KR20100094999A - １５,１６-메틸렌-１７-히드록시-１９-노르-２１-카르복실산 γ-락톤 유도체, 그의 용도 및 상기 유도체를 함유하는 의약 - Google Patents

１５,１６-메틸렌-１７-히드록시-１９-노르-２１-카르복실산 γ-락톤 유도체, 그의 용도 및 상기 유도체를 함유하는 의약 Download PDF

Info

Publication number
KR20100094999A
KR20100094999A KR1020107014313A KR20107014313A KR20100094999A KR 20100094999 A KR20100094999 A KR 20100094999A KR 1020107014313 A KR1020107014313 A KR 1020107014313A KR 20107014313 A KR20107014313 A KR 20107014313A KR 20100094999 A KR20100094999 A KR 20100094999A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
hydroxy
lactone
methylene
pregna
carboxylic acid
Prior art date
Application number
KR1020107014313A
Other languages
English (en)
Inventor
울리히 클라르
요아힘 쿠흔케
롤프 보흘만
얀 휘브네르
스벤 린크
토마스 프렌젤
프레데릭 멘게스
스테펜 보르덴
한스 페테르 무흔
카트야 프렐레
Original Assignee
바이엘 쉐링 파마 악티엔게젤샤프트
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=40627627&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR20100094999(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 바이엘 쉐링 파마 악티엔게젤샤프트 filed Critical 바이엘 쉐링 파마 악티엔게젤샤프트
Publication of KR20100094999A publication Critical patent/KR20100094999A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
    • C07J53/002—Carbocyclic rings fused
    • C07J53/004—3 membered carbocyclic rings
    • C07J53/008—3 membered carbocyclic rings in position 15/16
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/26—Androgens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/28—Antiandrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/32—Antioestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/34—Gestagens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/42—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of mineralocorticosteroids

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 15,16-메틸렌-17-히드록시-19-노르-21-카르복실산-스테로이드 γ-락톤 유도체 (R4, R6a, R6b, R7 및 Z는 제1항에 기재된 의미를 가짐) 및 그의 용매화물, 수화물, 입체이성질체 및 염에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 경구 피임용 및 폐경전, 폐경중 및 폐경후 증상의 치료용 의약품의 제조를 위한 상기 유도체의 용도 및 상기 유도체를 함유하는 의약품, 특히 상기 기재된 경우에서의 그의 적용에 관한 것이다. 본 발명에 따른 유도체는 게스타겐 효과를 갖고, 바람직한 경우 추가로 항-염류코르티코이드 및 중간 내지 약간의 안드로겐성 작용을 갖는다.
<화학식 I>

Description

１５,１６-메틸렌-１７-히드록시-１９-노르-２１-카르복실산 γ-락톤 유도체, 그의 용도 및 상기 유도체를 함유하는 의약 {15,16-METHYLENE-17-HYDROXY-19-NOR-21-CARBOXYLIC ACID γ-LACTONE DERIVATIVE, USE THEREOF, AND MEDICAMENT CONTAINING SAID DERIVATIVE}
본 발명은 α,β-불포화 17,17-스피로락톤을 갖는 15,16-메틸렌-17-히드록시-19-노르-카르복실산-스테로이드 γ-락톤 유도체, 그의 용도 및 황체호르몬성 작용을 갖는, 예를 들면 폐경전, 폐경중 및 폐경후 및 월경전 증상의 치료를 위한 상기 유도체를 함유하는 의약품에 관한 것이다.
스테로이드 구조를 기초로 하는, 황체호르몬성, 항-염류코르티코이드, 항안드로겐 또는 항에스트로겐 작용을 갖는 화합물, 예를 들면 19-노르-안드로스트-4-엔-3-온 또는 그의 유도체 (스테로이드 구조의 넘버링은 예를 들면 문헌 [Fresenius/Goerlitzer 3rd Ed. 1991 "Organic-Chemical Nomenclature" p. 60 ff.]에 나타나 있음)로부터 유도되는 화합물은 문헌으로부터 공지되어 있다.
따라서, WO 2006072467 A1은 화합물 6β,7β;15β,16β-디메틸렌-3-옥소-17-프레그느-4-엔-21,17β-카르보락톤 (드로스피레논)을 개시하며, 이는 황체호르몬성 작용을 가지고, 예를 들면 경구 피임제 및 폐경후 증상의 치료를 위한 제제에 사용되어 왔다. 그러나, 드로스피레논은 프로게스토겐 수용체에 대한 비교적 낮은 친화성 및 비교적 높은 배란-억제 용량 때문에, 3 mg이라는 상대적으로 높은 1일 투여량으로 피임제에 함유된다. 게다가, 드로스피레논은 또한 황체호르몬성 작용 이외에, 알도스테론-길항성 (항-염류코르티코이드) 및 항안드로겐성 작용도 갖는 것을 특징으로 한다. 이들 두 특성 때문에 드로스피레논은 약리학적 프로파일 면에서 천연 프로게스토겐인 프로게스테론과 매우 유사하나, 드로스피레논과 다르게, 경구적으로 충분히 생체이용성이 아니다. 투여해야 하는 용량을 낮추기 위하여, WO 2006072467 A1은 드로스피레논보다 더 높은 황체호르몬성 효력을 갖는 18-메틸-19-노르-17-프레그느-4-엔-21,17-카르보락톤 및 이를 함유하는 제약 제제를 추가로 제안한다.
또한, US-A 3,705,179는 예를 들면, 항안드로겐 활성을 나타내며 안드로겐과 관련된 질환의 치료에 적합한 스테로이드를 개시한다.
또한, US 특허 제2,918,463호는 17α-(2-카르복시비닐)-17β-히드록시-19-노르-안드로스트-4-엔-3-온 락톤을 비롯하여 17-카르복시알킬화된 17-히드록시-19-노르-안드로스텐-3-온을 개시한다. 기재된 화합물은 뇨 중 나트륨 및 칼륨 수치에 대한 데옥시코르티코스테론 아세테이트의 작용을 차단하는 동시에 보다 높은 농도에서 염-결합 작용을 갖는다고 여겨진다. 게다가, 이들 화합물은 또한 고혈압에 대해 유효하다고 여겨진다.
본 발명의 목적은 프로게스토겐 수용체에 강하게 결합할 수 있는 화합물을 제조하는 것이다. 게다가, 상기 화합물은 바람직하게는 또한 항-염류코르티코이드 작용을 가져야 하며, 안드로겐 수용체에 대하여, 중간 내지 약간의 안드로겐성 작용을 가져야 한다. 또다른 본 발명의 중요한 목적은 황체호르몬성 작용 대 항-염류코르티코이드 작용의 비율이 드로스피레논의 경우보다 작도록, 황체호르몬성 작용 대 항-염류코르티코이드 작용에 대하여 균형잡힌 작용 프로파일을 달성하는 것으로 이루어진다.
상기 목적은 제1항에 따른 본 발명에 따른 15,16-메틸렌-17-히드록시-19-노르-카르복실산-스테로이드 γ-락톤 유도체, 제12항에 따른 본 발명에 따른 유도체의 용도 및 제14항에 따른 본 발명에 따른 하나 이상의 유도체를 함유하는 의약품으로 달성된다. 유리한 본 발명의 실시양태는 하위청구항에서 기술된다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 I의 15,16-메틸렌-17-히드록시-19-노르-카르복실산-스테로이드 γ-락톤 유도체 및 그의 용매화물, 수화물, 입체이성질체 및 염에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
Z는 산소, 2개의 수소 원자, NOR' 및 NNHSO2R'을 포함하는 군으로부터 선택되고, 여기서 R'는 수소, C1-C10-알킬, 아릴 또는 C7-C20-아르알킬이고,
R4는 수소 및 할로겐을 포함하는 군으로부터 선택되고,
또한,
R6a, R6b는 각 경우에 서로 독립적으로 수소, C1-C10-알킬, C2-C10-알케닐 및 C2-C10-알키닐을 포함하는 군으로부터 선택되거나, 또는 함께 메틸렌 또는 1,2-에탄디일을 형성하고,
R7은 수소, C1-C10-알킬, C3-C6-시클로알킬, C2-C10-알케닐 및 C2-C10-알키닐을 포함하는 군으로부터 선택되거나,
R6a, R7은 함께 산소 원자 또는 메틸렌을 형성하거나, 또는 C6과 C7 사이의 이중 결합 형성으로 탈락되고,
R6b는 수소, C1-C10-알킬, C2-C10-알케닐 및 C2-C10-알키닐을 포함하는 군으로부터 선택되고,
R18은 수소 또는 C1-C3-알킬이다.
화학식 I의 본 발명에 따른 유도체의 탄소 골격의 넘버링은 예를 들면 문헌 [Fresenius, 상기 문헌]에 기재된 바와 같은 통상적인 방법의 스테로이드 구조의 넘버링에 따른다. 청구항에 기술된 잔기의 넘버링은, R4, R6, R7 및 R18과 관련되어 있는 한, 유사한 방식으로 유도체의 탄소 골격 상의 그의 결합 위치에 상응한다. 예를 들면, 잔기 R4는 본 발명에 따른 유도체의 C4-위치에 결합한다.
Z로 정의된 기에 대하여, 기 NOR' 및 NNHSO2R'는 각각 =NOR' 또는 =NNH-SO2R'에 따라 유도체의 탄소 골격에 N을 통한 이중 결합으로 결합한다. NOR'에서의 OR' 및 NNHSO2R'에서의 NHSO2R'는 신- 또는 안티-위치로 존재할 수 있다.
R', R6a, R6b 및 R7에서 및 R19, R20, R21a, R21b 및 R22에서의 알킬은 하기 제시되는 화학식에서, 1-10개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬 기, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헵틸, 헥실, 데실을 의미한다. R18에서의 알킬은 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필을 의미한다. 알킬 기 R', R6a, R6b, R7, R18, R19, R20, R21a, R21b 및 R22는 또한 퍼플루오르화되거나, 1-5개의 할로겐 원자, 히드록실 기, C1-C4-알콕시 기, C6-C12-아릴 기 (이는 또한 1-3개의 할로겐 원자로 치환될 수 있음)로 치환될 수 있다. 그러므로, 특히, 알킬은 또한 히드록시메틸렌 (HO-CH2), 히드록시에틸렌 (HO-C2H4), 히드록시프로필렌 (HO-C3H6) 및 히드록시부틸렌 (HO-C4H8) 및 그의 이성질체를 나타낼 수 있다.
R6a, R6b 및 R7에서의 알케닐은 2-10개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알케닐 기, 예를 들면 비닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 이소부테닐, 이소펜테닐을 의미한다.
R6a, R6b 및 R7에서의 알키닐은 2-10개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알키닐 기, 예를 들면 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 이소부티닐, 이소펜티닐을 의미한다.
알케닐 및 알키닐 기 R6a, R6a 및 R7은 1-5개의 할로겐 원자, 히드록실 기, C1-C3-알콕시 기, C6-C12-아릴 기 (이는 또한 1-3개의 할로겐 원자로 치환될 수 있음)로 치환될 수 있다.
R7에서의 시클로알킬은 3-6개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬 기, 예를 들면 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 의미한다. 시클로알킬 기 R7은 할로겐, OH, O-알킬, CO2H, CO2-알킬, NH2, NO2, N3, CN, C1-C10-알킬, C1-C10-아실, C1-C10-아실옥시 기로 치환될 수 있다.
R'에서의 아릴은 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 치환된 및 비치환된 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 잔기, 예를 들면 페닐, 나프틸, 푸릴, 티에닐, 피리딜, 피라졸릴, 피리미디닐, 옥사졸릴, 피리다지닐, 피라지닐, 퀴놀릴, 티아졸릴을 의미하며, 이는 할로겐, OH, O-알킬, CO2H, CO2-알킬, NH2, NO2, N3, CN, C1-C10-알킬, C1-C10-아실, C1-C10-아실옥시 기로 단일 또는 다중 치환될 수 있다. 아릴이 달리 알킬, 알케닐 또는 알키닐 상의 치환기로서 언급된다면, 이는 특히 6-12개의 고리 탄소 원자를 갖는 아릴 기를 의미한다.
R' 및 R7에서의 아르알킬은 고리 내에 14개 이하의 탄소 원자, 바람직하게는 6 내지 10개의 탄소 원자 그리고 알킬 쇄 내에 1 내지 8개, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유할 수 있는 아르알킬 기를 의미한다. 아르알킬 잔기로서, 예를 들면 벤질, 페닐에틸, 나프틸메틸, 나프틸에틸, 푸릴메틸, 티에닐에틸, 피리딜프로필을 고려할 수 있다. 고리는 할로겐, OH, O-알킬, CO2H, CO2-알킬, NO2, N3, CN, C1-C20-알킬, C1-C20-아실, C1-C20-아실옥시 기로 단일 또는 다중 치환될 수 있다.
알콕시 (O-알킬)가 알킬 상의 치환기로서 언급되는 경우, 이는 1-4개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 기를 의미하며, 알콕시가 알케닐 및 알키닐 상의 치환기로서 언급되는 경우, 이는 1-3개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 기를 의미한다. 알콕시는 특히 메톡시, 에톡시 및 프로폭시일 수 있다.
아실 (CO-알킬)이 시클로알킬 및 아릴 상의 치환기로서 언급되는 경우, 이는 1-10개의 탄소 원자를 갖는 아실 기를 의미하며, 아실이 아르알킬 상의 치환기로서 언급되는 경우, 이는 1-20개의 탄소 원자를 갖는 아실 기를 의미한다. 아실은 특히 포르밀, 아세틸, 프로피오닐 및 부티릴일 수 있다.
아실옥시 (O-CO-알킬)가 시클로알킬 및 아릴 상의 치환기로서 언급되는 경우, 이는 1-10개의 탄소 원자를 갖는 아실옥시 기를 의미하며, 아실옥시가 아르알킬 상의 치환기로서 언급되는 경우, 이는 1-20개의 탄소 원자를 갖는 아실옥시 기를 의미한다. 아실옥시는 특히 포르밀옥시, 아세틸옥시, 프로피오닐옥시 및 부티릴옥시일 수 있다.
할로겐은 불소, 염소 또는 브롬을 의미한다.
본 발명의 바람직한 실시양태에 따르면, Z는 산소, NOR' 및 NNHSO2R'을 포함하는 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또다른 바람직한 실시양태에 따르면, Z는 산소를 나타낸다.
본 발명의 또다른 바람직한 실시양태에 따르면, R4는 수소 또는 염소이다.
본 발명의 또다른 바람직한 실시양태에 따르면, R6a, R6b는 함께 1,2-에탄디일을 형성하거나, 또는 각각 수소이다.
본 발명의 또다른 바람직한 실시양태에 따르면, R7은 수소, 메틸, 에틸 및 비닐을 포함하는 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또다른 바람직한 실시양태에 따르면, R6a, R7은 함께 메틸렌을 형성한다.
본 발명의 또다른 바람직한 실시양태에 따르면, R6a 및 R7은 C6과 C7 사이의 이중 결합 형성으로 탈락된다.
본 발명의 또다른 바람직한 실시양태에 따르면, R18은 수소 또는 메틸이다.
Z가 산소, NOR' 기 (여기서 R'가 수소, C1-C6-알킬, 아릴 또는 C7-C12-아르알킬임)이고,
R4가 수소 또는 할로겐이고,
R6a, R6b가 서로 독립적으로 수소, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐 또는 C2-C6-알키닐이거나, 또는 함께 메틸렌 또는 1,2-에탄디일을 형성하고,
R7이 수소, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C2-C6-알케닐 또는 C2-C6-알키닐이거나,
R6a, R7이 C6과 C7 사이의 이중 결합 형성으로 탈락되거나, 또는 함께 메틸렌을 형성하고,
R6b가 수소, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐 및 C2-C6-알키닐을 포함하는 군으로부터 선택되고,
R18이 수소, 메틸 또는 에틸인
화학식 I의 화합물이 바람직하다.
Z가 산소 또는 NOR' 기 (여기서 R'가 수소 또는 C1-C3-알킬임)이고,
R4가 수소, 염소 또는 브롬이고,
R6a, R6b가 서로 독립적으로 수소, C1-C3-알킬 또는 C2-C4-알케닐이거나, 또는 함께 메틸렌 또는 1,2-에탄디일을 형성하고,
R7이 수소, C1-C4-알킬, C3-C4-시클로알킬 또는 C2-C4-알케닐이거나,
R6a, R7이 C6과 C7 사이의 이중 결합 형성으로 탈락되거나, 또는 함께 메틸렌을 형성하고,
R6a, R7이 C6과 C7 사이의 이중 결합 형성으로 탈락되거나, 또는 함께 메틸렌을 형성하고,
R18이 수소 또는 메틸인
화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
화학식 I의 화합물의 모든 가능한 입체이성질체 및 라세미체를 비롯한 이성질체 혼합물은 본원에 명백히 포함되며, 또한, 본 발명에 따른 유도체에서 불포화 γ-락톤 고리의 위치도 2개의 이성질체 형태로 발생할 수 있다. 스테로이드 기본 구조 상의 기재된 치환기 각각은 α 위치 및 β 위치 둘 다일 수 있다. 게다가, 이중 결합을 함유하고 각각의 탄소 원자에 대한 이중 결합이 수소가 아닌 하나 이상의 치환기를 보유하는 스테로이드 기본 구조 상의 치환기는 E- 및 Z-형상 둘 다일 수 있다. 상기 구조의 2개의 인접한 탄소 원자에 결합된 기, 예를 들면 산소 원자, 메틸렌 또는 1,2-에탄디일은 α,α-위치 또는 β,β-위치로 결합된다.
화학식 I의 화합물의 모든 결정 변형도 또한 명백히 포함된다.
용매화물, 특히 수화물의 형태인 본 발명에 따른 유도체도 또한 명백히 포함되며, 따라서 본 발명에 따른 화합물은 본 발명에 따른 화합물의 결정 격자의 구조적 요소로서 극성 용매, 특히 물을 함유할 수 있다. 극성 용매, 특히 물은 화학량론적 비율 또는 심지어 비화학량론적 비율로도 존재할 수 있다. 화학량론적 용매화물 및 수화물은 또한 헤미-, (세미-), 모노-, 세스퀴-, 디-, 트리-, 테트라-, 펜타- 등의 용매화물 또는 수화물로 불리운다.
산 관능기가 존재하는 경우, 유기 및 무기 염기의 생리학적으로 적합한 염, 예를 들면 쉽게 가용성인 알칼리-금속 및 알칼리-토류 염, 및 N-메틸-글루카민, D-메틸-글루카민, 에틸-글루카민, 라이신, 1,6-헥사디아민, 에탄올아민, 글루코사민, 사르코신, 세리놀, 트리스-히드록시-메틸-아미노메탄, 아미노프로판디올, 소바크(Sovak)-염기, 1-아미노-2,3,4-부탄트리올의 염이 염으로서 적합하다. 염기성 관능기가 존재하는 경우, 유기산 및 무기산의 생리학적으로 적합한 염, 예컨대 염산, 황산, 인산, 시트르산, 타르타르산 등의 염이 적합하다.
본 발명에 따른 화합물 또는 유도체는 양호한 황체호르몬성 작용을 갖는 것으로 밝혀졌다. 게다가, 본 발명에 따른 몇몇 흥미로운 화합물은 염류코르티코이드 수용체와 상호작용하여, 길항 작용을 가질 수 있다. 게다가, 본 발명에 따른 화합물은 안드로겐 수용체에 대하여 중간 내지 약간의 안드로겐성 작용을 갖는다. 상기 화합물 대다수의 또다른 특성은 프로게스테론 수용체 및 염류코르티코이드 수용체에 대한 이들 화합물의 결합이 서로에 대해 균형을 이룬다는 것, 즉 그리하여 상기 화합물의 프로게스테론 수용체에 결합하는 역량 대 염류코르티코이드 수용체에 결합하는 역량의 비율이 드로스피레논의 경우에서보다 작다는 것이다. 그러므로, 주어진 황체호르몬성 작용에서 이들 화합물의 항-염류코르티코이드 작용은 드로스피레논에서보다 작다. 그러므로, 본 발명에 따른 주어진 화합물의 투여량이 그의 황체호르몬성 작용을 기초로 한다면, 상기 투여량에서의 상기 화합물의 항-염류코르티코이드 작용은 드로스피레논에서보다 작다.
하기 나열한 화합물이 본 발명에 따라 바람직하다:
Figure pct00002
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
화학식 I의 신규 화합물은 그의 황체호르몬성 효능을 바탕으로 할 때, 단독으로 또는 피임용 의약품에서 에스트로겐과의 조합으로 사용할 수 있다.
그러므로, 본 발명에 따른 유도체는 호르몬 대체 요법 (HRT)을 위한 제조에서의 용도를 비롯하여, 경구 피임용 및 폐경전, 폐경중 및 폐경후 증상의 치료용 의약품의 제조에 특히 적합하다.
본 발명에 따른 유도체는 그의 우호적인 작용 프로파일 때문에, 또한 월경전 증상, 예컨대 두통, 우울한 기분, 수분 체류 및 유방통의 치료에 특히 잘 맞는다.
본 발명에 따른 유도체의 용도는 황체호르몬성, 바람직하게는 또한 항-염류코르티코이드 및 중간 내지 약간의 안드로겐성 작용을 갖는 의약품의 제조에 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 유도체로의 치료는 바람직하게는 인간에게 적용되지만, 또한 관련 포유류의 종, 예를 들면 개 및 고양이에서도 수행할 수 있다.
의약품으로서의 본 발명에 따른 유도체의 사용을 위하여, 이는 하나 이상의 적합한 제약학적으로 무해한 첨가제, 예를 들면 담체와 조합된다. 첨가제는 예를 들면 비경구, 바람직하게는 경구 적용에 적합하다. 관련 물질은 제약상 적합한 유기 또는 무기 비활성 첨가제, 예를 들면 물, 젤라틴, 아라비아 검, 락토스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 식물유, 폴리알킬렌 글리콜 등이다. 의약품은 예를 들면 정제, 코팅된 정제, 좌제, 캡슐로서 고체 형태일 수 있거나, 또는 예를 들면 용액, 현탁액 또는 에멀젼으로서 액체 형태일 수 있다. 임의로, 이는 또한 부형제, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 삼투압 변경용 염 또는 완충액을 함유한다. 비경구 적용을 위하여, 오일성 용액이 적합하며, 특히, 예를 들면 참깨유, 피마자유 및 면실유 중의 용액이 적합하다. 용해도를 증가시키기 위하여, 가용화제, 예를 들면 벤질 벤조에이트 또는 벤질 알코올을 첨가할 수 있다. 본 발명에 따른 유도체를 경피 시스템에 포함시켜 경피적으로 이를 적용시키는 것 또한 가능하다. 경구 적용을 위하여, 정제, 코팅된 정제, 캡슐, 환제, 현탁액 또는 용액을 특히 고려할 수 있다.
투여 경로의 추가의 예는 질내 또는 자궁내 투여이다. 이는 생리학상 허용되는 용액, 예를 들면, 적합한 가용화제, 분산제 또는 유화제를 함유하거나 함유하지 않는 수성 또는 오일성 용액을 이용하여 가능하다. 적합한 오일의 예는 땅콩유, 면실유, 피마자유 또는 참깨유이다. 선택은 결코 여기에 제한되지 않는다. 질내 또는 자궁내 투여를 위하여, 본 발명의 활성 물질을 연장된 기간에 걸쳐 (예를 들면 1, 2, 3, 4 또는 5 년) 저장소로부터 방출시키는 특정한 시스템, 예컨대 질내 시스템 (예를 들면 질 고리, VRS) 또는 자궁내 시스템 (IUS)을 사용하는 것이 가능하다.
언급할 수 있는 자궁내 시스템의 대표적인 예는 미레나(MIRENA) (등록상표)이다. 이는 바이엘 쉐링 파마 아게의 T-형 레보노르게스트렐-방출 자궁내 시스템이다.
투여는 또한 비활성 담체 물질, 예를 들면 생분해성 중합체 또는 합성 실리콘 중합체로 구성된 이식되는 저장소 시스템을 통해서도 가능하다. 상기 저장소 시스템은 활성 성분을 연장된 기간에 걸쳐 (예를 들면 3 개월 내지 3 년) 제어된 방식으로 방출시키며, 피하로 이식된다.
피임제 제제에서의 본 발명에 따른 유도체의 투여량은 1일 0.01 내지 10 mg이어야 한다. 월경전 증상의 치료에 있어 상기 일일 투여량은 대략 0.1 내지 20 mg이다. 피임제 제제 및 월경전 증상의 치료용 의약품에서의 본 발명에 따른 황체호르몬성 유도체는 바람직하게는 경구 투여된다. 일일 투여량은 바람직하게는 단일 투여량으로서 투여된다. 상기 투여량은 경구 투여형에 대한 것이다.
저장소 제제의 사용시에는, 상기 경구 투여량과 등가인 적절한 투여량이 매일 상기 기재된 저장소 시스템으로부터 연속적으로 방출되며, 장기간 사용된다.
저장소 제제, 예를 들면 IUS는 1일 화학식 1의 화합물 0.005 내지 10 mg의 양을 방출한다.
황체호르몬성 및 에스트로겐성 활성 성분은 피임제 제제 중에서 함께 경구 적용되는 것이 바람직하다. 일일 투여량은 바람직하게는 단일 투여량으로서 투여된다.
에스트로겐으로서, 합성 에스트로겐, 바람직하게는 에티닐에스트라디올이 고려될 수 있으나, 또한 메스트라놀, 및 피토에스트로겐을 비롯한 천연 에스트로겐도 고려될 수 있다.
에스트로겐은 0.01 내지 0.04 mg 에티닐에스트라디올의 약리학적 작용에 상응하는 일일 용량으로 투여된다. 상기 양은 경구 투여형에 대한 것이다. 상이한 투여 경로가 선택되는 경우, 상기 경구 투여량과 등가인 적절한 투여량이 사용되어야 한다.
폐경전, 폐경중 및 폐경후 증상의 치료 및 호르몬 대체 요법을 위한 의약품에서의 에스트로겐으로서, 천연 에스트로겐, 특히 에스트라디올이 주로 사용되나, 또한 에스트라디올의 에스테르, 예를 들면 에스트라디올 발레레이트, 또는 결합형(conjugated) 에스트로겐 (CEE = 결합형 말 에스트로겐)도 사용된다.
본 발명에 따른 화합물의 황체호르몬성, 항-염류코르티코이드 및 안드로겐성 또는 항안드로겐성 작용은 하기 방법으로 조사된다:
1. 프로게스테론 수용체 결합 시험:
프로게스테론 수용체-발현 곤충 세포 (Hi5)로부터 얻은 세포질을 이용하여, 수용체로부터 기준 물질인 3H-프로게스테론을 치환시키는 능력으로부터 프로게스테론 수용체에 대한 경쟁적 결합을 결정하였다. 화합물이 프로게스테론에 상응하는 친화성을 갖는다면, 이는 1의 경쟁 인자 (CF)에 상응한다. 1보다 큰 CF 값은 프로게스테론 수용체에 대한 보다 낮은 친화성을 특징으로 하며, 1보다 작은 CF 값은 보다 높은 친화성을 특징으로 한다.
2. 염류코르티코이드 수용체 결합 시험:
시험은 하기와 같은 변형과 함께 1.에서와 같이 수행하였다: 염류코르티코이드 수용체-발현 곤충 세포 (Hi5)로부터 얻은 세포질을 사용하고, 기준 물질은 3H-알도스테론이었다.
3. 안드로겐 수용체 결합 시험:
시험은 하기와 같은 변형과 함께 1.에서와 같이 수행하였다: 안드로겐 수용체-발현 곤충 세포 (Hi5)로부터 얻은 세포질을 사용하고, 기준 물질은 3H-테스토스테론이었다.
결합 시험의 결과 및 경쟁 인자 CF(PR) 및 CR(MR)의 비율을 표 1에 나타내었고, 비교를 위하여 또한 기준 물질 A인 드로스피레논의 수용체 결합 값을 나타내었다.
4. 전이활성화 시험을 이용한 황체호르몬성 작용의 결정:
분석에 사용된 세포의 배양물에 사용된 배양 배지는 10％ FCS (바이오크롬(Biochrom), S0115, 배치 #615B), 4 mM L-글루타민, 1％ 페니실린/스트렙토마이신, 1 mg/ml G418 및 0.5 μg/ml 퓨로마이신을 함유한 DMEM (둘베코 변형 이글 배지: 4500 mg/ml 글루코스; PAA, #E15-009)이었다.
리포터 세포주 (CHO K1 세포는 Gal4-반응성 프로모터의 제어하에 루시퍼라제를 함유한 리포터 구조체 및 Gal4-전이활성화 도메인 및 PR-리간드-결합 도메인으로부터의 융합 단백질로 안정적으로 형질감염됨)를 각각 96개 웰을 갖는 백색 불투명 조직 배양 플레이트 (퍼킨엘머(PerkinElmer), #P12-106-017)에 웰 당 4 x 104개 세포의 밀도로 시딩하고, 3％ DCC-FCS (혈청 내에 함유된 방해 성분을 제거하기 위하여 활성탄으로 처리된 혈청)를 갖는 배양 배지에 두었다. 시험 화합물을 8시간 후에 첨가하고, 세포를 16시간 동안 화합물과 함께 인큐베이션하였다. 시험을 3벌로 수행하였다. 인큐베이션의 끝에, 이펙터를 함유하는 배지를 제거하고, 용해 완충액으로 치환하였다. 루시퍼라제 분석 후, 기질 (프로메가(Promega), #E1501)을 첨가하고, 이어서 96-웰 플레이트를 마이크로플레이트 발광분석기 (페라스타(Pherastar), BMG 랩테크(Labtech))에 놓고, 발광을 측정하였다. 용량-효과 관계를 계산하기 위한 소프트웨어를 이용하여 IC50 값을 평가하였다. 표 2는 시험 결과를 나타내며, 비교를 위하여, 기준 물질 A인 드로스피레논에 대한 상응하는 결과를 나타낸다.
5. 전이활성화 시험을 이용한 항-염류코르티코이드 작용의 결정:
하기 기재된 전이활성화 시험으로 시험 물질의 항-염류코르티코이드 활성을 결정하였다.
하기 변형을 수행하였다: 이 경우에, 인간 염류코르티코이드 수용체를 발현하고, 스테로이드 호르몬-반응성 프로모터의 제어하에 루시퍼라제를 함유하는 리포터 구조체를 일시적으로 함유하는 리포터 세포주를 사용하였다 (MDCK 세포).
분석에 사용된 세포의 배양에 사용되는 배양 배지는 100U 페니실린/0.1 mg/ml 스트렙토마이신 (PAA, Cat: P11-010), 4 mM L-글루타민 (PAA, Cat: M11-004) 및 소 태아 혈청 (바이오 휘태커(BIO Witthaker), Cat: DE14-801F)이 공급된 DMEM EARLE'S MEM (PAA, Cat.: E15-025)이었다.
항-염류코르티코이드 효능의 결정을 위하여, 1 nM 알도스테론 (SIGMA A-6628, Lot 22H4033)을 세포에 첨가하여 리포터 유전자의 거의 최대의 자극을 달성하였다. 효과의 억제는 상기 물질의 염류코르티코이드-길항 작용을 나타내었다 (표 2; 드로스피레논 (A)에 대한 상응하는 값은 비교용).
6. 전이활성화 시험에 의한 안드로겐/항안드로겐 작용의 결정:
시험 물질의 안드로겐/항안드로겐 작용은 상기 기재된 전이활성화 시험으로 결정하였다.
하기 변형을 수행하였다: 이 경우에, 안드로겐 수용체를 발현하는 리포터 세포주 (PC3 세포) 및 스테로이드 호르몬-반응성 프로모터의 제어하에 루시퍼라제를 함유하는 리포터 구조체를 사용하였다.
분석에 사용된 세포의 배양에 사용되는 배양 배지는 100U 페니실린 / 0.1 mg/ml 스트렙토마이신 (PAA, Cat: P11-010), 4 mM L-글루타민 (PAA, Cat: M11-004) 및 소 태아 혈청 (바이오 휘태커, Cat: DE14-801F)이 공급된 페놀 레드 비함유 RPMI 배지 (PAA, #E15-49)이었다.
항안드로겐 효능의 결정을 위하여, 리포터 유전자의 거의 최대의 자극을 달성하기 위해 0.05 nM R1881을 세포에 첨가하였다. 효과의 억제는 상기 물질의 안드로겐-길항 작용을 나타내었다 (표 2; 드로스피레논 (A)에 대한 상응하는 값은 비교용).
출발 화합물의 제조를 본원에 기재하지 않는다면, 이는 당업자에게 공지되어 있거나, 공지된 화합물 또는 본원에 기재된 방법과 유사하게 제조할 수 있다. 이성질체 혼합물은 통상의 방법, 예를 들면 결정화, 크로마토그래피 또는 염 형성에 의해 개별 화합물로 분리될 수 있다. 염은 화학식 I의 화합물의 용액에, 등가량 또는 과량의 염기 또는 산 (임의로는 용액 중에 존재함)을 첨가함으로써, 필요하다면 침전물을 분리하거나 용액을 통상의 방법으로 처리함으로써, 통상의 방법으로 제조된다.
반응식 1에 나타낸 방법에 따라, 화학식 1의 화합물 (반응식 2)로부터 출발하여 화학식 I의 화합물을 제조하였으며, 여기서 R4, R6a, R6b, R7, R18 및 Z는 상기 기재한 의미를 갖고,
5 및 6에서 R6, R7은 함께 산소 원자 또는 메틸렌 기이고,
U는 산소 원자, 2개의 알콕시 기 OR19, C2-C10-알킬렌-α,ω-디옥시 기 (이는 선형 또는 분지형일 수 있음)이고, R19는 C1-C20-알킬 잔기를 나타내고,
R20은 C1-C20-알킬 잔기이고,
X는 NR21aR21b 기, 알콕시 기 OR22이고,
R21a, R21b는 서로 독립적으로 수소, C1-C10-알킬이거나, 또는 함께 C4-C10-α,ω-알킬렌 기 (이는 선형 또는 분지형일 수 있음)를 형성하고,
R22는 C1-C20-알킬 잔기이다.
반응식 1에서의 화합물 2 및 3은 각각 C5와 C6 사이 또는 C5와 C10 사이에 이중 결합 및 C2와 C3 사이 또는 C3과 C4 사이에 또다른 이중 결합을 갖는다.
반응식 1에서의 화합물 7 내지 9는 각각 C4와 C5 사이 또는 C5와 C6 사이 또는 C5와 C10 사이의 이중 결합을 갖는다.
당업자에게는, 합성 변형의 기재에 있어서 필요하다면 스테로이드 구조 상에 존재하는 다른 관능기를 적합하게 보호하는 것이 항상 가정된다는 것이 명백하다.
화학식 4, 13 또는 18의 화합물의 형성과 함께 6,7-이중 결합의 도입은 각각의 3,5-디에놀 에테르 3, 12 또는 17의 브롬화, 이후 브롬화수소의 제거에 의해 수행된다 (예를 들면 문헌 [J. Fried, J.A. Edwards, Organic Reactions in Steroid Chemistry, from Nostrand Reinhold Company 1972, p. 265-374] 참조).
화합물 3, 12 또는 17의 디에놀 에테르 브롬화는 예를 들면 문헌 [Steroids 1, 233 (1963)]의 기재에 따라 수행될 수 있다. 화학식 4, 13 또는 18의 화합물의 형성과 함께 브롬화수소 제거는 비양성자성 용매, 예컨대 디메틸포름아미드에서, 50-120℃의 온도에서 6-브로모 화합물을 염기성 시약, 예를 들면 LiBr 또는 Li2CO3과 가열함으로써 또는 별법으로 용매, 예컨대 콜리딘 또는 루티딘에서 6-브로모 화합물을 가열함으로써 달성된다.
치환기 R4의 도입은 예를 들면, 화학식 6, 11, 13, 14, 16 또는 18 중 하나의 화합물로부터 출발하여, 알칼리 조건하에서 4,5-이중 결합을 과산화수소로 에폭시화하고 생성된 에폭시드를 적합한 용매 중에서 화학식 H-R4 (여기서 R4는 할로겐 원자, 바람직하게는 염소 또는 브롬일 수 있음)의 산과 반응시켜 수행할 수 있다. R4가 브롬의 의미를 갖는 화합물을, 예를 들면 요오드화구리(I)의 존재하에 디메틸포름아미드 중에서 2,2-디플루오로-2-(플루오로설포닐)메틸 아세테이트와 반응시켜 R4가 불소의 의미를 갖는 화합물을 얻을 수 있다. 별법으로, 화학식 6, 11, 13, 14, 16 또는 18 중 하나의 화합물로부터 출발하여, 적합한 염기, 예를 들면 피리딘의 존재하에 설퍼릴 클로라이드 또는 설퍼릴 브로마이드와 반응시킴으로써 할로겐을 직접 도입시킬 수 있다 (R4가 염소 또는 브롬의 의미를 가짐).
화합물 4를 공지된 방법에 의해, 예를 들면 디메틸설폭소늄 메틸리드 (예를 들면 DE-A 11 83 500, DE-A 29 22 500, EP-A 0 019 690, US-A 4,291,029; [J. Am. Chem. Soc. 84, 867 (1962)] 참조)를 이용한 6,7-이중 결합의 메테닐화에 의해 화합물 5 (R6, R7은 함께 메틸렌 기를 형성함)로 전환시켜, α- 및 β-이성질체의 혼합물을 수득하며, 이는 예를 들면 크로마토그래피에 의해 개별 이성질체로 분리될 수 있다.
유형 5의 화합물은 예시에 기재된 바와 같이 또는 상기 설명과 유사하게, 거기에 기재된 것과 유사한 시약을 이용하여 수득할 수 있다.
스피로시클릭 화합물 18 (R6a, R6b는 함께 1,2-에탄디일을 형성함)의 합성은 화합물 11 또는 14로부터 시작되며, 상기 화합물 11 또는 14는 먼저 3-아미노-3,5-디엔 유도체 15 (X = NR21aR21b)로 전환된다. 알코올성 용액 중에서의 포르말린과의 반응에 의해, 6-히드록시메틸렌 유도체 16 (R6 = 히드록시메틸렌)을 수득한다. 히드록실 기를 이탈기, 예컨대 메실레이트, 토실레이트 또는 심지어 벤조에이트로 전환시킨 후, 적합한 용매, 예컨대 디메틸 설폭시드 중에서 염기, 예컨대 알칼리 수산화물, 알칼리 알코올레이트를 이용하여 트리메틸설폭소늄 요오다이드와 반응시켜 화합물 18을 제조할 수 있다.
6-메틸렌 기의 도입을 위하여, 화합물 16 (R6 = 히드록시메틸렌)을 예를 들면 디옥산/물 중의 염산으로 탈수시킬 수 있다. 화합물 18 (R6a, R6b는 함께 메틸렌을 형성함)은 또한 히드록실 기를 이탈기, 예컨대 메실레이트, 토실레이트 또는 심지어 벤조에이트로 전환시킨 후 제조할 수 있다 (DE-A 34 02 329, EP-A 0 150 157, US-A 4,584,288; [J. Med. Chem. 34, 2464 (1991)] 참조).
6-메틸렌 화합물 18의 제조를 위한 또다른 가능성은 적합한 용매, 예컨대 클로로포름 중에서 예를 들면 옥시염화인 및 오염화인과 함께 아세트산나트륨의 존재하에, 예컨대 화합물 16 (R6 = 수소)의 4(5)-불포화 3-케톤을 포름알데히드 아세탈과 직접 반응시키는 것이다 (예를 들면 문헌 [K. Annen, H. Hofmeister, H. Laurent and R. Wiechert, Synthesis 34 (1982)] 참조).
6-메틸렌 화합물은 화학식 18 (여기서 R6a는 메틸이고, R6b 및 R7은 함께 추가의 결합을 형성함)의 화합물의 제조에 사용될 수 있다.
이를 위하여, 예를 들면 문헌 [Tetrahedron 21, 1619 (1965)]에 기재된 방법을 사용하는 것이 가능하며, 여기서 이중 결합의 이성질체화는 수소로 또는 소량의 시클로헥센과 가열함으로써 예비처리된 5％ 팔라듐/목탄 촉매와 에탄올 중의 6-메틸렌 화합물을 가열함으로써 달성한다. 이성질체화는 또한 소량의 시클로헥센이 반응 혼합물에 첨가되는 경우, 예비처리되지 않은 촉매로 수행할 수 있다. 적은 비율의 수소화된 생성물의 형성은 과량의 아세트산나트륨을 첨가함으로써 방지할 수 있다.
별법으로, 화합물 17 (X = OR22)은 전구체로서 사용될 수 있다. 6-메틸-4,6-디엔-3-온 유도체의 직접 제조가 기재되어 있다 (문헌 [K. Annen, H. Hofmeister, H. Laurent and R. Wiechert, Lieb. Ann. 712 (1983)] 참조).
R6b가 α-메틸 관능기를 나타내는 화합물 18은 수소화에 의해 6-메틸렌 화합물 (18: R6a, R6b가 함께 메틸렌을 형성함)로부터 적합한 조건에서 제조할 수 있다. 최상의 결과 (엑소-메틸렌 관능기의 선택적인 수소화)는 이동-수소화에 의해 달성된다 (J. Chem. Soc. 3578 (1954)). 6-메틸렌 유도체 18이 수소화물 공여자, 예를 들면 시클로헥센의 존재하에 적합한 용매, 예를 들면 에탄올 중에서 가열되는 경우, 6α-메틸 유도체가 매우 양호한 수율로 수득된다. 적은 비율의 6β-메틸 화합물은 산 조건에서 이성질체화될 수 있다 (Tetrahedron 1619 (1965)).
6β-메틸 화합물의 선택적인 제조 또한 가능하다. 이를 위하여, 4-엔-3-온, 예컨대 화합물 16을 예를 들면, 촉매량의 산 (예컨대 p-톨루엔설폰산)의 존재하에 디클로로메탄 중에서 에틸렌 글리콜, 트리메틸 오르토포르메이트와 반응시켜 상응하는 3-케탈을 수득한다. 상기 케탈화 동안, 위치 C5로의 이중 결합의 이성질체화가 존재한다. 상기 5-이중 결합의 선택적인 에폭시화는 예를 들면 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 유기 퍼-산, 예를 들면 m-클로로퍼벤조산을 이용하여 달성된다. 별법으로, 에폭시화는 또한 예를 들면 헥사클로로아세톤 또는 3-니트로트리플루오로아세토페논의 존재하에 과산화수소로 수행할 수 있다. 이어서, 형성된 5,6α-에폭시드를 적절한 알킬마그네슘 할라이드 또는 알킬리튬 화합물을 이용하여 축방향으로 개환시킬 수 있다. 이러한 방법으로, 5α-히드록시-6β-알킬 화합물을 수득한다. 온화한 산성 조건 (0℃에서 아세트산 또는 4N 염산)에서 처리함으로써 3-케토 보호기를 절단시켜 5α-히드록시 관능기를 수득할 수 있다. 예를 들면 희석 수산화나트륨 수용액을 이용하여 5α-히드록시 관능기를 염기성 제거하여 β 위치에 6-알킬 기가 있는 3-케토-4-엔 화합물을 수득한다. 별법으로, 보다 가혹한 조건에서 (수성 염산 또는 또다른 강산 이용) 케탈을 절단하여 상응하는 6α-알킬 화합물을 수득한다.
화학식 14의 화합물을 형성하기 위한 7-알킬, 7-알케닐 또는 7-알키닐 기의 도입은 구리 염의 작용하에 상응하는 유기금속 화합물의 화학식 13의 전구체로의 1,6-첨가로 수행한다. 2가 금속, 예컨대 마그네슘 및 아연이 바람직하고; 염소, 브롬 및 요오드가 반대이온으로서 바람직하다. 적합한 구리 염은 1가 또는 2가 구리 화합물, 예를 들면 염화구리, 브롬화구리 또는 아세트산구리이다. 반응은 비활성 용매, 예를 들면 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르 또는 디클로로메탄 중에서 일어난다.
수득된 화합물 6, 11, 13, 14, 16, 18 또는 20 (여기서 Z는 산소 원자를 나타냄)은, 3급 아민의 존재하에 -20 내지 +40℃의 온도에서 히드록실아민 히드로클로라이드, 알킬옥시아민 히드로클로라이드 또는 설포닐 히드라진과의 반응에 의해 그의 상응하는 E/Z-형상 옥심 또는 설포닐 히드라존 (Z가 NOR1, NNHSO2R1을 나타내는 화학식 I)으로 전환될 수 있다. 적합한 3급 염기는 예를 들면 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아미노피리딘, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔 (DBN) 및 1,5-디아자비시클로[5.4.0]운데스-5-엔 (DBU)이고, 피리딘이 바람직하다. 드로스피레논의 상응하는 3-옥시이미노 유도체의 제조를 위한 유사한 방법이 예를 들면 WO-A 98/24801에 기재되어 있다.
Z가 2개의 수소 원자를 나타내는 화학식 I의 최종 생성물의 제조를 위하여, 3-옥소 기를 예를 들면 화학식 6, 11, 13, 14, 16, 18 또는 20 중 하나의 화합물의 적합한 전구체 상에서 3-케토 화합물의 티오케탈의 환원성 절단에 의해, 예를 들면 DE-A 28 05 490에 제시된 지시에 따라 제거할 수 있다.
스피로락톤의 화학식 6 또는 11의 화합물로의 형성은 상응하는 17-히드록시프로페닐 화합물 5 또는 10으로부터 출발하여, 산화에 의해 수행된다. 언급할 수 있는 산화 과정은 예를 들면 존스(Jones) 산화, 예컨대 tert-부탄올 및 인산이수소나트륨의 수성 시스템 중에서 과망간산칼륨을 이용한 산화, 임의로는 염소 트랩의 존재하에, 예컨대 2-메틸-2-부텐의 존재하에 수성 tert-부탄올 중에서 아염소산나트륨을 이용한 산화, 또는 이산화망간을 이용한 산화이다.
[반응식 1]
Figure pct00014
Figure pct00015
반응식 2에서의 화합물 1은 C5와 C6 또는 C5와 C10 사이에 이중 결합을 갖고, C2와 C3 또는 C3과 C4 사이에 또다른 이중 결합을 갖는다.
[반응식 2]
Figure pct00016
하기 실시예는 본 발명의 추가 설명을 제공하나, 기재된 실시예에 제한되지 않는다:
실시예 1: (이산화망간을 이용한 17-스피로락톤화)
6β,7β; 15β,16β-비스메틸렌-17β-히드록시-18-메틸-19-노르-17α-프레그나-4,20(Z)-디엔-3-온-21-카르복실산 γ-락톤
5.87 g 이산화망간을 61 ml 디클로로메탄 중 실시예 1a에 따라 제조된 화합물 A 865 mg의 용액에 첨가하고, 23℃에서 대략 16 시간 동안 교반하였다. 이를 셀라이트 상에서 여과하고, 증발에 의한 농축 및 크로마토그래피 후, 834 mg의 표제 화합물을 결정성 고체로서 단리하였다.
Figure pct00017
실시예 1a: (코레이(Corey) 시클로프로판화)
6β,7β; 15β,16β-비스메틸렌-17α(Z)-(3'-히드록시프로펜-1'-일)-18-메틸-17β-히드록시에스트라-4-엔-3-온 (A) 및 6α,7α; 15β,16β-비스메틸렌-17α(Z)-(3'-히드록시프로펜-1'-일)-18-메틸-17β-히드록시에스트라-4-엔-3-온 (B)
백색 오일 중 수소화나트륨의 55％ 현탁물 3.33 g을 23℃에서 373 ml 디메틸설폭시드 중 16.8 g 설폭소늄 요오다이드의 용액에 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 추가의 2 시간 동안 교반하고, 실시예 1b에 따라 제조된 화합물 10.6 g을 첨가하고, 추가의 2.5 시간 동안 반응하도록 두었다. 혼합물을 물에 붓고, 수회 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 추출물을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 및 용매 제거 후 얻은 잔류물을 정제하고, 크로마토그래피로 분리하였다. 1.51 g의 표제 화합물 A 및 1.01 g의 표제 화합물 B를 단리하였다.
실시예 1b: (디에놀 에테르로부터의 디에논 형성)
17α(Z)-(3'-히드록시프로펜-1'-일)-18-메틸-15β,16β-메틸렌-17β-히드록시에스트라-4,6-디엔-3-온
1.03 g 아세트산나트륨, 10 ml 물 및 총 4.23 g의 디브로모히단토인 (조금씩)을 3℃에서 125 ml 디메틸포름아미드 중 실시예 1c에 따라 제조된 화합물 10.4 g의 용액에 첨가하였다. 30 분 후, 3.91 g 리튬 브로마이드 및 3.42 g 탄산리튬을 상기 혼합물에 첨가하고, 3 시간 동안 100℃의 조 온도에서 가열하였다. 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 수회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 및 용매 제거 후 얻은 잔류물을 크로마토그래피로 정제하였다. 6.35 g의 표제 화합물을 단리하였다.
실시예 1c: (린들러(Lindlar) 수소화)
17α(Z)-(3'-히드록시프로펜-1'-일)-3-메톡시-18-메틸-15β,16β-메틸렌-17β-히드록시에스트라-3,5-디엔
100 ml 피리딘 및 5 g 황산바륨상의 팔라듐을 1.5 l 테트라히드로푸란 중 실시예 1d에 따라 제조된 화합물 75 g의 용액에 첨가하고, 수소 분위기에서 수소화하였다. 이를 셀라이트 상에서 여과하고, 증발에 의해 농축한 후, 75.7 g의 표제 화합물을 단리하고, 추가의 정제없이 반응시켰다.
실시예 1d: (히드록시프로핀 첨가)
17α(Z)-(3'-히드록시프로핀-1'-일)-3-메톡시-18-메틸-15β,16β-메틸렌-17β-히드록시에스트라-3,5-디엔
헥산 중 부틸리튬 2.5-몰 용액 1 l을 -78℃에서 1 l 테트라히드로푸란 중 2-프로핀-1-올 83 mL의 용액에 첨가하였다. 30 분 후, 0.5 l 테트라히드로푸란 중 3-메톡시-18-메틸-15β,16β-메틸렌-에스트라-3,5-디엔-17-온 90 g의 용액을 적가하고, 23℃로 가온하고, 추가의 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 빙냉 염화암모늄 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 수회 추출하고, 합한 유기 추출물을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 및 용매 제거 후 얻은 잔류물을 결정화에 의해 정제하였다. 90.3 g의 표제 화합물을 단리하였다.
실시예 2:
6α,7α;15β,16β-비스메틸렌-17β-히드록시-18-메틸-19-노르-17α-프레그나-4,20(Z)-디엔-3-온-21-카르복실산 γ-락톤
실시예 1과 유사하게, 실시예 1a에 따라 제조된 화합물 B 114 mg을 반응시키고, 처리 및 정제 후, 68 mg의 표제 화합물을 단리하였다.
Figure pct00018
실시예 3:
17β-히드록시-18-메틸-15β,16β-메틸렌-19-노르-17α-프레그나-4,6,20(Z)-트리엔-3-온-21-카르복실산 γ-락톤
실시예 1과 유사하게, 실시예 1a에 따라 제조된 화합물 5 g을 반응시키고, 처리 및 정제 후, 4.12 g의 표제 화합물을 단리하였다.
Figure pct00019
실시예 4: (1,6-첨가)
7α,18-비스메틸-17β-히드록시-15β,16β-메틸렌-19-노르-17α-프레그나-4,20(Z)-디엔-3-온-21-카르복실산 γ-락톤 (A) 및 7β,18-비스메틸-17β-히드록시-15β,16β-메틸렌-19-노르-17α-프레그나-4,20(Z)-디엔-3-온-21-카르복실산 γ-락톤 (B)
테트라히드로푸란 중 메틸마그네슘 클로라이드의 3-몰 용액 3.6 mL를 -30℃로 냉각된 테트라히드로푸란 15 ml 중 염화구리(I) 87 mg의 현탁액에 적가하고, 용액을 추가의 10 분 동안 교반하였다. 용액을 -25℃로 냉각하고, 70 ml 테트라히드로푸란 중 실시예 3에 따라 제조된 화합물 1.5 g에 적가하였다. 1 분 후, 이를 1N 염산에 붓고, 에틸 아세테이트로 수회 추출하고, 합한 유기 추출물을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 및 용매 제거 후 얻은 잔류물을 크로마토그래피로 정제하였다. 20.8 mg의 표제 화합물 A 및 109 mg의 표제 화합물 B를 단리하였다.
Figure pct00020
실시예 5:
17β-히드록시-7α-에틸-18-메틸-15β,16β-메틸렌-19-노르-17α-프레그나-4,20(Z)-디엔-3-온-21-카르복실산 γ-락톤 (A) 및 17β-히드록시-7β-에틸-18-메틸-15β,16β-메틸렌-19-노르-17α-프레그나-4,20(Z)-디엔-3-온-21-카르복실산 γ-락톤 (B)
실시예 4와 유사하게, 에틸마그네슘 클로라이드를 사용하여 실시예 3에 따라 제조된 화합물 200 mg을 반응시키고, 처리 및 정제 후, 59 mg의 표제 화합물 A를 표제 화합물 B의 일부를 함유하는 여전히 오염된 혼합물과 함께 단리하였다.
Figure pct00021
실시예 6:
17β-히드록시-7α-비닐-18-메틸-15β,16β-메틸렌-19-노르-17α-프레그나-4,20(Z)-디엔-3-온-21-카르복실산 γ-락톤 (A) 및 17β-히드록시-7β-비닐-18-메틸-15β,16β-메틸렌-19-노르-17α-프레그나-4,20(Z)-디엔-3-온-21-카르복실산 γ-락톤 (B)
실시예 4와 유사하게, 비닐마그네슘 클로라이드를 사용하여 실시예 3에 따라 제조된 화합물 200 mg을 반응시키고, 처리 및 정제 후, 41 mg의 표제 화합물 A를 표제 화합물 B의 일부를 함유하는 여전히 오염된 혼합물과 함께 단리하였다.
Figure pct00022
실시예 7:
17β-히드록시-7α-시클로프로필-18-메틸-15β,16β-메틸렌-19-노르-17α-프레그나-4,20(Z)-디엔-3-온-21-카르복실산 γ-락톤 (A) 및 17β-히드록시-7β-시클로프로필-18-메틸-15β,16β-메틸렌-19-노르-17α-프레그나-4,20(Z)-디엔-3-온-21-카르복실산 γ-락톤 (B)
실시예 4와 유사하게, 시클로프로필마그네슘 브로마이드를 사용하여 실시예 3에 따라 제조된 화합물 200 mg을 반응시키고, 처리 및 정제 후, 49.2 mg의 표제 화합물 A를 표제 화합물 B의 일부를 함유하는 여전히 오염된 혼합물과 함께 단리하였다.
Figure pct00023
실시예 8: (4-염소화)
6β,7β;15β,16β-비스메틸렌-4-클로로-17β-히드록시-18-메틸-19-노르-17α-프레그나-4,20(Z)-디엔-3-온-21-카르복실산 γ-락톤
19 ㎕ 설퍼릴 클로라이드를 3℃에서 0.5 ml 피리딘 중 실시예 1에 따라 제조된 화합물 50 mg의 용액에 첨가하고, 3℃에서 추가의 1.5 시간 동안 교반하였다. 용액을 포화 탄산수소나트륨 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 수회 추출하고, 합한 유기 추출물을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 및 용매 제거 후 얻은 잔류물을 크로마토그래피로 정제하였다. 38 mg의 표제 화합물을 단리하였다.
Figure pct00024
실시예 9:
17β-히드록시-18-메틸-15β,16β-메틸렌-19-노르-17α-프레그나-4,20(Z)-디엔-3-온-21-카르복실산 γ-락톤
실시예 1과 유사하게, 실시예 9a에 따라 제조된 화합물 200 mg을 반응시키고, 처리 및 정제 후, 186 mg의 표제 화합물을 단리하였다.
Figure pct00025
실시예 9a: (옥살산을 이용한 디에놀 에테르로부터의 에논 형성)
17α(Z)-(3'-히드록시프로펜-1'-일)-18-메틸-15β,16β-메틸렌-17β-히드록시에스트라-4-엔-3-온
옥살산 포화 수용액 50 mL를 30 ml 아세톤 및 30 ml 물 중 실시예 1c에 따라 제조된 화합물 5.0 g의 현탁액에 첨가하고, 30 ml 메탄올 및 50 ml 테트라히드로푸란을 첨가하고, 현탁물을 23℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 현탁액을 포화 탄산수소나트륨 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 수회 추출하고, 합한 유기 추출물을 포화 염화나트륨 용액으로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 및 용매 제거 후 얻은 잔류물을 크로마토그래피로 정제하였다. 4.26 g의 표제 화합물을 단리하였다.
실시예 10: (6-히드록시메틸의 도입)
17β-히드록시-6β-히드록시메틸렌-18-메틸-15β,16β-메틸렌-19-노르-17α-프레그나-4,20(Z)-디엔-3-온-21-카르복실산 γ-락톤
37％ 포름알데히드 수용액 370 ㎕을 3.5 ml 톨루엔 및 7.8 ml 에탄올의 혼합물 중 실시예 10a에 따라 제조된 화합물 382 mg의 용액에 첨가하고, 23℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 용액을 증발에 의해 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피로 정제하였다. 119 mg의 표제 화합물을 단리하였다.
Figure pct00026
실시예 10a: (디엔아민 형성)
17β-히드록시-18-메틸-15β,16β-메틸렌-3-피롤리디닐-19-노르-17α-프레그나-3,5,20(Z)-트리엔-21-카르복실산 γ-락톤
271 ㎕ 피롤리딘을 5 ml 메탄올 중 실시예 9에 따라 제조된 화합물 500 mg의 용액에 첨가하고, 환류하에 2 시간 동안 가열하였다. 용액을 냉각시키고, 침전물을 흡인으로 여과하고, 약간 차가운 메탄올로 세척하고, 390 mg의 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 추가로 반응시켰다.
실시예 11: (6-스피로시클로프로판화)
6,6-(1,2-에탄디일)-17β-히드록시-18-메틸-15β,16β-메틸렌-19-노르-17α-프레그나-4,20(Z)-디엔-3-온-21-카르복실산 γ-락톤
100 mg 트리메틸설폭소늄 요오다이드를 2.0 ml 디메틸설폭시드에 용해시키고, 60％ 수소화나트륨 분산액 18 mg을 혼합물에 첨가하고, 23℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 1.0 ml 디메틸설폭시드 중 실시예 11a에 따라 제조된 화합물 58 mg의 용액을 적가하고, 이를 추가의 2.5 시간 동안 23℃에서 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 수회 추출하고, 합한 유기 추출물을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 및 용매 제거 후 얻은 잔류물을 크로마토그래피로 정제하였다. 25.4 mg의 표제 화합물을 단리하였다.
Figure pct00027
실시예 11a: (6-토실옥시메틸 형성)
17β-히드록시-18-메틸-15β,16β-메틸렌-6β-(p-톨릴설포닐옥시메틸)-19-노르-17α-프레그나-4,20(Z)-디엔-3-온-21-카르복실산 γ-락톤
0.65 ml 트리에틸아민 및 175 mg p-톨루엔설폰산 클로라이드를 7 ml 디클로로메탄 중 실시예 10에 따라 제조된 화합물 150 mg의 용액에 첨가하고, 23℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 용액을 포화 탄산나트륨 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 수회 추출하고, 합한 유기 추출물을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 및 용매 제거 후 얻은 잔류물을 크로마토그래피로 정제하였다. 134 mg의 표제 화합물을 단리하였다.
실시예 12:
17β-히드록시-15α,16α-메틸렌-19-노르-17α-프레그나-4,20(Z)-디엔-3-온-21-카르복실산 γ-락톤
실시예 1과 유사하게, 실시예 12a에 따라 제조된 화합물 750 mg을 반응시키고, 처리 및 정제 후, 484 mg의 표제 화합물을 단리하였다.
Figure pct00028
실시예 12a:
17α(Z)-(3'-히드록시프로펜-1'-일)-15α,16α-메틸렌-17β-히드록시에스트라-4-엔-3-온
0.83 mL의 4N 염산을 15 ml 아세톤 중 실시예 12b에 따라 제조된 화합물 300 mg의 용액에 첨가하고, 23℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 용액을 포화 탄산수소나트륨 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 수회 추출하고, 합한 유기 추출물을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 및 용매 제거 후 얻은 잔류물을 크로마토그래피로 정제하였다. 135 mg의 표제 화합물을 단리하였다.
실시예 12b:
17α(Z)-(3'-히드록시프로펜-1'-일)-15α,16α-메틸렌-17β-히드록시에스트라-5-엔-3-온-3-에틸렌 케탈 및 17α(Z)-(3'-히드록시프로펜-1'-일)-15α,16α-메틸렌-17β-히드록시에스트라-5(10)-엔-3-온-3-에틸렌 케탈
실시예 1c와 유사하게, 실시예 12c에 따라 제조된 화합물 300 mg을 반응시키고, 처리 후 300 mg의 표제 화합물을 단리하고, 추가의 정제없이 반응시켰다.
실시예 12c:
17α(Z)-(3'-히드록시프로핀-1'-일)-15α,16α-메틸렌-17β-히드록시에스트라-5-엔-3-온-3-에틸렌-케탈 및 17α(Z)-(3'-히드록시프로핀-1'-일)-15α,16α-메틸렌-17β-히드록시에스트라-5(10)-엔-3-온-3-에틸렌 케탈
실시예 1d와 유사하게, 실시예 12d에 따라 제조된 화합물 278 mg을 반응시키고, 처리 후, 347 mg의 표제 화합물을 단리하고, 추가의 정제없이 반응시켰다.
실시예 12d:
15α,16α-메틸렌-에스트라-5-엔-3,17-디온-3-에틸렌 케탈 및 15α,16α-메틸렌-에스트라-5(10)-엔-3,17-디온-3-에틸렌 케탈
분자체 4Å의 스파츌라 팁, 700 mg의 N-메틸모르폴리노-N-옥사이드 및 90 mg 테트라부틸암모늄 퍼루테네이트를 32 ml 디클로로메탄 중 실시예 12e에 따라 제조된 화합물 1.06 g의 용액에 첨가하고, 23℃에서 대략 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발에 의해 농축하고, 잔류물을 크로마토그래피로 정제하였다. 878 mg의 표제 화합물을 단리하였다.
실시예 12e: (3-에놀 에테르의 에틸렌 케탈로의 전환)
15α,16α-메틸렌-17α-히드록시에스트라-5-엔-3-온-3-에틸렌 케탈 및 15α,16α-메틸렌-17α-히드록시에스트라-5(10)-엔-3-온-3-에틸렌 케탈
10 ml 에틸렌 글리콜 및 4.4 mg p-톨루엔설폰산 수화물을 10 ml 테트라히드로푸란 중 실시예 12f에 따라 제조된 화합물 500 mg의 용액에 첨가하고, 23℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 용액을 포화 탄산수소나트륨 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 수회 추출하고, 합한 유기 추출물을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 및 용매 제거 후 얻은 잔류물을 크로마토그래피로 정제하였다. 359 mg의 표제 화합물을 단리하였다.
실시예 12f: (버치(Birch) 환원)
3-메톡시-15α,16α-메틸렌-17α-히드록시에스트라-2,5(10)-디엔
9.91 g 리튬을 -75℃에서 1 시간 이내에 597 ml 암모니아에 첨가하고, 1.2 l 테트라히드로푸란 중 실시예 12g에 따라 제조된 화합물 24.6 g의 용액을 적가하였다. 720 ml 에탄올을 혼합물에 첨가하고, 1 시간 후 이를 -50℃로 가온하고, 추가의 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 600 ml 물을 첨가하고, 이를 23℃로 가온하고, 에틸 아세테이트로 수회 추출하고, 합한 유기 추출물을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 및 용매 제거 후, 27.1 g의 표제 화합물을 단리하고, 추가의 정제없이 반응시켰다.
실시예 12g:
3-메톡시-15α,16α-메틸렌-17α-히드록시에스트라-1,3,5(10)-트리엔
86.6 g 아연 더스트를 900 ml 디에틸 에테르 중 1.5 g 아세트산구리(II)의 현탁액에 첨가하고, 환류하에 10 분 동안 가열하였다. 이어서, 11.7 ml 디요오도메탄을 첨가하고, 이를 환류하에 추가의 30 분 동안 가열하였다. 실시예 12h에 따라 제조된 화합물 37.6 g의 용액을 100 ml 테트라히드로푸란에 넣고, 40 시간에 걸쳐 발산시키고(spread), 추가의 총 35 ml의 디요오도메탄을 첨가하였다. 냉각된 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 여과물을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 및 용매 제거 후 얻은 잔류물을 재결정화에 의해 정제하였다. 24.6 g의 표제 화합물을 단리하였다.
실시예 12h: (벤조에이트 비누화)
3-메톡시-17α-히드록시에스트라-1,3,5(10),15-테트라엔
75.5 g 탄산칼륨을 1.1 l 메탄올 중 실시예 12i에 따라 제조된 화합물 96.3 g의 용액에 첨가하고, 50℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 용액을 증발에 의해 농축시키고, 물을 첨가하고, 이를 에틸 아세테이트로 수회 추출하고, 합한 유기 추출물을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 및 용매 제거 후 얻은 잔류물을 재결정화에 의해 정제하였다. 46 g의 표제 화합물을 단리하였다.
실시예 12i: (미쯔노부)
4-니트로벤조산 3-메톡시-에스트라-1,3,5(10)15-테트라엔-17-일 에스테르
121 g 트리페닐포스핀, 27.1 g 4-니트로벤조산 및 30.9 ml 디이소프로필 아조디카르복실레이트를 1.6 l 테트라히드로푸란 중 3-메톡시-17β-히드록시에스트라-1,3,5(10),15-테트라엔 43.9 g의 용액에 첨가하고, 23℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 포화 염화나트륨 용액을 상기 용액에 첨가하고, 이를 에틸아세테이트로 추출하고, 합한 유기 추출물을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 및 용매 제거 후 얻은 잔류물을 1.2 l 아세톤에 녹이고, 냉각하면서 80 mL의 30％ 과산화수소 용액을 첨가하고, 20 분 후 이를 냉각하면서 600 mL의 반농축된 티오황산나트륨 용액에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 추출물을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 및 용매 제거 후 얻은 잔류물을 재결정화에 의해 정제하였다. 52.5 g의 표제 화합물을 단리하였다.
실시예 13:
17β-히드록시-15α,16α-메틸렌-19-노르-17α-프레그나-4,6,20(Z)-트리엔-3-온-21-카르복실산 γ-락톤
실시예 1b와 유사하게, 실시예 13a에 따라 제조된 화합물 1.75 g을 반응시키고, 처리 및 정제 후, 1.52 g의 표제 화합물을 단리하였다.
Figure pct00029
실시예 13a: (디에놀 에테르 형성)
17β-히드록시-3-메톡시-15α,16α-메틸렌-19-노르-17α-프레그나-3,5,20(Z)-트리엔-21-카르복실산 γ-락톤
205 mg 피리디늄 p-톨루엔설포네이트를 20 ml 2,2-디메톡시프로판 중 실시예 12에 따라 제조된 화합물 1.84 g의 용액에 첨가하고, 환류하에 4 시간 동안 가열하였다. 용액을 포화 탄산수소나트륨 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 수회 추출하고, 합한 유기 추출물을 포화 염화나트륨 용액으로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 및 용매 제거 후 얻은 잔류물을 재결정화에 의해 정제하였다. 1.75 g의 표제 화합물을 단리하였다.
실시예 14:
17β-히드록시-7α-메틸-15α,16α-메틸렌-19-노르-17α-프레그나-4,20(Z)-디엔-3-온-21-카르복실산 γ-락톤 (A) 및 17β-히드록시-7β-메틸-15α,16α-메틸렌-19-노르-17α-프레그나-4,20(Z)-디엔-3-온-21-카르복실산 γ-락톤 (B)
실시예 4와 유사하게, 실시예 13에 따라 제조된 화합물 250 mg을 반응시키고, 처리 및 정제 후, 97 mg의 표제 화합물 A를 표제 화합물 B의 일부를 함유하는 여전히 오염된 혼합물과 함께 단리하였다.
Figure pct00030
실시예 15:
17β-히드록시-7α-에틸-15α,16α-메틸렌-19-노르-17α-프레그나-4,20(Z)-디엔-3-온-21-카르복실산 γ-락톤 (A) 및 17β-히드록시-7β-에틸-15α,16α-메틸렌-19-노르-17α-프레그나-4,20(Z)-디엔-3-온-21-카르복실산 γ-락톤 (B)
실시예 4와 유사하게, 에틸마그네슘 클로라이드를 이용하여 실시예 13에 따라 제조된 화합물 250 mg을 반응시키고, 처리 및 정제 후, 105 mg의 표제 화합물 A를 표제 화합물 B의 일부를 함유하는 여전히 오염된 혼합물과 함께 단리하였다.
Figure pct00031
실시예 16:
17β-히드록시-7α-비닐-15α,16α-메틸렌-19-노르-17α-프레그나-4,20(Z)-디엔-3-온-21-카르복실산 γ-락톤 (A) 및 17β-히드록시-7β-비닐-15α,16α-메틸렌-19-노르-17α-프레그나-4,20(Z)-디엔-3-온-21-카르복실산 γ-락톤 (B)
실시예 4와 유사하게, 비닐마그네슘 클로라이드를 이용하여 실시예 13에 따라 제조된 화합물 250 mg을 반응시키고, 처리 및 정제 후, 37 mg의 표제 화합물 A 및 6 mg의 표제 화합물 B를 단리하였다.
Figure pct00032
실시예 17:
17β-히드록시-7α-시클로프로필-15α,16α-메틸렌-19-노르-17α-프레그나-4,20(Z)-디엔-3-온-21-카르복실산 γ-락톤 (A) 및 17β-히드록시-7β-시클로프로필-15α,16α-메틸렌-19-노르-17α-프레그나-4,20(Z)-디엔-3-온-21-카르복실산 γ-락톤 (B)
실시예 4와 유사하게, 시클로프로필마그네슘 브로마이드를 이용하여 실시예 13에 따라 제조된 화합물 250 mg을 반응시키고, 처리 및 정제 후, 57 mg의 표제 화합물 A 및 3 mg의 표제 화합물 B를 단리하였다.
Figure pct00033
실시예 18:
4-클로로-17β-히드록시-15α,16α-메틸렌-19-노르-17α-프레그나-4,20(Z)-디엔-3-온-21-카르복실산 γ-락톤
실시예 8과 유사하게, 실시예 12에 따라 제조된 화합물 80 mg을 반응시키고, 처리 및 정제 후, 28 mg의 표제 화합물을 단리하였다.
Figure pct00034
실시예 19:
17β-히드록시-15β,16β-메틸렌-19-노르-17α-프레그나-4,20(Z)-디엔-3-온-21-카르복실산 γ-락톤
실시예 1과 유사하게, 실시예 19a에 따라 제조된 화합물 2.9 g을 반응시키고, 처리 및 정제 후, 1.73 g의 표제 화합물을 단리하였다.
Figure pct00035
실시예 19a:
17α(Z)-(3'-히드록시프로펜-1'-일)-15β,16β-메틸렌-17β-히드록시에스트라-4-엔-3-온
실시예 9a와 유사하게, 실시예 19b에 따라 제조된 화합물 14.2 g을 반응시키고, 처리 및 정제 후, 11.9 g의 표제 화합물을 단리하였다.
실시예 19b:
17α(Z)-(3'-히드록시프로펜-1'-일)-3-메톡시-15β,16β-메틸렌-17β-히드록시에스트라-3,5-디엔
실시예 1c와 유사하게, 실시예 19c에 따라 제조된 화합물 23.8 g을 반응시키고, 처리 및 정제 후, 23.7 g의 표제 화합물을 단리하였다.
실시예 19c:
17α(Z)-(3'-히드록시프로핀-1'-일)-3-메톡시-15β,16β-메틸렌-17β-히드록시에스트라-3,5-디엔
실시예 1d와 유사하게, 3-메톡시-15β,16β-메틸렌-에스트라-3,5-디엔-17-온 38 g을 반응시키고, 처리 및 정제 후, 39.2 g의 표제 화합물을 단리하였다.
실시예 20:
17β-히드록시-15β,16β-메틸렌-19-노르-17α-프레그나-4,6,20(Z)-트리엔-3-온-21-카르복실산 γ-락톤
실시예 1b와 유사하게, 실시예 20a에 따라 제조된 화합물 6.9 g을 반응시키고, 처리 및 정제 후, 3.2 g의 표제 화합물을 단리하였다.
Figure pct00036
실시예 20a:
17β-히드록시-3-메톡시-15β,16β-메틸렌-19-노르-17α-프레그나-3,5,20(Z)-트리엔-21-카르복실산 γ-락톤
실시예 13a와 유사하게, 실시예 19에 따라 제조된 화합물 6.5 g을 반응시키고, 6.9 g의 표제 화합물을 단리하고, 추가의 정제없이 반응시켰다.
실시예 21:
17β-히드록시-6β-히드록시메틸렌-15β,16β-메틸렌-19-노르-17α-프레그나-4,20(Z)-디엔-3-온-21-카르복실산 γ-락톤
실시예 10과 유사하게, 실시예 21a에 따라 제조된 화합물 727 mg을 반응시키고, 처리 및 정제 후, 266 mg의 표제 화합물을 단리하였다.
Figure pct00037
실시예 21a:
17β-히드록시-15β,16β-메틸렌-3-피롤리디닐-19-노르-17α-프레그나-3,5,20(Z)-트리엔-21-카르복실산 γ-락톤
실시예 10a와 유사하게, 실시예 19에 따라 제조된 화합물 783 mg을 반응시키고, 처리 및 정제 후, 734 mg의 표제 화합물을 단리하였다.
실시예 22:
6,6-(1,2-에탄디일)-17β-히드록시-15β,16β-메틸렌-19-노르-17α-프레그나-4,20(Z)-디엔-3-온-21-카르복실산 γ-락톤
실시예 11과 유사하게, 실시예 22a에 따라 제조된 화합물 136 mg을 반응시키고, 처리 및 정제 후, 40 mg의 표제 화합물을 단리하였다.
Figure pct00038
실시예 22a:
17β-히드록시-15β,16β-메틸렌-6β-(p-톨릴설포닐옥시메틸)-19-노르-17α-프레그나-4,20(Z)-디엔-3-온-21-카르복실산 γ-락톤
실시예 11a와 유사하게, 실시예 21에 따라 제조된 화합물 730 mg을 반응시키고, 처리 및 정제 후, 143 mg의 표제 화합물을 단리하였다.
실시예 23:
17β-히드록시-7α-메틸-15β,16β-메틸렌-19-노르-17α-프레그나-4,20(Z)-디엔-3-온-21-카르복실산 γ-락톤 (A) 및 17β-히드록시-7β-메틸-15β,16β-메틸렌-19-노르-17α-프레그나-4,20(Z)-디엔-3-온-21-카르복실산 γ-락톤 (B)
실시예 4와 유사하게, 실시예 20에 따라 제조된 화합물 250 mg을 반응시키고, 처리 및 정제 후, 76 mg의 표제 화합물 A를 표제 화합물 B의 일부를 함유하는 여전히 오염된 혼합물과 함께 단리하였다.
Figure pct00039
실시예 24:
7α-에틸-17β-히드록시-15β,16β-메틸렌-19-노르-17α-프레그나-4,20(Z)-디엔-3-온-21-카르복실산 γ-락톤 (A) 및 7β-에틸-17β-히드록시-15β,16β-메틸렌-19-노르-17α-프레그나-4,20(Z)-디엔-3-온-21-카르복실산 γ-락톤 (B)
실시예 4와 유사하게, 에틸마그네슘 클로라이드를 이용하여 실시예 20에 따라 제조된 화합물 250 mg을 반응시키고, 처리 및 정제 후, 57 mg의 표제 화합물 A 및 23 mg의 표제 화합물 B를 단리하였다.
Figure pct00040
실시예 25:
17β-히드록시-15β,16β-메틸렌-7α-비닐-19-노르-17α-프레그나-4,20(Z)-디엔-3-온-21-카르복실산 γ-락톤 (A) 및 17β-히드록시-15β,16β-메틸렌-7β-비닐-19-노르-17α-프레그나-4,20(Z)-디엔-3-온-21-카르복실산 γ-락톤 (B)
실시예 4와 유사하게, 비닐마그네슘 클로라이드를 이용하여 실시예 20에 따라 제조된 화합물 250 mg을 반응시키고, 처리 및 정제 후, 29 mg의 표제 화합물 A를 표제 화합물 B의 일부를 함유하는 여전히 오염된 혼합물과 함께 단리하였다.
Figure pct00041
실시예 26:
7α-시클로프로필-17β-히드록시-15β,16β-메틸렌-19-노르-17α-프레그나-4,20(Z)-디엔-3-온-21-카르복실산 γ-락톤 (A) 및 7β-시클로프로필-17β-히드록시-15β,16β-메틸렌-19-노르-17α-프레그나-4,20(Z)-디엔-3-온-21-카르복실산 γ-락톤 (B)
실시예 4와 유사하게, 실시예 20에 따라 제조된 화합물 250 mg을 반응시키고, 처리 및 정제 후, 91 mg의 표제 화합물 A 및 25 mg의 표제 화합물 B를 단리하였다.
Figure pct00042
Figure pct00043
실시예 27:
4-클로로-17β-히드록시-15β,16β-메틸렌-19-노르-17α-프레그나-4,20(Z)-디엔-3-온-21-카르복실산 γ-락톤
실시예 8과 유사하게, 실시예 19에 따라 제조된 화합물 100 mg을 반응시키고, 처리 및 정제 후, 70 mg의 표제 화합물을 단리하였다.
Figure pct00044
실시예 28:
6,6-(1,2-에탄디일)-17β-히드록시-15α,16α-메틸렌-19-노르-17α-프레그나-4,20(Z)-디엔-3-온-21-카르복실산 γ-락톤
실시예 11과 유사하게, 실시예 28a에 따라 제조된 화합물 115 mg을 반응시키고, 처리 및 정제 후, 25 mg의 표제 화합물을 단리하였다.
Figure pct00045
실시예 28a:
17β-히드록시-15α,16α-메틸렌-6β-(p-톨릴설포닐옥시메틸)-19-노르-17α-프레그나-4,20(Z)-디엔-3-온-21-카르복실산 γ-락톤
실시예 11a와 유사하게, 실시예 28b에 따라 제조된 화합물 890 mg을 반응시키고, 처리 및 정제 후, 115 mg의 표제 화합물을 단리하였다.
실시예 28b:
17β-히드록시-6-히드록시메틸렌-15α,16α-메틸렌-19-노르-17α-프레그나-4,20(Z)-디엔-3-온-21-카르복실산 γ-락톤
실시예 10과 유사하게, 실시예 28c에 따라 제조된 화합물 895 mg을 반응시키고, 처리 후, 1.1 g의 표제 화합물을 원물질로서 단리하고, 추가의 정제없이 반응시켰다.
실시예 28c:
17β-히드록시-15α,16α-메틸렌-3-피롤리디닐-19-노르-17α-프레그나-3,5,20(Z)-트리엔-21-카르복실산 γ-락톤
실시예 10a와 유사하게, 실시예 12에 따라 제조된 화합물 858 mg을 반응시키고, 처리 및 정제 후, 895 mg의 표제 화합물을 단리하였다.
실시예 29:
6β,7β;15β,16β-비스메틸렌-17β-히드록시-19-노르-17α-프레그나-4,20(Z)-디엔-3-온-21-카르복실산 γ-락톤 (A) 및 6α,7α;15β,16β-비스메틸렌-17β-히드록시-19-노르-17α-프레그나-4,20(Z)-디엔-3-온-21-카르복실산 γ-락톤 (B)
실시예 1a와 유사하게, 실시예 20에 따라 제조된 화합물 1.0 g을 반응시키고, 처리 및 정제 후, 143 mg의 표제 화합물 A 및 182 mg의 표제 화합물 B를 단리하였다.
Figure pct00046
실시예 30:
자궁내 이식에 적합하고, 적절한 중합체-활성 성분 혼합 비율의 활성 성분-함유 코어로 이루어지고 원하는 일일 방출 속도를 보장하는 중합체 막으로 둘러싸인 생분해성 중합체 또는 합성 실리콘 중합체로 구성된 비활성 저장소 시스템을 래트 자궁의 관내강(lumen)으로 도입시켰다. 사전에 암컷 동물의 난소를 제거하고, 3일 동안 에스트라디올로 예비처리하였다. 상이한 조직에서의 다양한 파라미터를 기반으로 방출된 활성 성분의 국소 및 전신 황체호르몬성 효과를 조사하기 위하여, 상이한 길이 (5-20 mm) 및 제한된 직경 (1.1 내지 2 mm)의 이식물을 4 내지 14일 동안 래트 자궁에 유지시켰다. 하기 파라미터를 측정하였다: 1) 자궁의 중량, 조직학적으로 검출가능한 상피 높이 및 프로게스토겐으로 조절되는 마커 유전자 (예를 들면 IGFBP-1)의 발현을 기준으로 자궁에 대한 국소 황체호르몬성 효과; 2) 프로게스토겐으로 조절되는 마커 유전자 (예를 들면 RankL)의 발현을 기준으로 유방 샘에 대한 전신 황체호르몬성 효과, 3) LH 수준을 기준으로 뇌하수체에 대한 전신 황체호르몬성 효과 (에스트로겐으로 유도되는 LH 수준 증가에서의 감소).
본 발명의 화합물은 레보노르게스트렐-함유 저장소 시스템, 예컨대 미레나(MIRENA) (등록상표)를 이용한 상응하는 치료에 필적하는, 자궁에서의 유의한 황체호르몬성 효과를 나타낸다.
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052

Figure pct00053

Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066

Claims (24)

  1. 하기 화학식 I의 15,16-메틸렌-17-히드록시-19-노르-21-카르복실산-스테로이드 γ-락톤 유도체 또는 그의 용매화물, 수화물, 입체이성질체 또는 염:
    <화학식 I>
    Figure pct00067

    상기 식에서,
    Z는 산소, 2개의 수소 원자, NOR' 및 NNHSO2R'을 포함하는 군으로부터 선택되고, 여기서 R'는 수소, C1-C10-알킬, 아릴 또는 C7-C20-아르알킬이고,
    R4는 수소 및 할로겐을 포함하는 군으로부터 선택되고,
    또한,
    R6a, R6b는 각 경우에 서로 독립적으로 수소, C1-C10-알킬, C2-C10-알케닐 및 C2-C10-알키닐을 포함하는 군으로부터 선택되거나, 또는 함께 메틸렌 또는 1,2-에탄디일을 형성하고,
    R7은 수소, C1-C10-알킬, C3-C6-시클로알킬, C2-C10-알케닐 및 C2-C10-알키닐을 포함하는 군으로부터 선택되거나,
    R6a, R7은 함께 산소 원자 또는 메틸렌을 형성하거나, 또는 C6과 C7 사이의 이중 결합 형성으로 탈락되고,
    R6b는 수소, C1-C10-알킬, C2-C10-알케닐 및 C2-C10-알키닐을 포함하는 군으로부터 선택되고,
    R18은 수소 또는 C1-C3-알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, Z가 산소, NOR' 및 NNHSO2R'을 포함하는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 15,16-메틸렌-17-히드록시-19-노르-21-카르복실산-스테로이드 γ-락톤 유도체.
  3. 제1항에 있어서, Z가 산소를 나타내는 것을 특징으로 하는 15,16-메틸렌-17-히드록시-19-노르-21-카르복실산-스테로이드 γ-락톤 유도체.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 수소 또는 염소인 것을 특징으로 하는 15,16-메틸렌-17-히드록시-19-노르-21-카르복실산-스테로이드 γ-락톤 유도체.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R6a, R6b가 함께 1,2-에탄디일을 형성하거나 또는 각각 수소인 것을 특징으로 하는 15,16-메틸렌-17-히드록시-19-노르-21-카르복실산-스테로이드 γ-락톤 유도체.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 수소, 메틸, 에틸 및 비닐을 포함하는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 15,16-메틸렌-17-히드록시-19-노르-21-카르복실산-스테로이드 γ-락톤 유도체.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R6a, R7이 함께 메틸렌을 형성하는 것을 특징으로 하는 15,16-메틸렌-17-히드록시-19-노르-21-카르복실산-스테로이드 γ-락톤 유도체.
  8. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R6a 및 R7이 C6과 C7 사이의 이중 결합 형성으로 탈락되는 것을 특징으로 하는 15,16-메틸렌-17-히드록시-19-노르-21-카르복실산-스테로이드 γ-락톤 유도체.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R18이 수소 또는 메틸인 것을 특징으로 하는 15,16-메틸렌-17-히드록시-19-노르-21-카르복실산-스테로이드 γ-락톤 유도체.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 군으로부터 선택되는 15,16-메틸렌-17-히드록시-19-노르-21-카르복실산-스테로이드 γ-락톤 유도체:
    17β-히드록시-15α,16α-메틸렌-19-노르-17α-프레그나-4,20(Z)-디엔-3-온-21-카르복실산 γ-락톤
    17β-히드록시-15β,16β-메틸렌-19-노르-17α-프레그나-4,20(Z)-디엔-3-온-21-카르복실산 γ-락톤
    17β-히드록시-7β-메틸-15α,16α-메틸렌-19-노르-17α-프레그나-4,20(Z)-디엔-3-온-21-카르복실산 γ-락톤
    17β-히드록시-7α-메틸-15β,16β-메틸렌-19-노르-17α-프레그나-4,20(Z)-디엔-3-온-21-카르복실산 γ-락톤
    17β-히드록시-7β-메틸-15β,16β-메틸렌-19-노르-17α-프레그나-4,20(Z)-디엔-3-온-21-카르복실산 γ-락톤
    17β-히드록시-7α-에틸-15α,16α-메틸렌-19-노르-17α-프레그나-4,20(Z)-디엔-3-온-21-카르복실산 γ-락톤
    17β-히드록시-7β-에틸-15α,16α-메틸렌-19-노르-17α-프레그나-4,20(Z)-디엔-3-온-21-카르복실산 γ-락톤
    7α-에틸-17β-히드록시-15β,16β-메틸렌-19-노르-17α-프레그나-4,20(Z)-디엔-3-온-21-카르복실산 γ-락톤
    7β-에틸-17β-히드록시-15β,16β-메틸렌-19-노르-17α-프레그나-4,20(Z)-디엔-3-온-21-카르복실산 γ-락톤
    17β-히드록시-7α-비닐-15α,16α-메틸렌-19-노르-17α-프레그나-4,20(Z)-디엔-3-온-21-카르복실산 γ-락톤
    17β-히드록시-7β-비닐-15α,16α-메틸렌-19-노르-17α-프레그나-4,20(Z)-디엔-3-온-21-카르복실산 γ-락톤
    17β-히드록시-15β,16β-메틸렌-7α-비닐-19-노르-17α-프레그나-4,20(Z)-디엔-3-온-21-카르복실산 γ-락톤
    17β-히드록시-15β,16β-메틸렌-7β-비닐-19-노르-17α-프레그나-4,20(Z)-디엔-3-온-21-카르복실산 γ-락톤
    17β-히드록시-7α-시클로프로필-15α,16α-메틸렌-19-노르-17α-프레그나-4,20(Z)-디엔-3-온-21-카르복실산 γ-락톤
    17β-히드록시-7β-시클로프로필-15α,16α-메틸렌-19-노르-17α-프레그나-4,20(Z)-디엔-3-온-21-카르복실산 γ-락톤
    7α-시클로프로필-17β-히드록시-15β,16β-메틸렌-19-노르-17α-프레그나-4,20(Z)-디엔-3-온-21-카르복실산 γ-락톤
    17β-히드록시-7β-시클로프로필-15β,16β-메틸렌-19-노르-17α-프레그나-4,20(Z)-디엔-3-온-21-카르복실산 γ-락톤
    17β-히드록시-6-메틸렌-15α,16α-메틸렌-19-노르-17α-프레그나-4,20(Z)-디엔-3-온-21-카르복실산 γ-락톤
    17β-히드록시-6-메틸렌-15β,16β-메틸렌-19-노르-17α-프레그나-4,20(Z)-디엔-3-온-21-카르복실산 γ-락톤
    17β-히드록시-6α-히드록시메틸렌-15α,16α-메틸렌-19-노르-17α-프레그나-4,20(Z)-디엔-3-온-21-카르복실산 γ-락톤
    17β-히드록시-6β-히드록시메틸렌-15α,16α-메틸렌-19-노르-17α-프레그나-4,20(Z)-디엔-3-온-21-카르복실산 γ-락톤
    17β-히드록시-6α-히드록시메틸렌-15β,16β-메틸렌-19-노르-17α-프레그나-4,20(Z)-디엔-3-온-21-카르복실산 γ-락톤
    17β-히드록시-6β-히드록시메틸렌-15β,16β-메틸렌-19-노르-17α-프레그나-4,20(Z)-디엔-3-온-21-카르복실산 γ-락톤
    6,6-(1,2-에탄디일)-17β-히드록시-15α,16α-메틸렌-19-노르-17α-프레그나-4,20(Z)-디엔-3-온-21-카르복실산 γ-락톤
    6,6-(1,2-에탄디일)-17β-히드록시-15β,16β-메틸렌-19-노르-17α-프레그나-4,20(Z)-디엔-3-온-21-카르복실산 γ-락톤
    17β-히드록시-6α,7α;15α,16α-비스메틸렌-19-노르-17α-프레그나-4,20(Z)-디엔-3-온-21-카르복실산 γ-락톤
    17β-히드록시-6β,7β;15α,16α-비스메틸렌-19-노르-17α-프레그나-4,20(Z)-디엔-3-온-21-카르복실산 γ-락톤
    17β-히드록시-6α,7α;15β,16β-비스메틸렌-19-노르-17α-프레그나-4,20(Z)-디엔-3-온-21-카르복실산 γ-락톤
    17β-히드록시-6β,7β;15β,16β-비스메틸렌-19-노르-17α-프레그나-4,20(Z)-디엔-3-온-21-카르복실산 γ-락톤
    17β-히드록시-15α,16α-메틸렌-19-노르-17α-프레그나-4,6,20(Z)-트리엔-3-온-21-카르복실산 γ-락톤
    17β-히드록시-15β,16β-메틸렌-19-노르-17α-프레그나-4,6,20(Z)-트리엔-3-온-21-카르복실산 γ-락톤
    (E/Z)-3-(히드록시이미노)-17β-히드록시-15α,16α-메틸렌-19-노르-17α-프레그나-4,20(Z)-디엔-21-카르복실산 γ-락톤
    (E/Z)-3-(히드록시이미노)-17β-히드록시-15β,16β-메틸렌-19-노르-17α-프레그나-4,20(Z)-디엔-21-카르복실산 γ-락톤
    (E/Z)-3-(히드록시이미노)-17β-히드록시-7α-메틸-15α,16α-메틸렌-19-노르-17α-프레그나-4,20(Z)-디엔-21-카르복실산 γ-락톤
    (E/Z)-3-(히드록시이미노)-17β-히드록시-7β-메틸-15α,16α-메틸렌-19-노르-17α-프레그나-4,20(Z)-디엔-21-카르복실산 γ-락톤
    (E/Z)-3-(히드록시이미노)-17β-히드록시-7α-메틸-15β,16β-메틸렌-19-노르-17α-프레그나-4,20(Z)-디엔-21-카르복실산 γ-락톤
    (E/Z)-3-(히드록시이미노)-17β-히드록시-7β-메틸-15β,16β-메틸렌-19-노르-17α-프레그나-4,20(Z)-디엔-21-카르복실산 γ-락톤
    (E/Z)-3-(히드록시이미노)-17β-히드록시-7α-에틸-15α,16α-메틸렌-19-노르-17α-프레그나-4,20(Z)-디엔-21-카르복실산 γ-락톤
    (E/Z)-3-(히드록시이미노)-17β-히드록시-7β-에틸-15α,16α-메틸렌-19-노르-17α-프레그나-4,20(Z)-디엔-21-카르복실산 γ-락톤
    (E/Z)-3-(히드록시이미노)-17β-히드록시-7α-에틸-15β,16β-메틸렌-19-노르-17α-프레그나-4,20(Z)-디엔-21-카르복실산 γ-락톤
    (E/Z)-3-(히드록시이미노)-17β-히드록시-7β-에틸-15β,16β-메틸렌-19-노르-17α-프레그나-4,20(Z)-디엔-21-카르복실산 γ-락톤
    (E/Z)-3-(히드록시이미노)-17β-히드록시-7α-비닐-15α,16α-메틸렌-19-노르-17α-프레그나-4,20(Z)-디엔-21-카르복실산 γ-락톤
    (E/Z)-3-(히드록시이미노)-17β-히드록시-7β-비닐-15α,16α-메틸렌-19-노르-17α-프레그나-4,20(Z)-디엔-21-카르복실산 γ-락톤
    (E/Z)-3-(히드록시이미노)-17β-히드록시-7α-비닐-15β,16β-메틸렌-19-노르-17α-프레그나-4,20(Z)-디엔-21-카르복실산 γ-락톤
    (E/Z)-3-(히드록시이미노)-17β-히드록시-7β-비닐-15β,16β-메틸렌-19-노르-17α-프레그나-4,20(Z)-디엔-21-카르복실산 γ-락톤
    (E/Z)-3-(히드록시이미노)-17β-히드록시-7α-시클로프로필-15α,16α-메틸렌-19-노르-17α-프레그나-4,20(Z)-디엔-21-카르복실산 γ-락톤
    (E/Z)-3-(히드록시이미노)-17β-히드록시-7β-시클로프로필-15α,16α-메틸렌-19-노르-17α-프레그나-4,20(Z)-디엔-21-카르복실산 γ-락톤
    (E/Z)-3-(히드록시이미노)-17β-히드록시-7α-시클로프로필-15β,16β-메틸렌-19-노르-17α-프레그나-4,20(Z)-디엔-21-카르복실산 γ-락톤
    (E/Z)-3-(히드록시이미노)-17β-히드록시-7β-시클로프로필-15β,16β-메틸렌-19-노르-17α-프레그나-4,20(Z)-디엔-21-카르복실산 γ-락톤
    (E/Z)-3-(히드록시이미노)-17β-히드록시-6-메틸렌-15α,16α-메틸렌-19-노르-17α-프레그나-4,20(Z)-디엔-21-카르복실산 γ-락톤
    (E/Z)-3-(히드록시이미노)-17β-히드록시-6-메틸렌-15β,16β-메틸렌-19-노르-17α-프레그나-4,20(Z)-디엔-21-카르복실산 γ-락톤
    (E/Z)-3-(히드록시이미노)-17β-히드록시-6α-히드록시메틸렌-15α,16α-메틸렌-19-노르-17α-프레그나-4,20(Z)-디엔-21-카르복실산 γ-락톤
    (E/Z)-3-(히드록시이미노)-17β-히드록시-6β-히드록시메틸렌-15α,16α-메틸렌-19-노르-17α-프레그나-4,20(Z)-디엔-21-카르복실산 γ-락톤
    (E/Z)-3-(히드록시이미노)-17β-히드록시-6α-히드록시메틸렌-15β,16β-메틸렌-19-노르-17α-프레그나-4,20(Z)-디엔-21-카르복실산 γ-락톤
    (E/Z)-3-(히드록시이미노)-17β-히드록시-6β-히드록시메틸렌-15β,16β-메틸렌-19-노르-17α-프레그나-4,20(Z)-디엔-21-카르복실산 γ-락톤
    (E/Z)-3-(히드록시이미노)-6,6-(1,2-에탄디일)-17β-히드록시-15α,16α-메틸렌-19-노르-17α-프레그나-4,20(Z)-디엔-21-카르복실산 γ-락톤
    (E/Z)-3-(히드록시이미노)-6,6-(1,2-에탄디일)-17β-히드록시-15β,16β-메틸렌-19-노르-17α-프레그나-4,20(Z)-디엔-21-카르복실산 γ-락톤
    (E/Z)-3-(히드록시이미노)-17β-히드록시-6α,7α;15α,16α-비스메틸렌-19-노르-17α-프레그나-4,20(Z)-디엔-21-카르복실산 γ-락톤
    (E/Z)-3-(히드록시이미노)-17β-히드록시-6β,7β;15α,16α-비스메틸렌-19-노르-17α-프레그나-4,20(Z)-디엔-21-카르복실산 γ-락톤
    (E/Z)-3-(히드록시이미노)-17β-히드록시-6α,7α;15β,16β-비스메틸렌-19-노르-17α-프레그나-4,20(Z)-디엔-21-카르복실산 γ-락톤
    (E/Z)-3-(히드록시이미노)-17β-히드록시-6β,7β:15β,16β-비스메틸렌-19-노르-17α-프레그나-4,20(Z)-디엔-21-카르복실산 γ-락톤
    (E/Z)-3-(히드록시이미노)-17β-히드록시-15α,16α-메틸렌-19-노르-17α-프레그나-4,6,20(Z)-트리엔-21-카르복실산 γ-락톤
    (E/Z)-3-(히드록시이미노)-17β-히드록시-15β,16β-메틸렌-19-노르-17α-프레그나-4,6,20(Z)-트리엔-21-카르복실산 γ-락톤
    17β-히드록시-18-메틸-15α,16α-메틸렌-19-노르-17α-프레그나-4,20(Z)-디엔-3-온-21-카르복실산 γ-락톤
    17β-히드록시-18-메틸-15β,16β-메틸렌-19-노르-17α-프레그나-4,20(Z)-디엔-3-온-21-카르복실산 γ-락톤
    17β-히드록시-7α-메틸-18-메틸-15α,16α-메틸렌-19-노르-17α-프레그나-4,20(Z)-디엔-3-온-21-카르복실산 γ-락톤
    17β-히드록시-7β-메틸-18-메틸-15α,16α-메틸렌-19-노르-17α-프레그나-4,20(Z)-디엔-3-온-21-카르복실산 γ-락톤
    17β-히드록시-7α-메틸-18-메틸-15β,16β-메틸렌-19-노르-17α-프레그나-4,20(Z)-디엔-3-온-21-카르복실산 γ-락톤
    17β-히드록시-7β-메틸-18-메틸-15β,16β-메틸렌-19-노르-17α-프레그나-4,20(Z)-디엔-3-온-21-카르복실산 γ-락톤
    17β-히드록시-7α-에틸-18-메틸-15α,16α-메틸렌-19-노르-17α-프레그나-4,20(Z)-디엔-3-온-21-카르복실산 γ-락톤
    17β-히드록시-7β-에틸-18-메틸-15α,16α-메틸렌-19-노르-17α-프레그나-4,20(Z)-디엔-3-온-21-카르복실산 γ-락톤
    17β-히드록시-7α-에틸-18-메틸-15β,16β-메틸렌-19-노르-17α-프레그나-4,20(Z)-디엔-3-온-21-카르복실산 γ-락톤
    17β-히드록시-7β-에틸-18-메틸-15β,16β-메틸렌-19-노르-17α-프레그나-4,20(Z)-디엔-3-온-21-카르복실산 γ-락톤
    17β-히드록시-7α-비닐-18-메틸-15α,16α-메틸렌-19-노르-17α-프레그나-4,20(Z)-디엔-3-온-21-카르복실산 γ-락톤
    17β-히드록시-7β-비닐-18-메틸-15α,16α-메틸렌-19-노르-17α-프레그나-4,20(Z)-디엔-3-온-21-카르복실산 γ-락톤
    17β-히드록시-7α-비닐-18-메틸-15β,16β-메틸렌-19-노르-17α-프레그나-4,20(Z)-디엔-3-온-21-카르복실산 γ-락톤
    17β-히드록시-7β-비닐-18-메틸-15β,16β-메틸렌-19-노르-17α-프레그나-4,20(Z)-디엔-3-온-21-카르복실산 γ-락톤
    17β-히드록시-7α-시클로프로필-18-메틸-15α,16α-메틸렌-19-노르-17α-프레그나-4,20(Z)-디엔-3-온-21-카르복실산 γ-락톤
    17β-히드록시-7β-시클로프로필-18-메틸-15α,16α-메틸렌-19-노르-17α-프레그나-4,20(Z)-디엔-3-온-21-카르복실산 γ-락톤
    7β-히드록시-7α-시클로프로필-18-메틸-15β,16β-메틸렌-19-노르-17α-프레그나-4,20(Z)-디엔-3-온-21-카르복실산 γ-락톤
    17β-히드록시-7β-시클로프로필-18-메틸-15β,16β-메틸렌-19-노르-17α-프레그나-4,20(Z)-디엔-3-온-21-카르복실산 γ-락톤
    17β-히드록시-6-메틸렌-18-메틸-15α,16α-메틸렌-19-노르-17α-프레그나-4,20(Z)-디엔-3-온-21-카르복실산 γ-락톤
    17β-히드록시-6-메틸렌-18-메틸-15β,16β-메틸렌-19-노르-17α-프레그나-4,20(Z)-디엔-3-온-21-카르복실산 γ-락톤
    17β-히드록시-6α-히드록시메틸렌-18-메틸-15α,16α-메틸렌-19-노르-17α-프레그나-4,20(Z)-디엔-3-온-21-카르복실산 γ-락톤
    17β-히드록시-6β-히드록시메틸렌-18-메틸-15α,16α-메틸렌-19-노르-17α-프레그나-4,20(Z)-디엔-3-온-21-카르복실산 γ-락톤
    17β-히드록시-6α-히드록시메틸렌-18-메틸-15β,16β-메틸렌-19-노르-17α-프레그나-4,20(Z)-디엔-3-온-21-카르복실산 γ-락톤
    17β-히드록시-6β-히드록시메틸렌-18-메틸-15β,16β-메틸렌-19-노르-17α-프레그나-4,20(Z)-디엔-3-온-21-카르복실산 γ-락톤
    6,6-(1,2-에탄디일)-17β-히드록시-18-메틸-15α,16α-메틸렌-19-노르-17α-프레그나-4,20(Z)-디엔-3-온-21-카르복실산 γ-락톤
    6,6-(1,2-에탄디일)-17β-히드록시-18-메틸-15β,16β-메틸렌-19-노르-17α-프레그나-4,20(Z)-디엔-3-온-21-카르복실산 γ-락톤
    17β-히드록시-6α,7α;15α,16α-비스메틸렌-18-메틸-19-노르-17α-프레그나-4,20(Z)-디엔-3-온-21-카르복실산 γ-락톤
    17β-히드록시-6β,7β,15α,16α-비스메틸렌-18-메틸-19-노르-17α-프레그나-4,20(Z)-디엔-3-온-21-카르복실산 γ-락톤
    17β-히드록시-6α,7α;15β,16β-비스메틸렌-18-메틸-19-노르-17α-프레그나-4,20(Z)-디엔-3-온-21-카르복실산 γ-락톤
    17β-히드록시-6β,7β;15β,16β-비스메틸렌-18-메틸-19-노르-17α-프레그나-4,20(Z)-디엔-3-온-21-카르복실산 γ-락톤
    17β-히드록시-18-메틸-15α,16α-메틸렌-19-노르-17α-프레그나-4,6,20(Z)-트리엔-3-온-21-카르복실산 γ-락톤
    17β-히드록시-18-메틸-15β,16β-메틸렌-19-노르-17α-프레그나-4,6,20(Z)-트리엔-3-온-21-카르복실산 γ-락톤
    (E/Z)-3-(히드록시이미노)-17β-히드록시-18-메틸-15α,16α-메틸렌-19-노르-17α-프레그나-4,20(Z)-디엔-21-카르복실산 γ-락톤
    (E/Z)-3-(히드록시이미노)-17β-히드록시-18-메틸-15β,16β-메틸렌-19-노르-17α-프레그나-4,20(Z)-디엔-21-카르복실산 γ-락톤
    (E/Z)-3-(히드록시이미노)-17β-히드록시-7α-메틸-18-메틸-15α,16α-메틸렌-19-노르-17α-프레그나-4,20(Z)-디엔-21-카르복실산 γ-락톤
    (E/Z)-3-(히드록시이미노)-17β-히드록시-7β-메틸-18-메틸-15α,16α-메틸렌-19-노르-17α-프레그나-4,20(Z)-디엔-21-카르복실산 γ-락톤
    (E/Z)-3-(히드록시이미노)-17β-히드록시-7α-메틸-18-메틸-15β,16β-메틸렌-19-노르-17α-프레그나-4,20(Z)-디엔-21-카르복실산 γ-락톤
    (E/Z)-3-(히드록시이미노)-17β-히드록시-7β-메틸-18-메틸-15β,16β-메틸렌-19-노르-17α-프레그나-4,20(Z)-디엔-21-카르복실산 γ-락톤
    (E/Z)-3-(히드록시이미노)-17β-히드록시-7α-에틸-18-메틸-15α,16α-메틸렌-19-노르-17α-프레그나-4,20(Z)-디엔-21-카르복실산 γ-락톤
    (E/Z)-3-(히드록시이미노)-17β-히드록시-7β-에틸-18-메틸-15α,16α-메틸렌-19-노르-17α-프레그나-4,20(Z)-디엔-21-카르복실산 γ-락톤
    (E/Z)-3-(히드록시이미노)-17β-히드록시-7α-에틸-18-메틸-15β,16β-메틸렌-19-노르-17α-프레그나-4,20(Z)-디엔-21-카르복실산 γ-락톤
    (E/Z)-3-(히드록시이미노)-17β-히드록시-7β-에틸-18-메틸-15β,16β-메틸렌-19-노르-17α-프레그나-4,20(Z)-디엔-21-카르복실산 γ-락톤
    (E/Z)-3-(히드록시이미노)-17β-히드록시-7α-비닐-18-메틸-15α,16α-메틸렌-19-노르-17α-프레그나-4,20(Z)-디엔-21-카르복실산 γ-락톤
    (E/Z)-3-(히드록시이미노)-17β-히드록시-7β-비닐-18-메틸-15α,16α-메틸렌-19-노르-17α-프레그나-4,20(Z)-디엔-21-카르복실산 γ-락톤
    (E/Z)-3-(히드록시이미노)-17β-히드록시-7α-비닐-18-메틸-15β,16β-메틸렌-19-노르-17α-프레그나-4,20(Z)-디엔-21-카르복실산 γ-락톤
    (E/Z)-3-(히드록시이미노)-17β-히드록시-7β-비닐-18-메틸-15β,16β-메틸렌-19-노르-17α-프레그나-4,20(Z)-디엔-21-카르복실산 γ-락톤
    (E/Z)-3-(히드록시이미노)-17β-히드록시-7α-시클로프로필-18-메틸-15α,16α-메틸렌-19-노르-17α-프레그나-4,20(Z)-디엔-21-카르복실산 γ-락톤
    (E/Z)-3-(히드록시이미노)-17β-히드록시-7β-시클로프로필-18-메틸-15α,16α-메틸렌-19-노르-17α-프레그나-4,20(Z)-디엔-21-카르복실산 γ-락톤
    (E/Z)-3-(히드록시이미노)-17β-히드록시-7α-시클로프로필-18-메틸-15β,16β-메틸렌-19-노르-17α-프레그나-4,20(Z)-디엔-21-카르복실산 γ-락톤
    (E/Z)-3-(히드록시이미노)-17β-히드록시-7β-시클로프로필-18-메틸-15β,16β-메틸렌-19-노르-17α-프레그나-4,20(Z)-디엔-21-카르복실산 γ-락톤
    (E/Z)-3-(히드록시이미노)-17β-히드록시-6-메틸렌-18-메틸-15α,16α-메틸렌-19-노르-17α-프레그나-4,20(Z)-디엔-21-카르복실산 γ-락톤
    (E/Z)-3-(히드록시이미노)-17β-히드록시-6-메틸렌-18-메틸-15β,16β-메틸렌-19-노르-17α-프레그나-4,20(Z)-디엔-21-카르복실산 γ-락톤
    (E/Z)-3-(히드록시이미노)-17β-히드록시-6α-히드록시메틸렌-18-메틸-15α,16α-메틸렌-19-노르-17α-프레그나-4,20(Z)-디엔-21-카르복실산 γ-락톤
    (E/Z)-3-(히드록시이미노)-17β-히드록시-6β-히드록시메틸렌-18-메틸-15α,16α-메틸렌-19-노르-17α-프레그나-4,20(Z)-디엔-21-카르복실산 γ-락톤
    (E/Z)-3-(히드록시이미노)-17β-히드록시-6α-히드록시메틸렌-18-메틸-15β,16β-메틸렌-19-노르-17α-프레그나-4,20(Z)-디엔-21-카르복실산 γ-락톤
    (E/Z)-3-(히드록시이미노)-17β-히드록시-6β-히드록시메틸렌-18-메틸-15β,16β-메틸렌-19-노르-17α-프레그나-4,20(Z)-디엔-21-카르복실산 γ-락톤
    (E/Z)-3-(히드록시이미노)-6,6-(1,2-에탄디일)-17β-히드록시-18-메틸-15α,16α-메틸렌-19-노르-17α-프레그나-4,20(Z)-디엔-21-카르복실산 γ-락톤
    (E/Z)-3-(히드록시이미노)-6,6-(1,2-에탄디일)-17β-히드록시-18-메틸-15β,16β-메틸렌-19-노르-17α-프레그나-4,20(Z)-디엔-21-카르복실산 γ-락톤
    (E/Z)-3-(히드록시이미노)-17β-히드록시-6α,7α;15α,16α-비스메틸렌-18-메틸-19-노르-17α-프레그나-4,20(Z)-디엔-21-카르복실산 γ-락톤
    (E/Z)-3-(히드록시이미노)-17β-히드록시-6β,7β;15α,16α-비스메틸렌-18-메틸-19-노르-17α-프레그나-4,20(Z)-디엔-21-카르복실산 γ-락톤
    (E/Z)-3-(히드록시이미노)-17β-히드록시-6α,7α;15β,16β-비스메틸렌-18-메틸-19-노르-17α-프레그나-4,20(Z)-디엔-21-카르복실산 γ-락톤
    (E/Z)-3-(히드록시이미노)-17β-히드록시-6β,7β;15β,16β-비스메틸렌-18-메틸-19-노르-17α-프레그나-4,20(Z)-디엔-21-카르복실산 γ-락톤
    (E/Z)-3-(히드록시이미노)-17β-히드록시-18-메틸-15α,16α-메틸렌-19-노르-17α-프레그나-4,6,20(Z)-트리엔-21-카르복실산 γ-락톤
    (E/Z)-3-(히드록시이미노)-17β-히드록시-18-메틸-15β,16β-메틸렌-19-노르-17α-프레그나-4,6,20(Z)-트리엔-21-카르복실산 γ-락톤
    6β,7β;15β,16β-비스메틸렌-4-클로로-17β-히드록시-18-메틸-19-노르-17α-프레그나-4,20(Z)-디엔-3-온-21-카르복실산 γ-락톤
    4-클로로-17β-히드록시-15α,16α-메틸렌-19-노르-17α-프레그나-4,20(Z)-디엔-3-온-21-카르복실산 γ-락톤
    4-클로로-17β-히드록시-15β,16β-메틸렌-19-노르-17α-프레그나-4,20(Z)-디엔-3-온-21-카르복실산 γ-락톤.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 경구 피임용 및 폐경전, 폐경중 및 폐경후 증상의 치료용 15,16-메틸렌-17-히드록시-19-노르-21-카르복실산-스테로이드 γ-락톤 유도체.
  12. 경구 피임용 및 폐경전, 폐경중 및 폐경후 증상의 치료용 의약품의 제조를 위한, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 15,16-메틸렌-17-히드록시-19-노르-21-카르복실산-스테로이드 γ-락톤 유도체의 용도.
  13. 제12항에 있어서, 상기 의약품이 황체호르몬성, 항-염류코르티코이드 및 중간 내지 약간의 안드로겐성 작용을 갖는 것을 특징으로 하는 용도.
  14. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 15,16-메틸렌-17-히드록시-19-노르-21-카르복실산-스테로이드 γ-락톤 유도체 및 하나 이상의 적합한 제약학적으로 무해한 첨가제를 함유하는 의약품.
  15. 제14항에 있어서, 하나 이상의 에스트로겐을 추가로 함유하는 의약품.
  16. 제15항에 있어서, 에스트로겐이 에티닐에스트라디올인 것을 특징으로 하는 의약품.
  17. 제15항에 있어서, 천연 에스트로겐이 에스트라디올 발레레이트인 것을 특징으로 하는 의약품.
  18. 제15항에 있어서, 에스트로겐이 천연 에스트로겐인 것을 특징으로 하는 의약품.
  19. 제18항에 있어서, 천연 에스트로겐이 에스트라디올인 것을 특징으로 하는 의약품.
  20. 제18항에 있어서, 천연 에스트로겐이 결합형(conjugated) 에스트로겐인 것을 특징으로 하는 의약품.
  21. 자궁내 사용을 위한 의약품의 제조를 위한, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 15,16-메틸렌-17-히드록시-19-노르-21-카르복실산 스테로이드 γ-락톤 유도체의 용도.
  22. 제21항에 있어서, 자궁내 시스템 (IUS)의 제조를 위한 용도.
  23. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 15,16-메틸렌-17-히드록시-19-노르-21-카르복실산 스테로이드 γ-락톤 유도체 및 하나 이상의 적합한 제약학적으로 무해한 첨가제를 함유하며, 자궁내 사용을 위해 고안된 것을 특징으로 하는 의약품.
  24. 제23항에 있어서, 자궁내 시스템인 것을 특징으로 하는 의약품.
KR1020107014313A 2007-12-29 2008-12-23 １５,１６-메틸렌-１７-히드록시-１９-노르-２１-카르복실산 γ-락톤 유도체, 그의 용도 및 상기 유도체를 함유하는 의약 KR20100094999A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102007063501.1 2007-12-29
DE102007063501A DE102007063501A1 (de) 2007-12-29 2007-12-29 15, 16-Methylen-17-hydroxy-19-nor-21-carbonsäure-Steroid y-Lacton-Derivat, dessen Verwendung und das Derivat enthaltende Arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20100094999A true KR20100094999A (ko) 2010-08-27

Family

ID=40627627

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020107014313A KR20100094999A (ko) 2007-12-29 2008-12-23 １５,１６-메틸렌-１７-히드록시-１９-노르-２１-카르복실산 γ-락톤 유도체, 그의 용도 및 상기 유도체를 함유하는 의약

Country Status (25)

Country Link
US (1) US20110015162A1 (ko)
EP (1) EP2238150B1 (ko)
JP (1) JP5643107B2 (ko)
KR (1) KR20100094999A (ko)
CN (1) CN101910191B (ko)
AR (1) AR069965A1 (ko)
AU (1) AU2008342913A1 (ko)
BR (1) BRPI0821432A2 (ko)
CA (1) CA2708394C (ko)
CL (1) CL2008003920A1 (ko)
CO (1) CO6300840A2 (ko)
DE (1) DE102007063501A1 (ko)
DO (1) DOP2010000200A (ko)
EA (1) EA201001006A1 (ko)
EC (1) ECSP10010319A (ko)
ES (1) ES2397972T3 (ko)
HK (1) HK1151801A1 (ko)
IL (1) IL205981A0 (ko)
NZ (1) NZ586452A (ko)
PA (1) PA8809901A1 (ko)
PE (1) PE20091186A1 (ko)
TW (1) TW200938206A (ko)
UY (1) UY31583A1 (ko)
WO (1) WO2009083269A1 (ko)
ZA (1) ZA201005394B (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR200497382Y1 (ko) 2023-05-22 2023-10-25 주식회사밀알 마감판 체결이 용이한 침대 프레임 구조

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012059594A1 (en) 2010-11-04 2012-05-10 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Mineralcorticoid receptor antagonists for the treatment of corticoid-induced obesity

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2918463A (en) 1958-06-12 1959-12-22 Searle & Co 17-carboxyalkylated 17-hydroxy-19-norandrosten-3-ones
DE1183500B (de) 1962-10-12 1964-12-17 Schering Ag Verfahren zur Herstellung von alpha, beta-Methylenketonen der Steroidreihe
US3705179A (en) 1971-03-15 1972-12-05 American Home Prod Antiandrogenic steroids
NL7701384A (nl) 1977-02-10 1978-08-14 Akzo Nv Werkwijze voor het bereiden van nieuwe steroiden van de oestraanreeks.
DE2922500A1 (de) 1979-05-31 1980-12-04 Schering Ag 6 beta .7 beta
DE3402329A1 (de) 1984-01-20 1985-08-01 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen 6,6-ethylen-15,16-methylen-3-oxo-17(alpha)-pregn-4-en-21,17-carbolactone, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
DE3410880A1 (de) * 1984-03-21 1985-10-03 Schering AG, Berlin und Bergkamen, 1000 Berlin 17-substituierte estradiene und estratriene
DE19651000A1 (de) 1996-12-01 1998-06-04 Schering Ag Oxyiminopregnancarbolactone
DE102004063864A1 (de) 2004-12-30 2006-07-13 Schering Ag 18-Methyl-19-nor-17-pregn-4-en21,17-carbolactone, sowie diese enthaltende pharmazeutische Präparate

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR200497382Y1 (ko) 2023-05-22 2023-10-25 주식회사밀알 마감판 체결이 용이한 침대 프레임 구조

Also Published As

Publication number Publication date
ES2397972T3 (es) 2013-03-12
CL2008003920A1 (es) 2010-01-22
JP2011507926A (ja) 2011-03-10
CN101910191B (zh) 2013-07-31
PA8809901A1 (es) 2009-12-16
EA201001006A1 (ru) 2011-02-28
HK1151801A1 (en) 2012-02-10
BRPI0821432A2 (pt) 2015-06-16
ZA201005394B (en) 2014-01-29
US20110015162A1 (en) 2011-01-20
CA2708394C (en) 2015-06-16
DE102007063501A1 (de) 2009-07-02
IL205981A0 (en) 2010-11-30
TW200938206A (en) 2009-09-16
NZ586452A (en) 2012-04-27
EP2238150A1 (de) 2010-10-13
UY31583A1 (es) 2009-08-03
DOP2010000200A (es) 2010-07-31
CO6300840A2 (es) 2011-07-21
CA2708394A1 (en) 2009-07-09
AR069965A1 (es) 2010-03-03
EP2238150B1 (de) 2012-10-24
CN101910191A (zh) 2010-12-08
WO2009083269A1 (de) 2009-07-09
JP5643107B2 (ja) 2014-12-17
ECSP10010319A (es) 2010-08-31
PE20091186A1 (es) 2009-09-06
AU2008342913A1 (en) 2009-07-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20100028554A (ko) 17β-시아노-19-노르-안드로스트-4-엔 유도체, 그의 용도, 및 상기 유도체를 함유하는 의약
US8987239B2 (en) 19-nor-steroid derivatives with a 15α,16α-methylene group and a saturated 17,17-spirolactone ring, use thereof, and medicaments containing said derivatives
JP5600070B2 (ja) １５，１６−メチレン−１７−（１’−プロペニル）−１７−３’−オキシドエストラ−４−エン−３−オン誘導体、その使用及び誘導体含有薬物
KR20100094999A (ko) １５,１６-메틸렌-１７-히드록시-１９-노르-２１-카르복실산 γ-락톤 유도체, 그의 용도 및 상기 유도체를 함유하는 의약
US8937058B2 (en) 17-hydroxy-19-nor-21-carboxylic acid-steroid γ-lactone derivative, use thereof, and medicament containing the derivative
JP5600069B2 (ja) １７−（１’−プロペニル）−１７−３’−オキシドエストラ−４−エン−３−オン誘導体、その使用及び当該誘導体を含む医薬品
WO2009083270A1 (de) 15,16-methylen-steroid-17,17-lactol-derivat, dessen verwendung und das derivat enthaltende arzneimittel
WO2009083267A2 (de) Steroid-17,17-lactol-derivat, dessen verwendung und das derivat enthaltende arzneimittel

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid