DE2222471B2 - Verfahren zur herstellung von 1- (acylamino-aryloxy)-3-aminopropanol-derivaten sowie deren nicht-toxischen saeureadditionssalzen - Google Patents
Verfahren zur herstellung von 1- (acylamino-aryloxy)-3-aminopropanol-derivaten sowie deren nicht-toxischen saeureadditionssalzenInfo
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Description
sowie deren nicht-toxischen Säureadditionssalzen, worin bedeutet:
Ar einen substituierten oder unsubstituierten Benzol- oder Naphthalinring,
Ac einen organischen Säurerest,
Y ein Wasserstoffatom, einen einwertigen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen
oder einen organischen Säurerest oder zusammen mit der Gruppe Ac eine Diacylgruppe,
Z ein Wasserstoffatom oder eine über eine aliphatische Ätherbindung an das Sauerstoffatom
gebundene Schutzgruppe und
R eine Alkyl-oder Aralkylgruppe,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
Z-O-
N-R
(II)
oder ein nicht-toxisches Säureadditionssalz davon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Ac-N—Ar—OH
(111)
bei Temperaturen von 130 bis 2500C umsetzt,
gegebenenfalls die durch Z dargestellte Schutzgruppe in der vorstehend angegebenen Verbindung der
Formel I abspaltet und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der Formel Ib
OH
Ac-N-Ar-O-CH2-CH-CH2-NHR
Ac-N-Ar-O-CH2-CH-CH2-NHR
Y (Ib)
in ein nicht-toxisches Säureadditionssalz überführt.
Ar einen substituierten oder unsubstituierten Benzoloder Naphthalinring,
Ac ein en organischen Säurerest,
Y ein Wasserstoffatom, einen einwertigen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu !2 Kohlenstoffatomen oder
einen organischen Säurerest oder zusammen mit der Gruppe Ac eine Diacylgruppe,
Z ein Wasserstoffatom oder eine über eine aliphatisehe
Ätherbindung an das Sauerstoffatom gebundene Schutzgruppe und
R eine Alkyl-oder Aralkylgruppe
bedeuten, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine
Verbindung der allgemeinen Formel
)ie Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung
11 -(Acylamino-aryloxyJ-S-aminopropanol- Derivaten
1 allgemeinen Formel
OZ
Ac N-- Ar-O-CH2 -CH - (H2 NUR
(D
z—o-
-N-R
(Π)
oder ein nicht-toxisches Säureadditionssalz davon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Ac- N— Ar— OH
Y
Y
(III)
bei Temperaturen von 130 bis 2500C umsetzt,
gegebenenfalls die durch Z dargestellte Schutzgruppe in der vorstehend angegebenen Verbindung der Formel I
abspaltet und gewünschtenfalls die erhaltene Verbin dung der Formel Ib
OH
Ac-N-Ar-O-CH2-CH-CH2-NHR
(Ib)
in ein nicht-toxisches Säureadditionssalz überführt.
Es ist bekannt, daß Verbindungen der oben angegebenen allgemeinen Formel I 0-adrenergische
Blockierungseigenschaften haben. Insbesondere hat l^'-AcetamidophenoxyJ-S-isopropylamino^-propanol
der folgenden Formel
OH
I /
0-CH2-CH-CH2-N
CH3 (Ie)
CH
CH3
NH-COCH3
/ie deren nicht-toxischen Säureadditions;>alzen, woreine
hohe Organselektivität, d. h. diese Verbindung wirkt selektiv nur auf den Herzmuskel, und deshalb ist
diese Verbindung als ausgezeichnetes jJ-adrenergisches
Blockierungsmittel bekannt, das selbst solchen Patienten verabreicht werden kann, die an Herzinsuffizienz
leiden.
Die bisher bekannten Verfahren zur Herstellung von 1 -(Acylamino-aryloxy)-3-substituierten Aminopropanol-Derivaten
der oben angegebenen Formel 1 oder Ie
''5 umfassen jedoch viele komplizierte Stufen. Deshalb sind
die Reaktionsschritte umständlich und bei diesen bekannten Verfahren treten verschiedene Schwierigkeiten
auf. Da die durch Nebenreaktionen gebildeten
erunreinigungen nur auf Kosten der Ausbeute des Hersteilung von l-(4'-Acetamidophenoxy)-3-isopropyl-
ndproduktes entfernt werden können, ist es sehr amino-2-propanol der oben angegebenen Formel Ie die
ostspielig, nach diesen bekannten Verfahren das in dem folgenden Reaktionsschema A (vgl. Chemical
ewünschte hochreine Endprodukt herzustellen. Zum Abstracts, 65, 7099 [1966]) angegebenen zahlreichen
eispiel müssen nach dem üblichen Verfahren zur 5 Stufen durchgeführt werden:
Reaktionsschema A
0-CH7-CH-CH,
NO2 Cl-CH2CHCH2
O
O
TH2C6Hj
0^CH2-CH-CH2-
Ci-CH2-CH-CH2-N
0-CH2-CH-CH2NHCH
OH CU,
NH-COCH3
Es ist auch bereits ein anderes Verfahren bekannt, das durch das folgende Reaktionsschema B dargestellt
werden kann [vgl. Chemical Abstracts, 65, 7099 (1966)]:
Reaktionsschema B
CH3
C)-CH2CH -CH2
NH2CH
In dem durch das obige Reaktionsschema dargestellten Verfahren muß das Isopropylamin zur Umsetzung
von l-(4'-Acetamidophenoxy)-2,3-epoxypropan mit einer äquimolaren Menge an Isopropylamin in großem
Überschuß verwendet werden. Da die Basizität des Isopropylamins höher ist als diejenige eines aromatischen
Amins wird in dem obigen Verfahren die Acetylgruppe durch die Ammonolysereakiion abgespal
ten und deshalb entsteht als Nebenprodukt 1 (4'-Aminophenoxy)-2,3-epoxypropan oder sein Isopropylaminosiihstituiertes
Produkt, das mit dem Epoxyring weiter Ο—CH2-CH-CH2NHCH
OH CH3
NHCOCH3
reagiert. Als Folge davon wird die Ausbeute des gewünschten Produktes (Ie) herabgesetzt, und es kann
nicht vermieden werden, daß das gewünschte Produkt Nebenprodukte enthält Dies sind schwerwiegende
Nachteile des durch das obige Reaktionsschema B dargestellten bekannten Verfahrens.
Aufgabe der Erfindung ist daher die Schaffung eines
ds Verfahrens zur Herstellung von l-(Acylamino-aryloxy)-3-aminopropanol-Derivaten
der vorstehend angegebenen Formel (I) sowie deren nicht-toxischen Säureaddilionssaizen,
das it: einer einzigen Stufe ausgeführt
werden kann, wobei in hoher Ausbeute Produkte hoher Reinheit erhalten werden, und dem die vorstehend
gesrhiJderten Nachteile nicht anhaften. Diese Aufgabe wird durch das Verfahren der Erfindung gelöst.
Ein besonderes Merkmal des erfindungsgemäßen Verfahrens liegt darin, daß die direkte Umotzung eines
Phenol- oder Naphtholderivates der Formel IH mit einer substituierten oder unsubstituierten Acylaminogruppe
mit einem 3-Azetidinol-Derivat der Formel II, das ein tertiäres Stickstoffatom enthält, zu einer
Ringöffnung des 3-Azetidinol-Derivates der Formel II
führt, so daß das gewünschte Endprodukt gemäß der Formel I in einer Stufe gebildet werden kann, ohne daß
die Acylaminogruppe des Phenol- oder Naphtholderivats bei der Umsetzung angegriffen wird und daher
unverändert beibehalten werden kann, wodurch das erfindungsgemäße Verfahren unerwartete große Vorteile
mit sich bringt
Die Erfindung wird nachstehend näher erläute/t.
Tertiäres Azetidinol-Derivat
der allgemeinen Formel II
der allgemeinen Formel II
In dem tertiären Azetidinol-Derivat der oben angegebenen allgemeinen Formel II ist die Gruppe R
vorzugsweise eine Alkylgruppe mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, insbesondere mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen,
oder eine Aralkylgruppe mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen. Die Alkylgruppe kann entweder eine geradkettige
Alkylgruppe oder eine verzweigtkettige Alkylgruppe sein, eine verzweigtkettige Alkylgruppe ist jedoch
bevorzugt.
Es ist besonders bevorzugt, daß Z ein Wasserstoffatom (H) oder eine Schutzgruppe (Za) und R eine
verzweigtkettige Alkylgruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, beispielsweise eine Isopropyl-, tert.-Butyl-,
Isobutyl- und sec.-Butylgruppe bedeutet. Der Fall, in dem R eine Isopropylgruppe bedeutet, ist besonders
vorteilhaft. Wenn Z eine Schutzgruppe bedeutet, kann es sich dabei um irgendeine der bekannten Schutzgruppen
für die Hydroxygruppe handeln. Bevorzugte Beispiele für die Schutzgruppe Za sind solche der
allgemeinen Formel
in der R' irgendeine Gruppe mit solchen Eigenschaften bedeutet, daß die Gruppe
oxymethyl-, Äthoxymethyl- und Benzyloxymethylgruppen.
Unter den tertiären Azetidinol-Derivaten der oben angegebenen allgemeinen Formel II werden vorzugsweise
Verbindungen der folgenden Formel Ha verwendet
z—o-
-N-R'
(Ma)
in der R' eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und Z ein
Wasserstoffatom (H) oder eine Schutzgruppe (Za) bedeuten, die über eine aliphatische Ätherbindung an
das Sauerstoffatom gebunden ist
Vom Standpunkt der pharmazeutischen Aktivität aus gesehen sind unter den Verbindungen der oben
angegebenen Formel Ha die Verbindungen mit einer Isopropyl-, sea-Butyl-, Isobutyl- oder tert-Butylgruppe
als Gruppe R und einem Wasserstoffatom als Gruppe Z besonders bevorzugt.
Verfahren zur Herstellung von tert.-Azetidinol
Derivat der Formel II
Derivat der Formel II
Die 1-substituierten 3-Azetidinole der oben angegebenen
allgemeinen Formel II und die hydroxygeschützten Derivate davon, die in dem erfindungsgemäßen
Verfahren als Ausgangsmaterialien verwendet werden, sind mit wenigen Ausnahmen neue Verbindungen. Diese
Verbindungen können beispielsweise nach einem Verfahren hergestellt werden, das darin besteht, daß
man eine Verbindung der allgemeinen Formel
CH,
Za-O—CH
(IV)
CH7-X
in der X ein Halogenatom oder einen reaktiven Esterrest bedeutet und Za wie oben unter Bezugnahme
auf die Schutzgruppe Z definiert ist, mit einem primären Amin der folgenden allgemeinen Formel
H2N-
(V)
-CH,
in der R wie oben definiert ist, umsetzt unter Bildung
eines 1-substituierten Azetidinol-Derivats der nachfolgend
angegebenen allgemeinen Formel, dessen 3-Stellung geschützt ist
als Ganzes unter Reduktionsbedingungen abgespalten werden kann, insbesondere bedeutet R' vorzugsweise
ein Wasserstoffatom, eine Alkoxygruppe mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen, wie z. B. eine Methoxy-, Äthoxy-
und Propoxygruppe, eine Alkylgruppe mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen, ζ. B. eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-
und Isopropylgruppe, ein Halogenatom, wie z. B. ein Chlor- und Bromatom, eine halogenierte Alkylgruppe,
wie z. B. eine Trifluormethylgruppe, eine Aminogruppe, eine in eine Aminogruppe überführbare Gruppe, wie
z. B. eine Nitrogruppe, oder eine andere Elektronendonatorgruppe und π bedeutet eine ganze Zahl von 1 bis 3,
vorzugsweise 1, wobei es besonders bevorzugt ist, daß der Substiluent — (R')„ in 4-Stellung des Benzolrings
steht, sowie Alkoxyalkylschutzgruppen, wie z. B. Meth-Za-O-
(Hb)
-N-R
und gewünschtenfalls von dem so gebildeten Azetindinol-Derivat
der oben angegebenen allgemeinen Formel Hb nach einem an sich bekannten Verfahren, beispielsweise
durch Wasserstoffreduktion, die Schutzgruppe Za abspaltet, cm es dadurch in ein Azetidinol-Derivat der
allgemeinen Formel umzuwandeln
HO
(lic)
N-R
in der R wie oben definiert ist.
Beispielsweise kann das 1-Isopropyl-azetidinol der
folgenden Formel
HO
N-CH
das für die Herstellung der Verbindung der oben angegebenen Formel Ie, d. h. der nach dem erfindungsgemäßen
Verfahren herstellbaren, am meisten bevorzugten Verbindung, als Ausgangsverbindung verwendet
wird, leicht nach einem Verfahren hergestellt werden, das darin besteht, daß man eine Verbindung der
folgenden Formel
CH2Cl
CH2-O-CH
CH2Cl
mit einer Verbindung der folgenden Formel
mit einer Verbindung der folgenden Formel
NH2-CH
CH3
umsetzt und die erhaltene Verbindung der folgenden Formel
CH,- O-
CH3
-N-CH
CH3
in Gegenwart eines bekannten Reduktionskatalysators, beispielsweise eines Raney-Nickel-Katalysators, mit
Wasserstoff reduziert.
Obwohl die obige Umsetzung zwischen der Verbindung der Formel IV und dem Amin der Formel V in
Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden kann, um die Bildung von Diaminen oder
Polymerisaten als Nebenprodukte zu vermeiden und ein Azetidinol-Derivat der oben angegebenen Formel lib in
hoher Ausbeute zu erhalten, wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten inerten
nüssigen Mediums durchgeführt. Als inertes flüssiges Medium ist Benzylalkohol am zweckmäßigsten, es
können jedoch auch andere organische Lösungsmittel, z. B. hochsiedende organische Lösungsmittel wie Xylol,
Mesitylen und Dekalin, verwendet werden.
Das primäre Amin der obigen Formel V kann dem Reaktionssystem in Form einer wäßrigen Lösung
zugesetzt werden, und es ist möglich, die Umsetzung unter Aufrechterhaltung eines solchen Zustandes
durchzuführen, daß die Verbindung der obigen Formel rv in der wäßrigen Lösung des primären Amins der
Formel V dispergiert ist Im allgemeinen wird das primäre Amin vorzugsweise in einer die stöchiometrische Menge übersteigenden Menge, beispielsweise in
einer Menge von 2 bis 5 Mol pro MoI Verbindung der Formel IV verwendet Selbst wenn das primäre Amin in
einem solchen molaren Überschuß verwendet wird, ist die Bildung von Diaminen als Nebenprodukt kaum zu
beobachten. Die Umsetzung kann bei einer Temperatur von 10O0C oder höher durchgeführt werden. Um die
Reaktionszeit abzukürzen, ist es zweckmäßig, die Umsetzung bei 120 bis 16O0C durchzuführen. In diesem
Falle wird die Reaktion gewöhnlich 10 bis 50 Stunden lang durchgeführt.
Die Wasserstoffreduktion der Verbindung der obigen Formel Hb kann bei einer Temperatur innerhalb des
Bereiches von Raumtemperatur bis 1000C unter einem Wasserstoffdruck von 1 bis 100 Atmosphären unter
ίο Verwendung eines Metallkatalysators, wie z. B. Raney-Nickel,
Raney-Kobalt, Urushibara-Nickel, Palladium und Platin, durchgeführt werden.
Phenol- oder Naphtholderivat der Formel III
Erfindungsgemäß wird irgendein beliebiger Vertreter der Acylaminophenole und Acylaminonaphthole der
folgenden allgemeinen Formel verwendet
Ac-N—Ar—OH
(III)
in der Ac, Ar und Y wie oben definiert sind.
In den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel III können die Gruppen
Ac-N-
und —OH in irgendeiner der Ortho-, Meta- und Para-Stellungen an die Phenylengruppe —Ar— gebunden
sein, vorzugsweise sind sie jedoch in der Para-Stellung gebunden. Für den Fall, daß die Gruppe
—Ar— eine Naphthylengruppe ist, können die beiden obigen Gruppen in den 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7- und
1,8-Stellungen an die Naphthylengruppe gebunden sein,
vorzugsweise sind sie jedoch in der 1,4-, 1,5- oder 1,8-Stellung gebunden.
Wie vorstehend angegeben, bedeutet die Gruppe -Ac in der obigen allgemeinen Formel 111 einen
organischen Säurerest. Beispiele für derartige organische Säurereste sind
Acylgpjppen, wie Formyl-, Acetyl-,
Propionyl-, Benzoyl-, Äthoxycarbonyl-,
Methoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-,
p-Methoxybenzyloxycarbonyl- und
tert-Butyloxycarbonyl-Gruppen;
organische Sulfonylgruppen, wie Mesyl-,
Benzylsulfonyl- und Tosyl-Gruppen;
organische Sulfinylgruppen, wie
Benzolsulfinyl- und Toluolsulfinyl-Gruppen; organische SuIfenylgruppen, wie o-Nitrophenylsulfenyl- und p-Nitrophenylsulfenylgruppen; und organische Phosphonylgruppen, wie
Benzolphosphonyl- und Methanphosphonyl-Gruppen.
Propionyl-, Benzoyl-, Äthoxycarbonyl-,
Methoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-,
p-Methoxybenzyloxycarbonyl- und
tert-Butyloxycarbonyl-Gruppen;
organische Sulfonylgruppen, wie Mesyl-,
Benzylsulfonyl- und Tosyl-Gruppen;
organische Sulfinylgruppen, wie
Benzolsulfinyl- und Toluolsulfinyl-Gruppen; organische SuIfenylgruppen, wie o-Nitrophenylsulfenyl- und p-Nitrophenylsulfenylgruppen; und organische Phosphonylgruppen, wie
Benzolphosphonyl- und Methanphosphonyl-Gruppen.
Außerdem wird als eine Ausnahme eine Triphenylmethylgruppe als äquivalent zu den obengenannten
organischen Säureresten verwendet Diese Triphenylmethyl-Ausnahmegruppe gehört daher in der vorliegenden Anmeldung zur Gruppe der organischen Säurereste. Unter diesen organischen Säureresten sind die
Mono- oder Dicarbonsäurereste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bevorzugt
709525/526
Wenn die Gruppe Y eine Kohienwasserstoffgruppe bedeutet sind bevorzugte Beispiele für die Gruppe Y
Alkylgrupperi mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen, wie Methyl- und Äthylgruppen. Die Gruppen Ac und Y
können miteinander verbunden sein unter Bildung einer Diacyigruppe, wie z. B. Äthylendicarbonyl-, Maleyl-,
Phthalyl- und Naphthalylgruppen. Wenn Ac ein Dicärbonsäurerest ist, sind die Gruppen Ac und Y in der
Formel III miteinander und mit dem Stickstoffatom verbunden. Die Phenylen- oder Naphthylengruppe
— Ar— in der obigen Formel III kann 1 bis 3 Substituenten (Ri, R2 oder R3) haben. Diese Substituenten
Ri, Rj und R3 können gleich oder verschieden sein
und für eine Alkyl- oder Alkenylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen, eine Hydroxygruppe oder eine Aminogruppe stehen. Ri und R2 können miteinander
verbunden sein unter Bildung einer Alkylen- oder Ketoalkylengruppe oder unter Bildung eines 5- oder
6gliedrigen heterocyclischen Ringes durch ein Heteroatom. Die Gruppe — Y in der obigen allgemeinen
Formel III bedeutet ein Wasserstoffatom, eine monovalente Kohlenwasserstoffgruppe mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen
men oder einen organischen Säurerest und außerdem können die Gruppen Ac- und Y —
miteinander verbunden sein unter Bildung einer Diacyigruppe, wie sie oben an Hand von Beispielen
erwähnt ist. Unter den Phenolen und Naphtholen der obigen Formel III sind diejenigen der Formel
CH3CO-NH-Ar'—OH
(HIa)
in der Ar' eine Phenyl- oder Naphthylgruppe, vorzugsweise eine Phenylgruppe, bedeutet, vorteilhaft
im Hinblick auf die pharmazeutischen Wirkungen und deshalb sind sie am meisten bevorzugt.
Reaktionsbedingungen
Erfindungsgemäß werden 1-(AcyIamino-aryloxy)-3-substituierte Amino-2-propanol-Derivate (die gewünschten
Verbindungen) der folgenden aligemeinen Formel
OZ
Ac-N-Ar-O-CH2-CH-CH2-NHR
in der Ac, Ar, Y, Z und R wie oben definiert sind, gebildet durch Umsetzung eines tertiären Azetidinol-Derivats
der obigen Formel II mit einem Phenol oder Naphthol der obigen Formel III, insbesondere mit
einem durch eine substituierte oder unsubstituierte Acylaminogruppe substituierten Phenol oder Naphthol,
in Gegenwart oder Abwesenheit eines reaktionsinerten organischen Lösungsmittels.
Die Umsetzung kann in Abwesenheit oder in Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels, vorzugsweise
eines nicht-polaren organischen Lösungsmittels, wie z. B. Benzol, Xylol, Äther, Benzylalkohol, Decalin und
Dioxan, durchgeführt werden. Im allgemeinen läßt man
die erfindungsgemäße Reaktion bei erhöhten Temperaturen innerhalb des Bereiches von 130 bis 2500C,
vorzugsweise von 150 bis 1800C, fortschreiten, der
Temperaturbereich ist jedoch für die vorliegende Erfindung nicht besonders kritisch. Die Umsetzung
kann unter Atmosphärendruck oder unter erhöhtem Druck durchgeführt werden. Die erfindungsgemäße
Reaktion läuft selbst in Abwesenheit eines Katalysators glatt ab, gewünschtenfalls ist es jedoch auch möglich,
einen basischen Katalysator, wie z. B. festes Kahumhydroxyd,
Natriumhydroxyd oder Triäthylamin, oder einen sauren Katalysator, wie z. B. Trifluoressigsäure,
oder ein stark saures Kationenaustauscherharz zu verwenden.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird ein tertiäres Azetidinol-Derivat der
oben angegebenen Formel II mit einem Phenol- oder Naphtholderivat der oben angegebenen Formel III in
geschmolzenem Zustand oder in Gegenwart eines reaktionsinerten organischen Lösungsmittels, wie z. B.
Benzylalkohol und Xylol, in Gegenwart eines festen
Alkalihydroxyds in einer Menge von 1/100 bis 1/10 Mol pro MoI Phenol oder Naphthol umgesetzt. Bei dieser
Ausführungsform ist es von Vorteil, das Phenol oder Naphthol in einem geringen Überschuß gegenüber dem
tertiären Azetidinol-Derivat, beispielsweise in einer Menge von mindestens 1,1 Mol, vorzugsweise von
mindestens etwa 1,2 Mol pro Mol des tertiären Azetidinol-Derivats, zu verwenden. Bei dieser Reaktion
werden Produkte der oben angegebenen allgemeinen Formel I gebildet. Demgemäß wird erfindungsgemäß
bei Umsetzung eines Azetidinol-Derivats der oben angegebenen Formel Ha mit einem Phenol oder
Naphthol der oben angegebenen Formel IHa unter den oben angegebenen Reaktionsbedingungen ein l-(Acylamino-aryloxy)-3-substituiertes
Amino-2-piOpanol-De-
rivat der folgenden allgemeinen Formel gebildet
OZ
CH3CO-NH-Ar-O-CH2-CHCIVNHR' (Ic)
in der Ar', Z und R' wie oben definiert sind.
Wenn Z in der obigen Formel Ic eine Schutzgruppe (Za) bedeutet, wird die erhaltene Verbindung der
bekannten Hydrierungsreaktion, beispielsweise in Ge-
genwart eines der obengenannten Reduktionskatalysatoren,
unterworfen, um dadurch die Schutzgruppe (Za) abzuspalten und ein l-(Acylamino-aryloxy)-3-substitulertes
Amino-2-propanol-Derivat der folgenden allgemeinen Formel zu bilden
OH
CH3CO-NH-Ar'-O-CH2-CH-CH2-NHR' (Id)
in der Ar' und R' wie oben definiert sind.
Unter den nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Produkten sind unter dem Gesichtspunkt der
pharmazeutischen Wirkung die Produkte bevorzugt, in denen Z in der obigen allgemeinen Formel I ein
Wasserstoffatom bedeutet, nämlich die Produkte, in denen die Schutzgruppe (Za) abgespalten ist Die
Produkte der oben angegebenen Formel I oder Ic, insbesondere die Produkte, in denen die Schutzgruppe
(Za) abgespalten ist (z.B. die Produkte der Formel Id),
können in Form der freien Basen gewonnen werden. Es
ist auch möglich, die freien Basen in ihre Säureadditionssalze zu überführen. Beispiele für solche Säureadditionssalze
sind die Salze von nicht-toxischen anorganischen oder organischen Säuren, wie z. B. die Hydrochloride,
Hydrobromide, Sulfate, Succinate, Tartrate und Salicy-
late. Die nicht-toxischen Säureadditionssalze der Verbindungen
der oben angegebenen allgemeinen Formel I können auch direkt hergestellt werden durch Umsetzung
eines Additionssalzes eines tertiären Azetidiriol-
22 471
Derivats der obigen Formel II mit einer der obenerwähnten nicht-toxischen Säuren, mit einem
Phenol oder Naphthol der obigen allgemeinen Formel I. Demgemäß können durch Umsetzung der nicht-toxischen
Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel Ua mit Verbindungen der Formel IHa direkt die
nicht-toxischen Säureadditionssalze der l-(Acylaminoaryloxy)-3-substituierten
Amino-2-propanol-Derivate hergestellt werden.
Für die Umsetzung zur direkten Herstellung der nicht-toxischen Säureadditionssalze der Verbindungen
der Formeln I, Ic und Id können die gleichen Reaktionsbedingungen, wie sie weiter oben in bezug auf
die Synthese der freien Basen angegeben sind, angewendet werden. Für den Fall, daß die obige
Umsetzung in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt wird, werden vorzugsweise organische Lösungsmittel
verwendet, die in der Lage sind, die Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel Il
oder Ua mindestens teilweise zu lösen. Als solche Lösungsmittel können mit Vorteil polare Lösungsmittel
verwendet werden, wie z. B. Benzylalkohol, Phenäthylalkohol und Dioxan. Diese polaren Lösungsmittel haben
vorzugsweise eine Basizität, die nicht höher ist als diejenige von Anilin und die Verwendung von
nicht-basischen polaren Lösungsmitteln ist besonders bevorzugt und vorteilhaft
Die Produkte der Formel I, in der Z ein Wasserstoffatom
bedeutet, die Vertreter der oben angegebenen Verbindungen darstellen, weisen ausgezeichnete
j?-adrenergische Blockierungseigenschaften auf und sind sehr wirksam bei der Heilung und Verhinderung
von Coronarstörungen, wie z. B. Herzattacken und Arrhythmien.
Unter den nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Produkten der Formel I oder Ic sind die
Produkte mit einer Schutzgruppe (Za) neue Verbindungen und sie sind nicht nur brauchbar als Zwischenprodukte
für die Synthese der von der Schutzgruppe (Za) freien Produkte, nämlich der Produkte, in denen Z ein
Wasserstoffatom bedeutet, sondern auch als Mittel gegen Magen- und Zwölffingerdarmgeschwüre, da sie
eine Aktivität zur Steuerung der Magensaftsekretion aufweisen.
Die Erfindung wird nachstehend an Hand von Beispielen näher erläutert
B e i s ρ i e 1 1
In einem Stickstoffatom wurden 11,6 Teile p-Acetamidophenolund8,l
Teile l-Isopropyl-3-azetidinol in 50
Teilen Benzylalkohol gelöst und in diesem Zustand wurden 0,3 Teile Kaliumhydroxyd zu der Lösung
zugegeben. Die Lösung wurde 6 Stunden lang unter Rühren auf 1400C erhitzt Nachdem die Mischung
abgekühlt worden war, wurde sie mit 2 n-Chlorwasserstoffsäure
extrahiert und der Extrakt wurde alkalisch gemacht, wobei eine ölige Substanz erhalten wurde, die
dann mit Chloroform extrahiert wurde. Der Extrakt wurde zur Trockene eingeengt und der Rückstand
wurde aus n-Butylacetat umkristallisiert und man erhielt
133 Teile l-^'-AcetamidophenoxyJ-^-isopropylamino-2-propanol
in einer Ausbeute von 69%, F. 133 bis 134° C
Das Hydrochlorid von l-(4'-Acetamidophenoxy)-3-isopropylamino-2-propanol
hatte einen Schmelzpunkt von 139bisl42°G
Eine Mischung von 116,6 Teilen p-Acetamidophenol
und 20,5 Teilen l-(Isopropyl)-3-benzyloxy-azetidin wurde 8 Stunden lang unter Rühren in einem Stickstoffgässtrom
auf 170°C erhitzt Die Reaktionsmischung wurde
dann abgekühlt und in 100 Teilen Äther gelöst. Die Lösung wurde mit 50 Teilen Wasser gewaschen und
über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der Äther ίο wurde abdestilliert und der Rückstand wurde destilliert,
wobei man 20,5 Teile l-(p-Acetamidophenoxy)-2-berizyloxy-3-(isopropyl-amino)piopan
erhielt, Kp. 193 bis 196°C/0,5mmHg.
'•s Beispiel 3
Zu 3,6 Teilen 1-(p-Acetamidophenoxy)-2-benzylöxy-3-(isopropylamino)propan
wurden 10 Teile Äthanol zugegeben. Dann wurden zu der Mischung in einem
Autoklav 4 Teile Raney-Nickel enthaltendes Äthanol
zugegeben und es wurde 5 Stunden lang bei 400C
hydriert, während der Wasserstoffdruck in dem Autoklav bei 40 kg cm2 gehalten wurde. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und der Katalysator wurde
2<j durch Filtrieren entfernt Nach dem Einengen des
Filtrats erhielt man 2,4 Teile l-(p-Acetamidophenoxy)-3-(isopropylamino)-2-propanol
mit einem Schmelzpunkt von 132 bis 134° C.
Eine Mischung von 16,6 Teilen p-Acetamidophenol und 11,5 Teilen l-(lsopropyl)-3-azetidinol in Dekalin
wurde 5 Stunden lang unter Rühren in einem Stickstoffstrom auf 1500C erhitzt Die Reaktionsmischung
wurde abgekühlt und in Äther gelöst. Die Lösung wurde mit Wasser gewaschen und über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet Der Äther wurde abdestilliert und bei dem erhaltenen Rückstand
handelte es sich um 183 Teile l-{p-Acetamidophenoxy)-3-(isopropylamino)-2-propanoL
F. i 33 bis 135" C.
In 50 Teilen Benzylalkohol wurden 19,7 Teile 4-Acetamido-23-xylenoI und 123 Teile l-tert.Butyl-3-azetidinol
gelöst und zu der Lösung wurden unter Erhitzen derselben in einem Stickstoffstrom auf 100°C
0,5 Teile Kaliumhydroxyd zugegeben. Die Mischung
so wurde dann 8 Stunden lang unter Rühren auf 1400C
erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, und es wurden 100 Teile 2 n-Chlorwasserstoffsäure zugegeben
Die erhaltene saure wäßrige Lösung wurde zweimal mit
50 Teilen Äthylacetat gewaschen. Die Wassefschichi
wurde durch Zugabe von 8 Teilen 4 n-NaOH alkaliscl gemacht und dreimal mit 50 Teilen Äthylaceta
extrahiert Die Äthylacetatschicht wurde mit 50 Teilet Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfa
getrocknet und dann eingeengt Wenn man da:
Konzentrat im Dunkeln stehenließ, fielen Kristalle aus Nach der Umkristallisaticn aus Äthylacetat erhielt mai
12,4 Teile l-(4'-Acetamido-2\3'-xyloxy)-3-tert-butyl
amino-2-propanol in einer Ausbeute von 52%, F. 107 bi
1080C
Das 4-Acetamido-23-xylenol wurde wie folgt herge Stellt:
In einem Stickstoffstrom wurden 53 Teile feil
gemahlenes 4-Amino-23-xylenoIhydrochlorid mit :
5
Teilen fein gemahlenem wasserfreiem Natriumacetat gut gemischt. Zu dieser Mischung wurde eine Mischung
von 3 Teilen wasserfreier Essigsäure und 6 Teilen Eisessig zugegeben und die erhaltene Mischung wurde 3
Stunden lang unter Rückfluß erhitzt Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und der erhaltene Feststoff
wurde in 50 Teilen heißem Wasser gelöst. Beim Abkühlen der Lösung Helen Kristalle aus. Nach der
Umkristallisation aus Wasser erhielt man 4,5 Teile 4-Acetamido-2,3-xylenol in einer Ausbeute von 83%, F.
18Obisl81°C.
20,6 Teile 4-Methansulfonamidophenol, 11,5 Teile
l-lsopropyl-3-azetidinol und 0,5 Teile Kaliumhydroxyd
wurden in 50 Teilen Benzylalkohol gelöst und die Lösung wurde 20 Stunden lang unter Rühren auf 130"C
erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und auf die gleiche Weise wie in Beispiel 4 behandelt. Die
erhaltene Äthylacetatlösung wurde über wasserfreiem ^o
Natriumsulfat getrocknet und eingeengt und nach der Zugabe von Petroläther zu dem Konzentrat bildeten
sich Kristalle. Nach der Umkristallisation aus Äthylacetat und Petroläther erhielt man 14,4 Teile l-(4'-Methansulfonamido-phenoxy)-3-isopropylamino-2-propanol
in ;s einer Ausbeute von 48%, F. 125 bis 127°C
Nach den in den vorausgegangenen Beispielen beschriebenen Verfahren wurden die folgenden Verbindüngen
hergestellt:
Q 14
(hcmischc Slruktur
X-H1LH(OH)CH1NHCH
, -1
NHCO
Cl
OCH2CH(OH)CH2NHCh
πι i7rr 171 173 C
CH3 /
OCH2CH(OH)CH2NHCh 177 180 C
I \
CH3
126 17.7 C
(."hcmisclu* Struktur
OCH2CH(OH)Ch2NHCH
NHCOCH3
OCH2CH(OH)CH2NHC(Ch3K
OCH2CH(OH)CH2NHC(Ch3K
NHCOCH3
Schind /punk I
9S--101 C
123 125 C
OCH2CH(OH)Ch2NHCH 175—177 C
I \
NHCvJCH3
OCH2CH(OHKH2NHC(CH3)3 120-122 C
OCH2CH(OHKH2NHC(CH3)3 120-122 C
NHCOCH3
6ο NHCOCH CHCH3
OCH2CH(OH^h2NHCH
λ. \
η,
CH3
89 90 C
Ηί
OCH2CH(OHKTH1NHCH 97 98 C
1 *
Herst^ungderAcetidincbzw.Acetidinole
Beispiel a
213 TeOe 2-Ben2ytoxy-i;WicMorpropan, 59,1 Teile
Isopropykmin und 59.1 Teüe Wasser wurden in einen
Autoklav gegeben und die Mischung wurde 48 Stunden lang unter Rohren erhitzt ESe Rcaktionsmiscbung
wurde gekühlt und auf die gleiche Weise wie in Beispiel lbehandeh, anschließend wurde unter vermindertem
Druck destffliert. Auf diese Weise erhieit man 17,4 Teile
22471
3-Benzyloxy-l-(isopropyl)-azetidin in einer Ausbeute von 85%, Kp. 105 bis 107° C/2 mm Hg.
21,9 Teile 2-Benzyloxy-l,3-dichlorprop3n, 713 Teile
tert-Butylamin und 50 Teile Wasser wurden in einen Autoklav gegeben und die Mischung wurde 48 Stunden
lang unter Rühren auf 900C erhitzt Die Reaktionsmischung
wurde abgekühlt und auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 behandelt, anschließend unter vermindertem
Druck destilliert Auf diese Weise erhielt man 17,5 Teile 3-Benzyloxy-l-(tert-butyl)azetidin in einer Ausbeute
von 80%, Kp. 94 bis 96° C/2 mm Hg.
Eine Lösung von 4,1 Teilen 3-Benzyloxy-l-(isopropyl)azetidin
in 30 Teilen Äthanol wurde zusammen mit 2 Teilen Raney-Nickel als Katalysator in einen Autoklav
gegeben und unter einem Wasserstoff gasdruck von 100 Atmosphären wurde die Mischung zur Durchführung
der Reduktion 15 Stunden lang bei 40° C gerührt Der Katalysator wurde durch Filtrieren entfernt und die
zurückbleibende Äthanollösung wurde zur Trockne eingeengt. Die erhaltene ölige Substanz wurde unter
vermindertem Druck destilliert oder in η-Hexan gelöst und abgekühlt. Auf diese Weise erhielt man 1,9 Teile
i-(lsopropyl-3-azetidinol in Form weißer Kristalle. Die Ausbeute betrug 82%, das Produkt hatte einen
Schmelzpunkt von 56 bis 570C und einen Siedepunkt von 75 bis 76°Cbei 3 mm Hg.
Eine Lösung von 4,4 Teilen 3-Benzyloy.y-l-tert.-butyl)azetidin in 30 Teilen Äthanol wurde zusammen mit 2
Teilen Raney-Nickel als Katalysator in einen Autoklav gegeben. Unter einem Wasserstoff gasdruck von 100
Atmosphären wurde die Mischung zur Durchführung der Reduktion 15 Stunden lang bei 40° C gerührt. Der
Katalysator wurde durch Filtrieren abgetrennt und die zurückbleibende Äthanollösung wurde zur Trockene
eingeengt Die erhaltene ölige Substanz wurde in η-Hexan gelöst und gekühlt Auf diese Weise erhielt
man 2,0 Teile l-(tert-Butyl)-3-azetidinol in einer Ausbeute von 76%, F. 42 bis 43° C.
In einem Stickstoffstrom wurden 11,6 Teile p-Acetamidophenol
und 16,0 Teile l-Isopropyl-3-azetidinolhydrochlorid
in 50 Teilen Benzylalkohol gelöst und die Lösung wurde 6 Stunden lang unter Rühren auf 140° C
erhitzt Nach dem Eindampfen der Reaktionsmischung wurde der Rückstand aus Methanol/Äthylacetat umkristallisiert
und man erhielt 14,2 Teile l-(4'-Acetamidophenoxy)-3-isopropylamino-2-propanolhydroch!orid,
F. 140 bis 142° C.
In einem Stickstoffstrom wurden 19,7 Teile 4-Acetamido-2,3-xylenol
und 17,1 Teile 1-tert-Butyl-azetidinolhydrochlorid zu 50 Teilen Benzylalkohol zugegeben,
und die Mischung wurde 6 stunden lang unter Rühren auf 1500C erhitzt. Nach dem Eindampfen der Mischung
wurde der Rückstand aus Methanol/Äthylacetat umkristallisiert, und man erhielt 13 Teile 1-(4'-Acetamido-2',3'-xyloxy)-3-isopropylarnino-2-propanolhydrochlorid,
F. 129 bis 1310C.
Beispiel 10
In einem Stickstoff strom wurden 11,6 Teile p-Acetamidophenol
und 15,3 Teile l-lsopropyl-3-azetidinolhy-
drochlorid miteinander gemischt und die Mischung wurde 5 Stunden lang auf 145° C erhitzt. Die erhaltene
Reaktionsmischung wurde aus Methanol/Äthylacetat umkristallisiert und man erhielt 11,7 Teile l-(4'-Acetamidophenoxy-3-isopropylamino-2-propanolhydrochlorid,
F.139bisl41°C.
709 525/526
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von 1-iAcylaminoaryloxy)-3-aminopropanol-Derivaten der allgemeinen FormelOZ
Ac-N-Ar-O-CH2-CH-CH2-NHR (I)
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Publications (3)
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---|---|---|---|
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