JPH08508486A - ピペラジニルピリジニル水クラスレート - Google Patents

ピペラジニルピリジニル水クラスレート

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JPH08508486A JP6522085A JP52208594A JPH08508486A JP H08508486 A JPH08508486 A JP H08508486A JP 6522085 A JP6522085 A JP 6522085A JP 52208594 A JP52208594 A JP 52208594A JP H08508486 A JPH08508486 A JP H08508486A
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、３-アルキルアミノ-２-ピペラジニルピリジン（III） ［式中、Ｒ3は-ＣＨ2-ＣＨ3または-ＣＨ（ＣＨ3）2］の製法、その精製方法およびその水クラスレートに関する。該３-アルキルアミノ-２-ピペラジニルピリジン（III）は、ＨＩＶ陽性である個人を治療するのに有用な公知化合物の製造に用いる。

Description

【発明の詳細な説明】 ピペラジニルピリジニル水クラスレート 発明の背景 １．発明の分野 本発明は、３-アルキルアミノ-２-ピペラジニルビリジン（III）の製法、その 精製方法、およびその水クラスレートに関する。３-アルキルアミノ-２-ピペラ ジニルピリジン（III）は、ＨＩＶ陽性である個人を治療するのに有用な公知の 化合物の製造に用いる。 ２．関連分野の説明 特定の有機分子および無機分子は、「ゲスト分子」を取り囲む水分子の「ホス ト格子」よりなる結晶固体である「水クラスレート」としても知られている「多 水和物（polyhydrate）」を形成することが知られている。多水和物においては 、水分子が、ゲスト分子が占めるボイドで格子を形成する。 文献標題「クラスレート水和物（Clathrate Hydrates）」のプログ・インオー グ・ケム（Prog.Inorg.Chem.）、第８巻、４３頁（１９６７年）において、標題 の多水和物が概説されていた。この概説には、当時に水クラスレートを形成する ことが知られていた全ての有機分子のリストが含まれている。ジエチルアミン、 エチルアミン、ｔ-ブチルアミン等のごとき大部分の小分子が掲載されている。 ピペラジンの六水和物は、４４-４５°で融解することが知られている（ジャ ーナル・オブ・ケミカル・フィジックス（Journal of Chemical Physics）、第 ４８巻、４１３４頁（１９６８年）参照）。しかしながら、一置換ピペラジン水 クラスレートの例は掲載されていない。 該先行文献には、水クラスレート形成が有機分子精製の驚くべき有効な手段と なり得ることの示唆は全く含まれていない。 水クラスレート形成を介して粗精の３-エチルアミノ-２-（１-ピペラジニル） ピリジンを精製することは非常に有利である。 ３-アミノ-２-クロロ置換ピリジンの塩素をアミンで置換することは困難であ ることが知られている。該文献は、銅（II）塩を含有させることによって置換を 触媒することが必要であることを教示している。たとえそのようにしても、収率 は低く、４８-５９％の範囲である。例えば、触媒量の硫酸銅（II）の存在下で 、３-アミノ-２-クロロ-ピリジンを、過剰量の水酸化アンモニウムで縮合させる と（１３０°、２０時間）、２,３-ジアミノピリジンが５８.９％収率で生成し 、過剰量の水性メチルアミンで縮合させると（１５０°、１７時間）、３-アミ ノ-２-メチルアミノ-ピリジンが４８.２％収率で生成する（ベルボー（Ber.）、 第６９巻、２５９３頁（１９３６年）および独国特許第６６７,２１９号（１９ ３８年１１月７日）参照）。また、触媒量の硫酸銅（II）の存在下において、３ -メチルアミノ-２-クロロ-ピリジンを、過剰量の水酸化アンモニウムで縮合させ ると（１３０°、３０時間）、２-アミノ-３-メチルアミノ-ピリジンが５４％収 率で生成し（ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエティー（J.Chem.Soc.）、 第４４２巻（１９５７年）参照）、過剰量の水性メチルアミンで縮合させると（ １６０°、２０時間）、２,３-ジ-（メチルアミノ）-ピリジンが５５％収率で生 成する（ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエティー（J.Chem.Soc.）、パー キン,アイ（Perkin,I）、６７３頁（１９７３年））。硫酸銅（II）は、（３-４ のファクターによって）３-エチルアミノ-２-クロロピリジンおよびピペラジン の間の反応も触媒する。 また、塩酸のごとき強プロトン酸が、クロロ複素環の塩素のアニリンによる置 換を触媒し、対応するアニリノ置換複素環を形成することも知られている。例え ば、塩酸は、アニリンと、２-クロロ-ｓ−トリアゼンとの間（ジャーナル・オブ ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティー（J.Amer.Chem.Soc.）、第６６巻、１ １２７頁（１９４４年）参照）；４-クロロキノリンとの間（米国特許第３,６３ ２,７６１号、米国特許第４,０２５,６２９号および米国特許第４,１６７,５６ ７号参照）；および種々の４-クロロ-ピリミジンとの間（ジャーナル・オブ・ケ ミカル・ソサイエティー（J.Chem.Soc.）、１０１４頁（１９４９年）、ジャー ナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティー（J.Am.Chem.Soc.）、第６ ６巻、１１２７頁（１９４４年）およびジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエ ティー（J.Chem.Soc.）、３７０頁（１９４６年）参照）の反応を触媒する。 しかしながら、触媒として作用する塩酸の能力は、置換アミンがアニリンのご とき比較的弱い塩基（ｐＫa＝４.６）である場合には制限されると考えられてい る。アミンのｐＫaが５.１よりも大きい場合には、塩酸は置換を触媒せず（ジャ ーナル・オブ・ケミカル・ソサイティー（J.Chem.Soc.）、１０１４頁（１９４ ９年））、むしろ単にアミンにプロトンを付加することが主張されている。例え ば、ベンジルアミン（ｐＫa＝９.３）は、塩酸の存在下にて４-クロロ-（６また は７）-ニトロキナゾリンで縮合されない。ピペラジン（ｐＫa＝９.８）はベン ジルアミンよりもさらに強い塩基であるため、塩酸は、３-アルキルアミノ-２- クロロピリジンのピペラジンとの反応を触媒せず、単にピペラジンにプロトンを 付加するであろうことは予想されよう。文献には、強プロトン酸によってクロロ 複素環とピペラジンとの間の反応が加速され得ることの示唆は含まれていない。 強プロトン酸の存在下にて、ピペラジン（II）によって３-アルキルアミノ-２ -クロロピリジン（Ｉ）の置換を行うのが非常に有利である。 発明の概要 式（III）： ［式中、Ｒ3は-ＣＨ2-ＣＨ3］ で示される３-アルキルアミノ-２-ピペラジニルピリジンの水クラスレートを開 示する。 また、式（III）で示される３-アルキルアミノ-２-ピペラジニルピリジン［式 中、Ｒ3は-ＣＨ（ＣＨ3）2］の水クラスレートも開示する。 さらに、 （１）式（Ｉ）： ［式中、Ｘ1は-Ｃlまたは-Ｂｒで、Ｒ3は、前記定義に同じ］で示される３-アミ ノピリジンをピペラジン（II）と接触させ、次いで、 （２）工程（１）の混合物を１１０°を超える温度に加熱することからなる式 （III）で示される３-アルキルアミノ-２-ピペラジニルピリジン［式中、Ｒ3は- ＣＨ2-ＣＨ3または-ＣＨ（ＣＨ3）2］の製法も開示する。 加えて、 （１）未精製の３-アルキルアミノ-２-ピペラジニルピリジン（III）、その塩 または水和物を水性混合物に添加し、 （２）そのｐＨを７を超える値に保持し、次いで （３）その混合物から水クラスレート３-アルキルアミノ-２-ピペラジニルピ リジン（III）を結晶化させることからなる式（III）で示される３-アルキルア ミノ-２-ピペラジニルピリジン（III）［式中、Ｒ3は-ＣＨ2-ＣＨ3または-ＣＨ （ＣＨ3）2］の水クラスレートを製造することによる精製方法も開示する。 発明の詳細な説明 本発明は、３-アルキルアミノ-２-ピペラジニルピリジン（III）の製法、その 精製方法、ならびに３-アルキルアミノ-２-ピペラジニルピリジン（III）［式中 、Ｒ3は-ＣＨ2-ＣＨ3または-ＣＨ（ＣＨ3）3］の水クラスレートを提供する。 ３-アルキルアミノ-２-ピペラジニルピリジン（III）は、チャートＡに掲載し たごとく、対応するアミノピリジン（Ｉ）およびピペラジン（II）から製造する 。３-アルキルアミノ-２-ピペラジニルピリジン（III）は水クラスレート形態に て得るのが好ましい。３-アミノピリジン（Ｉ）およびピペラジン（II）は公知 である。 ３-アミノピリジン（Ｉ）については、Ｒ3はエチル-ＣＨ2-ＣＨ3またはイソプ ロピル-ＣＨ（ＣＨ3）2のいずれかであり、Ｘ1は-Ｃlまたは-Ｂｒ；好ましくは- Ｃlである。３-アミノピリジン（Ｉ）をピペラジン（II）と接触させ、銅（II） イオンの不存在下にて、１１０°を超える温度まで加熱する。製法は、１当量の ピペラジン（II）のみでも操作できるが、約３〜１０当量を用いるのが好ましく 、約５当量を用いるのが最も好ましい。反応混合物は１３５°を超える温度まで 加熱するのが好ましく；約１４５°ないし約１７０°の範囲で加熱するのがさら に好ましい。 その好ましい温度範囲はピペラジン（II）の沸点を超えるため、接触および加熱 は密閉系で行うのが好ましい。プロセスを開放系で実践する場合には、有機溶媒 を反応混合物に添加できる。該溶媒を添加して、還流の間のピペラジン（II）の 結晶化を防ぐことができる。プロセスを閉鎖系で実践する場合には、圧力を加え るため、溶媒がない方が好ましい。前の反応から持ち越されてくるために、閉鎖 系でさえも最小量の溶媒を存在させればよいことが認知される；閉鎖系において は、有機溶媒が全く存在しないか、最小量のみしか存在しないのが好ましい。開 放系に添加する場合には、溶媒は約０ないし約２０容積％の範囲であるのが好ま しい。好ましくは、有機溶媒は約８０ないし約１５０°の範囲の沸点を有するで あろう。適当な有機溶媒には、例えば、トルエン、キシレン、メタノール、エタ ノール、イソプロパノール、ｎ-プロパノール、ｎ-ブタノール、sec-ブタノール およびｔ-ブタノールが含まれる。有機溶媒を用いる場合には、トルエンである ことが好ましい。 酸が反応速度を高めるであろうため、プロセスは酸存在下にて行うのが好まし い。反応過程の間に、ハロゲン（-Ｘ1）および（ピペラジンからの）-Ｈは一当 量の塩酸を発生させる。反応速度が酸によって早められるために、さらなる酸を 添加するのが有利である。外部的に添加した酸（好ましくは無水和物）は、２. ０またはそれ未満のｐＫaを有する酸よりなる群から選択されるのが好ましい； 該酸は塩酸またはメタンスルホン酸が好ましい。プロセスを酸存在下にて行う場 合には、その温度は約１３５ないし約１７０°の範囲が好ましい。酸の添加によ って反応速度は加速されるが、所望の３-アルキルアミノ-２-ピペラジニルピリ ジン（III）およびピペラジン（II）は該酸によってプロトン付加され、次いで 、それは、仕上げ処理の間に共結晶化（co-crystalize）されて、幾分かの所望 の３-アルキルアミノ-２-ピペラジニルピリジン（III）が失われる。別法として 、仕上げ処理の間に失われる生成物がより少ないため、プロセスは塩基（好まし くは無水和物）の存在下にて行うのが好ましい。使用できる塩基は、その共役酸 が約５またはそれより大きなｐＫaを有するものである。塩基は、その共役酸が 約５ないし約１４のｐＫaを有する塩基よりなる群から選択されるのが好ましい ；該塩基は炭酸塩がさらに 好ましい。水は反応混合物の沸点を低下させるであろうため、非水性酸/塩基が 好ましい。反応が完了したら、その反応混合物を冷却し、トルエンで希釈すると 、もしあれば、過剰量のピペラジンが結晶化して、所望の３-アルキルアミノ-２ -ピペラジニルピリジン（III）を母液中に残す。所望の３-アルキルアミノ-２- ピペラジニルピリジン（III）は、３-アミノ-２-ピペラジニルピリジンのごとき 塩基性未精製物と共に水性酸中に抽出される。この抽出により、ビスアダクトお よび未反応の３-アミノピリジン（Ｉ）のごとき中性不純物が除去される。次い で、水性塩基を添加することによって酸抽出物を塩基性化し、種晶添加すると、 前記に同定したいずれの不純物をも含まない３-アルキルアミノ-２-ピペラジン ピリジン（III）が分析的に純粋な状態で析出する。所望の３-アルキルアミノ- ２-ピペラジニルピリジン（III）を濾過することにより晶出混合物から単離し、 水で洗浄し、処理できる固形物まで乾燥する。この固形物は、吸着水および／ま たは吸着された無水の３-アルキルアミノ-２-ピペラジニルピリジン（III）が存 在することにより、多少の水、従って、純粋なクラスレート（約３ないし１０分 子の水/３-アルキルアミノ-２-ピペラジニルピリジン（III））を含有し得る。 不純な状態の３-アルキルアミノ-２-ピペラジニルピリジン（III）は、水また は水性混合液からの結晶化によって精製できる。水性混合液は、水混和性の有機 溶媒または無機もしくは有機塩を含んでいてもよい。塩は、反応混合物の中和に 際して生成する。 水性媒質から結晶化させることによって得た多水和形態の３-アルキルアミノ- ２-ピペラジニルピリジン（III）は、３-エチルアミノ-２-ピペラジニルピリジ ンおよび３-イソプロピルアミノ-２-ピペラジニルピリジンの水クラスレートの Ｘ線結晶回折実験によって判明したごとく、真性の水クラスレートであって、水 と無水和物結晶との単なる混合物ではない。 ３-アルキルアミノ-２-ピペラジニルピリジン（III）は、種々の医薬剤の製造 における中間体として有用てある（米国特許第４,９９６,３１８号、第５,１２ ０,８４３号および第５,１７５,２８１号参照）。Ｎ-エチル-２-［４-（５-メト キシ-１Ｈ-インドール-２-イルカルボニル）-１-ピペラジニル］-３-ピリジンア ミン（Ｖ） は、ＨＩＶ陽性である患者を治療するのに有用であることが知られている（国際 特許出願番号ＰＣＴ/ＵＳ９０/０７３９０を基礎とする、１９９１年７月１１日 に公開された国際公開番号ＷＯ９１/０９８４９、実施例１６参照）。Ｎ-エチル -２-［４-（５-メトキシ-１Ｈ-インドール-２-イルカルボニル）-１-ピペラジニ ル］-３-ピリジンアミン（Ｖ）は、３-エチルアミノ-２-（１-ピペラジニル）ピ リジン（III）との反応によって、対応する適当に置換されたインドール（IV） から製造する（チャートＢ参照）。 ２-［４-（５-メタンスルホンアミド-１Ｈ-インドール-２-イルカルボニル）- １-ピペラジニル］-Ｎ-（１-メチルエチル）-３-ピリジンアミン（Ｖ）は、ＨＩ Ｖ陽性である患者を治療するのに有用であることが知られている（国際特許出願 番号ＰＣＴ/ＵＳ９０/０７３９０を基礎とする１９９１年７月１１日に公開され た国際公開番号ＷＯ９１/０９８４９、実施例１０５参照）。２-［４-（５-メタ ンスルホンアミド-１Ｈ-インドール-２-イルカルボニル）-１-ピペラジニル］- Ｎ-（１-メチルエチル）-３-ピリジンアミン（Ｖ）は、３-イソプロピルアミノ- ２-（１-ピペラジニル）ピリジン（III）との反応によって、対応する適当に置 換されたインドール（IV）から製造する（チャートＢ参照）。 定義および約束 以下の定義および説明は、明細書および請求の範囲の双方を含むこの文書全体 にわたって用いる用語に関するものである。 １．定義 全ての温度は摂氏単位である。 ＴＬＣとは、薄層クロマトグラフィーを示す。 ＨＰＬＣとは、高速液体クロマトグラフィーを示す。 ＬＯＤとは乾燥減量を示す。 ＣＭＲとは、Ｃ-１３磁気共鳴スペクトルを示し、化学シフトはＴＭＳから低 磁場へのｐｐｍ（δ）で報告される。 ＮＭＲとは、核（プロトン）磁気共鳴スペクトルを示し、化学シフトはテトラ メチルシランから低磁場へのｐｐｍ（δ）で報告される。 ＭＳとは、ｍ／ｅまたは質量／電荷単位として表される質量分析をいう。 ［Ｐ＋Ｈ］+とは、親の陽イオン十水素原子を示す。ＣＩとは、化学イオン化を 示す。 対の溶媒を用いる場合、用いる溶媒の比は容積/容積（ｖ/ｖ）である。 溶媒中の固形物の溶解度を用いる場合、溶媒に対する固形物の比は重量/容積 （ｗｔ/ｖ）である。 ３-アルキルアミノ-２-ピペラジニルピリジン（III）なる語には、３-エチル アミノ-２-ピペラジニルピリジン（IIIＡ）および３-ｉ-プロピルアミノ-２-ピ ペラジニルピリジン（IIIＢ）が含まれる。 実施例 さらに詳述しなくても、当業者であれば、前記の説明を用いて本発明をその最 大限の範囲で実施することができると考えられる。以下の詳細な例は、種々の化 合物をどのようにして製造し、かつ/または本発明の種々の処理をどのように行 うかを記載しており、単に例示的に解釈されるべきであって、いかなる場合にお いても前記の開示を限定するものではない。当業者であれば、反応物および反応 条件の双方の方法ならびに技術からの適当な変形を容易に認識するであろう。 調製例１ ２-クロロ-３-エチルアミノピリジン（Ｉ） ５００ｍlフラスコに、３-アミノ-２-クロロピリジン（２０.０１ｇ、０.１５ ５６モル、１.００当量）、ｐ-トルエンスルホン酸無水和物（０.０８０ｇ、０. ４７ミリモル、０.００３０当量）およびオルト酢酸トリメチル（２３.３６ｇ） ０.１９４５モル、１.２５当量）を順次添加する。そのスラリーを攪拌すると、 約２２°から約１０°への発熱が認められる。その混合物を、出発物質の不純溶 解物と共に約３０°に加温する。その溶液を２５-３０℃にて１０分間維持し、 次いで、７０ｍｍＨｇまで徐々に真空をかけ、同時にメタノールを蒸留し、混合 物を１０°まで冷却する。そのメタノールを７０ｍｍＨｇで３０°に加熱しつつ さらに蒸留して、メチル-１-（２'-クロロ-３'−ピリジニル）イミノ-エチルエ ーテルを得る。ＣＭＲ（ＣＤＣl3,ｐｐｍ δ）１６.３３,５３.４４,１２２.７ ５,１３０.０３,１４２.４０,１４２.９９,１４３.４０,１６３.６４； ＮＭＲ（ＣＤＣl3,ｐｐｍ,δ）１.８２,３.８４,７.１６,７.２１,８.０８；Ｍ Ｓ（ＣＩ,ＣＨ4）ｍ/ｅ＝１８５,１８７（１００.％,Ｐ＋１） この物質をトルエン（１５０ｍl）で希釈し、その混合液を-２０°に冷却する 。攪拌して-１７±３°に維持しつつ、水素化ジイソブチルアルミニウム（５０. ２８２ｇ、０.３５３６モル、２.２７２当量）を滴下する。その混合物を-２０ °にて１５分間攪拌し、その時点でＨＰＬＣは＜０.２％のイミノエーテルを示 し、希薄なスラリーが生成する。次いで、水素ガス同時蒸留しつつ、メタノール （２.８４ｍl、０.０７０１モル、０.４５１当量）を-1７±３°にて徐々に添加 する。１Ｌフラスコに、水（１００ｍl）および２０°Ｂｅの塩酸（４９.０９ｇ 、０.４３１モル、２.７７０当量）を順次添加する。この混合物に、カニューレ を介して、水素化ジイソブチルアルミニウム反応混合物を添加し、発熱的である ため、氷浴冷却を介して４５-５５°に維持する。クエンチした混合物からイソ ブタンを蒸留できるように、この添加は注意深く行う。その混合物を４５°にて １５分間攪拌し、この時点で二相の液状混合物が生成する。濁った水性下相を捨 てる。有機相を７０ｍｍＨｇ真空下、７０°にて濃縮して、標題化合物２-クロ ロ-３-エチルアミノピリジン（１４重量％のトルエンを含む）を得る（ＮＭＲお よびＭＳにて確認）。ＣＭＲ（ＣＤＣl3,ppm δ）１４.４６,３７.８６,１１７. ２１,１２３.４１,１３６.１１,１３６.９５,１４０.８７；ＮＭＲ（ＣＤＣl3， ppm δ）１.３２,３.１８,４.３,６.８７,７.０９,７.６９;ＭＳ（ＣＩ,ＣＨ4） ：ｍ／ｅ＝１５７,１５９（１００.％,Ｐ＋１） 調製例２ ２-クロロ-３-イソプロピルアミノピリジンメタンスルホン酸塩（I ） 窒素下にて、３-アミノ-２-クロロピリジン（２６.９ｋｇ）、酢酸（７５.３l ）およびアセトン（２５８.２l）を混合し、２０-２５°にて攪拌する。ホウ水 素化ナトリウムペレット（１３.３ｋｇ）を少しづつ添加し、２５°-３０°の間 に温度を維持する。添加を完了したら、その混合物を２０-２５℃にて１時間攪 拌する。その反応を水（４０３.５l）でクエンチし、水酸化ナトリウム（５０％ ）の添加によってｐＨを８.０に調整する。水性溶液を酢酸エチル（３×１３３l ）で抽出し、有機抽出物を合わせ、重炭酸ナトリウム（５％、１４０l）、セー ライン（１４０l）で洗 浄し、濃縮する。ヘプタンで共沸させると、いずれの残存イソプロパノールも除 去される。 残渣をＴＨＦ（２３６ｋｇ）に再溶解し、窒素下、２０-２５°にて攪拌する 。この混合物にメタンスルホン酸（１３.５l）を添加する。要すれば、この混合 物に種結晶を添加して結晶化を行うこともできる。得られたスラリーを-２０° に冷却し、濾過し、０°のテトラヒドロフランで洗浄し、２０-２５°にて乾燥 して標題化合物を得る。融点＝１１０.５−１１２°；ＮＭＲ（ＣＤＣl3,ｐｐｍ δ）１０.２,８.０,７.４,３.７,２.８１,１.２５；ＣＭＲ（ＣＤＣl3,ｐｐｍ δ）１４０.９,１３２.２,１３１.３,１２５.１,１２４.５,４５.４,３９.３,２ １.６ 実施例１ 塩基として炭酸ナトリウムを用いる３-エチルアミノ-２-（１-ピペ ラジニル）ピリジン五水和物（III） ピペラジン（II、７０.１０ｇ）、炭酸ナトリウム（２２.５５ｇ）および２- クロロ-３-エチルアミノピリジン（Ｉ、調製例１）を混合し、１気圧水蒸気のコ ンデンサー上にそれを添加し、その固形混合物を攪拌せずに≒１００°に加温す る。その混合物を１４４°にてさらに加熱還流する。加温の間に、多量のピペラ ジンがフラスコの上部に昇華するが、還流に達した時点でこれを洗い落とす。こ の混合物を、ＨＰＬＣにより終了するまで（１６時間）（＜１％２-クロロ-３- エチルアミノピリジンが残っている）還流温度にて攪拌し、この間に還流温度が １５２°まで徐々に上昇する。次いで、この反応混合物を１４７°に冷却し、ト ルエン（２５０ｍl）を断熱的に滴下する。この添加は７４°にて完了する。さ らにスラリーを-３°に冷却する。真空濾過によって固形物を採取し、０°のト ルエン（２×５０ｍl）で洗浄する。トルエンで濯ぎつつ、合わせた濾液および 洗液を混合する。攪拌しつつ、水（１５０ｍl）を添加する。３７重量％の塩酸 （２５.１７ｇ）でそのｐＨを１０.９から５.４に調整して、二相混合物を得る ；上相は捨てる。５０重量％の水酸化ナトリウム水溶液（１０．２２ｇ）て水性 相をｐＨ８.９に調整する。その混合物を２０°に冷却し、先のロットの３-エチ ルアミノ-２-（１-ピペラジニル）ピリジン五水和物を用いて種結晶を与える。 ＜３０°に維持されてい る間に、５０重量％の水酸化ナトリウム水溶液（１５.４９ｇ）でｐＨを＞１２. ５にさらに調整する。得られたスラリーを１６°に冷却する。真空濾過によって 生成物を採取し、スラリーを１５°の水（５０ｍl）で洗浄し、次いで、１０° の水（５０ｍl）で置換洗浄する。その固形物を５psi窒素下にて２０分間乾燥し て標題化合物を得る。ＴＬＣ溶離液：８９/１０/１の塩化メチレン/メタノール/ ２９％アンモニア水、Ｒf＝.３７；ＣＭＲ（ＣＤＣl3,ｐｐｍ δ）１４.８０,３ ８.１３,４６.５５,５０.５６,１１５.９４,１１９.８７,１３５.２１,１３７. ５７,１５１.００；ＮＭＲ（ＣＤＣl3,ｐｐｍ δ）１.３１,１.７９,３.０２,３ .１２,４.２３,６.８１,６.９１,７.７１;ＭＳ（ＣＩ）ｍ/e＝２０７（１００. ％,Ｐ＋１）、ＬＯＤ＝３０.５％、収率＝（Ｉ）から８０．１％ 実施例２ 塩基を用いない３-エチルアミノ-２-（１-ピペラジニル）ピリジン 五水和物（III） いずれの塩基も用いず、ピペラジンのみを用いる以外は重要でない変形を施し た実施例１の一般的な方法に従って、１４時間加熱還流（１５２-１５８°）し て、標題化合物（４４．６０ｇ）を得る。ＬＯＤ４６.９％,７３.８％全収率 実施例３ ３-イソプロピルアミン-２-（１-ピペラジニル）ピリジン（III） ２-クロロ-３-イソプロピルアミノピリジンメタンスルホン酸塩（Ｉ）調製例 ２、５１.５７ｋｇ）、ピペラジン（II、９９.９ｋｇ）およびトルエン（９.７l ）の混合物を１５０°まで加熱する。２０-２４時間還流した後に、その反応混 合物を１１０°に冷却し、その反応温度を１０５°より高い温度に維持しつつト ルエン（３８０l）を添加する。その反応物をさらに０°まで冷却し、濾過によ って沈殿固形物を取り除き、トルエン（３×５０l）で洗浄する。濾液を合わせ 、水（１８０l）を添加する。濃塩酸を添加することによって、水溶液のｐＨを ４.３-４.５に調整する。相を分離して、水性相を保持し、水酸化ナトリウム（ ５０％）を添加することによってｐＨを１２.５-１３.０に調整する。水性相を トルエン（３×１００l）で抽出し、有機抽出物を合わせ、飽和塩化ナトリウム （５０％飽和、１５０l）で洗浄する。減圧下にて濃縮して、標題化合物を得る 。ＮＭＲ（ＣＤＣl3、ｐｐｍ δ）７.１,６.８,４.２,３.５,３.０,１.２;ＣＭ Ｒ（ＣＤＣl3、ｐｐｍ δ）１５１.０, １３６.５,１３４.８,１１９.８,１１６.１,５０.６,４６.６,４３.８および２ ２.９ 実施例４ ３-イソプロピルアミノ-２-（１-ピペラジニル）ピリジン五水和物 （III）の結晶性水和物の調製 無水３-イソプロピルアミノ-２-（１-ピペラジニル）ピリジン［III、実施例 ３〜９２％およびトルエン〜８％］の少量の油性混合物で出発し、減圧下にて粘 性油状物に濃縮することにより水中のスラリーとして少量の標題化合物を得る。 少量の水を添加し、二相液体混合物を-２５°にて冷凍する。２０-２５°に加温 して溶解させると、標題化合物のスラリーが生成する。このスラリーからの結晶 をさらに多くのロットに種結晶を添加するのに用いた。これは以下の方法を用い て調製した。 無水３-イソプロピルアミノ-２-（１-ピペラジニル）-ピリジン［実施例３、 〜７０％およびトルエン〜３０％、１０.０２８ｇ］の液状混合物を減圧下にて 粘性の油性物（７.１０６ｇ）に濃縮する。一部（５.５８０ｇ）を水（３０ｍl ）と混合して、液体二相混合物を得る。標題化合物の種結晶を添加し、攪拌しつ つ０°まで冷却を続け、濃厚なスラリーが生成する。真空濾過によって生成物を 採取し、０°にて水で洗浄する。その混合物を室温空気流中で乾燥して処理でき る固形物とし、標題化合物を得る。カール・フィッシャー＝４９.６重量％の水 、融点＝２６-２７℃ 実施例５-７は、３-エチルアミノ-２-（１-ピペラジニル）ピリジン（実施例 ５）の五水和物誘導体の結晶化が、無水遊離塩基（実施例６）または二塩酸塩（ 実施例７）のいずれの結晶よりも遥かに高い純度まで引き上げることを証明して いる。 実施例５ ３-アミノ-２-（１-ピペラジニル）ピリジン（III）が夾雑する場 合の、水からの３-エチルアミノ-２-（１-ピペラジニル）ピリジン五水和物（II I）の精製 精製した３-エチルアミノ-２-（１-ピペラジニル）ピリジン五水和物（III、 ９.９１６ｇ、ＬＯＤ＝４６.４％、２５.７６５ミリモル）に、無水の遊離塩基 に基づいて、１.１５重量％に等しい精製した無水３-アミノ２-（１-ピペラジニ ル）ピリジン（６２ｍｇ）を添加する。次に、水（２５ｍl）を添加し、その混 合物を４８° に加温し、その温度にてそれは均一な溶液になる。その混合物を２０°に冷却し 、真空濾過によって生成物を採取し、水（４０ｍl）で洗浄する。その混合物を 空気流中にて１０分間乾燥して、３-エチルアミノ-２-（１-ピペラジニル）-ピ リジン五水和物（７.８９９ｇ；ＬＯＤ＝４１.６％；２２.３８１ミリモル、８ ６.９％）を得る。ＨＰＬＣによって生成物をアッセイしたところ、無水遊離塩 基に基づいて０.１重量％の３-アミノ-２-（１-ピペラジニル）ピリジンであり 、この結晶化における純度の有意な改善が反映されていた。 実施例６ ３-エチルアミノ-２-（１-ピペラジニル）ピリジン五水和物として ３-アミノ-２-（１-ピペラジニル）ピリジン二塩酸塩が夾雑する場合の３-エチ ルアミノ-２-（１-ピペラジニル）ピリジン二塩酸塩の精製 ０.３％の３-アミノ-２-（１-ピペラジニル）ピリジン二塩酸塩を含有する３- エチルアミノ-２-（１-ピペラジニル）ピリジン二塩酸塩（III、７.５８７ｇ） を、３-アミノ-２-（１-ピペラジニル）ピリジン二塩酸塩（０.０６９ｇ）およ び水（２８ｍl）に添加する。ｐＨ＝１.５の得られた溶液に水酸化ナトリウム（ ５０％水溶液、４.１ｇ）を添加してｐＨ９.５とする。この混合物を、３-エチ ルアミノ-２-（１-ピペラジニル）ピリジン五水和物（III）を種結晶として添加 し、次いで、３.８ｇの５０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨをさらに１２.７に 調整する。その生成物を２０-２５°、減圧下にて採取し、水（２０ｍl）で洗浄 する。その生成物を、ゆっくりとした空気流中で１日間乾燥させて標題化合物が 得られ、これをＬＯＤによりアッセイしたところ２７.０％の水を含有し、ＴＬ Ｃによってアッセイしたところ検出できる３-アミノ-２-（１-ピペラジニル）ピ リジンは含有していなかった。 実施例７ ３-アミノ-２-（１-ピペラジニル）ピリジン（III）が夾雑してい る場合の有機溶媒からの無水遊離塩基としての３-エチルアミノ-２-（１-ピペラ ジニル）ピリジン（III）の精製の試行 精製した３-エチルアミノ-２-（１-ピペラジニル）ピリジン五水和物（III、 １０.２６８ｇ、ＬＯＤ＝４６.４％）に塩化メチレン（５０ｍl）を添加する。 この混合物を加温して固形物を溶解し、相を分離させる。その水性相を塩化メチ レン（１０ｍl）で洗浄し、有機相を合わせる。次いで、その有機相に、無水遊 離塩基 に基づいて１.１５重量％に相当する純粋な無水３-アミノ-２-（１-ピペラジニ ル）ピリジン（６４ｍｇ）を添加する。メチルｔ-ブチルエーテル（２１ｍl）お よびヘキサン（１５ｍl）を添加し、得られた混合物を減圧下にて全量１０ｍlに 濃縮する。次いで、メチルｔ-ブチルエーテル（１０ｍl）を添加し、生成物を２ ０-２５°にて結晶化させる。次に、ヘキサン（２０ｍl）を得られたスラリーに 徐々に添加する。その混合物を０°に冷却し、真空濾過によって生成物を採取し 、ヘキサン（〜１０ｍl）で洗浄する。その生成物を２０-２５°の窒素蒸気中で 乾燥して、無水３-エチルアミノ-２-（１-ピペラジニル）ピリジン（３.３７２ ｇ）を得る。その生成物をＨＰＬＣよりアッセイしたところ、１.５重量％の３- アミノ-２-（１-ピペラジニル）ピリジンを含有しており、この低収率結晶化法 における純度の低下を反映している。 実施例８ ３-アミノ-２-（１-ピペラジニル）ピリジン二塩酸塩（III）が夾 雑する場合のメタノール／酢酸エチルからの３-エチルアミノ-２-（１-ピペラジ ニル）ピリジン二塩酸塩（III）の精製の試行 純粋な３-エチルアミノ-２-（１-ピペラジニル）ピリジン五水和物（III、９. ９８８ｇ、ＬＯＤ＝４６.４％、２５.９５４ミリモル）に塩化メチレン（５０ｍ l）を添加する。その混合物を加温して固形物を溶解し、相を分離させる。その 水性相を塩化メチレン（１０ｍl、次いで５ｍl）で洗浄し、有機相を合わせる。 次いで、その有機相に、無水遊離塩基に基づいて１.１３重量％に相当する純粋 な無水３-アミノ-２-（１-ピペラジニル）ピリジン（６１.０ｍｇ）を添加する 。次いで、メタノール（４９ｍl）中の塩酸（４.１３ｇ）の溶液を攪拌しつつ添 加して均一な溶液を得る。次いで、真空下にて溶媒を全量約１２ｍlになるまで 留去する。次いで、酢酸エチル（７３ｍl）を添加し、減圧下にて溶媒を全量約 １２ｍlになるまで留去する。次いで、酢酸エチル（７３ｍl）を添加し、減圧下 にて溶媒を全量約２２ｍlになるまで留去する。真空濾過によって生成物を採取 し、酢酸エチル（３７ｍl）で洗浄し、５０°真空オーブンで３日間乾燥して、 ３-エチルアミノ-２-（１-ピペラジニル）ピリジン二塩酸塩（７.２１５ｇ、２ ５.８４１ミリモル、９９.６％収率）を得る。該生成物をＨＰＬＣによってアッ セイしたところ、無水遊離塩基に基づい て１.０３重量％の３-アミノ-２-（１-ピペラジニル）-ピリジンを含有していた 。しかしながら、２.１６ｍｇの３-アミノ-２-（１-ピペラジニル）ピリジン二 塩酸塩および１.３９ｍｇの３-エチルアミノ-２-（１-ピペラジニル）ピリジン 二塩酸塩しかＨＰＬＣによって濾液に検出されなかったことは、ほぼ全ての３- アミノ-２-（１-ピペラジニル）ピリジンおよび３-エチルアミノ-２-（１-ピペ ラジニル）ピリジンが、有意でない純度上昇で、二塩酸塩として沈殿することを 明らかに示している。 実施例９ 塩酸を添加して用いる３-エチルアミノ-２-（１-ピペラジニル）ピ リジン五水和物（III） ピペラジン（６８.２０ｇ、０.７９１７モル）、塩酸（５.１６ｇ、０.１４１ ５モル）および２-クロロ-３-エチルアミノピリジン（７.２３％トルエンを含む ２６.６５ｇ、２４.７２ｇ、０.１５７９モル）を混合する。その固形混合物を 、攪拌せずに約１１０°に加温する。その混合物を、さらに１５２°で加熱還流 する。その混合物を、ＨＰＬＣにより反応が完了するまで（＜１％２-クロロ３- エチルアミノピリジン）（８時間）還流温度にて攪拌する。反応工程を通して、 還流温度が１６８°に徐々に上昇する。その混合物を１２６°まで徐々に冷却し 、その温度にて塩酸ピペラジンが沈殿する。次いで、トルエン（１５０ｍl）を 断熱的に、よく攪拌しつつ滴下する。添加は７５°にて完了させる。そのスラリ ーをさらに３°に冷却する。真空濾過によって固形物を採取し、０°トルエン( ２×４０ｍl）で洗浄し捨てる。合わせた濾液および洗液を、トルエンで濯いだ ５００ｍlフ （２８.４１ｇ）０.２４９４モル、１.５８当量）でｐＨを１１.１から４.９に 調整して、液体二相混合液を得る。上相は捨てる。下相はトルエン（１００ｍl ）で洗浄する。水酸化ナトリウム（５０％、１３.３０ｇ、０.１６６３モル、１ .０５当量）で水性相をｐＨ９.１に調整する。その混合物を２５°に冷却し、前 ロットの標題化合物を種結晶として加える。水酸化ナトリウム（５０％、１１. ５２ｇ、０.１４４０モル、０.９１当量）で、＜３０°に維持しつつ、ｐＨをさ らに＞１２.５に調整する。得られたスラリーを１２°に冷却する。真空濾過に よっ て生成物を採取し、そのスラリーを１０°の水（８９ｍl）で洗浄し、次いで１ ０°の水（８９ｍl）で置換洗浄する。その固形物を５psi窒素下で３０分間乾燥 して、３-エチルアミノ-２-（１-ピペラジニル）ピリジン五水和物（４４.６０ ｇ、ＬＯＤ＝３４.７％）を得る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ Ｂ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ， ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＫ，Ｔ Ｊ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 パーラウルト，ウィリアム・アール アメリカ合衆国ミシガン州49001、カラマ ズー、パビリオン・ドライブ5108番 (72)発明者 ドブロウォルスキー，ポール・ジェイ アメリカ合衆国ミシガン州49008、カラマ ズー、ダブリュー・キルゴア2002番

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  1. 【特許請求の範囲】 １．式（III）： ［式中、Ｒ3は-ＣＨ2-ＣＨ3］ で示される３-アルキルアミノ-２-ピペラジニルピリジンの水クラスレート。 ２．式（III）： ［式中、Ｒ3は-ＣＨ（ＣＨ3）2］ で示される３-アルキルアミノ-２-ピペラジニルピリジンの水クラスレート。 ３． （１）式（Ｉ）： ［式中、Ｘ1は-Ｃlまたは-Ｂｒであって、Ｒ3は前記定義に同じ］ で示される３-アミノピリジンをピペラジン（II）と接触させ、次いで、 （２）工程（１）の混合物を１１０°を超える温度に加熱することよりなる 式（III）： ［式中、Ｒ3は-ＣＨ2-ＣＨ3または-ＣＨ（ＣＨ3）2］ で示される３-アルキルアミノ-２-ピペラジニルピリジンの製法。 ４．反応を、トルエン、キシレン、メタノール、エタノール、イソプロパノール 、 ｎ-プロパノール、ｎ-ブタノール、sec-ブタノールおよびｔ-ブタノールよりな る群から選択される有機溶媒の存在下にて行うことを特徴とする請求項３記載の ３-アルキルアミノ-２-ピペラジニルピリジン（III）の製法。 ５．有機溶媒がトルエンである請求項４記載の３-アルキルアミノ-２-ピペラジ ニルピリジン（III）の製法。 ６．反応物を１３５°を超える温度に加熱することを特徴とする請求項３記載の ３-アルキルアミノ-２-ピペラジニルピリジン（III）の製法。 ７．反応物を約１４５°ないし約１７０°の範囲に加熱することを特徴とする請 求項３記載の３-アルキルアミノ-２-ピペラジニルピリジン（III）の製法。 ８．該接触および該加熱を密閉条件下で行うことを特徴とする請求項３記載の３ -アルキルアミノ-２-ピペラジニルピリジン（III）の製法。 ９．反応を、２.０またはそれ未満のｐＫaを有する酸よりなる群から選択される 外部的に添加した酸の存在下にて行うことを特徴とする請求項３記載の３-アル キルアミノ-２-ピペラジニルピリジン（III）の製法。 １０．該酸が塩酸またはメタンスルホン酸である請求項９記載の３-アルキルア ミノ-２-ピペラジニルピリジン（III）の製法。 １１．反応を、その共役酸が約５またはそれを超えるｐＫaを有する塩基よりな る群から選択される外部的に添加した塩基の存在下にて行うことを特徴とする請 求項３記載の３-アルキルアミノ-２-ピペラジニルピリジン（III）の製法。 １２．外部的に添加した塩基の共役酸が約５ないし約１４のｐＫaを有する請求 項１１記載の３-アルキルアミノ-２-ピペラジニルピリジン（III）の製法。 １３．該塩基が炭酸塩である請求項１１記載の３-アルキルアミノ-２-ピペラジ ニルピリジン（III）の製法。 １４．Ｘ1が-Ｃlである請求項３記載の３-アルキルアミノ-２-ピペラジニルピリ ジン（III）の製法。 １５．３-アルキルアミノ−２-ピペラジニルピリジン（III）を、水を含有する 混合液から結晶化させる請求項３記載の３-アルキルアミノ-２-ピペラジニルピ リジン（III）の製法。 １６． （１）未精製の３-アルキルアミノ-２-ピペラジニルピリジン（III）、その塩 または水和物を水性混合物に添加し、 （２）ｐＨを７より高い値に維持し、次いで （３）その混合物から、水クラスレートである３-アルキルアミノ-２-ピペラ ジニルピリジン（III）を結晶化させることよりなる式（III）： ［式中、Ｒ3は-ＣＨ2-ＣＨ3または-ＣＨ（ＣＨ3）2］ で示される３-アルキルアミノ-２-ピペラジニルピリジン（III）の水クラスレー トを得ることによる精製方法。 １７．該結晶化を、塩を含有する混合液から行うことを特徴とする請求項１６記 載の３-アルキルアミノ-２-ピペラジニルピリジン（III）の精製方法。 １８．該塩がＭ（カチオン）Ｑ（アニオン）であり、ここにＭがナトリウム、カ リウム、リチウムおよびマグネシウムよりなる群から選択され；Ｑが塩化物イオ ン、硫酸イオン、臭化物イオン、リン酸イオン、水酸化物イオンおよび炭酸イオ ンよりなる群から選択されることを特徴とする請求項１７記載の３-アルキルア ミノ-２-ピペラジニルピリジン（III）の精製方法。 １９．該塩が塩化ナトリウムまたは硫酸ナトリウムである請求項１７記載の３- アルキルアミノ-２-ピペラジニルピリジン（III）の精製方法。
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