) realizarse en atmósfera Estados Unidos nitrógeno o con purga de nitrógeno .
Cuando se cambia una proporción de los iones potasio del poliestirenosulfonato potásico por iones sodio, típicamente de aproximadamente el 30% a aproximadamente el 80%, de aproximadamente el 55% a aproximadamente el 70%, de aproximadamente el 60% a aproximadamente el 65%, o aproximadamente el 63% de los iones potasio se intercambian por iones sodio. Como alternativa, cuando se cambia una proporción de los iones sodio del poliestirenosulfonato sódico por iones potasio, típicamente de aproximadamente el 20% a aproximadamente el 70%, de aproximadamente el 30% a aproximadamente el 45%, de aproximadamente el 35% a aproximadamente el 40%, o aproximadamente el 37% de los iones sodio se intercambian por iones potasio. En un ejemplo, una proporción de los iones potasio del poliestirenosulfonato potásico pueden cambiarse por iones sodio disolviendo el poliestirenosulfonato potásico en una solución que contiene sales de sodio y sales de potasio y sodio . Los ejemplos de sales de sodio incluyen cloruro sódico, bromuro sódico, sulfato sódico, y citrato sódico. En otro ejemplo, una proporción de los iones sodio del poliestirenosulfonato sódico pueden cambiarse por iones potasio disolviendo el poliestirenosulfonato sódico en una solución que contiene iones potasio o iones potasio y sodio. Los ejemplos de sales de potasio incluyen cloruro potásico, bromuro potásico, sulfato potásico, y citrato potásico. La solución contiene una cantidad suficiente de sales de sodio (o potasio) en una proporción adecuada para conseguir la proporción de sodio/potasio deseada en el poliestirenosulfonato. El método anterior también es útil para convertir la sal sódica de estirenosulfonato en la sal potásica de estirenosulfonato y para convertir la sal potásica de estirenosulfonato en la sal sódica de estirenosulfonato . Una proporción de los iones sodio del poliestirenosulfonato sódico puede cambiarse también por iones potasio poniendo en contacto poliestirenosulfonato sódico con una resina de intercambio de cationes cargada con iones potasio. De manera similar, una proporción de los iones potasio del poliestirenosulfonato potásico pueden cambiarse por iones sodio poniendo en contacto poliestirenosulfonato potásico con una resina de intercambio de cationes cargada con iones sodio. La resina de intercambio de cationes contiene una cantidad suficiente de sales de sodio (o potasio) en una proporción adecuada para conseguir la proporción de sodio/potasio deseada en el poliestirenosulfonato . El método anterior también es útil para convertir la sal sódica de estirenosulfonato en la sal potásica de estirenosulfonato y para convertir la sal potásica de estirenosulfonato en la sal sódica de estirenosulfonato . Los procesos de intercambio de iones que implican una resina de intercambio de cationes pueden realizarse en un modo desechable, un modo regenerativo, o en un modo de contra-corriente continua en un equipo de lecho móvil simulado (SMB) . En el modo desechable, se usa resina fresca de intercambio de cationes para cada síntesis. En el modo regenerativo, después de realizar el intercambio de iones, la resina de intercambio de cationes se pone en contacto con una solución que contiene iones sodio y/o potasio, de manera que el contenido de iones de la resina se restablece parcial o completamente al contenido de iones antes del intercambio de iones . Dicha resina de intercambio de cationes puede usarse en más de un proceso sintético. En el modo de contra-corriente continua, el intercambio de iones se realiza en un equipo de lecho móvil simulado, de manera que se minimizan el consumo de productos quxmicos de regeneración y la corriente residual y las resinas de intercambio de cationes se regeneran según transcurre el proceso. El método anterior también es útil para convertir la sal sódica de estirenosulfonato en la sal potásica de estirenosulfonato y para convertir la sal potásica de estirenosulfonato en la sal sódica de estirenosulfonato . Una proporción de los iones sodio del poliestirenosulfonato sódico pueden cambiarse por iones potasio por electrodiálisis . De manera similar, una proporción de los iones potasio del poliestirenosulfonato potásico pueden cambiarse por iones sodio por electrodiálisis. Durante la electrodiálisis, por ejemplo, una solución de poliestirenosulfonato sódico y una solución que contiene una sal de potasio (por ejemplo, sulfato potásico, cloruro potásico) se hacen pasar a través de canales alternativos de un montón de membranas de intercambio catiónico y/o aniónico. Las condiciones tales como la tensión, la densidad de corriente, el flujo de las soluciones, y el funcionamiento en modo co- o contracorriente se controlan para producir un copolimero con el contenido deseado de iones sodio y potasio. La electrodiálisis puede realizarse usando membranas de electrodiálisis disponibles en el mercado disponibles en, por ejemplo, Tokoyama Soda y Asahí . El método anterior también es útil para convertir la sal sódica de estirenosulfonato en la sal potásica de estirenosulfonato y para convertir la sal potásica de estirenosulfonato en la sal sódica de estirenosulfonato . El poliestireno puede sulfonarse, por ejemplo, haciendo reaccionar poliestireno con ácido sulfúrico concentrado, ácido sulfúrico fumante, trióxido de azufre, o un complejo de trióxido de azufre/piridinio y templando la mezcla (por ejemplo, a 40-50°C para ácido sulfúrico, 20-25°C para ácido sulfúrico fumante) . El ácido poliestirenosulfonico resultante puede lavarse exhaustivamente, por ejemplo, con agua, hasta que el pH aumenta a 4 o 5. El ácido poliestirenosulfonico se neutraliza preferiblemente (parcial o, más preferiblemente, completamente) con una sal básica de sodio apropiada, sal básica de potasio o una mezcla de las mismas. Cuando se hace reaccionar ácido poliestirenosulfónico con una mezcla de sales básicas de sodio y de potasio, típicamente de aproximadamente el 30% a aproximadamente el 80%, de aproximadamente el 55% a aproximadamente el 70%, de aproximadamente el 60% a aproximadamente el 65%, o aproximadamente el 63% de la mezcla es una o más sales básicas de sodio y de aproximadamente el 20% a aproximadamente el 70%, de aproximadamente el 30% a aproximadamente el 45%, de aproximadamente el 35% a aproximadamente el 40%, o aproximadamente el 37% de la mezcla es una o más sales básicas de potasio. Las sales básicas de sodio incluyen, por ejemplo, hidróxido sódico, carbonato sódico, y bicarbonato sódico. Las sales básicas de potasio incluyen, por ejemplo, hidróxido potásico, carbonato potásico, y bicarbonato potásico. Los copolímeros sintetizados por cualquiera de los métodos descritos anteriormente pueden purificarse ultrafiltrando el copolímero. Típicamente, la ultrafiltración ocurre simultáneamente con o después de intercambio de iones. Para procesos que implican electrodiálisis , la ultrafiltración ocurre típicamente antes de la electrodiálisis. La ultrafiltración de un copolimero típicamente incluye uno o más ciclos de dilución y concentración del copolímero, en los que los iones no unidos al copolímero, oligómeros, y otros contaminantes se fuerzan a través de una membrana (por ejemplo, una membrana que permite pasar moléculas e iones que tienen un peso molecular de menos de 10.000 kDa a 300.000 kDa) y se retiran durante la concentración. La ultrafiltración puede realizarse con aparatos que están disponibles en el mercado, por ejemplo, en Millipore, Sartorius, y Pall. El método anterior también es útil para convertir la sal sódica de estirenosulfonato en la sal potásica de estirenosulfonato y para convertir la sal potásica de estirenosulfonato en la sal sódica de estirenosulfonato, con la condición de que se usen membranas del tamaño apropiado. En un método de ultrafiltración, una solución de un copolímero de poliestirenosulfonato de sodio/potasio se diluye opcionalmente con agua (por ejemplo, agua purificada) para dar una solución que contiene de aproximadamente el 1% a aproximadamente el 3% (por ejemplo, de aproximadamente el 1,5% a aproximadamente el 2,5% o aproximadamente el 2%) en peso del copolímero. La solución diluida se calienta de aproximadamente 40 °C a aproximadamente 50 °C. Durante la ultrafiltración, el retentato se recicla para purificar el copolimero en múltiples ciclos. Se añade agua para mantener un volumen aproximadamente constante . También se controla el pH, de manera que se mantiene un pH de aproximadamente 10 (o mayor) . Puede añadirse una base (por ejemplo, hidróxido sódico o potásico) si el pH cae por debajo de 10. Una vez obtenida la pureza deseada (medida por la conductividad de la solución, siendo preferiblemente la conductividad menor de aproximadamente 250 microS/cm), la solución se concentra para obtener una solución que contiene de aproximadamente el 3% a aproximadamente el 6% en peso (por ejemplo, aproximadamente el 4%) de copolimero. El pH aún podría controlarse y ajustarse, si fuera necesario, durante la concentración. La solución puede opcionalmente concentrarse adicionalmente por destilación al vacío, para obtener una solución que contiene de aproximadamente el 8% a aproximadamente el 15% (por ejemplo aproximadamente el 10%) en peso de copolimero. En un ejemplo, la temperatura no excede de aproximadamente 50°C durante la destilación al vacío. En otro ejemplo, la temperatura no excede de aproximadamente 80°C durante la destilación al vacío. Las soluciones concentradas o destiladas de copolímeros pueden secarse para obtener el copolimero sólido usando técnicas convencionales conocidas por los especialistas en la' técnica. Típicamente, el secado continúa hasta que cualquier pérdida de peso adicional durante el secado es menor de aproximadamente el 10%. El copolimero seco puede formularse entonces en una composición farmacéutica. Como alternativa, las soluciones de copolímero pueden formularse en una composición farmacéutica. EJEMPLIFICACIÓN Ejemplo 1 Protección de Células Vero de la Citotoxicidad Causada por las Toxinas A y B de C. difficile Se prepararon monocapas concluyentes de células Vero (ATCC N° CCL-81) en bandejas de microtitulación de 96 pocilios. Las toxinas A o B de C. difficile purificadas se obtuvieron de TechLab (TechLab, Blacksburg VA) . Las monocapas se incubaron con toxina A de C. difficile (10 ng/ml) o toxina B (1 ng/ml) en presencia de diluciones en serie de polímeros. Anteriormente se había descubierto que estas concentraciones de toxina causaban un 100% de redondeo celular en 18-24 horas . Las células se observaron a las 24 horas y se puntuó su redondeo celular. La concentración de polímero que proporcionó un 100% de protección del redondeo celular se presenta en la Tabla 1. Los resultados representan la media de pocilios duplicados. Tabla 1. Concentración de polímero que proporciona un 100% de protección de monocapas de células Vero del redondeo celular mediado por la toxina A y la toxina B.
Polímero Concentración de polímero (mg/ml) que proporciona una protección del 100% de la toxina ? o la toxina B Toxina A Toxina B Poliestirenosulfon 0, 0038-0, 0078 1,25 ato sódico Poli (estirenosulfo 0, 0039-0, 0078 1, 25 nato potásico y sódico) Las monocapas confluyentes de células Vero (ATCC N° CCL-81) se prepararon en bandejas de microtitulación de 96 pocilios. Las toxinas A o B de C. difficile purificadas se obtuvieron de TechLab (TechLab, Blacksburg VA) . Las monocapas se incubaron con diluciones en serie de toxinas A o B de C. difficile en presencia de 10 mg/ml de polímero. Se observó el redondeo celular de las células a las 24 horas. La mayor concentración de toxinas A y B que fue neutralizada completamente por el polímero (sin redondeo de monocapa) se presenta en la Tabla 2. Los resultados representan la media de pocilios duplicados. Tabla 2. Máxima Concentración de Toxina Neutralizada por los Polímeros Tratamiento Máxima concentración neutralizada por 5 mg/ml de polímero Poliestirenosulfona Poli (estirenosulfon to sódico ato potásico y sódico) Toxina A 10 ng/ml 10 ng/ml (ng/ml) Toxina B 0,031 ng/ml 0.031 ng/ml (ng/ml) Ejemplo 2 Preparación de Poliestirenosulfonato Sódico/Potásico por Adición de cloruro Potásico y Ultrafiltración Se disolvió polvo de poliestirenosulfonato sódico sólido seco en agua desionizada para producir 500 g de una solución de poliestirenosulfonato al 1% p/p. Se añadió cloruro potásico (1,032 g) a la solución, que después se sometió a ultrafiltración (UF) . La UF implicó concentrar la solución de poliestirenosulfonato al 1% p/p al 2% p/p cinco veces usando una membrana de corte de 300 kDa, y diluyendo la solución de poliestirenosulfonato al 1% p/p entre las etapas con agua desionizada. El proceso de UF se realizó a una temperatura entre 40°C y S0°C. El producto de esta síntesis se analizó por espectrometría de emisión óptica de plasta acoplado inductivamente (ICP-OES) . Las muestras se analizando usando infusión directa por análisis ICP-OES frente a una curva de calibrado NaCl/KCl, como muestras puras diluidas 1:50 y después de la ultracentrifugación (30 minutos a 14000 x g a través de un filtro Nanosep de 10 kDa) . El análisis ICP-OES mostró que el 37% de los iones intercambiables eran iones potasio. E emplo 3 Preparación de Copolimero de Poliestirenosulfonato Sódico/Potásico Se llenó un reactor con 200 litros de agua purificada, seguido de 26,2 kg de estirenosulfonato sódico y 15,1 kg de estirenosulfonato potásico. Los contenidos del reactor se calentaron de aproximadamente 80 °C a 85 °C para formar una solución. Se añadió una solución de 57 g de persulfato sódico en 1 litro de agua purificada al reactor para formar el copolimero de poliestirenosulfonato sódico/potásico . Los contenidos del reactor se agitaron durante aproximadamente 21 horas a una temperatura de aproximadamente 80°C a 90 °C. Los contenidos del reactor se enfriaron después a aproximadamente 32°C. Los contenidos del reactor se vaciaron en un tambor y aproximadamente un octavo de la solución (30 kg) se añadió de nuevo al reactor, y se diluyó con 200 litros de agua purificada. Esta mezcla se agitó durante aproximadamente 30 minutos y después se vació en un tambor. Esta etapa de diluciones repitió para otras siete porciones de aproximadamente 30 kg de la solución. Aproximadamente la mitad de la solución diluida (932 kg) se añadió a un reactor, que se purgó con una purga de nitrógeno de aproximadamente 5 1/min. Con agitación, la solución diluida se calentó entre 40 °C y 50 °C. El copolimero de poliestirenosulfonato se purificó por ultrafiltración. El volumen de la solución diluida se mantuvo aproximadamente constante por la adición de 1554 litros de agua purificada durante la ultrafiltración. El pH de la solución se controló durante todo el procedimiento de ultrafiltración para mantener un pH de aproximadamente 10. Una vez finalizada la purificación, la solución purificada de copollmero de poliestirenosulfonato (PSS) se concentró usando la membrana de ultrafiltración para dar una solución del copolímero PSS de aproximadamente el 4% p/p, continuando el control del pH (se añadieron 40 mi de una solución de WaOH al 32% p/p al final de la concentración) . El volumen final de la solución purificada de copolímero PSS fue de aproximadamente 400 litros, que se enfrió por debajo de 40 °C. Se realizó la misma etapa de purificación para la mitad restante de la solución diluida, aunque no se añadió NaOH. Se combinaron las dos soluciones concentradas de copolímero PSS en el reactor. Las soluciones se concentraron adicionalmente por destilación al vacío a aproximadamente 80°C, para reducir el volumen en aproximadamente 425 litros (obteniendo aproximadamente 428 litros adicionales de solución concentrada) . La solución concentrada adicionalmente contenía aproximadamente el 10% p/p del copolímero PSS. El pH se comprobó y determine que era aproximadamente pH 10,3. La solución concentrada adicionalmente se enfrió por debajo de 40°C. Ejemplo 4 Fabricación y Purificación de Poliestirenosulfonato Sódico/Potásico Se añaden aproximadamente 950 litros de agua purificada a un recipiente, junto con aproximadamente 100 kg de una solución acuosa de aproximadamente el 20% (p/p) de poliestirenosulfonato sódico (PSS Na) . La mezcla se agita a temperatura ambiente hasta que se disuelve la solución de PSS Na. Se toma una muestra para analizar el contenido -de PSS Na.
Se añade cloruro potásico (aproximadamente 4,4 kg) a la mezcla, que se agita vigorosamente durante aproximadamente 10 minutos para preparar una solución de poliestirenosulfonato sódico/potásico (PSS Na/K) de aproximadamente el 2% (p/p) . Se mide el pH de la solución de PSS Na/K, y se ajusta entre pH 10 y 11 (preferiblemente 10,75) con una solución básica de 1 litro de agua purificada, 200 g de KOH al 85% y 330 g de granulos de NaOH. De nuevo se toma una muestra para medir el contenido de PSS Na/K y la proporción de sodio a potasio en la solución. La solución se hace pasar a través de un filtro de 0,5 micrómetros . Estas etapas se repiten dos veces para preparar aproximadamente 2000 litros de a 2% solución de PSS Na/K. La solución de PSS Na/K al 2% se calienta entre 40 °C y 50°C y comienza la ultrafiltración. (La unidad de ultrafiltración se trata con álcali y se lava antes de que comience la purificación.) Al principio y al final del proceso de ultrafiltración, se mide el pH de la solución. El pH se ajusta con la solución básica preparada anteriormente entre pH 10 y 11 (objetivo 10,75) . Cuando la cantidad de permeado alcanza aproximadamente los 1050 litros, se toma una muestra de la solución de PSS Na/K para analizar el contenido de PSS Na/K. Un ciclo del proceso de ultrafiltración se completa cuando el contenido de PSS Na/K es del 4,0 ± 0,2%. Después del cuarto ciclo del proceso de ultrafiltración, se mide la proporción sodio/potasio y el contenido de la sal en la solución. El proceso de ultrafiltración se repite hasta que el contenido de la sal en el permeado se reduce al nivel deseado. Si el contenido de sal sigue siendo demasiado alto, entonces se añaden aproximadamente 1050 litros de agua purificada al retentato antes del siguiente ciclo de ultrafiltración. Cuando se obtiene el contenido de sal deseado, la solución de PSS Na/K de aproximadamente el 4% (p/p) resultante del ciclo final de ultrafiltración se concentra a una solución del 9 ± 1% (p/p) - El pH se mide de Nuevo después de la concentración, y se ajusta entre pH 10 y 11 (objetivo 10,75) con la solución básica preparada anteriormente. La solución se calienta a aproximadamente 80 °C y la temperatura es mantiene durante más de 1 hora. La solución se enfria. Ejemplo 5 Preparación de Poliestirenosulfonato Sódico/Potásico por Electrodiálisis El proceso de electrodiálisis se realizó usando 2 litro de la solución de poliestirenosulfonato sódico (PSS Na) del 2% (en peso) como solución de alimentación. La solución concentrada estaba compuesta por 2 litros de una solución acuosa de 5 g/1 de NaCl . SE usó una solución acuosa de 0,1 eq/1 de KC1 como diluato. El grupo de membranas de electrodiálisis se preparó con cinco células, conteniendo cada una de ellas membranas alternas de catión, anión, y catión. El área celular eficaz total era de 0,1 m2. La electrodiálisis se realizó en modo discontinuo a una densidad de corriente constante de 10 mA/cm2. La temperatura de la solución de PSS Na se mantuvo a 55°C. Las tres soluciones (alimentación/producto, diluato, y concentrado) se hicieron circular a través de los canales celulares apropiados a aproximadamente 120 1/hr. Durante la electrodiálisis, se controlaron las conductividades de las tres corrientes. Después de que la corriente se hizo pasar a través del grupo de membranas de electrodiálisis durante 14 minutos, el proceso se consideró completado. El análisis de una muestra de la solución de producto mostró un 35% en moles de iones potasio. Dos experimentos similares repetidos mostraron que el contenido de potasio era del 36% y 38%. Ejemplo 6 Preparación de Poliestirenosulfonato Sódico/Potásico Usando una Resina de Intercambio de Cationes Se prepare un lecho de resina de intercambio de iones poniendo 200 mi de resina catiónica fuertemente acida en forma de sodio en una columna de vidrio de 3 cm de diámetro. La resina se convirtió en la forma de potasio haciendo pasar lentamente 1 litro de solución de KCl 1,6 N a través de la misma. La resina la lavó minuciosamente con agua desionizada hasta que el efluyente mostró una cantidad insignificante de cloruro. El proceso de conversión iónica se realizó haciendo pasar lentamente (caudal aproximado: 5 ml/min) 4,25 litros de una solución de poliestirenosulfonato sódico (PSS Na) de un 4% (en peso) a través del lecho de resina. Se usó 1 litro adicional de agua desionizada para lavar el lecho. El efluente total recogido mostró que el PSS contenia un 40% en moles de potasio (y 60% en moles de sodio) después del intercambio de iones . La recuperación del producto de copolímero de poliestirenosulfonato sódico/potásico fue mayor del 95%.
La resina se lavó adicionalmente con 1 litro de agua desionizada y se regeneró con 720 mi de solución de C1 1,6 N. La resina se lavó minuciosamente con agua desionizada hasta que el efluente mostró una cantidad insignificante de cloruro. Se hizo pasar lentamente otra alícuota de 4,25 litros de solución de PSS Na del 4% (en peso) a través del lecho de resina regenerado. Se usó 1 litro adicional de agua desionizada para lavar el lecho. El efluente recogido total mostró que el PSS contenia un 41% en moles de potasio. La recuperación del producto de PSS-Na/K fue mayor de 95%. Estos resultados demuestran que la resina de intercambio de iones puede usarse en un proceso cíclico que consiste en convertir parcialmente el PSS Na en el copolímero de poliestirenosulfonato sódico/potásico y regenerar la resina.
Aunque esta invención se ha mostrado y descrito particularmente con referencia a las realizaciones preferidas de la misma, los especialistas en la técnica entenderán que pueden realizarse diversos cambios en la forma y en los detalles de la misma sin alejarse del alcance de la invención abarcado por las reivindicaciones adjuntas.

Claims (77)

REIVINDICACIONES
1. Un copolímero de poliestirenosulfonato, estando compuesto el copolímero por unidades de repetición representadas por la Fórmula Estructural (I) : (I) y unidades de repetición representadas por la Fórmula Estructural (II) : (ID
2. El copolímero de la reivindicación 1, estando compuesto el copolímero por unidades de repetición representadas por la Fórmula Estructural (I) y Fórmula Estructural (II) .
3. El copolímero de la reivindicación 1, en el que del 30% al 80% de las unidades de repetición están representadas por la Fórmula Estructural (I) y del 20% al 70% de las unidades de repetición están representadas por la Fórmula Estructural (II) .
4. El copolimero de la reivindicación 3 , teniendo el copolímero un peso molecular que varía de 100.000 a 5.000.000 Daltons .
5. El copolímero de la reivindicación 4, teniendo el copolímero un peso molecular de 300.000 a 1.500.000 Daltons.
6. El copolímero de la reivindicación 3, en el que las unidades de repetición no están reticuladas.
7. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable Y un copolímero de poliestirenosulfonato, estando compuesto el copolímero por unidades de repetición representadas por la Fórmula Estructural (I) : (I) y unidades- de repetición representadas por la Fórmula Estructural (II) : (II)
8. La composición farmacéutica de la reivindicación 7, en la que del 30% al 80% de las unidades de repetición están representadas por la Fórmula Estructural (I) y del 20% al 70% de las unidades de repetición están representadas por la Fórmula Estructural (II) .
9. La composición farmacéutica de la reivindicación 8, que comprende adicionalmente un antibiótico eficaz contra la diarrea asociada con antibióticos.
10. La composición farmacéutica de la reivindicación 9, en la que el antibiótico es metronidazol o vancomicina.
11. Un método de tratamiento de la diarrea asociada con antibióticos en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de un copolímero de poliestirenosulfonato, estando compuesto el copolímero por unidades de repetición representadas por la Fórmula Estructural (I) : 0= =0 CrNa" (i) y unidades de repetición representadas por la Fórmula Estructural (II) : o=s=o ?-?t (II) .
12. Un método de tratamiento diarrea asociada con de C. difficile en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de un copolímero de poliestirenosulfonato, estando compuesto el copolímero por unidades de repetición representadas por la Fórmula Estructural (I) y unidades de repetición representadas por la Fórmula Estructural (II) : o=s=o o-K- (ii) .
13. El método de la reivindicación 12, que comprende adicionalmente administrar a dicho mamífero, simultánea o secuencialmente, un antibiótico eficaz contra C. difficile.
14. El método de la reivindicación 13, en el que del 30% al 80% de las unidades de repetición están representadas por la Fórmula Estructural (I) y del 20% al 70% de las unidades de repetición están representadas por la Fórmula Estructural (II) ¦
15. El método de la reivindicación 13 , en. el que dicho antibiótico es metronidazol o vaneomiciña.
16. Un método para inhibir el comienzo de la diarrea asociada con antibióticos en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de un copolímero de poliestirenosulfonato, estando compuesto el copolímero por unidades de repetición representadas por la Fórmula Estructural (I) : (i) y unidades de repetición representadas por la Fórmul Estructural (II) : (II)
17. El método de la reivindicación 16, en el que la diarrea asociada con antibióticos es diarrea asociada con C. difficile.
18. Un método para inhibir la recaída de la diarrea asociada con antibióticos en un mamífero susceptible que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de un copolímero de poliestirenosulfonato, estando compuesto el copolímero por unidades de repetición representadas por la Fórmula Estructural (I) : y unidades de repetición representadas por la Fórmula Estructural (II) : (ii) .
19. El método de la reivindicación 18, en el que del 30% al 80% de las unidades de repetición están representadas por la Fórmula Estructural (I) y del 20% al 70% de las unidades de repetición están representadas por la Fórmula Estructural (ID .
20. El método de la reivindicación 19, en el que la diarrea asociada con antibióticos es diarrea asociada con C. difficile.
21. Un régimen de tratamiento para inhibir la recaída de la diarrea asociada con antibióticos en un mamífero susceptible que comprende administrar simultánea o secuencialmente, como un solo episodio de tratamiento, una combinación de un antibiótico de amplio espectro y un cantidad terapéuticamente eficaz de un copolímero de poliestirenosulfonato, estando compuesto el copolímero por unidades de repetición representadas por la Fórmula Estructural (I) : y unidades de repetición representadas por la Fórmula Estructural (II) :
22. El régimen de tratamiento de la reivindicación 21, en el que del 30% al 80% de las unidades de repetición están representadas por la Fórmula Estructural (I) y del 20% al 70% de las unidades de repetición están representadas por la Fórmula Estructural (II) .
23. El régimen de tratamiento de la reivindicación 22, en el que dicho antibiótico de amplio espectro es metronidazol o vancomicina .
24. El régimen de tratamiento de la reivindicación 23, en el que dicha diarrea asociada con antibióticos es diarrea asociada con C. difficile.
25. Un método de preparación de un copolímero de poliestirenosulfonato que comprende unidades de repetición de estirenosulfonato potásico y estirenosulfonato sódico, comprendiendo dicho método la polimerización de la sal sódica de estirenosulfonato y la sal potásica de estirenosulfonato para formar el copolímero de poliestirenosulfonato.
26. El método de la reivindicación 25, en el que entre 1 y 5 equivalentes de la sal sódica de estirenosulfonato polimerizan con entre 1 y 4 equivalentes de la sal potásica de estirenosulfonato, formándose de esta manera el copolímero 5 de poliestirenosulfonato .
27. El método de la reivindicación 26, en el que la sal potásica de estirenosulfonato se prepara a partir de la sal sódica de estirenosulfonato por adición de una sal de potasio 10 y ultrafiltración.
28. El método de la reivindicación 26, en el que la sal potásica de estirenosulfonato se prepara a partir de la sal sódica de estirenosulfonato poniendo en contacto la sal de 15 sodio con una resina de intercambio de cationes .
29. El método de la reivindicación 26, en el que la sal potásica de estirenosulfonato se prepara a partir de la sal sódica de estirenosulfonato por electrodiálisis . 20
30. El método de la reivindicación 26, en el que la sal sódica de estirenosulfonato se prepara a partir de la sal potásica de estirenosulfonato por adición de una sal de sodio y ultrafiltración. ' 25
31. El método de la reivindicación 26, en el que la sal sódica de estirenosulfonato se prepara a partir de la sal potásica de estirenosulfonato poniendo en contacto la sal de potasio con una resina de intercambio de cationes. 30
32. El método de la reivindicación 26, en el que la sal •sódica de estirenosulfonato se prepara a partir de la sal potásica de estirenosulfonato por electrodiálisis .
33. Un método de preparación de un copolimero de poliestirenosulfonato que comprende unidades de repetición de estirenosulfonato potásico y estirenosulfonato sódico, comprendiendo dicho método la etapa de intercambiar una proporción de los iones sodio del poliestirenosulfonato sódico por iones potasio, para formar el copolimero de poliestirenosulfonato .
34. El método de la reivindicación 33, en el que del 20% al 70% de los iones sodio se intercambian por iones potasio.
35. El método de la reivindicación 34, en el que los iones sodio se intercambian por iones potasio disolviendo poliestirenosulfonato sódico en una solución que contiene sales de potasio o sales de potasio y sodio.
36. El método de la reivindicación 33, que comprende adicionalmente la etapa de purificar el copolimero de poliestirenosulfonato por ultrafiltración simultáneamente con o después del intercambio de iones sodio por iones potasio.
37. El método de la reivindicación 36, en el que los iones sodio del poliestirenosulfonato sódico se intercambian por iones potasio poniendo en contacto el poliestirenosulfonato sódico con una resina de intercambio de cationes cargada con iones potasio y en el que la ultrafiltración se realiza después del intercambio de iones sodio por iones potasio.
38. El método de la reivindicación 37, en el que el intercambio de iones se realiza en un modo desechable .
39. El método de la reivindicación 37, en el que el intercambio de iones se realiza en un modo regenerativo .
40. El método de la reivindicación 37, en el que el intercambio de iones se realiza en un modo de contracorriente continúa en un equipo de lecho móvil simulado.
41. El método de la reivindicación 36, en el que del 20% al 70% de los iones sodio del poliestirenosulfonato sódico se intercambian por iones potasio.
42. Un método de preparación de un copolimero de poliestirenosulfonato que comprende unidades de repetición de estirenosulfonato potásico y estirenosulfonato sódico, comprendiendo dicho método la etapa de intercambiar una proporción de los iones potasio del poliestirenosulfonato potásico por iones sodio, para formar el copolimero de poliestirenosulfonato .
43. El método de la reivindicación 42, en el que del 30% al 80% de los iones potasio se intercambian por iones sodio.
44. El método de la reivindicación 43, en el que los iones potasio se intercambian por iones sodio disolviendo el poliestirenosulfonato potásico en una solución que contiene sales de sodio y sales de potasio y sodio.
45. El método de la reivindicación 42, que comprende adicionalmente la etapa de ultrafiltrar el copolímero de poliestirenosulfonato simultáneamente con o después del intercambio de iones potasio por iones sodio.
46. El método de la reivindicación 45, en el que los iones potasio del poliestirenosulfonato potásico se intercambian por iones sodio poniendo en contacto poliestirenosulfonato potásico con una resina de intercambio de cationes cargada con iones sodio y en el que la ultrafiltración se realiza después del intercambio de iones potasio por iones sodio.
47. El método de la reivindicación 46, en el que el intercambio de iones se realiza en un modo desechable.
48. El método de la reivindicación 46, en el que el intercambio de iones se realiza en modo regenerativo.
49. El método de la reivindicación 46, en el que el intercambio de iones se realiza en un modo de contracorriente continúa en un equipo de lecho móvil simulado.
50. El método de la reivindicación 45, en el que del 30% al 80% de los iones potasio del poliestirenosulfonato potásico se intercambian por iones sodio.
51. Un método de preparación de un copolimero de poliestirenosulfonato que comprende unidades de repetición de estirenosulfonato potásico y estirenosulfonato sódico, comprendiendo dicho método la etapas de sulfonar el poliestireno y hacer reaccionar el ácido poliestirenosulfónico resultante con una mezcla que comprende sales básicas de sodio y potasio.
52. El método de la reivindicación 51, en el que la mezcla de sales básicas de sodio y potasio comprende del 30% al 80% de una o más sales básicas de sodio y del 20% al 70% de una o más sales básicas de potasio .
53 El método de la reivindicación 52, comprendiendo adicionalmente dicho método la etapa de ultrafiltrar el copolimero de poliestirenosulfonato .
54. Un método de preparación de un copolimero de poliestirenosulfonato que comprende unidades de repetición de estirenosulfonato potásico y estirenosulfonato sódico, comprendiendo dicho método la etapa de intercambiar una proporción de los iones sodio del poliestirenosulfonato sódico por iones potasio por electrodiálisis .
55. El método de la reivindicación 54, en el que del 20% al 70% de los iones sodio del poliestirenosulfonato sódico se intercambian por iones potasio.
56. El método de la reivindicación 55, que comprende adicionalmente la · etapa de ultrafiltrar el · poliestirenosulfonato sódico antes de la electrodiálisis .
57. Un método de preparación de un copolimero de poliestirenosulfonato que comprende unidades de repetición de estirenosulfonato potásico y estirenosulfonato sódico, comprendiendo dicho método la etapa de intercambiar una proporción de los iones potasio del poliestirenosulfonato potásico por iones sodio por electrodiálisis.
58. El método de la reivindicación 57, en el que del 30% al 80% de los iones potasio del poliestirenosulfonato potásico se intercambian por iones sodio.
59. El método de la reivindicación 58, que comprende adicionalmente la etapa de ultrafiltrar el poliestirenosulfonato potásico antes de la electrodiálisis.
60. Una mezcla compuesta por poliestirenosulfonato potásico y poliestirenosulfonato sódico.
61. La mezcla de la reivindicación 60, estando compuesta la mezcla del 20% al 70% de poliestirenosulfonato potásico y del 30% al 80% de poliestirenosulfonato sódico.
62. La mezcla de la reivindicación 60, en la que cada uno del poliestirenosulfonato potásico y el poliestirenosulfonato sódico tienen un peso molecular que varía de 300.000 a 1.500.000 Daltons.
63. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una mezcla de poliestirenosulfonato potásico y poliestirenosulfonato sódico.
64. La composición farmacéutica de la reivindicación 63, comprendiendo la mezcla del 20% al 70% de poliestirenosulfonato potásico y del 30% al 80% de poliestirenosulfonato sódico.
65. Un método de tratamiento de la diarrea asociada con antibióticos en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de una mezcla de poliestirenosulfonato sódico y poliestirenosulfonato potásico .
66. Un método de tratamiento de diarrea asociada con C. difficile en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de una mezcla de poliestirenosulfonato sódico y poliestirenosulfonato potásico .
67. El método de la reivindicación 66, que comprende adicionalmente administrar a dicho mamífero, simultánea o secuencialmente, un antibiótico eficaz contra C. difficile.
68. El método de la reivindicación 67, comprendiendo la mezcla del 20% al 70% de poliestirenosulfonato potásico y del 30% al 80% de poliestirenosulfonato sódico.
•69. El método de la reivindicación 66, en el que el antibiótico es metronidazol o vancomicina.
70. Un polímero de poliestirenosulfonato en el que al menos el 10% de sus contracationes son cationes potasio.
71. El polímero de la reivindicación 70 en el que el polímero tiene dos contracationes diferentes .
72. El polímero de la reivindicación 71 en el que los dos contracationes son potasio y sodio.
73. El polímero de la reivindicación 72 en el que de aproximadamente el 20% a aproximadamente el 70% de los contracationes son potasio y de aproximadamente el 30% a aproximadamente el 80% son sodio.
74. Un método de tratamiento de un mamífero con diarrea asociada con antibióticos o diarrea asociada con C. difficle que comprende administrar al mamífero una cantidad eficaz de un polímero de poliestirenosulfonato en el que al menos el 10% de sus contracationes son cationes potasio.
75. El método de la reivindicación 74 en el que el polímero tiene dos contracationes diferentes.
76. El método de la reivindicación 75 en el que los dos contracationes son potasio y sodio.
77. El método de la reivindicación 76 en el que de aproximadamente el 20% a aproximadamente el 70% de los contracationes son potasio y de aproximadamente el 30% a aproximadamente el 80% son sodio.
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