RU2593372C2 - Упрощение способа получения соединения-предшественника - Google Patents
Упрощение способа получения соединения-предшественника Download PDFInfo
- Publication number
- RU2593372C2 RU2593372C2 RU2013126497/04A RU2013126497A RU2593372C2 RU 2593372 C2 RU2593372 C2 RU 2593372C2 RU 2013126497/04 A RU2013126497/04 A RU 2013126497/04A RU 2013126497 A RU2013126497 A RU 2013126497A RU 2593372 C2 RU2593372 C2 RU 2593372C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- group
- halogen
- tert
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 65
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 62
- 239000002243 precursor Substances 0.000 title abstract description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 43
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 claims abstract description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- -1 trimethylstannyl Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims 1
- 125000006502 nitrobenzyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- AFDMODCXODAXLC-UHFFFAOYSA-N phenylmethanimine Chemical group N=CC1=CC=CC=C1 AFDMODCXODAXLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005543 phthalimide group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- CPRPKIMXLHBUGA-UHFFFAOYSA-N triethyltin Chemical group CC[Sn](CC)CC CPRPKIMXLHBUGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 12
- KRHYYFGTRYWZRS-BJUDXGSMSA-M fluorine-18(1-) Chemical compound [18F-] KRHYYFGTRYWZRS-BJUDXGSMSA-M 0.000 abstract description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 5
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 abstract description 4
- 229940121896 radiopharmaceutical Drugs 0.000 abstract description 4
- 230000002799 radiopharmaceutical effect Effects 0.000 abstract description 4
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 abstract description 2
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 abstract 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 31
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 25
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 23
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N (1S,2S,6R,14R,15R,16R)-5-(cyclopropylmethyl)-16-[(2S)-2-hydroxy-3,3-dimethylpentan-2-yl]-15-methoxy-13-oxa-5-azahexacyclo[13.2.2.12,8.01,6.02,14.012,20]icosa-8(20),9,11-trien-11-ol Chemical compound N1([C@@H]2CC=3C4=C(C(=CC=3)O)O[C@H]3[C@@]5(OC)CC[C@@]2([C@@]43CC1)C[C@@H]5[C@](C)(O)C(C)(C)CC)CC1CC1 HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N 0.000 description 14
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 11
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 10
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 9
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000005373 porous glass Substances 0.000 description 8
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 8
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 229940091173 hydantoin Drugs 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N hydantoin Chemical compound O=C1CNC(=O)N1 WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- WLWNRAWQDZRXMB-YLFCFFPRSA-N (2r,3r,4r,5s)-n,3,4,5-tetrahydroxy-1-(4-phenoxyphenyl)sulfonylpiperidine-2-carboxamide Chemical compound ONC(=O)[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)CN1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 WLWNRAWQDZRXMB-YLFCFFPRSA-N 0.000 description 5
- QIBHSXMRVAAKPX-UHFFFAOYSA-N 1-azaniumyl-3-phenylmethoxycyclobutane-1-carboxylate Chemical compound C1C(N)(C(O)=O)CC1OCC1=CC=CC=C1 QIBHSXMRVAAKPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KAOJAYKTZHRBIJ-UHFFFAOYSA-N cyclobutyloxymethylbenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC1CCC1 KAOJAYKTZHRBIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 5
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 5
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 5
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 5
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 229940027541 fluciclovine f-18 Drugs 0.000 description 4
- GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N methyl carbamate Chemical compound COC(N)=O GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000003682 fluorination reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLMDJJTUQPXZFG-UHFFFAOYSA-N 1,4,10,13-tetraoxa-7,16-diazacyclooctadecane Chemical compound C1COCCOCCNCCOCCOCCN1 NLMDJJTUQPXZFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N benzyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 239000002739 cryptand Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- ZZSFCRFLCCLRFG-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-amino-3-phenylmethoxycyclobutane-1-carboxylate Chemical compound C1C(C(=O)OCC)(N)CC1OCC1=CC=CC=C1 ZZSFCRFLCCLRFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010829 isocratic elution Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-M n-tert-butylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)NC([O-])=O XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyldiazomethane Chemical compound C[Si](C)(C)[CH-][N+]#N ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 2
- DFNJPPOAVCXQQQ-UHFFFAOYSA-N (1,1,1-trichloro-2-methylpropan-2-yl) carbamate Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C(C)(C)OC(N)=O DFNJPPOAVCXQQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXTXAVIVKGDCLE-UHFFFAOYSA-N (1,1-dibromo-2-methylpropan-2-yl) carbamate Chemical compound BrC(Br)C(C)(C)OC(N)=O AXTXAVIVKGDCLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- NTEDWGYJNHZKQW-UHFFFAOYSA-N 1-amino-3-fluorocyclobutane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(N)CC(F)C1 NTEDWGYJNHZKQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPLJYAKLSCXZSF-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl QPLJYAKLSCXZSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIJLYNWYKULUHA-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCCCl LIJLYNWYKULUHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPPSQLLIFNWNSB-UHFFFAOYSA-N 3-phenylmethoxycyclobutan-1-one Chemical compound C1C(=O)CC1OCC1=CC=CC=C1 GPPSQLLIFNWNSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWTDMFJYBAURQR-UHFFFAOYSA-N 80-82-0 Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HWTDMFJYBAURQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZOKVYOCRSMTSS-UHFFFAOYSA-N 9h-fluoren-9-ylmethyl carbamate Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N)C3=CC=CC=C3C2=C1 ZZOKVYOCRSMTSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108050005273 Amino acid transporters Proteins 0.000 description 1
- 102000034263 Amino acid transporters Human genes 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 0 CC(C)(C)OC(NC1(*)CC(*)C1)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(NC1(*)CC(*)C1)=O 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000009 barium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- YSEGTGYADYGXPR-UHFFFAOYSA-N benzhydrylcarbamic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(NC(=O)O)C1=CC=CC=C1 YSEGTGYADYGXPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010504 bond cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- OLAMWIPURJGSKE-UHFFFAOYSA-N et2o diethylether Chemical compound CCOCC.CCOCC OLAMWIPURJGSKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHWWETDBWVTKJO-UHFFFAOYSA-N et3n triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC.CCN(CC)CC LHWWETDBWVTKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N etoac etoac Chemical compound CCOC(C)=O.CCOC(C)=O OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011152 fibreglass Substances 0.000 description 1
- 150000002222 fluorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- UQSQSQZYBQSBJZ-UHFFFAOYSA-N fluorosulfonic acid Chemical compound OS(F)(=O)=O UQSQSQZYBQSBJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- ZYCMDWDFIQDPLP-UHFFFAOYSA-N hbr bromine Chemical compound Br.Br ZYCMDWDFIQDPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000011503 in vivo imaging Methods 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 238000011005 laboratory method Methods 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002414 normal-phase solid-phase extraction Methods 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012434 nucleophilic reagent Substances 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N propan-2-ol;hydrate Chemical compound O.CC(C)O XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229910052701 rubidium Inorganic materials 0.000 description 1
- IGLNJRXAVVLDKE-UHFFFAOYSA-N rubidium atom Chemical compound [Rb] IGLNJRXAVVLDKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- MFPWEWYKQYMWRO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl carboxy carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(O)=O MFPWEWYKQYMWRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005621 tetraalkylammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C269/06—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups by reactions not involving the formation of carbamate groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
- C07B59/001—Acyclic or carbocyclic compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
- C07C227/18—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
- C07C227/18—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters
- C07C227/20—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters by hydrolysis of N-acylated amino-acids or derivatives thereof, e.g. hydrolysis of carbamates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
- C07C303/26—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfonic acids
- C07C303/28—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfonic acids by reaction of hydroxy compounds with sulfonic acids or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
- C07C309/63—Esters of sulfonic acids
- C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
- C07C309/63—Esters of sulfonic acids
- C07C309/72—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C309/73—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Изобретение относится к способу получения радиофармацевтических предшественников для позитрон-эмиссионной томографии, конкретно к способу получения соединения формулы (II). Предлагаемый способ включает стадии (а)-(г). На стадии (а) осуществляют дебензилирование соединения формулы Ia с получением соединения формулы Ib. На стадии (б) осуществляют превращение соединения формулы Ib, полученного непосредственно на стадии (а), в соединение формулы I, где указанное превращение осуществляют путем взаимодействия указанного соединения формулы Ib с подходящей формой X, причем указанное соединение формулы I получают в количестве 100 г или более. На стадии (в) осуществляют взаимодействие соединения формулы I, полученного на стадии (б), с подходящим источником 18F-фторида с получением соединения формулы IIa. На стадии (г) осуществляют снятие защиты с соединения формулы IIa, полученного на стадии (в), для удаления R31 и R32. В указанных формулах x, v, w, n и y являются целым числом от 0 до 4; R11, R21, R1 и R31 представляют собой С1-5алкильную группу с прямой или разветвленной цепью; R12, R22, R2 и R32 представляют собой амино-защитную группу; X представляет собой уходящую группу, выбранную из галогена или группы -O-SO2-R3, где R3 представляет собой галоген, С1-10алкил с прямой цепью или разветвленной цепью, С1-10галогеналкил с прямой цепью или разветвленной цепью и С6-10арил. Предлагаемый способ позволяет проводить процесс без очистки вещества, полученного на стадии дебензилирования, и пригоден для упрощенного получения относительно больших количеств целевого продукта. 14 з.п. ф-лы, 8 пр.
Description
Область изобретения
Настоящее изобретение относится к способу получения радиофармацевтических предшественников и, в частности, к защищенным производным аминокислот, которые используют в качестве предшественников для получения аминокислот, меченных радиоактивным изотопом, для применения в методиках визуализации in vivo, таких как позитрон-эмиссионная томография (PET). Кроме того, изобретение включает способ получения указанных меченных радиоактивным изотопом аминокислот.
Предшествующий уровень техники
В последние годы в качестве новых радиофармацевтических средств был разработан ряд соединений, представляющих собой меченные радиоактивным галогеном аминокислоты, включая [18F]1-амино-3-фторциклобутанкарбоновую кислоту ([18F]-FACBC). [18F]-FACBC считается эффективной в качестве диагностического агента в отношении высокопролиферативных опухолей, поскольку обладает свойством специфично переноситься переносчиками аминокислот. В EP 1978015 (A1) предложены предшественники соединения [18F]-FACBC и способы получения указанных предшественников. В EP 1978015 (A1) конкретно описан способ получения предшественника - этилового эфира 1-(N-(трет-бутоксикарбонил)амино)-3-[((трифторметил)сульфонил)окси]-циклобутан-1-карбоновой кислоты, включающий следующие стадии:
В EP 1978015 (A1) описано, что стадия 1 на приведенной выше реакционной схеме включает гидролиз син-5-(3-бензилоксициклобутан)-гидантоина 1 путем добавления гидроксида бария Ba(OH)2 к раствору и кипячения с обратным холодильником этой смеси при 114°C в течение 24 часов или больше. Син-1-Амино-3-бензилоксициклобутан-1-карбоновую кислоту 2 на стадии 2 образования сложного этилового эфира растворяют в этаноле (EtOH) и подвергают взаимодействию с тионилхлоридом (SOCl2), получая этиловый эфир син-1-амино-3-бензилоксициклобутан-1-карбоновой кислоты 3. Стадия 3 включает присоединение трет-бутоксикарбонила (Boc) к аминной функциональной группе путем взаимодействия соединения 3 с трет-бутилдикарбонатом (Boc)2O, и полученное вещество очищают хроматографией, получая этиловый эфир син-1-(N-(трет-бутоксикарбонил)амино)-3-бензилокси-циклобутан-1-карбоновой кислоты 4. Затем на стадии 4 с бензил-защищенного промежуточного соединения 4 снимают защиту путем растворения соединения 4 в этаноле (EtOH), добавления палладия на активированном угле (Pd/C) и приложения к реакционной смеси небольшого положительного давления H2. Полученное вещество очищают хроматографией, получая этиловый эфир син-1-(N-(трет-бутоксикарбонил)амино)-3-бензилокси-циклобутан-1-карбоновой кислоты 5 для использования на стадии 5, которая включает взаимодействие соединения 5 с трифторметансульфоновым ангидридом (Tf2O), за которым следует хроматографическая очистка с последующей перекристаллизацией вещества с получением этилового эфира син-(N-(трет-бутоксикарбонил)амино)-3-[((трифторметил)сульфонил)окси]-циклобутан-1-карбоновой кислоты 6. Похожие способы описаны в EP 2230229 и US 2010016626. Способы, раскрытые во всех этих документах предшествующего уровня техники, подходят для мелкомасштабного получения для научных целей.
Было бы желательно снизить сложность вышеописанной многостадийной химической реакции с целью уменьшения времени осуществления способа, количества используемого оборудования и химических реагентов и облегчения масштабирования.
Краткое изложение сущности изобретения
Настоящее изобретение относится к способу получения соединений-предшественников для [18F]-FACBC и подобных соединений, который является более простым относительно известных способов. В способе по этому изобретению исключена одна из стадий очистки, предложенная в предшествующем уровне техники, и это по существу дает возможность получать соединения-предшественники более эффективным по экономическим и временным параметрам образом.
Подробное описание изобретения
В одном аспекте настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы I:
где:
R1 представляет собой С1-5алкильную группу с прямой или разветвленной цепью;
R2 представляет собой амино-защитную группу;
X представляет собой уходящую группу, выбранную из галогена или группы -O-SO2-R3, где R3 представляет собой галоген, C1-10алкил с прямой цепью или разветвленной цепью, C1-10галогеналкил с прямой цепью или разветвленной цепью и C6-10арил; и
n является целым числом от 0 до 4;
включающему:
(a) дебензилирование соединения формулы Ia:
где R11, R12 и v являются такими, как определено для R1, R2 и n в формуле I, соответственно;
с получением соединения формулы Ib:
где R21, R22 и w являются такими, как определено для R1, R2 и n в формуле I, соответственно;
(б) превращение соединения формулы Ib, полученного непосредственно на стадии (a), в соединение формулы I путем взаимодействия с подходящей формой X, как определено выше для формулы I.
Термин "алкил", используемый отдельно или в комбинации, означает группу с прямой цепью или разветвленной цепью, имеющую общую формулу CnH2n+1. Величина n в этой общей формуле указана в конкретных случаях. Примеры некоторых предпочтительных алкильных групп включают метильную, этильную, 1-пропильную или изопропильную группы.
Под термином "защитная группа" понимают группу, которая ингибирует или подавляет нежелательные химические реакции, но которая предназначена быть достаточно реакционноспособной, чтобы она могла отщепляться от рассматриваемой функциональной группы в достаточно мягких условиях, при которых остальная часть молекулы не изменяется, с получением целевого продукта. Защитные группы хорошо известны специалистам в данной области и описаны в "Protective Groups in Organic Synthesis", Theorodora W. Greene and Peter G.M. Wuts (Fourth Edition, John Wiley & Sons, 2007). Подходящие амино-защитные группы хорошо известны в данной области. Подходящей амино-защитной группой R2 является карбамат. Предпочтительно R2 выбран из: трет-бутилкарбамата (BOC), 9-флуоренилметилкарбамата (Fmoc), метилкарбамата, этилкарбамата, 2-хлор-3-инденилметилкарбамата (Climoc), бенз[f]инден-3-илметилкарбамата (Bimoc), 2,2,2-трихлорэтилкарбамата (Troc), 2-хлорэтилкарбамата, 1,1-диметил-2,2-дибромэтилкарбамата (DB-t-BOC), 1,1-диметил-2,2,2-трихлорэтилкарбамата (ТСВОС), бензилкарбамата (Cbz) и дифенилметилкарбамата. Для получения N-трет-бутоксикарбонила R2 наиболее предпочтительно представляет собой трет-бутилкарбамат.
Термин "уходящая группа" относится к группировке, подходящей для нуклеофильного замещения, и означает молекулярный фрагмент, уходящий с электронной парой при гетеролитическом разрыве связи.
Термин "галоген" или "галогено-", используемый отдельно или в комбинации, относится к заместителю, выбранному из фтора, хлора, брома или йода.
Термин "C1-10галогеналкил" относится к алкильной группе, которая определена выше, содержащей 1-10 атомов углерода, где по меньшей мере один водород заменен галогеном, при этом галоген является таким, как определено выше.
Термин "C6-10арил" относится к моновалентному ароматическому углеводороду, имеющему единственное кольцо (то есть фенилу) или конденсированные кольца (то есть нафталину). Если не указано иное, такие арильные группы обычно содержат от 6 до 10 кольцевых атомов углерода.
Термин "дебензилирование" относится к отщеплению от соединения бензильного заместителя. Термин "бензил" относится к группе с химической структурой C6H5CH2-. Дебензилирование является способом, хорошо известным в данной области, и его обычно осуществляют посредством "каталитического гидрирования", представляющего собой реакцию, в результате которой углерод-углеродная связь расщепляется или подвергается "разрушению" под действием водорода. Гидрогенолиз обычно осуществляют каталитическим методом, например, с использованием палладия на угле (Pd/C) в качестве катализатора. Если на стадии дебензилирования используют такой катализатор, как Pd/C, то удаление катализатора из реакционной смеси осуществляют путем фильтрования перед началом следующей стадии. Термин "фильтрование" относится к механическому отделению твердых веществ от жидкостей. Неограничивающие примеры подходящих средств для фильтрования для применения в настоящем изобретении включают воронку с фильтром из пористого стекла или воронку для фильтрования, дополненную фильтром из стекловолокна, хотя также подходят и другие более специализированные методы фильтрования. В общем случае после стадии дебензилирования (а) и перед стадией превращения (б) реакционный растворитель удаляют путем сушки. Сушка может быть осуществлена методами, хорошо известными специалисту в данной области, например путем упаривания в токе азота и/или вакуумной сушки.
Термин "полученный непосредственно" означает то, что после стадии (а) и перед стадией (б) никаких стадий очистки реакционной смеси не выполняют. В частности, реакционную смесь, полученную в результате выполнения стадии (а), далее не очищают хроматографией перед выполнением стадии (б). Альтернативная формулировка: стадию (а) выполняют при условии, что реакционную смесь, полученную на стадии (а), не очищают перед выполнением стадии (б) и, в частности, при условии, что реакционную смесь со стадии (а) не очищают хроматографией после стадии (а) и перед стадией (б). Термин "хроматография" хорошо известен в данной области техники и относится к лабораторному методу разделения химических веществ друг от друга в смеси разных веществ. Хроматографическое разделение включает пропускание смеси, растворенной в подвижной фазе, через неподвижную фазу, на которой происходит отделение представляющей интерес молекулы от других молекул в этой смеси, основанное на неодинаковом распределении между подвижной и неподвижной фазами.
Термин "подходящая форма X" означает X, как он определен в данном описании, в форме, которая может заместить гидроксильную функциональную группу в реакции замещения.
Соединения формулы 1а можно получить, следуя описанным в EP 1978015 (A1) способам или адаптируя их. Например, соединение 4, конкретно описанное в EP 1978015 (A1), является соединением формулы Ia, подходящим для применения в способе по настоящему изобретению. Способ, описанный в EP 1978015 (A1) с получением указанного соединения 4, проиллюстрирован ниже на Схеме 1:
Способы получения соединений формулы Ia также описаны McConathy et al (Appl Rad Isotop 2003; 58: 657-666). Соединение 6 на Фиг.2 из McConathy et al является соединением формулы Ia. Способ получения указанного соединения 6, описанный в McConathy et al, проиллюстрирован ниже на Схеме 2:
Гидантоин 1 обрабатывали 3 н. водным гидроксидом натрия при 180°C, затем ди-трет-бутилдикарбонатом, получая N-Вос-кислоту 5. Метиловый эфир 6 получали с высоким выходом путем взаимодействия соединения 5 с триметилсилилдиазометаном.
В компетенции специалиста в данной области адаптировать описанные выше способы предшествующего уровня техники для получения других соединений формулы Ia, которые подпадают под определение настоящего изобретения. Если исходное гидантоиновое соединение включает смесь син- и ати-энантиомеров, то это приемлемо. Нет необходимости в активном разделении энантиомеров на какой-либо стадии способа.
В предпочтительном воплощении изобретения X представляет собой группу -O-SO2-R3. Когда X представляет собой -O-SO2-R3, то X наиболее предпочтительно выбран из группы, состоящей из толуолсульфоновой кислоты, нитробензолсульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, трифторметансульфоновой кислоты, фторсульфоновой кислоты и перфторалкилсульфоновой кислоты. В особенно предпочтительном воплощении -O-SO2-R3 представляет собой трифторметансульфоновую кислоту. Группа -O-SO2-R3 может быть присоединена на стадии (б) способа по изобретению путем взаимодействия соединения формулы Ib с электрофильным производным желаемой группы -O-SO2-R3, которое является примером "подходящей формы X". Например, если желательно присоединить трифторметансульфоновую кислоту, то соединение формулы Ib можно подвергнуть взаимодействию с трифторметансульфоновым ангидридом.
В альтернативном предпочтительном воплощении X представляет собой галоген. Если X представляет собой галоген, то наиболее предпочтительно представляет собой бром или хлор. Стадия (б) способа по изобретению, где X представляет собой галоген, может быть осуществлена способами, хорошо известными специалистам в данной области. Например, соединение формулы I, где X представляет собой хлор, может быть получено путем взаимодействия соединения формулы Ib с хлорид-содержащим реагентом, таким как тионилхлорид, пентахлорид фосфора (PCl5), трихлорид фосфора (PCl3), каждый из которых является примером "подходящей Формы X". Соединение формулы I, где X представляет собой бром, может быть получено путем взаимодействия соединения формулы Ib с бром-содержащим реагентом, таким как бромистоводородная кислота (HBr) или трибромид фосфора (PBr3), каждый из которых опять является примером "подходящей формы X".
Предпочтительно R1 представляет собой метил или этил; наиболее предпочтительно представляет собой этил. Такое предпочтительное определение для R1 равно применимо к R11 и R21.
R2 предпочтительно представляет собой карбонатную сложноэфирную защитную группу, где термин "карбонатный сложный эфир" относится к функциональной группе, состоящей из карбонильной группы с двумя алкоксигруппами, расположенными по обеим ее сторонам, имеющей общую структуру RxO(C=O)ORy. Наиболее предпочтительно R2 представляет собой трет-бутоксикарбонильную группу. Такое предпочтительное определение для R2 равно применимо к R12 и R22.
Предпочтительно n равно 0 или 1 и наиболее предпочтительно равно 0. Такое предпочтительное определение для n равно применимо к v и w.
В особенно предпочтительном воплощении способа по настоящему изобретению указанное соединение формулы I представляет собой:
указанное соединение формулы Ia представляет собой:
и указанное соединение формулы Ib представляет собой:
где Et представляет собой этил, OTf представляет собой трифторметансульфоновую кислоту, а Boc представляет собой трет-бутилоксикарбонил.
Способ по настоящему изобретению уменьшает продолжительность процесса и снижает стоимость товара по сравнению со способами предшествующего уровня техники, поскольку является возможным проведение двух следующих друг за другом стадий реакции без очистки вещества, полученного на стадии дебензилирования. Внедрение этой модификации способа уменьшает время работы вследствие удаления одной стадии хроматографической очистки. Превращение неочищенного продукта, содержащего соединение формулы Ib, осуществляют просто путем перерастворения вещества и последующего выполнения стадии (б) способа. В нижеследующих экспериментальных примерах продемонстрировано, что в сравнении со способом предшествующего уровня техники способ по изобретению приводит к получению целевого соединения формулы 1 с аналогичной чистотой. Существенное преимущество способа по изобретению заключается в том, что он поддается масштабированию, тогда как способы предшествующего уровня техники нет. Таким образом, способ по изобретению особенно полезен при крупномасштабном получении, например при получении 100 граммов или больше, например, 300 граммов или до 500 граммов или больше.
Соединение формулы I, полученное способом по изобретению, представляет собой соединение-предшественник, полезное в радиохимическом синтезе некоторых 18F-меченных соединений. Таким образом, согласно настоящему изобретению также предложен способ получения соединения формулы II:
где x является таким, как определено для n выше;
и где указанный способ включает способ, который определен в данном описании для получения соединения формулы I, и дополнительные стадии:
(в) взаимодействие соединения формулы I, которое определено в данном описании, с подходящим источником 18F-фторида с получением соединения формулы IIa:
где R31, R32 и y являются такими, как определено в данном описании для R1, R2 и n, соответственно; и
(г) снятие защиты с соединения формулы IIa, полученного на стадии (в), для удаления R31 и R32.
В типичном случае [18F]-фторид-ион получают в виде водного раствора, который представляет собой продукт облучения мишени - [18O]-воды. Обычно для превращения [18F]-фторида в реакционноспособный нуклеофильный реагент, такой, который подходит для использования в реакциях нуклеофильного мечения радиоактивным изотопом, проводят различные стадии. Как и в случае нерадиоактивного фторирования, эти стадии включают удаление воды от [18F]-фторид-иона и предоставление подходящего противоиона (Handbook of Radiopharmaceuticals 2003, Welch & Redvanly eds., Chapter 6, pp.195-227). Затем проводят реакцию радиофторирования с использованием безводных растворителей (Aigbirhio et al., 1995, J Fluor Chem, 70: pp.279-87).
Для улучшения реакционной способности [18F]-фторид-иона в отношении реакций фторирования добавляют катионный противоион, после чего удаляют воду. Чтобы растворимость [18F]-фторид-иона сохранилась, противоион должен обладать достаточной растворимостью в безводном реакционном растворителе. Таким образом, используемые противоионы включают большие, но "мягкие" ионы металлов, таких как рубидий или цезий, калий в комплексе с криптандом, таким как Kryptofix™, или соли тетраалкиламмония. Предпочтительным противоионом в отношении реакций фторирования является калий в комплексе с криптандом, таким как Kryptofix™, вследствие его хорошей растворимости в безводных растворителях и улучшенной реакционной способности по отношению к фторидам.
Стадию снятия защиты (г) осуществляют способами, которые хорошо известны специалистам в данной области. Большое разнообразие защитных групп, а также способы их удаления описаны в "Protective Groups in Organic Synthesis", Theorodora W. Greene and Peter G.M. Wuts (Fourth Edition, John Wiley & Sons, 2007). В предпочтительном воплощении перед удалением амино-защитной группы R32 удаляют карбокси-защитную группу R31. Например, если R31 представляет собой Et, то ее можно удалить основным гидролизом, и если R32 представляет собой Boc, то ее можно удалить потом кислотным гидролизом.
Диапазон подходящих и предпочтительных определений для n, как они предложены выше, равно применим к x и y в формулах II и IIa.
Диапазон подходящих и предпочтительных определений R1 и R2, как они предложены выше, равно применим к R31 и R32 соответственно в формулах II и IIa.
В предпочтительном воплощении указанное соединение формулы II представляет собой:
а указанное соединение формулы IIa представляет собой:
где Et представляет собой этил, и Boc представляет собой трет-бутилоксикарбонил.
В предпочтительном воплощении стадии (в) и (г) осуществляют на автоматическом синтезаторе. Радиоактивные [18F]-индикаторы в настоящее время часто в целях удобства получают на автоматическом приборе для радиохимического синтеза. В продаже имеется несколько вариантов такого прибора, включая Tracerlab™ и Fastlab™ (оба от GE Healthcare Ltd.). Такой прибор обычно содержит "кассету", часто одноразовую, в которой проводят радиохимические превращения, которая вставляется в данный прибор для осуществления радиохимического синтеза. Кассета обычно содержит каналы для жидкостей, реакционный сосуд и отверстия для присоединения содержащих реагенты флаконов, а также любых картриджей для твердофазной экстракции, используемых на стадиях очистки после радиохимического синтеза.
Типичная кассета для автоматизированного синтеза соединения формулы II включает:
(1) сосуд, содержащий соединение формулы I, которое определено в данном описании; и
(2) средство для элюирования содержимого сосуда подходящим источником [18F]-фторида, который определен в данном описании;
(3) ионообменный картридж для удаления избытка [18F]-фторида и
(4) картридж для снятия защиты с соединения формулы IIa для образования соединения формулы II.
Далее изобретение будет описано с использованием нижеследующих экспериментальных примеров.
Краткое описание примеров
В примере 1 описан синтез 5-(3-бензилоксициклобутан)гидантоина.
В примере 2 описан синтез 1-амино-3-(бензилокси)циклобутан-карбоновой кислоты.
В примере 3 описан синтез этилового эфира 1-амино-3-бензилокси-циклобутанкарбоновой кислоты.
В примере 4 описан синтез соединения 1a.
В примере 5 описан синтез очищенного соединения 1b.
В примере 6 описан синтез соединения 1b без очистки.
В примере 7 описан синтез соединения 1 из предшествующего уровня техники с использованием очищенного соединения 1b.
В примере 8 описан синтез по данному изобретению соединения 1 с использованием неочищенного соединения 1b.
Список сокращений, использованных в примерах
| DCM | дихлорметан |
| EtOAc | этилацетат |
| Et2O | диэтиловый эфир |
| Et3N | триэтиламин |
| г | грамм(ы) |
| ч | час(ы) |
| л | литр(ы) |
| мин | минута(ы) |
| мл | миллилитр(ы) |
| моль | моль(и) |
| насыщ. водн. | насыщенный водный, |
| TLC | тонкослойная хроматография |
| масс./масс. | отношение массы к массе |
Примеры
Пример 1. Синтез 5-(3-бензилоксициклобутан)гидантоина
В реактор загружали карбонат аммония (1250 г, 13,0 моль), хлорид аммония (279,9 г, 5,23 моль) и воду (9,0 л). Полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в атмосфере N2. К водному раствору медленно в течение 108 минут добавляли 3-бензилоксициклобутан-1-он (полученный согласно способу, описанному McConathy et al. в Appl Radiat Isotop 2003, 58: 657-666) (230,0 г, 1,31 моль), растворенный в этаноле (8,51 л), полученную смесь перемешивали в течение 70 минут, затем добавляли KCN (383,8 г, 5,89 моль). Полученную смесь нагревали до 60°C, перемешивали в течение 18 часов, охлаждали до температуры окружающей среды и упаривали в вакууме при 53-56°C.
К неочищенному продукту добавляли воду (1,7 л) с образованием суспензии, которую осторожно перемешивали в течение 45 минут. Суспензию фильтровали через воронку с фильтром из пористого стекла (размер пор 3), осадок на фильтре промывали холодной водой (1,2 л, 9,5°C) и сушили в вакууме при 27°C в течение 16 часов 10 минут.
Твердое вещество после вакуумной сушки (257,2 г) растворяли в смеси вода-изопропанол (15,0 л, 1:1). Раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 70 минут и нерастворившиеся частицы удаляли фильтрованием через фильтр из пористого стекла (размер пор 3). Фильтрат упаривали в вакууме при 45-49°C до приблизительно 1/3 от исходного объема. Полученную суспензию охлаждали до 7,6°C, фильтровали через воронку с фильтром из пористого стекла (размер пор 3) и промывали холодной водой (2,0 л; ниже 7°C). Осадок на фильтре переносили в стеклянную бутыль от Schott Duran и выдерживали в вакууме при 36°C в течение 18 ч 40 мин. Выход: 229,6 г (71%).
1H-ЯМР (ядерный магнитный резонанс) (500 МГц, DMSO (диметил-сульфоксид)-d6) δ (млн-1): 10.63 (s, 1Н, NH), 8.24 (s, 1Н, NH), 7.38-7.27 (m, 5Н, Bz), 4.32 (s, 1Н, CH2-Bz), 4.06-3.98 (m, 1Н, CH-кольцо), 2.68-2.61 (m, 2Н, CH2-кольцо) и 2.24-2.16 (m, 2Н, CH2-кольцо).
Пример 2. Синтез 1-амино-3-(бензилокси)циклобутанкарбоновой кислоты
В реактор загружали Ва(OH)2 (450,5 г, 2,63 моль) и воду (8,1 л). Полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды с использованием механической мешалки. К реакционной смеси добавляли 5-(3-бензилоксициклобутан)гидантоин (229,6 г, 0,93 моль); остатки 5-(3-бензилоксициклобутан)гидантоина в бутыли переносили в реактор, используя промывание водой (1,2 л). Полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 67 часов и 10 минут (в процессе HPLC отбирали образцы для контролирования протекания реакции).
Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, добавляли H2SO4 (110 мл, 1М) и перемешивали в течение 8 мин; измеренное значение pH смеси составило 7. Выпавшие в осадок соли бария удаляли фильтрованием на воронке с фильтром из пористого стекла (размер пор 3), осадок на фильтре промывали водой (2,3 л) и фильтрат упаривали в вакууме при 55-60°C. 1-Амино-3-(бензилокси)циклобутанкарбоновую кислоту далее сушили в вакуумном сушильном шкафу при 50-60°C в течение 20 ч 54 мин. Выход: 202,7 г (98,3%).
1H ЯМР (500 МГц, D2O) δ (млн-1): 7.37-7.28 (m, 5Н, Bz), 4.40 (s, 2Н, CH2), 4.30-4.23 (m, 1Н, CH-кольцо), 2.79-2.71 (m, 2H, CH2-кольцо) и 2.26-2.18 (m, 2Н, CH2-кольцо).
Пример 3. Синтез этилового эфира 1-амино-3-бензилокси-циклобутанкарбоновой кислоты
В реактор с загруженной 1-амино-3-бензилокси-циклобутанкарбоновой кислотой (202,7 г, 0,94 моль) добавляли этанол (7,0 л); смесь перемешивали при температуре окружающей среды с механическим перемешиванием в атмосфере N2 в течение 18 минут. К реакционной смеси добавляли Et3N (350 мл, 2,51 моль), охлаждали до -1,8°C и осторожно добавляли SOCl2 (170 мл, 2,4 моль), поддерживая температуру реакционной смеси ниже 10°C. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 20 часов 10 минут (за протеканием реакции следили посредством TLC). По окончании реакции реакционную смесь охлаждали до 20°C и упаривали в вакууме при 35°C. Масса неочищенного продукта, включая соли, составила 631,2 г.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ (млн-1): 7.38-7.27 (m, 5Н, Bz), 4.41 (s, 2Н, CH2), 4.16 (q, 2Н, CH2), 4.07-4.01 (m, 1Н, CH-кольцо), 2.77-2.70 (m, 2Н, CH2-кольцо), 2.26-2.19 (m, 2Н, CH2-кольцо) и 1.22 (t, 3H, CH3).
Пример 4. Синтез соединения 1a
В реактор с загруженным этиловым эфиром 1-амино-3-бензилокси-циклобутанкарбоновой кислоты (631,2 г, 2,53 моль) добавляли этанол (18,5 л) и полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды с механическим перемешиванием в атмосфере N2. Добавляли Et3N (2,0 л, 14,3 моль) и смесь охлаждали до -8,5°C, затем осторожно добавляли ди-трет-бутил-дикарбонат (602,5 г, 2,76 моль). Полученную смесь оставляли охлаждаться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 20 часов (за протеканием реакции следили посредством TLC). По окончании реакции реакционную смесь упаривали в вакууме при 35°C.
Неочищенный продукт суспендировали в холодном EtOAc (12,0 л, 3,8°C), переносили в реактор с механическим перемешиванием и перемешивали в течение 15 мин. Добавляли воду (6,0 л) и смесь интенсивно перемешивали, фазы разделяли и водную фазу отбрасывали. Органическую фазу промывали холодной HCl (12,0 л, 0.5М, 4,7°C), водой (6,0 л, 2х), NaHCO3 (6,0 л, насыщ. водн.), водой (6,0 л) и NaCl (6,0 л, насыщ. водн., 2х) и сушили над безводным Na2SO4 (2,52 кг, безводный) в течение 1 часа. Смесь фильтровали через воронку с фильтром из пористого стекла (размер пор 3), осадок на фильтре промывали EtOAc (2,6 л) и фильтрат упаривали в вакууме при 38°C, получая неочищенный продукт (276 г). Неочищенный продукт перерастворяли в DCM (1000 мл) и адсорбировали на SiO2 (611,5 г).
Неочищенный продукт очищали хроматографией, используя флэш-систему от Biotage с SiO2-картриджем (5 кг), градиентное элюирование 10-50% EtOAc в гептане. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали в вакууме при 33°C, что позволило получить соединение 1а, выход: 233,7 г (73%).
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ (млн-1): 7.73 (1Н, NH), 7.38-7.26 (m, 5Н, Bz), 4.37 (s, 2Н; CH2), 4.15-3.95 (m, 2Н, CH2 и m, 1Н, CH-кольцо), 2.80-2.71 (m, 2Н, CH2-кольцо), 2.10-2.02 (m, 2Н, CH2-кольцо), 1.37 (s, 9Н, CH3, BOC), 1.22-1.11 (m, CH3). Минорный конформер в ЯМР-спектрах не указан.
Пример 5. Синтез и очистка соединения 1b
В реакционную колбу с загруженным соединением 1а (31,83 г, 91 ммоль) добавляли этанол (600 мл) и уксусную кислоту (8 мл, 139 ммоль), прикладывали атмосферу N2; кроме того, реакционную колбу подсоединяли к источнику H2. К смеси добавляли увлажненный Pd на угле (6,28 г, 10% масс./масс.) и в реакционную смесь доставляли газообразный H2. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 суток до полной конверсии (за протеканием реакции следили посредством TLC). Реакционную смесь фильтровали через стекловолоконный фильтр, осадок на фильтре промывали этанолом (160 мл) и фильтрат упаривали в вакууме при температуре ниже 40°C, что позволило получить неочищенное соединение 1b (24,64 г). Неочищенный продукт перерастворяли в DCM (500 мл) и адсорбировали на SiO2 (65 г).
Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией, используя колонку с SiO2 (360 г), градиентное элюирование 30-70% EtOAc в гептане, используя гептан с 30% EtOAc в качестве элюента. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали в вакууме при 38°C, что позволило получить соединение 1b (20,1 г, 86%), чистота по ГХ (газовая хроматография) 99,8%.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ (млн-1): 7.64 (1Н, NH), 5.15 (1Н, ОН), 4.12-3.99 (m, 1Н, СН-кольцо и m, 2Н, CH2), 2.75-2.66 (m, 2Н, CH2-кольцо), 2.02-1.93 (m, 2Н, CH3-кольцо), 1.37 (s, 9Н, BOC) и 1.22-1.12 (m, 3H, CH3).
Пример 6. Синтез соединения 1b без очистки, предшествующей использованию на следующей реакционной стадии
В реакционную колбу с загруженным соединением 1а (8,5 г, 24,3 ммоль) добавляли этанол (155 мл) и уксусную кислоту (2,13 мл, 37,2 ммоль), прикладывали атмосферу N2; кроме того, реакционную колбу подсоединяли к источнику H2. К смеси добавляли увлажненный Pd на угле (2,13 г, 10% масс./масс.) и в реакционную смесь доставляли газообразный H2. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2,25 суток, до полной конверсии (за протеканием реакции следили посредством TLC). Реакционную смесь фильтровали через фильтр из пористого стекла, осадок на фильтре промывали этанолом (40 мл) и фильтрат упаривали в вакууме при температуре ниже 40°C, что позволило получить неочищенное соединение 1b (6,21 г). Это вещество использовали на следующей реакционной стадии без какой-либо дополнительной очистки.
ЯМР-спектры на этой реакционной стадии не регистрировали.
Пример 7. Синтез соединения 1 с использованием очищенного соединения 1b (способ предшествующего уровня техники)
В реакционную колбу с загруженным соединением 1b (20,1 г, 78 ммоль) добавляли дихлорметан (500 мл) и пиридин (19 мл, 235 ммоль), полученную смесь охлаждали до температуры ниже 5°C. К смеси порциями в течение 30 минут добавляли трифторметансульфоновый ангидрид (19,5 мл, 115 ммоль), поддерживая во время добавления температуру реакционной смеси ниже 5°C. Полученную смесь перемешивали на ледяной бане в течение 1 часа (за протеканием реакции следили посредством TLC) и по завершении реакции добавляли воду (500 мл) для гашения реакции.
Реакционную смесь экстрагировали Et2O (950 мл), водную фазу отбрасывали, органическую фазу промывали HCl (500 мл, 1М), рассолом (500 мл, насыщ. водн.) и сушили над Na2SO4 (56 г). Смесь фильтровали через фильтр из пористого стекла, осадок на фильтре промывали Et2O (100 мл) и фильтрат упаривали в вакууме при температуре ниже 30°C, что позволило получить неочищенное соединение 1 (28,11 г). Неочищенный продукт перерастворяли в дихлорметане (400 мл) и адсорбировали на SiO2 (80 г).
Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией, используя колонку с SiO2 (330 г), изократическое элюирование смесью пентан:диэтиловый эфир (3:1). Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали в вакууме при температуре ниже 30°C, что позволило получить соединение 1 (21,9 г).
Соединение 1 далее очищали перекристаллизацией путем растворения данного вещества в диэтиловом эфире (50 мл) и медленного перемешивания смеси при температуре ниже 35°C до тех пор, пока все твердые вещества не растворились. Реакционную смесь медленно охлаждали до 25°C в течение 1 часа 5 минут и затем перемешивали при этой температуре в течение 1 часа 20 минут. Затем раствор охлаждали до температуры ниже 5°C и осторожно перемешивали в течение 20 минут, охлаждали далее до температуры ниже -20°C в течение 15 минут и перемешивали в течение 1 часа 30 минут, добавляли ледяной гептан (110 мл) и раствор осторожно перемешивали в течение 1 часа 20 минут. Образовавшиеся кристаллы собирали фильтрованием, используя предварительно охлажденный фильтр из пористого стекла, и промывали ледяным гептаном (110 мл, ниже -5°C). В результате реакции получали соединение 1 (19,47 г, 64%), чистота по ЯМР +99%.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ (млн-1): 5.44-4.95 (m, 1Н, CH-кольцо и s, br, 1Н, NH), 4.26 (q, 2Н, CH2), 3.15-2.68 (m, 4Н, 2×CH2-кольцо), 1.45 (s, 9Н, BOC) и 1.31 (t, 3H, CH3)
Пример 8. Синтез соединения 1 с использованием неочищенного соединения 1b (способ по настоящему изобретению)
Используемые в этой реакции вещества не очищали в соответствии с методикой предшествующего уровня техники. Единственная выполненная очистка в отношении исходного соединения 1b заключалась в фильтровании через воронку с фильтром из пористого стекла с последующим упариванием в вакууме досуха.
В реакционную колбу с загруженным соединением 1b (3,0 г, 12 ммоль) добавляли дихлорметан (77,5 мл) и пиридин (2,95 мл, 36,6 ммоль) и полученный раствор охлаждали до температуры ниже 5°C. К этой смеси порциями в течение 23 минут добавляли трифторметансульфоновый ангидрид (3,01 мл, 17,9 ммоль), поддерживая во время добавления температуру реакционной смеси ниже 5°C. Полученную смесь перемешивали на ледяной бане в течение 31 минуты (за протеканием реакции следили посредством TLC) и по завершении реакции добавляли воду (70 мл) для гашения реакции.
Реакционную смесь экстрагировали Et2O (150 мл), водную фазу отбрасывали, органическую фазу промывали HCl (75 мл, 1М), рассолом (75 мл, насыщ. водн.) и сушили над Na2SO4. Смесь фильтровали через фильтр из пористого стекла и фильтрат упаривали в вакууме при температуре ниже 30°C, что позволило получить неочищенное соединение 1. Неочищенный продукт перерастворяли в дихлорметане (40 мл) и адсорбировали на SiO2 (9,5 г).
Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией, используя колонку с SiO2, изократическое элюирование смесью пентан:дизтиловый эфир (3:1). Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали в вакууме при температуре ниже 30°C, что позволило получить соединение 1 (3,22 г).
Соединение 1 далее очищали перекристаллизацией путем растворения данного вещества в диэтиловом эфире (7,7 мл) и медленного перемешивания смеси при температуре ниже 35°C до тех пор, пока все твердые вещества не растворялись. Реакционную смесь медленно охлаждали до 25°C в течение 45 минут и затем перемешивали при этой температуре в течение 1 часа 25 минут. Затем раствор охлаждали до температуры ниже 5°C и осторожно перемешивали при этой температуре в течение 54 минут, охлаждали далее до температуры ниже -20°C и перемешивали при этой температуре в течение 1 часа 4 минут, добавляли ледяной гептан (25 мл) и раствор осторожно перемешивали в течение 1 часа 20 минут. Образовавшиеся кристаллы собирали фильтрованием, используя предварительно охлажденный фильтр из пористого стекла, и промывали ледяным гептаном (25 мл, ниже -5°C). В результате реакции получали соединение 1 (2,86 г; 61%).
Claims (15)
1. Способ получения соединения формулы (II)
,
где x является целым числом от 0 до 4,
включающий:
(а) дебензилирование соединения формулы Ia
,
где
R11 представляет собой С1-5алкильную группу с прямой или разветвленной цепью,
R12 представляет собой амино-защитную группу и
v является целым числом от 0 до 4;
с получением соединения формулы Ib
,
где R21, R22 и w являются такими, как определено для R11, R12 и v в формуле Ia, соответственно;
(б) превращение соединения формулы Ib, полученного непосредственно на стадии (а), в соединение формулы I
,
где R1, R2 и n являются такими, как определено для R11, R12 и v в формуле Ia, соответственно, и
X представляет собой уходящую группу, выбранную из галогена или группы -O-SO2-R3, где R3 представляет собой галоген, С1-10алкил с прямой цепью или разветвленной цепью, С1-10галогеналкил с прямой цепью или разветвленной цепью и С6-10арил;
где указанное превращение осуществляют путем взаимодействия указанного соединения формулы Ib с подходящей формой X, как определено для формулы I;
при этом указанное соединение формулы I получают в количестве 100 г или более;
(в) взаимодействие соединения формулы I, полученного на стадии (б), с подходящим источником 18F-фторида с получением соединения формулы IIa
,
где R31, R32 и у являются такими, как определено для R11, R12 и v в формуле Ia, соответственно; и
(г) снятие защиты с соединения формулы IIa, полученного на стадии (в), для удаления R31 и R32.
где x является целым числом от 0 до 4,
включающий:
(а) дебензилирование соединения формулы Ia
где
R11 представляет собой С1-5алкильную группу с прямой или разветвленной цепью,
R12 представляет собой амино-защитную группу и
v является целым числом от 0 до 4;
с получением соединения формулы Ib
где R21, R22 и w являются такими, как определено для R11, R12 и v в формуле Ia, соответственно;
(б) превращение соединения формулы Ib, полученного непосредственно на стадии (а), в соединение формулы I
где R1, R2 и n являются такими, как определено для R11, R12 и v в формуле Ia, соответственно, и
X представляет собой уходящую группу, выбранную из галогена или группы -O-SO2-R3, где R3 представляет собой галоген, С1-10алкил с прямой цепью или разветвленной цепью, С1-10галогеналкил с прямой цепью или разветвленной цепью и С6-10арил;
где указанное превращение осуществляют путем взаимодействия указанного соединения формулы Ib с подходящей формой X, как определено для формулы I;
при этом указанное соединение формулы I получают в количестве 100 г или более;
(в) взаимодействие соединения формулы I, полученного на стадии (б), с подходящим источником 18F-фторида с получением соединения формулы IIa
где R31, R32 и у являются такими, как определено для R11, R12 и v в формуле Ia, соответственно; и
(г) снятие защиты с соединения формулы IIa, полученного на стадии (в), для удаления R31 и R32.
2. Способ по п.1, где X представляет собой группу -O-SO2-R3.
3. Способ по п.2, где R3 выбран из группы, состоящей из толила, нитробензила, бензила, трифторметила, фтора, перфторалкила, триметилстаннила и триэтилстаннила.
4. Способ по п.3, где R3 представляет собой трифторметил.
5. Способ по п.1, где X представляет собой галоген.
6. Способ по п.5, где указанный галоген представляет собой бром или хлор.
7. Способ по п.1, где R1 представляет собой этил.
8. Способ по п.1, где R2 выбран из группы, состоящей из трет-бутоксикарбонильной группы, аллилоксикарбонильной группы, фталимидной группы и N-бензилиденаминного заместителя.
9. Способ по п.1, где указанное соединение формулы I представляет собой
,
указанное соединение формулы Ia представляет собой
и указанное соединение формулы Ib представляет собой
,
где Et представляет собой этил, OTf представляет собой трифторметансульфонат и Вос представляет собой трет-бутилоксикарбонил.
указанное соединение формулы Ia представляет собой
и указанное соединение формулы Ib представляет собой
где Et представляет собой этил, OTf представляет собой трифторметансульфонат и Вос представляет собой трет-бутилоксикарбонил.
10. Способ по п.1, где указанное снятие защиты включает удаление R31 с последующим удалением R32.
11. Способ по п.1, где R31 представляет собой этил.
12. Способ по п.1, где R32 представляет собой трет-бутоксикарбонильную группу.
13. Способ по п.1, где указанное соединение формулы II представляет собой
и указанное соединение формулы IIa представляет собой
,
где Et представляет собой этил и Вос представляет собой трет-бутилоксикарбонил.
и указанное соединение формулы IIa представляет собой
где Et представляет собой этил и Вос представляет собой трет-бутилоксикарбонил.
14. Способ по п.13, где указанная стадия снятия защиты включает удаление Et основным гидролизом и удаление Вос кислотным гидролизом.
15. Способ по любому из пп.1-14, где стадии (в) и (г) осуществляют на автоматическом синтезаторе.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201061424693P | 2010-12-20 | 2010-12-20 | |
| US61/424,693 | 2010-12-20 | ||
| GBGB1021523.4A GB201021523D0 (en) | 2010-12-20 | 2010-12-20 | Process simplification for precursor compound |
| GB1021523.4 | 2010-12-20 | ||
| PCT/EP2011/073204 WO2012084794A1 (en) | 2010-12-20 | 2011-12-19 | Process simplification for precursor compound |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2013126497A RU2013126497A (ru) | 2015-01-27 |
| RU2593372C2 true RU2593372C2 (ru) | 2016-08-10 |
Family
ID=43598626
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2013126497/04A RU2593372C2 (ru) | 2010-12-20 | 2011-12-19 | Упрощение способа получения соединения-предшественника |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9238596B2 (ru) |
| EP (1) | EP2655320A1 (ru) |
| JP (1) | JP6047100B2 (ru) |
| KR (1) | KR20130133248A (ru) |
| CN (1) | CN103261152A (ru) |
| AU (1) | AU2011347636B2 (ru) |
| BR (1) | BR112013015002A2 (ru) |
| CA (1) | CA2819088A1 (ru) |
| GB (1) | GB201021523D0 (ru) |
| MX (1) | MX340407B (ru) |
| RU (1) | RU2593372C2 (ru) |
| WO (1) | WO2012084794A1 (ru) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB201214220D0 (en) * | 2012-08-09 | 2012-09-19 | Ge Healthcare Ltd | Radiosynthesis |
| WO2015143019A2 (en) * | 2014-03-18 | 2015-09-24 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Gaseous f-18 technologies |
| SE540095C2 (en) * | 2016-06-03 | 2018-03-20 | Cesium Ab | Lock cassette and safety door |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1978015A1 (en) * | 2005-11-29 | 2008-10-08 | Nihon Medi-Physics Co., Ltd. | Precursor compound of radioactive halogen labeled organic compound |
| RU2008148851A (ru) * | 2006-05-11 | 2010-06-20 | Нихон Меди-Физикс Ко., Лтд. (Jp) | Способ получения радиоактивного фтор-меченного органического соединения |
| EP2230229A1 (en) * | 2007-12-19 | 2010-09-22 | Nihon Medi-Physics Co., Ltd. | Process for production of radioactive-fluorine-labeled organic compound |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0229695D0 (en) * | 2002-12-20 | 2003-01-29 | Amersham Plc | Solid-phase preparation of 18F-labelled amino acids |
| BRPI0720465B8 (pt) | 2006-12-27 | 2021-07-27 | Nihon Mediphysics Co Ltd | processo para produção de composto de precursor para composto orgânico marcado com halogênio radioativo |
-
2010
- 2010-12-20 GB GBGB1021523.4A patent/GB201021523D0/en not_active Ceased
-
2011
- 2011-12-19 MX MX2013007188A patent/MX340407B/es active IP Right Grant
- 2011-12-19 CA CA2819088A patent/CA2819088A1/en not_active Abandoned
- 2011-12-19 RU RU2013126497/04A patent/RU2593372C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2011-12-19 US US13/994,781 patent/US9238596B2/en active Active
- 2011-12-19 CN CN201180061527XA patent/CN103261152A/zh active Pending
- 2011-12-19 KR KR1020137019139A patent/KR20130133248A/ko not_active Application Discontinuation
- 2011-12-19 WO PCT/EP2011/073204 patent/WO2012084794A1/en active Application Filing
- 2011-12-19 EP EP11802366.2A patent/EP2655320A1/en not_active Withdrawn
- 2011-12-19 JP JP2013543829A patent/JP6047100B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2011-12-19 BR BR112013015002A patent/BR112013015002A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2011-12-19 AU AU2011347636A patent/AU2011347636B2/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1978015A1 (en) * | 2005-11-29 | 2008-10-08 | Nihon Medi-Physics Co., Ltd. | Precursor compound of radioactive halogen labeled organic compound |
| RU2008148851A (ru) * | 2006-05-11 | 2010-06-20 | Нихон Меди-Физикс Ко., Лтд. (Jp) | Способ получения радиоактивного фтор-меченного органического соединения |
| EP2230229A1 (en) * | 2007-12-19 | 2010-09-22 | Nihon Medi-Physics Co., Ltd. | Process for production of radioactive-fluorine-labeled organic compound |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| L. J. WANG et al., Syntheses of New Conformationally Constrained S-[2-[(1-Iminoethyl)amino]ethyl]homocysteine Derivatives as Potential Nitric Oxide Synthase Inhibitors, HETEROATOM CHEMISTRY, 2002, Vol. 13, pp.77-83. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BR112013015002A2 (pt) | 2016-08-09 |
| WO2012084794A1 (en) | 2012-06-28 |
| GB201021523D0 (en) | 2011-02-02 |
| US9238596B2 (en) | 2016-01-19 |
| JP2014509299A (ja) | 2014-04-17 |
| AU2011347636B2 (en) | 2017-02-09 |
| RU2013126497A (ru) | 2015-01-27 |
| CA2819088A1 (en) | 2012-06-28 |
| CN103261152A (zh) | 2013-08-21 |
| EP2655320A1 (en) | 2013-10-30 |
| US20130274507A1 (en) | 2013-10-17 |
| JP6047100B2 (ja) | 2016-12-21 |
| MX2013007188A (es) | 2013-07-12 |
| AU2011347636A1 (en) | 2014-09-25 |
| KR20130133248A (ko) | 2013-12-06 |
| MX340407B (es) | 2016-07-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5684333B2 (ja) | 放射性ハロゲン標識有機化合物の製造方法 | |
| JP2006510706A (ja) | １８ｆ−標識アミノ酸の固相製造 | |
| RU2476423C2 (ru) | Способ получения радиоактивного, меченного фтором органического соединения | |
| RU2593372C2 (ru) | Упрощение способа получения соединения-предшественника | |
| RU2586881C2 (ru) | Очистка соединения-предшественника кристаллизацией | |
| JP6450808B2 (ja) | 結晶化による前駆体化合物の精製 | |
| RU2587308C2 (ru) | Получение предшественника для пэт | |
| JP2022500482A (ja) | 選択的アジド置換反応および前駆体除去を用いたフッ素−１８標識フルオロメチル置換放射性医薬品の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20171220 |