DE2058532B2 - Verfahren zur Herstellung von 1-Aryloxy-3-aminopropan-Derivaten und neue 1-Aryloxy-S-amino^-propanoläther - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 1-Aryloxy-3-aminopropan-Derivaten und neue 1-Aryloxy-S-amino^-propanolätherInfo
- Publication number
- DE2058532B2 DE2058532B2 DE19702058532 DE2058532A DE2058532B2 DE 2058532 B2 DE2058532 B2 DE 2058532B2 DE 19702058532 DE19702058532 DE 19702058532 DE 2058532 A DE2058532 A DE 2058532A DE 2058532 B2 DE2058532 B2 DE 2058532B2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- parts
- ether
- ppm
- propanol
- tert
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C217/28—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines
- C07C217/30—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C217/32—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C213/08—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions not involving the formation of amino groups, hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C217/28—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines
- C07C217/30—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C217/32—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
- C07C217/34—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted by halogen atoms, by trihalomethyl, nitro or nitroso groups, or by singly-bound oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
- C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Ζ — O-i 1
'—Ν—R
(ID
in der Z und R die angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Phenol- oder Naphtholverbindung
der Formel
Ar-OH
(IH)
in der Ar die angegebene Bedeutung besitzt, bei einer Temperatur im Bereich von 130 bis 250"C
und unter nichtwäßrigen Reaktionsbedingungen umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Abwesenheit
eines Katalysators ausführt.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung beider Reaktionstcilnchmer
im geschmolzenen Zustand und in Gegenwart eines festen Ätzalkalis in einer Menge von 0,01 bis 0,1 Mol, je Mol der Phenoloder
Naphtholverbindung, durchführt.
4. I-Aryloxy-3-amino-2-propanoläther der allgemeinen
Formel
O CH,
-ο
Ar-O-CIhCH-CH1-NH-R4
/I
da,
in der Ar' cine Phenyl- oder Naphthylgruppe, R1. R2 und R3, die gleich oder verschieden sein
können, ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Alkenyl- oder Alkoxygruppe mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
eine Hydroxy- oder Aminogruppe bedeuten, oder die Reste Ar', R1, R2 und R1
zusammen eine Tetrahydronaphthyl-, 5-Oxo-5,6,7,8-tetrahydronaphlhyl-,
1,4-Benzodioxanyl- oder Indolylgruppe bilden, R5 ein Wasserstoffatom,
eine Alkoxy- oder Alkylgruppe mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom
oder eine halogensubstiluicrtc Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, η eine ganze Zahl
von 1 bis 3 und R4 eine Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen,eine Benzyl- oder Phenäthylgruppe
bedeuten.
Der Erfindung liegen die in den Ansprüchen definierten Gegenstände zugrunde.
Es ist bekannt, daß l-Amino-3-aryloxy-2-propanol-Derivate mit einem N-Alkylsubstituenten, beispielsweise
einer N-Isopropylgruppe, durch Umsetzung eines l-Aryloxy-2,3-epoxypropans oder eines 1-Aryloxy-3-halogen-2-propanoIs
mit einem primären Amin, beispielsweise Isopropylamin, hergestellt werden können
und daß die Säureadditionssalze dieser Derivate eine //-adrenergische Blockerwirkung besitzen; vgl.
die belgische Patentschrift 6 41 133.
Aufgabe der Erfindung ist die Schaffung eines Verfahrens zur Herstellung von l-Aryloxy-3-aminopropan-Derivaten
in einfacher Weise unter Erzielung von hohen Ausbeuten, sowie die Schaffung von neuen
l-AryIoxy-3-aminopropan-Derivaten.
Die Lösung dieser Aufgabe erfolgt gemäß der Erfindung durch das in den Ansprüchen angegebene
Verfahren sowie durch die in den Ansprüchen gekennzeichneten Verbindungen.
Obwohl einige der im erfindungsgemäUen Verfahren
einzusetzenden tertiären Azetidinol-Derivate der Formel (II) bekannte Substanzen sind, ist es nicht
bekannt, daß die Ringöffnung dieser tertiären Azetidinol-Derivate mit Phenolen oder Naphtholen, insbesondere
alkylsubstituierten Phenolen oder Naphtholen, zur Bildung von Aryloxy-Derivaten führt.
Hinsichtlich der Ringöffnungsreaktion von Ai'etidin-Derivaten
ist es bekannt, daß, wenn ein quaternäres Azetidiniumkation mit einem Alkaliphenolat in wäßrigem
Medium umgesetzt wird, die Spaltung am quaternären Azetidiniumkation unter Bildung eines
l-Aryloxy-3-N,N-dialkyl-2-propanols erfolgt; vgl. J. Org. Chemistry 33, Seite 523 bis 530 (1968) und
Tetrahedron Letters (1967), Seite 343 bis 347.
Wie jedoch nachstehend erläutert wird, ist es schwierig, wenn diese Reaktion auf tertiäre Azetidinol-Derivale
angewandt wird, die gewünschten I-Aryloxy-3-monoalkyl-amino-2-propanole
zu erhalten.
In der Veröffentlichung von V. R. Gärtner in
»Tetrahedron Letters« Nr. 4, Seite 343 bis 347, 1967, ist lediglich eine Ringöffnungsreaklion zwischen quaternären
Azetidiniumsalzen und Alkoxiden, wie z. B. Natriummethoxid, oder Phenoxid, z. B. Natriumphenoxid,
beschrieben. Es wird hier jedoch keine Lehre hinsichtlich der Umsetzung zwischen tertiären
Azetidinolderivaten und freien Phenol-oder Naphtholverbindungen gegeben.
Wie jedoch die Ergebnisse von Verlgeichsversuchen zeigen, besitzen quaternärc Azetidiniumsalze und tertiäre
A/elidinolderivate ein unterschiedliches chemisches Reaktionsverhalten mit Bezug auf nukleophile
Reagenzien.
Ferner zeigen die Ergebnisse der Vergleichsversuche, daß freies Phenol und Natriumphenoxid (d.h.
nukleophile Reiigenzien) vollständig verschiedene Reaktivitäten bei der Ringöffnungsreaktion mit den
gleichen quaternären Azetidiniumsalzen aufweisen. Hs waren daher keine sicheren Vorhersagen möglich.
Wenn z.B. das von Gärtner, a.a.O., als gutes
nukleophiles Mittel beschriebene Natriumphenoxid mit dem Azetidinolderivat der Formel A
HO
I N-
CH,
CH
(A)
CH3
bei 100"C in Wasser während 22 Stunden umgesetzt wurde, wurde das gewünschte Produkt der nachstehenden
Formel B
CH,
CH,-NH-CH
CH.,
(B)
lediglich in einer für praktische Zwecke nicht annehmbaren und vernachlässigbaren Ausbeute von 2%
erhalten, wie dies ebenfalls aus Vergleichsversuchen hervorgeht. Auch diese Ergebnisse belegen eindeutig,
daß die Veröffentlichung von Gärtner keine Lehre
bezüglich der Umsetzung gemäß der vorliegenden Erfindung vermittelt.
Insbesondere zeigen die Ergebnisse dieser Versuche, daß, auch wenn bei der Arbeitsweise der Veröffentlichung
von Gärtner das quatemäre Azetidiniumsalz
durch ein tertiäres Azetidinolderivat oder Natriumphenoxid durch freies Phenol oder sowohl das
quaternäre Azetidiniumsalz als auch das Natriumphenoxid durch ein tertiäres Azetidinolderivat und
freies Phenol ersetzt werden, dennoch die gewünschte Verbindung der vorstehenden Formel B nicht in
zufriedenstellender Menge gebildet wird.
Die Veröffentlichung von V. R. Gärtner in
»Journal of Heterocyclic Chemistry«, Band δ, Seite 273 bis 277 (1969) beschreibt ein Verfahren zur
Herstellung von 3-substituierten Propylaminen, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel
■— N R
in der R eine tertiäre Butyl- oder Cyclohexylgruppe
und A eine Acetoxy- oder Hydroxylgruppe oder ein Wasserstoffatom bedeuten, mit einem nukleophilen
Reagens, z. B. CH3COOK, tert.-C4H9NH2 oder
(C2H5J2NH umgesetzt wird.
Jedoch ist die Verwendung einer Phenol- oder Naphtholverbindung als nukleophiles Reagens darin
weder beschrieben noch nahegelegt. Die Ergebnisse von Tabelle 1 auf Seite 274 der Veröffentlichung
zeigen, daß, falls kein Säurekatalysator verwendet wird, lediglich ein so niedriger Umwandlungsgrad wie
21 % oder 16% erhalten wird, selbst wenn die Reaktion während einer langen Zeitdauer, z.B. 10 Tage (bei
1500C) oder 2 Tage (bei 1300C) ausgeführt wird,
wohingegen bei Verwendung eines Säurekatalysators die Reaktionsdauer verkürzt und die Umwandlung
bei niedrigerer Reaktionstemperatur gesteigert werden kann. Ferner kann aus Tabelle 1 dieser Veröffentlichung
die Lehre gezogen werden, daß die Mindestreaktionsdauer 0,3 Tage beträgt, wobei in vielen
Fällen 1 bis 4 Tage erforderlich sind, um eine Umwandlung von 60 bis 80% und höchstens 91% zu
erzielen, überdies ist die dabei erhaltene Verbindung,
nämlich l-tert.-Butylamino-3-diäthylamino-2-propanol von den Verbindungen gemäß der vorliegenden
Erfindung völlig verschieden.
I η dem nachstehenden Beispiel 28 wird ein p-Aminophenol der Formel
H O -<
NII,
und in Beispiel 29 ein p-Hydroxypheiiol (Hydrochinon)
der Formel
HO—<f V-OH
eingesetzt. Diese Phenolverbindungen enthalten 2 nukleophile
reaktive Gruppen, beispielsweise Amino- und Hydroxylgruppen. Wenn diese Verbindungen
mit 3-Azetidinoiderivaten gemäß der Erfindung umgesetzt werden, wird lediglich eine Hydroxylgruppe
von beiden oder beim Aminophenol die Hydroxylgruppe selektiv mit dem 3-Azetidinolderivat umgesetzt
und l-Aryloxy-3-aminopropanderivate, in welchen die 1-Aryloxygruppe mit —OH oder —NH2
substituiert ist, in hoher Ausbeute erhalten, z. B.
IK)
— N M-Bu
O CH,--CH CH2 NII t.-Bu
/\ OH
In der letztgenannten Veröffentlichung wird ausgeführt, daß die Aminogruppe von p-Aminophenol
eine nukleophile reaktive Gruppe ist und daß das 3-Azetidinoldcrivat sich bevorzugt an die Aminoüiuppe
des p-Aminophenols bindet. Im Gegensat/, dazu wird bei der Umsetzung gemäß der Erfindung
lediulich eine phenolische oder nuphtholischc OH-Gruppe
selektiv mit dem 3-Azetidinolderivat umgesetzt.
Ferner ist zu beachten, d;iß Natriumphenoxid trotz seiner verglichen mit Phenol höheren Nukleophilität
die Ringöffnungsreaktion mit tertiärem Azelidinol
nicht eingeht. Gemäß der von Gärt η e r gegebenen
Theorie soll die Ringöffnung des Azetidinols
leicht mit zunehmender Nukleophilität stattfinden. Tatsächlich verursacht jedoch Natriumphenoxid trotz
höherer Nukleophilität als diejenige von Phenol keine RingöfTnungsreaktion. Dies zeigt mit anderen Worten,
daß die Theorie von Gärtner, wonach tertiäre Azetidinolverbindungen bei Umsetzung mit nukleophilen
Reagenzien eine Ringöffnung liefern, nicht verallgemeinert werden kann.
Die Veröffentlichung von Gärtner nennt lediglich
fünf aliphatische Verbindungen als nukleophile Reaktionspartner, nämlich Amine, Methanol, ein
Alkalimercaptid und CH3COOK (KOAc). Es werden jedoch darin aromatische Verbindungen wie Phenole
oder Naphthole, wie sie als Ausgangsmatcrial bei dem
Verfahren gemäß der Erfindung zur Anwendung gelangen, nicht erwähnt.
Der Tabelle I auf Seite 274 der Veröffentlichung von Gärtner ist zu entnehmen, daß bei der Ringöffnung
von Azetidinolen unter Verwendung von CH3COOK, (H3C)3C-NH2, (C2H^)2NH, CH3OH
und (H3C)3C—S—Na die Anwesenheil eines Katalysators,
"wie z. B. CH3COOH, CF3COOH oder BF3
die Ausbeute an Produkt fördert, verglichen mit der Produktausbeute bei Abwesenheit eines derartigen
Katalysators.
überraschenderweise wurde gemäß der Erfindung festgestellt, daß, wenn tertiäre Azetidinol-Derivate
mit Phenolen oder Naphtholen umgesetzt werden, eine selektive Ringöffnung der tertiären Azetidinol-Derivate
erfolgt und dabei l-Aryloxy-3-N-monoalkyl-2-propanol-Derivate
in hohen Ausbeuten erhalten werden.
Tertiäre Azetidinol-Derivate
Bei den tertiären Azetidinol-Derivaten der Formel (II) wird bevorzugt, daß die Gruppe R ein Alkylrest
mil 1 bis 13 Kohlenstoffatomen, insbesondere bis zu
6 Kohlenstoffatomen, oder eine Aralkylgruppe mit
7 bis 9 Kohlenstoffatomen ist.
Beispiele für derartige tertiäre Azetidinol-Derivate sind N-prim.- oder N-sek.-Alkylazetidinole der Formel
HO
R"
Ί I
N-C-R7
(Ha)
HO
N-C-R"
\
R1"
\
R1"
(lib)
Bevorzugte Beispiele lurteriiäreAzetidnol-Derivatc,
deren Hydroxylgruppe geschützt ist, sind solche der allgemeinen Formel
(K)
RH.
(Ik)
in der R8', R9' und R10', die gleich oder unterschiedlich
sein können, Wasserstoffatome oder Alkylgruppen mil I bis 4 Kohlenstoffatomen, wobei bevorzugt mindestens
zwei der Reste R8', R9', R10' aus derartigen
Alkylgruppen bestehen, und G eine Alkoxymethylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest
oder eine Gruppe
-CH,
(R11In
in der R'' und R7. die gleich oder unterschiedlich
sein können, Wasserstoffatome oder Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, beispielsweise
l-(Äthyl)-3-azetidinol, l-(Isopropyl)-3-azetidinol, l-(sek.-Butyl)-3-azetidinolund l-(sek.-Amyl)-3-azetidinol,
sowie N-tert.-Alkylazetidinolc der Formel
in der R8, R9 und R10, die gleich oder unterschiedlich
sein können, Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, beispielsweise l-(tert.-Butyl)-3-azetidinol
und l-(tert.-Amyl)-3-azetidinol.
Außer diesen Azetidinolen mit verzweigter Alkylgruppc
können auch l-Äthyl-3-azeticinol und 1-Benzyl-3-azctidinol
eingesetzt werden.
in der R" ein Wasserstoffatom oder eine Elektronendonatorengruppe,
beispielsweise eine Alkoxygruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, beispielsweise eine
Methoxy-, Äthoxy- oder Propoxygruppe, eine Alkylgruppe
mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, beispielsweise eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- oder Isopropylgruppe,
ein Halogenatom, beispielsweise Chlor oder Brom, oder eine halogenierte Alkylgruppe, beispielsweise
.Trifiuormethylgruppe, und η eine Zahl von 1 bis 3
darstellen, bedeuten.
Als Beispiele für derartige an der Hydroxylgruppe geschützte tertiäre Azetidinol-Derivate im Rahmen
ji der Erfindung seien aufgeführt:
3-Benzyloxy-l -methylazetidin,
3-(p-Methoxybenzyloxy)-l-methylazetidin.
3-(p-Äthoxybenzyloxy)-l-methylazetidin,
3-(p-Methoxybenzyloxy)-l-methylazetidin.
3-(p-Äthoxybenzyloxy)-l-methylazetidin,
4(i 3-(p-Methylbenzyloxy)-l-methylazetidin,
3-(p-Älhy!benzyloxy)-l-methylazetidin,
3-(p-Chlorbenzyloxy)-l-methylazetidin,
3-Benzyloxy-l -äthylazetidin,
3-(p-Methoxybenzyloxy)-l-äthylazetidin,
3-(p-Chlorbenzyloxy)-l-methylazetidin,
3-Benzyloxy-l -äthylazetidin,
3-(p-Methoxybenzyloxy)-l-äthylazetidin,
j 3-(p-Äthoxybenzyloxy)-l -äthylazetidin,
3-(p-Methylbenzyloxy)-l-äthylaz:elidin,
3-(p-Äthylbenzyloxy)-l-äthylazetidin,
3-(p-Chlorbenzyloxy)-l -äthylazetidin,
3-(o-Methoxybenzyloxy)-l -äthylazetidin,
3-(p-Äthylbenzyloxy)-l-äthylazetidin,
3-(p-Chlorbenzyloxy)-l -äthylazetidin,
3-(o-Methoxybenzyloxy)-l -äthylazetidin,
3-Benzyloxy-l -propylazetidin,
3-Benzyloxy-l-(isopropyl)-azetidiin,
3-(p-Methoxybenzyloxy)-1-(isopropyl)-azetidin,
3-(p-Äthoxybcnzyloxy)-i-(isoprcpyi)-azetidin,
3-(p-Methylbenzyloxy)-1 -(isopropyl)-azctidin,
3-(p-Methoxybenzyloxy)-1-(isopropyl)-azetidin,
3-(p-Äthoxybcnzyloxy)-i-(isoprcpyi)-azetidin,
3-(p-Methylbenzyloxy)-1 -(isopropyl)-azctidin,
3-(p-Äthylbenzyloxy)-l-(isopropyi)-azetidin,
3-(p-Chlorbenzyloxy)-1 -(isopropyl)-azetidin,
3-Benzyloxy-l-(tert.-butyl)-azetidin,
3-(p-Methoxybenzyloxy)-l-(tert.-b>.ityl)-azetidin,
3-(p-Äthoxybenzyloxy)-I-(tert.-butyl)-azetidin,
3-Benzyloxy-l-(tert.-butyl)-azetidin,
3-(p-Methoxybenzyloxy)-l-(tert.-b>.ityl)-azetidin,
3-(p-Äthoxybenzyloxy)-I-(tert.-butyl)-azetidin,
w) 3-(p-Methylbenzyloxy)-l-(tert.-butyl)-azetidin,
3-(p-Chlorbenzyloxy)-l-(tert.-butyl)-azetidin,
3-Benzyloxy-l-benzylazetidin
und 3-Benzyloxy-l-phenetylazetidin;
weiterhin 3-Methoxymethoxy-l -benzylazetidin,
3-(p-Chlorbenzyloxy)-l-(tert.-butyl)-azetidin,
3-Benzyloxy-l-benzylazetidin
und 3-Benzyloxy-l-phenetylazetidin;
weiterhin 3-Methoxymethoxy-l -benzylazetidin,
e>5 3-Äthoxymethoxy-l -benzylazetidin,
3-n- Propoxy met hoxy-1 -benzylazetidin,
3-Isopropoxymethoxy-1 -benzylazetidin,
3-Methoxymethoxy-l-isopropylazctidin,
3-Isopropoxymethoxy-1 -benzylazetidin,
3-Methoxymethoxy-l-isopropylazctidin,
.VMethoxymethoxy-I-tcrt.-bulylazetidin,
3-(tcrl.-Butoxymcthoxy)-l-benzylazetidin.
3-(tert.-Buloxymethoxy)-isopropylazetidin,
3-(tcrt.-Butoxymethoxy)-l-tcrl.-butyl-azetidin,
3-(lert.-Buloxy)-l-benzylazctidin,
3-(lert.-Butoxy)-I-isopropylazc!idin,
3-(tcrt.-Butoxy)-l-tert.-butylazetidin,
3-(tcrt.-Amyloxy)-l-bcnzylazctidin,
3-(lcrt.-Amyloxy)-l-tcrt.-butyIazctidin und
3-(tcrt.-Amyloxy)-I-tcrt.-amyla;f.ctidin.
3-(tcrt.-Amyloxy)-I-tcrt.-amyla;f.ctidin.
Von den Verbindungen der Formel (II) sind diejenigen,
in der Z bzw. G eine substituierte oder unsubstituierle Bcnzylgruppe bedeutet, bisher unbekannt.
Diese Verbindungen können durch Umsetzung einer Verbindung der folgenden Formel
CH, X
CH, -O -CH
(IV)
CH2—X
in der X ein Halogenatom oder einen reaktionsfähigen Esterrest bedeutet, R" die o.a. Bedeutung hat, und
η eine ganze Zahl von I bis 3 bedeutet, mit einem primären Amin der Formel
H2N — R
(V)
in der R eine niedere Alkyl-, Benzyl- oder Phenäthylgruppe darstellt, hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (IV), die als Ausgangsverbindungen
eingesetzt werden, sind an sich bekannt. Falls der Benzolkern durch eine Elcktronendonatorgruppc
R" substituiert ist, wird es bevorzugt, wenn der Substitucnt in para- oder orlho-Stellung
vorliegt.
Beispiele für Verbindungen der Formel (IV) sind
l,3-Dichlor-2-(benzyloxy)-propan,
l,3-Dibrom-2-(benzyloxy)-propan,
l,3-Dichlor-2-(p-methoxybenzyloxy)-propan,
l,3-Dibrom-2-(p-methoxybenzyloxy)-propan,
l,3-Dichlor-2-(p-äthoxybenzyloxy)-propan,
l,3-Dibrom-2-(p-äthoxybcnzyloxy)-propan,
l,3-Dichlor-2-(o-mcthoxybenzyloxy)-propan,
l,3-Dibrom-2-(o-methoxybcnzyloxy)-propan,
1,3-Dichlor-2-(äthoxybenzyloxy (-propan,
I,3-Dibrom-2-(o-äthoxybcnzyloxy)-propan,
l,3-Dichlor-2-(p-mcthylbenzyloxy)-propan,
I,3-Dibrom-2-(p-methylbcnzyloxy)-propan,
l,3-Dichlor-2-(p-äthyIbcnzyloxy)-propan,
l,3-Dibrom-2-(p-äthylbcnzyloxy)-propan,
l,3-I)ichlor-2-(p-isopropylbenzyloxyj-propan,
1,3-Dichlor-2-(p-chlorbenzyloxy)-propan und
l,3-Dibrom-2-(p-chlorbnzyloxy)-propan.
Als primäre Amine der allgemeinen Formel (V) können primäre Alkyl- und Arylamine verwendet
werden. Bevorzugt stellt in der F'ormel (V) die Gruppe R eine niedere Alkygiuppc, beispielsweise eine Methyl-,
Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Elutyl-, Isobutyl-,
sclk.-Butyl- oder lcrl.-Bulylgruppe oder eine Bcn/yl-
oder Phcnetylgruppc dar. Sowohl primäre Amine mit geringer sterischer Hinderung, wie Methylamin und
Äthylamin, als auch primäre Amine mit starker sterischer Hinderung, uie tcrl.-Bulvkimin, Isopropylamin
und Bcnzylamin können in gleicher Weise im Rahmen der Erfindung eingesetzt werden und aus
sämtlichen dieser Amine können die Azelidin-Dcrivate der Formel (II) in guten Ausbeuten erhalten werden.
Die Umsetzung zwischen der Verbindung der Formel (IV) und dem primären Amin der Formel (V)
kann in Abwesenheit eines Lösungsmittels ausgeführt werden, jedoch wird es, um die Azetidin-Derivatc
der Formel (II) in hohen Ausbeuten zu erhalten und die Ausbildung von Diaminen und Polymeren als
Nebenprodukten zu vermeiden, bevorzugt, die Umsetzung in einem inerten flüssigen Medium auszuführen.
Wasser wird dafür bevorzugt und ergibt die Azetidin-Derivate der Formel (II) in sehr hohen
Ausbeuten. Anstelle von Wasser können auch Mischflüssigkeiten aus Wasser und mit Wasser mischbaren
organischen Lösungsmitteln, wie Alkoholen, beispielsweise Methylalkohol, Äthylalkohol, Äthyienglykol,
und Tetrahydrofuran verwendet werden. Aromatische Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol und aromatische
Alkohollösungen können ebenfalls verwendet werden, jedoch ist der zur Umsetzung erforderliche Zeitraum
ziemlich lang.
Die primären Amine der Formel (V) können in Form einer wäßrigen Lösung zugesetzt werden und
die Umsetzung kann unter Bedingungen ausgeführt werden, unter welchen die Verbindungen der Formel
(V) in einer derartigen wäßrigen Lösung dispcrgiert sind. Im allgemeinen wird bevorzugt, das primäre
Amin (V) in einer größeren als der stöchiometrischen Menge, beispielsweise 2 bis 5 Mol je Mol der Verbindung
der Formel (IV), einzusetzen. In einem derartigen Fall wird überraschenderweise die Ausbildung von
Diaminen als Nebenprodukte äußerst verringert. Der Überschuß des Amins wird nach einem üblichen
Verfahren abgetrennt.
Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, jedoch wird es zur Abkühlung der Reaktionszeit bevorzugt,
die Umsetzung bei einer Temperatur zwischen 60 und !0O0C auszuführen. Bei einer derartigen Temperatur
ist die Umsetzung beispielsweise in 10 bis 50 Stunden
beendet.
So wird bei Umsetzung einer Verbindung der vorstehenden Formel (III) mit einem Amin der vorstehenden
Formel (V) ein Azetidin-Derivat der nachstehenden Formel hergestellt
(R11).
(lld)
N —R
worin R, R" und η die angegebenen Bedeutungen
besitzen.
Phenole und Naphthole
Sämtliche gegebenenfalls substituierten oder unsubstituiertcn
Phenole und Naphthole können als Verbindungen der allgemeinen Formel (MI)1Ar — OH,
eingesetzt werden. Unter dem Begriff »substituiert« werden auch die im folgenden im Zusammenhang mit
Formel (IHa) gegebenen Definitionen verstanden, soweit es sich um ringbildcndc Strukturelcmcnte
handelt. Beispiele für derartige Phenole und Naphthole
sind Verbindungen der Formel
OH
OH
Ar'
R·1
R'
R2
(HIa)
in der R1, R2 und R3, die gleich oder unterschiedlich
sein können, Wasserstoffatome, eine Alkyl-, Alkenyl- oder Alkoxygruppe mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
eine Hydroxylgruppe oder eine Aminogruppe bedeuten, oder die Reste Ar', R1, R2 und RJ zusammen
eine Tetrahydronaphthyl-, S-Oxo-SAT^-tetrahydronaphthyl-,
1,4-Benzodioxanyl- oder Indolylgruppe bilden und Ar' einen Phenyl- oder Naphthalinring
bedeutet.
Besonders bevorzugte Beispiele für Phenole oder Naphthole der Formel (III) sind 2,3-Xylenol, 2,3-Diäthylphenol,
2-Äthyl-3-methlphenol, Tetrahydronaphthol, ^-Naphthol und /i-Naphthol.
Mehrwertige Phenole und Naphthole und Phenole und Naphthole mit mehreren funktioncllen Gruppen,
wie Aminophenole und Aminonaphthole, können ebenfalls als Verbindungen der Formel (III) gemäß
der Erfindungeingesetzt werden. Überraschenderweise reagiert im Fall von polyfunktionellen Phenolen und
Naphtholen lediglich eine einzige phenolische Hydroxylgruppe mit den Azctidinolen (II) und ergibt die
gewünschte Verbindung. Bei üblichen Verfahren, wobei Epoxy- oder Epihalogcnhydrin-Verbindungen mit
einem Phenol oder Naphthol umgesetzt werden, müssen die anderen funktionellen Gruppen außer den
umzusetzenden Hydroxylgruppen mit geeigneten Schulzgruppen vor der Umsetzung geschützt werden,
und diese Schutzgruppen müssen danach abgespalten werden. Gemäß der Erfindung ist es jedoch nicht
nötig, derartig mühsame Stufen zur Einführung und Abspaltung von Schutzgruppen anzuwenden. Dies
stellt einen besonderen Vorteil der Erfindung dar.
Beispiele für derartige Phenole und Naphthole sind
p-Hydrochinon,
2,3-Dimcthyl-l,4-hydrochinon,
1,4-Dihydroxynaphthalin,
1,5-Dihydroxy naphthalin,
6-Methoxy-l-naphthol,
4-Methoxy-2,3-dimethyIphenol,
p-Aminophenol,
m-Aminophenol,
S-Oxo-S^J^-tetrahydronaphth-1 -öl,
5-()xo-5,6,7,8-tetrahydronaphth-2-ol,
5-Hydroxyindol und
S-Hydroxy-l^-benzdioxan.
5-()xo-5,6,7,8-tetrahydronaphth-2-ol,
5-Hydroxyindol und
S-Hydroxy-l^-benzdioxan.
Reaktionsbedingungen
Gemäß der F.rfindung werden die tertiären AzelidinoI-Derivate
der allgemeinen Formel (II) mit Phenolen oder Naphlholen der allgemeinen Formel (III) unter
nichtwäßrigen Bedingungen umgesetzt.
Bevorzugt wird die Umsetzung in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder in einem unpolaren Losungsmittel,
wie Benzol, Xylol oder Äther durchgerührt. Die Umsetzung wird vorzugsweise im Bereich
von 150 bis 180 C bewirkt. Sie kann unter Atmosphärendruck oder erhöhtem Druck ausgeführt werden.
Es ist möglich, einen basischen Katalysator, wie festes Ätzkali, Ätznatron oder Triäthylaniin oder
einen sauren Katalysator, wieTrilluoressigsäure, stark
saures Kationenaustauschharz o. ä. anzuwenden.
Wenn die Umsetzung in Gegenwart von 0,01 bis 0,1 Mol je Mol Phenol oder Naphthol an festem
Ätzkali ausgeführt wird, während sowohl das tertiäre Azetidinol-Dcrivat (II) als auch das Phenol oder
Naphthol (III) im geschmolzenen Zustand gehalten werden, ist es vorteilhaft, das Phenol oder Naphthol
in einer geringfügig überschüssigen Menge gegenüber dem tertiären Azetidinol einzusetzen, beispielsweise
mehr als 1,1 Mol, vorzugsweise etwa 1.2 Mol je Mol
des Azetidinols.
Das bei dem Verfahren gemäß der Fitindimg erhaltene Produkt kann durch Destillation in Form
der freien Base, jedoch auch in Form eines Siiureadditionssalzes gewonnen werden.
Beispiele sind Salze von anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasscrstofisäure und Schwefelsäure,
und von organischen Säuren, wie Bernstein-. Wein- und Salicylsäure. DieSäureadditionssalze lassen
sich leicht durch Zugabe der Säuren zu den Basen der N-substituierten Aminoalkohole gewinnen.
Gemäß der Erfindung können N-substituierte Aminoalkohole der Formel (I) in hohen Ausheulen
erhalten werden, auch wenn die Azetidinole und Phenole oder Naphthole in slöchiometrischcn Mengen
umgesetzt werden. Wenn unter Anwendung der Reaktionsgleichung l-Aryloxy-3-amino-2-propaiu)l
der Formel (C) gebildet.
/ \
Ar-O-CH2-CH CH2 (A)
Ar-O-CH2-CH CH2 (A)
oder
OH
Ar-O-CH2-CH-CH2-HaI (B)
OH
+ H2N-R > Ar — O — CH2 — CH — CH2NH — R
(C)
Wenn dabei die Epoxid- oder Halogcnhydrinverbindung der Formel (A) oder (B) und das primäre
Aniin in nahezu stöchiomclrisclien Mengen miteinander
umgesetzt werden und das primäre Amin im Verlauf der Umsetzung verbraucht wird, tritt in hohem
Ausmaß die Möglichkeit auf, daß das entstandene l-Ar>loxy-3-amino-2-propanol der Formel (C) eine
Reaktion mit dem nicht umgesetzten Ausgaiigsmaterial,
d.h. der Epoxid- oder Halogenhydrinvcrbindiiiig,
eingeht. Dabei wird als Nebenprodukt nach folgender Reaktionsgleichung eine Verbindung der
Formel (D) erhalten, in welcher die Ausgangs-Epoxidoiler
Ausgangs-llalogeiihyilrinverbiiidung eine Dimerisation
über das Amin eingegangen ist.
OH
Ar-O-CH2-CH-CH2-NH-R +
Ar — O — CH7 — CH — CH2
oder
OH
Ar — O — CH2 — CH — CH2 — Hal
OH OH
Ar — O — CH2 — CH — CH2 — N — CH2 — CH — CH2 — O — Ar
(D)
Es isl somit ersichtlich, daß, wenn bei dem gebräuchlichen
Verfahren das primäre Amin in nahezu stöchiomctrischer Menge, d. h. eineäquimolarc Menge
mit Bezug auf die Epoxid- oder Halogenhydrinverbindung eingesetzt wird, die Ausbeute an erwünschtem
Produkt sich um den Betrag, in welchem das Nebenprodukt der Formel (D) gebildet wird, verringert.
Um die Bildung von diesem Nebenprodukt weitgehend zu unterdrücken, ist es notwendig, das primäre
Amin in einer großen Menge einzusetzen, um die Möglichkeit der Umsetzung zwischen dem sich ergebenden
gewünschten Produkt der Formel (C) und der Ausgangsverbindiing der Formeln (A) oder (B)
stark herabzusetzen. Selbst wenn jedoch das primäre Amin in großer Menge bei dem gebräuchlichen Verfahren
eingesetzt wird, ist die Ausbeute an erwünschtem Produkt der Formel (C) noch nicht ausreichend
hoch.
Abgesehen davon, daß die Verwendung des Amins in hoher Menge im Hinblick auf die dadurch bedingten
hohen Kosten nachteilig ist, ist auch ersichtlich, daß das erfindungsgemäße Verfahren, bei dem N-substiluierle
Aminoalkohole von hoher Reinheit ohne Auftreten von unerwünschten Nebenreaktionen unter
Anwendung von stöchiometrisehen Mengen der Rcaktionsleilnehmer erhalten werden,gegenüber bekannten
Verfahren wesentlich vorteilhafter ist.
Weiterhin war ein Verfahren bekannt, bei welchem ein stickstoffgeschülztes 3-Alkylamino-1 -halogen-2-propanol
oder sticksloffgeschütztes 3-AIkylamino-1,2-cpoxypropan
zunächst mit einem substituierten Phenol oder Naphthol umgesetzt wird und dann die
N-Schulzgruppc aus dem so erhaltenen Produkt abgespalten wird, um dadurch das gewünschte Aryloxyalkanolamin-Dcrival
zu erhalten. Bei diesem gebräuchlichen Verfahren ist die Verwendung eines an Stickstoff geschützten sekundären Amins als Ausgangsverbindung
wesentlich, um das Auftreten von unerwünschten Nebenreaktionen zu verhindern, und
urn die Ausbeute an gewünschtem Produkt zu verbessern. Durch das erlindungsgemäüe Verfahren wird
es hingegen möglich, die gewünschten Produkte aus Azelidinol-Derivaten in einer Stufe in hohen Ausbeulen
zu erhalten, und aufgrund der Struktur der Ausgangsvcrbindungen isl es beim cinndungsgemäßen
Verfahren unnötig, solche zusätzlichen Arbeitsgänge der F.inführung und Abspaltung von Schutzgruppe!!
durchzurühren.
Von den nach dem Verfahren gemäü der Liifmdung
erhältlichen Verbindungen sind diejenigen mil freien Hydroxylgruppen gemäß Formel I, beispielsweise
j(i l-(tert.-Biitylaniino-3-(2',3'-dimethylphenoxy)-
2-propanol,
l-(tert.-Bulylamino)-3-(2'-äthyl-3'-methylphenoxy)-2-propanol,
!-(tcrt.- Billy lamino)-3-(2',3'-diät hy !phenoxy )-
_>-> 2-propanol,
I-(tert.-Ainylamino)-3-(2',3'-dimethyl'phenoxy)-2-propanol,
l-(\-Naphtlioxy)-3-(lcrt.-Butylamino)-
2-propanol,
in l-(/i'-Naphlhoxy)-3-(lert.-biil>lamino)-2-propanol,
in l-(/i'-Naphlhoxy)-3-(lert.-biil>lamino)-2-propanol,
l-(\-Naphthoxy)-3-(isopropyhimino)-2-propanol
und l-(5'.6',7'.8'-Tetrahydro-l-naphthoxy)-3-(lerl.-but>lamino)-2-propanol
π und die Hydrochloride dieser Derivate wertvoll als
/i'-adrenergische Blockicrimgsmiltel hei der Behandlung
oder Prophylaxe von Krankheiten der Koronararlerie, wie Angina pecloris und Herzarrhythmie.
Die erliiidiingsgeniäßen Verbindungen der Formel
w (R5 )„
R1
Ar'-
/I
R2 R1
R2 R1
O—CH2-
O — CH2 — CH — CH2 — NH — R4
(la)
in der Ar', R1, R-, R\ R4, R5 und η die im Anspruch 4
angegebenen Bedeutungen besitzen, sind unter andereni
als Zwischenprodukte für die vorstehend aufgerührten Verbindungen der Formel (la) wertvoll.
Weilerhin besitzen sie eine Aktivität zur Steuerung der Sekretion des Magensaftes und sind deshalb brauchbare
anliulcerative Miltcl für pcplischcn und Duodenal-Ulcer.
(iewünschlenfalls kann man bei den nach dem
eriindiingsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen,
nämlich den 3-Aryloxy-l-amiiio-2-propanol-Derivalen
der Formel
OZ
Ar — O — CH2 — CW — CH2 — NHR (!)
soweit R und Ar die vorstehend angegebenen Dedeiilungen
hesil/cn und Z die oben definierte Schutzgruppe bedeutet, bzw. aus den Verbindungen der
Formel la, die Schutzgruppe Z (bzw. den gegebenen-
falls substituierten Bcnzylresl) nach an sich bekannten
Verfahren abspalten, beispielsweise durch Reduktion mil Wasserstoff, Hydrolyse mit Säuren oder thermische
Zersetzung. Das vorteilhafte Verfahren zum Abspalten der Schulzgruppe läßt sich in Abhängigkeil
von der Art der Schutzgruppe wählen. Falls beispielsweise die Schutzgruppe eine Aralkyl- oder Alkoxyalkylgruppc
ist. wird vorteilhafterwci.se die Reduktion
mit Wasserstoff angewandt. In diesem Fall kann die Reduktion mit Wasserstoff bei einer Temperatur im
Bereich von Raumtemperatur bis K)OC mit einer berechneten Menge an Wasserstoff von Atmosphärendruck
in Gegenwart eines Mclallkalalysators, beispielsweise Raney-Nickel, Rancy-Koball, Urushibnra-Nickcl,
Palladium oder Platin, ausgeführt werden. Hei der vorstehenden Umsetzung verläuft die Abspaltung
der Schutzgruppe befriedigend bei Raumtemperatur und unter Almosphärendruck und liefert
die gewünschte Verbindung.
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung.
Zu einem Gemisch von 6.5 Teilen l-(tert.-Butyl)-3-azctidinol
und 6,7 Teilen 2,3-Xylcnol werden 0,2 Teile Kaliumhydroxid zugesetzt und das Gemisch
20 Stunden auf 155"C erhitzt. Das Reaktionsgemisch
wird abgekühlt und dann in 100 Teilen Äther gelöst. Die Lösung wird dreimal mit 50 Teilen einer wäßrigen
2n-Nalronlauge gewaschen und dreimal mit einer wäßrigen 2n-Salzsäurc extrahiert. Der Extrakt wird
mit 50 Teilen Äther gewaschen und durch Zugabe von 2 η-Natronlauge alkalisch gemacht. Dann wird dreimal
mit Äther extrahiert, der Extrakt eingeengt und im Kühlschrank stehen gelassen. Dabei bilden sich
Kristalle, die zweimal aus Äther umkristallisicr! werden. Man erhält 8,3 Teile I-(2',3'-Dimclhylphcnyloxy)-3-(tert.-bulyIamino)-2-propanol
vom F 57 T. Die Ergebnisse der Infrarot- und Ullravioleltanalysc sind folgende:
IR .· | Lx Ν ' | ): 3400, | 3^50 2960. | 2910, 1455. | , 1100. |
770. | |||||
UV |
;A|OH mn
Λ max \U\L |
('): 271 χ |
,2 (1,08 χ ΙΟ3) 279,3 ( |
ΙΟ1) 274 1.11 χ 10Λ |
(1,07 ). |
Be is | ρ i e 1 2 |
Zu einem Gemisch aus 6,5 Teilen l-(tcrt.-Bulyl)-3-azctidinol
und 6,7Teilen 2,3-Xylenol werden 0,2 Teile Natriumhydroxid zugegeben und das Gemisch
24 Stunden auf 160" C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt und dann in 100 Teilen Äther gelöst.
Die Lösung wird zweimal mit 50 Teilen wäßriger 2 n-Natronlaugc gewaschen und dreimal mit 50 Teilen
wäßriger 2η-Salzsäure extrahiert. Der Exlral wird mit
50 Teilen Äther gewaschen und durch Zugabe von 2n-Natronlaugc alkalisch gemacht. Die Lösung wird
abgekühlt und gerührt, wobei sich Kristalle bilden. Die erhaltenen Kristalle werden getrocknet und
zweimal aus Äther umkristallisicrt, wobei 9,2 Teile I -(2',.V - Dimcthylphenyloxy)- 3-(tert. - butylamino)-2-propanol
vom F 57 C erhalten werden.
Ein Gemisch aus 4,8 Teilen l-(tert.-Bulyl)-3-azctiilinol,
6,1 Teilen 2.3-Xylenol und 1,4 Teilen Trilliioressigsäure
wird 12 Stunden auf 130 C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt, in 100 Teilen Äther
gelöst, die Lösung dreimal mit 50 Teilen wäßriger 2 n-Natronlaugc gewaschen und dreimal mit wäßriger
2n-Salzsäurc extrahiert. Der Extrakt wird zweimal
mit 50 Teilen Äther gewaschen und durch Zugabe von 2 n-Nalronlaugc alkalisch gemacht. Die Extraktion
wird dreimal mit 50 Teilen Äther ausgeführt, der Extrakt eingeengt und unter verringertem Druck
destilliert, wobei 3.2 Teile l-(2'.3'-Dimcthylphcnyloxy)-3-(terl.-bulylamino)-2-propanol
vom F 57 C und
κι einem Kp. von 134 bis 136 C bei 0.7 Torr erhalten
werden.
Zu einem Gemisch von 6.5 Teilen l-(lcrt.-Biilyl)-3-azelidinol
und 7,4 Teilen 2-Propenylphenol werden
0,2 Teile Kaliumhydroxid zugesetzt und das Gemisch 22 Stunden unter Stickstoffgas bei 150 C erhitzt.
Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und dann in 100 Teilen Äther gelöst. Die Lösung wird zweimal
2(i mit 50 Teilen wäßriger 2n-Natronlauge gewaschen
und dann dreimal mit 50 Teilen wäßriger 2n-Salzsäurc extrahiert. Der Extrakt wird mit 50 Teilen
Äther gewaschen und durch Zugabc von 2n-Nalronlaugc alkalisch gemacht. Die Extraktion erfolgt dreimal
mit 50 Teilen Benzol; der Extrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Benzol
wird abdcslillicrt und der Rückstand unter verringertem Druck getrocknet, wobei ein Feststoff erhalten
win! Der Feststoff wird in 50 Teilen wasserfreiem
in Äther gelöst und Chlorwasserstoff in die Lösimg
cingcblascn. Das erhaltene Hydrochlorid wird zweimal aus Athylacctal/Äthcr umkristallisicrt. Dabei werden
I 1,2 Teile 1 -(2'- Propenylphenoxy) - 3-(tert. - butylamino)-2-propanol-hydrochlorid
vom F 144 bis 145"C erhallen. Ergebnisse der IR- und UV-Spektren des
Hvdrochlorids:
IR ι ™r (cm '): 3340, 2990. 2800, 1491, 1454, 1235.
746.
UV/.™1 mu(,):25O (1.47 χ H)4). 296 (4,22
χ Ι0Λ).
Zu einem Gemisch von 6,5 Teilen l-(tert.-Butyl)-
a; 3-azetidinolund7,9Teilen.-»-Naphtholwerden0,2Tcile
Kaliumhydroxid zugesetzt und das Gemisch 24 Stunden auf 160" C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird
abgekühlt und dann in 100 Teilen Äther gelöst. Die Lösung wird zweimal mit 50 Teilen wäßriger 2n-Natronlauge
gewaschen und dreimal mit 50 Teilen wäßriger 2n-Salzsäure extrahiert. Der Extrakt wird
mit 50 Teilen Äther gewaschen und durch Zugabe wäßriger 2n-Natronlaugc alkalisch gemacht. Die
Extraktion erfolgt dreimal mit 50 Teilen Benzol; der
5> Extrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Dann wird das Benzol abdestillicrt und der
Rückstand durch Trocknung unter verringertem Druck verfestigt. Der feste Rückstand wird unter
verringertem Druck destilliert. Dabei werden 5 Teile
no I - (\ - Naphthoxy) - 3 - (tcrt.-butylamino)-2-propanol
vom Kp. 175 bis 180' C bei 1,5 Torr erhalten. Ein Teil
des Produktes wird in 5 Teilen wasserfreiem Äther gelöst und das Produkt in das Hydrochlorid durch
Einleiten von HCl in die erhaltene Ätherlösung über-
h5 geführt. Das Hydrochlorid wird zweimal aus Äthylacclat/Äthcr
umkristallisicrt. Dabei wird l-(.\-Naphthoxy)-3-(tcrt.-butylamino)-2-propanol-hydiochlorid
vom F 182 bis 184"C erhalten.
Zu einem Gemisch von 11,5 Teilen l-(Isopropyl)-3-azetidinol
und 15,8 Teilen »-Naphthol werden 0,2 Teile Kaliumhydroxid zugesetzt und das Gemisch
unter Stickstoffgas 20 Stunden auf 160"C erhitzt. Sodann wird gekühlt und mit Äther extrahiert. Der
Äthcrcxlrakt wird mit wäßriger 2n-Natronlauge und dann mit Wasser gewaschen. Die Flüssigkeit wird
über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestillicrt. Der Rückstand wird aus
Cyelohexan umkristallisicrt oder unter verringertem Druck destilliert. Dabei werden 19,6 Teile
1 -(»-Naphthoxy)-3-(isopropy!amino)-2-propanol vom F 94 bis 96"C und Kp. von 158 bis 159°C bei
2,5 Torr erhalten. Ausbeute 76%. Die Ergebnisse der IR-Spcktralanalysc des Produktes waren folgende:
IR r ™x' (cm "'): 3260, 2960,2910,1580,1455, 1400,
1270, 1105, 1065, 790, 765.
Zu einem Gemisch von 10,2 Teilen l-Äthyl-3-azclidinol
und 14,4 Teilen ,»-Naphthol werden 0,2 Teile
Kaliumhydroxid zugesetzt und das Gemisch 18 Stunden unter StickstofTgas auf 160 C erhitzt. Das Reaktionsgemisch
wird abgekühlt und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit wäßriger 2n-Natronlaugc
und dann mit Wasser gewaschen. Die Flüssigkeit wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet
und das Lösungsmittel abdestillicrt. Der Rückstand wird aus Cyelohexan umkristallisicrt und 17,2 Teile
l-(\-Naphthoxy)-3-ülhylamino-2-propanol vom F 106 bis 107 C m einer Ausbeute von 70% erhalten.
l-(Isopropy1)-3-azctidinol und ,»-Naphthol werden
in der gleichen Weise wie in Beispiel 6 umgesetzt und 1 - (λ - Naphthoxy) - 3 - (isopropylamino) - 2 - propanol
erhalten. Wenn das Propanol in wasserfreiem Äther gelöst und in das Hydrochlorid durch Einblasen von
Salzsäuregas in die erhaltene Lösung übergeführt wird, erhält man l-(»-Naphthoxy)-3-(isopropylamino)-2-propanol-hydrochlorid
vom F 162 bis 164°C.
Zu einem Gemisch von 14,2 Teilen l-(sek.-Butyl)-3-azetidinol
und 14,4 Teilen ,»-Naphthol werden 0,2 Teile Natrinmhydroxid zugesetzt und das Gemisch
22 Stunden unter Stickstoffgas auf 160" C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und
dann mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird mit wäßriger 2n-NatronIauge und dann mit Wasser
gewaschen. Die Flüssigkeit wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert.
Die LJmknstaltisation des Rückstands ergibt
15,5 Teile 1 -(»-Naphthoxy)-3-(sek.-butylamino)-2-propanol vom F 57 bis 59°C. Ausbeute 57%.
l-(lsopropyl)-3-azctidinol und 5,6,7,8-Tetrahydro-I-naphthol
werden in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 umgesetzt und ! -(V,6',7',8'-Tctrahydro-1
'-naphthoxy)-3-(isopropylamino)-2-propanol erhalten. Dann wird das Produkt in das Hydrochlorid vom
F 157 bis 159' C durch Einblasen von Chlorwasscrstoffgas überführt. Ausbeute 73%.
Zu einem Gemisch von 5,8 Teilen l-(Isopropyl)·
3-azctidinoI und 9,3 Teilen p-Phcnoxyphenol wcrder
0,1 Teile Natriumhydroxid zugegeben und auf 160"C
unter Stickstoffgas 18 Stunden erhitzt. Sodann wire abgekühlt und mit Äther extrahiert. Der Extraki
wird mit Wasser gewaschen und das Lösungsmitte abdcstilliert. Die Umkristallisation des Rückstands
ίο ergibt 16,1 Teile l-(p-Phenoxyphenoxy)-3-(isopropylamino)-2-propanol
vom F 72 bis 74"C in cinei Ausbeute von 58%.
l-(Isopropyl)-3-azetidinol und m-Krcsol werden in
der gleichen Weise wie in Beispiel 6 umgesetzt und 1 - (3' - Methylphcnoxy) - 3 - (isopropylamino) - 2 - propanol
vom F 80 bis 82"C in einer Ausbeute von 81% erhalten.
l-(Isopropyl)-3-azetidinol und 2,3-Dichlorphenol
werden in der gleichen Weise wie in Beispiel 6 umgesetzt und l-(2',3'-Dkhlorphenoxy)-3-(isopropylamino)-2-propanol
vom F 94 bis 960C erhalten. Ausbeute 54%.
l-(sek.-Butyl)-3-azctidinol und m-Kresol werden
so in der gleichen Weise wie in Beispiel 6 umgesetzt und 1 - (3 - Methylphenoxy) - 3 - (sck. - butylamino)-2-propanol
erhalten. Salzsäuregas wird eingeblasen und das l-(3-Methylphenoxy)-3-(sek.-butylamino)-2-propanol-hydrochlorid
vom F 159 bis 160"C er-
J5 halten. Ausbeute 69%.
Wenn l-(Isopropyl)-3-azetidinol und 2-Allyloxy-
phenol in der gleichen Weise wie in Beispiel 6 umgesetzt werden, wird 1-(2-Allyloxyphenoxy)-3-(isopropylamino)-2-propanol
vom F 76 bis 79° C erhalten.
Ausbeute 48%.
Zu einem Gemisch aus 11,6 Teilen l-(Isopropyl)-3-azetidinol
und 13,3 Teilen 5-Hydroxyindol werden 0,2 Teile Natriumhydroxid zugesetzt und unter Stickstoffgas
20 Stunden auf 1600C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und dann mit Äther extrahiert.
Der Extrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Dabei
werden 13,5 Teile l-(5'-Indolyloxy)-3-(isopropyI-amino)-2-propanol in Form von Nadeln vom F 183
bis 185° C erhalten.
Wenn man 6,1 Teile l-(Isopropyl)-3-azetidinol und 6 Teile 5-Hydroxy-l,4-benzodioxan unter Stickstoffgas
in der gleichen Weise wie in Beispiel 6 umsetzt, wi werden 6,4 Teile 1-(1 ',4'-Benzodioxanyl-5'-oxy)-3-(isopropylamino)-2-propanol
vom F 90 bis 91 "C erhalten.
h5 Zu einem Gemisch von 6,2 Teilen l-(Isopropyl)-3-bcnzyloxya?etidin
und 28 Teilen Phenol werden 1.5 Teile Kaliumhydroxid zugesetzt und 6 Stunden
auf 180 C erhitzt. Dann wird abgekühlt und 100 Teile
809 545/87
Äther zugesetzt. Der Überschuß an Phenol wird mit wäßriger 2 η-Natronlauge extrahiert und abgetrennt.
Die verbliebene Ätherschicht wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Nach Abtreiben d?s Älhers wird der Rückstand destilliert und es werden 7,6 Teile 1-Phenoxy-2-benzyIoxy-3-(isopropylamino)-propan
vom Kp. von 158 bis 1600C bei 2 Torr erhalten. Ausbeute 85%.
Die Ergebnisse der IR- und NMR-Analyse sind
folgende:
IR "SiT (cm"1): 3010, 2950, 16(K), 1500, 1260, 760,
700.
NMR(CCl4): 1,0 ppm (6H-d) 1,1 ppm (IHs)
2,7 ppm (1 H · m) 2,75 ppm (2 H ■ d) 3,9 ppm (!Hm) 4,0 ppm (2H · s) 4,65 ppm (2 H · d) 6,9 ppm (5Hm)
7,25 ppm (5 H · s).
Zu einem Gemisch von 6,6 Teilen l-(tert.-Butyl)-3-benzyloxyazetidin
und 36 Teilen 2,3-Xylenol werden 1,5 Teile Natriumhydroxid zugegeben und 16 Stunden
auf 180° C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt
und 100 Teile Äther zugesetzt. Der Überschuß an 2,3-Xylenol wird durch Extraktion mit wäßriger
2 η-Natronlauge entfernt, die verbliebene Ätherschicht mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet. Nach Abtreiben des Äthers wird der Rückstand destilliert und 8,4 Teile
1 - (2',3' - Xylol) - 2 - benzyloxy - 3 - (tert. - butylamino)-propan
vom Kp. 164 bis 167" C bei 1 Torr erhalten.
Ausbeute 82%.
Zu dem Gemisch von 6,2 Teilen l-(lsopropyl)-3-benzyloxyazetidinund43
Teilen x-Naphthol werden 1,5 Teile Natriumhydroxid zugesetzt und 16 Stunden
auf 200°C erhitzt. Dann wird abgekühlt und 100 Teile
Äther zugesetzt. Der Überschuß an x-Naphthol wird durch Extraktion mit wäßriger 2n-Natronlauge entfernt.
Die verbliebene Ätherschicht wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Nach Abtreiben des Äthers wird der Rückstand destilliert und 8,3 Teile l-(x-Naphthoxy)-2-benzyloxy-3-(isopropylamino)-propan
vom Kp. 192 bis 195"C erhalten. Aubeute 79%.
Zu einem Gemisch von 1,6 Teilen l-(Isopropyl)-3-methoxymethoxyazetidin
und 9,4 Teilen Phenol werden 0,5 Teile Natriumhydroxid zugegeben und das Gemisch 6 Stunden auf 180"C erhitzt. Dann wird
abgekühlt und 100 Teile Äther zugesetzt. Der Überschuß an Phenol wird durch Extraktion mit wäßriger
2 η-Natronlauge entfernt, die verbliebene Ätherschicht mit Wasser gewaschen und über wasserfreien Natriumsulfat
getrocknet. Nach Abtreiben des Äthers wird der Rückstand destilliert und 1,6 Teile l-Phenoxy-2-methoxymethoxy-3-(isopropylamino)-propan
vom Kp. 146 bis 149" C bei 2 Torr erhalten. Ausbeute 67%.
Ein Kolben von 100 ml wird mit 29 g \-Naphthol, 20,5 g l-(lsopropyl)-3-benzyloxyazetidin und 0,6 g
Kaliumhydroxid beschickt, das Gemisch erhitzt und 20 Stunden bei 240 C auf einem Mantelheizgenit
umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und in 300 ml einer 10%igen wäßrigen Natronlauge gegossen.
Dann wird mit Äther extrahiert, die Ätherschicht ihrerseits mit einer 10%igen wäßrigen Säte's
säure extrahiert und die erhaltene wäßrige Lösung durch sorgsame Zugabe von wasserfreiem Natriumcarbonat
alkalisch gemacht. Die Flüssigkeit wird dann mit Äther extrahiert und den üblichen Nachbehandlungen
unterzogen, worauf unter verringertem in Druck destilliert wird. Es werden 25 g l-(x-Naphthoxy)-2-benzyIoxy-3-(isopropylamino)-propan
vom Kp. 192 bis 195° C erhalten.
IR ..LB,r (cm1): 3300, 3050, 2950, 1590, 1410, 1285,
1260,1140,800,780,745,710.
NMR(CCl4): 1,02 ppm(6H · d), l,30ppm(l H s),
2,72 ppm (1 H ■ m), 2,85 ppm (2 H · d),
3,8—4,3 ppm (3 H · m), 4,7 ppm (2Hd),
6,6—8,3 ppm (7 H ■ m), 7,24 ppm (5 H · s).
24,4 g 2,3-Xylenol, 21,9 g l-(tert.-Butyl)-3-benzyloxyazetidin
und 0,6 g Kaliumhydroxid werden in einen Kolben von 100 ml gegeben und 18 Stunden auf
220"C erhitzt. Dann wird abgekühlt und in wäßrige 10%ige Natronlauge gegossen. Das Gemisch wird
mit Äther extrahiert, der Älherextrakt mit 20%iger wäßriger Salzsäure angesäuert und der Extrakt kurze
Zeit gerührt. Dabei werden Kristalle gebildet, die abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert werden.
Dabei werden 32 g l-(2,3-Dimethylphenoxy)-2-benzyloxy - 3 - (tert. - butylamino) - propan - hydrochlorid in
Form von farblosen Nadeln vom F 186" C erhalten. Das Hydrochlorid wird zu wäßriger 20%iger Natronlauge
zugesetzt und das Gemisch mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet und der Äther abdestilliert. Der Rückstand wird unter verringertem Druck destilliert. Dabei
werden 27 g l-(2',3'-Dimethylphenyloxy)-2-benzyloxy-3-(tert.-butylamino)-propan vom Kp. 165 bis 170"C
bei 1 Torr erhalten.
IRr^ (cm"1): 33(K), 3020, 2950, 1595, 1470, 1280,
1120,780,745,710.
NMR(CCl4): 1,04 ppm (I H · s), 2,14 ppm (311 · s),
2,24 ppm (3 H · s), 2,76 ppm (211 · d),
3,7-4,1 ppm (3 H · m),4,66 ppm (2H · s),
6,55-7,1 ppm (3 H ■ m), 7,23 ppm (511 · s),
1,0 ppm (9 H s).
l-(tert.-Butyl)-3-azetidinol und 5,6,7,8-Tetrahydrox-naphthol
werden in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 umgesetzt und I-(5,6,7,8-Tetrahydrox-naphthoxy)-3-(tert.-bulylamino)-2-propanol
erhalten. Salzsäuregas wird in das erhaltene Propanol eingeblasen. Dabei wird das Hydrochlorid vom F 148
bis 150" C erhalten. Ausbeute 70%.
Ein Gemisch von 17,3 Teilen,x-Naphthol, 21,9 Teilen
l-(tcrt.-Butyl)-3-benzyloxyazetidin und 1,1 Teile Kaliumhydroxid wird unter Slickstoffgas 8 Stunden auf
180"C unter Rühren erhitzt. Dann wird abgekühlt
und in KX) Teilen Äther gelöst. Die Lösung wird mit wäßriger 2n-Natronlauge gewaschen. Nachdem KK)
Teile wäßriger 2n-Salzsäure /u der Ätherlösung zugesetzt worden sind, werden Kristalle gebildet.
Die Kristalle werden abfiltriert, mit 5ü Teilen Äther gewaschen, getrocknet und aus einem Gemisch von
Äthanol und Äther umkristallisiert. Dabei werden 35,2Teile l-(.i-Naphthoxy)-2-benzyloxy-3-(tert.-butylamino)-propan-hydrochlorid
vom F 171 bis 173°C erhalten. Ausbeute 88%. Die Ergebnisse der IR-Spektralanalyse
des Hydrochlorids sind folgende:
(cm"1): 3400, 2980, 2750, 1640, 1605,
ID KBr-Scbcibc
■ ·*■ >' max
1280, 1240, 1200,
760.
760.
130, 750,
IR ι· l'lm
1 lx ' max
amino)-propanhydrochlorid vom
Ausbeute 83,5%.
Ausbeute 83,5%.
Kristalle des erhaltenen Hydrochlorids werden in 100 Teilen wäßriger 2n-Natronlauge gelöst und mit
100 Teilen Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und der Äther
abdestilliert. Der Rückstand wird destilliert, wobei 29,4 g l-(«-Naphthoxy)-2-benzyloxy-3-tert.-butylamino)-propan
vom Kp. 183 bis 188" C bei I Torr erhalten wenden. Ausbeute 81 %
IRoS? (cm"1): 3040,2950,1585,1460,1400,1280,
1245,1150,800,780,740,705.
NMR CDCl3: 1,09 ppm(9H · s), 1,33 ppm(l H ■ s),
2,90ppm(2H ·d),4,20ppm(l H ■ m),
4,25 ppm (2H- s), 4,78 ppm (2H- d),
6,7-8,4 ppm (12Hm).
Ein Gemisch von 17,3 Teilen /(-Naphthol, 20,5 Teilen
l-(IsopropyI)-3-benzyloxyazetidin und 1,1 Teilen Kaliumhydroxid wird 8 Stunden unter Stickstoffgas auf
180"C unter Rühren erhitzt. Das Reaktionsgemisch
wird abgekühlt und in 100 Teilen Äther gelöst. Die Lösung wird mit 50 Teilen wäßriger 2n-Natronlauge
gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der Äther wird abgetrieben und der Rückstand
destilliert, wobei 29,3 Teile l-(//-Naphthoxy)-2-benzyloxy-3-(isopropylamin)-propan
vom Kp. 185 bis 190"C bei 1 Torr erhalten werden. Ausbeute 84%.
(cm"1): 3050, 2960, 1635, 1610, 1465, 1280,
1230, 1190, 1130,350,760,710.
NMR CDCI,: 1,03 ppm (6H · d), 1,51 ppm (I H s),
2,80 ppm (I H -m), 2,85 ppm (2 H · d), 4,i ppm (I H - mj,4,14 ppm(2Ii-s),
4,71 ppm (2 H d),
7,05—7,80 ppm (12Hm).
7,05—7,80 ppm (12Hm).
Das erhaltene l-(//-Naphthoxy)-2-benzyloxy-3-(isopropylamino)-propan
wird in wasserfreiem Äther gelöst und die Lösung mit Salzsäure in Äther angesäuert.
Dabei werden Krislalle gebildet, diese aus einem Gemisch von Äthanol und Äther umkristallisiert
und das gewünschte Hydrochloric] vom F 135 bis 137"C erhalten.
IR i'LB; (cm"1): 3380, 2920, 2650, 1590, 1460, 1405,
1280, 1200, 1120, 1020, 850, 765, 715.
Ein Gemisch von 17,3 Teilen /(-Naphthol, 21,9 Teilen
l-(tert.-Butyl)-3-benzyl()xy-azetidin und 1,1 Teilen Kaliumhydroxid
wird unter Slickstoffgas 8 Stunden auf 180"C unter Rühren erhitzt. Das Reaktionsgemiseh
wird abgekühlt, in der gleichen Weise wie in Beispiel I 8 behandelt und Kristalle erhalten. Die Umkristallisalion
aus einem Gemisch von Äthanol/Äther ergibt 33,4Teile l-(/i-Naphthoxy)-2-benzyloxy-3-(tert.-butyl-F
165 bis 167"C.
. ™l
(cm"1): 3400, 2980, 2750, 1595, 1410, 14(X),
IHO, 800, 760, 7i5.
Das erhaltene Hydrochlorid wird in der gleichen
Weise wie in Beispiel 5 behandelt und es werden 28,9 Teile l-(/i-Naphthoxy)-2-benzyloxy-3-(tert.-bu-
tylamino)-propan vom Kp. 188 bis 195"C bei 1 Torr
tu erhalten. Ausbeute 72%.
IRi-L"; (cm"1): 3050,2950,1635,1610,1465,1280,
1235,1195,1130,850,760,710.
NMR CDO1: 1,09ppm(9H ·s), 13,39ppm(l H s),
2,85 ppm (2Hd), 4,1 ppm (IHm),
4,18 ppm (2 Hs), 4,73 ppm (2 H-d),
7,1—7,85 ppm (12Hm).
>o Ein Gemisch von 21,8 g p-Aminophenol, 22 g
l-(tert.-Butyl)-3-aze(idino) und 0,73 g Kaliumhydroxid
wird 8 Stunden unter Stickstoffgas auf 1400C unter Rühren erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt,
in konzentrierter Salzsäure gelöst und die
r, Lösung mit Äther extrahiert. Die wäßrige Salzsäurelösung wird mit wäßriger 10%iger Natronlauge
alkalisch gemacht und dann mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen und über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Dann wird
to der Äther abdestilliert und der Rückstand aus Benzol umkristallisiert. Dabei werden 8 g l-(p-Aminophenoxy)-3-(tert.-butylamino)-2-propanol
vom F 125 bis 127"C erhalten.
1R i- LB<r (cm -'): 34(X), 3300, 2960,1640, 1520, 1465,
1350, 1250, 1120, 1040, 890, 840, 690.
NMR CDCI1: 1,12 ppm (9H · s),
2,74 ppm (2Fl · m),
ίο 2,96 ppm (4FI · m),
2,74 ppm (2Fl · m),
ίο 2,96 ppm (4FI · m),
3,90 ppm (3FI d+ m),
6,68 ppm (4FI · d).
6,68 ppm (4FI · d).
Γ) Ein Gemisch von 11 Teilen Flydrochinon, 6,5 Teilen
l-(tert.-Butyl)-3-azetidinol und 0,3 Teilen Kaliumhydroxid wird 8 Stunden uncr Stickstoffgas auf 140"C
erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird in 50 Teilen wäßriger 4n-Salzsäure gelöst. Die erhaltene
"ii> Lösung wird mit 50 Teilen Chloroform gewaschen.
Die Wasserschicht wird mit kon/enlrierter Salzsäure angesäuert, abgedampft und verfestigt. Der Rückstand
wird in Isopropanol gelöst und filtriert. Das Filtrat wird mit Aktivkohle entfärbt und abgekühlt.
μ Dabei werden 6,9 Teile 1 -(p-Hydroxyphenoxy)-3-(tert.-butylamino)-2-propanol-hydrochlorid
vom F; 201 bis 203" C erhalten. Ausbeute 58%.
IRi
(cm"1): 3300, 2980, 2800, 1515, 1455, 14(X),
1265, 1220. 1105, 1010, 850, 790.
NMR (CD.,)2SO: 1,33 ppm (9H ■ s),
3,0 ppm (2 H ■ m),
3,0 ppm (2 H ■ m),
3,35 ppm (1 H m),
3,90 ppm (21) ■ d),
4,2 ppm (I H-m),
6.75 ppm (4 H · s).
8,8 ppm (211 in),
9,04 ppm (1 H -s).
Hin Gemisch von 16,0 Teilen 1,4-Naphthalinindiol-4-methyläther,
5,8 Teilen l-(Isopropyl)-3-azclidinol und 0,3 Teilen Kaliumhydroxid wird unter Slicksloffgas
8 Stunden auf 140"C unter Rühren erhitzt. Das
Reaktionsgemisch wird abgekühlt, in 50 Teilen wäßriger 4n-Salzsäurc glöst und die Lösung mit 50 Teilen
Chloroform extrahiert. Die Wasserschicht -.vird mit wäßriger lOn-Natronlaugc alkalisch gemacht und mil
50 Teilen Chloroform gewaschen. Die Wasserschicht wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und zur
Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Äthanol aufgenommen und filtriert. Das Filtrat wird mit
Benzol vermischt und bis zur Trockenheit eingeengt. Der Rückstand wird in Isopropylalkohol gelöst und
entfärbt. Die Lösung wird eingeengt und abkühlen gelassen. Dabei werden 7,5 g l-(4-Mcthoxy-l-naphlhoxy)
- 3 -(isopropylamino) - 2 - propanol - hydrochloric! vom F 175 bis 176 C erhalten. Ausbeute 48,2%.
Ein Gemisch von 9,1 Teilen 2,3-DiinethyI-4-mcthoxyphenol,
6,5 Teilen l-(lcrl.-Biityl)-3-a/ctidinol und 0,3 Teilen Kaliumhydroxid wird unter Stickstoffes
8 Stunden auf 140 C unter Rühren erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird in 100 Teilen wäßriger 2n-Salzsäure
gelöst und zweimal mit 100 Teilen Älhcr gewaschen. Die Wasserschicht wird mit wäßriger
4n-Nalronlaugc alkalisch gemacht, die erhaltenen Kristalle abfiltriert und getrocknet. Dann werden die
Kristalle in 100 Teilen Äther gelöst und entfärbt. Die entfärbte Flüssigkeil wird eingeengt und abkühlen
gelassen. Dabei werden 10,2 Teile l-(2'.3'-Dimcthyl-4 - met hoxy phenoxy)-3-(tert.-but y la mi no)-2-propanol
vom F 73 bis 75 C erhalten. Ausbeute 72,5%.
,.KBr ,
1 max Λ'1
3450. 3290, 2960, 1500. 1280,
1105,820, 760.
1105,820, 760.
NMR CD1CI: 1,14 ppm (9H
2,19 ppm (6 H
2,19 ppm (6 H
2,53 ppm (2 H · s),
2,81 ppm (2 H · m),
3,78 ppm (3 H · s),
3,95 ppm (3 H · d + m),
6,67 ppm (2 H ■ s).
2,81 ppm (2 H · m),
3,78 ppm (3 H · s),
3,95 ppm (3 H · d + m),
6,67 ppm (2 H ■ s).
llvdrochliirids cingcblascn. Die Umkristallisalion ans
einem Gemisch von Athanol/Älhcr ergab 1-(2',3'-Dimethyl
- 4' - methoxyphcnoxy) - 3 - (tert. - bulylamiiio)-2-propanol-hydrofhlorid
vom F 149 bis 152 C.
IRrL8.' (cm '): 3330, 2990, 2920, 15(X), 14(X), 1280,
1230, 1130, 1110, 810.
κι Fin Gemisch von 9,5 Teilen 6-Methoxy-l-naplithol,
5,8 Teilen l-(Isopropvl)-3-azetidinoI und 0,3 Teilen
Kaliumhydroxid wird 8 Stunden unter Stickstoffgas auf 140 C unter Rühren erhitzt. Das Rcaklionsgemisch
wird in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 behandelt und das erhaltene Hydrochlorid aus Isopropanol
umkrislallisiert, wobei 17,7TcUc l-(6'-Mcthoxy-1
-naphthoxy)-3-(isopropylamino)-2-propanolhydroelilorid
vom F" 165 bis 167 C erhallen werden.
Ausbeule 57,5%.
"Ml
5-()xo-5,6,7,8-tclrahvdro-l-naphthol und 1-terl.-Bulyl-azclidinol
werden in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 umgesetzt. Durch Umkristallisation aus
r> einem Gemisch von Methanol/Äther wurde das I - (5' - Oxo - 5',6' - 7'.8' - tetrahydro - 1 - naphthoxy)-3-(lcrt.-biilyl)-2-propanolhydrochlorid
vom F 224 bis 226 C erhalten.
3(| Beispiel 34
5-().xo-5.6,7,8-tetrahydro-2-naphthol und 1 -(Isopropyl)-azclidinol
werden wie in Beispiel I umgesetzt. Die Umkristallisation aus Äthanol ergibt das
1 - (5' - Oxo - 5',6',7'.8' - tetrahydro - 2 - naphlhoxy)-s> 3 - (isopropylamino) - 2 - propanol - hydrochlorid vom
F 168 bis 160 C.
Fin Gemisch von 21,8 Teilen m-Aminophcnol.
4(i 22 Teilen l-(lcrt.-Butvl)-3-azetidinoI und 0,7 Teilen
Kaliumhydroxid wird unter Stickstoffgas 8 Stunden unter Rühren auf 140 C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und in der gleichen Weise
wie in Beispiel 39 behandelt. Die Umkrislallisalion aus Benzol ergibt 17,2 Teile l-(3'-Aminopbenoxy)-3-(lcrt.-butylamino)-2-propanol
in Form farbloser Nadeln vom F 105 bis 106 C. Ausbeute: 42,3%.
Die erhaltenen Kristalle werden in wasserfreiem Äther gelöst und Salzsäuregas zur Bildung des
(cm
"1): 3450,3330,2960,1610,1480,1335,
1305, 1190, 1100, 860, 690.
Claims (6)
1. Verfahren zur Herstellung von I-Aryloxy-3-aminopropan-Derivalen
der allgemeinen Formel
OZ
Ar-O-CH2-CH-CH2NHR (I)
in der Ar eine substituierte oder unsubstituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe, Z ein Wasserstoffatom
oder eine an das Sauerstoffatom über eine aliphatischeÄthergruppe gebundene Schutzgruppe
und R eine Alkyl- oder Aralkylgruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein
tertiäres Azetidinol-Derivat der allgemeinen Formel
5. 1 -(/<-Naphthoxy)-2-benzyloxy-3-(isopropylamino.tpropan.
6. 1 - (2',3' - Dimethylphenoxy) - 2 - benzyloxy-3
- (tert.- butyl - amino)- propan.
Applications Claiming Priority (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP9502769 | 1969-11-28 | ||
JP2654870A JPS4815925B1 (de) | 1970-03-31 | 1970-03-31 | |
JP2654970 | 1970-03-31 | ||
JP45063377A JPS4943949B1 (de) | 1970-07-21 | 1970-07-21 | |
JP9042970 | 1970-10-16 | ||
JP9973370A JPS4943950B1 (de) | 1970-11-13 | 1970-11-13 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2058532A1 DE2058532A1 (de) | 1972-02-03 |
DE2058532B2 true DE2058532B2 (de) | 1978-11-09 |
DE2058532C3 DE2058532C3 (de) | 1979-08-09 |
Family
ID=27549297
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19702065365 Expired DE2065365C3 (de) | 1969-11-28 | 1970-11-27 | 1,3-disubstituierte Azetidine sowie Verfahren zu deren Herstellung und ihre Anwendung |
DE19702058532 Expired DE2058532C3 (de) | 1969-11-28 | 1970-11-27 | Verfahren zur Herstellung von 1-Aryloxy-3-aminopropan-Derivaten und neue 1-Aryloxy-3-amino-2-propanoläther |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19702065365 Expired DE2065365C3 (de) | 1969-11-28 | 1970-11-27 | 1,3-disubstituierte Azetidine sowie Verfahren zu deren Herstellung und ihre Anwendung |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
CH (2) | CH549013A (de) |
DE (2) | DE2065365C3 (de) |
FR (1) | FR2073434B1 (de) |
GB (2) | GB1349357A (de) |
NL (1) | NL145842B (de) |
SE (1) | SE378102B (de) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5123489B1 (de) * | 1971-05-07 | 1976-07-17 | ||
DE2644833A1 (de) * | 1976-10-05 | 1978-04-20 | Boehringer Sohn Ingelheim | Neue 1-aryloxy-2-hydroxy-3-alkylenaminopropane und verfahren zu ihrer herstellung |
US4210653A (en) * | 1978-06-27 | 1980-07-01 | Merck & Co., Inc. | Pyridyloxypropanolamines |
MY110249A (en) * | 1989-05-31 | 1998-03-31 | Univ Florida State | Method for preparation of taxol using beta lactam |
US5284864A (en) | 1991-09-23 | 1994-02-08 | Florida State University | Butenyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NL6909640A (de) * | 1968-06-27 | 1969-12-30 |
-
1970
- 1970-11-27 FR FR7042805A patent/FR2073434B1/fr not_active Expired
- 1970-11-27 DE DE19702065365 patent/DE2065365C3/de not_active Expired
- 1970-11-27 NL NL7017367A patent/NL145842B/xx not_active IP Right Cessation
- 1970-11-27 GB GB5650170A patent/GB1349357A/en not_active Expired
- 1970-11-27 GB GB2014270A patent/GB1349358A/en not_active Expired
- 1970-11-27 SE SE1610470A patent/SE378102B/xx unknown
- 1970-11-27 DE DE19702058532 patent/DE2058532C3/de not_active Expired
- 1970-11-30 CH CH1843972A patent/CH549013A/de not_active IP Right Cessation
- 1970-11-30 CH CH1770170A patent/CH561171A5/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NL7017367A (de) | 1971-06-02 |
DE2065365C3 (de) | 1982-05-06 |
FR2073434A1 (de) | 1971-10-01 |
GB1349357A (en) | 1974-04-03 |
DE2058532A1 (de) | 1972-02-03 |
GB1349358A (en) | 1974-04-03 |
CH561171A5 (de) | 1975-04-30 |
DE2065365A1 (de) | 1973-05-17 |
DE2065365B2 (de) | 1981-08-13 |
DE2058532C3 (de) | 1979-08-09 |
NL145842B (nl) | 1975-05-15 |
SE378102B (de) | 1975-08-18 |
CH549013A (de) | 1974-05-15 |
FR2073434B1 (de) | 1975-08-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0004920B1 (de) | Carbazolyl-(4)-oxy-propanolamin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
DE60033964T2 (de) | Phenoxypropanolamin-derivate, ihre herstellung und therapeutische verwendung | |
DE1668055A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Cyclopentylphenolaethern | |
DE2132761A1 (de) | 2-AEthynylcyclopropanverbindungen und Verfahren zur Herstellung derselben | |
DE3114239A1 (de) | "piperazinderivate" | |
DE2058532B2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 1-Aryloxy-3-aminopropan-Derivaten und neue 1-Aryloxy-S-amino^-propanoläther | |
DE2024694B2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 3,4-Dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-onen | |
DE3119796A1 (de) | Substituierte tryptaminderivate von thienyloxpropanolaminen, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen sowie ihre verwendung | |
DE2227022C2 (de) | Hexamethylendiamin-Verbindungen und deren Verwendung | |
DE916168C (de) | Verfahren zur Herstellung von Pyrrolidinoalkylphenothiazinen | |
DE2109339A1 (de) | Mono und dl substituierte Sulfamoyl benzoesauren | |
EP0923534B1 (de) | Verfahren zur herstellung von racemischen phenethylaminen | |
DE2540552A1 (de) | Cycloalkylderivate von 1-aryloxy-3- amino-2-propanolen | |
DE2106620C3 (de) | ureidobenzylalkohole und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE3819438A1 (de) | Verfahren zur herstellung von optisch aktiven 1-arylethylaminen | |
DE2222471C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von 1-(Acylamino-aryloxy)-3-aminopropanol-Derivaten sowie deren nicht-toxischen Säureadditionssalzen | |
AT164533B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Äthylendiaminderivaten | |
SU741792A3 (ru) | Способ получени производных -/втор-амино/-о-нитробутирофенона или его солей | |
DE1518652A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von pharmazeutisch wirksamen Derivaten des 2-Aminoindans | |
DE590366C (de) | Verfahren zur Darstellung von stickstoffhaltigen Derivaten des Anthracens | |
DD210031A5 (de) | Methode zur herstellung von 1-aryl-2-aminoaethanol (1) | |
DE485315C (de) | Verfahren zur Darstellung von 8-Oxychinolin und dessen Derivaten | |
DE2329201C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von substituierten trans-3,4-(Dlphenyl)chromanen | |
DE2053737A1 (de) | ||
AT360992B (de) | Verfahren zur herstellung neuer phenylazacyclo- alkane und von deren salzen und optisch aktiven verbindungen |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
8328 | Change in the person/name/address of the agent |
Free format text: KOHLER, M., DIPL.-CHEM. DR.RER.NAT., PAT.-ANW., 8000 MUENCHEN |