DE2058532B2

DE2058532B2 - Verfahren zur Herstellung von 1-Aryloxy-3-aminopropan-Derivaten und neue 1-Aryloxy-S-amino^-propanoläther

Info

Publication number: DE2058532B2
Application number: DE19702058532
Authority: DE
Inventors: Yoshio Tokio Hiramatsu; Akihiro Kawasaki Kanagawa Izumi; Yasushi Yokohama Suzuki; Kunio Tokio Tsukamoto
Original assignee: TEIKOKU HORMONE MANUFACTURING Co Ltd TOKIO
Current assignee: TEIKOKU HORMONE MANUFACTURING Co Ltd TOKIO
Priority date: 1969-11-28
Filing date: 1970-11-27
Publication date: 1978-11-09
Also published as: DE2065365C3; FR2073434A1; NL7017367A; GB1349358A; CH561171A5; DE2058532C3; NL145842B; DE2065365A1; GB1349357A; CH549013A; DE2065365B2; FR2073434B1; SE378102B; DE2058532A1

Description

Ζ — O-i 1

'—Ν—R

(ID

in der Z und R die angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Phenol- oder Naphtholverbindung der Formel

Ar-OH

(IH)

in der Ar die angegebene Bedeutung besitzt, bei einer Temperatur im Bereich von 130 bis 250"C und unter nichtwäßrigen Reaktionsbedingungen umsetzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Abwesenheit eines Katalysators ausführt.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung beider Reaktionstcilnchmer im geschmolzenen Zustand und in Gegenwart eines festen Ätzalkalis in einer Menge von 0,01 bis 0,1 Mol, je Mol der Phenoloder Naphtholverbindung, durchführt.

4. I-Aryloxy-3-amino-2-propanoläther der allgemeinen Formel

O CH,

-ο

Ar-O-CIhCH-CH₁-NH-R⁴

/I

da,

in der Ar' cine Phenyl- oder Naphthylgruppe, R¹. R² und R³, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Alkenyl- oder Alkoxygruppe mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxy- oder Aminogruppe bedeuten, oder die Reste Ar', R¹, R² und R¹ zusammen eine Tetrahydronaphthyl-, 5-Oxo-5,6,7,8-tetrahydronaphlhyl-, 1,4-Benzodioxanyl- oder Indolylgruppe bilden, R⁵ ein Wasserstoffatom, eine Alkoxy- oder Alkylgruppe mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom oder eine halogensubstiluicrtc Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, η eine ganze Zahl von 1 bis 3 und R⁴ eine Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen,eine Benzyl- oder Phenäthylgruppe bedeuten.

Der Erfindung liegen die in den Ansprüchen definierten Gegenstände zugrunde.

Es ist bekannt, daß l-Amino-3-aryloxy-2-propanol-Derivate mit einem N-Alkylsubstituenten, beispielsweise einer N-Isopropylgruppe, durch Umsetzung eines l-Aryloxy-2,3-epoxypropans oder eines 1-Aryloxy-3-halogen-2-propanoIs mit einem primären Amin, beispielsweise Isopropylamin, hergestellt werden können und daß die Säureadditionssalze dieser Derivate eine //-adrenergische Blockerwirkung besitzen; vgl. die belgische Patentschrift 6 41 133.

Aufgabe der Erfindung ist die Schaffung eines Verfahrens zur Herstellung von l-Aryloxy-3-aminopropan-Derivaten in einfacher Weise unter Erzielung von hohen Ausbeuten, sowie die Schaffung von neuen l-AryIoxy-3-aminopropan-Derivaten.

Die Lösung dieser Aufgabe erfolgt gemäß der Erfindung durch das in den Ansprüchen angegebene Verfahren sowie durch die in den Ansprüchen gekennzeichneten Verbindungen.

Obwohl einige der im erfindungsgemäUen Verfahren einzusetzenden tertiären Azetidinol-Derivate der Formel (II) bekannte Substanzen sind, ist es nicht bekannt, daß die Ringöffnung dieser tertiären Azetidinol-Derivate mit Phenolen oder Naphtholen, insbesondere alkylsubstituierten Phenolen oder Naphtholen, zur Bildung von Aryloxy-Derivaten führt.

Hinsichtlich der Ringöffnungsreaktion von Ai'etidin-Derivaten ist es bekannt, daß, wenn ein quaternäres Azetidiniumkation mit einem Alkaliphenolat in wäßrigem Medium umgesetzt wird, die Spaltung am quaternären Azetidiniumkation unter Bildung eines l-Aryloxy-3-N,N-dialkyl-2-propanols erfolgt; vgl. J. Org. Chemistry 33, Seite 523 bis 530 (1968) und Tetrahedron Letters (1967), Seite 343 bis 347.

Wie jedoch nachstehend erläutert wird, ist es schwierig, wenn diese Reaktion auf tertiäre Azetidinol-Derivale angewandt wird, die gewünschten I-Aryloxy-3-monoalkyl-amino-2-propanole zu erhalten.

In der Veröffentlichung von V. R. Gärtner in »Tetrahedron Letters« Nr. 4, Seite 343 bis 347, 1967, ist lediglich eine Ringöffnungsreaklion zwischen quaternären Azetidiniumsalzen und Alkoxiden, wie z. B. Natriummethoxid, oder Phenoxid, z. B. Natriumphenoxid, beschrieben. Es wird hier jedoch keine Lehre hinsichtlich der Umsetzung zwischen tertiären Azetidinolderivaten und freien Phenol-oder Naphtholverbindungen gegeben.

Wie jedoch die Ergebnisse von Verlgeichsversuchen zeigen, besitzen quaternärc Azetidiniumsalze und tertiäre A/elidinolderivate ein unterschiedliches chemisches Reaktionsverhalten mit Bezug auf nukleophile Reagenzien.

Ferner zeigen die Ergebnisse der Vergleichsversuche, daß freies Phenol und Natriumphenoxid (d.h. nukleophile Reiigenzien) vollständig verschiedene Reaktivitäten bei der Ringöffnungsreaktion mit den gleichen quaternären Azetidiniumsalzen aufweisen. Hs waren daher keine sicheren Vorhersagen möglich.

Wenn z.B. das von Gärtner, a.a.O., als gutes nukleophiles Mittel beschriebene Natriumphenoxid mit dem Azetidinolderivat der Formel A

HO

I N-

CH,

CH

(A)

CH₃

bei 100"C in Wasser während 22 Stunden umgesetzt wurde, wurde das gewünschte Produkt der nachstehenden Formel B

CH,

CH,-NH-CH

CH.,

(B)

lediglich in einer für praktische Zwecke nicht annehmbaren und vernachlässigbaren Ausbeute von 2% erhalten, wie dies ebenfalls aus Vergleichsversuchen hervorgeht. Auch diese Ergebnisse belegen eindeutig, daß die Veröffentlichung von Gärtner keine Lehre bezüglich der Umsetzung gemäß der vorliegenden Erfindung vermittelt.

Insbesondere zeigen die Ergebnisse dieser Versuche, daß, auch wenn bei der Arbeitsweise der Veröffentlichung von Gärtner das quatemäre Azetidiniumsalz durch ein tertiäres Azetidinolderivat oder Natriumphenoxid durch freies Phenol oder sowohl das quaternäre Azetidiniumsalz als auch das Natriumphenoxid durch ein tertiäres Azetidinolderivat und freies Phenol ersetzt werden, dennoch die gewünschte Verbindung der vorstehenden Formel B nicht in zufriedenstellender Menge gebildet wird.

Die Veröffentlichung von V. R. Gärtner in »Journal of Heterocyclic Chemistry«, Band δ, Seite 273 bis 277 (1969) beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von 3-substituierten Propylaminen, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel

■— N R

in der R eine tertiäre Butyl- oder Cyclohexylgruppe und A eine Acetoxy- oder Hydroxylgruppe oder ein Wasserstoffatom bedeuten, mit einem nukleophilen Reagens, z. B. CH₃COOK, tert.-C₄H₉NH₂ oder (C₂H₅J₂NH umgesetzt wird.

Jedoch ist die Verwendung einer Phenol- oder Naphtholverbindung als nukleophiles Reagens darin weder beschrieben noch nahegelegt. Die Ergebnisse von Tabelle 1 auf Seite 274 der Veröffentlichung zeigen, daß, falls kein Säurekatalysator verwendet wird, lediglich ein so niedriger Umwandlungsgrad wie 21 % oder 16% erhalten wird, selbst wenn die Reaktion während einer langen Zeitdauer, z.B. 10 Tage (bei 150⁰C) oder 2 Tage (bei 130⁰C) ausgeführt wird, wohingegen bei Verwendung eines Säurekatalysators die Reaktionsdauer verkürzt und die Umwandlung bei niedrigerer Reaktionstemperatur gesteigert werden kann. Ferner kann aus Tabelle 1 dieser Veröffentlichung die Lehre gezogen werden, daß die Mindestreaktionsdauer 0,3 Tage beträgt, wobei in vielen Fällen 1 bis 4 Tage erforderlich sind, um eine Umwandlung von 60 bis 80% und höchstens 91% zu erzielen, überdies ist die dabei erhaltene Verbindung, nämlich l-tert.-Butylamino-3-diäthylamino-2-propanol von den Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung völlig verschieden.

I η dem nachstehenden Beispiel 28 wird ein p-Aminophenol der Formel

H O -<

NII,

und in Beispiel 29 ein p-Hydroxypheiiol (Hydrochinon) der Formel

HO—<f V-OH

eingesetzt. Diese Phenolverbindungen enthalten 2 nukleophile reaktive Gruppen, beispielsweise Amino- und Hydroxylgruppen. Wenn diese Verbindungen mit 3-Azetidinoiderivaten gemäß der Erfindung umgesetzt werden, wird lediglich eine Hydroxylgruppe von beiden oder beim Aminophenol die Hydroxylgruppe selektiv mit dem 3-Azetidinolderivat umgesetzt und l-Aryloxy-3-aminopropanderivate, in welchen die 1-Aryloxygruppe mit —OH oder —NH₂ substituiert ist, in hoher Ausbeute erhalten, z. B.

IK)

— N M-Bu

O CH,--CH CH₂ NII t.-Bu

/\ OH

In der letztgenannten Veröffentlichung wird ausgeführt, daß die Aminogruppe von p-Aminophenol eine nukleophile reaktive Gruppe ist und daß das 3-Azetidinoldcrivat sich bevorzugt an die Aminoüiuppe des p-Aminophenols bindet. Im Gegensat/, dazu wird bei der Umsetzung gemäß der Erfindung lediulich eine phenolische oder nuphtholischc OH-Gruppe selektiv mit dem 3-Azetidinolderivat umgesetzt.

Ferner ist zu beachten, d;iß Natriumphenoxid trotz seiner verglichen mit Phenol höheren Nukleophilität die Ringöffnungsreaktion mit tertiärem Azelidinol nicht eingeht. Gemäß der von Gärt η e r gegebenen Theorie soll die Ringöffnung des Azetidinols

leicht mit zunehmender Nukleophilität stattfinden. Tatsächlich verursacht jedoch Natriumphenoxid trotz höherer Nukleophilität als diejenige von Phenol keine RingöfTnungsreaktion. Dies zeigt mit anderen Worten, daß die Theorie von Gärtner, wonach tertiäre Azetidinolverbindungen bei Umsetzung mit nukleophilen Reagenzien eine Ringöffnung liefern, nicht verallgemeinert werden kann.

Die Veröffentlichung von Gärtner nennt lediglich fünf aliphatische Verbindungen als nukleophile Reaktionspartner, nämlich Amine, Methanol, ein Alkalimercaptid und CH₃COOK (KOAc). Es werden jedoch darin aromatische Verbindungen wie Phenole oder Naphthole, wie sie als Ausgangsmatcrial bei dem Verfahren gemäß der Erfindung zur Anwendung gelangen, nicht erwähnt.

Der Tabelle I auf Seite 274 der Veröffentlichung von Gärtner ist zu entnehmen, daß bei der Ringöffnung von Azetidinolen unter Verwendung von CH₃COOK, (H₃C)₃C-NH₂, (C₂H^)₂NH, CH₃OH und (H₃C)₃C—S—Na die Anwesenheil eines Katalysators, "wie z. B. CH₃COOH, CF₃COOH oder BF₃ die Ausbeute an Produkt fördert, verglichen mit der Produktausbeute bei Abwesenheit eines derartigen Katalysators.

überraschenderweise wurde gemäß der Erfindung festgestellt, daß, wenn tertiäre Azetidinol-Derivate mit Phenolen oder Naphtholen umgesetzt werden, eine selektive Ringöffnung der tertiären Azetidinol-Derivate erfolgt und dabei l-Aryloxy-3-N-monoalkyl-2-propanol-Derivate in hohen Ausbeuten erhalten werden.

Tertiäre Azetidinol-Derivate

Bei den tertiären Azetidinol-Derivaten der Formel (II) wird bevorzugt, daß die Gruppe R ein Alkylrest mil 1 bis 13 Kohlenstoffatomen, insbesondere bis zu

6 Kohlenstoffatomen, oder eine Aralkylgruppe mit

7 bis 9 Kohlenstoffatomen ist.

Beispiele für derartige tertiäre Azetidinol-Derivate sind N-prim.- oder N-sek.-Alkylazetidinole der Formel

HO

R"

Ί I

N-C-R⁷

(Ha)

HO

N-C-R"
\
R¹"

(lib)

Bevorzugte Beispiele lurteriiäreAzetidnol-Derivatc, deren Hydroxylgruppe geschützt ist, sind solche der allgemeinen Formel

(K)

_RH.

(Ik)

in der R⁸', R⁹' und R¹⁰', die gleich oder unterschiedlich sein können, Wasserstoffatome oder Alkylgruppen mil I bis 4 Kohlenstoffatomen, wobei bevorzugt mindestens zwei der Reste R⁸', R⁹', R¹⁰' aus derartigen Alkylgruppen bestehen, und G eine Alkoxymethylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest oder eine Gruppe

-CH,

(R¹¹I_n

in der R'' und R⁷. die gleich oder unterschiedlich sein können, Wasserstoffatome oder Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, beispielsweise l-(Äthyl)-3-azetidinol, l-(Isopropyl)-3-azetidinol, l-(sek.-Butyl)-3-azetidinolund l-(sek.-Amyl)-3-azetidinol, sowie N-tert.-Alkylazetidinolc der Formel

in der R⁸, R⁹ und R¹⁰, die gleich oder unterschiedlich sein können, Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, beispielsweise l-(tert.-Butyl)-3-azetidinol und l-(tert.-Amyl)-3-azetidinol.

Außer diesen Azetidinolen mit verzweigter Alkylgruppc können auch l-Äthyl-3-azeticinol und 1-Benzyl-3-azctidinol eingesetzt werden.

in der R" ein Wasserstoffatom oder eine Elektronendonatorengruppe, beispielsweise eine Alkoxygruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, beispielsweise eine Methoxy-, Äthoxy- oder Propoxygruppe, eine Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, beispielsweise eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- oder Isopropylgruppe, ein Halogenatom, beispielsweise Chlor oder Brom, oder eine halogenierte Alkylgruppe, beispielsweise .Trifiuormethylgruppe, und η eine Zahl von 1 bis 3 darstellen, bedeuten.

Als Beispiele für derartige an der Hydroxylgruppe geschützte tertiäre Azetidinol-Derivate im Rahmen

ji der Erfindung seien aufgeführt:

3-Benzyloxy-l -methylazetidin,
3-(p-Methoxybenzyloxy)-l-methylazetidin.
3-(p-Äthoxybenzyloxy)-l-methylazetidin,

4(i 3-(p-Methylbenzyloxy)-l-methylazetidin,

3-(p-Älhy!benzyloxy)-l-methylazetidin,
3-(p-Chlorbenzyloxy)-l-methylazetidin,
3-Benzyloxy-l -äthylazetidin,
3-(p-Methoxybenzyloxy)-l-äthylazetidin,

j 3-(p-Äthoxybenzyloxy)-l -äthylazetidin,

3-(p-Methylbenzyloxy)-l-äthylaz:elidin,
3-(p-Äthylbenzyloxy)-l-äthylazetidin,
3-(p-Chlorbenzyloxy)-l -äthylazetidin,
3-(o-Methoxybenzyloxy)-l -äthylazetidin,

3-Benzyloxy-l -propylazetidin,

3-Benzyloxy-l-(isopropyl)-azetidiin,
3-(p-Methoxybenzyloxy)-1-(isopropyl)-azetidin,
3-(p-Äthoxybcnzyloxy)-i-(isoprcpyi)-azetidin,
3-(p-Methylbenzyloxy)-1 -(isopropyl)-azctidin,

3-(p-Äthylbenzyloxy)-l-(isopropyi)-azetidin,

3-(p-Chlorbenzyloxy)-1 -(isopropyl)-azetidin,
3-Benzyloxy-l-(tert.-butyl)-azetidin,
3-(p-Methoxybenzyloxy)-l-(tert.-b>.ityl)-azetidin,
3-(p-Äthoxybenzyloxy)-I-(tert.-butyl)-azetidin,

w) 3-(p-Methylbenzyloxy)-l-(tert.-butyl)-azetidin,
3-(p-Chlorbenzyloxy)-l-(tert.-butyl)-azetidin,
3-Benzyloxy-l-benzylazetidin
und 3-Benzyloxy-l-phenetylazetidin;
weiterhin 3-Methoxymethoxy-l -benzylazetidin,

e>5 3-Äthoxymethoxy-l -benzylazetidin,

3-n- Propoxy met hoxy-1 -benzylazetidin,
3-Isopropoxymethoxy-1 -benzylazetidin,
3-Methoxymethoxy-l-isopropylazctidin,

.VMethoxymethoxy-I-tcrt.-bulylazetidin,

3-(tcrl.-Butoxymcthoxy)-l-benzylazetidin.

3-(tert.-Buloxymethoxy)-isopropylazetidin,

3-(tcrt.-Butoxymethoxy)-l-tcrl.-butyl-azetidin,

3-(lert.-Buloxy)-l-benzylazctidin,

3-(lert.-Butoxy)-I-isopropylazc!idin,

3-(tcrt.-Butoxy)-l-tert.-butylazetidin,

3-(tcrt.-Amyloxy)-l-bcnzylazctidin,

3-(lcrt.-Amyloxy)-l-tcrt.-butyIazctidin und
3-(tcrt.-Amyloxy)-I-tcrt.-amyla;f.ctidin.

Von den Verbindungen der Formel (II) sind diejenigen, in der Z bzw. G eine substituierte oder unsubstituierle Bcnzylgruppe bedeutet, bisher unbekannt. Diese Verbindungen können durch Umsetzung einer Verbindung der folgenden Formel

CH, X

CH, -O -CH

(IV)

CH₂—X

in der X ein Halogenatom oder einen reaktionsfähigen Esterrest bedeutet, R" die o.a. Bedeutung hat, und η eine ganze Zahl von I bis 3 bedeutet, mit einem primären Amin der Formel

H₂N — R

(V)

in der R eine niedere Alkyl-, Benzyl- oder Phenäthylgruppe darstellt, hergestellt werden.

Die Verbindungen der Formel (IV), die als Ausgangsverbindungen eingesetzt werden, sind an sich bekannt. Falls der Benzolkern durch eine Elcktronendonatorgruppc R" substituiert ist, wird es bevorzugt, wenn der Substitucnt in para- oder orlho-Stellung vorliegt.

Beispiele für Verbindungen der Formel (IV) sind

l,3-Dichlor-2-(benzyloxy)-propan,

l,3-Dibrom-2-(benzyloxy)-propan,

l,3-Dichlor-2-(p-methoxybenzyloxy)-propan,

l,3-Dibrom-2-(p-methoxybenzyloxy)-propan,

l,3-Dichlor-2-(p-äthoxybenzyloxy)-propan,

l,3-Dibrom-2-(p-äthoxybcnzyloxy)-propan,

l,3-Dichlor-2-(o-mcthoxybenzyloxy)-propan,

l,3-Dibrom-2-(o-methoxybcnzyloxy)-propan,

1,3-Dichlor-2-(äthoxybenzyloxy (-propan,

I,3-Dibrom-2-(o-äthoxybcnzyloxy)-propan,

l,3-Dichlor-2-(p-mcthylbenzyloxy)-propan,

I,3-Dibrom-2-(p-methylbcnzyloxy)-propan,

l,3-Dichlor-2-(p-äthyIbcnzyloxy)-propan,

l,3-Dibrom-2-(p-äthylbcnzyloxy)-propan,

l,3-I)ichlor-2-(p-isopropylbenzyloxyj-propan,

1,3-Dichlor-2-(p-chlorbenzyloxy)-propan und

l,3-Dibrom-2-(p-chlorbnzyloxy)-propan.

Als primäre Amine der allgemeinen Formel (V) können primäre Alkyl- und Arylamine verwendet werden. Bevorzugt stellt in der F'ormel (V) die Gruppe R eine niedere Alkygiuppc, beispielsweise eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Elutyl-, Isobutyl-, sclk.-Butyl- oder lcrl.-Bulylgruppe oder eine Bcn/yl- oder Phcnetylgruppc dar. Sowohl primäre Amine mit geringer sterischer Hinderung, wie Methylamin und Äthylamin, als auch primäre Amine mit starker sterischer Hinderung, uie tcrl.-Bulvkimin, Isopropylamin und Bcnzylamin können in gleicher Weise im Rahmen der Erfindung eingesetzt werden und aus sämtlichen dieser Amine können die Azelidin-Dcrivate der Formel (II) in guten Ausbeuten erhalten werden.

Die Umsetzung zwischen der Verbindung der Formel (IV) und dem primären Amin der Formel (V) kann in Abwesenheit eines Lösungsmittels ausgeführt werden, jedoch wird es, um die Azetidin-Derivatc der Formel (II) in hohen Ausbeuten zu erhalten und die Ausbildung von Diaminen und Polymeren als Nebenprodukten zu vermeiden, bevorzugt, die Umsetzung in einem inerten flüssigen Medium auszuführen. Wasser wird dafür bevorzugt und ergibt die Azetidin-Derivate der Formel (II) in sehr hohen Ausbeuten. Anstelle von Wasser können auch Mischflüssigkeiten aus Wasser und mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmitteln, wie Alkoholen, beispielsweise Methylalkohol, Äthylalkohol, Äthyienglykol, und Tetrahydrofuran verwendet werden. Aromatische Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol und aromatische Alkohollösungen können ebenfalls verwendet werden, jedoch ist der zur Umsetzung erforderliche Zeitraum ziemlich lang.

Die primären Amine der Formel (V) können in Form einer wäßrigen Lösung zugesetzt werden und die Umsetzung kann unter Bedingungen ausgeführt werden, unter welchen die Verbindungen der Formel (V) in einer derartigen wäßrigen Lösung dispcrgiert sind. Im allgemeinen wird bevorzugt, das primäre Amin (V) in einer größeren als der stöchiometrischen Menge, beispielsweise 2 bis 5 Mol je Mol der Verbindung der Formel (IV), einzusetzen. In einem derartigen Fall wird überraschenderweise die Ausbildung von Diaminen als Nebenprodukte äußerst verringert. Der Überschuß des Amins wird nach einem üblichen Verfahren abgetrennt.

Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, jedoch wird es zur Abkühlung der Reaktionszeit bevorzugt, die Umsetzung bei einer Temperatur zwischen 60 und !0O⁰C auszuführen. Bei einer derartigen Temperatur ist die Umsetzung beispielsweise in 10 bis 50 Stunden beendet.

So wird bei Umsetzung einer Verbindung der vorstehenden Formel (III) mit einem Amin der vorstehenden Formel (V) ein Azetidin-Derivat der nachstehenden Formel hergestellt

(R¹¹).

(lld)

N —R

worin R, R" und η die angegebenen Bedeutungen besitzen.

Phenole und Naphthole

Sämtliche gegebenenfalls substituierten oder unsubstituiertcn Phenole und Naphthole können als Verbindungen der allgemeinen Formel (MI)₁Ar — OH, eingesetzt werden. Unter dem Begriff »substituiert« werden auch die im folgenden im Zusammenhang mit Formel (IHa) gegebenen Definitionen verstanden, soweit es sich um ringbildcndc Strukturelcmcnte handelt. Beispiele für derartige Phenole und Naphthole

sind Verbindungen der Formel
OH

Ar'

R·¹

R'

R²

(HIa)

in der R¹, R² und R³, die gleich oder unterschiedlich sein können, Wasserstoffatome, eine Alkyl-, Alkenyl- oder Alkoxygruppe mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxylgruppe oder eine Aminogruppe bedeuten, oder die Reste Ar', R¹, R² und R^J zusammen eine Tetrahydronaphthyl-, S-Oxo-SAT^-tetrahydronaphthyl-, 1,4-Benzodioxanyl- oder Indolylgruppe bilden und Ar' einen Phenyl- oder Naphthalinring bedeutet.

Besonders bevorzugte Beispiele für Phenole oder Naphthole der Formel (III) sind 2,3-Xylenol, 2,3-Diäthylphenol, 2-Äthyl-3-methlphenol, Tetrahydronaphthol, ^-Naphthol und /i-Naphthol.

Mehrwertige Phenole und Naphthole und Phenole und Naphthole mit mehreren funktioncllen Gruppen, wie Aminophenole und Aminonaphthole, können ebenfalls als Verbindungen der Formel (III) gemäß der Erfindungeingesetzt werden. Überraschenderweise reagiert im Fall von polyfunktionellen Phenolen und Naphtholen lediglich eine einzige phenolische Hydroxylgruppe mit den Azctidinolen (II) und ergibt die gewünschte Verbindung. Bei üblichen Verfahren, wobei Epoxy- oder Epihalogcnhydrin-Verbindungen mit einem Phenol oder Naphthol umgesetzt werden, müssen die anderen funktionellen Gruppen außer den umzusetzenden Hydroxylgruppen mit geeigneten Schulzgruppen vor der Umsetzung geschützt werden, und diese Schutzgruppen müssen danach abgespalten werden. Gemäß der Erfindung ist es jedoch nicht nötig, derartig mühsame Stufen zur Einführung und Abspaltung von Schutzgruppen anzuwenden. Dies stellt einen besonderen Vorteil der Erfindung dar.

Beispiele für derartige Phenole und Naphthole sind

p-Hydrochinon,

2,3-Dimcthyl-l,4-hydrochinon,

1,4-Dihydroxynaphthalin,

1,5-Dihydroxy naphthalin,

6-Methoxy-l-naphthol,

4-Methoxy-2,3-dimethyIphenol,

p-Aminophenol,

m-Aminophenol,

S-Oxo-S^J^-tetrahydronaphth-1 -öl,
5-()xo-5,6,7,8-tetrahydronaphth-2-ol,
5-Hydroxyindol und
S-Hydroxy-l^-benzdioxan.

Reaktionsbedingungen

Gemäß der F.rfindung werden die tertiären AzelidinoI-Derivate der allgemeinen Formel (II) mit Phenolen oder Naphlholen der allgemeinen Formel (III) unter nichtwäßrigen Bedingungen umgesetzt.

Bevorzugt wird die Umsetzung in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder in einem unpolaren Losungsmittel, wie Benzol, Xylol oder Äther durchgerührt. Die Umsetzung wird vorzugsweise im Bereich von 150 bis 180 C bewirkt. Sie kann unter Atmosphärendruck oder erhöhtem Druck ausgeführt werden. Es ist möglich, einen basischen Katalysator, wie festes Ätzkali, Ätznatron oder Triäthylaniin oder einen sauren Katalysator, wieTrilluoressigsäure, stark saures Kationenaustauschharz o. ä. anzuwenden.

Wenn die Umsetzung in Gegenwart von 0,01 bis 0,1 Mol je Mol Phenol oder Naphthol an festem Ätzkali ausgeführt wird, während sowohl das tertiäre Azetidinol-Dcrivat (II) als auch das Phenol oder Naphthol (III) im geschmolzenen Zustand gehalten werden, ist es vorteilhaft, das Phenol oder Naphthol in einer geringfügig überschüssigen Menge gegenüber dem tertiären Azetidinol einzusetzen, beispielsweise mehr als 1,1 Mol, vorzugsweise etwa 1.2 Mol je Mol des Azetidinols.

Das bei dem Verfahren gemäß der Fitindimg erhaltene Produkt kann durch Destillation in Form der freien Base, jedoch auch in Form eines Siiureadditionssalzes gewonnen werden.

Beispiele sind Salze von anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasscrstofisäure und Schwefelsäure, und von organischen Säuren, wie Bernstein-. Wein- und Salicylsäure. DieSäureadditionssalze lassen sich leicht durch Zugabe der Säuren zu den Basen der N-substituierten Aminoalkohole gewinnen.

Gemäß der Erfindung können N-substituierte Aminoalkohole der Formel (I) in hohen Ausheulen erhalten werden, auch wenn die Azetidinole und Phenole oder Naphthole in slöchiometrischcn Mengen umgesetzt werden. Wenn unter Anwendung der Reaktionsgleichung l-Aryloxy-3-amino-2-propaiu)l der Formel (C) gebildet.

/ \
Ar-O-CH₂-CH CH₂ (A)

oder

OH

Ar-O-CH₂-CH-CH₂-HaI (B)

OH

+ H₂N-R > Ar — O — CH₂ — CH — CH₂NH — R

(C)

Wenn dabei die Epoxid- oder Halogcnhydrinverbindung der Formel (A) oder (B) und das primäre Aniin in nahezu stöchiomclrisclien Mengen miteinander umgesetzt werden und das primäre Amin im Verlauf der Umsetzung verbraucht wird, tritt in hohem Ausmaß die Möglichkeit auf, daß das entstandene l-Ar>loxy-3-amino-2-propanol der Formel (C) eine Reaktion mit dem nicht umgesetzten Ausgaiigsmaterial, d.h. der Epoxid- oder Halogenhydrinvcrbindiiiig, eingeht. Dabei wird als Nebenprodukt nach folgender Reaktionsgleichung eine Verbindung der Formel (D) erhalten, in welcher die Ausgangs-Epoxidoiler Ausgangs-llalogeiihyilrinverbiiidung eine Dimerisation über das Amin eingegangen ist.

OH

Ar-O-CH₂-CH-CH₂-NH-R +

Ar — O — CH₇ — CH — CH₂

oder

OH

Ar — O — CH₂ — CH — CH₂ — Hal

OH OH

Ar — O — CH₂ — CH — CH₂ — N — CH₂ — CH — CH₂ — O — Ar

(D)

Es isl somit ersichtlich, daß, wenn bei dem gebräuchlichen Verfahren das primäre Amin in nahezu stöchiomctrischer Menge, d. h. eineäquimolarc Menge mit Bezug auf die Epoxid- oder Halogenhydrinverbindung eingesetzt wird, die Ausbeute an erwünschtem Produkt sich um den Betrag, in welchem das Nebenprodukt der Formel (D) gebildet wird, verringert.

Um die Bildung von diesem Nebenprodukt weitgehend zu unterdrücken, ist es notwendig, das primäre Amin in einer großen Menge einzusetzen, um die Möglichkeit der Umsetzung zwischen dem sich ergebenden gewünschten Produkt der Formel (C) und der Ausgangsverbindiing der Formeln (A) oder (B) stark herabzusetzen. Selbst wenn jedoch das primäre Amin in großer Menge bei dem gebräuchlichen Verfahren eingesetzt wird, ist die Ausbeute an erwünschtem Produkt der Formel (C) noch nicht ausreichend hoch.

Abgesehen davon, daß die Verwendung des Amins in hoher Menge im Hinblick auf die dadurch bedingten hohen Kosten nachteilig ist, ist auch ersichtlich, daß das erfindungsgemäße Verfahren, bei dem N-substiluierle Aminoalkohole von hoher Reinheit ohne Auftreten von unerwünschten Nebenreaktionen unter Anwendung von stöchiometrisehen Mengen der Rcaktionsleilnehmer erhalten werden,gegenüber bekannten Verfahren wesentlich vorteilhafter ist.

Weiterhin war ein Verfahren bekannt, bei welchem ein stickstoffgeschülztes 3-Alkylamino-1 -halogen-2-propanol oder sticksloffgeschütztes 3-AIkylamino-1,2-cpoxypropan zunächst mit einem substituierten Phenol oder Naphthol umgesetzt wird und dann die N-Schulzgruppc aus dem so erhaltenen Produkt abgespalten wird, um dadurch das gewünschte Aryloxyalkanolamin-Dcrival zu erhalten. Bei diesem gebräuchlichen Verfahren ist die Verwendung eines an Stickstoff geschützten sekundären Amins als Ausgangsverbindung wesentlich, um das Auftreten von unerwünschten Nebenreaktionen zu verhindern, und urn die Ausbeute an gewünschtem Produkt zu verbessern. Durch das erlindungsgemäüe Verfahren wird es hingegen möglich, die gewünschten Produkte aus Azelidinol-Derivaten in einer Stufe in hohen Ausbeulen zu erhalten, und aufgrund der Struktur der Ausgangsvcrbindungen isl es beim cinndungsgemäßen Verfahren unnötig, solche zusätzlichen Arbeitsgänge der F.inführung und Abspaltung von Schutzgruppe!! durchzurühren.

Von den nach dem Verfahren gemäü der Liifmdung erhältlichen Verbindungen sind diejenigen mil freien Hydroxylgruppen gemäß Formel I, beispielsweise

j(i l-(tert.-Biitylaniino-3-(2',3'-dimethylphenoxy)-

2-propanol,

l-(tert.-Bulylamino)-3-(2'-äthyl-3'-methylphenoxy)-2-propanol,

!-(tcrt.- Billy lamino)-3-(2',3'-diät hy !phenoxy )- _>-> 2-propanol,

I-(tert.-Ainylamino)-3-(2',3'-dimethyl'phenoxy)-2-propanol,

l-(\-Naphtlioxy)-3-(lcrt.-Butylamino)-

2-propanol,
in l-(/i'-Naphlhoxy)-3-(lert.-biil>lamino)-2-propanol,

l-(\-Naphthoxy)-3-(isopropyhimino)-2-propanol und l-(5'.6',7'.8'-Tetrahydro-l-naphthoxy)-3-(lerl.-but>lamino)-2-propanol

π und die Hydrochloride dieser Derivate wertvoll als /i'-adrenergische Blockicrimgsmiltel hei der Behandlung oder Prophylaxe von Krankheiten der Koronararlerie, wie Angina pecloris und Herzarrhythmie. Die erliiidiingsgeniäßen Verbindungen der Formel

^w (R⁵ )„

R¹

Ar'-

/I
R² R¹

O—CH₂-

O — CH₂ — CH — CH₂ — NH — R⁴

(la)

in der Ar', R¹, R-, R\ R⁴, R⁵ und η die im Anspruch 4 angegebenen Bedeutungen besitzen, sind unter andereni als Zwischenprodukte für die vorstehend aufgerührten Verbindungen der Formel (la) wertvoll. Weilerhin besitzen sie eine Aktivität zur Steuerung der Sekretion des Magensaftes und sind deshalb brauchbare anliulcerative Miltcl für pcplischcn und Duodenal-Ulcer.

(iewünschlenfalls kann man bei den nach dem eriindiingsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen, nämlich den 3-Aryloxy-l-amiiio-2-propanol-Derivalen der Formel

OZ

Ar — O — CH₂ — CW — CH₂ — NHR (!)

soweit R und Ar die vorstehend angegebenen Dedeiilungen hesil/cn und Z die oben definierte Schutzgruppe bedeutet, bzw. aus den Verbindungen der Formel la, die Schutzgruppe Z (bzw. den gegebenen-

falls substituierten Bcnzylresl) nach an sich bekannten Verfahren abspalten, beispielsweise durch Reduktion mil Wasserstoff, Hydrolyse mit Säuren oder thermische Zersetzung. Das vorteilhafte Verfahren zum Abspalten der Schulzgruppe läßt sich in Abhängigkeil von der Art der Schutzgruppe wählen. Falls beispielsweise die Schutzgruppe eine Aralkyl- oder Alkoxyalkylgruppc ist. wird vorteilhafterwci.se die Reduktion mit Wasserstoff angewandt. In diesem Fall kann die Reduktion mit Wasserstoff bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis K)OC mit einer berechneten Menge an Wasserstoff von Atmosphärendruck in Gegenwart eines Mclallkalalysators, beispielsweise Raney-Nickel, Rancy-Koball, Urushibnra-Nickcl, Palladium oder Platin, ausgeführt werden. Hei der vorstehenden Umsetzung verläuft die Abspaltung der Schutzgruppe befriedigend bei Raumtemperatur und unter Almosphärendruck und liefert die gewünschte Verbindung.

Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung.

Beispiel 1

Zu einem Gemisch von 6.5 Teilen l-(tert.-Butyl)-3-azctidinol und 6,7 Teilen 2,3-Xylcnol werden 0,2 Teile Kaliumhydroxid zugesetzt und das Gemisch 20 Stunden auf 155"C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und dann in 100 Teilen Äther gelöst. Die Lösung wird dreimal mit 50 Teilen einer wäßrigen 2n-Nalronlauge gewaschen und dreimal mit einer wäßrigen 2n-Salzsäurc extrahiert. Der Extrakt wird mit 50 Teilen Äther gewaschen und durch Zugabe von 2 η-Natronlauge alkalisch gemacht. Dann wird dreimal mit Äther extrahiert, der Extrakt eingeengt und im Kühlschrank stehen gelassen. Dabei bilden sich Kristalle, die zweimal aus Äther umkristallisicr! werden. Man erhält 8,3 Teile I-(2',3'-Dimclhylphcnyloxy)-3-(tert.-bulyIamino)-2-propanol vom F 57 T. Die Ergebnisse der Infrarot- und Ullravioleltanalysc sind folgende:

IR .·	Lx Ν '	): 3400,	3^50 2960.	2910, 1455.	, 1100.
		770.
UV	;^A\|OH mn ^Λ max \U\L	('): 271 χ	,2 (1,08 χ ΙΟ³) 279,3 (	ΙΟ¹) 274 1.11 χ 10^Λ	(1,07 ).
		Be is	ρ i e 1 2

Zu einem Gemisch aus 6,5 Teilen l-(tcrt.-Bulyl)-3-azctidinol und 6,7Teilen 2,3-Xylenol werden 0,2 Teile Natriumhydroxid zugegeben und das Gemisch 24 Stunden auf 160" C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt und dann in 100 Teilen Äther gelöst. Die Lösung wird zweimal mit 50 Teilen wäßriger 2 n-Natronlaugc gewaschen und dreimal mit 50 Teilen wäßriger 2η-Salzsäure extrahiert. Der Exlral wird mit 50 Teilen Äther gewaschen und durch Zugabe von 2n-Natronlaugc alkalisch gemacht. Die Lösung wird abgekühlt und gerührt, wobei sich Kristalle bilden. Die erhaltenen Kristalle werden getrocknet und zweimal aus Äther umkristallisicrt, wobei 9,2 Teile I -(2',.V - Dimcthylphenyloxy)- 3-(tert. - butylamino)-2-propanol vom F 57 C erhalten werden.

Beispiel 3

Ein Gemisch aus 4,8 Teilen l-(tert.-Bulyl)-3-azctiilinol, 6,1 Teilen 2.3-Xylenol und 1,4 Teilen Trilliioressigsäure wird 12 Stunden auf 130 C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt, in 100 Teilen Äther gelöst, die Lösung dreimal mit 50 Teilen wäßriger 2 n-Natronlaugc gewaschen und dreimal mit wäßriger 2n-Salzsäurc extrahiert. Der Extrakt wird zweimal mit 50 Teilen Äther gewaschen und durch Zugabe von 2 n-Nalronlaugc alkalisch gemacht. Die Extraktion wird dreimal mit 50 Teilen Äther ausgeführt, der Extrakt eingeengt und unter verringertem Druck destilliert, wobei 3.2 Teile l-(2'.3'-Dimcthylphcnyloxy)-3-(terl.-bulylamino)-2-propanol vom F 57 C und

κι einem Kp. von 134 bis 136 C bei 0.7 Torr erhalten werden.

Beispiel 4

Zu einem Gemisch von 6.5 Teilen l-(lcrt.-Biilyl)-3-azelidinol und 7,4 Teilen 2-Propenylphenol werden 0,2 Teile Kaliumhydroxid zugesetzt und das Gemisch 22 Stunden unter Stickstoffgas bei 150 C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und dann in 100 Teilen Äther gelöst. Die Lösung wird zweimal

2(i mit 50 Teilen wäßriger 2n-Natronlauge gewaschen und dann dreimal mit 50 Teilen wäßriger 2n-Salzsäurc extrahiert. Der Extrakt wird mit 50 Teilen Äther gewaschen und durch Zugabc von 2n-Nalronlaugc alkalisch gemacht. Die Extraktion erfolgt dreimal mit 50 Teilen Benzol; der Extrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Benzol wird abdcslillicrt und der Rückstand unter verringertem Druck getrocknet, wobei ein Feststoff erhalten win! Der Feststoff wird in 50 Teilen wasserfreiem

in Äther gelöst und Chlorwasserstoff in die Lösimg cingcblascn. Das erhaltene Hydrochlorid wird zweimal aus Athylacctal/Äthcr umkristallisicrt. Dabei werden I 1,2 Teile 1 -(2'- Propenylphenoxy) - 3-(tert. - butylamino)-2-propanol-hydrochlorid vom F 144 bis 145"C erhallen. Ergebnisse der IR- und UV-Spektren des Hvdrochlorids:

IR ι ™^r (cm '): 3340, 2990. 2800, 1491, 1454, 1235. 746.

UV/.™¹ mu(,):25O (1.47 χ H)⁴). 296 (4,22 χ Ι0^Λ).

Beispiel 5

Zu einem Gemisch von 6,5 Teilen l-(tert.-Butyl)-

a; 3-azetidinolund7,9Teilen.-»-Naphtholwerden0,2Tcile Kaliumhydroxid zugesetzt und das Gemisch 24 Stunden auf 160" C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und dann in 100 Teilen Äther gelöst. Die Lösung wird zweimal mit 50 Teilen wäßriger 2n-Natronlauge gewaschen und dreimal mit 50 Teilen wäßriger 2n-Salzsäure extrahiert. Der Extrakt wird mit 50 Teilen Äther gewaschen und durch Zugabe wäßriger 2n-Natronlaugc alkalisch gemacht. Die Extraktion erfolgt dreimal mit 50 Teilen Benzol; der

5> Extrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Dann wird das Benzol abdestillicrt und der Rückstand durch Trocknung unter verringertem Druck verfestigt. Der feste Rückstand wird unter verringertem Druck destilliert. Dabei werden 5 Teile

no I - (\ - Naphthoxy) - 3 - (tcrt.-butylamino)-2-propanol vom Kp. 175 bis 180' C bei 1,5 Torr erhalten. Ein Teil des Produktes wird in 5 Teilen wasserfreiem Äther gelöst und das Produkt in das Hydrochlorid durch Einleiten von HCl in die erhaltene Ätherlösung über-

h5 geführt. Das Hydrochlorid wird zweimal aus Äthylacclat/Äthcr umkristallisicrt. Dabei wird l-(.\-Naphthoxy)-3-(tcrt.-butylamino)-2-propanol-hydiochlorid vom F 182 bis 184"C erhalten.

Beispiel 6

Zu einem Gemisch von 11,5 Teilen l-(Isopropyl)-3-azetidinol und 15,8 Teilen »-Naphthol werden 0,2 Teile Kaliumhydroxid zugesetzt und das Gemisch unter Stickstoffgas 20 Stunden auf 160"C erhitzt. Sodann wird gekühlt und mit Äther extrahiert. Der Äthcrcxlrakt wird mit wäßriger 2n-Natronlauge und dann mit Wasser gewaschen. Die Flüssigkeit wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestillicrt. Der Rückstand wird aus Cyelohexan umkristallisicrt oder unter verringertem Druck destilliert. Dabei werden 19,6 Teile 1 -(»-Naphthoxy)-3-(isopropy!amino)-2-propanol vom F 94 bis 96"C und Kp. von 158 bis 159°C bei 2,5 Torr erhalten. Ausbeute 76%. Die Ergebnisse der IR-Spcktralanalysc des Produktes waren folgende:

IR r ™x' (cm "'): 3260, 2960,2910,1580,1455, 1400, 1270, 1105, 1065, 790, 765.

Beispiel 7

Zu einem Gemisch von 10,2 Teilen l-Äthyl-3-azclidinol und 14,4 Teilen ,»-Naphthol werden 0,2 Teile Kaliumhydroxid zugesetzt und das Gemisch 18 Stunden unter StickstofTgas auf 160 C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit wäßriger 2n-Natronlaugc und dann mit Wasser gewaschen. Die Flüssigkeit wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestillicrt. Der Rückstand wird aus Cyelohexan umkristallisicrt und 17,2 Teile l-(\-Naphthoxy)-3-ülhylamino-2-propanol vom F 106 bis 107 C m einer Ausbeute von 70% erhalten.

Beispiel 8

l-(Isopropy1)-3-azctidinol und ,»-Naphthol werden in der gleichen Weise wie in Beispiel 6 umgesetzt und 1 - (λ - Naphthoxy) - 3 - (isopropylamino) - 2 - propanol erhalten. Wenn das Propanol in wasserfreiem Äther gelöst und in das Hydrochlorid durch Einblasen von Salzsäuregas in die erhaltene Lösung übergeführt wird, erhält man l-(»-Naphthoxy)-3-(isopropylamino)-2-propanol-hydrochlorid vom F 162 bis 164°C.

Beispiel 9

Zu einem Gemisch von 14,2 Teilen l-(sek.-Butyl)-3-azetidinol und 14,4 Teilen ,»-Naphthol werden 0,2 Teile Natrinmhydroxid zugesetzt und das Gemisch 22 Stunden unter Stickstoffgas auf 160" C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und dann mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird mit wäßriger 2n-NatronIauge und dann mit Wasser gewaschen. Die Flüssigkeit wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Die LJmknstaltisation des Rückstands ergibt 15,5 Teile 1 -(»-Naphthoxy)-3-(sek.-butylamino)-2-propanol vom F 57 bis 59°C. Ausbeute 57%.

Beispiel 10

l-(lsopropyl)-3-azctidinol und 5,6,7,8-Tetrahydro-I-naphthol werden in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 umgesetzt und ! -(V,6',7',8'-Tctrahydro-1 '-naphthoxy)-3-(isopropylamino)-2-propanol erhalten. Dann wird das Produkt in das Hydrochlorid vom F 157 bis 159' C durch Einblasen von Chlorwasscrstoffgas überführt. Ausbeute 73%.

Beispiel 11

Zu einem Gemisch von 5,8 Teilen l-(Isopropyl)·

3-azctidinoI und 9,3 Teilen p-Phcnoxyphenol wcrder 0,1 Teile Natriumhydroxid zugegeben und auf 160"C unter Stickstoffgas 18 Stunden erhitzt. Sodann wire abgekühlt und mit Äther extrahiert. Der Extraki wird mit Wasser gewaschen und das Lösungsmitte abdcstilliert. Die Umkristallisation des Rückstands

ίο ergibt 16,1 Teile l-(p-Phenoxyphenoxy)-3-(isopropylamino)-2-propanol vom F 72 bis 74"C in cinei Ausbeute von 58%.

Beispiel 12

l-(Isopropyl)-3-azetidinol und m-Krcsol werden in der gleichen Weise wie in Beispiel 6 umgesetzt und 1 - (3' - Methylphcnoxy) - 3 - (isopropylamino) - 2 - propanol vom F 80 bis 82"C in einer Ausbeute von 81% erhalten.

Beispiel 13

l-(Isopropyl)-3-azetidinol und 2,3-Dichlorphenol werden in der gleichen Weise wie in Beispiel 6 umgesetzt und l-(2',3'-Dkhlorphenoxy)-3-(isopropylamino)-2-propanol vom F 94 bis 96⁰C erhalten. Ausbeute 54%.

Beispiel 14

l-(sek.-Butyl)-3-azctidinol und m-Kresol werden

so in der gleichen Weise wie in Beispiel 6 umgesetzt und 1 - (3 - Methylphenoxy) - 3 - (sck. - butylamino)-2-propanol erhalten. Salzsäuregas wird eingeblasen und das l-(3-Methylphenoxy)-3-(sek.-butylamino)-2-propanol-hydrochlorid vom F 159 bis 160"C er-

J5 halten. Ausbeute 69%.

Beispiel 15

Wenn l-(Isopropyl)-3-azetidinol und 2-Allyloxy-

phenol in der gleichen Weise wie in Beispiel 6 umgesetzt werden, wird 1-(2-Allyloxyphenoxy)-3-(isopropylamino)-2-propanol vom F 76 bis 79° C erhalten.

Ausbeute 48%.

Beispiel 16

Zu einem Gemisch aus 11,6 Teilen l-(Isopropyl)-3-azetidinol und 13,3 Teilen 5-Hydroxyindol werden 0,2 Teile Natriumhydroxid zugesetzt und unter Stickstoffgas 20 Stunden auf 160⁰C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und dann mit Äther extrahiert.

Der Extrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Dabei werden 13,5 Teile l-(5'-Indolyloxy)-3-(isopropyI-amino)-2-propanol in Form von Nadeln vom F 183 bis 185° C erhalten.

Beispiel 17

Wenn man 6,1 Teile l-(Isopropyl)-3-azetidinol und 6 Teile 5-Hydroxy-l,4-benzodioxan unter Stickstoffgas in der gleichen Weise wie in Beispiel 6 umsetzt, wi werden 6,4 Teile 1-(1 ',4'-Benzodioxanyl-5'-oxy)-3-(isopropylamino)-2-propanol vom F 90 bis 91 "C erhalten.

Beispiel 18

h5 Zu einem Gemisch von 6,2 Teilen l-(Isopropyl)-3-bcnzyloxya?etidin und 28 Teilen Phenol werden 1.5 Teile Kaliumhydroxid zugesetzt und 6 Stunden auf 180 C erhitzt. Dann wird abgekühlt und 100 Teile

809 545/87

Äther zugesetzt. Der Überschuß an Phenol wird mit wäßriger 2 η-Natronlauge extrahiert und abgetrennt. Die verbliebene Ätherschicht wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Abtreiben d?s Älhers wird der Rückstand destilliert und es werden 7,6 Teile 1-Phenoxy-2-benzyIoxy-3-(isopropylamino)-propan vom Kp. von 158 bis 160⁰C bei 2 Torr erhalten. Ausbeute 85%. Die Ergebnisse der IR- und NMR-Analyse sind folgende:

IR "SiT (cm"¹): 3010, 2950, 16(K), 1500, 1260, 760, 700.

NMR(CCl₄): 1,0 ppm (6H-d) 1,1 ppm (IHs) 2,7 ppm (1 H · m) 2,75 ppm (2 H ■ d) 3,9 ppm (!Hm) 4,0 ppm (2H · s) 4,65 ppm (2 H · d) 6,9 ppm (5Hm) 7,25 ppm (5 H · s).

Beispiel 19

Zu einem Gemisch von 6,6 Teilen l-(tert.-Butyl)-3-benzyloxyazetidin und 36 Teilen 2,3-Xylenol werden 1,5 Teile Natriumhydroxid zugegeben und 16 Stunden auf 180° C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und 100 Teile Äther zugesetzt. Der Überschuß an 2,3-Xylenol wird durch Extraktion mit wäßriger 2 η-Natronlauge entfernt, die verbliebene Ätherschicht mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Abtreiben des Äthers wird der Rückstand destilliert und 8,4 Teile

1 - (2',3' - Xylol) - 2 - benzyloxy - 3 - (tert. - butylamino)-propan vom Kp. 164 bis 167" C bei 1 Torr erhalten. Ausbeute 82%.

Beispiel 20

Zu dem Gemisch von 6,2 Teilen l-(lsopropyl)-3-benzyloxyazetidinund43 Teilen x-Naphthol werden 1,5 Teile Natriumhydroxid zugesetzt und 16 Stunden auf 200°C erhitzt. Dann wird abgekühlt und 100 Teile Äther zugesetzt. Der Überschuß an x-Naphthol wird durch Extraktion mit wäßriger 2n-Natronlauge entfernt. Die verbliebene Ätherschicht wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Abtreiben des Äthers wird der Rückstand destilliert und 8,3 Teile l-(x-Naphthoxy)-2-benzyloxy-3-(isopropylamino)-propan vom Kp. 192 bis 195"C erhalten. Aubeute 79%.

Beispiel 21

Zu einem Gemisch von 1,6 Teilen l-(Isopropyl)-3-methoxymethoxyazetidin und 9,4 Teilen Phenol werden 0,5 Teile Natriumhydroxid zugegeben und das Gemisch 6 Stunden auf 180"C erhitzt. Dann wird abgekühlt und 100 Teile Äther zugesetzt. Der Überschuß an Phenol wird durch Extraktion mit wäßriger

2 η-Natronlauge entfernt, die verbliebene Ätherschicht mit Wasser gewaschen und über wasserfreien Natriumsulfat getrocknet. Nach Abtreiben des Äthers wird der Rückstand destilliert und 1,6 Teile l-Phenoxy-2-methoxymethoxy-3-(isopropylamino)-propan vom Kp. 146 bis 149" C bei 2 Torr erhalten. Ausbeute 67%.

Beispiel 22

Ein Kolben von 100 ml wird mit 29 g \-Naphthol, 20,5 g l-(lsopropyl)-3-benzyloxyazetidin und 0,6 g Kaliumhydroxid beschickt, das Gemisch erhitzt und 20 Stunden bei 240 C auf einem Mantelheizgenit

umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und in 300 ml einer 10%igen wäßrigen Natronlauge gegossen. Dann wird mit Äther extrahiert, die Ätherschicht ihrerseits mit einer 10%igen wäßrigen Säte's säure extrahiert und die erhaltene wäßrige Lösung durch sorgsame Zugabe von wasserfreiem Natriumcarbonat alkalisch gemacht. Die Flüssigkeit wird dann mit Äther extrahiert und den üblichen Nachbehandlungen unterzogen, worauf unter verringertem in Druck destilliert wird. Es werden 25 g l-(x-Naphthoxy)-2-benzyIoxy-3-(isopropylamino)-propan vom Kp. 192 bis 195° C erhalten.

IR ..L^B,^r (cm¹): 3300, 3050, 2950, 1590, 1410, 1285, 1260,1140,800,780,745,710.

NMR(CCl₄): 1,02 ppm(6H · d), l,30ppm(l H s),

2,72 ppm (1 H ■ m), 2,85 ppm (2 H · d),

3,8—4,3 ppm (3 H · m), 4,7 ppm (2Hd),

6,6—8,3 ppm (7 H ■ m), 7,24 ppm (5 H · s).

Beispiel 23

24,4 g 2,3-Xylenol, 21,9 g l-(tert.-Butyl)-3-benzyloxyazetidin und 0,6 g Kaliumhydroxid werden in einen Kolben von 100 ml gegeben und 18 Stunden auf 220"C erhitzt. Dann wird abgekühlt und in wäßrige 10%ige Natronlauge gegossen. Das Gemisch wird mit Äther extrahiert, der Älherextrakt mit 20%iger wäßriger Salzsäure angesäuert und der Extrakt kurze Zeit gerührt. Dabei werden Kristalle gebildet, die abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert werden. Dabei werden 32 g l-(2,3-Dimethylphenoxy)-2-benzyloxy - 3 - (tert. - butylamino) - propan - hydrochlorid in Form von farblosen Nadeln vom F 186" C erhalten. Das Hydrochlorid wird zu wäßriger 20%iger Natronlauge zugesetzt und das Gemisch mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und der Äther abdestilliert. Der Rückstand wird unter verringertem Druck destilliert. Dabei werden 27 g l-(2',3'-Dimethylphenyloxy)-2-benzyloxy-3-(tert.-butylamino)-propan vom Kp. 165 bis 170"C bei 1 Torr erhalten.

IRr^ (cm"¹): 33(K), 3020, 2950, 1595, 1470, 1280, 1120,780,745,710.

NMR(CCl₄): 1,04 ppm (I H · s), 2,14 ppm (311 · s),

2,24 ppm (3 H · s), 2,76 ppm (211 · d),

3,7-4,1 ppm (3 H · m),4,66 ppm (2H · s),

6,55-7,1 ppm (3 H ■ m), 7,23 ppm (511 · s),

1,0 ppm (9 H s).

Beispiel 24

l-(tert.-Butyl)-3-azetidinol und 5,6,7,8-Tetrahydrox-naphthol werden in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 umgesetzt und I-(5,6,7,8-Tetrahydrox-naphthoxy)-3-(tert.-bulylamino)-2-propanol erhalten. Salzsäuregas wird in das erhaltene Propanol eingeblasen. Dabei wird das Hydrochlorid vom F 148 bis 150" C erhalten. Ausbeute 70%.

Beispiel 25

Ein Gemisch von 17,3 Teilen,x-Naphthol, 21,9 Teilen l-(tcrt.-Butyl)-3-benzyloxyazetidin und 1,1 Teile Kaliumhydroxid wird unter Slickstoffgas 8 Stunden auf 180"C unter Rühren erhitzt. Dann wird abgekühlt und in KX) Teilen Äther gelöst. Die Lösung wird mit wäßriger 2n-Natronlauge gewaschen. Nachdem KK) Teile wäßriger 2n-Salzsäure /u der Ätherlösung zugesetzt worden sind, werden Kristalle gebildet.

Die Kristalle werden abfiltriert, mit 5ü Teilen Äther gewaschen, getrocknet und aus einem Gemisch von Äthanol und Äther umkristallisiert. Dabei werden 35,2Teile l-(.i-Naphthoxy)-2-benzyloxy-3-(tert.-butylamino)-propan-hydrochlorid vom F 171 bis 173°C erhalten. Ausbeute 88%. Die Ergebnisse der IR-Spektralanalyse des Hydrochlorids sind folgende:

(cm"¹): 3400, 2980, 2750, 1640, 1605,

ID KBr-Scbcibc ■ ·*■ >' max

1280, 1240, 1200,
760.

130, 750,

IR ι· ^l'^lm

^{1 lx} ' max

amino)-propanhydrochlorid vom
Ausbeute 83,5%.

Kristalle des erhaltenen Hydrochlorids werden in 100 Teilen wäßriger 2n-Natronlauge gelöst und mit 100 Teilen Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und der Äther abdestilliert. Der Rückstand wird destilliert, wobei 29,4 g l-(«-Naphthoxy)-2-benzyloxy-3-tert.-butylamino)-propan vom Kp. 183 bis 188" C bei I Torr erhalten wenden. Ausbeute 81 %

IRoS? (cm"¹): 3040,2950,1585,1460,1400,1280, 1245,1150,800,780,740,705.

NMR CDCl₃: 1,09 ppm(9H · s), 1,33 ppm(l H ■ s), 2,90ppm(2H ·d),4,20ppm(l H ■ m), 4,25 ppm (2H- s), 4,78 ppm (2H- d), 6,7-8,4 ppm (12Hm).

Beispiel 26

Ein Gemisch von 17,3 Teilen /(-Naphthol, 20,5 Teilen l-(IsopropyI)-3-benzyloxyazetidin und 1,1 Teilen Kaliumhydroxid wird 8 Stunden unter Stickstoffgas auf 180"C unter Rühren erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und in 100 Teilen Äther gelöst. Die Lösung wird mit 50 Teilen wäßriger 2n-Natronlauge gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der Äther wird abgetrieben und der Rückstand destilliert, wobei 29,3 Teile l-(//-Naphthoxy)-2-benzyloxy-3-(isopropylamin)-propan vom Kp. 185 bis 190"C bei 1 Torr erhalten werden. Ausbeute 84%.

(cm"¹): 3050, 2960, 1635, 1610, 1465, 1280, 1230, 1190, 1130,350,760,710.

NMR CDCI,: 1,03 ppm (6H · d), 1,51 ppm (I H s), 2,80 ppm (I H -m), 2,85 ppm (2 H · d), 4,i ppm (I H - mj,4,14 ppm(2Ii-s), 4,71 ppm (2 H d),
7,05—7,80 ppm (12Hm).

Das erhaltene l-(//-Naphthoxy)-2-benzyloxy-3-(isopropylamino)-propan wird in wasserfreiem Äther gelöst und die Lösung mit Salzsäure in Äther angesäuert. Dabei werden Krislalle gebildet, diese aus einem Gemisch von Äthanol und Äther umkristallisiert und das gewünschte Hydrochloric] vom F 135 bis 137"C erhalten.

IR i'L^B; (cm"¹): 3380, 2920, 2650, 1590, 1460, 1405, 1280, 1200, 1120, 1020, 850, 765, 715.

Beispiel 27

Ein Gemisch von 17,3 Teilen /(-Naphthol, 21,9 Teilen l-(tert.-Butyl)-3-benzyl()xy-azetidin und 1,1 Teilen Kaliumhydroxid wird unter Slickstoffgas 8 Stunden auf 180"C unter Rühren erhitzt. Das Reaktionsgemiseh wird abgekühlt, in der gleichen Weise wie in Beispiel I 8 behandelt und Kristalle erhalten. Die Umkristallisalion aus einem Gemisch von Äthanol/Äther ergibt 33,4Teile l-(/i-Naphthoxy)-2-benzyloxy-3-(tert.-butyl-F 165 bis 167"C.

. ™l

(cm"¹): 3400, 2980, 2750, 1595, 1410, 14(X), IHO, 800, 760, 7i5.

Das erhaltene Hydrochlorid wird in der gleichen

Weise wie in Beispiel 5 behandelt und es werden 28,9 Teile l-(/i-Naphthoxy)-2-benzyloxy-3-(tert.-bu-

tylamino)-propan vom Kp. 188 bis 195"C bei 1 Torr

tu erhalten. Ausbeute 72%.

IRi-L"; (cm"¹): 3050,2950,1635,1610,1465,1280, 1235,1195,1130,850,760,710.

NMR CDO₁: 1,09ppm(9H ·s), 13,39ppm(l H s), 2,85 ppm (2Hd), 4,1 ppm (IHm),

4,18 ppm (2 Hs), 4,73 ppm (2 H-d), 7,1—7,85 ppm (12Hm).

Beispiel 28

>o Ein Gemisch von 21,8 g p-Aminophenol, 22 g l-(tert.-Butyl)-3-aze(idino) und 0,73 g Kaliumhydroxid wird 8 Stunden unter Stickstoffgas auf 140⁰C unter Rühren erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, in konzentrierter Salzsäure gelöst und die

r, Lösung mit Äther extrahiert. Die wäßrige Salzsäurelösung wird mit wäßriger 10%iger Natronlauge alkalisch gemacht und dann mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Dann wird

to der Äther abdestilliert und der Rückstand aus Benzol umkristallisiert. Dabei werden 8 g l-(p-Aminophenoxy)-3-(tert.-butylamino)-2-propanol vom F 125 bis 127"C erhalten.

1R i- L^B<^r (cm -'): 34(X), 3300, 2960,1640, 1520, 1465, 1350, 1250, 1120, 1040, 890, 840, 690.

NMR CDCI₁: 1,12 ppm (9H · s),
2,74 ppm (2Fl · m),
ίο 2,96 ppm (4FI · m),

3,90 ppm (3FI d+ m),
6,68 ppm (4FI · d).

Beispiel 29

Γ) Ein Gemisch von 11 Teilen Flydrochinon, 6,5 Teilen l-(tert.-Butyl)-3-azetidinol und 0,3 Teilen Kaliumhydroxid wird 8 Stunden uncr Stickstoffgas auf 140"C erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird in 50 Teilen wäßriger 4n-Salzsäure gelöst. Die erhaltene

"ii> Lösung wird mit 50 Teilen Chloroform gewaschen. Die Wasserschicht wird mit kon/enlrierter Salzsäure angesäuert, abgedampft und verfestigt. Der Rückstand wird in Isopropanol gelöst und filtriert. Das Filtrat wird mit Aktivkohle entfärbt und abgekühlt.

μ Dabei werden 6,9 Teile 1 -(p-Hydroxyphenoxy)-3-(tert.-butylamino)-2-propanol-hydrochlorid vom F^; 201 bis 203" C erhalten. Ausbeute 58%.

IRi

(cm"¹): 3300, 2980, 2800, 1515, 1455, 14(X), 1265, 1220. 1105, 1010, 850, 790.

NMR (CD.,)₂SO: 1,33 ppm (9H ■ s),
3,0 ppm (2 H ■ m),

3,35 ppm (1 H m),

3,90 ppm (21) ■ d),

4,2 ppm (I H-m),

6.75 ppm (4 H · s).

8,8 ppm (211 in),

9,04 ppm (1 H -s).

Beispiel 30

Hin Gemisch von 16,0 Teilen 1,4-Naphthalinindiol-4-methyläther, 5,8 Teilen l-(Isopropyl)-3-azclidinol und 0,3 Teilen Kaliumhydroxid wird unter Slicksloffgas 8 Stunden auf 140"C unter Rühren erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, in 50 Teilen wäßriger 4n-Salzsäurc glöst und die Lösung mit 50 Teilen Chloroform extrahiert. Die Wasserschicht -.vird mit wäßriger lOn-Natronlaugc alkalisch gemacht und mil 50 Teilen Chloroform gewaschen. Die Wasserschicht wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Äthanol aufgenommen und filtriert. Das Filtrat wird mit Benzol vermischt und bis zur Trockenheit eingeengt. Der Rückstand wird in Isopropylalkohol gelöst und entfärbt. Die Lösung wird eingeengt und abkühlen gelassen. Dabei werden 7,5 g l-(4-Mcthoxy-l-naphlhoxy) - 3 -(isopropylamino) - 2 - propanol - hydrochloric! vom F 175 bis 176 C erhalten. Ausbeute 48,2%.

Beispiel 31

Ein Gemisch von 9,1 Teilen 2,3-DiinethyI-4-mcthoxyphenol, 6,5 Teilen l-(lcrl.-Biityl)-3-a/ctidinol und 0,3 Teilen Kaliumhydroxid wird unter Stickstoffes 8 Stunden auf 140 C unter Rühren erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird in 100 Teilen wäßriger 2n-Salzsäure gelöst und zweimal mit 100 Teilen Älhcr gewaschen. Die Wasserschicht wird mit wäßriger 4n-Nalronlaugc alkalisch gemacht, die erhaltenen Kristalle abfiltriert und getrocknet. Dann werden die Kristalle in 100 Teilen Äther gelöst und entfärbt. Die entfärbte Flüssigkeil wird eingeengt und abkühlen gelassen. Dabei werden 10,2 Teile l-(2'.3'-Dimcthyl-4 - met hoxy phenoxy)-3-(tert.-but y la mi no)-2-propanol vom F 73 bis 75 C erhalten. Ausbeute 72,5%.

,.KBr ,

¹ max Λ'¹

3450. 3290, 2960, 1500. 1280,
1105,820, 760.

NMR CD₁CI: 1,14 ppm (9H
2,19 ppm (6 H

2,53 ppm (2 H · s),
2,81 ppm (2 H · m),
3,78 ppm (3 H · s),
3,95 ppm (3 H · d + m),
6,67 ppm (2 H ■ s).

llvdrochliirids cingcblascn. Die Umkristallisalion ans einem Gemisch von Athanol/Älhcr ergab 1-(2',3'-Dimethyl - 4' - methoxyphcnoxy) - 3 - (tert. - bulylamiiio)-2-propanol-hydrofhlorid vom F 149 bis 152 C.

IRrL⁸.' (cm '): 3330, 2990, 2920, 15(X), 14(X), 1280, 1230, 1130, 1110, 810.

Beispiel 3?

κι Fin Gemisch von 9,5 Teilen 6-Methoxy-l-naplithol, 5,8 Teilen l-(Isopropvl)-3-azetidinoI und 0,3 Teilen Kaliumhydroxid wird 8 Stunden unter Stickstoffgas auf 140 C unter Rühren erhitzt. Das Rcaklionsgemisch wird in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 behandelt und das erhaltene Hydrochlorid aus Isopropanol umkrislallisiert, wobei 17,7TcUc l-(6'-Mcthoxy-1 -naphthoxy)-3-(isopropylamino)-2-propanolhydroelilorid vom F" 165 bis 167 C erhallen werden. Ausbeule 57,5%.

"Ml

Beispiel 33

5-()xo-5,6,7,8-tclrahvdro-l-naphthol und 1-terl.-Bulyl-azclidinol werden in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 umgesetzt. Durch Umkristallisation aus r> einem Gemisch von Methanol/Äther wurde das I - (5' - Oxo - 5',6' - 7'.8' - tetrahydro - 1 - naphthoxy)-3-(lcrt.-biilyl)-2-propanolhydrochlorid vom F 224 bis 226 C erhalten.

_3(| Beispiel 34

5-().xo-5.6,7,8-tetrahydro-2-naphthol und 1 -(Isopropyl)-azclidinol werden wie in Beispiel I umgesetzt. Die Umkristallisation aus Äthanol ergibt das 1 - (5' - Oxo - 5',6',7'.8' - tetrahydro - 2 - naphlhoxy)-s> 3 - (isopropylamino) - 2 - propanol - hydrochlorid vom F 168 bis 160 C.

Beispiel 35

Fin Gemisch von 21,8 Teilen m-Aminophcnol.

4(i 22 Teilen l-(lcrt.-Butvl)-3-azetidinoI und 0,7 Teilen Kaliumhydroxid wird unter Stickstoffgas 8 Stunden unter Rühren auf 140 C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und in der gleichen Weise wie in Beispiel 39 behandelt. Die Umkrislallisalion aus Benzol ergibt 17,2 Teile l-(3'-Aminopbenoxy)-3-(lcrt.-butylamino)-2-propanol in Form farbloser Nadeln vom F 105 bis 106 C. Ausbeute: 42,3%.

Die erhaltenen Kristalle werden in wasserfreiem Äther gelöst und Salzsäuregas zur Bildung des (cm

"¹): 3450,3330,2960,1610,1480,1335, 1305, 1190, 1100, 860, 690.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von I-Aryloxy-3-aminopropan-Derivalen der allgemeinen Formel

OZ

Ar-O-CH₂-CH-CH₂NHR (I)

in der Ar eine substituierte oder unsubstituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe, Z ein Wasserstoffatom oder eine an das Sauerstoffatom über eine aliphatischeÄthergruppe gebundene Schutzgruppe und R eine Alkyl- oder Aralkylgruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein tertiäres Azetidinol-Derivat der allgemeinen Formel

5. 1 -(/<-Naphthoxy)-2-benzyloxy-3-(isopropylamino.tpropan.

6. 1 - (2',3' - Dimethylphenoxy) - 2 - benzyloxy-3 - (tert.- butyl - amino)- propan.