CN108997233B - 一种(z)-构型烯酯三唑化合物的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种(Z)‑构型烯酯三唑化合物的合成方法，该方法是以烷基或芳基叠氮、各种醇和各种取代的5‑卤代‑2‑糠醇类化合物为起始原料，通过一个路易斯酸促进的[3+2]‑环加成/呋喃开环/酯化串联反应生成(Z)‑构型的1,2,3‑三唑与烯酯共轭的骨架结构，即(Z)‑构型烯酯三唑化合物。本发明操作简单，所用试剂为低成本路易斯酸，且底物范围适用广泛，可用于合成一系列高官能团取代的复杂烯酯三唑化合物，具有高度的步骤经济性、产物结构多样性和(Z)‑构型的立体专一性。

Description

一种(Z)-构型烯酯三唑化合物的合成方法
技术领域
本发明涉及一种(Z)-构型烯酯三唑化合物的合成方法。
背景技术
以1,2,3-三氮唑为代表的含氮杂环化合物是一类非常重要的化合物，具有良好的生物活性和结构多样性。尤其是1,2,3-三氮唑与α,β-不饱和酯基共轭形成的烯酯三唑化合物已经在抗癌新药研发中具有一定的应用。传统的多步有机合成过程中需要有大量的分离、提纯等过程，步骤繁多，效率低下。因此，从简单易得的原料出发，发展具有高度步骤经济性的串联反应和多组分反应，进而实现复杂结构的高效构建，对于减少有机合成过程中人力、物力等浪费具有重要的意义。
对于1,2,3-三氮唑的合成，以铜或其他金属催化的Huisgen叠氮-炔环加成(AAC)已经被广泛地发展；具有张力的炔参与的环加成也已经成为非常重要的合成工具并被大量应用。与拉电子官能团共轭的炔也可以通过温和的条件合成三唑。与酯基共轭的烯胺或烯醇也可以和叠氮化合物经过环加成/消除反应合成三唑。但是，很明显，所有这些已报道的合成方法对于上述的复杂烯酯三唑结构缺乏足够的合成能力。因此，更加有效的合成复杂烯酯三唑化合物的方法值得研究。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服现有方法起始原料复杂、合成路线长、反应产率低、反应条件苛刻等缺点，提供一种原料易得、操作简单，通过串联反应高效合成(Z)-构型烯酯三唑化合物的方法。
解决上述技术问题所采用的技术方案是：以二氯甲烷为溶剂，将式Ⅰ所示的醇、式Ⅱ所示的5-卤代-2-糠醇类化合物、式Ⅲ所示的叠氮化物在SnCl4和叔胺的作用下，-20℃～室温反应，得到式IV所示的(Z)-构型烯酯三唑化合物，反应方程式如下：
Figure BDA0001750848040000011
式中的R1代表C1～C4烷基、C5～C8环烷基、苯基、苄基、卤代苄基、C1～C4烷基取代的苯基、卤代苯基、硝基取代苯基、高丙炔基、烯丙基、薄荷醇基、胆固醇基中任意一种，R2代表H或C1～C4烷基，R3代表H、C1～C4烷基、环己基、苄基、烯丙基中任意一种，R4代表C1～C4烷基、C5～C8环烷基、C2～C4烯基、苯基、C1～C4烷基取代的苯基、卤代苯基、苄基、卤代苄基、C1～C4烷氧基取代的苄基、二级苄基中任意一种，X代表Br或Cl。
上述R1优选代表C1～C4烷基、C5～C6环烷基、苯基、苄基、4-甲基苯基、4-异丙基苯基、4-溴代苄基中的任意一种；R2优选代表H或甲基；R3优选代表H、异丙基、正丁基、环己基、苄基、烯丙基中任意一种；R4优选代表正丁基、环戊基、环己基、烯丙基、4-甲基苯基、4-甲氧基苄基、4-溴苄基、4-氯苯基、苄基、二级苄基中任意一种。
上述合成方法中，优选5-卤代-2-糠醇类化合物与醇、叠氮化物的摩尔比为1:1.2～2:1.1～1.5，SnCl4的加入量为5-卤代-2-糠醇类化合物摩尔量的1～1.2倍。
上述合成方法中，所述的叔胺为吡啶、三乙胺或N,N-二异丙基乙胺，优选叔胺的加入量为5-卤代-2-糠醇类化合物摩尔量的1.3～2倍。
本发明的有益效果：
本发明从简单易得的原料出发，通过醇、5-卤代-2-糠醇类化合物和叠氮化物，在路易斯酸SnCl4和叔胺的作用下发生一锅三组分[3+2]环加成/呋喃开环/酯化串联反应，合成高度官能团化的(Z)-构型烯酯三唑化合物。本发明将串联反应与多组分反应联合应用，可以最大程度避免中间体的分离与提纯过程，从而提高反应效率，提高了原子利用率，对于合成1,2,3-三氮唑与α,β-不饱和酯基相连的这类多取代复杂烯酯三唑化合物具有重要的意义，从而可以更简单、更高效的构建目标分子化合物库。
本发明操作简单，所用试剂为低成本路易斯酸，其底物范围适用广泛，并具有高度的步骤经济性、产物结构多样性和(Z)-构型的立体专一性。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进一步详细说明，但本发明的保护范围不仅限于这些实施例。
实施例1
合成结构式如下的(Z)-O-甲基-3-(1-环己基-1H-1,2,3-三唑-4-基)丙烯酸酯
Figure BDA0001750848040000031
向25mL圆底烧瓶里加入176mg(1.0mmol)5-溴-2-呋喃甲醇、150mg(1.2mmol)环己基叠氮和152mg(1.5mmol)三乙胺，再加入5mL干燥的二氯甲烷为反应溶剂，搅拌1min使混合均匀。然后将反应液置于冰水浴中，先后加入1.1mL1mol/L SnCl4的二氯甲烷溶液和48mg(1.5mmol)甲醇，将该混合物缓慢升至室温下反应，并用薄层色谱法进行监测。待反应完全后，用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，然后用20mL二氯甲烷稀释，分离出有机相，将水相转移到分液漏斗中用二氯甲烷萃取(10mL×2次)，合并有机层。有机相用10mL饱和食盐水清洗两次，并用无水硫酸钠干燥2h，过滤、浓缩后得到(Z)-构型的烯酯三唑化合物粗品，该粗品用硅胶柱色谱法纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1作为洗脱剂)，得到纯净的(Z)-O-甲基-3-(1-环己基-1H-1,2,3-三唑-4-基)丙烯酸酯139mg，其产率为59％，结构表征数据为：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.84(s,1H),7.19(d,J＝12.6Hz,1H),5.91(d,J＝12.6Hz,1H),4.45(s,1H),3.74(s,3H),2.21(dd,J＝13.0,2.1Hz,2H),1.92(dd,J＝10.2,7.0Hz,2H),1.85-1.71(m,3H),1.44(dt,J＝13.1,3.2Hz,2H),1.33–1.24(m,1H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ166.73,142.33,134.58,125.21,116.10,60.19,51.35,33.40,25.11,25.00；HRMS(ESI)C12H17N3NaO2[M+Na]+:理论值258.1218,实测值258.1223.
实施例2
本实施例中，用等摩尔的吡啶替换实施例1所用的三乙胺，其他步骤与实施例1相同，得到(Z)-O-甲基-3-(1-环己基-1H-1,2,3-三唑-4-基)丙烯酸酯122mg，其产率为52％。
实施例3
本实施例中，用等摩尔的N,N-二异丙基乙胺替换实施例1所用的三乙胺，其他步骤与实施例1相同，得到(Z)-O-甲基-3-(1-环己基-1H-1,2,3-三唑-4-基)丙烯酸酯113mg，其产率为48％。
实施例4
合成结构式如下的(Z)-O-异丙基-3-(1-环己基-1H-1,2,3-三唑-4-基)丙烯酸酯
Figure BDA0001750848040000041
本实施例中，用等摩尔的异丙醇替换实施例1所用的甲醇，其他步骤与实施例1相同，得到(Z)-O-异丙基-3-(1-环己基-1H-1,2,3-三唑-4-基)丙烯酸酯160mg，其产率为61％，结构表征数据为：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.82(s,1H),7.14(d,J＝12.7Hz,1H),5.85(d,J＝12.7Hz,1H),5.06-4.98(m,1H),4.51-4.37(m,1H),2.18(dd,J＝12.9,2.2Hz,2H),1.94-1.86(m,2H),1.78(dd,J＝12.3,3.6Hz,3H),1.47-1.38(m,2H),1.25(d,J＝6.3Hz,7H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ165.76,142.37,133.92,125.15,117.17,67.45,60.11,33.34,25.06,24.95,21.79；HRMS(ESI)C14H21N3NaO2[M+Na]+:理论值286.1531,实测值286.1532.
实施例5
合成结构式如下的(Z)-O-3-丁炔基-3-(1-环己基-1H-1,2,3-三唑-4-基)丙烯酸酯
Figure BDA0001750848040000042
本实施例中，用等摩尔的3-丁炔-1-醇替换实施例1所用的甲醇，其他步骤与实施例1相同，得到(Z)-O-3-丁炔基-3-(1-环己基-1H-1,2,3-三唑-4-基)丙烯酸酯147mg，其产率为54％，结构表征数据为：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.79(s,1H),7.18(d,J＝12.6Hz,1H),5.89(d,J＝12.6Hz,1H),4.41(s,1H),4.22(d,J＝4.8Hz,2H),2.54(dd,J＝4.5,2.4Hz,2H),2.17(d,J＝11.2Hz,2H),1.99(d,J＝2.5Hz,1H),1.87(d,J＝12.6Hz,2H),1.76(d,J＝12.3Hz,3H),1.40(d,J＝12.9Hz,2H),1.24(d,J＝12.9Hz,1H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ165.78,142.18,134.93,125.21,115.85,79.81,69.94,61.85,60.08,33.29,25.01,24.91,18.84；HRMS(ESI)C15H19N3NaO2[M+Na]+:理论值296.1735,实测值296.1736.
实施例6
合成结构式如下的(Z)-O-烯丙基-3-(1-环己基-1H-1,2,3-三唑-4-基)丙烯酸酯
Figure BDA0001750848040000043
本实施例中，用等摩尔的烯丙醇替换实施例1所用的甲醇，其他步骤与实施例1相同，得到(Z)-O-烯丙基-3-(1-环己基-1H-1,2,3-三唑-4-基)丙烯酸酯136mg，其产率为52％，结构表征数据为：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.79(s,1H),7.17(d,J＝12.6Hz,1H),5.90(d,J＝12.5Hz,2H),5.29(d,J＝17.2Hz,1H),5.20(d,J＝10.4Hz,1H),4.60(d,J＝5.2Hz,2H),4.40(s,1H),2.16(d,J＝11.3Hz,2H),1.86(d,J＝13.4Hz,2H),1.74(ddd,J＝23.2,16.2,7.9Hz,3H),1.39(dd,J＝26.0,12.9Hz,2H),1.23(d,J＝12.9Hz,1H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ165.70,142.18,134.68,131.92,125.17,118.05,116.00,64.72,60.03,33.26,24.98,24.88；HRMS(ESI)C14H19N3NaO2[M+Na]+:理论值284.1375,实测值284.1379.
实施例7
合成结构式如下的(Z)-O-苄基-3-(1-环己基-1H-1,2,3-三唑-4-基)丙烯酸酯
Figure BDA0001750848040000051
本实施例中，用等摩尔的苄醇替换实施例1所用的甲醇，其他步骤与实施例1相同，得到(Z)-O-苄基-3-(1-环己基-1H-1,2,3-三唑-4-基)丙烯酸酯180mg，其产率为58％，结构表征数据为：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.80(s,1H),7.40-7.35(m,4H),7.35-7.31(m,1H),7.23(d,J＝12.7Hz,1H),5.97(d,J＝12.7Hz,1H),5.20(s,2H),4.42(s,1H),2.22-2.15(m,2H),1.96-1.88(m,2H),1.75(td,J＝12.3,3.4Hz,3H),1.49-1.39(m,2H),1.27(d,J＝13.0Hz,1H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ165.94,142.26,135.67,134.73,128.53,128.21,128.07,125.25,116.16,66.01,60.12,33.29,25.05,24.92；HRMS(ESI)C18H21N3NaO2[M+Na]+:理论值334.1531,实测值334.1533.
实施例8
合成结构式如下的(Z)-O-(4-溴苄基)-3-(1-环己基-1H-1,2,3-三唑-4-基)丙烯酸酯
Figure BDA0001750848040000052
本实施例中，用等摩尔的4-溴苄醇替换实施例1所用的甲醇，其他步骤与实施例1相同，得到(Z)-O-(4-溴苄基)-3-(1-环己基-1H-1,2,3-三唑-4-基)丙烯酸酯218mg，其产率为56％，结构表征数据为：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.80(s,1H),7.53-7.48(m,2H),7.26(t,J＝10.5Hz,3H),5.97(d,J＝12.7Hz,1H),5.15(s,2H),4.45(s,1H),2.25-2.18(m,2H),1.93(d,J＝13.9Hz,2H),1.78(ddd,J＝24.7,12.5,3.3Hz,3H),1.46(qd,J＝13.0,10.1Hz,2H),1.34-1.24(m,1H)；13CNMR(151MHz,CDCl3)δ165.85,142.26,135.16,134.80,131.71,129.73,125.30,122.25,115.86,65.21,60.21,33.39,25.11,24.99；HRMS(ESI)C18H20BrN3NaO2[M+Na]+,[M+2+Na]+:理论值412.0637,414.0616,实测值412.0638,414.0618.
实施例9
合成结构式如下的(Z)-O-苯基-3-(1-环己基-1H-1,2,3-三唑-4-基)丙烯酸酯
Figure BDA0001750848040000061
本实施例中，用等摩尔的苯酚替换实施例1所用的甲醇，其他步骤与实施例1相同，得到(Z)-O-苯基-3-(1-环己基-1H-1,2,3-三唑-4-基)丙烯酸酯151mg，其产率为51％，结构表征数据为：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.85(s,1H),7.43(dd,J＝18.7,10.2Hz,3H),7.28(s,1H),7.17-7.12(m,2H),6.18(d,J＝12.6Hz,1H),4.44(s,1H),2.17(dd,J＝13.2,1.9Hz,2H),1.93-1.87(m,2H),1.75(td,J＝12.3,3.3Hz,3H),1.42(dt,J＝13.2,3.2Hz,2H),1.24(d,J＝12.9Hz,1H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ164.98,150.44,142.31,136.84,129.57,126.06,125.78,121.69,115.25,60.34,33.42,25.14,25.01；HRMS(ESI)C17H19N3NaO2[M+Na]+:理论值320.1375,实测值320.1376.
实施例10
合成结构式如下的(Z)-O-(4-硝基苯基)-3-(1-环己基-1H-1,2,3-三唑-4-基)丙烯酸酯
Figure BDA0001750848040000062
本实施例中，用等摩尔的4-硝基苯酚替换实施例1所用的甲醇，其他步骤与实施例1相同，得到(Z)-O-(4-硝基苯基)-3-(1-环己基-1H-1,2,3-三唑-4-基)丙烯酸酯171mg，其产率为50％，结构表征数据为：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.79(s,1H),8.33-8.29(m,2H),7.48(d,J＝12.5Hz,1H),7.37-7.32(m,2H),6.17(d,J＝12.5Hz,1H),4.46(ddd,J＝11.9,8.0,3.9Hz,1H),2.24-2.17(m,2H),1.95-1.88(m,2H),1.83-1.73(m,3H),1.43(ddd,J＝13.1,8.1,3.2Hz,2H),1.27-1.24(m,1H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ163.82,155.29,145.40,142.04,138.38,125.85,125.26,122.60,114.01,60.40,33.42,25.09,24.98；HRMS(ESI)C17H18N4NaO4[M+Na]+:理论值365.1226,实测值365.1217.
实施例11
合成结构式如下的(Z)-O-薄荷醇基-3-(1-环己基-1H-1,2,3-三唑-4-基)丙烯酸酯
Figure BDA0001750848040000071
本实施例中，用等摩尔的薄荷醇替换实施例1所用的甲醇，得到(Z)-O-薄荷醇基-3-(1-环己基-1H-1,2,3-三唑-4-基)丙烯酸酯172mg，其产率为48％，结构表征数据为：1HNMR(600MHz,CDCl3)δ8.84(s,1H),7.17(d,J＝12.7Hz,1H),5.89(d,J＝12.7Hz,1H),4.71(d,J＝4.3Hz,1H),4.44(s,1H),2.20(d,J＝10.9Hz,2H),2.02(d,J＝11.9Hz,1H),1.95-1.85(m,3H),1.81(d,J＝12.2Hz,2H),1.77-1.70(m,1H),1.68(d,J＝12.3Hz,2H),1.55-1.47(m,1H),1.42(dd,J＝16.3,12.6Hz,3H),1.29-1.23(m,1H),1.10-0.97(m,2H),0.89(dd,J＝13.0,6.8Hz,7H),0.75(d,J＝6.9Hz,3H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ165.93,142.47,134.10,125.28,117.12,74.02,60.20,46.91,40.90,34.19,33.40,31.41,26.20,25.14,25.01,23.50,21.98,20.65,16.40；HRMS(ESI)C21H33N3NaO2[M+Na]+:理论值382.2470,实测值382.2476.
实施例12
合成结构式如下的(Z)-O-环戊基-3-(1-环己基-1H-1,2,3-三唑-4-基)丙烯酸酯
Figure BDA0001750848040000072
本实施例中，用等摩尔的环戊醇替换实施例1所用的甲醇，其他步骤与实施例1相同，得到(Z)-O-环戊基-3-(1-环己基-1H-1,2,3-三唑-4-基)丙烯酸酯165mg，其产率为57％，结构表征数据为：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.84(s,1H),7.15(d,J＝12.7Hz,1H),5.87(d,J＝12.7Hz,1H),5.20(s,1H),4.44(s,1H),2.20(dd,J＝12.9,2.2Hz,2H),1.96-1.85(m,4H),1.81(dd,J＝12.3,3.6Hz,2H),1.75-1.70(m,4H),1.63-1.56(m,2H),1.50-1.40(m,2H),1.27(d,J＝12.9Hz,2H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ166.18,142.44,133.90,125.22,117.22,76.80,60.21,33.40,32.67,25.14,25.03,23.69；HRMS(ESI)C16H23N3NaO2[M+Na]+:理论值312.1688,实测值312.1690.
实施例13
合成结构式如下的(Z)-O-环己基-3-(1-环己基-1H-1,2,3-三唑-4-基)丙烯酸酯
Figure BDA0001750848040000081
本实施例中，用等摩尔的环己醇替换实施例1所用的甲醇，其他步骤与实施例1相同，得到(Z)-O-环己基-3-(1-环己基-1H-1,2,3-三唑-4-基)丙烯酸酯179mg，其产率为59％，结构表征数据为：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.79(s,1H),7.11(d,J＝12.7Hz,1H),5.84(d,J＝12.7Hz,1H),4.79-4.69(m,1H),4.39(t,J＝3.6Hz,1H),2.15(d,J＝11.4Hz,2H),1.84(t,J＝14.1Hz,4H),1.75(ddd,J＝25.6,12.9,3.4Hz,2H),1.69(dd,J＝13.8,10.3Hz,3H),1.49(dd,J＝8.6,3.9Hz,1H),1.41-1.38(m,2H),1.36-1.29(m,2H),1.26-1.17(m,2H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ165.61,142.32,133.85,125.08,117.12,72.40,60.01,33.26,31.51,25.18,24.99,24.88,23.63；HRMS(ESI)C17H25N3NaO2[M+Na]+:理论值326.1844,实测值326.1847.
实施例14
合成结构式如下的(Z)-O-环庚基-3-(1-环己基-1H-1,2,3-三唑-4-基)丙烯酸酯
Figure BDA0001750848040000082
本实施例中，用等摩尔的环庚醇替换实施例1所用的甲醇，其他步骤与实施例1相同，得到白色固体(Z)-O-环庚基-3-(1-环己基-1H-1,2,3-三唑-4-基)丙烯酸酯178mg，其产率为56％，mp 112.7-114.2℃，结构表征数据为：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.84(s,1H),7.16(d,J＝12.7Hz,1H),5.88(d,J＝12.7Hz,1H),5.03-4.90(m,1H),4.44(s,1H),2.20(d,J＝11.4Hz,2H),1.97-1.88(m,4H),1.81(dd,J＝12.3,3.1Hz,2H),1.74(d,J＝13.3Hz,1H),1.73-1.63(m,4H),1.56(s,4H),1.44(dd,J＝18.3,7.7Hz,4H),1.27(d,J＝12.9Hz,1H)；13CNMR(151MHz,CDCl3)δ165.71,142.48,133.90,125.21,117.40,75.03,60.19,33.83,33.41,28.22,25.14,25.02,22.85；HRMS(ESI)C18H27N3NaO2[M+Na]+:理论值340.2001,实测值340.2003.
实施例15
合成结构式如下的(Z)-O-环辛基-3-(1-环己基-1H-1,2,3-三唑-4-基)丙烯酸酯
Figure BDA0001750848040000091
本实施例中，用等摩尔的环辛醇替换实施例1所用的甲醇，其他步骤与实施例1相同，得到白色固体(Z)-O-环辛基-3-(1-环己基-1H-1,2,3-三唑-4-基)丙烯酸酯182mg，其产率为55％，mp 106.8-107.6℃，结构表征数据为：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.85(s,1H),7.17(d,J＝12.6Hz,1H),5.89(d,J＝12.7Hz,1H),5.06-4.88(m,1H),4.45(s,1H),2.26-2.19(m,2H),1.97-1.90(m,2H),1.88-1.81(m,4H),1.78-1.72(m,4H),1.58-1.53(m,6H),1.45(d,J＝13.3Hz,3H),1.33-1.26(m,3H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ165.71,142.49,133.89,125.22,117.42,75.04,60.21,33.85,33.42,30.86,28.23,25.15,25.03,22.87；HRMS(ESI)C19H30N3O2[M+H]+:理论值332.2338,实测值332.2336.
实施例16
合成结构式如下的(Z)-O-胆固醇基-3-(1-环己基-1H-1,2,3-三唑-4-基)丙烯酸酯
Figure BDA0001750848040000092
本实施例中，用等摩尔的胆固醇替换实施例1所用的甲醇，其他步骤与实施例1相同，得到(Z)-O-胆固醇基-3-(1-环己基-1H-1,2,3-三唑-4-基)丙烯酸酯283mg，其产率为48％，结构表征数据为：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.84(s,1H),7.17(d,J＝12.7Hz,1H),5.88(d,J＝12.7Hz,1H),5.39(d,J＝3.8Hz,1H),4.72-4.58(m,1H),4.49-4.38(m,1H),2.36(d,J＝7.8Hz,2H),2.20(d,J＝11.1Hz,2H),2.00(d,J＝17.8Hz,2H),1.89(dd,J＝17.4,14.1Hz,4H),1.80(d,J＝10.5Hz,4H),1.65(dt,J＝23.3,7.4Hz,1H),1.57-1.40(m,9H),1.35-1.23(m,5H),1.16-1.05(m,7H),1.02(s,3H),0.99-0.94(m,2H),0.90(d,J＝6.5Hz,3H),0.85(dd,J＝6.6,2.5Hz,6H),0.66(s,3H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ165.68,142.44,139.56,134.14,125.25,122.68,117.08,73.86,60.16,56.65,56.10,50.05,42.25,39.68,39.46,38.18,37.02,36.57,36.13,35.73,33.40,31.86,31.80,28.18,27.95,27.81,25.13,25.03,24.23,23.77,22.77,22.51,20.99,19.28,18.67,11.80；HRMS(ESI)C38H59N3NaO2[M+Na]+:理论值612.4505,实测值612.4496.
实施例17
合成结构式如下的(Z)-O-甲基-3-(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)丙烯酸酯
Figure BDA0001750848040000101
本实施例中，用等摩尔的苄基叠氮替换实施例1所用的环己基叠氮，其他步骤与实施例1相同，得到(Z)-O-甲基-3-(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)丙烯酸酯134mg，其产率为55％，结构表征数据为：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.82(s,1H),7.34(dd,J＝10.9,7.0Hz,3H),7.28(d,J＝6.7Hz,2H),7.20(d,J＝12.7Hz,1H),5.93(d,J＝12.7Hz,1H),5.55(s,2H),3.72(s,3H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ166.60,143.15,134.57,134.18,129.05,128.66,127.86,127.36,116.72,54.10,51.37；HRMS(ESI)C13H13N3NaO2[M+Na]+:理论值266.0905,实测值266.0906.
实施例18
合成结构式如下的(Z)-O-甲基-3-(1-(1-苯乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)丙烯酸酯
Figure BDA0001750848040000102
本实施例中，用等摩尔的1-苯乙基叠氮替换实施例1所用的环己基叠氮，其他步骤与实施例1相同，得到(Z)-O-甲基-3-(1-(1-苯乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)丙烯酸酯116mg，其产率为45％，结构表征数据为：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.80(s,1H),7.32(t,J＝7.2Hz,2H),7.26(dd,J＝12.9,7.3Hz,3H),7.18(d,J＝12.7Hz,1H),5.89(d,J＝12.7Hz,1H),5.81(d,J＝7.1Hz,1H),3.68(s,3H),1.98(d,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ166.51,142.65,139.82,134.25,128.88,128.34,126.25,126.08,116.45,60.33,51.27,21.28；HRMS(ESI)C14H15N3NaO2[M+Na]+:理论值280.1062,实测值280.1061.
实施例19
合成结构式如下的(Z)-O-甲基-3-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)丙烯酸酯
Figure BDA0001750848040000111
本实施例中，用等摩尔的4-甲氧基苄基叠氮替换实施例1所用的环己基叠氮，其他步骤与实施例1相同，得到(Z)-O-甲基-3-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)丙烯酸酯156mg，其产率为57％，结构表征数据为：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.79(s,1H),7.27-7.23(m,2H),7.19(d,J＝12.6Hz,1H),6.89(d,J＝8.4Hz,2H),5.93(d,J＝12.6Hz,1H),5.50(d,J＝16.4Hz,2H),3.79(s,3H),3.73(s,3H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ166.61,159.84,143.11,134.26,129.46,127.11,126.61,116.60,114.41,55.28,53.69,51.37；HRMS(ESI)C14H15N3NaO3[M+Na]+:理论值296.1011,实测值296.1013.
实施例20
合成结构式如下的(Z)-O-甲基-3-(1-(4-溴苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)丙烯酸酯
Figure BDA0001750848040000112
本实施例中，用等摩尔的4-溴苄基叠氮替换实施例1所用的环己基叠氮，其他步骤与实施例1相同，得到(Z)-O-甲基-3-(1-(4-溴苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)丙烯酸酯164mg，其产率为51％，结构表征数据为：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.82(d,J＝7.4Hz,1H),7.46(d,J＝8.3Hz,2H),7.17(t,J＝9.3Hz,1H),7.14(d,J＝8.3Hz,2H),5.95–5.90(m,1H),5.49(d,J＝7.2Hz,2H),3.71(d,J＝6.9Hz,3H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ166.55,143.21,133.98,133.56,132.17,129.47,127.30,122.79,116.90,53.34,51.37；HRMS(ESI)C13H12BrN3NaO2[M+Na]+,[M+2+Na]+:理论值344.0011,345.9990,实测值344.0008,345.9989.
实施例21
合成结构式如下的(Z)-O-甲基-3-(1-丁基-1H-1,2,3-三唑-4-基)丙烯酸酯
Figure BDA0001750848040000121
本实施例中，用等摩尔的正丁基叠氮替换实施例1所用的环己基叠氮，其他步骤与实施例1相同，得到(Z)-O-甲基-3-(1-丁基-1H-1,2,3-三唑-4-基)丙烯酸酯123mg，其产率为59％，结构表征数据为：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.73(s,1H),7.09(d,J＝12.6Hz,1H),5.83(d,J＝12.6Hz,1H),4.27(t,J＝7.3Hz,2H),3.64(s,3H),1.85-1.75(m,2H),1.25(dd,J＝15.1,7.5Hz,2H),0.84(t,J＝7.4Hz,3H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ166.41,142.41,134.12,127.01,116.10,51.10,49.81,31.96,19.40,13.15；HRMS(ESI)C10H15N3NaO2[M+Na]+:理论值232.1062,实测值232.1061.
实施例22
合成结构式如下的(Z)-O-甲基-3-(1-烯丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)丙烯酸酯
Figure BDA0001750848040000122
本实施例中，用等摩尔的烯丙基叠氮替换实施例1所用的环己基叠氮，他步骤与实施例1相同，得到(Z)-O-甲基-3-(1-烯丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)丙烯酸酯81mg，其产率为42％，结构表征数据为：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.80(s,1H),7.16(d,J＝12.6Hz,1H),6.05-5.96(m,1H),5.91(d,J＝12.6Hz,1H),5.29(dd,J＝27.2,13.6Hz,2H),4.96(d,J＝6.1Hz,2H),3.71(s,3H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ166.54,142.83,134.11,130.93,127.16,120.13,116.57,52.57,51.29；HRMS(ESI)C9H11N3NaO2[M+Na]+:理论值216.0749,实测值216.0750.
实施例23
合成结构式如下的(Z)-O-甲基-3-(1-叔丁基-1H-1,2,3-三唑-4-基)丙烯酸酯
Figure BDA0001750848040000123
本实施例中，用等摩尔的叔丁基叠氮替换实施例1所用的环己基叠氮，其他步骤与实施例1相同，得到(Z)-O-甲基-3-(1-叔丁基-1H-1,2,3-三唑-4-基)丙烯酸酯48mg，其产率为23％，结构表征数据为：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.91(s,1H),7.22(d,J＝12.7Hz,1H),5.92(d,J＝12.7Hz,1H),3.75(s,3H),1.70(s,9H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ166.79,142.21,134.79,124.67,115.99,59.61,51.39,29.95；HRMS(ESI)C10H15N3NaO2[M+Na]+:理论值232.1062,实测值232.1059.
实施例24
合成结构式如下的(Z)-O-甲基-3-(1-环戊基-1H-1,2,3-三唑-4-基)丙烯酸酯
Figure BDA0001750848040000131
本实施例中，用等摩尔的环戊基叠氮替换实施例1所用的环己基叠氮，其他步骤与实施例1相同，得到(Z)-O-甲基-3-(1-环戊基-1H-1,2,3-三唑-4-基)丙烯酸酯126mg，其产率为57％，结构表征数据为：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.78(s,1H),7.14(d,J＝12.6Hz,1H),5.95-5.77(m,1H),4.96-4.79(m,1H),3.68(s,3H),2.20(td,J＝12.5,6.6Hz,2H),2.09-1.98(m,2H),1.92-1.78(m,2H),1.77-1.62(m,2H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ166.53,142.37,134.38,125.80,116.01,61.76,51.20,33.23,23.92；HRMS(ESI)C11H15N3NaO2[M+Na]+:理论值244.1062,实测值244.1063.
实施例25
合成结构式如下的(Z)-O-甲基-3-(1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)丙烯酸酯
Figure BDA0001750848040000132
本实施例中，用等摩尔的苯基叠氮替换实施例1所用的环己基叠氮，其他步骤与实施例1相同，得到(Z)-O-甲基-3-(1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)丙烯酸酯76mg，其产率为33％，结构表征数据为：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ9.33(s,1H),7.81(d,J＝7.8Hz,2H),7.54(t,J＝7.7Hz,2H),7.46(t,J＝7.4Hz,1H),7.28(d,J＝12.7Hz,1H),6.04(d,J＝12.6Hz,1H),3.79(s,3H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ166.71,143.39,136.86,133.96,129.76,128.96,125.32,120.79,117.36,51.51；HRMS(ESI)C12H11N3NaO2[M+Na]+:理论值252.0749,实测值252.0753.
实施例26
合成结构式如下的(Z)-O-甲基-3-(1-(4-氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)丙烯酸酯
Figure BDA0001750848040000141
本实施例中，用等摩尔的4-氯苯基叠氮替换实施例1所用的环己基叠氮，其他步骤与实施例1相同，得到(Z)-O-甲基-3-(1-(4-氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)丙烯酸酯92mg，其产率为35％，结构表征数据为：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ9.31(s,1H),7.79-7.72(m,2H),7.55-7.47(m,2H),7.28-7.25(m,1H),6.06-6.01(m,1H),3.79(s,3H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ166.69,143.54,135.30,134.78,133.69,129.95,125.13,121.87,117.68,51.55；HRMS(ESI)C12H10ClN3NaO2[M+Na]+,[M+2+Na]+:理论值286.0359,288.0330,实测值286.0360,288.0331.
实施例27
合成结构式如下的(Z)-O-甲基-3-(1-(4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)丙烯酸酯
Figure BDA0001750848040000142
本实施例中，用等摩尔的4-甲基苯基叠氮替换实施例1所用的环己基叠氮，其他步骤与实施例1相同，得到(Z)-O-甲基-3-(1-(4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)丙烯酸酯100mg，其产率为41％，结构表征数据为：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ9.20(s,1H),7.64-7.56(m,2H),7.25(d,J＝8.2Hz,2H),7.22-7.17(m,1H),5.94(d,J＝12.6Hz,1H),3.71(s,3H),2.35(s,3H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ166.70,143.24,139.08,134.54,134.03,130.21,125.24,120.64,117.14,51.46,21.09；HRMS(ESI)C13H13N3NaO2[M+Na]+:理论值266.0905,实测值266.0909.
实施例28
合成结构式如下的(Z)-O-甲基-3-(1-环己基-5-苄基-1,2,3-三唑-4-基)丙烯酸酯
Figure BDA0001750848040000143
本实施例中，用等摩尔的1-(5-溴呋喃-2-基)苄醇替换实施例1所用的5-溴-2-呋喃甲醇，其他步骤与实施例1相同，得到(Z)-O-甲基-3-(1-环己基-5-苄基-1,2,3-三唑-4-基)丙烯酸酯211mg，其产率为65％，结构表征数据为：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.28(t,J＝7.4Hz,2H),7.23(t,J＝7.3Hz,1H),7.03(d,J＝7.3Hz,2H),6.75(d,J＝12.3Hz,1H),6.03(d,J＝12.3Hz,1H),4.04(s,2H),3.96-3.89(m,1H),3.78(s,3H),1.97(qd,J＝12.4,3.0Hz,2H),1.82(d,J＝13.1Hz,2H),1.74-1.69(m,2H),1.65(d,J＝11.1Hz,1H),1.24-1.16(m,3H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ167.01,140.02,136.28,133.40,128.86,128.06,128.03,127.13,121.29,58.35,51.69,32.86,28.90,25.51,24.92；HRMS(ESI)C19H23N3NaO2[M+Na]+:理论值348.1688,实测值348.1690.
实施例29
合成结构式如下的(Z)-O-甲基-3-(1-环己基-5-丁基-1,2,3-三唑-4-基)丙烯酸酯
Figure BDA0001750848040000151
本实施例中，用等摩尔的1-(5-溴呋喃-2-基)丁-1-醇替换实施例1所用的5-溴-2-呋喃甲醇，其他步骤与实施例1相同，得到(Z)-O-甲基-3-(1-环己基-5-丁基-1,2,3-三唑-4-基)丙烯酸酯198mg，其产率为68％，结构表征数据为：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ6.65(d,J＝12.3Hz,1H),5.97(d,J＝12.3Hz,1H),3.99(tt,J＝11.7,3.6Hz,1H),3.75(s,3H),2.66-2.58(m,2H),2.12-2.02(m,2H),1.92(dd,J＝17.0,6.5Hz,4H),1.72(d,J＝12.5Hz,1H),1.50-1.42(m,2H),1.42-1.33(m,2H),1.33-1.26(m,3H),0.89(t,J＝7.3Hz,3H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ167.23,139.01,135.09,127.23,120.22,57.79,51.58,33.20,31.12,25.53,24.93,22.37,22.18,13.58；HRMS(ESI)C16H25N3NaO2[M+Na]+:理论值314.1844,实测值314.1844.
实施例30
合成结构式如下的(Z)-O-甲基-3-(1-环己基-5-烯丙基-1,2,3-三唑-4-基)丙烯酸酯
Figure BDA0001750848040000152
本实施例中，用等摩尔的1-(5-溴呋喃-2-基)丁-3-烯-1-醇替换实施例1所用的5-溴-2-呋喃甲醇，其他步骤与实施例1相同，得到(Z)-O-甲基-3-(1-环己基-5-烯丙基-1,2,3-三唑-4-基)丙烯酸酯182mg，其产率为66％，结构表征数据为：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ6.66(d,J＝12.3Hz,1H),5.95(d,J＝12.3Hz,1H),5.81-5.67(m,1H),5.14-5.03(m,1H),4.91(d,J＝17.1Hz,1H),4.05-3.94(m,1H),3.69(s,3H),3.37(d,J＝5.7Hz,2H),2.03-1.94(m,2H),1.93-1.87(m,2H),1.85(d,J＝13.3Hz,2H),1.66(d,J＝12.1Hz,1H),1.28(dt,J＝27.4,12.6Hz,3H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ166.84,139.45,132.40,132.05,127.64,120.63,117.31,57.78,51.44,32.83,26.80,25.30,24.79；HRMS(ESI)C15H21N3NaO2[M+Na]+:理论值298.1531,实测值298.1532.
实施例31
合成结构式如下的(Z)-O-甲基-3-(1-环己基-5-异丙基-1,2,3-三唑-4-基)丙烯酸酯
Figure BDA0001750848040000161
本实施例中，用等摩尔的1-(5-溴呋喃-2-基)丙-2-甲基-1-醇替换实施例1所用的5-溴-2-呋喃甲醇，其他步骤与实施例1相同，得到(Z)-O-甲基-3-(1-环己基-5-异丙基-1,2,3-三唑-4-基)丙烯酸酯166mg，其产率为60％，结构表征数据为：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ6.73(d,J＝12.1Hz,1H),5.94(d,J＝12.1Hz,1H),4.05(ddd,J＝11.6,8.0,3.9Hz,1H),3.70(d,J＝14.0Hz,3H),3.14-2.99(m,1H),2.02(td,J＝12.5,6.4Hz,2H),1.92(d,J＝12.2Hz,2H),1.88(d,J＝13.4Hz,2H),1.69(d,J＝12.5Hz,1H),1.39-1.29(m,2H),1.25(t,J＝14.7Hz,7H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ167.19,138.69,137.93,127.37,120.96,57.96,51.42,33.15,25.47,24.85,23.84,21.45；HRMS(ESI)C15H24N3O2[M+H]+:理论值278.1869,实测值278.1868.
实施例32
合成结构式如下的(Z)-O-甲基-3-(1-环己基-5-环己基-1,2,3-三唑-4-基)丙烯酸酯
Figure BDA0001750848040000162
本实施例中，用等摩尔的1-(5-溴呋喃-2-基)环己-1-醇替换实施例1所用的5-溴-2-呋喃甲醇，其他步骤与实施例1相同，得到(Z)-O-甲基-3-(1-环己基-5-环己基-1,2,3-三唑-4-基)丙烯酸酯197mg，其产率为62％，结构表征数据为：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ6.78-6.70(m,1H),5.93(d,J＝12.1Hz,1H),4.07-4.01(m,1H),3.66(s,3H),2.62(tt,J＝12.4,3.3Hz,1H),2.05-1.97(m,2H),1.93-1.84(m,4H),1.80(d,J＝13.2Hz,2H),1.70(dd,J＝28.4,13.6Hz,4H),1.51(ddd,J＝26.1,12.9,3.3Hz,2H),1.39-.33(m,2H),1.32-1.26(m,2H),1.24-1.18(m,2H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ167.14,138.14,137.74,127.73,120.94,60.01,57.87,51.34,34.40,33.17,31.61,26.35,25.41,24.82；HRMS(ESI)C18H27N3NaO2[M+Na]+:理论值318.2182,实测值318.2193.
实施例33
合成结构式如下的(Z)-O-甲基-3-(1-环己基-3-甲基-1,2,3-三唑-4-基)丙烯酸酯
Figure BDA0001750848040000171
本实施例中，用等摩尔的(5-溴-3-甲基呋喃-2-基)甲醇替换实施例1所用的5-溴-2-呋喃甲醇，其他步骤与实施例1相同，得到(Z)-O-甲基-3-(1-环己基-3-甲基-1,2,3-三唑-4-基)丙烯酸酯134mg，其产率为54％，结构表征数据为：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.78(s,1H),5.90(s,1H),4.45(t,J＝3.7Hz,1H),3.70(s,3H),2.47(s,3H),2.22(d,J＝12.0Hz,2H),1.92(d,J＝13.7Hz,2H),1.83-1.75(m,3H),1.45(q,J＝13.1Hz,2H),1.28(dt,J＝32.3,12.9Hz,1H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ166.44,144.38,143.48,124.68,115.10,60.05,51.16,33.44,25.14,25.05,24.51；HRMS(ESI)C13H19N3NaO2[M+Na]+:理论值272.1375,实测值272.1373.

Claims (8)

1.一种(Z)-构型烯酯三唑化合物的合成方法，其特征在于：以二氯甲烷为溶剂，将式Ⅰ所示的醇、式Ⅱ所示的5-卤代-2-糠醇类化合物、式Ⅲ所示的叠氮化物在SnCl4和叔胺的作用下，-20 ℃～室温反应，得到式IV所示的(Z)-构型烯酯三唑化合物；
Figure DEST_PATH_IMAGE002
式中的R1代表C1～C4烷基、C5～C8环烷基、苯基、苄基、卤代苄基、C1～C4烷基取代的苯基、卤代苯基、硝基取代苯基、烯丙基中任意一种，R2代表H或C1～C4烷基，R3代表H、C1～C4烷基、环己基、苄基、烯丙基中任意一种，R4代表C1～C4烷基、C5～C8环烷基、C2～C4烯基、苯基、C1～C4烷基取代的苯基、卤代苯基、苄基、卤代苄基、C1～C4烷氧基取代的苄基中任意一种，X代表Br或Cl；
所述的叔胺为吡啶、三乙胺或N,N-二异丙基乙胺。
2.根据权利要求1所述的(Z)-构型烯酯三唑化合物的合成方法，其特征在于：所述R1代表C1～C4烷基、C5～C6环烷基、苯基、苄基、4-甲基苯基、4-异丙基苯基、4-溴代苄基中的任意一种。
3.根据权利要求1所述的(Z)-构型烯酯三唑化合物的合成方法，其特征在于：所述R2代表H或甲基。
4.根据权利要求1所述的(Z)-构型烯酯三唑化合物的合成方法，其特征在于：所述R3代表H、异丙基、正丁基、环己基、苄基、烯丙基中任意一种。
5.根据权利要求1所述的(Z)-构型烯酯三唑化合物的合成方法，其特征在于：所述R4代表正丁基、环戊基、环己基、烯丙基、4-甲基苯基、4-甲氧基苄基、4-溴苄基、4-氯苯基、苄基中任意一种。
6.根据权利要求1～5任意一项所述的(Z)-构型烯酯三唑化合物的合成方法，其特征在于：所述5-卤代-2-糠醇类化合物与醇、叠氮化物的摩尔比为1:1.2～2:1.1～1.5。
7.权利要求1～5任意一项所述的(Z)-构型烯酯三唑化合物的合成方法，其特征在于：所述的SnCl4的加入量为5-卤代-2-糠醇类化合物摩尔量的1～1.2倍。
8.根据权利要求1所述的(Z)-构型烯酯三唑化合物的合成方法，其特征在于：所述叔胺的加入量为5-卤代-2-糠醇类化合物摩尔量的1.3～2倍。
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