DE2222471B2

DE2222471B2 - Verfahren zur herstellung von 1- (acylamino-aryloxy)-3-aminopropanol-derivaten sowie deren nicht-toxischen saeureadditionssalzen

Info

Publication number: DE2222471B2
Application number: DE19722222471
Authority: DE
Inventors: Yasushi Yokohama; Tsukamoto Kunio Zushi Kanagawa; Suzuki (Japan)
Original assignee: Teikoku Hormone Mfg. Co. Ltd., Tokio
Priority date: 1971-05-07
Filing date: 1972-05-08
Publication date: 1977-06-23
Also published as: FR2137601A1; GB1388861A; DK137796B; NL7206111A; NO139559B; SE393601B; CH574904A5; BE783086A; CA1005073A; NO146954C; DK137796C; NO780220L; ES402471A1; AU466675B2; AU4202172A; NO139559C; ES429697A1; LU65291A1; AT318562B; NL153518B

Description

sowie deren nicht-toxischen Säureadditionssalzen, worin bedeutet:

Ar einen substituierten oder unsubstituierten Benzol- oder Naphthalinring,

Ac einen organischen Säurerest,

Y ein Wasserstoffatom, einen einwertigen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen oder einen organischen Säurerest oder zusammen mit der Gruppe Ac eine Diacylgruppe,

Z ein Wasserstoffatom oder eine über eine aliphatische Ätherbindung an das Sauerstoffatom gebundene Schutzgruppe und

R eine Alkyl-oder Aralkylgruppe,

dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

Z-O-

N-R

(II)

oder ein nicht-toxisches Säureadditionssalz davon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

Ac-N—Ar—OH

(111)

bei Temperaturen von 130 bis 250⁰C umsetzt, gegebenenfalls die durch Z dargestellte Schutzgruppe in der vorstehend angegebenen Verbindung der Formel I abspaltet und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der Formel Ib

OH
Ac-N-Ar-O-CH₂-CH-CH₂-NHR

^Y (Ib)

in ein nicht-toxisches Säureadditionssalz überführt.

Ar einen substituierten oder unsubstituierten Benzoloder Naphthalinring,

Ac ein en organischen Säurerest,

Y ein Wasserstoffatom, einen einwertigen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu !2 Kohlenstoffatomen oder einen organischen Säurerest oder zusammen mit der Gruppe Ac eine Diacylgruppe,

Z ein Wasserstoffatom oder eine über eine aliphatisehe Ätherbindung an das Sauerstoffatom gebundene Schutzgruppe und

R eine Alkyl-oder Aralkylgruppe

bedeuten, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

)ie Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung 11 -(Acylamino-aryloxyJ-S-aminopropanol- Derivaten ¹ allgemeinen Formel

OZ

Ac N-- Ar-O-CH₂ -CH - (H₂ NUR

(D

z—o-

-N-R

(Π)

Ac- N— Ar— OH
Y

(III)

bei Temperaturen von 130 bis 250⁰C umsetzt, gegebenenfalls die durch Z dargestellte Schutzgruppe in der vorstehend angegebenen Verbindung der Formel I abspaltet und gewünschtenfalls die erhaltene Verbin dung der Formel Ib

OH

Ac-N-Ar-O-CH₂-CH-CH₂-NHR

(Ib)

in ein nicht-toxisches Säureadditionssalz überführt.

Es ist bekannt, daß Verbindungen der oben angegebenen allgemeinen Formel I 0-adrenergische Blockierungseigenschaften haben. Insbesondere hat l^'-AcetamidophenoxyJ-S-isopropylamino^-propanol der folgenden Formel

OH

I /

0-CH₂-CH-CH₂-N

CH₃ (Ie)

CH

CH₃

NH-COCH₃

/ie deren nicht-toxischen Säureadditions;>alzen, woreine hohe Organselektivität, d. h. diese Verbindung wirkt selektiv nur auf den Herzmuskel, und deshalb ist diese Verbindung als ausgezeichnetes jJ-adrenergisches Blockierungsmittel bekannt, das selbst solchen Patienten verabreicht werden kann, die an Herzinsuffizienz leiden.

Die bisher bekannten Verfahren zur Herstellung von 1 -(Acylamino-aryloxy)-3-substituierten Aminopropanol-Derivaten der oben angegebenen Formel 1 oder Ie

''5 umfassen jedoch viele komplizierte Stufen. Deshalb sind die Reaktionsschritte umständlich und bei diesen bekannten Verfahren treten verschiedene Schwierigkeiten auf. Da die durch Nebenreaktionen gebildeten

erunreinigungen nur auf Kosten der Ausbeute des Hersteilung von l-(4'-Acetamidophenoxy)-3-isopropyl-

ndproduktes entfernt werden können, ist es sehr amino-2-propanol der oben angegebenen Formel Ie die

ostspielig, nach diesen bekannten Verfahren das in dem folgenden Reaktionsschema A (vgl. Chemical

ewünschte hochreine Endprodukt herzustellen. Zum Abstracts, 65, 7099 [1966]) angegebenen zahlreichen

eispiel müssen nach dem üblichen Verfahren zur 5 Stufen durchgeführt werden:

Reaktionsschema A

0-CH₇-CH-CH,

NO₂ Cl-CH₂CHCH₂
O

TH₂C₆Hj

0^CH₂-CH-CH₂-

Ci-CH₂-CH-CH₂-N

0-CH₂-CH-CH₂NHCH

OH CU,

NH-COCH₃

Es ist auch bereits ein anderes Verfahren bekannt, das durch das folgende Reaktionsschema B dargestellt werden kann [vgl. Chemical Abstracts, 65, 7099 (1966)]:

Reaktionsschema B

CH₃

C)-CH₂CH -CH₂

NH₂CH

In dem durch das obige Reaktionsschema dargestellten Verfahren muß das Isopropylamin zur Umsetzung von l-(4'-Acetamidophenoxy)-2,3-epoxypropan mit einer äquimolaren Menge an Isopropylamin in großem Überschuß verwendet werden. Da die Basizität des Isopropylamins höher ist als diejenige eines aromatischen Amins wird in dem obigen Verfahren die Acetylgruppe durch die Ammonolysereakiion abgespal ten und deshalb entsteht als Nebenprodukt 1 (4'-Aminophenoxy)-2,3-epoxypropan oder sein Isopropylaminosiihstituiertes Produkt, das mit dem Epoxyring weiter Ο—CH₂-CH-CH₂NHCH

OH CH₃

NHCOCH₃

reagiert. Als Folge davon wird die Ausbeute des gewünschten Produktes (Ie) herabgesetzt, und es kann nicht vermieden werden, daß das gewünschte Produkt Nebenprodukte enthält Dies sind schwerwiegende Nachteile des durch das obige Reaktionsschema B dargestellten bekannten Verfahrens.

Aufgabe der Erfindung ist daher die Schaffung eines

ds Verfahrens zur Herstellung von l-(Acylamino-aryloxy)-3-aminopropanol-Derivaten der vorstehend angegebenen Formel (I) sowie deren nicht-toxischen Säureaddilionssaizen, das it: einer einzigen Stufe ausgeführt

werden kann, wobei in hoher Ausbeute Produkte hoher Reinheit erhalten werden, und dem die vorstehend gesrhiJderten Nachteile nicht anhaften. Diese Aufgabe wird durch das Verfahren der Erfindung gelöst.

Ein besonderes Merkmal des erfindungsgemäßen Verfahrens liegt darin, daß die direkte Umotzung eines Phenol- oder Naphtholderivates der Formel IH mit einer substituierten oder unsubstituierten Acylaminogruppe mit einem 3-Azetidinol-Derivat der Formel II, das ein tertiäres Stickstoffatom enthält, zu einer Ringöffnung des 3-Azetidinol-Derivates der Formel II führt, so daß das gewünschte Endprodukt gemäß der Formel I in einer Stufe gebildet werden kann, ohne daß die Acylaminogruppe des Phenol- oder Naphtholderivats bei der Umsetzung angegriffen wird und daher unverändert beibehalten werden kann, wodurch das erfindungsgemäße Verfahren unerwartete große Vorteile mit sich bringt

Die Erfindung wird nachstehend näher erläute/t.

Tertiäres Azetidinol-Derivat
der allgemeinen Formel II

In dem tertiären Azetidinol-Derivat der oben angegebenen allgemeinen Formel II ist die Gruppe R vorzugsweise eine Alkylgruppe mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, insbesondere mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, oder eine Aralkylgruppe mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen. Die Alkylgruppe kann entweder eine geradkettige Alkylgruppe oder eine verzweigtkettige Alkylgruppe sein, eine verzweigtkettige Alkylgruppe ist jedoch bevorzugt.

Es ist besonders bevorzugt, daß Z ein Wasserstoffatom (H) oder eine Schutzgruppe (Za) und R eine verzweigtkettige Alkylgruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, beispielsweise eine Isopropyl-, tert.-Butyl-, Isobutyl- und sec.-Butylgruppe bedeutet. Der Fall, in dem R eine Isopropylgruppe bedeutet, ist besonders vorteilhaft. Wenn Z eine Schutzgruppe bedeutet, kann es sich dabei um irgendeine der bekannten Schutzgruppen für die Hydroxygruppe handeln. Bevorzugte Beispiele für die Schutzgruppe Za sind solche der allgemeinen Formel

in der R' irgendeine Gruppe mit solchen Eigenschaften bedeutet, daß die Gruppe

oxymethyl-, Äthoxymethyl- und Benzyloxymethylgruppen.

Unter den tertiären Azetidinol-Derivaten der oben angegebenen allgemeinen Formel II werden vorzugsweise Verbindungen der folgenden Formel Ha verwendet

z—o-

-N-R'

(Ma)

in der R' eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und Z ein Wasserstoffatom (H) oder eine Schutzgruppe (Za) bedeuten, die über eine aliphatische Ätherbindung an das Sauerstoffatom gebunden ist

Vom Standpunkt der pharmazeutischen Aktivität aus gesehen sind unter den Verbindungen der oben angegebenen Formel Ha die Verbindungen mit einer Isopropyl-, sea-Butyl-, Isobutyl- oder tert-Butylgruppe als Gruppe R und einem Wasserstoffatom als Gruppe Z besonders bevorzugt.

Verfahren zur Herstellung von tert.-Azetidinol
Derivat der Formel II

Die 1-substituierten 3-Azetidinole der oben angegebenen allgemeinen Formel II und die hydroxygeschützten Derivate davon, die in dem erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsmaterialien verwendet werden, sind mit wenigen Ausnahmen neue Verbindungen. Diese Verbindungen können beispielsweise nach einem Verfahren hergestellt werden, das darin besteht, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

CH,

Za-O—CH

(IV)

CH₇-X

in der X ein Halogenatom oder einen reaktiven Esterrest bedeutet und Za wie oben unter Bezugnahme auf die Schutzgruppe Z definiert ist, mit einem primären Amin der folgenden allgemeinen Formel

H₂N-

(V)

-CH,

in der R wie oben definiert ist, umsetzt unter Bildung eines 1-substituierten Azetidinol-Derivats der nachfolgend angegebenen allgemeinen Formel, dessen 3-Stellung geschützt ist

als Ganzes unter Reduktionsbedingungen abgespalten werden kann, insbesondere bedeutet R' vorzugsweise ein Wasserstoffatom, eine Alkoxygruppe mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen, wie z. B. eine Methoxy-, Äthoxy- und Propoxygruppe, eine Alkylgruppe mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen, ζ. B. eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- und Isopropylgruppe, ein Halogenatom, wie z. B. ein Chlor- und Bromatom, eine halogenierte Alkylgruppe, wie z. B. eine Trifluormethylgruppe, eine Aminogruppe, eine in eine Aminogruppe überführbare Gruppe, wie z. B. eine Nitrogruppe, oder eine andere Elektronendonatorgruppe und π bedeutet eine ganze Zahl von 1 bis 3, vorzugsweise 1, wobei es besonders bevorzugt ist, daß der Substiluent — (R')„ in 4-Stellung des Benzolrings steht, sowie Alkoxyalkylschutzgruppen, wie z. B. Meth-Za-O-

(Hb)

-N-R

und gewünschtenfalls von dem so gebildeten Azetindinol-Derivat der oben angegebenen allgemeinen Formel Hb nach einem an sich bekannten Verfahren, beispielsweise durch Wasserstoffreduktion, die Schutzgruppe Za abspaltet, cm es dadurch in ein Azetidinol-Derivat der allgemeinen Formel umzuwandeln

HO

(lic)

N-R

in der R wie oben definiert ist.

Beispielsweise kann das 1-Isopropyl-azetidinol der folgenden Formel

HO

N-CH

das für die Herstellung der Verbindung der oben angegebenen Formel Ie, d. h. der nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren, am meisten bevorzugten Verbindung, als Ausgangsverbindung verwendet wird, leicht nach einem Verfahren hergestellt werden, das darin besteht, daß man eine Verbindung der folgenden Formel

CH₂Cl

CH₂-O-CH

CH₂Cl
mit einer Verbindung der folgenden Formel

NH₂-CH

CH₃

umsetzt und die erhaltene Verbindung der folgenden Formel

CH,- O-

CH₃

-N-CH

CH₃

in Gegenwart eines bekannten Reduktionskatalysators, beispielsweise eines Raney-Nickel-Katalysators, mit Wasserstoff reduziert.

Obwohl die obige Umsetzung zwischen der Verbindung der Formel IV und dem Amin der Formel V in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden kann, um die Bildung von Diaminen oder Polymerisaten als Nebenprodukte zu vermeiden und ein Azetidinol-Derivat der oben angegebenen Formel lib in hoher Ausbeute zu erhalten, wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten inerten nüssigen Mediums durchgeführt. Als inertes flüssiges Medium ist Benzylalkohol am zweckmäßigsten, es können jedoch auch andere organische Lösungsmittel, z. B. hochsiedende organische Lösungsmittel wie Xylol, Mesitylen und Dekalin, verwendet werden.

Das primäre Amin der obigen Formel V kann dem Reaktionssystem in Form einer wäßrigen Lösung zugesetzt werden, und es ist möglich, die Umsetzung unter Aufrechterhaltung eines solchen Zustandes durchzuführen, daß die Verbindung der obigen Formel rv in der wäßrigen Lösung des primären Amins der Formel V dispergiert ist Im allgemeinen wird das primäre Amin vorzugsweise in einer die stöchiometrische Menge übersteigenden Menge, beispielsweise in einer Menge von 2 bis 5 Mol pro MoI Verbindung der Formel IV verwendet Selbst wenn das primäre Amin in einem solchen molaren Überschuß verwendet wird, ist die Bildung von Diaminen als Nebenprodukt kaum zu beobachten. Die Umsetzung kann bei einer Temperatur von 10O⁰C oder höher durchgeführt werden. Um die Reaktionszeit abzukürzen, ist es zweckmäßig, die Umsetzung bei 120 bis 16O⁰C durchzuführen. In diesem Falle wird die Reaktion gewöhnlich 10 bis 50 Stunden lang durchgeführt.

Die Wasserstoffreduktion der Verbindung der obigen Formel Hb kann bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches von Raumtemperatur bis 100⁰C unter einem Wasserstoffdruck von 1 bis 100 Atmosphären unter

ίο Verwendung eines Metallkatalysators, wie z. B. Raney-Nickel, Raney-Kobalt, Urushibara-Nickel, Palladium und Platin, durchgeführt werden.

Phenol- oder Naphtholderivat der Formel III

Erfindungsgemäß wird irgendein beliebiger Vertreter der Acylaminophenole und Acylaminonaphthole der folgenden allgemeinen Formel verwendet

Ac-N—Ar—OH

(III)

in der Ac, Ar und Y wie oben definiert sind.

In den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel III können die Gruppen

Ac-N-

und —OH in irgendeiner der Ortho-, Meta- und Para-Stellungen an die Phenylengruppe —Ar— gebunden sein, vorzugsweise sind sie jedoch in der Para-Stellung gebunden. Für den Fall, daß die Gruppe —Ar— eine Naphthylengruppe ist, können die beiden obigen Gruppen in den 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7- und 1,8-Stellungen an die Naphthylengruppe gebunden sein, vorzugsweise sind sie jedoch in der 1,4-, 1,5- oder 1,8-Stellung gebunden.

Wie vorstehend angegeben, bedeutet die Gruppe -Ac in der obigen allgemeinen Formel 111 einen organischen Säurerest. Beispiele für derartige organische Säurereste sind

Acylgpjppen, wie Formyl-, Acetyl-,
Propionyl-, Benzoyl-, Äthoxycarbonyl-,
Methoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-,
p-Methoxybenzyloxycarbonyl- und
tert-Butyloxycarbonyl-Gruppen;
organische Sulfonylgruppen, wie Mesyl-,
Benzylsulfonyl- und Tosyl-Gruppen;
organische Sulfinylgruppen, wie
Benzolsulfinyl- und Toluolsulfinyl-Gruppen; organische SuIfenylgruppen, wie o-Nitrophenylsulfenyl- und p-Nitrophenylsulfenylgruppen; und organische Phosphonylgruppen, wie
Benzolphosphonyl- und Methanphosphonyl-Gruppen.

Außerdem wird als eine Ausnahme eine Triphenylmethylgruppe als äquivalent zu den obengenannten organischen Säureresten verwendet Diese Triphenylmethyl-Ausnahmegruppe gehört daher in der vorliegenden Anmeldung zur Gruppe der organischen Säurereste. Unter diesen organischen Säureresten sind die Mono- oder Dicarbonsäurereste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bevorzugt

709525/526

Wenn die Gruppe Y eine Kohienwasserstoffgruppe bedeutet sind bevorzugte Beispiele für die Gruppe Y Alkylgrupperi mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen, wie Methyl- und Äthylgruppen. Die Gruppen Ac und Y können miteinander verbunden sein unter Bildung einer Diacyigruppe, wie z. B. Äthylendicarbonyl-, Maleyl-, Phthalyl- und Naphthalylgruppen. Wenn Ac ein Dicärbonsäurerest ist, sind die Gruppen Ac und Y in der Formel III miteinander und mit dem Stickstoffatom verbunden. Die Phenylen- oder Naphthylengruppe — Ar— in der obigen Formel III kann 1 bis 3 Substituenten (Ri, R2 oder R3) haben. Diese Substituenten Ri, Rj und R3 können gleich oder verschieden sein und für eine Alkyl- oder Alkenylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxygruppe oder eine Aminogruppe stehen. Ri und R₂ können miteinander verbunden sein unter Bildung einer Alkylen- oder Ketoalkylengruppe oder unter Bildung eines 5- oder 6gliedrigen heterocyclischen Ringes durch ein Heteroatom. Die Gruppe — Y in der obigen allgemeinen Formel III bedeutet ein Wasserstoffatom, eine monovalente Kohlenwasserstoffgruppe mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen men oder einen organischen Säurerest und außerdem können die Gruppen Ac- und Y — miteinander verbunden sein unter Bildung einer Diacyigruppe, wie sie oben an Hand von Beispielen erwähnt ist. Unter den Phenolen und Naphtholen der obigen Formel III sind diejenigen der Formel

CH₃CO-NH-Ar'—OH

(HIa)

in der Ar' eine Phenyl- oder Naphthylgruppe, vorzugsweise eine Phenylgruppe, bedeutet, vorteilhaft im Hinblick auf die pharmazeutischen Wirkungen und deshalb sind sie am meisten bevorzugt.

Reaktionsbedingungen

Erfindungsgemäß werden 1-(AcyIamino-aryloxy)-3-substituierte Amino-2-propanol-Derivate (die gewünschten Verbindungen) der folgenden aligemeinen Formel

OZ

Ac-N-Ar-O-CH₂-CH-CH₂-NHR

in der Ac, Ar, Y, Z und R wie oben definiert sind, gebildet durch Umsetzung eines tertiären Azetidinol-Derivats der obigen Formel II mit einem Phenol oder Naphthol der obigen Formel III, insbesondere mit einem durch eine substituierte oder unsubstituierte Acylaminogruppe substituierten Phenol oder Naphthol, in Gegenwart oder Abwesenheit eines reaktionsinerten organischen Lösungsmittels.

Die Umsetzung kann in Abwesenheit oder in Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels, vorzugsweise eines nicht-polaren organischen Lösungsmittels, wie z. B. Benzol, Xylol, Äther, Benzylalkohol, Decalin und Dioxan, durchgeführt werden. Im allgemeinen läßt man die erfindungsgemäße Reaktion bei erhöhten Temperaturen innerhalb des Bereiches von 130 bis 250⁰C, vorzugsweise von 150 bis 180⁰C, fortschreiten, der Temperaturbereich ist jedoch für die vorliegende Erfindung nicht besonders kritisch. Die Umsetzung kann unter Atmosphärendruck oder unter erhöhtem Druck durchgeführt werden. Die erfindungsgemäße Reaktion läuft selbst in Abwesenheit eines Katalysators glatt ab, gewünschtenfalls ist es jedoch auch möglich, einen basischen Katalysator, wie z. B. festes Kahumhydroxyd, Natriumhydroxyd oder Triäthylamin, oder einen sauren Katalysator, wie z. B. Trifluoressigsäure, oder ein stark saures Kationenaustauscherharz zu verwenden.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird ein tertiäres Azetidinol-Derivat der oben angegebenen Formel II mit einem Phenol- oder Naphtholderivat der oben angegebenen Formel III in geschmolzenem Zustand oder in Gegenwart eines reaktionsinerten organischen Lösungsmittels, wie z. B. Benzylalkohol und Xylol, in Gegenwart eines festen

Alkalihydroxyds in einer Menge von 1/100 bis 1/10 Mol pro MoI Phenol oder Naphthol umgesetzt. Bei dieser Ausführungsform ist es von Vorteil, das Phenol oder Naphthol in einem geringen Überschuß gegenüber dem tertiären Azetidinol-Derivat, beispielsweise in einer Menge von mindestens 1,1 Mol, vorzugsweise von mindestens etwa 1,2 Mol pro Mol des tertiären Azetidinol-Derivats, zu verwenden. Bei dieser Reaktion werden Produkte der oben angegebenen allgemeinen Formel I gebildet. Demgemäß wird erfindungsgemäß

bei Umsetzung eines Azetidinol-Derivats der oben angegebenen Formel Ha mit einem Phenol oder Naphthol der oben angegebenen Formel IHa unter den oben angegebenen Reaktionsbedingungen ein l-(Acylamino-aryloxy)-3-substituiertes Amino-2-piOpanol-De-

rivat der folgenden allgemeinen Formel gebildet

OZ

CH₃CO-NH-Ar-O-CH₂-CHCIVNHR' (Ic)

in der Ar', Z und R' wie oben definiert sind.

Wenn Z in der obigen Formel Ic eine Schutzgruppe (Za) bedeutet, wird die erhaltene Verbindung der bekannten Hydrierungsreaktion, beispielsweise in Ge-

genwart eines der obengenannten Reduktionskatalysatoren, unterworfen, um dadurch die Schutzgruppe (Za) abzuspalten und ein l-(Acylamino-aryloxy)-3-substitulertes Amino-2-propanol-Derivat der folgenden allgemeinen Formel zu bilden

OH

CH₃CO-NH-Ar'-O-CH₂-CH-CH₂-NHR' (Id)

in der Ar' und R' wie oben definiert sind.

Unter den nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Produkten sind unter dem Gesichtspunkt der pharmazeutischen Wirkung die Produkte bevorzugt, in denen Z in der obigen allgemeinen Formel I ein Wasserstoffatom bedeutet, nämlich die Produkte, in denen die Schutzgruppe (Za) abgespalten ist Die Produkte der oben angegebenen Formel I oder Ic, insbesondere die Produkte, in denen die Schutzgruppe (Za) abgespalten ist (z.B. die Produkte der Formel Id), können in Form der freien Basen gewonnen werden. Es

ist auch möglich, die freien Basen in ihre Säureadditionssalze zu überführen. Beispiele für solche Säureadditionssalze sind die Salze von nicht-toxischen anorganischen oder organischen Säuren, wie z. B. die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Succinate, Tartrate und Salicy-

late. Die nicht-toxischen Säureadditionssalze der Verbindungen der oben angegebenen allgemeinen Formel I können auch direkt hergestellt werden durch Umsetzung eines Additionssalzes eines tertiären Azetidiriol-

22 471

Derivats der obigen Formel II mit einer der obenerwähnten nicht-toxischen Säuren, mit einem Phenol oder Naphthol der obigen allgemeinen Formel I. Demgemäß können durch Umsetzung der nicht-toxischen Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel Ua mit Verbindungen der Formel IHa direkt die nicht-toxischen Säureadditionssalze der l-(Acylaminoaryloxy)-3-substituierten Amino-2-propanol-Derivate hergestellt werden.

Für die Umsetzung zur direkten Herstellung der nicht-toxischen Säureadditionssalze der Verbindungen der Formeln I, Ic und Id können die gleichen Reaktionsbedingungen, wie sie weiter oben in bezug auf die Synthese der freien Basen angegeben sind, angewendet werden. Für den Fall, daß die obige Umsetzung in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt wird, werden vorzugsweise organische Lösungsmittel verwendet, die in der Lage sind, die Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel Il oder Ua mindestens teilweise zu lösen. Als solche Lösungsmittel können mit Vorteil polare Lösungsmittel verwendet werden, wie z. B. Benzylalkohol, Phenäthylalkohol und Dioxan. Diese polaren Lösungsmittel haben vorzugsweise eine Basizität, die nicht höher ist als diejenige von Anilin und die Verwendung von nicht-basischen polaren Lösungsmitteln ist besonders bevorzugt und vorteilhaft

Die Produkte der Formel I, in der Z ein Wasserstoffatom bedeutet, die Vertreter der oben angegebenen Verbindungen darstellen, weisen ausgezeichnete j?-adrenergische Blockierungseigenschaften auf und sind sehr wirksam bei der Heilung und Verhinderung von Coronarstörungen, wie z. B. Herzattacken und Arrhythmien.

Unter den nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Produkten der Formel I oder Ic sind die Produkte mit einer Schutzgruppe (Za) neue Verbindungen und sie sind nicht nur brauchbar als Zwischenprodukte für die Synthese der von der Schutzgruppe (Za) freien Produkte, nämlich der Produkte, in denen Z ein Wasserstoffatom bedeutet, sondern auch als Mittel gegen Magen- und Zwölffingerdarmgeschwüre, da sie eine Aktivität zur Steuerung der Magensaftsekretion aufweisen.

Die Erfindung wird nachstehend an Hand von Beispielen näher erläutert

B e i s ρ i e 1 1

In einem Stickstoffatom wurden 11,6 Teile p-Acetamidophenolund8,l Teile l-Isopropyl-3-azetidinol in 50 Teilen Benzylalkohol gelöst und in diesem Zustand wurden 0,3 Teile Kaliumhydroxyd zu der Lösung zugegeben. Die Lösung wurde 6 Stunden lang unter Rühren auf 140⁰C erhitzt Nachdem die Mischung abgekühlt worden war, wurde sie mit 2 n-Chlorwasserstoffsäure extrahiert und der Extrakt wurde alkalisch gemacht, wobei eine ölige Substanz erhalten wurde, die dann mit Chloroform extrahiert wurde. Der Extrakt wurde zur Trockene eingeengt und der Rückstand wurde aus n-Butylacetat umkristallisiert und man erhielt 133 Teile l-^'-AcetamidophenoxyJ-^-isopropylamino-2-propanol in einer Ausbeute von 69%, F. 133 bis 134° C Das Hydrochlorid von l-(4'-Acetamidophenoxy)-3-isopropylamino-2-propanol hatte einen Schmelzpunkt von 139bisl42°G

Beispiel 2

Eine Mischung von 116,6 Teilen p-Acetamidophenol und 20,5 Teilen l-(Isopropyl)-3-benzyloxy-azetidin wurde 8 Stunden lang unter Rühren in einem Stickstoffgässtrom auf 170°C erhitzt Die Reaktionsmischung wurde dann abgekühlt und in 100 Teilen Äther gelöst. Die Lösung wurde mit 50 Teilen Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der Äther ίο wurde abdestilliert und der Rückstand wurde destilliert, wobei man 20,5 Teile l-(p-Acetamidophenoxy)-2-berizyloxy-3-(isopropyl-amino)piopan erhielt, Kp. 193 bis 196°C/0,5mmHg.

'•^s Beispiel 3

Zu 3,6 Teilen 1-(p-Acetamidophenoxy)-2-benzylöxy-3-(isopropylamino)propan wurden 10 Teile Äthanol zugegeben. Dann wurden zu der Mischung in einem Autoklav 4 Teile Raney-Nickel enthaltendes Äthanol zugegeben und es wurde 5 Stunden lang bei 40⁰C hydriert, während der Wasserstoffdruck in dem Autoklav bei 40 kg cm² gehalten wurde. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und der Katalysator wurde

2<j durch Filtrieren entfernt Nach dem Einengen des Filtrats erhielt man 2,4 Teile l-(p-Acetamidophenoxy)-3-(isopropylamino)-2-propanol mit einem Schmelzpunkt von 132 bis 134° C.

Beispiel 4

Eine Mischung von 16,6 Teilen p-Acetamidophenol und 11,5 Teilen l-(lsopropyl)-3-azetidinol in Dekalin wurde 5 Stunden lang unter Rühren in einem Stickstoffstrom auf 150⁰C erhitzt Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und in Äther gelöst. Die Lösung wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet Der Äther wurde abdestilliert und bei dem erhaltenen Rückstand handelte es sich um 183 Teile l-{p-Acetamidophenoxy)-3-(isopropylamino)-2-propanoL F. i 33 bis 135" C.

Beispiel 5

In 50 Teilen Benzylalkohol wurden 19,7 Teile 4-Acetamido-23-xylenoI und 123 Teile l-tert.Butyl-3-azetidinol gelöst und zu der Lösung wurden unter Erhitzen derselben in einem Stickstoffstrom auf 100°C 0,5 Teile Kaliumhydroxyd zugegeben. Die Mischung

so wurde dann 8 Stunden lang unter Rühren auf 140⁰C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, und es wurden 100 Teile 2 n-Chlorwasserstoffsäure zugegeben Die erhaltene saure wäßrige Lösung wurde zweimal mit 50 Teilen Äthylacetat gewaschen. Die Wassefschichi wurde durch Zugabe von 8 Teilen 4 n-NaOH alkaliscl gemacht und dreimal mit 50 Teilen Äthylaceta extrahiert Die Äthylacetatschicht wurde mit 50 Teilet Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfa getrocknet und dann eingeengt Wenn man da:

Konzentrat im Dunkeln stehenließ, fielen Kristalle aus Nach der Umkristallisaticn aus Äthylacetat erhielt mai 12,4 Teile l-(4'-Acetamido-2\3'-xyloxy)-3-tert-butyl amino-2-propanol in einer Ausbeute von 52%, F. 107 bi 108⁰C

Das 4-Acetamido-23-xylenol wurde wie folgt herge Stellt:

In einem Stickstoffstrom wurden 53 Teile feil gemahlenes 4-Amino-23-xylenoIhydrochlorid mit :

5

Teilen fein gemahlenem wasserfreiem Natriumacetat gut gemischt. Zu dieser Mischung wurde eine Mischung von 3 Teilen wasserfreier Essigsäure und 6 Teilen Eisessig zugegeben und die erhaltene Mischung wurde 3 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und der erhaltene Feststoff wurde in 50 Teilen heißem Wasser gelöst. Beim Abkühlen der Lösung Helen Kristalle aus. Nach der Umkristallisation aus Wasser erhielt man 4,5 Teile 4-Acetamido-2,3-xylenol in einer Ausbeute von 83%, F. 18Obisl81°C.

Beispiel 6

20,6 Teile 4-Methansulfonamidophenol, 11,5 Teile l-lsopropyl-3-azetidinol und 0,5 Teile Kaliumhydroxyd wurden in 50 Teilen Benzylalkohol gelöst und die Lösung wurde 20 Stunden lang unter Rühren auf 130"C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und auf die gleiche Weise wie in Beispiel 4 behandelt. Die erhaltene Äthylacetatlösung wurde über wasserfreiem ^o Natriumsulfat getrocknet und eingeengt und nach der Zugabe von Petroläther zu dem Konzentrat bildeten sich Kristalle. Nach der Umkristallisation aus Äthylacetat und Petroläther erhielt man 14,4 Teile l-(4'-Methansulfonamido-phenoxy)-3-isopropylamino-2-propanol in ;s einer Ausbeute von 48%, F. 125 bis 127°C

Beispiel 7

Nach den in den vorausgegangenen Beispielen beschriebenen Verfahren wurden die folgenden Verbindüngen hergestellt:

Q 14

_{(hcmischc Slruktur}

X-H₁LH(OH)CH₁NHCH

, -¹

NHCO

Cl

OCH₂CH(OH)CH₂NHCh

Schmelzpunkt

πι i7rr 171 173 C

CH₃ /

OCH₂CH(OH)CH₂NHCh 177 180 C

I \

CH₃

126 17.7 C

(."hcmisclu* Struktur

OCH₂CH(OH)Ch₂NHCH

NHCOCH₃
OCH₂CH(OH)CH₂NHC(Ch₃K

NHCOCH₃

Schind /punk I

9S--101 C

123 125 C

OCH₂CH(OH)Ch₂NHCH 175—177 C

I \

NHCvJCH₃
OCH₂CH(OHKH₂NHC(CH3)₃ 120-122 C

NHCOCH₃

6ο NHCOCH CHCH₃

OCH₂CH(OH^h₂NHCH

λ. \

η,

CH₃

89 90 C

^Ηί

OCH₂CH(OHKTH₁NHCH 97 98 C

1 *

Herst^ungderAcetidincbzw.Acetidinole Beispiel a

213 TeOe 2-Ben2ytoxy-i;WicMorpropan, 59,1 Teile Isopropykmin und 59.1 Teüe Wasser wurden in einen Autoklav gegeben und die Mischung wurde 48 Stunden lang unter Rohren erhitzt ESe Rcaktionsmiscbung wurde gekühlt und auf die gleiche Weise wie in Beispiel lbehandeh, anschließend wurde unter vermindertem Druck destffliert. Auf diese Weise erhieit man 17,4 Teile

22471

3-Benzyloxy-l-(isopropyl)-azetidin in einer Ausbeute von 85%, Kp. 105 bis 107° C/2 mm Hg.

Beispiel b

21,9 Teile 2-Benzyloxy-l,3-dichlorprop3n, 713 Teile tert-Butylamin und 50 Teile Wasser wurden in einen Autoklav gegeben und die Mischung wurde 48 Stunden lang unter Rühren auf 90⁰C erhitzt Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 behandelt, anschließend unter vermindertem Druck destilliert Auf diese Weise erhielt man 17,5 Teile 3-Benzyloxy-l-(tert-butyl)azetidin in einer Ausbeute von 80%, Kp. 94 bis 96° C/2 mm Hg.

Beispiel c

Eine Lösung von 4,1 Teilen 3-Benzyloxy-l-(isopropyl)azetidin in 30 Teilen Äthanol wurde zusammen mit 2 Teilen Raney-Nickel als Katalysator in einen Autoklav gegeben und unter einem Wasserstoff gasdruck von 100 Atmosphären wurde die Mischung zur Durchführung der Reduktion 15 Stunden lang bei 40° C gerührt Der Katalysator wurde durch Filtrieren entfernt und die zurückbleibende Äthanollösung wurde zur Trockne eingeengt. Die erhaltene ölige Substanz wurde unter vermindertem Druck destilliert oder in η-Hexan gelöst und abgekühlt. Auf diese Weise erhielt man 1,9 Teile i-(lsopropyl-3-azetidinol in Form weißer Kristalle. Die Ausbeute betrug 82%, das Produkt hatte einen Schmelzpunkt von 56 bis 57⁰C und einen Siedepunkt von 75 bis 76°Cbei 3 mm Hg.

Beispiel d

Eine Lösung von 4,4 Teilen 3-Benzyloy.y-l-tert.-butyl)azetidin in 30 Teilen Äthanol wurde zusammen mit 2 Teilen Raney-Nickel als Katalysator in einen Autoklav gegeben. Unter einem Wasserstoff gasdruck von 100 Atmosphären wurde die Mischung zur Durchführung der Reduktion 15 Stunden lang bei 40° C gerührt. Der Katalysator wurde durch Filtrieren abgetrennt und die zurückbleibende Äthanollösung wurde zur Trockene eingeengt Die erhaltene ölige Substanz wurde in η-Hexan gelöst und gekühlt Auf diese Weise erhielt man 2,0 Teile l-(tert-Butyl)-3-azetidinol in einer Ausbeute von 76%, F. 42 bis 43° C.

Beispiel 8

In einem Stickstoffstrom wurden 11,6 Teile p-Acetamidophenol und 16,0 Teile l-Isopropyl-3-azetidinolhydrochlorid in 50 Teilen Benzylalkohol gelöst und die Lösung wurde 6 Stunden lang unter Rühren auf 140° C erhitzt Nach dem Eindampfen der Reaktionsmischung wurde der Rückstand aus Methanol/Äthylacetat umkristallisiert und man erhielt 14,2 Teile l-(4'-Acetamidophenoxy)-3-isopropylamino-2-propanolhydroch!orid, F. 140 bis 142° C.

Beispiel 9

In einem Stickstoffstrom wurden 19,7 Teile 4-Acetamido-2,3-xylenol und 17,1 Teile 1-tert-Butyl-azetidinolhydrochlorid zu 50 Teilen Benzylalkohol zugegeben, und die Mischung wurde 6 stunden lang unter Rühren auf 150⁰C erhitzt. Nach dem Eindampfen der Mischung wurde der Rückstand aus Methanol/Äthylacetat umkristallisiert, und man erhielt 13 Teile 1-(4'-Acetamido-2',3'-xyloxy)-3-isopropylarnino-2-propanolhydrochlorid, F. 129 bis 131⁰C.

Beispiel 10

In einem Stickstoff strom wurden 11,6 Teile p-Acetamidophenol und 15,3 Teile l-lsopropyl-3-azetidinolhy-

drochlorid miteinander gemischt und die Mischung wurde 5 Stunden lang auf 145° C erhitzt. Die erhaltene Reaktionsmischung wurde aus Methanol/Äthylacetat umkristallisiert und man erhielt 11,7 Teile l-(4'-Acetamidophenoxy-3-isopropylamino-2-propanolhydrochlorid, F.139bisl41°C.

709 525/526

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von 1-iAcylaminoaryloxy)-3-aminopropanol-Derivaten der allgemeinen Formel

OZ
Ac-N-Ar-O-CH₂-CH-CH₂-NHR (I)