DE2222471A1

DE2222471A1 - 1-(Acylamino-aryloxy)-3-amino-propanol-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE2222471A1
Application number: DE19722222471
Authority: DE
Inventors: Yasushi Suzuki; Kunio Tsukamoto
Original assignee: Teikoku Hormone Manufacturing Co Ltd
Current assignee: Aska Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1971-05-07
Filing date: 1972-05-08
Publication date: 1972-12-21
Also published as: FR2137601A1; GB1388861A; DK137796B; NL7206111A; NO139559B; SE393601B; CH574904A5; BE783086A; CA1005073A; NO146954C; DK137796C; NO780220L; ES402471A1; AU466675B2; AU4202172A; NO139559C; DE2222471B2; ES429697A1; LU65291A1; AT318562B

Description

1-(Acylainino-aryloxy)-3-aiiiino-propanol-Derivate und Verfahren

zu ihrer Herstellung

Die Erfindung betrifft 1-(Acylamino~aryloxy)-3-amino-propanol-Derivate und ein Verfahren zur Herstellung derselben aus tertiären Azetidinol-Derivaten; sie betrifft insbesondere ein Verfahren zur Herstellung von-1-(Acylamino-aryloxy)-3-substituierten Aminopropanol-Der'ivaten der allgemeinen Formel

OZ

Ac-H-Ar-O-CH₀-CH-CH₀-I? Y

III

worin bedeuten:

Ar /einen substituierten oder unsubstatuierten Benzol- oder Naphthalinring_t

Ac einen organischen Säurerest,

Y ein Wasserstoffatom, einen monovalenten Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen oder einen organischen Säurerest oder zusammen mit der Gruppe Ac eine Diacylgruppe,

Z ein Wasserstoffatom oder eine über eine aliphatisch^ Etherbindung an das Sauerstoffatom gebundene Schutzgruppe und

209852/1161

ORIGINAL !NSPEGTED

R eine Alkyl- oder Aralkylgruppe

sowie von deren nicht-toxischen Saureadditionssalzen.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlichen Verbindungen der oben angegebenen allgemeinen Formel III weisen eine spezifische Struktur auf, die dadurch charakterisiert ist, daß eine Acylaminogruppe noch an die Arylgruppe des 1-Aryloxy-3-substituierten Aminopropanolderivats gebunden ist.

Es ist bekannt, daß Verbindungen der oben angegebenen allgemeinen Formel III ß-adrenergische Blockierungseigenschaften haben. Insbesondere hat 1-(4^l-Acetamidophenoxy)-3-isopropylamino-2~ propanol der folgenden Formel

OH H
0-CH₀-CH-CH₀-N^ /CH-,

M-COCH

eine hohe Organselektivität, d.h. diese Verbindung wirkt selektiv nur auf den Herzmuskel und deshalb ist diese Verbindung als ausgezeichnetes ß-adrenergisches Blockierungsmittel bekannt, das selbst solchen Patienten verabreicht werden kann, die an Herzinsuffizienz leiden.

Die bisher bekannten Verfahren zur Herstellung von "1-(Acylamino aryloxy)-3-substituierten Aminopropanol-Derivaten der oben angegebenen Formel III oder IHe umfassen jedoch viele komplizier te Stufen. Deshalb sind die Reaktionsschritte umständlich und bei diesen bekannten Verfahren treten verschiedene Schwierigkeiten auf. Da die durch Nebenreaktionen gebildeten Verunreinigungen nur auf Kosten der Ausbeute des Endproduktes entfernt werden können, ist es sehr kostspielig, nach diesen bekannton

209852/1 161

Verfahren das gewünschte hochreine Endprodukt herzustellen. Zum Beispiel müssen nach dem üblichen Verfahren zur Herstellung von 1-(4^l-Acetamidophenoxy)-3-isopropylamino-2-propanol der oben angegebenen Formel IHe die in dem folgenden Reaktions schema A (vgl. Chemical Abstracts, 6J?, 7099 (1966)) angegebenen zahlreichen Stufen durchgeführt werden;

Reaktionssche_tma 0-CH₂-CH-CH₂

Cl-

CH₂C

HCH

• ,CH₀C ,-Hr-

NH< ^{2 6}-5

CH(OH,)

0-CH₀-CH-CH,

I ²IM

NO,

0-CH₀-CH-CH.

OH

0-CH₀-CH-CH₀-N <C

I ²I ² ^

OH

NH-COCH.

0-CH₂-CH-CH₂NHCH <C _πϋ ⁵

OH

NH-COCIL

Es ist auch bereits ein anderes Verfahren bekannt, das durch das folgende Reaktionsschema B dargestellt werden kann (vgl. Chemical Abstracts, 65, 7099 (1966)):

2 0 98,6 2 η 1 6.1

Reaktionsschema B

NHCOGH, NH_DCH< ^ NHCOCH, ⁷ * GH, .3

In dem durch das obige Reaktionsschema B dargestellten Verfahren muß das Isopropylamin zur Umsetzung von 1-(4'-Acetamidophenoxy)-2,3-epoxypropan mit einer äquimolaren Menge an Isopropylamin in großem Überschuß verwendet werden. Da die Basizität des Isopropylamins höher ist als diejenige eines aromatischen Amins wird in dem obigen Verfahren die Acetylgruppe durch die Ammonolysereaktion abgespalten und deshalb entsteht als Nebenprodukt 1-(V-Aminophenoxy)-2,3-epoxypropan oder sein Isopropylamino-substituiertes Produkt, das mit dem Epoxyring weiter—reagiert. Als Folge davon wird die Ausbeute des gewünschten Produktes (HIe) herabgesetzt und es kann nicht vermieden werden, daß das gewünschte Produkt Nebenprodukte enthält. Dies sind schwerwiegende' Nachteile des durch das obige ieaktionsschema B dargestellten bekannten Verfahrens.

Es wurde nun gefunden, daß nach dem erfindungsgemäßen Verfahren ein 1-(Acylamino-aryloxy)-3-substituiertes Aminopropanol-Derivat der folgenden allgemeinen Formel

Ac-N-Ar-O-GH₀-CH-CH₀-NHR III

ι a c.

in einer einzigen Stufe mit einer hohen Reinheit und in einer hohen Ausbeute erhalten werden kann, wenn man ein 1-substituier

09852/1161

tea 3-Azetidinol oder sein geschütztes Derivat der allgemeinen Formel ·

Z-O-

mit einem Acylaminophenol- oder einem Acylaminonaphtholderivat der allgemeinen Formel umsetzt . . ' -

Ac-N-Ar-OH II

i ·

Wenn in dem otjen erwähnten erfindungsgemäßen Verfahren die erhaltene Verbindung der Formel III eine Schutzgruppe Z aufweist, kann die Schutzgruppe nach einem "bekannten Verfahren leicht abgespalten werden und der Rest -OZ kann leicht in die Hydroxygruppe -OH überführt werden. In den oben angegebenen allgemeinen Formeln I, II und III haben Ac, Ar₁ X, R und Z jeweils die eingangs bei der Formel III angegebenen Bedeutungen.

Wie aus der obigen Reaktion zwischen den Verbindungen der Formeln I und II ersichtlich, ist das erfindungsgemäße Verfahren dadurch gekennzeichnet, daß die direkte Umsetzung eines Phenoloder Naphtholderivats der Formel II mit einer substituierten oder unsubstituierten Acylaminogruppe mit einem 3-Azetidinol-Derivat der Formel I, das ein tertiäres Stickstoffatom enthält, zu einer Ringöffnung des 3-Azetidinol-Derivats der Formel I führt und daß in einer Stufe das gewünschte 1-(Acylamino-aryloxy)-5-substituierte Aminopropanol-Derivat der Formel III gebildet werden kann, während die Acylaminogruppe des Phenoloder Naphtholderivats bei der Umsetzung überhaupt nicht angegriffen wird, sondern unverändert beibehalten werden kann. Aufgrund dieser charakteristischen Merkmale weist das erfindungsgemäße Verfahren unerwartete große Vorteile auf.

0 9 8 5 2/1161

Die Erfindung wird nachfolgend näher erläutert. Tertiäres Azetidinol-Derivat der allgemeinen Formel I

In dem tertiären Azetidinol-Derivat der oben angegebenen allgemeinen Formel I ist die Gruppe R vorzugsweise eine Alkylgruppe mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, insbesondere mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, oder eine Aralkylgruppe mit 7 bis. 9 Kohlenstoffatomen. Die Alkylgruppe kann entweder eine geradkettige Alkylgruppe oder eine verzweigtkettige Alkylgruppe sein, eine verzweigtkettige Alkylgruppe ist jedoch bevorzugt.

Es ist besonders bevorzugt, daß Z ein Wasserstoffatom (H) oder eine Schutzgruppe (Za) und E eine verzweigtkettige Alkylgruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, beispielsweise eine Isopropyl-, tert.-Butyl-, Isobutyl- und sec.-Butylgruppe bedeutet. Der Fall, in dem R eine Isopropylgruppe bedeutet, ist besonders vorteilhaft. Wenn Z eine Schutzgruppe bedeutet, kann es sich dabei um irgendeine der bekannten Schutzgruppen für die Hydroxygruppe handeln. Bevorzugte Beispiele für die Schutzgruppe Za sind solche der allgemeinen Formel

in der R' irgendeine Gruppe mit solchen Eigenschaften bedeutet, daß die Gruppe

ⁿ als Ganzes unter Reduktionsbedingungen abgespalten werden kann, insbesondere bedeutet R¹ vorzugsweise ein Wasserstoffatom, eine Alkoxygruppe mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen, wie z.B. eine Methoxy-, Äthoxy- und Eropoxycruppo, eine Alkylgruppe mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen, z.B. eine

" 20985?/11R 1

Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- und Isopropylgruppe, ein Halogenatom, wie z.B. ein Chlor- und Bromatom, eine halogenierte Alkylgruppe, wie z.B. eine Trifluormethylgruppe, eine Aminogruppe, eine in eine Aminogruppe überführbare Gruppe, wie z.B. eine Nitrogruppe, oder eine andere Elektronendonatorgruppe und η bedeutet eine ganze Zahl von 1 bis 3, vorzugsweise 1, wobei es besonders bevorzugt ist, daß der Substituent -(E¹) in "4-Stellung des Benzolrings steht, ,sowie Alkoxyalkylschutzgruppen, wie z.B» Methoxymethyl-, Äthoxymethyl- und Benzyloxymethylgruppen.

Unter den tertiären Azetidinol-Derivaten der oben angegebenen allgemeinen Formel I werden vorzugsweise Verbindungen der folgenden Formel Ia verwendet

Z-O-

Ia

in der E eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und Z ein Wasserstoffatom' (H) oder eine Schutzgruppe (Za) bedeuten, die über eine aliphatißche Ätherbindung an das Sauerstoffatom gebunden ist.

Vom Standpunkt der pharmazeutischen Aktivität aus gesehen sind unter den Verbindungen der oben angegebenen Formel Ia die Verbindungen mit einer Isopropyl-, sec.-Butyl-, Isobutyl- oder tert.-Butylgruppe als Gruppe R und einem Wasserstoffatom als Gruppe Z besonders bevorzugt.

Verfahren zur Herstellung von tert.-Azetidinol Derivat der Formel I

Die 1-substituierten 3-Azetidinoie der oben angegebenen allg.e-

209867/11P1

meinen Formel I und die hydroxygeschützten Derivate davon, die in dem erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsmaterialien verwendet werden, sind mit wenigen Ausnahmen neue Verbindungen. Diese Verbindungen können beispielsweise nach einem Verfahren hergestellt werden, das darin besteht, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

Za-O-GH

CH₂-X

IV

in der X ein Halogenatom oder einen reaktiven Esterrest bedeutet und Za wie oben unter Bezugnahme auf die Schutzgruppe Z definiert ist,
mit einem primären Amin der folgenden allgemeinen Formel

in der R wie oben definiert ist,

umsetzt unter Bildung eines 1-substituierten Azetidinol-Derivats der nachfolgend angegebenen allgemeinen Formel, dessen 3-Stellung geschützt ist

Za-O-

Ib

-N-R

und gewünschtenfalls von dem so gebildeten Azetidinol-Derivat der oben angegebenen allgemeinen Formel Ib nach einem an sich bekannten Verfahren, beispielsweise durch Wasserstoffreduktion, die Schutzgruppe Za abspaltet, um es dadurch in ein Azetidinol-Derivat der allgemeinen Formel umzuwandeln

HO

Ic

-N-R

2/1161

in der R wie oben definiert ist.

Beispielsweise kann das 1-Isopropyl-azetidinol der folgenden Formel

HO'

,CH-

-N-CHC

das für die Herstellung der Verbindung der oben angegebenen Formel IHe, d.h. der nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren, am meisten bevorzugten Verbindung, als Ausgangsverbindung verwendet wird, leicht nach einem Verfahren hergestellt werden, das darin besteht, daß man eine Verbindung der folgenden Formel

// \__CHp-O-CH

mit einer Verbindung der folgenden Formel

umsetzt und die erhaltene Verbindung der folgenden Formel

σ—

,CH,

in Gegenwart eines bekannten Beduktionskatalysators, beispielsweise eines Raney-Nickel-Katalysatorsjjuiit Wasserstoff reduziert.

209852/1161

Obwohl die obige Umsetzung zwischen der Verbindung der Formel IV und dem Amin der Formel V in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden kann, um die Bildung von Diaminen oder Polymerisaten als Nebenprodukten zu vermeiden und ein Azetidinol-Derivat der oben angegebenen Formel Ib in hoher Ausbeute zu erhalten, wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten inerten flüssigen Mediums durchgeführt. Als inertes flüssiges Medium ist Benzylalkohol am zweckmäßigsten, es können

jedoch auch andere organische Lösungsmittel, z.B. hochsiedende organische Lösungsmittel wie Xylol, Mesitylen und Decalin,verwendet werden.

Das primäre Amin der obigen Formel V kann dem Eeaktionssystem in Form einer wäßrigen Lösung zugesetzt werden und es ist möglich, die Umsetzung unter Aufrechterhaltung eines solchen Zustandes durchzuführen, daß die Verbindung der obigen Formel IV in der wäßrigen Lösung des primären Amins der Formel V dispergiert ist. Im allgemeinen wird das primäre Amin vorzugsweise in einer die stöchiometrische Menge übersteigenden Menge, beispielsweise in einer Menge von 2 bis 5 Mol pro Mol Verbindung der Formel IV verwendet. Selbst wenn das primäre Amin in einem solchen molaren Überschuß verwendet wird, ist die Bildung von Diaminen als Nebenprodukt kaum zu beobachten. Die Umsetzung kann bei einer Temperatur von 100⁰C oder höher durchgeführt werden. Um die Reaktionszeit abzukürzen, ist es zweckmäßig, die Umsetzung bei 120 bis 160°C durchzuführen. In diesem Falle wird die Eeaktion gewöhnlich 10 bis 5.0 Stunden lang durchgeführt.

Die Wasserstoffreduktion der Verbindung der obigen Formel Ib kann bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches von Raumtemperatur bis 100⁰C unter einem Wasserstoffdruck von 1 bis 100 Atmosphären unter Verwendung eines Metallkatalysators, wie z.B. Raney-Nickel, Raney-Kobalt, Urushibara-Nickel, Palladium und Platin, diirchgeführb v/er den.

209852/1161

Phenol- oder Naphtholderivat der Formel II

Erf indungsgemäß wird irgendein "beliebiger Vertreter der Acylaminophenole und Acylaminonaphthole der folgenden allgemeinen Formel verwendet

Ac-N-Ar-OH ■

in der Ac, Ar und X wie oben definiert sind.

In den Verbindungen der obigen' allgemeinen Formel II können die Gruppen Ac-N- und -OH in irgendeiner der Ortho-, Meta-

und Para-Stellungen an die Phenylengruppe -Ar- gebunden sein, vorzugsweise sind sie jedoch in der Para-Stellung gebunden. Für den Fall, daß die Gruppe -Ar- eine Haphthylengruppe ist, können die beiden obigen Gruppen in den 1,2-, 1,3-, 1,^-, 1,5-, 1,6-, 1,7- und 1,8-Stellungen an die Naphthylengruppe gebunden sein, vorzugsweise sind sie jedoch in der 1,4—, 1»5- oder 1,8-Stellung gebunden.

Wie vorstehend angegeben, bedeutet die Gruppe -Ac in der obigen allgemeinen Formel II einen organischen Säurerest. Beispiele für derartige organische Säurereste sind Acylgruppen, wie Forray1-, Acetyl-, Propionyl-, Benzoyl-, Athoxycarbonyl-, Methoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, p-Methoxybenzyloxycarbonyl- -und tert.-Butyloxycarbonyl-Gruppen; organische Sulfonylgruppen, wie Mesyl-, Benzylsulfonyl- und Tosyl-Gruppen; organische SuIfiny!gruppen, wie Benzolsulfinyl- und Toluolsulfiny1-Gruppen; organische SuI-f enylgruppen, v/ie o-Nitrophenylsulfenyl- und p-ITitrophenylsulfenylßruppen; und organische Phosphonylgruppen, wie Benzolphosphonyl- und Methanphosphonyl-Gruppen. Außerdem wird als eine Atisnaluae eine Triphenylmethylgruppe als äquivalent zu den oben genannten orgsriiijchen »Säureresten verwendet. Diese Triphenyl-

gehört dahor in der vorliegenrlon Anmeldvng

20 985?/1 16-1

zur Gruppe der organische Säurereste. Unter diesen organischen Säureresten sind die Mono- oder Dicarbonsäurereste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen "bevorzugt.

Wenn die Gruppe Y eine Kohlenwasserstoffgruppe bedeutet, sind bevorzugte Beispiele für die Gruppe Y Alkylgruppen mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen, wie Methyl- und Äthylgruppen. Die Gruppen Ac und Y können miteinander verbunden sein unter Bildung einer Diacylgruppe, wie z.B. Äthylendicarbonyl-, Maleyl-, Phthalyl- und Naphthalylgruppen. Wenn Ac ein Dicarbonsäurerest ist, sind die Gruppen Ac und Y in der Formel II miteinander und mit dem Stickstoffatom verbunden. Die Phenylen- oder Naphthylengruppe -Ar- in der obigen Formel II kann 1 bis 3 Substituenten (K^,, Ep oder R₇) haben. Diese Substituenten E^, Ep und E₅, können gleich oder verschieden sein und für eine Alkyl- oder Alkenylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxygruppe oder eine Aminogruppe stehen. E^ und E^ können miteinander verbunden sein unter Bildung einer Alkylen- oder Ketoalkylengruppe oder unter Bildung eines 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Einges durch ein Heteroatom. Die Gruppe -Y in der obigen allgemeinen Formel II bedeutet ein Wasserstoffatom, eine monovalente Kohlenwasserstoffgruppe mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen oder einen organischen Säurerest und außerdem können die Gruppen Ac- und Y- miteinander verbunden sein unter Bildung einer Di- ■ acylgruppe, wi"e sie oben an Hand von Beispielen erwähnt ist. Unter den Phenolen und Naphtholen der obigen Formel II sind diejenigen der Formel

CH_xCO-M-Ar '-0H " Ha

in der Ar' eine Phenyl- oder Naphthylgruppe, vorzugsweise eine Phenylgruppe, bedeutet,

vorteilhaft im Hinblick auf die pharmazeutischen Wirkungen und deshalb sind sie am meisten bevorzugt.

209857/1161

ReaktionsbedinKungen

Erfindungsgemäß werden 1-(Acylamino-aryloxy)~3-substituierte Amino-2-propanol-Derivate (die gewünschten Verbindungen) der folgenden allgemeinen IOrmel

OZ
Ac-H-Ar-O-CH₀-CH-CH₀-MR III

i ■ '

in der Ac, Ar, X, Z und R wie oben definiert sind, gebildet durch Umsetzung eines tertiären Azetidinol-Derivats der obigen Formel I mit einem Phenol oder Naphthol der obigen Formel II, insbesondere mit einem durch eine substituierte oder unsubstituierte Acylaminogruppe substituierten Phenol oder Naphthol, in Gegenwart oder in Abwesenheit eines reaktionsinerten organischen Lösungsmittels.

Die Umsetzung kann in Abwesenheit oder in Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels, vorzugsweise eines nicht-polaren organischen Lösungsmittels, wie z.B. Benzol, Xylol, Ä'ther, Benzylalkohol, Decalin und Dioxan, durchgeführt werden. Im allgemeinen läßt man die erfindungsgemäße Reaktion bex erhöhten Temperaturen innerhalb des Bereiches von I30 bis 250⁰C, vorzugsweise von 150 his 180⁰C, fortschreiten, der Temperaturbereich ist jedoch für die vorliegende Erfindung nicht besonders kritisch. Die Umsetzung kann unter Atmosphärendruck oder unter erhöhtem Druck durchgeführt werden. Die erfindungsgemäße Reaktion läuft,selbst in Abwesenheit eines Katalysators glatt ab, gewünscht enfalls ist es jedoch auch möglich, einen basischen Katalysator, wie z.B. festes Kaliumhydroxyd, Natriumhydroxyd oder (Driäthylaioin, oder einen sauren Katalysator, wie z.B. Trifluoressigsäure, oder ein stark saures Kationenaustauscherharz zu verwenden. . ;

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird ein

209852/1161

tertiäres Azetidinol-Derivat der oben angegebenen Formel I mit einem Phenol- oder Naphtholderivat der oben angegebenen Formel II in geschmolzenem Zustand oder in Gegenwart eines reaktionsinerten organischen Lösungsmittels, wie z.B. Benzylalkohol und Xylol, in Gegenwart eines festen Alkalihydroxyds in einer Menge von 1/100 bis 1/10 Mol pro Mol Phenol oder Naphthol umgesetzt. Bei dieser Ausführungsform ist es von Vorteil, das Phenol oder Naphthol in einem geringen Überschuß gegenüber dem tertiären Azetidinol-Derivat, beispielsweise in einer Menge von mindestens 1,1 Mol, vorzugsweise von mindestens etwa 1,2 Mol pro Mol des tertiären Azetidinol-Derivats, zu verwenden. Bei dieser Reaktion werden Produkte der oben angegebenen allgemeinen Formel III gebildet. Demgemäß wird erfindungsgemäß bei Umsetzung eines Azetidinol-Derivats der oben angegebenen Formel Ia mit einem Phenol oder Naphthol der oben angegebenen Formel Ha unter den oben angegebenen Reaktionsbedingungen ein 1-(Acylamino-aryloxy)-3-substituiertes Amino-2-propanol-Derivat der folgenden allgemeinen Formel gebildet

OZ
CH_xCO-NH-Ar'-0-CH₀-CH-CH₀-NHR' HIc

in der Ar¹, Z und R' wie oben definiert sind.

Wenn Z in der obigen Formel IHc eine Schutzgruppe (Za) bedeutet, wird die erhaltene Verbindung der bekannten Hydrierungsreaktion, beispielsweise in Gegenwart eines der oben genannten Reduktionskatalysatoren, unterworfen, um dadurch die Schutzgruppe (Za) abzuspalten und ein 1-(Acylamino-aryloxy)-3-substituiertes Amino-2-propanol-Derivat der folgenden allgemeinen Formel zu bilden

OH

CH-, CO-NH-Ar' -0-CH₀-CH-CH₀-MR¹ IHd 5 2 2

in der Ar' und R¹ wie oben definiert sind.

209852/1161

Unter den nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Produkten sind unter dem Gesichtspunkt der pharmazeutischen Wirkung die Produkte bevorzugt, in denen Z in der obigen allgemeinen Formel III ein Wasserstoffatom bedeutet, nämlich die Produkte, in denen die Schutzgruppe (Za) abgespalten ist. Die Produkte der oben angegebenen Formel III oder HIc, insbesondere die Produkte, in denen die Schutzgruppe (Za) abgespalten ist (z.B. die Produkte der Formel Illd), können in Form der freien Basen gewonnen werden. Es ist auch möglich, die freien Basen in ihre Säureadditionssalze zu überführen. Beispiele für solche Säureadditionssalze sind die Salze von nicht-toxischen anorganischen oder organischen Säuren, wie z.B. die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Succinate, Tartrate und Salicylate. Die nicht-toxischen Säureadditionssalze der Verbindungen der oben angegebenen allgemeinen Formel III können auch direkt hergestellt werden durch Umsetzung.eines Additionssalzes eines tertiären Azetidinol-Derivats der obigen Formel I mit einer der oben erwähnten nicht-toxis'chen Säuren, mit einem Phenol oder Naphthol der obigen allgemeinen Formel III. Demgemäß können durch Umsetzung der nicht-toxischen Säureadditionssalze der.Verbindungen der Formel Ia mit Verbindungen der Formel Ha direkt die nicht-toxischen Säureadditionssalze der 1-(Acylamino-aryloxy)-3-substituierten Amino-2-propanol-Derivate hergestellt werden.

Für die Umsetzung'zur direkten Herstellung der nicht-toxischen Säureadditionssalze der Verbindungen der Formeln III, IHc und IHd können die gleichen Heaktionsbedingungen, wie sie weiter oben in Bezug auf die Synthese der freien Basen angegeben sind, angewendet werden. Für den Fall, daß die obige Umsetzung in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt wird., werden vorzugsweise organische lösungsmittel verwendet, die in der Lage sind, die Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I oder Ia mindestens teilweise zu lösen. Als solche Lösungsmittel können mit Vorteil polare Lösungsmittel verwendet werden, wie z.B.

209852/1161

Benzylalkohol, Phenäthylalkohol und Dioxan. Biese polaren Lösungsmittel haben vorzugsweise eine Basizität, die nicht höher ist als diejenige von Anilin und die Verwendung von nicht-basischen polaren Lösungsmitteln ist besonders bevorzugt und vorteilhaft.

Nachfolgend werden zur Erläuterung der Erfindung Beispiele von typischen Verbindungen, die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhalten werden, aufgezählt, es sei jedoch darauf hingewiesen, daß die Erfindung auf diese Verbindungen nicht beschränkt ist.

*1-tert»JButylamino-3-(4-' -acetylamino-2', 3' -

dimethy!phenoxy )-2-propanol
M^iso-PropylaminG^-CV-acetylamino-phenoxy)-^- propaneI
*1-tert.-Butylamino^-C^'-acetylamino-phenoxy)-2-propanol
*1-isotrPropylamino~3-(2' -acetylamino-phenoxy)-2-propanol
*1-tert.Butylamino-3-(2'-acetylamino-phenoxy)~2-propanol
*1-(^zl-¹-Acetylamino-1^l"-naphthyloxy)-3-(tert»-

butylamino)-2-propanol
^i-iso-Eropylamino-J-C^'-acetylamino-phenoxy)^- benzyloxypropan und
*1-tert.-Butylamino-3-(^/l-^t-acetylamino-2^l ,3¹*- dimethylphenoxy)-2-benzyloxypropan

Die Produkte der Formel III, in der Z ein Wasserstoffatom bedeutet, die Vertreter der oben angegebenen Verbindungen darstellen, weisen ausgezeichnete ß-adrenergische Blockierungseigenschaften auf und sind sehr wirksam bei der Heilung und Verhinderung von Ooronarstörungen, wie z.B. Herzattacken und Arrhythmien.

209852/1161

Unter den nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Produkten der Formel III oder IHo sind die Produkte mit einer Schutzgruppe (Za)₁ neue Verbindungen und sie sind nicht nur brauchbar als Zwischenprodukte für die Synthese der von der Schutzgruppe (Za) freien Produkte, nämlich der Produkte, in denen Z ein Wasserstoffatom bedeutet, sondern auch als Mittel gegen Magen- und Zwölffingerdarmgeschwüre, da sie eine Akti- . vität zur Steuerung der Magensaftseferetion aufweisen.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein.

Beispiel 1

In einem Stickstoffstrom wurden 11,6 Teile p-Acetamidophenol und 8,1 Teile 1-Isopropyl-3-azetidinol in 50 Teilen Benzylalkohol gelöst und in diesem Zustand wurden 0,3 Teile Kaliumhydroxyd zu der Lösung zugegeben. Die Lösung wurde 6 Stunden lang unter Rühren auf 140⁰O erhitzt. Nachdem die Mischung abgekühlt worden war, wurde sie mit 2 η Chlorwasserstoffsäure extrahiert und der Extrakt wurde alkalisch gemacht, wobei eine ölige Substanz erhalten wurde, die dann mit Chloroform extrahiert wurde. Der Extrakt wurde zur Trockne eingeengt und der Rückstand wurde aus n-Butylaceüat umkristallisiert und man erhielt 13,3-Teile 1— (4'-Acetamidophenoxy)-3-isopropylamino-2-propanol in einer Ausbeute von 69 %, F. 133 bis 134-⁰C. Das Hydrochlorid von 1-(4-'-Acetamidophenoxy)-3-isopropylamino-2-propanol hatte einen Schmelzpunkt von 139 bis 142⁰C.

Beispiel 2

Eine Mischung von 16,6 Teilen p-Acetamidophenol und-20,5 Teilen ' 1-(Isopropyl)-3~benzyloxy-azetidin wurde 8 Stunden lang unter Rühren in einem Stickstoff gasstrom auf 170°C erhitzt. Die Reak·- tionsmischung wurde dann abgekühlt und in 100 Teilen Ither ge-

209852/1161

löst. Die Lösung wurde mit 5° Teilen Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der Äther wurde abdestilliert und der Rückstand wurde destilliert, wobei man 20,5 Teile 1-(p-Acetainidophenoxy)-2-benzyloxy-3-(isopropylamino)propan erhielt, Kp. 193 bis 196°C/O,5 mm Hg.

Beispiel 3

Zu 3»6 Teilen 1-(p-Acetamidophenoxy)-2-benzyloxy-3-(isopropylamino)propan wurden 10 Teile Äthanol zugegeben. Dann wurden zu der Mischung in einem Autoklaven 4 Teile Raney-Nickel enthaltendes Äthanol zugegeben und es wurde 5 Stunden lang bei 40⁰G hydriert, während der Wasserstoffdruck in dem Autoklaven bei 4-0 kg/cm" gehalten wurde. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und der Katalysator wurde durch Filtrieren entfernt. Nach dem Einengen des Filtrats erhielt man 2,4 Teile 1-(p-Acetamidophenoxy)-3-(isopropylamino)-2-propan mit einem Schmelzipunkt von 132 bis 134⁰G.

Beispiel 4

Eine Mischung von 16,6 Teilen p-Acetamidophenol und 11,5 Teilen 1-(Isopropyl)-3-azetidinol in Decalin wurde 5 Stunden lang unter Rühren in einem Stickstoffstrom auf 150⁰C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und in Äther gelöst. Die Lösung wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der Äther wurde abdestilliert und bei dem erhaltenen Rückstand handelte es sich um 18,9 Teile 1-(p-Acetamidophenoxy)-3-(isopropylamino)-2-propanol, F. 133 bis 135°C·

Beispiel 5

In 50 Teilen Benzylalkohol wurden 19,7 Teile 4-Acetamido-2,3-xylenol und 12,9 Teile 1-tert.-Butyl-3-azetidinol gelöst und zu der Lösung wurden unter Erhitzen.derselben in einem Stickstoff-

209852/1161

strom auf 10O⁰C 0,5 Teile Kaliumhydroxyd zugegeben. Die Mischung wurde dann 8 Stunden lang unter Rühren auf 140⁰C ,erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und es wurden 100 Teile 2 & Chlorwasserstoff säure zugegeben. Die., erhaltene saure wäßrige Lösung wurde zweimal mit 50 Teilen Äthylacetat gewaschen» Die Wasserschieht' wurde durch Zugabe" von 8 Teilen 4 η NaOH alkalisch gemacht und dreimal mit 50 Teilen Ithylacetat extrahiert* Die Ithylacetatschicht wurde mit 5P- Teilen ^Wasser gewaschen, über.wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und. dann eingeengt» Wenn man das Konzentrat im Dunkeln.stehen ließ, fielen Kristalle aus. Nach der IJmkrist al !isation aus .'. Äthylacetat erhielt man 12,4 Teile 1-(4'-Acetamido-2¹-,3'*

xyloxy)-3^<i-tert,-butylamino-2'-propanol in einer Ausbeute von 52 %, F. 107 bis 108⁰C. . . " . ■

Das 4-Äcetamido-2,3-xyienol wurde wie folgt hergestellt:

In einem Stickstoffstrom wurden 5»3 Teile fein gemahlenes 4-Aiaino-2,3-xylenolhydrochlorid mit 3 Teilen fein gemahlenem wasserfreiem Natriumacetat gut gemischt* Zu dieser Mischung wurde eine Mischung von 3 Teilen wasserfreier Essigsaure und 6 Teilen Eisessig zugegeben und die erhaltene Mischung wurde 3 Stunden, lang unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und der erhaltene Feststoff wurde in 5Ö Teilen heißem Wasser gelöst. Beim Abkühlen der Lösung fielen Kristalle aus. Nach der Umkriställisatiön aus Wasser erhielt man 4,5 Teile 4-Acetamido-2₅3*-xylenol in einer Ausbeute von 83 %·> F. 180 bis 181⁰C '._: . '

Beispiel 6 ·

20,6 Teile 4-Methansulfonamidophenol, 11,5 Teile 1-Isopröpyl^ ■ 3-azetidinol und 0,5 Teile KaÜumhydroxyd wurden in 50.Teilen' Benzylalkohol gelöst und die Lösung wurde 20 Stunden lang unter Rühren auf 130°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt

20 9852/1

und auf die gleiche Weise wie in Beispiel 4 behandelt. Die erhaltene Äthylacetatlösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt und nach der Zugabe von Petroläther zu dem Konzentrat bildeten sich Kristalle. Nach der Umkristallisation aus Athylacetat und Petroläther erhielt man 14,4 Teile 1-(4'-Methansulfonamido-phenoxy)-3-isopropylamino-2-propanol in einer Ausbeute von 48 %, P. 125 bis 127°C.

Beispiel 7

Nach den in den vorausgegangenen Beispielen beschriebenen Verfahren wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

Chemische Struktur Schmelzpunkt

OCH₂CH(Oh)CH₂NHCH C' 98 - _1O1«_C

^CH₃ ^U<

NHCOCHo

OCH₂CII(OH)CII₂NHC(Ch₃ )₃

123 - 125⁰C.

NHCOCHo

209852/1161

OCHoCH(OH)CHoNKCH

CHo

NHCOCHo

175 - 177 C

OCH₂CH (OH) CK₂NHC ( CH^)

NHCOCH

120 - 122^UC.

OCHoCH(OH)CHpNHCH

171 - 173 C₁

OCH₂CH(OH)CH₂NHCH

NFICO

OCH₂Cn(OH)CH₂NHCH

„ CH₃ -CHo .177 - 180⁰C.

126 - 127 C.

NHCOCII=CHCH,

209852/1161

CTi
OCH₂CII(OH)CH₂IMIiCII ^ " ³

CH
0CH₂CH(0H)CHpNHCH Γ" ³

CH₃ 97 „

SO₂CH₃

Beispiel 8

21,9 Teile 2-Benzyloxy-1,3-dichlorpropan, 59,1 Teile Isopropylamin und 59»1 Teile Wasser wurden in einen Autoklaven gegeben und die Mischung wurde 48 Stunden lang unter Rühren erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt und auf die gleiche V/eise wie in Beispiel 1 behandelt, anschließend wurde unter vermindertem Druck destilliert. Auf diese Weise erhielt man 17>^/+ Teile 3-Benzyloxy-1-(isopropyl)-azetidin in einer Ausbeute von 85 %i Kp. 105 bis 107°C/2 mm Hg.

Beispiel 9

21,9 Teile 2-Benzyloxy-1,3-dichlorpropan, 71,3 Teile tert.-Bu~ tylamin und 50 Teile Wasser wurden in einen Autoklaven gegeben und die Mischung wurde 48 Stunden lang unter Rühren auf 90 C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 behandelt, anschließend unter vermindertem Druck destilliert. Auf diese Weise erhielt; man 17,5 Teile

209857/11B1

3_i-Benzyloxy-1-(tert.-butyl)azetidin in einer Ausbeute von 80 %,· Kp. 94 bis 96°C/2 mmHg. .

■ Beispiel 10 . :

Eine Lösung von 4,1 Teilen 3-Benzyloxy-1-(isopropyl)azetidin in 30 Teilen Äthanol wurde zusammen mit 2 Teilen Raney-Nickel als Katalysator in einen Autoklaven gegeben und unter einem Wasserstoffgasdruck von 100 Atmosphären wurde die Mischung zur Durchführung der Reduktion 15 Stunden lang bei 40 C gerührt. Der Katalysator wurde durch Filtrieren entfernt und die zurückbleibende Äthanollösung wurde zur Trockne eingeengt. Die erhaltene ölige Substanz wurde unter vermindertem Druck destilliert odex' in η-Hexan gelöst und abgekühlt,. Auf diese Weise, erhielt man 1,9 Teile 1~(Isopropyl)-3-azetidinol in Form weißer Kristalle. Die Ausbeute betrug 82 %, .das Produkt hatte einen Schmelz* punkt von 56 bis 57°C uncL einen Siedepunkt von 75 bis 76 C bei 3 mmHg.

Beispiel 11 . _: .

Eine Lösung von 4,4 Teilen 3-Benzyloxy-1-(tert.-butyi)azetidin in 30 Teilen Äthanol wurde zusammen mit 2 Teilen Raney-Nickel als Katalysator in einen Autoklaven gegeben. Unter einem Wasserstoff gasdruck von 100 Atmosphären wurde die Mischung zur Durchführung der Reduktion 15 Stunden lang bei 40⁰C gerührt., Dei? Ka-• talysator wurde durch Filtrieren abgetrennt und die zurückblei- · bende Äthanollösung wurde zur Trockne eingeengt. Die erhaltene ölige Substanz wurde in η-Hexan gelöst und gekühlt. Auf diese " Weise erhielt man 2,0 Teile 1-(tert.-Butyl)-3-azetidinol in einer Ausbeute von 76 %, F. 42 bis 43°C.

Beispiel 12 · " . , ·

In einem Stickstoffstrom wurden 11,6 Teile p-Acetamidophenol und 16,0 Tei3?e 1-Isopropyl~3-azetidinolhydrochlOrid in 50 Teilen

209852/1161

2222Λ71

Benzylalkohol gelöst und die Lösung wurde 6 Stunden lang unter Kühren auf 140⁰C erhitzt. Nach dem Eindampfen der Reaktionsmischung wurde der Rückstand aus Methanol/Äthylacetat umkristallisiert und man erhielt 14,2 Teile 1-(4'-Acetamido-phenoxy)~ 3-isopropylamino-2-propanolhydrochlorid, i¹. 140 bis 142⁰O.

Beispiel 13

In einem Stickstoffstrom wurden 19 »7 Teile 4-Acetamido-2,3-xylenol und 17»1 Teile i-tert.-Butyl-azetidinolhydrochlorid zu 50 Teilen Benzylalkohol zugegeben und die Mischung wurde 6 Stunden lang unter Rühren auf 15O⁰C erhitzt. Fach dem Eindampfen der Mischung wurde der Rückstand aus Methanol/Äthylacetat umkristallisiert und man erhielt 13 Teile*1-(4'-Acetamido-2¹,3¹-xyloxy)-3-isopropylamino-2-propanolhydrochlorid, 1. 129 bis 131°C.

Beispiel 14

In einem Stickstoffstrom wurden 11,6 Teile p-Acetamidophenol und 15,3 Teile 1-Isopropyl-3-azetidinolhydrochlorid miteinander gemischt und die Mischung wurde 5 Stunden lang auf 145°C erhitzt. Die erhaltene Reaktionsmischung wurde aus Methanol/lthylacetat umkristallisiert und man erhielt 11,7 Teile 1-(4'~Acetamidophenoxy)-3-isopropylamino-2-propanolhydroChlorid, .F. 139 bis 141⁰C.

Patentansprüche:

20985?/1161

Claims

Patentansprüche

/V
. ) 1-(Acylamino-aryloxy)-3-aminopropanol-Derivate, gekenn-

iichnet durch die allgemeine IPormel ;

OZ

Ac-N-Ar-O-CH₂-CH-CH₂-BHR (III)

worin bedeuten:.

Ar einen substituierten oder unsubstituierten Benzol- oder Naphthalinring,

Ac einen organischen Säurerest,

Y ein Wasserstoffatom, einen monovalenten Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen oder einen organischen Säurerest oder zusammen mit der Gruppe Ac eine Diacylgruppe,

Z ein Wasserstoffatom oder eine über eine aliphatisch^ Ätherbindung an das Sauerstoffatom gebundene Schutzgruppe und

R eine Alkyl- oder Aralkylgruppe,

sowie deren nicht-toxische Säureadditionssalze.
2. 1-(Acylamino-aryloxy)-3-amino-2-propanol-Derivate, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel

OZ

CH_xCO-MI-Ar · -0-CH₀-CH-CH₀-NHR'

worin bedeuten:

Ar¹ eine Phenyl- oder Naphthy1gruppe,

R'. eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und

209852/1161

Z ein Wasserstoffatom oder eine über eine aliphatische Ätherbindung an das Sauerstoffatom gebundene Schutzgruppe ,

sowie ihre nicht-toxischen Säureadditionssalze.
3. Verfahren zur Herstellung von 1-(Acylamino-aryloxy)-3-aminopropanol-Derivaten der allgemeinen Formel

OZ

Ac-N-Ar-O-CH₀-CH-CH₀-NHR (III)

worin bedeuten:

Ar einen substituierten oder unsubstituierten Benzol- oder Naphthalinring,

Ac einen organischen Säurerest,

Y ein Wasserstoffatom, einen monovalenten Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen oder einen organischen Säurerest oder zusammen mit der Gruppe Ac eine Diacylgruppe,

Z ein Wasserstoffatom oder eine über eine aliphatische Ätherbindung an das Sauerstoffatom gebundene Schutzgruppe und R eine Alkyl- oder Aralkylgruppe, sowie der nicht-toxischen Säureadditionssalze davon, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

Z-O-

(D

-N-R

in der Z und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, oder ein nicht-toxisches Säureadditionssalz davon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

Ac-N-Ar-OH

209852/1161

in der Ar, Ac und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt und gewiinschtenfalls die erhaltene Verbindung, der Formel III in ein nicht-toxisches Säureadditionssalz überführt.

ι - ■ .
4. Verfahren zur Herstellung von 1-(Acylamino-aryloxy)-3-amino-2-propanol-Derivaten der allgemeinen Formel

¹ OH

Ac-N-Ar-O-CH₂-CH-CH₂-KHR (illb) Y

in der Ac, Ar und Y die in Anspruch 3 angegebenen Bedeutungen besitzen, oder ihrer nicht-toxischen Säureadditionssalze gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Schutzgruppe (Za) einer Verbindung der allgemeinen Formel

OZa

Ac-N-Ar-O-CH₂-CH-CH₂-WHR (HIa) Y

in der Ac, Ar und Y die in Anspruch 3 angegebenen Bedeutungen besitzen und Za eine durch eine aliphatische Ätherbindung an das Sauerstoffatom gebundene Schutzgruppe bedeutet, abspaltet und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der Formel IHb in ein nicht-toxisches Säureadditionssalz überführt.
5. Verfahren zur Herstellung von 1-(Acylamino-aryloxy)-3-amino-2-propanol-Derivaten der allgemeinen Formel

OH
CH₅CO-MI-Ar' -0-CH₂-CH-OH₂KHR' (IHd )

Y ...■■■-··. worin bedeuten:

Ar¹ eine Phenyl- oder Naphthylgruppe und

RV eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, -

209852/1161

oder ihrer nicht-toxischen Säureadditionssalze gemäß Anspruch dadurch gekennzeichnet, daß man ein Azetidinol-Derivat der allgemeinen Formel

Z-O

(Ia)

-N -

in der R¹ wie oben definiert ist und Z ein Wasserstoffatom oder eine durch eine aliphatische Ä'therbindting an das Sauerstoffatom gebundene Schutzgruppe bedeutet,

oder ihr nicht-toxisches Säureadditionssalz mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

CH₃CO-M-Ar'-0H (Ha)

in der Ar¹ wie oben definiert ist,

umsetzt unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel

OZ
OH₃CO-MI-Ar · -0-CH₂-CH-CH₂-KHR' ( HIc )

in der Ar¹, R' und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, und, falls in der obigen Formel IHc Z eine wie oben definierte Schutzgruppe bedeutet, die so gebildete Verbindung der Formel IHc reduziert und 'gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung in ein nicht-toxisches Säureädditionssalz überführt.

2O985?/11B1