CN1671401A - 聚(钾和钠的苯乙烯苯磺酸盐),其制备及其用途 - Google Patents

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Abstract

抗菌素相关性腹泻，例如由固执型梭菌(clostridiumdifficile)所引起的，可由向患者提供广谱抗菌素所引起，表现出严重的医学上的并发症。这种腹泻可导致患者大量的钾的缺失。本发明公开一种治疗与抗菌素有关的腹泻的聚合治疗剂，并且表现为生理学上的钾中性。该聚合物包括聚苯乙烯苯磺酸钾和聚苯乙烯苯磺酸钠的重复单元。

Description

聚(钾和钠的苯乙烯苯磺酸盐)，其制备及其用途
相关申请
本申请要求得到于2002年6月22日提交的，第60/397,868号美国专利临时申请的权益。上述申请涉及的全部公开在此作为参考收入本篇。
本发明的背景
许多病原体产生毒素都是有害的，并且，在某些情况下，对宿主生命体来说，是致命的。由病原体产生的毒素一般可以被分为两种常规类型：外毒素和内毒素。外毒素一般是由病原体分泌的蛋白质或者是多肽。内毒素是在革兰阴性细菌的细胞壁的外层发现的脂多糖或者是脂蛋白。
每一个类型的毒素都伴随一些症状。内毒素可以引起发热、腹泻、呕吐，并且引起淋巴细胞、白细胞和血小板数量的减少。外毒素可引起溶血、败血症性休克、白细胞受破坏、呕吐、麻痹和腹泻。一些类别的外毒素，如肠毒素，作用于小肠，并引起大量的液体分泌物进入肠的内腔，导致腹泻。肠毒素是由如clostridium difficile，产气荚膜梭状芽孢杆菌，clostridium sordelli，金黄色葡萄球菌，Bacillus Cereus，霍乱弧菌，大肠杆菌和肠炎沙门菌在内的细菌产生的。
Clostridium difficile已经成为在医院和长期治疗的公共机构中的最普通的医院获得性有机体之一。这种有机体典型地感染那些正常肠道微生物区系已经被广谱抗生素的给药所扰乱的患者。与感染有关的腹泻和结肠炎表现出严重的内科和外科的并发症，导致发病率和死亡率的增长，并且平均延长医院停留时间将近三周。这对于老年人和极其有可能受到上述传染病感染的有严重的背景性疾病的患者来说尤其准确。
现在，许多对于例如C.difficile有关性腹泻的抗菌素有关性腹泻(AAD)的治疗方法都是不适当的。这样的治疗包括停止引起AAD症状的抗生素，并且使得正常的结肠菌群尽可能快速地恢复。然而，在大部份的情形下，这样还是不够，并且还有另一种抗生素，例如甲硝基羟乙唑或万古霉素，也被用来杀灭细菌。这些抗生素都有重大的缺陷，例如高比率的AAD复发率和对多种药物具有耐抗性的肠道球菌和葡萄球菌的潜在选择性。
更加有前途的治疗方法影响由肠毒素，例如C.difficile毒素A和B，所引起的肠道内部的损伤或者炎症。由C.difficile毒素产生的毒素损害黏膜，并且是造成结肠炎炎症的病原学的媒介。治疗方法包括使用阴性受控的聚合物来抑制由细菌产生的肠毒素，正如美国专利第6,270,755号，第6,290,946号，第6,419,914号，第6,517,826号和第6,517,827号中所描述的，全部的内容在此参考收入本篇。
病人经历腹泻都易受显著的电解质损失的影响，引起进一步的发病。治疗剂，例如阴离子聚合物，并不存在进一步的耗尽钾和其它电解质的可能性，对于患者人群来说是令人满意的。因此，在向患者给药的时候，增加生理学上钾和钠中性的阴性受控的聚合物，和/或增加其钾的含量是针对希望得到的效果已经预先选择好的和/或有利的生理学上的效果的阴性受控的聚合物，是有利的。这样的聚合物治疗剂将会由于该聚合物的给药而阻止钾和钠的进一步损失或者有其他所需的效果。
本发明的概要
现在已经发现包括苯乙烯钠和苯乙烯磺酸钾的重复单元的聚苯乙烯磺酸盐的无规共聚物在向患者给药的时候是生理学上的钾和钠中性的。另外还发现聚苯乙烯磺酸盐的无规共聚物能够抑制细菌的毒素，如肠毒素，从而治疗抗菌素有关性腹泻(以下简称″AAD″)。
在一个具体实施方案中，本发明的提供的是聚苯乙烯磺酸盐共聚物，优选的是无规共聚物，或者是包括聚苯乙烯磺酸盐共聚物的药物组合物，其中该共聚物包括由结构式(I)所表达的重复单元：
Figure A0381738300181
和由结构式(II)所表达的重复单元：
在另一个具体实施方案中，本发明的提供的是聚苯乙烯磺酸钠和聚苯乙烯磺酸钾的混合物或者是包括聚苯乙烯磺酸钠和聚苯乙烯磺酸钾的混合物的药物组合物。该混合物可以是聚苯乙烯磺酸钾和聚苯乙烯磺酸钠的粉末，浆液，悬浮液或者是溶液。
在另一个具体实施方案中，本发明的提供的是治疗AAD的方法，在此，满足治疗AAD需要的有效剂量的包括由结构式(I)和结构式(II)表达的重复单元的共聚物，或者是有效剂量的该混合物被给药到哺乳动物。在本发明中，“治疗”AAD指的是抑制AAD在易受感染的哺乳动物中的发作，预防性地治疗那些易受AAD感染的哺乳动物，治疗正在发病中的AAD，以及抑制AAD的复发。易受感染的哺乳动物是指有风险患有AAD或者是由于任何原因致使AAD复发的哺乳动物，包括使用可能破坏胃和肠道的正常微生物区系的广谱抗生素的使用，藉此导致AAD。
在另一个具体实施方案中，本发明的提供的是制备聚苯乙烯磺酸盐共聚物的方法。聚苯乙烯磺酸盐共聚物可以通过下面的任何一个步骤制备：共聚苯乙烯磺酸盐的钠盐和苯乙烯磺酸盐的钾盐(更适宜的是无规共聚，交替嵌段共聚，或交替共聚这些盐)，用钾离子交换一定比例的聚苯乙烯磺酸钠的钠离子，用钠离子交换一定比例的聚苯乙烯磺酸钾的钾离子，或者磺化聚苯乙烯然后用生成的聚苯乙烯磺酸和碱性的钠盐和钾盐的混合物反应。
在本发明的另外一个实施方案中，聚苯乙烯磺酸钠和聚苯乙烯磺酸钾的混合物可以通过将聚苯乙烯磺酸钠和聚苯乙烯磺酸钾物理上地混合在一起来制备。可接受的用于将聚苯乙烯磺酸钠和聚苯乙烯磺酸钾混合在一起的形态包括干态(如：粉末)、浆液和溶液。
本发明有许多优势。聚苯乙烯磺酸共聚物和混合物都是典型的生理学上的钠和钾中性，这样在向哺乳动物提供该共聚物或该混合物时导致在哺乳动物体内钾和/或钠水平的变化是可以忽略的。同样，用在本发明的方法中的组合物都可以使用聚合物合成的一般的技术不费力地制备。在此公开的共聚物和混合物一般不会与用来治疗身体方面其他感染的广谱抗生素相冲突，从而可以和广谱抗生素一起使用。
另外，本发明的该组合物及方法可以用来作为单一疗法，以抑制或防止疾病的发作，在发作后治疗疾病，或者抑制或防止疾病的复发。依照本发明的单一疗法在患者不能够忍受抗生素疗法的时候或者是在进一步的抗生素治疗已经不合时宜的时候(如、患者对抗生素治疗没有反应)具有独特的优势。患者不能忍受抗生素疗法指的是对于患者来说，抗生素治疗对于抗生素有关性腹泻是不可取的。
本发明的详细描述
本发明提供的聚苯乙烯磺酸盐的共聚物包括或说是组成有，由结构式(I)和结构式(II)所表示的重复单元。优选的是，约20％到约70％的重复单元由结构式(II)所表示，而约30％到约80％的重复单元由结构式(I)所表示。或者，约30％到约45％的重复单元由结构式(II)所表示，而约55％到约70％的重复单元由结构式(I)所表示；约35％到约40％的重复单元由结构式(II)所表示，而约60％到约65％的重复单元由结构式(I)所表示；或者约37％的重复单元由结构式(II)所表示，而约63％的重复单元由结构式(I)所表示。在另一个可供选择的方案中，约53％到约73％的重复单元由结构式(I)所表示而约27％到约47％的重复单元由结构式(II)所表示；约58％到约68％的重复单元由结构式(I)所表示，而约32％到约42％的重复单元由结构式(II)所表示；约60.5％到约65.5％的重复单元由结构式(I)所表示，而约29.5％到约44.5％的重复单元由结构式(II)所表示；或者，约62％到约64％的重复单元由结构式(I)所表示，而约36％到约38％的重复单元由结构式(II)所表示。
同样，本发明提供的聚苯乙烯磺酸盐的混合物包括约20％到约70％，约27％到约47％，约30％到约45％，约32％到约42％，约35％到约40％，约36％到约38％，或约37％的聚苯乙烯磺酸钾和约30％到约80％，约53％到约73％，约55％到约70％，约58％到约68％，约60％到约65％，约62％到约64％，或约63％聚苯乙烯磺酸钠。
共聚物和聚合物在混合物中的重量，有代表性的要大于100,000道尔顿，更合适的要大于400,000道尔顿，这样，该共聚物就足够大而不会被胃和肠的内腔吸收。低聚物的量被有利地减少到少于约0.3％，比较合适的是0.1％，更合适的是少于约0.05％(w/w)。重量的上限通常不是至关紧要的。有代表性的，本发明提供的共聚物和聚合物的重量从约100,000道尔顿到约5,000,000道尔顿，或者是约200,000道尔顿到约2,000,000道尔顿，或者是约300,000道尔顿到约1,500,000道尔顿，或者约400,000道尔顿到约1,000,000道尔顿。聚苯乙烯磺酸盐的共聚物或聚合物可以是交联的或者也可以不是交联的，但是更合适的是不交联的并且可溶于水。
在本发明的另一个实施方案提供的是聚苯乙烯磺酸盐聚合物中，至少10％，20％，30％，35％，50％或者75％的该聚合物的抗衡阳离子是钾阳离子。优选的，该聚苯乙烯至少有两种不同的抗衡阳离子，更优选的是仅仅有两种不同的抗衡阳离子，并且还要更加适宜的是这两种抗衡阳离子是钾和钠。有代表性的，约20％到约70％的抗衡阳离子是钾而约30％到约80％的抗衡阳离子是钠。或者，约30％到约45％的抗衡阳离子是钾和约55％到约70％的抗衡阳离子是钠；约35％到约40％的抗衡阳离子是钾和约60％到约65％的抗衡阳离子是钠；约37％的抗衡阳离子是钾和约63％的抗衡阳离子是钠；约50％到约60％的抗衡阳离子是钾和约40％到约50％的抗衡阳离子是钠；约60％到约70％的抗衡阳离子是钾和约30％到约40％的抗衡阳离子是钠；约70％到约80％的抗衡阳离子是钾和约20％到约30％的抗衡阳离子是钠；以及约80％到约90％的抗衡阳离子是钾和约10％到约20％的抗衡阳离子是钠。
同样，包括制药生可接受的载体或稀释液和如前面段落所描述的聚苯乙烯磺酸盐聚合物的药物组合物也被包括在本发明范围内。同样，治疗患有AAD或C.difficle相关性腹泻的哺乳动物的方法也包括在其中。该方法包括向哺乳动物给予有效剂量的如前面段落所描述的聚苯乙烯磺酸盐聚合物。
抗生素相关性腹泻可以通过本发明包括的方法来治疗，但是并不限于此，由毒素引起的AAD，例如由下列病菌产生的内毒素和/或外毒素：链球菌属spp.，包括肺炎链球菌，化脓性链球菌和血链球菌；沙门氏菌属spp.，包括肠炎沙门氏菌；弯曲杆菌属spp.，包括空肠炎弯曲杆菌；埃希氏菌属spp.，包括E.大肠杆菌；梭菌属spp.，包括Clostridium(梭状芽孢杆菌)difficile和Clostridium(梭状芽孢杆菌)botulinum(肉毒杆菌)；葡萄球菌spp.，包括金黄色葡萄球菌；志贺杆菌spp.，包括志贺痢疾杆菌；假单胞菌spp.，包括铜绿假单胞菌；博代杆菌spp.，包括百日咳博代杆菌；李斯特菌spp.，包括Listeria monocytogenes；霍乱弧菌；耶尔森氏菌属spp.，包括耶尔森氏菌小肠结肠炎；军团病菌属spp.，包括肺炎军团菌；杆菌属spp.，包括炭疽杆菌；螺旋杆菌spp.，包括H.pyroli；棒状杆菌spp.；放线杆菌属spp.；气单胞菌属spp.；类菌体pp.，包括脆弱类杆菌；奈瑟菌属spp，包括脑膜炎奈瑟菌；莫拉菌属SPP.，如卡他莫拉菌和巴斯德氏菌spp.。一般情况下，AAD是由弯曲杆菌属spp.，E.coli.，金黄色葡萄球菌，铜绿假单胞菌，霍乱弧菌，脆弱类杆菌，奈瑟菌属spp.，C.NOVI，产气荚膜梭状芽孢杆菌，或者clostridium sordelli所引起的。同样，AAD也可能是由原生动物毒素，如内阿米巴溶组织和棘阿米巴产生的毒素，以及由寄生生物产生的毒素所引起的。有代表性的AAD是Clostridium difficile相关性的腹泻。
本发明的药物组合物和治疗方法除了聚苯乙烯磺酸盐共聚物或混合物之外，可以任意地包括一种的能够有效的抵御AAD的抗生素。该抗生素可以同时给药，例如、以分散剂量和单次剂量的形式，或者是以适当的时间间隔顺次给药。有效的抵抗AAD的抗生素都典型地是那些抗菌药，如那些列在Goodman和Gilman所编著的《治疗学制药基础，第九版》上，在此通过参考收入本篇。可是，虽然抗菌性抗生素通常用于治疗AAD，但是许多抗生素抵御AAD的效力是有限的，因此减少了治愈患有AAD的患者的可能性。优选的，该抗生素是甲硝基羟乙唑或万古霉素。
该共聚物或聚合物可以通过口服给药，或直肠给药，如通过给药管。优选的，该共聚物或聚合物或药物组合物包括共聚物聚合物是通过口服给药的。共聚物或聚合物在给药时的形态，例如：粉末，药片，胶囊，溶液，浆液，悬浮液，分散体，或者乳状液，将取决于给药的渠道。适当的医药上的载体可包括不会与该化合物相结合的惰性成分。该载体应当不会引起生物上的排斥反应，例如，无毒性，非炎性，非免疫性并且在给药部位完全没有其它不希望出现的反应。制药上可接受的载体的实例包括：例如盐，商业上可以利用的惰性凝胶体，或者补充有白蛋白的液体，甲基纤维素或胶原蛋白基质。通常的制药上明确表达的技术也可以被运用，如那些在由Easton，PA的MACK出版公司出版的Remington的《制药科学》中所描述的。将组合物封装的方法(如装在坚固的凝胶或环糊精的包覆物内)对于本领域内普通技术人员来是众所周知的(Baker，et AL.“生物活性剂的控释给药”JohnWiley和Sons，1986)。
对于口服给药而言，该共聚物和聚合物可以容易地通过将该共聚物或聚合物与本领域的普通技术人员所周知的制药上可接受的载体相结合来调配。这样的载体使得本发明提供的共聚物和聚合物能够被调配成药片，药丸，糖衣丸，胶囊，液体，凝胶体，糖浆，浆液，悬浮液等等，用于被治疗的患者通过口服摄取。用于通过口服用的药物制备品可以通过将共聚物或聚合物与固体赋形剂结合，随意研磨得到的混合物，然后加工混合物的颗粒，在添加合适的助剂后而得到，如果需要，可以获得药片或糖衣片核。适当的赋形剂尤其包括：充填剂，如糖，包括乳糖，蔗糖，甘露醇或山梨糖醇；纤维素制备品，如玉米淀粉，小麦淀粉，稻米淀粉，马铃薯淀粉，明胶，西黄蓍树胶，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果需要的话，可以添加崩解剂，如交联聚乙烯吡咯烷酮，琼脂，或者是褐藻酸或它的盐如褐藻酸钠。
糖衣片核都被提供了合适的糖衣。为做到这一点，可以使用浓缩的糖液，该糖液可以随意地包括阿拉伯树胶，滑石粉，聚乙烯吡咯烷酮，聚羰乙烯凝胶，聚乙烯二醇，和/或二氧化钛，硝基纤维素溶液，以及合适的有机溶剂或溶剂的混合物。染料或颜料也可以加入到药丸或糖衣片芯用来识别或者说是辨别不同的组合物或活性化合物或聚合物药剂。
可以通过口腔服用的药物制备品包括由适当的材料制成的推装胶囊，如明胶；也包括由适当的材料制成的软密封胶囊，如明胶；以及可塑剂，如甘油或山梨糖醇。推装胶囊可包括与充填剂，如乳糖；结合剂，如各种淀粉；和/或润滑剂，如滑石粉或硬脂酸镁；以及可以随意添加的稳定剂相混合的共聚物或聚合物。在软胶囊中，该共聚物或聚合物可以溶解或悬浮于适当的液体中，如水性的(盐)溶液，乙醇，油脂，液体石蜡，或聚乙烯二醇。另外，还可以添加镇定剂。所有的用于口服给药的成分应该在剂量上适合于这样的给药方式。
本发明的共聚物或混合物的“有效量”指的是满足患者部分或全部治疗(如抑制)AAD需要的量，例如，通过改善，延迟发病，或者缩短AAD症状的持续时间，或者通过抑制AAD的复发。有效的量可以通过单次剂量或者是以适当的时间间隔(如小时)分散的一系列剂量给药。
特定的聚合物或共聚物的给药量将由个别的主要成分来确定，并且至少部分地考虑到易受感染的哺乳动物的大小，一般健康状况，年龄，性别，体重，药剂的耐药性，已知和未知的致病生物体的特性，被治疗的症状的严重性，以及所寻求的结果。该聚合物或共聚物可以单独给药，或者组成包括聚合物或共聚物以及一种或更多制药上可接受的载体、稀释液或赋形剂的药物组合物。该药物组合物也可以随意地包括一种或更多附加的药物，如抗生素，消炎药剂或止痛剂。
对于口服给药来说，共聚物或混合物(也就是，就在混合物中的聚合物的量而言)的给药剂量可以是约0.1克/天到约10克/天，优选的是从约1.0克/天到约7.0克/天，更优选的是从约2.0克/天到约6.6克/天。最优选的共聚物或聚合物的给药量是从约3.0克/天到约6.0克/天。
该聚苯乙烯苯磺酸的共聚物或聚合物的混合物，特别是在药物组合物，其中任何一种杂质用气相色谱法测量最好都少于约0.1％(w/w)，这样使杂质的总量少于0.5(w/w)。尤其要注意的是，1，2-二氯乙烷的量应该少于约0.0005％(w/w)。同样，通过HPLC测量到的苯乙烯的残余量应当少于约0.001％(w/w)。残余的氯化物和溴化物的量，通过离子色谱法测量时，各自都应当少于约1.0％。比较适宜的重金属在苯乙烯共聚物或聚合物的混合物中的含量是少于约0.002％(w/w)。微生物的含量是越少越有利，以致在每克需养型生物中不多于约500菌落形成单元(CFU)，不多于250cfu/g的真菌和酵母，并且没有可探测到的病原体。
依照本发明的聚苯乙烯磺酸盐的聚合物和共聚物也可以通过在以前描述过的方法制备。例如，美国专利第6,270,755号，第6,290,946号，第6,419,914号，第6,517,826号和第6,517,827号中描述的通过聚合反应苯乙烯磺酸盐来合成聚苯乙烯磺酸盐聚合物的方法(如，美国专利第6,290,946号中的例8和例12)。在苯乙烯磺酸钾和苯乙烯磺酸钠的聚合反应中，适当量的(如，约1到5个当量，优选的是约1.8到2.0个当量)苯乙烯磺酸钠与适当量的(如，约1到4个当量，优选的是约0.9到1.1个当量)苯乙烯磺酸钾发生聚合反应，生成一种共聚物，优选的是无规共聚物，其中约30％到约80％，约55％到约70％，约60％到约65％，或者是约63％的重复单元由苯乙烯磺酸钠组成，并且约20％到约70％，约30％到约45％，约35％到约40％，或者约37％的重复单元由苯乙烯磺酸钾组成。
在一个聚合反应苯乙烯磺酸钠和苯乙烯磺酸钾的方法中包括，将适当量的上述单体在水中(如，纯净水)混合，然后加热该混合物到约50℃到100℃，优选的是60℃到90℃，更优选的是80℃到85℃。添加入起催化作用量的聚合反应引发剂(如，过硫酸钠，AIBN)，并且在约50℃到120℃，优选的是60℃到100℃，更优选的是80℃到90℃，搅拌混合物至少4小时(优选的至少8小时)。然后将混合物冷却至约20℃到约40℃。上述的一个或所有步骤可以在氮气或纯氮气环境下进行操作。
当用钠离子交换聚苯乙烯磺酸钾中的一定比例的钾离子的时候，有代表性地，约30％到约80％，约55％到约70％，约60％到约65％，或者是约63％的钾离子被交换为钠离子。另外，当用钾离子交换聚苯乙烯磺酸钠中的一定比例的钠离子的时候，有代表性地，约20％到约70％，约30％到约45％，约35％到约40％，或者是约37％的钠离子被交换为钾离子。
在一个实例中，聚苯乙烯磺酸钾中的一定比例的钾离子可以通过将聚苯乙烯磺酸钾溶解到含有钠盐或者钠盐和钾盐的溶液中而被交换为钠离子。这里的钠盐包括氯化钠，溴化钠，硫酸钠，以及柠檬酸钠。在另一个实例中，聚苯乙烯磺酸钠中的一定比例的钠离子可以通过将聚苯乙烯磺酸钠溶解到含有钾盐或者钾盐和钠盐的溶液中而被交换为钾离子。这里的钾盐包括氯化钾，溴化钾，硫酸钾，以及柠檬酸钾。该溶液包括足够量且适当比例的钠(或钾)盐，以达到所需要的聚苯乙烯磺酸盐中钠/钾的比例。上述方法在将苯乙烯磺酸盐的钠盐转换为苯乙烯磺酸盐的钾盐时，以及在将苯乙烯磺酸盐的钾盐转换为苯乙烯磺酸盐的钠盐时，也是同样有效的。
聚苯乙烯磺酸钠中一定比例的钠离子也可以通过将聚苯乙烯磺酸钠与载有钾离子的阳离子交换树脂接触而被交换为钾离子。同样，聚苯乙烯磺酸钠中一定比例的钾离子也可以通过将聚苯乙烯磺酸钾与载有钠离子的阳离子交换树脂接触而被交换为钠离子。该阳离子交换树脂包含有足够量且合适比例的钠盐(或钾盐)以达到所需要的在聚苯乙烯磺酸盐中的钠/钾比例。上述方法对于将苯乙烯磺酸盐的钠盐转换苯乙烯磺酸盐的钾盐以及将苯乙烯磺酸盐的钾盐转换苯乙烯磺酸盐的钠盐，也是同样有效的。
离子交换过程包括可以是在一个模拟移动床(SMB)装置中完成抛弃模式、再生模式，或者是连续逆流模式的阳离子交换树脂。在抛弃模式中，每个合成过程使用的都是新鲜的阳离子交换树脂。在再生模式中，在离子交换完成以后，阳离子交换树脂与包含钠盐和/或钾盐的溶液接触，这样使得树脂中离子的含量部分或全部地恢复到离子交换前的离子含量。这样的阳离子交换树脂可以不止一次地用于合成过程。在连续逆流模式中，离子交换是在模拟移动床装置中进行的，这样使得在处理过程进行中，再生剂化学品的消耗和浪费的趋势都被较少到最小程度，并且在过程连续期间阳离子交换树脂得到再生。上述方法对于将苯乙烯磺酸盐的钠盐转化为苯乙烯磺酸盐的钾盐以及将苯乙烯磺酸盐的钾盐转化为苯乙烯磺酸盐的钠盐的时候也是有效的。
聚苯乙烯磺酸钠中一定比例的钠离子也可以通过电渗析来与钾离子交换。同样，聚苯乙烯磺酸钠中一定比例的钾离子也可以通过电渗析来与钠离子交换。在电渗析过程中，例如，聚苯乙烯磺酸钠溶液和其中含有钾盐(如，硫酸钾，氯化钾)的溶液都通过流经层叠的阳离子和/或阴离子交换隔膜组成的间隔通道。如电压，扩散流密度，溶液的流速，以及顺流或逆流的操作模式等条件都得到控制，以产生有所需要的钠和钾离子含量的共聚物。电渗析可以使用例如从TokoyaMa Soda和Asahi获得的商业上可得到的电渗析隔膜来完成。上述方法对于将苯乙烯磺酸盐的钠盐转换为苯乙烯磺酸盐的钾盐以及将苯乙烯磺酸盐的钾盐转换为苯乙烯磺酸盐的钠盐也是适用的。
聚苯乙烯也可以磺化，例如，通过将聚苯乙烯与浓硫酸，发烟硫酸，三氧化硫，或三氧化硫/吡啶硫酸组合物反应，然后加热混合物(如，对于硫酸加热到40℃至50℃，对于发烟硫酸加热到20℃至25℃)。生成的聚苯乙烯磺酸被大量的冲洗，如，用水，直到pH值增加到4-5。该聚苯乙烯磺酸优选的用适当的碱性钠盐、碱性钾盐、或它们的混合物(部分，或者，更优选的是完全)中和。在用碱性钠盐和钾盐的混合物与聚苯乙烯磺酸反应的时候，有代表性地，约30％到约80％，约55％到约70％，约60％到约65％，或者是约63％的该混合物是一种或更多种碱性钠盐，并且，约20％到约70％，约30％到约45％，约3 5％到约40％，或者是约37％的该混合物是一种或多种碱性钾盐。碱性钠盐包括，如，氢氧化钠，碳酸钠，和重碳酸钠。碱性的钾盐包括，如，氢氧化钾，碳酸钾，和重碳酸钾。
通过前面描述的任何一种方法合成的共聚物可以通过超滤该共聚物来净化。有代表性的，超滤作用与离子交换同时进行或在离子交换之后。对于包括电渗析的过程，超滤作用优选的发生在电渗析之前。超滤共聚物有代表性的包括一个或多个稀释和浓缩共聚物的循环过程，由此，离子不再被束缚于共聚物，低聚物，并且其他污染物都被迫通过隔膜(如，允许分子量从少于10,000kDa到300,000kDa的分子和离子通过的隔膜)然后在浓缩过程时移走。超滤作用可以通过商业上可得到的装置来完成，如从Millipore，Sartorius，和Pall获得。如果使用的隔膜的尺寸适当的话，上述方法对于将苯乙烯磺酸盐的钠盐转换为苯乙烯磺酸盐的钾盐以及将苯乙烯磺酸盐的钾盐转换为苯乙烯磺酸盐的钠盐的时候也是适用的。
在一个超滤作用的方法中，钠/钾的聚苯乙烯磺酸盐共聚物溶液用水(如纯净水)随意稀释，得到包含约1％到约3％(例如，约1.5％到约2.5％，或者是约2％)重量百分比的共聚物的溶液。该稀释溶液被加热到约40℃到约50℃。在超滤作用期间，保留物被重复利用以多次循环净化该共聚物。加入水以维持一个大致不变的体积。其pH值也被监控，以使其维持在大约10(或更大的)pH值水平上。如果pH值小于10，也可以添加碱(如，氢氧化钠或氢氧化钾)。一旦达到所需要的纯度(通过测量溶液的传导性，优选的传导性小于250Micros/cm)，溶液被浓缩以得到包含重量百分比约为3％到约6％(例如，约4％)的共聚物的溶液。在浓缩期间，如果有必要的话，仍要监控和调节pH值。为了获得重量百分比约为8％到约15％(如，约10％)的共聚物的溶液，该溶液可以随意地通过减压蒸馏进一步浓缩。在一个实例中，在减压蒸馏期间，温度并没有超过约50℃。在另一个实例中，在减压蒸馏期间，温度并没有超过约80℃。
浓缩或蒸馏后的共聚物溶液可以使用普通人或本领域内的普通技术人员所周知的传统的技术来干燥以获得固态的共聚物。有代表性的方法是，连续烘干，直到涉及干燥的任何进一步的重量损失少于约10％。然后，干燥后的共聚物被调配到药物组合物中。另外，该共聚物的溶液也可以被调配到药物组合物中。
实施例
实例1
保护Vero细胞免受由C.difficile毒素A和B产生的细胞毒素的影响
准备好的融合性Vero细胞单分子层(ATCC#CCL-81)装在96号储器微量滴液托盘中。提纯的C.difficile毒素A和B从TechLab(TechLab，Blackburg VA)获得。该单分子层是由C.difficile toxin A(10ng/ml)或者toxin B(1ng/ml)在存在连续稀释的聚合物的情况下培育而成。这些毒素的浓度都被预先发现在18-24小时内引起100％的细胞形成圆形。细胞形成圆形的过程受到24小时观察和记录。提供100％的保护免于细胞形成圆形的聚合物的浓度如表1所记录。结果代表各重复井结果的平均值。
表1：提供100％Vero单层细胞免受毒素A和毒素B调节引起
            细胞形成圆形的聚合物浓度
    聚合物  提供100％保护免受毒素A或毒素B影响的聚合物浓度(mg/ml)
  毒素A     毒素B
聚苯乙烯磺酸钠   0.0038-0.0078     1.25
聚(苯乙烯磺酸钠和钾)   0.0039-0.0078     1.25
准备好的融合性Vero细胞单分子层(ATCC#CCL-81)装在96号储器微量滴液托盘中。提纯的C.difficile毒素A和B从TechLab(TechLab，Blackburg VA)获得。单分子层是由连续稀释的C.difficile毒素A或者毒素B在10mg/ml的聚合物存在的情况下培育而成。细胞形成圆形的过程受到24小时观察。被聚合物(没有单分子层的环绕)完全中和的毒素A和者毒素B的最高浓度如表2所示。结果表示各重复井的平均值。
表2.被聚合物中和的毒素的最高浓度
    治疗       被5mg/ml聚合物中和的最大浓度
    聚苯乙烯磺酸钠   聚(苯乙烯磺酸钠和钾)
    毒素A     10ng/ml   10ng/ml
    毒素B     0.031ng/ml   0.031ng/ml
实例2
实施例2通过氯化钾添加物和超滤作用制备聚苯乙烯磺酸钠/钾
干燥的固体聚苯乙烯磺酸钠粉末溶于去离子水中，得到500g浓度为1％(w/w)的聚苯乙烯磺酸盐溶液。将氯化钾(1.032克)加入该溶液中，然后进行超滤作用(UF)。超滤作用使用300kDa的介质隔膜5次将1％的溶液浓缩成2％的聚苯乙烯磺酸盐溶液，然后在步骤之间用去离子水将溶液稀释成1％(w/w)的聚苯乙烯磺酸盐溶液。超滤作用的过程在40℃到60℃的温度范围内进行。
合成的产物进行感应耦合等离子体发射光谱学分析(ICP-OES)。样品对照NaCl/KCl的校准曲线通过直接注入进行ICP-OES分析，当1∶50稀释过的清洁样本时，接着进行超滤作用(30分钟，14000xg，通过LOKDA Nanosep过滤器)。ICP-OES分析表明，37％的可交换离子是钾离子。
实施例3
聚苯乙烯磺酸钠/钾的共聚物的制备
在一个反应器中充满了200升的纯净水，然后加入26.2千克的苯乙烯磺酸钠和15.1千克苯乙烯磺酸钾。反应器中的物质被加热到约80℃至85℃以形成溶液。往反应器中加入由57克过硫酸钠溶入1升纯净水所形成的溶液，以形成聚苯乙烯磺酸钠/钾的共聚物。反应器中的物质在温度为约80℃至90℃的状态下搅拌21小时。然后将反应器里面的物质冷却到约32℃。
反应器中的物质被注入桶中，然后将大约1/8的该溶液(30千克)加回到反应器中，然后用200升的纯净水稀释。将该混合物搅拌约30分钟，然后注入桶中。该稀释步骤重复适用于其他七份大约30公斤的溶液。
大约一半的稀释过的溶液(932公斤)被加入反应器，该容器用5升/分钟的氮气吹洗过。在搅拌的状态下，该稀释过的溶液被加热到40℃到50℃之间。聚苯乙烯磺酸盐共聚物用超滤作用净化。在超滤作用期间，通过添加1554升纯净水，使得该稀释溶液的量保持在近似不变。溶液的pH值在整个超滤作用过程期间受到监控，以使之维持在pH值约为10的水平上。在净化过程完成之后，净化过的聚苯乙烯磺酸盐(PSS)共聚物溶液使用超滤作用隔膜浓缩，以得到大约4％(w/w)的聚苯乙烯磺酸盐(PSS)共聚物溶液，并持续监控pH值(在浓缩过程的快要结束的时候加入40毫升的32％w/w的NaOH溶液)。净化后的聚苯乙烯磺酸盐(PSS)共聚物溶液被冷却到40℃以下，最终的量约为400升。同样的净化步骤实施于剩余的一半稀释过的溶液，其过程中不添加NaOH。这两种浓缩后的聚苯乙烯磺酸盐(PSS)共聚物溶液在反应器中混合。溶液在约80℃的状态下被进一步减压蒸馏，以减少体积约425升(获得约428升的进一步的浓缩液)。该进一步的浓缩液包括约10％w/w的聚苯乙烯磺酸盐(PSS)共聚物。核查并确定了的pH值约为10.3。该进一步的浓缩液被冷却到40℃以下。
实施例4
聚苯乙烯磺酸钠/钾的制备与净化
将大约950升的纯净水加入到容器中，同时加入约100千克的大约20％(w/w)的聚苯乙烯磺酸钠(Na PSS)的水溶液。在室温下搅动该混合物，直到该聚苯乙烯磺酸钠(Na PSS)溶液溶解。取一个样本用于分析Na PSS的含量。
将氯化钾(大约4.4千克)加入该混合物中，用力搅动约10分钟，以制备大约2％(w/w)的聚苯乙烯磺酸钠/钾的溶液(Na/K的PSS)。测量该Na/K的PSS溶液的pH值，并用1升的纯净水、200克85％的KOH和330克的NaOH配制的碱性溶液将其pH值范围调节到10到11的之间(优选的是10.75)。再次取一个样本用于测量Na/K的PSS的含量以及溶液中钠和钾的比率。溶液通过0.5微米的过滤器。
这些步骤都被重复两次以制备大约2000升2％的Na/K的PSS溶液。
该2％的Na/K的PSS溶液被加热到40℃到50℃之间，然后开始超滤作用(该超滤作用装置在净化之前经过了碱性处理和清洗)。在超滤作用开始和结束的过程中，需要测量溶液的pH值。用前面所述制备的碱性溶液将pH值调节到10到11的pH值范围之间(目标是10.75)。当渗透的量达到大约1050升的时候，从Na/K的PSS溶液中取一个样本用于分析Na/K的PSS的含量。当Na/K的PSS的含量达到4.0±0.2％的时候，完成一个超滤作用过程的循环。经过第四个超滤作用过程的循环之后，测量溶液中钠/钾的比率以及盐的含量。超滤作用过程不停的重复，直到经过渗透后盐的含量减少到所需要的水平。如果残余的盐的含量太高，那么，在下一个超滤作用循环之前，往保留物中添加大约1050升的纯净水。
在获得所需要的盐的含量之后，由最后的超滤作用循环产生的大约为4％(w/w)的Na/K的PSS溶液被浓缩成为9±1％(w/w)的溶液。伴随着浓缩的过程测量pH值，并且用如前所述制备的碱性溶液调节pH值在10到11之间(优选的为11.75)。加热溶液到大约80℃，并且维持该温度1小时以上。然后冷却该溶液。
实施例5
通过电渗析制备聚苯乙烯磺酸钠/钾
电渗析的过程通过使用2升2％(重量比)的聚苯乙烯磺酸钠溶液(Na-PSS)作为原料溶液来完成。浓缩溶液包括2升的5克/升的NaCl的水溶液。0.1eq/L的KCl的水溶液被用作稀释液。
电渗析的隔膜层叠组件由五种单元构成，每一个都包含交换阳离子，阴离子和阳离子隔膜。整个有效单元的面积为0.1平方米。
电渗析以分批处理的方式在电流密度恒定为10mA/cm2的情况下进行。Na的PSS溶液的温度保持在55℃。三种溶液(物料/产品，稀释液，和浓缩液)以大约120升/小时的速度流动经过适当的单元通道。在电渗析期间，监测三种溶液的导电性。
在电流通过电渗析隔膜层叠组件14分钟之后，该过程就被认为已经完成。分析一个产品溶液的样本显示有35mol％的钾离子。通过两个相似的重复试验显示的钾离子的含量是36％和38％。
实施例6
使用阳离子交换树脂制备聚苯乙烯磺酸钠/钾
离子交换树脂床通过放置200ml的钠的形式的强酸阳离子树脂到3厘米直径的玻璃柱状体中来制备。该树脂通过让1升1.6N的KCl溶液缓慢地流过而被转换为钾的形式。该树脂用去离子水彻底地清洗，直到流出物中所含的氯化物达到可以忽略的程度。
离子的转换过程通过将4.25升4％(重量)的聚苯乙烯磺酸钠(Na-PSS)溶液缓慢的流过(流速大约为5毫升/分钟)树脂床来完成。另外的1升去离子水用于清洗床层。通过全部收集到的流出物表明，在离子交换之后PSS中含40mol％的钾(以及60mol％的钠)。聚苯乙烯磺酸钠/钾共聚物产品的出材率大于95％。
树脂进一步用1升的去离子水清洗，然后用720毫升1.6N的KCl溶液再生。树脂被去离子水彻底地清洗直到显示表明流出物中氯化物含量可以忽略不计。
另一部分4.25升4％(重量)的聚苯乙烯磺酸钠(Na-PSS)溶液缓慢的流经再生后的树脂床。另外1升的去离子水用于清洗床层。另外的1升去离子水用于清洗床层。通过全部收集到的流出物表明，PSS中含41mol％的钾。PSS-Na/K产品的出材率大于95％。
这些结果表明，离子交换树脂可以用于包括部分地转换Na的PSS为钠/钾的聚苯乙烯磺酸盐共聚物以及树脂再生的循环过程。
虽然本发明已经通过涉及优选实施方案进行了非常详细地展示和描述，本领域中的那些普通技术人员可以理解，可由此产生的在形式和细节上的不同的并不会超出由下面的权利要求所构成的本发明的范围的变化。

Claims (77)

1.一种聚苯乙烯磺酸盐共聚物，其中该共聚物包括：由结构式(I)表示的重复单元：
以及由结构式(II)表示的重复单元：
2.依照权利要求1所述的共聚物，其中该共聚物包括由结构式(I)和结构式(II)表示的重复单元。
3.依照权利要求1所述的共聚物，其中30％到80％的重复单元是由结构式(I)表示的，并且20％到70％的重复单元是由结构式(II)表示的。
4.依照权利要求3所述的共聚物，其中该共聚物分子量的范围是从100,000到5,000,000道尔顿。
5.依照权利要求4所述的共聚物，其中该共聚物分子量的范围是从300,000到1,500,000道尔顿。
6.依照权利要求3所述的共聚物，其中该重复单元是非交联的。
7.一种药物组合物，包括制药学上可接受的载体和聚苯乙烯磺酸盐共聚物，其中该共聚物包括由结构式(I)表示的重复单元：
以及由结构式(II)表示的重复单元：
Figure A038173830003C2
8.依照权利要求7所述的药物组合物，其中30％到80％的重复单元是由结构式(I)表示的，并且20％到70％的重复单元是由结构式(II)表示的。
9.依照权利要求8所述的药物组合物，进一步包括能够有效地抵御抗生素相关性腹泻的抗生素。
10.依照权利要求9所述的药物组合物，其中该抗生素是甲硝基羟乙唑或者是万古霉素。
11.一种治疗哺乳动物的抗生素相关性腹泻的方法，包括向所述的哺乳动物给予有效量的聚苯乙烯磺酸盐共聚物，其中该共聚物包括由结构式(I)表示的重复单元：
Figure A038173830004C1
以及由结构式(II)表示的重复单元：
Figure A038173830004C2
12.一种治疗哺乳动物的C.difficile相关性腹泻的方法，包括向所述的哺乳动物给予有效量的聚苯乙烯磺酸盐共聚物，其中该共聚物包括由结构式(I)表示的重复单元：
以及由结构式(II)表示的重复单元：
Figure A038173830005C2
13.依照权利要求12所述的方法，进一步包括同时地、连续地向所述哺乳动物给予有效抵御C.difficile的抗生素。
14.依照权利要求13所述的方法，其中30％到80％的重复单元是由结构式(I)表示的，并且20％到70％的重复单元是由结构式(II)表示的。
15.依照权利要求13所述的方法，其中所述的抗生素是甲硝基羟乙唑或者是万古霉素。
16.一种抑制抗生素相关性腹泻在哺乳动物中发作的方法，包括向所述的哺乳动物给予有效量的聚苯乙烯磺酸盐共聚物，其中该共聚物包括由结构式(I)表示的重复单元：
以及由结构式(II)表示的重复单元：
Figure A038173830006C2
17.依照权利要求16所述的方法，其中该抗生素相关性腹泻是C.difficile相关性腹泻。
18.一种抑制抗生素相关性腹泻在易受感染的哺乳动物中复发的方法，包括向所述的哺乳动物给予有效量的聚苯乙烯磺酸盐共聚物，其中该共聚物包括由结构式(I)表示的重复单元：
Figure A038173830007C1
以及由结构式(II)表示的重复单元：
19.依照权利要求18所述的方法，其中30％到80％的重复单元是由结构式(I)表示的，并且20％到70％的重复单元是由结构式(II)表示的。
20.依照权利要求19所述的方法，其中该抗生素相关性腹泻是C.difficile相关性腹泻。
21.一种用于抑制抗生素相关性腹泻在易受感染的哺乳动物中复发的治疗方案，包括作为单独治疗事件，同时或连续地给予广谱抗菌素和治疗上有效的量的聚苯乙烯磺酸盐共聚物的组合物，其中该共聚物包括由结构式(I)表示的重复单元：
以及由结构式(II)表示的重复单元：
22.依照权利要求21所述的治疗方案，其中30％到80％的重复单元是由结构式(I)表示的，并且20％到70％的重复单元是由结构式(II)表示的。
23.依照权利要求22所述的治疗方案，其中所述的广谱抗菌素是甲硝基羟乙唑或者是万古霉素。
24.依照权利要求23所述的治疗方案，其中所述的抗菌素相关性腹泻是C.difficile相关性腹泻。
25.一种制备包括苯乙烯磺酸钾和苯乙烯磺酸钠的重复单元的聚苯乙烯磺酸盐共聚物的方法，所述的方法包括聚合苯乙烯磺酸盐的钠盐和苯乙烯磺酸盐的钾盐以形成聚苯乙烯磺酸盐的共聚物。
26.依照权利要求25所述的方法，其中在1到5个当量之间苯乙烯磺酸盐的钠盐与在1到4个当量之间的苯乙烯磺酸盐的钾盐发生聚合反应，由此生成聚苯乙烯磺酸盐共聚物。
27.依照权利要求26所述的方法，其中苯乙烯磺酸盐的钾盐是由苯乙烯磺酸盐的钠盐通过加入钾盐并且经过超滤作用而制备的。
28.依照权利要求26所述的方法，其中苯乙烯磺酸盐的钾盐是由苯乙烯磺酸盐的钠盐通过将该钠盐与阳离子交换树脂接触而制备的。
29.依照权利要求26所述的方法，其中苯乙烯磺酸盐的钾盐是由苯乙烯磺酸盐的钠盐通过电渗析而制备的。
30.依照权利要求26所述的方法，其中苯乙烯磺酸盐的钠盐是由苯乙烯磺酸盐的钾盐通过加入钠盐并且经过超滤作用而制备的。
31.依照权利要求26所述的方法，其中苯乙烯磺酸盐的钠盐是由苯乙烯磺酸盐的钾盐通过将该钾盐与阳离子交换树脂接触而制备的。
32.依照权利要求26所述的方法，其中苯乙烯磺酸盐的钠盐是由苯乙烯磺酸盐的钾盐通过电渗析而制备的。
33.一种制备包括苯乙烯磺酸钾和苯乙烯磺酸钠的重复单元的聚苯乙烯磺酸盐共聚物的方法，所述方法包括用钾离子交换聚苯乙烯磺酸钠的一部分钠离子的步骤，以生成聚苯乙烯磺酸盐共聚物。
34.依照权利要求33所述的方法，其中20％到70％的钠离子被交换为钾离子。
35.依照权利要求34所述的方法，其中钠离子被交换为钾离子是通过将聚苯乙烯磺酸钠溶于包含有钾盐或钾盐和钠盐的溶液中来进行的。
36.依照权利要求33所述的方法，进一步包括通过超滤作用同时或随后用钾离子交换钠离子来提纯聚苯乙烯磺酸盐共聚物的步骤。
37.依照权利要求36所述的方法，其中聚苯乙烯磺酸盐中的钠离子被交换为钾离子是通过将聚苯乙烯磺酸钠与载有钾离子的阳离子交换树脂接触来完成的，并且其中超滤作用在钠离子被交换为钾离子之后执行。
38.依照权利要求37所述的方法，其中离子交换是以抛弃的模式完成的。
39.依照权利要求37所述的方法，其中离子交换是以再生的模式完成的。
40.依照权利要求37所述的方法，其中离子交换是在模拟移动床装置中以连续逆流的模式完成的。
41.依照权利要求36所述的方法，其中聚苯乙烯磺酸钠中20％到70％的钠离子被交换为钾离子。
42.一种制备包括苯乙烯磺酸钾和苯乙烯磺酸钠重复单元的聚苯乙烯磺酸盐共聚物的方法，所述的方法包括用钠离子交换聚苯乙烯磺酸钾的一部分钾离子，以生成聚苯乙烯磺酸盐共聚物的步骤。
43.依照权利要求42所述的方法，其中30％到80％的钾离子被交换为钠离子。
44.依照权利要求43所述的方法，其中通过将聚苯乙烯磺酸钾溶入含有钠盐或钾盐和钠盐的溶液中来使钾离子被交换为钠离子。
45.依照权利要求42所述的方法，进一步包括超滤聚苯乙烯磺酸盐共聚物的步骤，同时或随后将钾离子交换为钠离子。
46.依照权利要求45的方法，其中聚苯乙烯磺酸钾中的钾离子被交换为钠离子是通过将聚苯乙烯磺酸钾与载有钠离子的阳离子交换树脂接触完成的，并且其中超滤作用在钾离子被交换为钠离子之后进行。
47.依照权利要求46的方法，其中离子交换是以抛弃的模式进行的。
48.依照权利要求46的方法，其中离子交换是以再生的模式进行的。
49.依照权利要求46所述的方法，其中离子交换是在模拟移动床装置中以连续逆流的模式完成的。
50.依照权利要求45所述的方法，其中聚苯乙烯磺酸钾中的30％到80％的钾离子被交换为钠离子。
51.一种制备包括苯乙烯磺酸钾和苯乙烯磺酸钠重复单元的聚苯乙烯磺酸盐共聚物的方法，所述的方法包括：磺化聚苯乙烯，然后用合成的聚苯乙烯磺酸与包括碱性的钾盐和钠盐的混合物反应。
52.依照权利要求51所述的方法，其中碱性钠盐和钾盐的混合物包括30％到80％的一种或多种碱性钠盐和20％到70％的一种或多种碱性钾盐。
53.依照权利要求52所述的方法，其中所述的方法进一步包括超滤聚苯乙烯磺酸盐共聚物的步骤。
54.一种制备包括苯乙烯磺酸钾和苯乙烯磺酸钠重复单元的聚苯乙烯磺酸盐共聚物的方法，所述的方法包括：通过电渗析用钾离子交换聚苯乙烯磺酸钠中的一部分钠离子。
55.依照权利要求54的方法，其中聚苯乙烯磺酸钠中20％到70％的钠离子被交换为钾离子。
56.依照权利要求55的方法进一步包括：在电渗析之前的超滤聚苯乙烯磺酸钠的步骤。
57.一种制备包括苯乙烯磺酸钾和苯乙烯磺酸钠重复单元的聚苯乙烯磺酸盐共聚物的方法，所述的方法包括：通过电渗析用钠离子交换聚苯乙烯磺酸钾中的一部分钾离子。
58.依照权利要求57所述的方法，其中聚苯乙烯磺酸钾中的30％到80％的钾离子被交换为钠离子。
59.依照权利要求58的方法，进一步包括：在电渗析之前的超滤聚苯乙烯磺酸钾的步骤。
60.一种混合物，包括聚苯乙烯磺酸钾和聚苯乙烯磺酸钠。
61.依照权利要求60所述的混合物，其中该混合物包括20％到70％的聚苯乙烯磺酸钾和30％到80％的聚苯乙烯磺酸盐。
62.依照权利要求60所述的混合物，其中聚苯乙烯磺酸钾和聚苯乙烯磺酸钠的分子量范围在300,000到1,500,000道尔顿之间。
63.一种药物组合物，包括制药上可接受的载体和聚苯乙烯磺酸钾与聚苯乙烯磺酸钠的混合物。
64.依照权利要求63所述的药物组合物，其中该混合物包括20％到70％的聚苯乙烯磺酸钾和30％到80％的聚苯乙烯磺酸钠。
65.一种治疗在哺乳动物中的抗生素相关性腹泻的方法，包括向所述的哺乳动物给予有效剂量的聚苯乙烯磺酸钠和聚苯乙烯磺酸钾。
66.一种治疗在哺乳动物中的C.difficile相关性腹泻的方法，包括向所述的哺乳动物给予有效剂量的聚苯乙烯磺酸钠和聚苯乙烯磺酸钾。
67.依照权利要求66所述的方法，进一步包括：同时地，或者连续地向所述的哺乳动物给予有效抵御C.difficile的抗生素。
68.依照权利要求67所述的方法，其中该混合物包括20％到70％的聚苯乙烯磺酸钾和30％到80％的聚苯乙烯磺酸钠。
69.依照权利要求66所述的方法，其中该抗生素是甲硝基羟乙唑或者是万古霉素。
70.一种聚苯乙烯磺酸盐聚合物，其中至少10％的抗衡阳离子是钾的阳离子。
71.依照权利要求70所述的聚合物，其中该聚合物有两种抗衡阳离子。
72.依照权利要求71所述的聚合物，其中该两种抗衡阳离子是钾和钠。
73.依照权利要求72所述的聚合物，其中约20％到4约70％之间的抗衡阳离子是钾，并且约30％到约80％之间的是钠。
74.一种治疗患有抗生素相关性腹泻或C.difficle相关性腹泻的哺乳动物的方法，包括向哺乳动物给与有效剂量的聚苯乙烯磺酸盐的聚合物，其中该聚合物至少10％的抗衡阳离子是钾的阳离子。
75.依照权利要求74所述的方法，其中该聚合物有两种不同的抗衡阳离子。
76.依照权利要求75所述的方法，其中该两种抗衡阳离子是钾和钠。
77.依照权利要求76的方法，其中约20％到约70％的抗衡阳离子是钾，以及约30％到80％的抗衡阳离子是钠。
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