DE2053759A1

DE2053759A1 - Derivate von Arylbutanolen und Arylketonen und deren Saureadditions salze. Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung

Info

Publication number: DE2053759A1
Application number: DE19702053759
Authority: DE
Inventors: Hisao Nishinomiya Nakao Masaru Sasjima Kikuo Toyonaka Maruyama Isamu Minoo Katayama Shigenari Takarazuka Yamamoto, (Japan) P
Original assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date: 1969-11-04
Filing date: 1970-11-02
Publication date: 1971-05-27
Also published as: GB1294720A; CH557823A; FR2073326B1; NL7016097A; BE758380A; FR2073326A1

Description

DIPL.-CHEM. DR. ELISABETH JUNG DIPL-CHEM. DR. VOLKER VOSSIUS DIPL-PHYS. DR. JÜRGEN SCHIRDEWAHN PATENTANWÄLTE

MÖNCHEN 23,

CLEMENSSTRASSE 30

TELEFON 345067

TELEGRAMM-ADRESSE: INVEHT/MDNCHEN

TELEX 5-29 686

u.Z.: F 663 C (vdB/kä) POS--2J5671

SUMITOMO CHEHICAI COMPANY, LTD., Osaka, Japan

2. November I970

" Derivate von Arylbutanolen und Arylketonen und deren Säureadditionasalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung "

Prioritäten: 4. November 1969, Japan, Nr. 88 514/69,

9. Dezember 1969, Japan, Nr. 99 197/69,

10. Dezember 1969, Japan, Nr. 99 628/69,

12. Dezember 1969, Japan, Nr. 100 297/69 und

13. Mai

1970, Japan, Nr. 41 175/70

Gegenstand der Erfindung sind Derivate von Arylbutanolen und Arylketonen der allgemeinen Formeln (II) und (I)

Ar-CH- CH₀CH₀-CH₀ -

OH

N N

- (CH₀L - R

(II)

/—\

Ar-C- CH₂CH₂-CH₂ - N N - (CH₂) - R 0

(D

in denen Ar die Puryl-, Ehienyl- oder Phenylgruppe oder ein Rest der allgemeinen Formel (Ia)

109822/2203

(Ia) κ —

ist,in der r ein Wasserstoff- oder Halogenatom, die Trifluormethylgruppe oder ein Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, R ein W_asserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest der allgemeinen Formel (Ib)

R²
Y=/ (Ib)

in der r ein Wasserstoff- oder Halogenatom, oder ein Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, oder einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Rest mit Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefelatomen bedeutet, der gegebenenfalls durch Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist, und m den Wert O, 1 oder 2 hat, und deren Säureadditionssalze.

Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein 1-ß-Acrylpropionylpiperazin-Derivat der allgemeinen Formel (III)

/—\
Ar-C- CH₉CH₉ - C - N N- (CH₉)_m - R (III)

Il ^{C 6} Il \ / *- ^m

0 0

in der Ar, R und m die vorstehenden Bedeutungen besitzen, mit einem Reduktionsmittel behandelt und gegebenenfalls die erhaltenen Arylbutanol-Derivate der allgemeinen Formel (II)

Ar-CH- CH₂CH₂ - CH₂ - N N- (CH₂)_m - R (II) OH

in der Ar, R und m die vorstehenden Bedeutungen besitzen, mit einem Oxydationsmittel umsetzt, sowie gegebenenfalls die Verbindungen der allgemeinen Formeln (II) und (I) in an sich bekannter Weise in ein Säureadditionssalz überführt.

109822/2203*

— ^5 —

Das erfindungsgemässe Verfahren kann durch das nachstehende Reaktionsschema wiedergegeben werden:

Ar - C-CH₀CH₀-C - N H- (CII₀) - R (III)

11 ^ ^ Ii \ / ^m

Il

Reduktion

4/

Ar - CH-CII₀CH₀-CH₀ - IT IT - (CII₉L -R (II) OH

Oxydation

Ar - C-CH₀CH₀-CII₉ - U N- (CH₉L - H. (I) O ^λ—'

Die erfindungsgemäss erhältlichen Arylketon-Derivate der allgemeinen Formel (I) sind ausgezeichnete Beruhigungsmitte? für das Zentralnervensystem und können daher als Tranquilizer, Anaigetika und Sedativa verwendet werden. Beispielsweise ist J-/4-(ο-Methoxyphenyl)—1—piperazinyl/-p-fluorbutyrophenon als Verbindung mit einer sehr guten psychotropen Wirkung bekannt.

Die nach der ersten Stufe des erfindun_t~sgemässen Verfahrens hergestellten Arylbutanol-Derivate sind ebenfalls als Tranquilizer, Analgetika oder Sedativa, sowie als Zwischenprodukte für Arzneimittel verwendbar« Gleiches gilt für die Säureadditionssalze der Arylbutanol- und Arylketon-Derivate.

Beispiele von Alkylresten in den vorstehend genannten allgemeinen Formeln (I), (Ia), (Ib), (II), (III) und der weiter unt«en genannten allgemeinen Formel (II¹) sind Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- oder Isopropylcruppen.

2053753

— Λ. —

Beispiele von Alkoxyresten in den vorstehend genannten Formeln sind Methoxy-, Äthoxy-, n-Propoxy-,oder Isopropoxygruppen.

Beispiele von Halogenatomen sind Fluor-, Chlor-, Brom- oder J3datome. ^:

Beispiele von heterocyclischen Resten sind die Pyridyl-, Pyrimi'i nyl-, Thiazolyl-, Thiadiazolyl-, Imidazolyl- oder Morpholylgruppe.

Das erfindungsgemässe Verfahren wird nachstehend anhand der einzelnen Stufen näher erläutert.

Stufe 1: Reduzieren von 1-ß-Aroylpropionylpiperazin· Derivaten Bei diesem Verfahren wird die Reduktion in einem geeigneten organischen Lösungsmittel unter Verwendung der verschiedensten Reduktionsmittel durchgeführt. Beispiele bevorzugter Reduktionsmittel sind Komplexe von Metallhydriden. Besonders bevorzugt sind Lithiumaluminiumhydrid, Diboran oder eine Verbindung aus Natriumborhydrid und Aluminiumchlorid. Da die Reduktionsmittel in stöchiometrischer Menge oder auch im Überschuss verwendet werden können, werden die entsprechenden Arylbutanol-Derivate im allgemeinen in hohen Ausbeuten erhalten, Die Reaktion wird bei Temperaturen von O C bis zum Siedepunkt eines lösungsmittel, vorzugsweise bei 10 bis 100 C, durchgeführt. Wenn ein Komplex eines Metallhydrids als Reduktionsmittel verwendet wird, können beispielsweise Diäthyläther, Di-n-butyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Methylal, N-Äthylmorpholin, Diäthylenglykol-dimethyläther oder Äthylenglykol-dimethyläther als lösungsmittel verwendet werden. COPY

10982?/?203

Nach der Beendigung der Reaktion wird der Überschuss des Reduktionsmittels bzw. der sich damit gebildete Komplex durch Zufügen von V/asser, Alkohol oder Äthylacetat zersetzt. Anschliessend kann man das Arylbutanol-Derivat isolieren und gegebenenfalls durch Umkristallisieren weiter reinigen. Gewünsentenfalls kann die Verbindung in ein Säureadditionssalz durch Behandeln mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt werden. Beispiele von Säureadditionssalzen sind die Hydrochloride, Sulfate, Phosphate, Hydrobromide, Rhodanide, Acetate, Propionate, Oxalate, Citrate, Maleate, Tarträte, Fumarate, Maleinate, Succinate, Glykolate, Benzoate, Cinnamate, p-Aminosalicylate, Salicylate, Methansulfonate oder Ascorbate.

liach dem vorstehenden Verfahren werden die Arylbutanol-Derivate (II) in hohen Ausbeuten erhalten.

Beispiele erfindungsgemäss erhältlicher Arylbutanol-Derivate sind: l-Cp-Pluorphenyl)-4-(4-methyl-l-piperazinyl)-l-butanol, ', l-(p-Fluorphenyl)-4~(4-äthyl-l-piperazinyl)-l-butanol, \ l-(p-Fluorphenyl)-4-(4-isopropyl-l-piperazinyl)-l-butanol, l-(p-Pluorphenyl)-4-(4-benzyl-l-piperazinyl)-l-butanol, l_(p_]?l_Uorphenyl)-4-(4-ß-phenäthyl-l-piperazinyl)-l-butanol,

l-(p-Fluorphenyl)-4-/*4-(ß-p-chlor-phenäthyl)-l-piperazinyl/-lbutanol,

l-(p-I¹luorphenyl)-4-/4-(ß-p-methoxyphenäthyl)-l-piperazinyl7-l~ butanol,

l-(p-Fluorphenyl)-4-/4-(ß-p-methylphsnäthyl)-l-piperaziny\7-lbutanol,

l-(p-Methylphenyl)-4-(4-ß-phenäthyl-l-piperazinyl)-l-butanol, l-(p-Fluorphenyl)-4-(4-phenyl-l-piperazinyl)-l-butanol,

109827/2203

«Μ Q WW

l-(p-Fluorphenyl)-4-/4-(o-chlorphenyl)-l-piperazinyl7-l-butanol, l-(p-Fluorphenyl )-4-/4-( o-bromphenyl )-l~piperazinyl7-l-"butanol, l-(p-Eluorphenyl)-4-/4-(o-3odphenyl)-l-piperazinyl7-l-"butaxiol, l~(p-Pluorphenyl)-4-/4-(o-fluorphenyl)-l-piperazinyl7-l-butanol,

l-{p-Fluorphenyl)-4-/4-(o-methoxyphenyl)-l-piperazinyl7-l-■butanol,

l-(p-Fluorplienyl )-4-/4— (m-methoxyphenyl )-l-piperazinyl/-lfcutanol,

l-(p-Fluorphenyl)-4-Z4-(p-methoxyphenyl)-l-piperazinyl/-lbutanol,

l-(p-Fluorphenyl)-4-Z4-(o-äthoxyphenyl)-l-piperazinyl7-l-butanol, l-(p-Fluorphenyl)-4-Z4-(o-methylphenyl)-l-piperazinyl/-l-butanol,

l-(p-Chlorphenyl)-4-/4-(o-methoxyphenyl)-l-piperazinyl/-lbutanol,

l-(p-Methylphenyl)~4-A~(o~methoxyphenyl)-l-piperazinyl/~lbutanol,

l-(p-Methoxyphenyl )-4~/4-( ο-*¹¹¹⁶ thoxyphenyl )-l-piperazinyl7-l~ butanol_y

l-(p-Äthoxyphenyl)-4-Z4-(o-methoxyphenyl)-l~piperazinyl_7-lbutanol,

l-(p-Isopropoxyphenyl)-4-/4-(o-methoxyphenyl)~l-piperazinyl/-lbutanol,

l_(p-.T_rifluormethylphenyl)-4-/4-(o-methoxyphenyl)-l-piperazinyl/-1-butanol,

l-(m-Fluorphenyl)-4-/4-(o-methoxyphenyl)-l-piperazinyl/-l-butanol, l-(o-Fluorphenyl)-4-/4-(o-methoxyphenyl)-l-piperazinyl/-l-butanol, l-(2-Furyl)-4-/4-(o-methoxyphenyl)-l-piperazinyl7-l-"butanol, l-(2-Thienyl)-4-/4-(o-methoxyphenyl)-l-piperazinyl7-l-butanol_# l-(p-Fluorphenyl)-4-/4-(2-pyridyl)-l-piperazinyl7-l-butaaol, l-( p-Fluorpheny 1 )-4-/4-( 2-taiazolyl )-l-plperazinyl7-l-buta»c 1 uad l-(p-Fluorphenyl)-4-/4-(2-axazolyl)-l-piperazinyl7-l-butanol.

Stufe 2: Oxydieren der Arylbutanol-Perivate

Die nach der vorstehenden Stufe 1 erhaltenen Arylbutano!-Derivate (II) werden dann in hohen Ausbeuten zu den entsprechenden Arylketon-Derivaten der allgemeinen Formel (I) oxydiert. Erfindungsgemäss können die verschiedensteh Oxydationsmittel verwendet werden. Beispiele derartiger Oxydationsmittel sind Mangandioxid, Chromsäure, Chromate, Sauerstoff, Ozon, Dimethylsulfoxid Kaliumpermanganat, Osmiumoxid oder organische Persäuren. Es kann auch die Oxydation nach Oppenauer oder eine PhotoOxydation angewendet werden. Die Oxydation wird im allgemeinen in V/asser oder in einen organischen Lösungsmittel bei Temperaturen von O bis 40 C durchgeführt. Man kann auch niedrigere oder höhere Temperaturen anwenden. Beispiele organischer Lösungsmittel bei der Oxydation sind Petroläther, Äther, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Benzol, Essigsäure, Aceton, Pyridin oder Äthylacetat.

Die erhaltenen Arylketon-Derivate (I) können gegebenenfalls mit einer anorganischen oder organischen Säure analog dem in Stufe 1

beschriebenen Verfahren in Säureadditionssalze überführt werden.

Nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhältliche Verbindungen sind beispielsweise:

^"-(4-Het}iyl~l-piperazinyl)-p-fluorbutyrophenon, y^t-(4~Äthyl-l-piperazinyl)-p-fluorbutyrophenon, y*-(4~Isnpropyl-l~piperazinyl)-p-fluorbutyrophenon, /--(4-Benzyl-l-piperazinyl)-p-fluorbutyrophenon, /"-(4-ß-Phenäthyl-l-piperazinyl)-p-fluorbutyrophenon, ^*-/4-.( ß-p-Chlorphenäthyl )-l-piperazinyl/-p-fluorbutyrophenon, /^t'-/4-(ß-p-Methylphenäthyl)-l-piperazinyl7~p-fluorbutyr3phenon,

/'-(4-Phenyl-l-piperazinyl)~p-fluorbutyrophenon, /*-/4-(ο-Oilorphenyl)-l-piperazinyl7-\P-fluorbutyrophenon, f-/4-(o-Bromphenyl)-l-piperazinyl_7-p-fluorbutyrophenon, ^"-£4-(o-iluorphenyl)-1-piperazinyl/-p-fluoibutyrophenon, If -/4-(o-Jodphenyl)-l-piperazinyl/-p-fluorbutyrophenon,

-Z"4-(o-Methoxyphenyl)-l~piperazinyl7-p-trifluormethylbutyrophenon,

-/^-(o-Methoxyphenyl)-l-piperazinyl7-m-fluorbutyrophenon, /■ -/4-(o-Methoxyphenyl)-1-piperaz inyl7-o-fluorbutyrophenon _f f -/4-(o-Methoxyphenyl)-l~piperazinylJ⁷-propyl-(^-furyl)-keton, /* -/ij—(o-Methoxyphenyl)-l-piperazinyl7-propyl-(2-thienyl)-keton, /^L-/4-(2-Pyridyl)-l-piperazinyl7-p-fluorbutyrophenon_f /*-/4~(2-Thiazolyl)-l-piperazinyl7-p-fluorbutyrophenon, f -A-( 2-0xazolyl )-l-piperazinyl7-p-f luorbutyr ophenon, <P -/4-(4-Morpholinyl)-l-piperazinyl/-p-fluorbutyrophenon, (/^A-/4-(2-Pyrimidinyl)-l-piperazlnyl/-p-fluorbutyrophenon,

ί -/4-(5-Methy1-2-1,3,4-thiadiazolyl)-1-piperazinyl7-p-fluorbutyr ophenon,

/*-iT4-(m-Methoxyphenyl)-l-piperazinyl7-p-fluorbutyrophenon, </^-/4—(p-Methoxyphenyl)-l-piperazinyl7-p-fluorbutyrophenon_f y"-/4-(o-Äthoxypheny1)-1-piperaz inyl/-p-fluorbutyrο phe non, ^-/^-(o-Methylphenyl)-l-piperazinyl/-p-fluorbutyrophenon, /^-/4-(o-Methoxyphenyl)-l-piperazinyl7-p-chlorbutyrophenon_f </^-A-( o-Methoxyphenyl J-l-piperazinyl^-p-brombutyrophenon, ^-/4-(o-Methoxyphenyl)-l-piperazinyl7-p-methylbutyrophenon_f <T-/4-(o-Methoxyphenyl)-l-piperaziny \] -p-isopropylbutyrophen^n, f-[A-{o-Methoxyphenyl)-l-piperazinyl7-P-methixybutyrophenon und f-/4-(o-Methoxyphenyl)-l-piperaziny Ij -p-isopropoxybutyrophenon.

109827/7203

Das erfinclungsgemässe Verfahren ist wegen seiner Einfachheit, seiner hohen Ausbeuten usw. ein besonders wirtschaftliches Verfahren und daher vorteilhaft.

Die beim erfindungsgeraässen Verfahren als Ausgangsverbindungen eingesetzten 1-ß-Aroylpropionylpiperazin-Derivate der allgemeinen Formel III können in einfacher V/eise unter Verwendung leicht verfügbarer Verbindungen, z.B. nach folgenden Reaktionssahomata, hergestellt werden:

l₂ -CII₂-O

o o

Ar-C- GIl₂ -CII₂-O-Cl ₊ Il/^N - (CH,,)_m

Ar - C-CII₂- CII₂ - 0 - kQh - (CH^ - R (HI)

I ο

oder B
- ■ Ar-C- CH₂ - CH₂COOH +Cl - COOC₂H₅

Ar-C- CH₉CHp - 00 0 /

C₂II₅OCO

h/~\ - (CH₂)_m - R Ar-C- CH₂CH₂ - C -

—^ > 0 0 (HD

In diesen Formeln haben Ar, R und m die vorstehend angegebenen Be deutungen.

Arylbutanol-Derivate der allgemeinen Formel (Tl')

- ίο -

Ar'- CHCH₂CH₂CH₂ -N N- (CH₂)_n - IT OH

in der Ar¹ eine

Gruppe der allgemeinen Formel (la) =

(la)

ist, in der R ein Wasserstoff- oder Halogenatom, die Trifluormethyl gruppe oder einen Alkyl~ oder Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoff» atomen bedeutet,und R ein V/asserstoffatom, ein Alkylrest mit 1, bis 3 Kohlenstoffatomen oder ein Phenylrest der allgemeinen Formel (Ib)

H²

(Ib)

2
ist, in der R ein Wasserstoff- oder Halogenatom, oder einen Alkyl· oder Alkoxyrest mit 1 bia 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, und η den Wert 1 oder 2 hat,

und deren Säureadditionssalze

sind neue und wertvolle Verbindungen

mit ausgezeichneter

Wirkung auf das Zentralnervensystem. Sie sind sehr wertvoll als Mittel gegen Angstzustände, Psychosen, Emotionen, als Spasmolytika oder Analgetika.

Jede der pharmazeutisch wirksamen Arylbutanql-Verbindungen nach der Erfindung kann beispielsweise für eine orale Verabreichung in Tabletten eingearbeitet werden, jiie als einzigen Aktivbestand-

teil diese Verbindung enthalten. Eine typische Tablette besteht aus 1 bis 2 ^cß> Bindemittel, z.B. Tragant* 3 bis 10 ^C,O Gleitmittel, z.B. Talcum, 0,25 bis 1,0 $ eines weiteren Gleitmittels, z.B. Magnesiumstearat, einer anteilsmässig aufgeteilten Dosis Aktivsubstanz und zur Auffüllung auf 100 $ aus einem Füllstoff, z.B. Lactose. Eine übliche Tagesdosis beträgt 1 bis 100 mg per 03.

Verfahren zur Herstellung der als Ausgangsverbindungen verwendeten 1-ß-Aroylpropionylpiperazin-Derivate der allgemeinen Formel (III) werden nachstehend näher erläutert.

Zu einer Lösung von 0,05 Mol ß-p-Fluorbenzoyl-propionsäure und

/nach/

3,05 Hol Triäthylamin in 100 ml Tetrahydrofuran werden/und nach 0,05 Hol Äthylchiorcarbonat gegeben, während das Reaktionsgemisch unter 0 C gehalten wird. Nach einem 25minütigem Rühren bei einer Temperatur unterhalb 0 C wird das Gemisch mit 0,05 Mol l-(ß-Phenäthyl)-piperazin versetzt und etwa 15 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann wird der gebildete Niederschlag abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält l-(ß-p-Fluorbenzoylpropionyl)-4-(ß-phenäthyl)-piperazin

ο
vom Pp. 113 bis 114- C.

Auf ähnliche Weise erhält man l-(ß-p-Fluorbenzoylpropionyl)-4-

o
phenylpiperazin vom Fp. 133 bis 134 C.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

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- 12 Beispiel 1

Zu einer Lösung von 5,5 g l-(ß-p-Fluorbenzoylpropionyl)-4-phenylpiperazin in 60 ml Tetrahydrofuran wird ein Gemisch von 2,4 g Lithiumaluminiumhydrid und 40 ml Tetrahydrofuran während 30 Minuten zugetropft. Nach der Beendigung der Zugabe wird das Reaktionsgemisch 6 Stunden unter Rühren unter Rückfluss erhitzt. Danach wird ein Gemisch aus 30 ml Wasser und 70 ml Tetrahydrofuran unter Eiskühlung zugetropft. Der Niederschlag wird abfiltriert und das Piltrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird 2 Stunden im Kühlschrank rt' ^ngelassen. Der Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus wässrigem Äthanol umkristallisiert. Es werden 4,1 g l-p-Fluorphenyl-4-(4-phenyl-l-piperazinyl)-l-butanol vom Fp. 86 bis 87,5 C erhalten.

Zu 10 ml 15prozentiger äthanolischer Salzsäure werden 1 g der vorstehend genannten Verbindung gegeben. Das Gemisch wird 10 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach werden 20 ml Äther zugefügt. Man erhält quantitativ das l-p-Fluorphenyl-4-(4-phenyl-l-piperazinyl)-l-butanol-hydrochlorid als weisse Kristalle vom Fp. 224 bis 226⁰C.

In analoger Weise werden die nachstehenden Verbindungen erhalten.

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£053759

- 13 Tabelle I

Ar -

CHCH₀CHoCH₀- H^-2 2 2

OH

N -

Ar

Pp., ^UC

C₂H₅O

P-CH₃ P-Cl

P-CH₅O

m-P

m-Cl P-Cl

0-CH₅O

o-Cl H

P-CH₅O

o-Cl P-CH₅

109822/2203

91 - 93 105 - 106

92 - 93 70 - 72

100 - 102

113 - 114 105 - 106

107 - 108,5 113 - 115

84 - 85

93 - 95

94 - 96

86 - 88 113 - 114

Beispiel 2

Zu einer Lösung τοη 2,9 g l-(ß-p-Pluorbenzoylpropionyl)-4-ßphenyläthylpiperazin in 30 ml Tetrahydrofuran wird langsam ein Gemisch von 1,2 g Lithiumaluminiumhydrid und 30 ml Tetrahydrofuran gegeben. Nach der Zugabe wird die Temperatur des Reaktionegemisches langsam während 1 Stunde auf 65°C erhöht und schliesslich 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit Eis gekühlt und tropfenweise mit 10 ml kaltem Wasser versetzt. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit 100 ml Äther extrahiert, und der Ätherextrakt mit Wasser gewaschen. Die Ätherschicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Dann wird das Lösungsmittel abdestilliert. Die erhaltenen Kristalle werden aus Äthanol umkristallisiert. Es wird l-p-Fluorphenyl-4-(4-ß-phenyläthyl-l-piperazinyl)-l-butanol vom Pp. 103 bis 104°C erhalten.

In analoger Weise erhält man in guten Ausbeuten die nachstehenden Verbindungen:

l-p~Pluorphenyl-4-(4-benzyl-l-piperazinyl)-l-butanol vom Pp. 109 bis HO⁰C.

l-p-Pluorphenyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)-l-butanol-hydrochlorid

vom Pp. 2Ο3 bis 204 C (Zersetzung).

Beispiel 3

Zu einer gerührten Lösung von 5 g l-(p-Pluorphenyl)-4-(4-methyll-piperazinyl)-l-butanol und 100 ml Aceton wird unter Kühlung mit Eis eine Chromsäurelösung zugetropft, die aus 2 g Chromsäureanhydrid, 5 ml Wasser und 2 ml Schwefelsäure hergestellt worden

109822/2203.

ist. Das Gemisch wird etwa 15 Stunden "bei Raumtemperatur gerührt, dann in 600 ml kaltes V/asser gegossen und durch Zugabe einer lOprozentigen wässrigen Natriumhydroxidlösung alkalisch gestellt. Die ausgeschiedene Base wird mit 200 ml Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserölige

freiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der/Rückstand wird unter vermindertem Druck fraktionierend destilliert. Kp. 116 bis 119°C bei 0,1 Torr. Man erhält

/—(4—Methyl—1—piperazinyl)-p~fluorbutyrophen m, dessen Hydrochlorid bei 233 bis 235°C (Zersetzung) schmilzt.

Beispiel 4

Zu einer Lösung von 2,0 g l-(p-Fluorphenyl)-4-(4-benzyl-lpiperazinyl)-l-butanol in 40 ml Benzol werden 10 g feinpulverisiertes Mangandioxid gegeben. Das Gemisch wird 10 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit 20 ml Benzol gewaschen. Das Filtrat und die Y/aschwässer werden vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wird fraktionierend destilliert. Kp. 170 bis 174°C bei 0,1 Torr- Das erhaltene /'-(4-Benzyl-l-piperazinyl)-p-fluorbutyrophenon kristallisiert

.beim Stehen. Fp. 64 bis 65°c.
Das Hydrochloria schmilzt bei 2^5 bis 247°C.

Analog dem Verfahren des Beispiels 4 werden die in Tabelle II genannten Verbindungen erhalten.

10982?/??03

?053759

	P-P	>—COCII₂CH₂CH₂	- 16 -	^m~\ /
	P-P	_R2	Tabelle II	Pp., °C
Ιί^1Λ=/	p-P	P-OCH₅	-N N-(CH, \ /	260 (Zersetzung) *
R¹	H	p-P	m	256 - 258 *
P-OCH₅	p-Br	2	249 (Zersetzung) *
p-P	P-OCH₅	1	264 (Zersetzung) *
p-P	P-OCH₅	1	244 - 245 *
p-P	P-CH₅	1	253 (ZciLCtzung) *
H	H	1	252 - 253 *
p-Cl	0-OCH₅	1	231 (Zersetzung) *
p-P	H	2	89 - 90
P-OCH₅	H	1	113 - 115
p-P	H	0	104 - 106
P-OCH₅	H	0	126 - 128
p-P	p-Cl	0	96 - 98
p-P	m-Cl	0	101 - 103
p-Cl	0-OCH₅	0	73 - 74
p-P	P-OCH₅	0	104 - 106
P-CH₅	P-OCH₅	0	126 - 128
P-CH₅	P-CH₅	0	99 - 101
	P-OCH₅	0	123 - 124
	o-Cl	0	106 - 107
0
0

* Pp. des Hydrochloride.

109827/7703

?053759

- 17 -Beispiel 5

Zu einer Lösung von 2 g l~Phenyl-4-/4-(2-pyriclyl)-l-piperazinyl/·- 1-butanol in 60 ml Chloroform werden 10 g reinpulvericior-tes Mangandioxid gegeben. Das Gemisch wird 8 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit 20 ml Chloroform gewaschen. Das Pil trat und die Waochwässer werden vereinigt und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Diisjpropyläther/Hexan umkristallisier L. Man erhält y'~/~4~(2-Pyridyl)-l-piperazlnyl7-butyrophenon vom Pp. 63 bis 65°C.

In analoger V/eise werden die in der nachstehenden Tabelle III genannten Verbindungen erhalten.

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- 18 Tabelle III

COCHoCHoCHn - Π IT - R

^ι2 c

P-Cl ρ-Ρ p-F P-F P-F P-F

P-OCH

P-CH₃ P-F

6-Methyl-2-pyridyl

5-Methyl-2-pyridyl

2-Pyrimidinyl

4,6-Dime thyl-2-pyrimidinyl

2-Pyridyl

2-Pyrimidinvl

2-Thiazolyl

2-( 1,3,4-Thiadiazolyl)

5-Methyl-2-thiazolyl

4-Hethyl-2-pyridyl

6-Methyl-2-pyridyl

2~Pyrimidinyl \

2-Thiazolyl

2-Pyridyl

5-Methyl-2~(l,3,4-thiadiazolyl)

4-Methyl-2-pyrimidyl 74
71
78
97
83
112

75
94
74
79
74

77 73 79 98 85 113 77 96 76 81 75

- 125 (Hydro-

chlorid)

92 - 93 - 106

- 221 (Hydro-

chlorid)

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Claims

Patentansprüche

i] Derivate von Arylbutanolen und Arylketonen der allgemeinen Formeln (U) und (I)

Ar - CH - CH₂GH₂-CH₂ - IT II -'(CH₂)_m - R (II) OH

Ar-C- CH₉CH₉-CH₉ - H N - (CHp)_n. - R (l) 0

in denen Ar die Puryl-, Thienyl- oder PhenylfcrrOue oder ein Rest der allgemeinen Formel (Ia)

ist, 1 η der R ein Wasserstoff- oder Halogenatom, die Trifluormethylgruppe oder ein Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1 "bis 3 Kohlenstoffatomen ist, R ein V/assers t off atom, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest der allgemeinen Formel (Ib)

(Ib)

R²

in der R ein Viasserstoff- oder Halogenatom, oder ein Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, oder einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Rest mit Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefelatomen bedeutet, der gegebenenfalls durch Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist, und m den Wert 0, 1 oder 2 hat, und deren Säureadditionssalze.

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2. ArylbutendL-Derivate nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel (II¹)

Ar' - CH - CH₂CH₂-CH₂ - N N- (CH₂) - R (II¹) ¹ \ /

OH

in der Ar' eine Gruppe der allgemeinen Formel (Ia)

(Ia) H'"

ist, in der R ein Wasserstoff- oder Halogenatom, die Trifluormethylgruppe oder ein "Ikyl- oder Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, R ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest der allgemeinen Formel (Ib)

R²

ist, in der R ein Wasserstoff- oder Halogenatom; oder ein^n

und Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatömeri bedeutet/ η

den Wert 1 oder 2 hat, und deren Säureadditionssalze.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach den Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dp,ss man ein 1-ß-Aroylpropionylpiperazin-Derivat der allgemeinen Formel (III)

Ar-C-

It

0 0

in der Ar, R und m die vorstehenden Bedeutungen besitzen, mit einem Reduktionsmittel behandelt und gegebenenfalls das erhaltene Arylbutanol-Derivat der allgemeinen Formel (II)

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Ar-CH- CH₉CH₉ - CH₉ - N N - (CH₉V₁ - R (II)

f £.£· Cm \ t C 111

OH

in der Ar, Ii und m die vorstehenden Bedeutungen besitzen, mit einem Oxydationsmittel umsetzt.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Reduktionsmittel einen Hetallhydridkomplex verv/endct.
5. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Reduktionsmittel lithiuraalurainiumhydrid, Diboran oder eine Verbindung aus Natrinrr' rrhyclrid und Aluminiumchlorid verwendet.
6. Verfahren nach den Ansprüchen 3 bis 5» dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels durchführt,
7. Verfahren nach den Ansprüchen 3 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion bei Temperaturen von 0 bis 100⁰C durchführt.
8. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Oxydationsmittel Mangandioxid, Chromsäure, Chromate, Sauerstoff, Ozon, Diniethylsulfoxid, Kaliumpermanganat, Osmiumoxid oder organische Persäuren verwendet.
9. Verfahren nach den Ansprüchen 3 oder 8, dadurch gekennzeichnet, dass man die Oxydation in Wasser oder in einem organischen Lösungsmittel durchführt.
10. Verfahren nach den Ansprüchen 5, 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, daas man -die Oxydation bei Temperaturen, von 0 bis

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40 C durchführt·

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ΘΑΟ OBtGiNAL
11. Verv/endung der nach den Ansprüchen 1 bis 10 erhaltenen Derivate von Arylbutanolen und Arylketonen sowie deren Säureadditionssalse zur Herstellung von Arzneimitteln. -
12. Verv/endung nach Anspruch 11, zusammen mit pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmitteln oder Trägerstoffen.
13. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen nach Anspruch 2 zusammen mit pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmitteln oder Tragerst3.Cfen.

SAD ORIGINAL

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