KR20130133248A - 전구체 화합물을 위한 공정 단순화 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 방사성의약품 전구체, 및 특히 양성자 방출 단층촬영(PET)과 같은 생체내 영상화 절차에 사용하기 위한 방사성표지화 아미노산의 제조를 위해 전구체로서 사용되는 보호된 아미노산 유도체의 제조 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 [18F]-1-아미노-3-플루오로시클로부탄카르복실산([18F] FACBC) PET 트레이서의 제조에 유용한 전구체의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

전구체 화합물을 위한 공정 단순화{PROCESS SIMPLIFICATION FOR PRECURSOR COMPOUND}
본 발명은 방사성의약품 전구체, 및 특히 양성자 방출 단층촬영(PET)과 같은 생체내 영상화 절차에 사용하기 위한 방사성표지화 아미노산의 제조를 위해 전구체로서 사용되는 보호된 아미노산 유도체의 수득 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 방사성표지화 아미노산의 수득 방법을 포함한다.
최근 수년 동안, [18F]1-아미노-3-플루오로시클로부탄카르복실산([18F]-FACBC)을 비롯한 일련의 방사성 할로겐-표지화 아미노산 화합물이 신규 방사성의약품으로서 고려되어 왔다. [18F]-FACBC는 아미노산 운반체에 의해 특이적으로 흡수되는 특성을 가지고 있기 때문에, 고도의 증식성 종양에 대한 진단 시약으로서 효과적인 것으로 간주된다. EP1978015(A1)는 [18F]-FACBC 화합물에 대한 전구체 및 상기 전구체의 수득 방법을 제공한다. EP1978015(A1)는 구체적으로는 하기 단계들을 포함하는, 전구체인 1-(N-(t-부톡시카르보닐)아미노)-3-[((트리플루오로메틸)술포닐)옥시]-시클로부탄-1-카르복실산 에틸 에스테르의 수득 방법을 개시한다.
Figure pct00001
EP1978015(A1)는, 용액으로의 수산화바륨 Ba(OH)2의 첨가 및 114℃에서 24시간 이상 동안의 상기 혼합물의 환류에 의한 syn-5-(3-벤질옥시시클로부탄)히단토인 1의 가수분해가 상기 반응식의 단계 1에 포함되어 있는 것을 기재하고 있다. 에틸 에스테르화 단계 2에서는, syn-1-아미노-3-벤질옥시시클로부탄-1-카르복실산 2를 에탄올(EtOH) 중에 용해시키고, 티오닐클로라이드(SOCl2)와 반응시켜 syn-1-아미노-3-벤질옥시시클로부탄-1-카르복실산 에틸 에스테르 3을 수득한다. 단계 3은, 3과 tert-부틸 디카르보네이트 (Boc)2O를 반응시킴으로써 tert-부톡시카르보닐(Boc)을 아민 관능기에 첨가하고, 생성된 물질을 크로마토그래피로 정제하여 syn-1-(N-(t-부톡시카르보닐)아미노)-3-벤질옥시-시클로부탄-1-카르복실산 에틸 에스테르 4를 수득하는 것을 포함한다. 이어서, 단계 4에서는 화합물 4를 에탄올(EtOH) 중에 용해시키고, 활성화된 탄소상 팔라듐(Pd/C)을 첨가하고, 반응 혼합물에 소량의 양의 값의 H2-압력을 가함으로써 벤질-보호된 중간체 4를 탈보호화 한다. 단계 5에서 사용하기 위해 생성된 물질을 크로마토그래피로 정제하여 syn-1-(N-(t-부톡시카르보닐)아미노)-3-벤질옥시-시클로부탄-1-카르복실산 에틸 에스테르 5를 수득하였고, 단계 5는, 5와 트리플루오로메탄술폰산 무수물(Tf2O)을 반응시킨 후, 크로마토그래피로 정제하고, 이어서 syn-1-(N-(t-부톡시카르보닐)아미노)-3-[((트리플루오로메틸)술포닐)옥시]-시클로부탄-1-카르복실산 에틸 에스테르 6을 수득하기 위해 물질을 재결정하는 것을 포함한다. 유사한 방법이 EP2230229 및 US2010016626에 기재되어 있다. 이러한 모든 선행 기술이 교시하는 경우에서, 상기 방법들은 연구 목적을 위한 소규모 제조에 적합하다.
공정 시간, 장비 및 화학물질의 사용을 감소시키기 위해서 또한 대규모 제조의 용이성을 위해, 상기 기재된 다단계 화학 반응의 복잡성을 감소시키는 것이 바람직할 것이다.
본 발명은 공지된 방법에 비해 단순화된, [18F]-FACBC를 위한 전구체 화합물 및 유사 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법은 선행기술에 의해 교시된 정제 단계 중 하나를 생략하고 이에 따라 생성된 전구체 화합물이 보다 비용 효율적이면서도 시간 효율적인 방식으로 수득되도록 한다.
일 측면에서, 본 발명은
(a) 하기 화학식 Ia의 화합물을 탈벤질화 하여 하기 화학식 Ib의 화합물을 수득하는 단계;
(b) 단계 (a)로부터 직접 수득된 화학식 Ib의 화합물을 하기 화학식 I에 대해 정의된 바와 같은 적합한 형태의 X와 반응시킴으로써 화학식 I의 화합물로 전환시키는 단계
를 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물의 수득 방법에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure pct00002
상기 식에서,
R1은 C1 -5 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 나타내고;
R2는 아미노 보호기를 나타내고;
X는 할로겐 또는 -O-SO2-R3 기로부터 선택된 이탈기를 나타내고, 여기서 R3은 할로겐, 직쇄 또는 분지쇄 C1 -10 알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C1 -10 할로알킬, 및 C6 -10 아릴이고;
n은 0 내지 4의 정수이다.
<화학식 Ia>
Figure pct00003
상기 식에서, R11, R12 및 v는 각각 화학식 I의 R1, R2 및 n에 대해 정의된 바와 같다.
<화학식 Ib>
Figure pct00004
상기 식에서, R21, R22 및 w는 각각 화학식 I의 R1, R2 및 n에 대해 정의된 바와 같다.
단독으로 또는 조합되어 사용되는 상기 용어 "알킬"이란 화학식 CnH2n +1을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 기를 의미한다. 이 화학식에서 n의 값은 특정 경우에 대해 명시된다. 일부 바람직한 알킬 기의 예에는 메틸, 에틸, 1-프로필 또는 이소프로필 기가 포함된다.
상기 용어 "보호기"는 바람직하지 않은 화학 반응을 억제하거나 저해하지만 분자의 나머지를 변형시키지 않는 충분히 온화한 조건하에서 원하는 생성물을 수득하기 위해 해당 관능기로부터 절단될 수 있도록 충분히 반응성이 있도록 설계되는 기를 의미한다. 보호기는 당업자에게 널리 공지되어 있고, 문헌 ['Protective Groups in Organic Synthesis', Theorodora W. Greene and Peter G. M. Wuts, (Fourth Edition, John Wiley & Sons, 2007)]에 기재되어 있다. 적합한 아미노 보호기는 당업계에 널리 공지되어 있다. 적합한 아미노 보호기 R2에는 카르바메이트가 있다. 바람직하게는 R2는 tert-부틸 카르바메이트(BOC), 9-플루오로에닐메틸 카르바메이트(Fmoc), 메틸 카르바메이트, 에틸 카르바메이트, 2-클로로-3-인데닐메틸 카르바메이트(Climoc), 벤즈[에프]인덴-3-일메틸 카르바메이트(Bimoc), 2,2,2-트리클로로에틸 카르바메이트(Troc), 2-클로로에틸 카르바메이트, 1,1-디메틸-2,2-디브로모에틸 카르바메이트(DB-t-BOC), 1,1-디메틸-2,2,2-트리클로로에틸 카르바메이트(TCBOC), 벤질 카르바메이트(Cbz) 및 디페닐메틸 카르바메이트로부터 선택된다. 가장 바람직하게는 R2는 tert-부틸 카르바메이트이며, N-tert-부톡시카르보닐을 제공한다.
상기 용어 "이탈기"는 친핵성 치환에 적합한 잔기를 지칭하고, 불균일 결합 절단에서 한 쌍의 전자를 가지고 떠나는 분자 단편이다.
단독으로 또는 조합되어 사용되는 상기 용어 "할로겐" 또는 "할로-"는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드로부터 선택되는 치환체를 지칭한다.
상기 용어 "C 1 -10 할로알킬"은 하나 이상의 수소가 할로겐으로 치환된, 1 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭하고, 여기서 할로겐은 상기 정의된 바와 같다.
상기 용어 "C 6 -10 아릴"은 단일 고리(즉, 페닐) 또는 접합된 고리(즉, 나프탈렌)를 갖는 1가 방향족 탄화수소를 지칭한다. 달리 정의되지 않으면, 이러한 아릴 기는 일반적으로 6 내지 10개의 탄소 고리 원자를 함유한다.
상기 용어 "탈벤질화"는 화합물로부터의 벤질 치환체의 절단을 지칭한다. 상기 용어 "벤질"은 화학 구조 C6H5CH2-를 갖는 기를 지칭한다. 탈벤질화는 당업계에 널리 공지되어 있는 방법이며, 일반적으로 "촉매 수소화"에 의해 수행되는데, 이것은 탄소-탄소 결합이 수소에 의해 절단되거나 "분해"되는 반응이다. 수소화분해는 일반적으로 촉매적으로, 예를 들어 촉매로서의 탄소상 팔라듐(Pd/C)을 사용하여 수행된다. 탈벤질화 단계에서 Pd/C와 같은 촉매를 사용하는 경우, 촉매는 다음 단계 이전에 여과에 의해 반응 혼합물로부터 제거된다. 상기 용어 "여과"는 유체로부터의 고체의 기계적 분리를 지칭한다. 다른 보다 특화된 여과 방법도 적합하지만, 본 발명의 사용에 적합한 여과 수단의 비제한적인 예로는 유리 소결 깔때기 또는 유리 섬유 필터뿐만 아니라 여과 깔때기가 포함된다. 일반적으로, 탈벤질화 단계 (a) 후 및 전환 단계 (b) 전에, 반응 용매를 건조시켜 제거한다. 건조는 당업자에게 널리 공지된 방법에 의해, 예를 들어 질소 흐름 하의 증발 및/또는 진공 건조에 의해 수행될 수 있다.
상기 용어 "직접 수득된"은 단계 (a) 후 및 단계 (b) 전에 반응 혼합물에 대한 정제 단계를 수행하지 않는다는 사실을 지칭한다. 특히, 단계 (a)의 수행에 의해 수득된 반응 혼합물을 단계 (b)를 수행하기 전에 크로마토그래피에 의해 더 정제하지 않는다. 달리 말하면, 단계 (a)를 수행하되, 다만 단계 (a)로부터 수득된 반응 혼합물을 단계 (b)를 수행하기 전에 정제하지 않는데, 특히 단계 (a)의 반응 혼합물을 단계 (a) 후 및 단계 (b) 전에 크로마토그래피에 의해 정제하지 않는다. 상기 용어 "크로마토그래피"는 당업계에 널리 공지되어 있고, 상이한 물질의 혼합물 중에서 화학 물질을 서로 분리하기 위한 실험실 기술을 지칭한다. 크로마토그래피 분리는 이동상 중에 용해된 혼합물을 고정상을 통해 통과시키는 것을 포함하고, 크로마토그래피 분리는 이동상과 고정상 간의 상이한 분배를 기초로 하여 혼합물 중의 관심있는 분자를 다른 분자들로부터 분리한다.
상기 용어 "적합한 형태의 X"는 치환 반응에서 히드록실 관능기를 대체할 수 있는 형태의, 본원에서 정의된 바와 같은 X를 의미한다.
화학식 Ia의 화합물은 EP1978015(A1)에 기재된 방법을 따르거나 채택함으로써 수득될 수 있다. 예를 들어, EP1978015(A1)에 구체적으로 기재된 바와 같은 화합물 4는 본 발명의 방법에 사용하기에 적합한 화학식 Ia의 화합물이다. 상기 화합물 4를 수득하기 위한 EP1978015(A1)에 기재된 방법이 하기 반응식 1에 예시되어 있다.
<반응식 1>
Figure pct00005
맥코나시(McConathy) 등(문헌 [Appl Rad Isotop 2003; 58: 657-666])도 또한 화학식 Ia의 화합물을 수득하기 위한 방법을 기재한다. 맥코나시 등의 도 2에서, 화합물 6이 화학식 Ia의 화합물이다. 상기 화합물 6을 수득하기 위한 맥코나시 등에 의해 기재된 방법이 하기 반응식 2에 예시되어 있다.
<반응식 2>
Figure pct00006
히단토인 1을 180℃에서 3N 수성 수산화나트륨으로 처리한 후, 디-tert부틸 디카르보네이트로 처리하여 N-Boc 산 5를 제공하였다. 5를 트리메틸실릴 디아조메탄과 반응시킴으로써 높은 수득률로 메틸 에스테르 6을 수득하였다.
상기 기재된 선행기술의 방법을 채택하여 본 발명의 정의내에 해당하는 다른 화학식 Ia의 화합물을 수득하는 것은 당업자에게 달려있다. 적합하게는, 출발 히단토인 화합물은 syn-거울상이성질체와 anti-거울상이성질체의 혼합물을 포함한다. 상기 공정의 어느 단계에서도 거울상이성질체를 적극적으로 분리할 필요는 없다.
본 발명의 바람직한 실시형태에서, X는 -O-SO2-R3 기이다. 가장 바람직하게는, X가 -O-SO2-R3인 경우, X는 톨루엔술폰산, 니트로벤젠술폰산, 벤젠술폰산, 트리플루오로메탄술폰산, 플루오로술폰산, 및 퍼플루오로알킬술폰산으로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 특히 바람직한 실시형태에서, -O-SO2-R3은 트리플루오로메탄술폰산이다. -O-SO2-R3 기는, 화학식 Ib의 화합물을 원하는 -O-SO2-R3 기의 친전자성 유도체와 반응시킴으로써 본 발명의 방법의 단계 (b)에서 첨가될 수 있고, -O-SO2-R3 기는 "적합한 형태의 X"의 예이다. 예를 들어, 트리플루오로메탄술폰산의 첨가를 원하는 경우, 화학식 Ib의 화합물을 트리플루오로메탄술폰산 무수물과 반응시킬 수 있다.
별법의 바람직한 실시형태에서, X는 할로겐이다. X가 할로겐인 경우, 이것은 가장 바람직하게는 브롬 또는 염소이다. X가 할로겐인 본 발명의 방법의 단계 (b)는 당업자에게 널리 공지되어 있는 방법에 의해 수행될 수 있다. 예를 들어, X가 염소인 화학식 I의 화합물은, 화학식 Ib의 화합물을, 각각이 "적합한 형태의 X"의 예인 티오닐클로라이드, 오염화인(PCl5), 삼염화인(PCl3)과 같은 염소-함유 시약과 반응시킴으로써 수득할 수 있다. X가 브롬인 화학식 I의 화합물은, 화학식 Ib의 화합물을, 다시 각각이 "적합한 형태의 X"의 예인 브롬화수소(HBr) 또는 삼브롬화인(PBr3)과 같은 브롬-함유 시약과 반응시킴으로써 수득할 수 있다.
바람직하게는, R1은 메틸 또는 에틸이고, 가장 바람직하게는 에틸이다. 이러한 R1의 바람직한 정의는 R11 및 R21에도 동일하게 적용된다.
R2는 바람직하게는 카르보네이트 에스테르 보호기이고, 상기 용어 "카르보네이트 에스테르"는 화학식이 RxO(C=O)ORy인, 2개의 알콕시 기가 측접된 카르보닐 기로 이루어진 관능기를 지칭한다. R1은 가장 바람직하게는 t-부톡시카르보닐 기이다. 이러한 R2의 바람직한 정의는 R12 및 R22에도 동일하게 적용된다.
바람직하게는, n은 0 또는 1이고, 가장 바람직하게는 0이다. 이러한 n의 바람직한 정의는 v 및 w에도 동일하게 적용된다.
본 발명의 방법의 특히 바람직한 실시형태에서, 상기 화학식 I의 화합물은 하기와 같다.
<화합물 1>
Figure pct00007
상기 화학식 Ia의 화합물은 하기와 같다.
<화합물 1a>
Figure pct00008
상기 화학식 Ib의 화합물은 하기와 같다.
<화합물 1b>
Figure pct00009
상기 식에서, Et은 에틸이고, OTf는 트리플루오로메탄술폰산이고, Boc는 tert-부틸옥시카르보닐이다.
본 발명의 방법은, 탈벤질화 단계로부터 수득된 물질을 정제하지 않고 2개의 연속적인 반응 단계를 수행하는 것이 가능하기 때문에, 선행기술의 방법에 비해 공정 시간을 단축시키고, 제품의 비용을 감소시킨다. 이러한 공정 변화를 도입하여 하나의 크로마토그래피 정제 단계를 제거함으로써 작동 시간을 감소시킨다. 단지 물질을 재용해시키고 이어서 상기 방법의 단계 (b)를 수행함으로써 화학식 Ib의 화합물을 포함하는 조 생성물을 전환시킨다. 하기 실험적 실시예에서 나타낸 바와 같이, 선행기술 공정과 비교하여 본 발명의 방법은 유사한 순도의 원하는 화학식 I의 화합물을 유도한다. 본 발명의 방법의 상당한 이점은, 선행기술 방법과 달리 대규모가 가능하다는 것이다. 따라서, 본 발명의 공정은 특히 대규모의 제조시에, 예를 들어 100 g 이상, 예를 들어 300 g, 또는 500 g 이하 또는 그 이상 제조시에 유용하다.
본 발명의 방법에 의해 수득된 화학식 I의 화합물은 특정한 18F-표지화 화합물의 방사성합성에서 유용한 전구체 화합물이다. 따라서, 본 발명은 또한 본원에서 정의된 바와 같은 상기 화학식 I의 화합물의 수득 방법, 및
(c) 본원에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 적합한 18F-플루오라이드의 공급원과 반응시켜 하기 화학식 IIa의 화합물을 수득하는 단계; 및
(d) 단계 (c)에서 수득된 화학식 IIa의 화합물을 탈보호화 하여 R31 및 R32를 제거하는 단계
를 더 포함하는, 하기 화학식 II의 화합물의 수득 방법을 제공한다.
<화학식 II>
Figure pct00010
상기 식에서, x는 상기 n에 대해 정의된 바와 같다.
<화학식 IIa>
Figure pct00011
상기 식에서, R31, R32 및 y는 각각 본원에서 R1, R2 및 n에 대해 정의된 바와 같다.
일반적으로, [18F]-플루오라이드 이온은 [18O]-물 표적의 조사(irradiation) 생성물인 수용액으로서 수득된다. 친핵성 방사성표지화 반응에 사용하기에 적합하도록 [18F]-플루오라이드를 반응성 친핵성 시약으로 전환시키기 위해 일반적으로 다양한 단계들을 수행한다. 비-방사성 플루오르화의 경우, 그의 단계들에는 [18F]-플루오라이드 이온으로부터의 물의 제거 및 적합한 반대이온의 제공이 포함된다(문헌 [Handbook of Radiopharmaceuticals 2003 Welch & Redvanly eds. Chapter 6 pp 195-227]). 이어서, 무수 용매를 사용하여 방사성플루오르화 반응을 수행한다(문헌 [Aigbirhio et al 1995 J Fluor Chem; 70: pp 279-87]).
플루오르화 반응에 대한 [18F]-플루오라이드 이온의 반응성을 개선시키기 위해, 물을 제거하기 전에 양이온성 반대이온을 첨가한다. 상기 반대이온은 [18F]-플루오라이드 이온의 용해도를 유지하기 위해 무수 반응 용매 중에서 충분한 용해도를 가져야한다. 따라서, 사용되는 반대이온에는 크지만 연질의 금속 이온, 예를 들어 루비듐 또는 세슘, 크립토픽스(Kryptofix)™와 같은 크립탄드와 착물형성된 칼륨, 또는 테트라알킬암모늄 염이 포함된다. 플루오르화 반응을 위한 바람직한 반대이온에는 크립토픽스™와 같은 크립탄드와 착물형성된 칼륨이 있는데, 왜냐하면 무수 용매 중에서의 그의 양호한 용해도 및 향상되는 플루오라이드 반응성 때문이다.
탈보호화의 단계 (d)는 당업자에게 널리 공지된 방법에 의해 수행된다. 광범위한 보호기뿐만 아니라 이들의 제거를 위한 방법이 문헌 ['Protective Groups in Organic Synthesis', Theorodora W. Greene and Peter G. M. Wuts, (Fourth Edition, John Wiley & Sons, 2007)]에 기재되어 있다. 바람직한 실시형태에서, 카르복시 보호기 R31은 아미노 보호기 R32가 제거되기 전에 제거된다. 예를 들어, R31이 Et인 경우, 이것은 염기성 가수분해에 의해 제거될 수 있고, R32가 Boc인 경우, 이것은 이후에 산성 가수분해에 의해 제거될 수 있다.
상기 제공된 바와 같은 n의 적합하고 바람직한 정의의 범위는 화학식 II 및 IIa의 x 및 y에 대해 동일하게 적용된다.
상기 제공된 바와 같은 R1 및 R2의 적합하고 바람직한 정의의 범위는 각각 화학식 II 및 IIa의 R31 및 R32에 대해 동일하게 적용된다.
바람직한 실시형태에서, 상기 화학식 II의 화합물은 하기와 같고,
<화합물 2>
Figure pct00012
상기 화학식 IIa의 화합물은 하기와 같다.
<화합물 2a>
Figure pct00013
상기 식에서, Et는 에틸이고, Boc는 tert-부틸옥시카르보닐이다.
바람직한 실시형태에서, 단계 (c) 및 (d)는 자동화 합성장치에서 수행된다. [18F]-방사성트레이서는 현재 흔히 자동화 방사성합성 장치에서 편리하게 제조된다. 트레이서랩(Tracerlab)™ 및 패스트랩(Fastlab)™(둘 다 지이 헬스케어 리미티드(GE Healthcare Ltd.) 사의 제품)을 비롯하여 상기 장치와 같은 상업적으로 입수가능한 다양한 예가 존재한다. 이러한 장치는 통상적으로 방사성화학이 수행되는 흔히 일회용의 "카세트"를 포함하고, 카세트는 방사성합성을 수행하기 위해 장치에 장착된다. 카세트는 일반적으로 유체 경로, 반응 용기, 및 시약 바이알뿐만 아니라 후-방사성합성 클린업(clean up) 단계에서 사용되는 임의의 고체상 추출 카트리지를 수용하는 포트를 포함한다.
화학식 II의 화합물의 자동화 합성을 위한 일반적인 카세트는 하기를 포함한다.
(i) 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 함유하는 용기;
(ii) 상기 용기를 본원에 정의된 바와 같은 적합한 [18F]-플루오라이드의 공급원으로 용리시키기 위한 수단;
(iii) 과량의 [18F]-플루오라이드를 제거하기 위한 이온-교환 카트리지; 및
(iv) 화학식 IIa의 화합물을 탈보호화 하여 화학식 II의 화합물을 형성하기 위한 카트리지.
본 발명은 이제 하기 실험적 실시예에 의해 기재될 것이다.
실시예에 대한 간단한 기재
실시예 1은 5-(3-벤질옥시시클로부탄)히단토인의 합성을 기재한다.
실시예 2는 1-아미노-3-(벤질옥시)시클로부탄카르복실산의 합성을 기재한다.
실시예 3은 1-아미노-3-벤질옥시-시클로부탄카르복실산 에틸 에스테르의 합성을 기재한다.
실시예 4는 화합물 1a의 합성을 기재한다.
실시예 5는 정제된 화합물 1b의 합성을 기재한다.
실시예 6은 정제를 하지 않은 화합물 1b의 합성을 기재한다.
실시예 7은 정제된 화합물 1b를 사용하는 화합물 1의 선행기술의 합성을 기재한다.
실시예 8은 조 화합물 1b를 사용하는 진보된 화합물 1의 합성을 기재한다.
실시예에서 사용된 약어 목록
DCM 디클로로메탄
EtOAc 에틸 아세테이트
Et2O 디에틸 에테르
Et3N 트리에틸아민
g 그램(s)
hr 시간(s)
l 리터(s)
min 분(s)
ml 밀리리터(s)
mol 몰(s)
sat.aq 포화 수용액
TLC 박층 크로마토그래피
w/w 질량 당 질량
실시예
실시예 1: 5-(3- 벤질옥시시클로부탄 ) 히단토인의 합성
Figure pct00014
반응기를 탄산암모늄(1250 g, 13.0 mol), 염화암모늄(279.9 g, 5.23 mol) 및 물(9.0 l)로 충전시켰다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 N2-분위기하에 교반시켰다. 에탄올(8.51 l) 중에 용해된 3-벤질옥시시클로부탄-1-온(문헌 [McConathy et al Appl Radiat Isotop 2003; 58: 657-666]에 의해 기재된 방법에 따라 제조됨)(230.0 g, 1.31 mol)을 108분 동안 상기 수용액에 천천히 첨가하고, 생성된 혼합물을 70분 동안 교반시킨 후, KCN(383.8 g, 5.89 mol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃로 가열하고, 18시간 동안 교반시키고, 주위 온도로 냉각시키고, 53 내지 56℃에서 진공 증발시켰다.
상기 조 생성물에 물(1.7 l)을 첨가하여 현탁액을 형성하고, 45분 동안 천천히 교반시켰다. 상기 현탁액을 유리 소결 깔때기(기공 크기 3)를 통해 여과하고, 필터 케이크(filter cake)를 냉수(1.2 l, 9.5℃)로 세척하고, 27℃에서 16시간 10분 동안 진공 건조시켰다.
진공 건조로부터 수득된 고체 물질(257.2 g)을 물-이소프로판올(15.0 l, 1:1) 중에 용해시켰다. 상기 용액을 주위 온도에서 70분 동안 교반시켰고, 용해되지 않은 입자를 유리 소결 필터(기공 크기 3)를 통해 여과하여 제거하였다. 여액을 45 내지 49℃에서 진공 증발시켜 대략 출발 부피의 1/3이 되게 하였다. 생성된 슬러리를 7.6℃로 냉각시키고, 유리 소결 필터 깔때기(기공 크기 3)을 통해 여과하고, 냉수(2.0 l, <7℃)로 세척하였다. 필터 케이크를 쇼트 듀란(Schott Duran) 유리 병으로 옮기고, 18시간 40분 동안 36℃의 진공에 두었다. 수득율: 229.6 g(71 %).
Figure pct00015
실시예 2: 1-아미노-3-( 벤질옥시 ) 시클로부탄카르복실산의 합성
Figure pct00016
반응기를 Ba(OH)2(450.5 g, 2.63 mol) 및 물(8.1 l)로 충전하였다. 생성된 혼합물을 기계적 교반기를 이용하여 주위 온도에서 교반시켰다. 5-(3-벤질옥시시클로부탄)히단토인(229.6 g, 0.93 mol)을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 병으로부터의 5-(3-벤질옥시시클로부탄)히단토인의 잔류물을 물(1.2 l)로 세척하여 반응기에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 67시간 10분 동안 환류시켰다(반응 진행을 모니터하기 위해 공정 중의 HPLC 샘플을 추출하였다).
상기 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, H2SO4(110 ml, 1M)를 첨가하고, 8분 동안 교반시켰고, 혼합물의 pH는 pH 7로 측정되었다. 침전된 바륨염을 유리 소결 깔때기(기공 크기 3)를 통해 여과하여 제거하고, 필터 케이크를 물(2.3 l)로 세척하고, 여액을 55 내지 60℃에서 진공 증발시켰다. 1-아미노-3-(벤질옥시)시클로부탄카르복실산을 50 내지 60℃의 진공 오븐에서 20시간 54분 동안 더 건조시켰다. 수득율: 202.7 g(98.3 %).
Figure pct00017
실시예 3: 1-아미노-3- 벤질옥시 - 시클로부탄카르복실산 에틸 에스테르의 합성
Figure pct00018
1-아미노-3-벤질옥시-시클로부탄카르복실산(202.7 g, 0.94 mol)으로 충전된 반응기에 에탄올(7.0 l)을 첨가하고, 상기 혼합물을 N2-분위기하에 18분 동안 기계적 교반기로 주위 온도에서 교반시켰다. 상기 반응 혼합물에 Et3N(350 ml, 2.51 mol)을 첨가하고, -1.8℃로 냉각시키고, 반응 혼합물을 <10℃로 유지하면서 SOCl2(170 ml, 2.4 mol)를 조심스럽게 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 20시간 10분 동안 환류시켰다(TLC 모니터에 의해 반응 진행을 추적함). 반응 완료시에 상기 반응 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 35℃에서 진공 증발시켰다. 염을 포함한 조 생성물의 중량은 631.2 g이었다.
Figure pct00019
실시예 4: 화합물 1a의 합성
Figure pct00020
1-아미노-3-벤질옥시-시클로부탄카르복실산 에틸 에스테르(631.2 g, 2.53 mol)로 충전된 반응기에 에탄올(18.5 l)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 N2-분위기하에 기계적 교반기로 주위 온도에서 교반시켰다. Et3N(2.0 l, 14.3 mol)을 첨가하고, 혼합물을 -8.5℃로 냉각한 후, 디-t-부틸 디-카르보네이트(602.5 g, 2.76 mol)를 조심스럽게 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 20시간 동안 교반시켰다(TLC 모니터에 의해 반응 진행을 추적함). 반응 완료시에 상기 혼합물을 35℃에서 진공 증발시켰다.
조 생성물을 냉 EtOAc(12.0 l, 3.8℃) 중에 현탁시키고, 기계적 교반을 구비한 반응기로 이동시키고, 15분 동안 교반시켰다. 물(6.0 l)을 첨가하고, 상기 혼합물을 격렬하게 교반시키고, 상을 분리하고, 수성상을 폐기하였다. 유기상을 냉 HCl(12.0 l, 0.5M, 4.7℃), 물(6.0 l, 2x), NaHCO3(6.0 l, sat.aq), 물(6.0 l) 및 NaCl(6.0 l, sat.aq., 2x)로 세척하고, 무수 Na2SO4(2.52 kg, 무수)상에서 1시간 동안 건조시켰다. 상기 혼합물을 유리 소결 깔때기(기공 크기 3)를 통해 여과하고, 필터 케이크를 EtOAc(2.6 l)로 세척하고, 여액을 38℃에서 진공 증발시켰고, 조 = 276 g이었다. 조 생성물을 DCM(1,000 ml) 중에 재용해시키고, SiO2(611.5 g)상에 흡착시켰다.
상기 조 생성물을 5 kg의 SiO2 카트리지를 구비한 바이오타지 플래쉬(Biotage Flash) 시스템을 이용하여 크로마토그래피 정제함으로써 정제하였고, 구배 용리는 헵탄 중의 10 내지 50% EtOAc이었다. 생성물 분획물을 조합하고, 33℃에서 진공 증발시켜 화합물 1a를 수득하였다. 수득률: 233.7 g(73 %).
Figure pct00021
실시예 5: 화합물 1b의 합성 및 정제
Figure pct00022
화합물 1a(31.83 g, 91 mmol)로 충전된 반응 플라스크에 에탄올(600 ml) 및 아세트산(8 ml, 139 mmol)을 첨가하고, N2-분위기를 적용하고, 상기 반응 플라스크를 또한 H2 공급기에도 연결시켰다. 습윤화된 탄소상 Pd(6.28 g, 10% w/w)를 상기 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물에 H2 기체를 공급하였다. 전환이 완료될 때까지(TLC에 의해 반응 진행을 모니터함) 반응 혼합물을 주위 온도에서 2일 동안 교반시켰다. 상기 반응 혼합물을 유리 섬유 필터를 통해 여과하고, 필터 케이크를 에탄올(160 ml)로 세척하고, 여액을 <40℃에서 진공 증발시켜 조 화합물 1b(24.64 g)를 수득하였다. 상기 조 생성물을 DCM(500 ml) 중에 재용해시키고, SiO2(65 g)상에 흡착시켰다.
상기 조 생성물을 SiO2(360 g) 컬럼을 이용하여 플래쉬 크로마토그래피 정제에 의해 정제하였고, 구배 용리는 용리액으로서 30% EtOAc를 갖는 헵탄을 사용하는 헵탄 중의 30 내지 70% EtOAc이었다. 생성물 분획물을 조합하고, 38℃에서 진공 증발시켜 화합물 1b 20.1 g(86%)을 수득하였고, 순도는 GC 99.8%이었다.
Figure pct00023
실시예 6: 연속적인 반응 단계에 사용하기 전에 정제를 하지 않는 화합물 1b의 합성
화합물 1a(8.5 g, 24.3 mmol)로 충전된 반응 플라스크에 에탄올(155 ml) 및 아세트산(2.13 ml, 37.2 mmol)을 첨가하고, N2-분위기를 적용하고, 상기 반응 플라스크를 또한 H2 공급기에도 연결시켰다. 습윤화된 탄소상 Pd(2.13 g, 10% w/w)를 상기 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물에 H2 기체를 공급하였다. 전환이 완료될 때까지(TLC에 의해 반응 진행을 모니터함) 반응 혼합물을 주위 온도에서 2.25일 동안 교반시켰다. 상기 반응 혼합물을 유리 소결 필터를 통해 여과하고, 필터 케이크를 에탄올(40 ml)로 세척하고, 여액을 <40℃에서 진공 증발시켜 조 화합물 1b(6.21 g)를 수득하였다. 상기 물질을 어떠한 추가의 정제없이 연속적인 반응 단계에 사용하였다.
이 반응 단계에서 NMR 스펙트럼은 기록하지 않았다.
실시예 7: 정제된 화합물 1b를 사용한 화합물 1의 합성(선행기술 방법)
Figure pct00024
화합물 1b(20.1 g, 78 mmol)로 충전된 반응 플라스크에 디클로로메탄(500 ml) 및 피리딘(19 ml, 235 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 <5℃로 냉각시켰다. 트리플산 무수물(19.5 ml, 115 mmol)을 30분에 걸쳐 일부분씩 상기 혼합물에 첨가하였고, 첨가하는 동안 반응 온도는 <5℃에서 유지하였다. 상기 반응 혼합물을 빙조에서 1시간 동안 교반시켰고(TLC에 의해 반응 진행을 모니터함), 반응 완료시에 물(500 ml)을 첨가하여 반응을 켄칭시켰다.
상기 반응 혼합물을 Et2O(950 ml)로 추출하고, 수성상을 폐기하고, 유기상을 HCl(500 ml, 1M), 염수(500 ml, sat.aq.)로 세척하고, Na2SO4(56 g)상에서 건조시켰다. 상기 혼합물을 유리 소결 필터를 통해 여과하고, 필터 케이크를 Et2O(100 ml)로 세척하고, 여액을 <30℃에서 진공 증발시켜 조 화합물 1(28.11 g)을 수득하였다. 조 생성물을 디클로로메탄(400 ml) 중에 재용해시키고, SiO2(80 g)상에 흡착시켰다.
상기 조 생성물을 SiO2(330 g) 컬럼을 이용하여 플래쉬 크로마토그래피 정제에 의해 정제하였고, 등용매 용리는 펜탄:디에틸 에테르(3:1)이었다. 생성물 분획물을 조합하고, <30℃에서 진공 증발시켜 화합물 1(21.9 g)을 수득하였다.
상기 물질을 디에틸 에테르(50 ml) 중에 용해시키고 모든 고체가 용해될 때까지 상기 혼합물을 <35℃에서 천천히 교반시킴으로써, 재결정화에 의해 화합물 1을 더 정제하였다. 상기 반응물을 1시간 5분에 걸쳐 25℃로 천천히 냉각시키고, 이 온도에서 1시간 20분 동안 더 교반시켰다. 상기 용액을 <5℃로 더 냉각시키고, 20분 동안 천천히 교반시키고, <-20℃로 15분 동안 더 냉각시키고, 1시간 30분 동안 교반시키고, 빙냉 헵탄(110 ml)을 첨가하고, 상기 용액을 1시간 20분 동안 천천히 교반시켰다. 형성된 결정을 사전 냉각된 유리 소결 필터를 이용하여 여과에 의해 수집하고, 빙냉 헵탄(110 ml, <-5℃)으로 세척하였다. 상기 반응에서 19.47 g의 화합물 1 (64 %)을 수득하였고, NMR 순도는 + 99%이었다.
Figure pct00025
실시예 8: 조 화합물 1b를 사용한 화합물 1의 합성(본 발명의 방법)
이 반응에서 사용되는 물질은 선행기술 절차에 따라 정제하지 않았다. 출발 물질인 화합물 1b에 대해 수행된 단 하나의 정제는 유리 소결 깔때기를 통한 여과 후, 진공에서 증발 건조시킨 것이었다.
화합물 1b(3.0 g, 12 mmol)로 충전된 반응 플라스크에 디클로로메탄(77.5 ml) 및 피리딘(2.95 ml, 36.6 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 <5℃로 냉각시켰다. 트리플산 무수물(3.01 ml, 17.9 mmol)을 23분에 걸쳐 일부분씩 상기 혼합물에 첨가하였고, 첨가하는 동안 반응 온도는 <5℃에서 유지하였다. 생성된 혼합물을 빙조에서 31분 동안 교반시켰고(TLC에 의해 반응 진행을 모니터함), 반응 완료시에 물(70 ml)을 첨가하여 반응을 켄칭시켰다.
상기 반응 혼합물을 Et2O(150 ml)로 추출하고, 수성상을 폐기하고, 유기상을 HCl(75 ml, 1M), 염수(75 ml, sat.aq.)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시켰다. 상기 혼합물을 유리 소결 필터를 통해 여과하고, 여액을 <30℃에서 진공 증발시켜 조 화합물 1을 수득하였다. 조 생성물을 디클로로메탄(40 ml) 중에 재용해시키고, SiO2(9.5 g)상에 흡착시켰다.
상기 조 생성물을 SiO2 컬럼을 이용하여 플래쉬 크로마토그래피 정제에 의해 정제하였고, 등용매 용리는 펜탄:디에틸 에테르(3:1)이었다. 생성물 분획물을 조합하고, <30℃에서 진공 증발시켜 화합물 1(3.22 g)을 수득하였다.
상기 물질을 디에틸 에테르(7.7 ml) 중에 용해시키고 모든 고체가 용해될 때까지 상기 혼합물을 <35℃에서 천천히 교반시킴으로써, 재결정화에 의해 화합물 1을 더 정제하였다. 상기 반응 혼합물을 45분에 걸쳐 25℃로 천천히 냉각시키고, 이 온도에서 1시간 25분 동안 더 교반시켰다. 상기 용액을 <5℃로 더 냉각시키고, 이 온도에서 54분 동안 천천히 교반시키고, 이어서 <-20℃로 더 냉각시키고, 이 온도에서 1시간 4분 동안 교반시키고, 빙냉 헵탄(25 ml)을 첨가하고, 상기 용액을 1시간 20분 동안 천천히 교반시켰다. 형성된 결정을 사전 냉각된 유리 소결 필터를 이용하여 여과에 의해 수집하고, 빙냉 헵탄(25 ml, <-5℃)으로 세척하였다. 상기 반응에서 2.86 g의 화합물 1 (61 %)을 수득하였다.

Claims (19)

  1. (a) 하기 화학식 Ia의 화합물을 탈벤질화 하여 하기 화학식 Ib의 화합물을 수득하는 단계;
    (b) 단계 (a)로부터 직접 수득된 화학식 Ib의 화합물을 하기 화학식 I에 대해 정의된 바와 같은 적합한 형태의 X와 반응시킴으로써 화학식 I의 화합물로 전환시키는 단계
    를 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물의 수득 방법.
    <화학식 I>
    Figure pct00026

    (상기 식에서,
    R1은 C1 -5 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 나타내고;
    R2는 아미노 보호기를 나타내고;
    X는 할로겐 또는 -O-SO2-R3 기로부터 선택된 이탈기를 나타내고, 여기서 R3은 할로겐, 직쇄 또는 분지쇄 C1 -10 알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C1 -10 할로알킬, 및 C6 -10 아릴이고;
    n은 0 내지 4의 정수이다)
    <화학식 Ia>
    Figure pct00027

    (상기 식에서, R11, R12 및 v는 각각 화학식 I의 R1, R2 및 n에 대해 정의된 바와 같다)
    <화학식 Ib>
    Figure pct00028

    (상기 식에서, R21, R22 및 w는 각각 화학식 I의 R1, R2 및 n에 대해 정의된 바와 같다)
  2. 제1항에 있어서, X가 -O-SO2-R3 기로 나타내어지는 기인, 화학식 I의 화합물의 수득 방법.
  3. 제2항에 있어서, R3이 톨루엔술폰산, 니트로벤젠술폰산, 벤젠술폰산, 트리플루오로메탄술폰산, 플루오로술폰산, 퍼플루오로알킬술폰산, 트리메틸스태닐 및 트리에틸스태닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물의 수득 방법.
  4. 제3항에 있어서, R3이 트리플루오로메탄술폰산인, 화학식 I의 화합물의 수득 방법.
  5. 제1항에 있어서, X가 할로겐인, 화학식 I의 화합물의 수득 방법.
  6. 제5항에 있어서, 상기 할로겐이 브롬 또는 염소인, 화학식 I의 화합물의 수득 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 에틸인, 화학식 I의 화합물의 수득 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 t-부톡시카르보닐 기, 알릴옥시카르보닐 기, 프탈이미드 기 및 N-벤질리덴아민 치환체로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물의 수득 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, n이 0 또는 1인, 화학식 I의 화합물의 수득 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화학식 I의 화합물이
    Figure pct00029
    이고,
    상기 화학식 Ia의 화합물이
    Figure pct00030
    이고,
    상기 화학식 Ib의 화합물이
    Figure pct00031
    인, 화학식 I의 화합물의 수득 방법.
    (상기 식에서, Et는 에틸이고, OTf는 트리플루오로메탄술폰산이고, Boc는 tert-부틸옥시카르보닐이다)
  11. 제1항에서 정의된 바와 같은 방법 및
    (c) 제1항에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 적합한 18F-플루오라이드 공급원과 반응시켜 하기 화학식 IIa의 화합물을 수득하는 단계; 및
    (d) 단계 (c)에서 수득된 화학식 IIa의 화합물을 탈보호화 하여 R31 및 R32를 제거하는 단계
    를 더 포함하는, 하기 화학식 II의 화합물의 수득 방법.
    <화학식 II>
    Figure pct00032

    (상기 식에서, x는 제1항에서 n에 대해 정의된 바와 같다)
    <화학식 IIa>
    Figure pct00033

    (상기 식에서, R31, R32 및 y는 각각 제1항에서 R1, R2 및 n에 대해 정의된 바와 같다)
  12. 제11항에 있어서, 상기 18F-플루오라이드의 공급원이 루비듐, 세슘, 크립탄드와 착물형성된 칼륨, 또는 테트라알킬암모늄 염으로부터 선택된 반대이온의 존재하의 18F-플루오라이드인, 화학식 II의 화합물의 수득 방법.
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서, 상기 탈보호화가 R31의 제거 후 R32의 제거를 포함하는, 화학식 II의 화합물의 수득 방법.
  14. 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, x 및 y가 동일하고, 0 또는 1인, 화학식 II의 화합물의 수득 방법.
  15. 제11항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R31인 에틸인, 화학식 II의 화합물의 수득 방법.
  16. 제11항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R32가 t-부톡시카르보닐 기인, 화학식 II의 화합물의 수득 방법.
  17. 제11항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화학식 II의 화합물이
    Figure pct00034
    이고,
    상기 화학식 IIa의 화합물이
    Figure pct00035
    인, 화학식 II의 화합물의 수득 방법.
    (상기 식에서, Et는 에틸이고, Boc는 tert-부틸옥시카르보닐이다)
  18. 제17항에 있어서, 상기 탈보호화 단계가 염기성 가수분해에 의한 Et의 제거 및 산성 가수분해에 의한 Boc의 제거를 포함하는, 화학식 II의 화합물의 수득 방법.
  19. 제11항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (c) 및 (d)가 자동화 합성장치에서 수행되는, 화학식 II의 화합물의 수득 방법.
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