CN101910191A - 15,16-亚甲基-17-羟基-19-去甲-21-羧酸-甾体γ-内酯衍生物、其应用以及包含所述衍生物的药物产品 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及有化学通式I的15，16-亚甲基-17-羟基-19-去甲-21-羧酸-甾体γ-内酯衍生物及其溶剂化物、水合物、立体异构体和盐，其中R4、R6a、R6b、R7和Z具有权利要求1中所述的意义。本发明还涉及所述衍生物在制备用于口服避孕和用于治疗绝经前、围绝经和绝经后不适的药物产品中的应用，以及包含所述衍生物的药物，特别是其在所述情况中的应用。根据本发明的衍生物具有促孕素作用，且在优选的情况下还具有抗盐皮质激素作用和中性至微弱的雄激素作用。
Description
技术领域
本发明涉及具有α，β-不饱和17，17-螺内酯的15，16-亚甲基-17-羟基-19-去甲-羧酸-甾体γ-内酯衍生物、其应用以及包含具有孕激素作用的所述衍生物的药物产品，其例如用于治疗绝经前、围绝经和绝经后以及经前不适(beschwerden)。
背景技术
从文献中已知基于甾体结构的具有孕激素、抗盐皮质激素、抗雄激素或抗雌激素作用的化合物，来源于例如19-去甲-雄-4-烯-3-酮或其衍生物(例如Fresenius/
3rd Ed.1991″Organic-Chemical Nomenclature″p.60 ff.中给出甾体结构的编号方式)。
因此，WO 2006072467 A1公开了化合物6β，7β；15β，16β-二亚甲基-3-氧代-17-孕-4-烯-21，17β-羧内酯(屈螺酮)，其具有孕激素作用，且已用于例如口服避孕药和用于治疗绝经后不适的制剂中。然而，由于其相对较低的孕激素受体亲和性及其相对较高的排卵抑制剂量，避孕药中包含3mg的较高的每日剂量的屈螺酮。此外，屈螺酮的特征还在于除了孕激素作用以外，其还具有醛甾酮拮抗(抗盐皮质激素)和抗雄激素作用。这两个性质使得屈螺酮在其药理特性方面与天然孕激素孕酮非常相似，然而不像屈螺酮，口服孕酮的生物利用度不充分。为了降低给药剂量，WO 2006072467 A1进一步提出18-甲基-19-去甲-17-孕-4-烯-21，17-羧内酯以及包含它的药学制剂，其具有比屈螺酮更高的孕激素效价。
除此之外，例如，US-A 3,705,179公开了显示出抗雄激素活性并适于治疗与雄激素有关的疾病的甾体。
此外，US专利第2,918,463号公开了17-羧基烷基化的17-羟基-19-去甲-雄烯-3-酮类，包括17α-(2-羧基乙烯基)-17β-羟基-19-去甲-雄-4-烯-3-酮内酯。据称所述化合物能阻滞乙酸去氧皮质酮对尿中的钠和钾水平的作用，同时在较高的浓度下有盐结合作用。此外，据称这些化合物还能有效对抗高血压。
发明内容
本发明的目的在于获得强有力地结合孕激素受体的化合物。此外，该化合物还应优选地具有抗盐皮质激素作用，以及对于雄激素受体的中性至微弱的雄激素作用。本发明的另一个必要目的是获得孕激素作用与抗盐皮质激素作用间的平衡的作用特征，从而使得孕激素作用与抗盐皮质激素作用的比例小于屈螺酮。
具体实施方式
使用根据权利要求1的本发明的15，16-亚甲基-17-羟基-19-去甲-羧酸-甾体γ-内酯衍生物、根据权利要求12的本发明的衍生物的应用以及根据权利要求14的包含至少一种本发明的衍生物的药物产品实现该目的。在从属权利要求中陈述了本发明的有利的实施方式。
本发明因此涉及具有化学通式I的15，16-亚甲基-17-羟基-19-去甲-羧酸-甾体γ-内酯衍生物及其溶剂化物、水合物、立体异构体和盐
其中
Z选自氧、两个氢原子、NOR′和NNHSO2R′，其中R′为氢、C1-C10-烷基、芳基或C7-C20-芳烷基，
R4选自氢和卤素，
此外，或者：
R6a、R6b在各种情况下各自独立地选自氢、C1-C10-烷基、C2-C10-烯基和C2-C10-炔基，或一起形成亚甲基或1，2-乙二基，以及
R7选自氢、C1-C10-烷基、C3-C6-环烷基、C2-C10-烯基和C2-C10-炔基，
或者：
R6a、R7一起形成氧原子或亚甲基，或者脱离(entfallen)而形成C6和C7间的双键，且
R6b选自氢、C1-C10-烷基、C2-C10-烯基和C2-C10-炔基，以及
R18为氢或C1-C3-烷基。
具有化学通式I的根据本发明的衍生物的碳主链的编号方式以例如Fresenius，loc.cit中所描述的通常方式遵循甾体结构的编号方式。权利要求中所述的残基的编号方式以类似的方式对应于其在所述衍生物的碳主链上的结合位置，只要其涉及R4、R6、R7和R18。例如，残基R4结合至本发明的衍生物的C4-位置。
关于为Z定义的基团，基团NOR′和NNHSO2R′各自通过N用双键根据＝NOR′或＝NNH-SO2R′结合至衍生物的碳主链。NOR′中的OR′和NNHSO2R′中的NHSO2R′可以为顺位或反位。
在稍后给出的化学通式中，R′、R6a、R6b和R7中以及R19、R20、R21a、R21b和R22中的烷基表示具有1-10个碳原子的直链或支链烷基例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔-丁基、戊基、异戊基、新戊基、庚基、己基、癸基。R18中的烷基表示甲基、乙基、丙基或异丙基。此外，烷基R′、R6a、R6b、R7、R18、R19、R20、R21a、R21b和R22可以为全氟化的或者可以被1-5个卤素原子、羟基、C1-C4-烷氧基、C6-C12-芳基(其又可以被1-3个卤素原子取代)取代。特别地，烷基因此还可以代表羟基亚甲基(HO-CH2)、羟基亚乙基(HO-C2H4)、羟基亚丙基(HO-C3H6)和羟基亚丁基(HO-C4H8)及其异构体。
R6a、R6b和R7中的烯基表示具有2-10个碳原子的直链或支链烯基例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、异丁烯基、异戊烯基。
R6a、R6b和R7中的炔基表示具有2-10个碳原子的直链或支链炔基例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、异丁炔基、异戊炔基。
烯基和炔基R6a、R6a和R7可以被1-5个卤素原子、羟基、C1-C3-烷氧基、C6-C12-芳基(其又可以被1-3个卤素原子取代)取代。
R7中的环烷基表示具有3-6个碳原子的环烷基例如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。环烷基R7可以被卤素、OH、O-烷基、CO2H、CO2-烷基、NH2、NO2、N3、CN、C1-C10-烷基、C1-C10-酰基、C1-C10-酰基氧基取代。
R′中的芳基表示取代的或未取代的碳环或具有一个或多个杂原子的杂环残基，如苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基、噁唑基、哒嗪基、吡嗪基、喹啉基、噻唑基，其可以单一地或复数地被卤素、OH、O-烷基、CO2H、CO2-烷基、NH2、NO2、N3、CN、C1-C10-烷基、C1-C10-酰基、C1-C10-酰基氧基取代。如果另外提及将芳基作为烷基、烯基或炔基上的取代基，则其特别是指具有6-12个环碳原子的芳基。
R′和R7中的芳烷基表示在环中可以包含多至14个碳原子，优选6至10个碳原子以及在烷基链中可以包含1至8个碳原子，优选1至4个碳原子的芳烷基。作为芳烷基残基，可以考虑例如苯甲基、苯基乙基、萘基甲基、萘基乙基、呋喃基甲基、噻吩基乙基、吡啶基丙基。环可以单一地或复数地被卤素、OH、O-烷基、CO2H、CO2-烷基、NO2、N3、CN、C1-C20-烷基、C1-C20-酰基、C1-C20-酰氧基取代。
如果提及将烷氧基(O-烷基)作为烷基上的取代基，则这是指具有1-4个碳原子的烷氧基，并且如果提及将烷氧基作为烯基和炔基上的取代基，则这是指具有1-3个碳原子的烷氧基。烷氧基可以特别地为甲氧基、乙氧基和丙氧基。
如果提及将酰基(CO-烷基)作为环烷基和芳基上的取代基，则这是指具有1-10个碳原子的酰基，并且如果提及将酰基作为芳烷基上的取代基，则这是指有1-20个碳原子的酰基。酰基可以特别地为甲酰基、乙酰基、丙酰基和丁酰基。
如果提及将酰基氧基(O-CO-烷基)作为环烷基和芳基上的取代基，则这是指具有1-10个碳原子的酰基氧基，并且如果提及将酰基氧基作为芳烷基上的取代基，则这是指具有1-20个碳原子的酰基氧基。酰基氧基可以特别地为甲酰基氧基、乙酰基氧基、丙酰基氧基和丁酰基氧基。
卤素表示氟、氯或溴。
根据本发明优选的实施方式，Z选自氧、NOR′和NNHSO2R′。
根据本发明的另一个优选的实施方式，Z代表氧。
根据本发明的另一个优选的实施方式，R4为氢或氯。
根据本发明的另一个优选的实施方式，R6a、R6b一起形成1，2-乙二基或各自为氢。
根据本发明的另一个优选的实施方式，R7选自氢、甲基、乙基和乙烯基。
根据本发明的另一个优选的实施方式，R6a、R7一起形成亚甲基。
根据本发明的另一个优选的实施方式，R6a和R7脱离而形成C6和C7间的双键。
根据本发明的另一个优选的实施方式，R18为氢或甲基。
优选具有化学式I的化合物，其中
Z为氧、NOR′基，其中R′为氢、C1-C6-烷基、芳基或C7-C12-芳烷基，
R4为氢或卤素，
且：
R6a、R6b各自独立地为氢、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基或C2-C6-炔基或一起形成亚甲基或1，2-乙二基，且
R7为氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C2-C6-烯基或C2-C6-炔基，
或：
R6a、R7脱离而形成C6和C7间的双键或一起形成亚甲基，且
R6b选自氢、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基和C2-C6-炔基，
R18为氢、甲基或乙基。
特别优选具有式I的化合物，其中
Z为氧或NOR′基，其中R′为氢或C1-C3-烷基，
R4为氢、氯或溴，
且：
R6a，R6b各自独立地为氢、C1-C3-烷基或C2-C4-烯基，或者一起形成亚甲基或1，2-乙二基，且
R7为氢、C1-C4-烷基、C3-C4-环烷基或C2-C4-烯基，
或：
R6a、R7脱离而形成C6和C7间的双键或者一起形成亚甲基，且
R6a、R7脱离而形成C6和C7间的双键或者一起形成亚甲基，且
R18为氢或甲基。
本文明确包括具有化学通式I的化合物的所有可能的立体异构体和异构体混合物，包括外消旋体，此外，根据本发明的衍生物中的不饱和γ-内酯环的位置也可以出现在两种异构形式中。甾体基本结构上的每一个所述取代基既可以在α位中，也可以在β位中。此外，在包含双键且其中每个碳原子的双键带有至少一个不为氢的取代基的甾体基本结构上的取代基可以为E-和Z-构型。结合至该结构的两个相邻的碳原子的基团，例如，氧原子、亚甲基或1，2-乙二基，可以在α，α-位中或β，β-位中结合。
还明确地包括具有化学通式I的化合物的所有晶体变体。
还明确地包括溶剂化物形式，特别是水合物形式的根据本发明的衍生物，且根据本发明的化合物因此可以包含极性溶剂，特别是水，作为根据本发明的化合物的晶格结构的要素。极性溶剂，特别是水可以以化学计量比或甚至以非化学计量比存在。化学计量的溶剂化物和水合物也被称为半-、单-、倍半-、二-、三-、四-、五-等溶剂化物或水合物。
如果存在酸性官能团，则有机和无机碱的生理相容性盐为合适的盐，例如易溶性碱金属和碱土金属盐，以及N-甲基-葡萄糖胺、D-甲基-葡萄糖胺、乙基-葡萄糖胺、赖氨酸、1，6-己二胺、乙醇胺、氨基葡萄糖、肌氨酸、丝氨醇、三-羟基-甲基-氨基甲烷、氨基丙二醇、Sovak碱、1-氨基-2，3，4-丁三醇的盐。如果存在碱性官能团，则有机和无机酸的生理相容性盐是合适的，例如盐酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、酒石酸等。
已发现根据本发明的化合物或衍生物有良好的孕激素作用。此外，根据本发明的一些感兴趣的化合物与盐皮质激素受体反应并能赋予拮抗作用。此外，根据本发明的化合物对于雄激素受体具有中性至微弱的雄激素作用。大部分化合物的另一特性是这些化合物与孕酮受体的结合和与盐皮质激素受体的结合彼此平衡，即使得其结合至孕酮受体的能力与其结合至盐皮质激素受体的能力的比例小于屈螺酮。因此，在特定孕激素作用下的这些化合物的抗盐皮质激素作用小于屈螺酮。如果根据本发明的特定化合物的剂量基于其孕激素作用，那么在该剂量下的该化合物的抗盐皮质激素作用因此小于屈螺酮。
根据本发明，优选下列化合物：
基于其孕激素有效性，在避孕药物产品中，具有化学通式I的新化合物可以单独使用或与雌激素组合使用。
根据本发明的衍生物因此特别适合制备用于口服避孕和用于治疗绝经前、围绝经和绝经后不适的药物产品，包括在用于激素替代疗法(HRT)的制剂中的应用。
由于其有利的作用特征，根据本发明的衍生物此外特别适合治疗绝经前不适例如头痛、抑郁情绪、水渚留和乳房痛。
根据本发明的衍生物的应用尤其优选用于制备具有孕激素，并优选地还具有抗盐皮质激素和中性至微弱的雄激素作用的药物产品。
优选地将使用根据本发明的衍生物的治疗应用于人类，但也可以用在相关的哺乳类例如狗和猫上。
对于根据本发明的衍生物作为药物产品的应用，将其与至少一种适宜的药学无害的添加剂例如载体组合。添加剂例如适于非胃肠道应用，优选口服应用。有关物质为药学适合的有机或无机惰性添加剂例如水、明胶、阿拉伯胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石、植物油、聚烷撑二醇等。药物产品可以为固体形式例如片剂、包衣片剂、栓剂、胶囊剂、或液体形式例如溶液剂、悬混剂或乳剂。任选地，其还可以包含赋形剂例如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂，用于改变渗透压的盐或缓冲剂。对于非胃肠道应用，油性溶液特别适合，例如在芝麻油、蓖麻油和棉籽油中的溶液是适合的。为了增加溶解性，可以加入增溶剂例如苯甲酸苄酯或苯甲醇。也可能将根据本发明的衍生物并入透皮系统并因而通过透皮方式施用它们。对于口服应用，可以特别地考虑片剂、包衣片剂、胶囊剂、丸剂、悬混剂或溶液剂。
给药途径的进一步实例为阴道内或子宫内给药。这对于生理耐受溶液例如有或没有适宜的增溶剂、分散剂或乳化剂的水性或油性溶液是可能的。适宜的油的实例为花生油、棉籽油、蓖麻油或芝麻油。但并非仅限于这些选择。对于阴道内或子宫内给药，可能使用特殊系统例如阴道内系统(如阴道环，VRS)子宫内系统(IUS)，其从储备(reservoir)长时间(如1、2、3、4或5年)释放本发明的活性物质。
可以提及的子宫内系统的代表性实例为
其为来自BayerSchering Pharma AG的T-形左炔诺孕酮-释放子宫内系统。
给药进一步可能通过包含惰性载体物质例如生物可降解聚合物或合成硅酮聚合物的植入储库(depot)系统。这些储库系统以受控的方式在长时间(如3个月至3年)内释放活性成分并皮下植入。
在避孕药制剂中根据本发明的衍生物的剂量应为0.01至10mg每天。治疗绝经前不适中的每日剂量为约0.1至20mg。优选地经口给药在避孕药制剂中和用于治疗绝经前不适的药物产品中的根据本发明的孕激素衍生物。优选地以单一剂量的形式给药每日剂量。上述剂量涉及口服给药形式。
在使用储库制剂时，每日从上述储库系统连续释放并长期使用等于上述口服剂量的适宜剂量。
储库制剂例如IUS每日释放量为0.005至10mg的通式1的化合物。
优选地，在避孕药制剂中一起施用孕激素和雌激素活性组分。优选地以单一剂量给药每日剂量。
作为雌激素，可以考虑合成雌激素，优选乙炔基雌二醇，以及炔雌醇甲醚和天然雌激素，包括植物雌激素。
以对应于0.01至0.04mg乙炔基雌二醇的药理作用的每日量给药雌激素。该量涉及口服给药形式。如果选择不同的给药途径，则将使用等于上述口服剂量的适宜剂量。
作为用于治疗绝境前、围绝经和绝经后不适和用于激素替代疗法的药物产品中的雌激素，主要使用天然雌激素，特别是雌二醇，以及雌二醇的酯例如戊酸雌二醇酯，或结合的雌激素(CEE＝结合的马雌激素)。
通过下列方法研究根据本发明的化合物的孕激素、抗盐皮质激素和雄激素或抗雄激素作用：
1.孕酮受体结合测试：
使用来自表达孕酮受体的昆虫细胞(Hi5)的细胞溶质，由从受体替代作为参考物质的3H-孕酮的能力确定竞争性结合孕酮受体。如果化合物具有与孕酮相当的亲和性，则其对应于为1的竞争因子(CF)。大于1的CF值的特征在于低孕酮受体亲和性，小于1的CF值的特征在于较高的亲和性。
2.盐皮质激素受体结合测试：
如1进行测试，有下列改变：使用来自表达盐皮质激素受体的昆虫细胞(Hi5)的细胞溶质，参考物质为3H-醛甾酮。
3.雄激素受体结合测试：
如1进行测试，有下列改变：使用来自表达雄激素受体的昆虫细胞(Hi5)的细胞溶质，参考物质为3H-睾酮。
表1显示结合测试的结果和竞争因子CF(PR)与CR(MR)的比例，为了对比，其还显示作为参考物质A的屈螺酮的受体结合值。
4.通过反式激活测试确定孕激素作用：
用于培养分析用细胞的培养基为DMEM(Dulbecco′s Modified Eagle Medium：4500mg/ml葡萄糖；PAA，#E15-009)，含有10％FCS(Biochrom，S0115，批次#615B)4mM L-谷氨酰胺、1％青霉素/链霉素、1mg/ml G418和0.5μg/ml嘌呤霉素。
在各自具有96孔的白色不透明的组织培养板(PerkinElmer，#P12-106-017)中以每孔4×104个细胞的密度培养报告细胞系(CHO K1细胞，用源自PR-配体结合域和Gal4-反式激活域的融合蛋白以及报告构建体稳定地转染，所述报告构建体包含在Gal4-响应性启动子的控制下的荧光素酶)，并保持于包含3％DCC-FCS的培养基中(用活性炭处理的血清，以去除包含于血清中的干扰成分)。8小时后加入测试化合物，用化合物温育细胞16小时。重复进行测试三次。在温育结束时，去除包含效应子的培养基并用裂解缓冲液替代。加入荧光素酶分析基质(Promega，#E1501)后，然后将96孔板置于微孔板光度计(Pherastar，BMG Labtech)中，测量发光。使用用于计算量-效关系的软件评价IC50值。表2表示测试结果，以及作为参考物质A的屈螺酮的相应结果(用于对比)。
5.通过反式激活测试确定抗盐皮质激素作用：
就上述反式激活测试确定测试物质的抗盐皮质激素活性。
进行下列改变：在这种情况下，使用报告细胞系(MDCK细胞)，其表达人盐皮质激素受体，并暂时包含报告构建体，该报告构建体包含在甾体激素-响应性启动子控制下的荧光素酶。
用于培养用于分析的细胞的培养基为DMEM EARLE′S MEM(PAA，Cat.：E15-025)，具有100U青霉素/0.1mg/ml链霉素(PAA，Cat：P11-010)、4mM L-谷氨酰胺(PAA，Cat：M11-004)和胎牛血清(BIO Witthaker，Cat：DE14-801F)。
为确定抗盐皮质激素有效性，将1nM醛甾酮(SIGMA A-6628，Lot22H4033)加入细胞以实现对报告基因的几乎最大的刺激。该作用的抑制表明该物质的盐皮质激素拮抗作用(表2；屈螺酮(A)的对应值用于对比)。
6.通过反式激活测试确定雄激素/抗雄激素作用：
对于上述反式激活测试确定测试物质的雄激素/抗雄激素作用。
进行以下改变：在这种情况下，使用表达雄激素受体的报告细胞系(PC3细胞)以及包含在甾体激素响应性启动子控制下的荧光素酶的报告构建体。
用于培养用于分析的细胞的培养基为不含酚红(PAA，#E15-49)的RPMI培养基，具有100U青霉素/0.1mg/ml链霉素(PAA，Cat：P11-010)、4mML-谷氨酰胺(PAA，Cat：M11-004)和胎牛血清(BIO Witthaker，Cat：DE14-801F)。
为确定抗雄激素有效性，将0.05nM R1881加入细胞，从而实现对报告基因的几乎最大的刺激。该作用的抑制表明该物质的雄激素拮抗作用(表2；屈螺酮(A)的对应值用于对比)。
虽然本文未描述起始化合物的制备，但这些化合物是本领域的技术人员熟知的，或者可以与熟知的化合物相似地制备或根据本文描述的方法制备。可以通过通常的方法例如结晶、色谱或成盐而将异构体混合物分离成单独的化合物。通过将任选地在溶液中的等量或过量的碱或酸加入具有化学通式I的化合物的溶液，如果需要，分离沉淀物或用通常方法处理该溶液，从而用通常的方法制备盐。
根据方案1所示方法，从具有化学通式1的化合物出发制备具有化学通式I的化合物(方案2)，其中R4、R6a、R6b、R7、R18和Z具有前述的含义，且其中
R6、R7在5和6中，一起为氧原子或亚甲基，
U为氧原子，两个烷氧基OR19、C2-C10-亚烷基-α，ω-二氧基，其可以为直链或支链的，且R19代表C1-C20-烷基残基，
R20为C1-C20-烷基残基，
X为NR21aR21b基团、烷氧基OR22，
R21a、R21b各自独立地为氢，C1-C10-烷基或一起形成C4-C10-α，ω-亚烷基，其可以为直链或支链的，
R22为C1-C20-烷基残基。
方案1中的化合物2和3各自在C5和C6间或C5和C10间具有双键以及在C2和C3间或C3和C4间具有另一双键。
方案1中的化合物7至9各自在C4和C5间或C5和C6间或C5和C10间具有双键。
对于本领域的技术人员显而易见的是，在对于合成转化的描述中总是假定：如果需要，适宜地保护存在于甾体结构上的其他官能团。
通过溴化各自的3，5-二烯醇醚3、12或17，然后消去溴化氢，从而引入6，7-双键，形成具有化学通式4、13或18的化合物(参见例如J.Fried，J.A.Edwards，Organic Reactions in Steroid Chemistry，from Nostrand Reinhold Company 1972，p.265-374)。
化合物3、12或17的二烯醇醚溴化可以例如就Steroids 1，233(1963)的说明进行。通过在50-120℃的温度下，在质子惰性溶剂例如二甲基甲酰胺中，将6-溴代化合物与碱性试剂例如LiBr或Li2CO3一起加热，或作为选择地，通过在溶剂例如可力丁或卢剔啶中加热6-溴代化合物，实现溴化氢消去而形成具有化学通式4、13或18的化合物。
取代基R4的引入可以例如，从化学通式6、11、13、14、16或18之一的化合物出发，通过在碱性条件下用过氧化氢环氧化4，5-双键，并在适宜溶剂中用具有化学通式H-R4的酸与生成的环氧化物反应而进行，其中R4可以为卤素原子，优选氯或溴。可以例如在二甲基甲酰胺中，在氧化亚铜(I)的存在下，用2，2-二氟-2-(氟磺酰基)甲基乙酸酯与其中R4表示溴的化合物反应成其中R4表示氟的化合物。作为选择，从化学通式6、11、13、14、16或18之一的化合物出发，可以通过在存在适宜的碱例如吡啶的情况下与磺酰氯或磺酰溴反应，而直接引入卤素，其中R4表示氯或溴。
通过已知方法，例如用二甲基氧化锍叶立德(参见例如DE-A 11 83 500、DE-A 29 22 500、EP-A 0 019 690、US-A 4,291,029；J.Am.Chem.Soc.84，867(1962))亚甲基化6，7-双键而将化合物4转化成化合物5(R6，R7一起形成亚甲基)，得到α-和β-异构体的混合物，其可以通过例如色谱法分离成单独的异构体。
可以如实施例所述或类似于这些详细说明，使用类似于其中所述的试剂，得到5型化合物。
螺环化合物18(R6a、R6b一起形成1，2-乙二基)的合成始于化合物11或14，首先将其转化成3-氨基-3，5-二烯衍生物15(X＝NR21aR21b)。通过在醇溶液中用福尔马林反应，得到6-羟基亚甲基衍生物16(R6＝羟基亚甲基)。在将羟基转化成离去基团例如甲磺酸根、甲苯磺酸根或甚至苯甲酸根后，可以通过在适宜溶剂例如二甲基亚砜中，用碱例如碱金属氢氧化物、碱金属醇盐，与三甲基碘化氧锍反应，从而制备化合物18。
为了引入6-亚甲基，可以例如用二氧六环/水中的盐酸使化合物16(R6＝羟基亚甲基)脱水。也可以在将羟基转化成离去基团例如甲磺酸根、甲苯磺酸根或甚至苯甲酸根(参见DE-A 34 02 329，EP-A 0 150 157，US-A 4,584,288；J.Med.Chem.34，2464(1991))后得到化合物18(R6a、R6b一起形成亚甲基)。
制备6-亚甲基化合物18的另一种可能是，在适宜溶剂例如氯仿中，在乙酸钠的存在下，使用例如三氯氧化磷或五氯化磷，使用甲醛的缩醛(Acetalen des Formaldehyds)与4(5)-不饱和3-酮例如化合物16(R6＝氢)直接反应(参见例如K.Annen，H.Hofmeister，H.Laurent和R.Wiechert，Synthesis34(1982))。
可以将6-亚甲基化合物用于制备具有化学通式18的化合物，其中R6a为甲基，R6b与R7一起形成另外的键。
对此，有可能例如用Tetrahedron 21，1619(1965)中所述的方法，其中，通过在乙醇中，与用经氢气预处理或通过用少量环己烯加热预处理的5％钯/炭催化剂一起加热6-亚甲基化合物，从而实现双键的异构化。如果将少量环己烯加入反应混合物，也可以用未经预处理的催化剂进行异构化。可以通过加入过量的乙酸钠防止形成小部分氢化产物。
作为选择，可以将化合物17(X＝OR22)用作前体。已经描述了6-甲基-4，6-二烯-3-酮衍生物的直接制备(参见K.Annen，H.Hofmeister，H.Laurent和R.Wiechert，Lieb.Ann.712(1983))。
可以通过氢化，从6-亚甲基化合物(18：R6a、R6b一起形成亚甲基)在适宜条件下制备其中R6b代表α-甲基官能团的化合物18。通过转移-氢化实现最好结果(外-亚甲基官能团的选择性氢化)(J.Chem.Soc.3578(1954))。如果在氢化物供体例如环己烯的存在下，在适宜溶剂例如乙醇中，加热6-亚甲基衍生物18，则得到产量很好的6α-甲基衍生物。可以在酸性条件下异构化小部分6β-甲基化合物(Tetrahedron 1619(1965))。
选择性制备6β-甲基化合物也是可能的。为此，例如，在存在催化量的酸例如对甲苯磺酸的情况下，在二氯甲烷中，使4-烯-3-酮例如化合物16与例如乙二醇、原甲酸三甲酯反应成相应的3-缩酮。在此缩酮化过程中，双键异构成C5位置。例如通过在适宜溶剂例如二氯甲烷中，使用有机过酸例如间-氯过苯甲酸，实现该5-双键的选择性环氧化。作为选择，可以在例如存在六氯丙酮或3-硝基三氟苯乙酮的情况下，用过氧化氢进行环氧化。然后可以使用适宜的烷基卤化镁或烷基锂化合物轴向地打开形成的5，6α-环氧化物。用这种方法可以得到5α-羟基-6β-烷基化合物。通过在弱酸性条件下(0℃下的乙酸或4N盐酸)处理，可以使3-酮保护基团断裂，得到5α-羟基官能团。使用例如稀氢氧化钠水溶液碱性消去5α-羟基官能团，得到β位中具有6-烷基的3-酮-4烯化合物。作为选择，在更苛刻的条件下(用水性盐酸或另一强酸)使缩酮断裂，得到相应的6α-烷基化合物。
在铜盐的作用下，通过相应的有机金属化合物的1，6-加成至具有化学通式13的前体，实现7-烷基、7-烯基或7-炔基的引入，形成具有化学通式14的化合物。优选二价金属例如镁和锌；优选氯、溴和碘作为反荷离子。适宜铜盐为单价或二价铜化合物例如氯化铜、溴化铜或乙酸铜。反应在惰性溶剂例如四氢呋喃、二乙醚或二氯甲烷中发生。
可以在-20至+40℃的温度下，在叔胺的存在下，通过与盐酸羟胺、盐酸烷氧基胺或磺酰肼反应，将其中Z代表氧原子的所得化合物6、11、13、14、16、18或20转化成其相应的E/Z-构型肟或磺酰腙(化学通式I，Z代表NOR1、NNHSO2R1)。适宜的叔碱为例如三甲胺、三乙胺、吡啶、N，N-二甲基氨基吡啶、1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)和1，5-二氮杂二环[5.4.0]十一-5-烯(DBU)，优选吡啶。在例如WO-A98/24801中描述了用于制备相应的屈螺酮的3-氧代亚氨基衍生物的相似的方法。
为制备其中Z表示两个氢原子的化学通式I的最终产品，可以例如按照DE-A 28 05 490给出的教导，通过在适宜的前体例如化学通式6、11、13、14、16、18或20之一的化合物上还原性断裂3-酮化合物的酮缩硫醇而去除3-氧代基。
通过氧化，从相应的17-羟基丙烯基化合物5或10开始，从螺内酯形成具有化学通式6或11之一的化合物。可以提及的氧化方法为例如Jones氧化，在例如叔-丁醇和磷酸二氢钠的水性系统中使用高锰酸钾的氧化，任选地在存在氯阱(trap)例如2-甲基-2-丁烯的情况下在水性叔-丁醇中使用亚氯酸钠的氧化，或通过使用二氧化锰的氧化。
方案1
方案1(续)
方案2中的化合物1在C5和C6间或C5和C10间具有双键以及在C2和C3间或C3和C4间具有另一双键。
方案2
实施例
为了进一步解释本发明而提供下列实施例，但不将本发明限于所示实施例：
实施例1：(用二氧化锰17-螺内酯化)
6β，7β；15β，16β-双亚甲基-17β-羟基-18-甲基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯
将5.87g二氧化锰加入865mg根据实施例1a制备的化合物A的61ml二氯甲烷溶液，在23℃下搅拌约16小时。在硅藻土(Celite)上过滤，通过蒸发和色谱浓缩后，将834mg标题化合物以结晶固体的形式分离。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.6-0.71(2H)，0.88(3H)，0.92-1.12(3H)，1.29-1.99(13H)，2.12-2.52(4H)，6.09(1H)，6.17(1H)，7.51(1H)ppm.
实施例1a：(Corey环丙烷化)
6β，7β；15β，16β-双亚甲基-17α(Z)-(3′-羟基丙烯-1′-基)-18-甲基-17β-羟基雌-4-烯-3-酮(A)和6α，7α；15β，16β-双亚甲基-17α(Z)-(3′-羟基丙烯-1′-基)-18-甲基-17β-羟基雌-4-烯-3-酮(B)
在23℃下将3.33g的55％氢化钠在白油中的混悬液分批加入16.8g碘化氧锍的373ml二甲基亚砜溶液中。进一步搅拌混合物2小时，加入10.6g根据实施例1b制备的化合物，使其进一步反应2.5小时。将混合物倒入水中，用乙酸乙酯提取若干次，用饱和氯化钠溶液洗涤合并的有机提取物，用硫酸钠干燥。通过色谱纯化和分离经过滤和除去溶剂后所得的剩余物。分离1.51g标题化合物A和1.01g标题化合物B。
实施例1b：(从二烯醇醚形成二烯酮)
17α(Z)-(3′-羟基丙烯-1′-基)-18-甲基-15β，16β-亚甲基-17β-羟基雌-4，6-二烯-3-酮
在3℃下将1.03g乙酸钠、10ml水和分批的总共4.23g二溴海因加入10.4g根据实施例1c制备的化合物的125ml二甲基甲酰胺溶液中。30分钟后，将3.91g溴化锂和3.42g碳酸锂加入混合物并在100℃的浴温下加热3小时。将混合物倒入水中并用乙酸乙酯提取若干次。用饱和氯化钠溶液洗涤合并的有机提取物，用硫酸钠干燥。通过色谱纯化经过滤和除去溶剂后所得的剩余物。分离6.35g标题化合物。
实施例1c：(Lindlar氢化)
17α(Z)-(3′-羟基丙烯-1′-基)-3-甲氧基-18-甲基-15β，16β-亚甲基-17β-羟基雌-3，5-二烯
将100ml吡啶和5g硫酸钡载钯加入75g根据实施例1d制备的化合物的1.5l四氢呋喃溶液中，在氢气氛围中氢化。在硅藻土上过滤，在蒸发浓缩后分离75.7g标题化合物，并进一步反应而未纯化。
实施例1d：(羟基丙炔加成)
17α(Z)-(3′-羟基丙炔-1′-基)-3-甲氧基-18-甲基-15β，16β-亚甲基-17β-羟基雌-3，5-二烯
在-78℃下将1l的2.5摩尔的丁基锂的己烷溶液加入83ml 2-丙炔-1醇的1l四氢呋喃溶液中。30分钟后滴加90g 3-甲氧基-18-甲基-15β，16β-亚甲基-雌-3，5-二烯-17-酮的0.5l四氢呋喃溶液，使其升温至23℃并进一步搅拌3小时。将混合物倒入饱和的冰冷的氯化铵溶液，用乙酸乙酯提取若干次，用饱和氯化钠溶液洗涤合并的有机提取物，用硫酸钠干燥。通过结晶纯化经过滤和除去溶剂后所得的剩余物。分离90.3g标题化合物。
实施例2：
6α，7α；15β，16β-双亚甲基-17β-羟基-18-甲基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯
类似于实施例1，使用114mg根据实施例1a制备的化合物B反应，并在处理和纯化后，分离68mg标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.58(1H)，0.77-1.04(5H)，0.85(3H)，1.25(1H)，1.39(1H)，1.49(1H)，1.54-1.91(7H)，1.99-2.18(4H)，2.26(1H)，2.49(1H)，1.99(2H)，7.48(1H)ppm.
实施例3：
17β-羟基-18-甲基-15β，16β-亚甲基-19-去甲-17α-孕-4，6，20(Z)-三烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯
类似于实施例1，使用5g根据实施例1a制备的化合物反应，并在处理和纯化后，分离4.12g标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.63(1H)，0.88(3H)，0.94(1H)，1.05-1.34(3H)，1.45-1.93(7H)，2.16-2.60(6H)，5.81(1H)，6.05(1H)，6.29(1H)，6.45(1H)，7.45(1H)ppm.
实施例4：(1，6-加成)
7α，18-双甲基-17β-羟基-15β，16β-亚甲基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯(A)和7β，18-双甲基-17β-羟基-15β，16β-亚甲基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯(B)
将3.6ml的3摩尔的甲基氯化镁的四氢呋喃溶液滴加入87mg冷却至-30℃的氯化亚铜(I)的15ml四氢呋喃混悬液中，并进一步搅拌溶液10分钟。将溶液冷却至-25℃，并滴加入1.5g根据实施例3制备的化合物的70ml四氢呋喃溶液中。1分钟后将其倒入1N盐酸中，用乙酸乙酯提取若干次，用饱和氯化钠溶液洗涤合并的有机提取物，用硫酸钠干燥。通过色谱纯化经过滤和除去溶剂后所得的剩余物。分离20.8mg标题化合物A和109mg标题化合物B。
A的1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.55(1H)，0.86(3H)，0.91(3H)，0.83-0.94(1H)，1.04(1H)，1.14-1.28(2H)，1.41-1.75(5H)，1.78-1.95(3H)，2.03-2.15(2H)，2.19-2.45(5H)，2.57(1H)，5.87(1H)，6.04(1H)，7.47(1H)ppm.
B的1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.62(1H)，0.86(3H)，0.90-1.12(3H)，1.24(3H)，1.28(1H)，1.41(1H)，1.45-1.88(8H)，2.01-2.30(5H)，2.37(1H)，2.49(1H)，5.83(1H)，6.02(1H)，7.44(1H)ppm.
实施例5：
17β-羟基-7α-乙基-18-甲基-15β，16β-亚甲基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯(A)和17β-羟基-7β-乙基-18-甲基-15β，16β-亚甲基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯(B)
类似于实施例4，使用乙基氯化镁，使用200mg根据实施例3制备的化合物反应，并在处理和纯化后，分离59mg标题化合物A，以及仍被污染的混合物，其包含部分标题化合物B。
A的1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.63(1H)，0.86(3H)，0.96(3H)，0.89-1.10(3H)，1.30(1H)，1.34-1.89(11H)，2.01-2.42(6H)，2.62(1H)，5.85(1H)，6.02(1H)，7.43(1H)ppm.
实施例6：
17β-羟基-7α-乙烯基-18-甲基-15β，16β-亚甲基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯(A)和17β-羟基-7β-乙烯基-18-甲基-15β，16β-亚甲基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯(B)
类似于实施例4，使用乙烯基氯化镁，使用200mg根据实施例3制备的化合物反应，并在处理和纯化后，分离41mg标题化合物A，以及仍被污染的混合物，其包含部分标题化合物B。
A的1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.61(1H)，0.90(3H)，0.94(1H)，1.10(1H)，1.24(1H)，1.33(1H)，1.46-1.69(4H)，1.74(1H)，1.82-2.05(3H)，2.07-2.38(4H)，2.48(1H)，2.56(1H)，2.70(1H)，2.87(1H)，5.22(1H)，5.27(1H)，5.92(2H)，6.07(1H)，7.49(1H)ppm.
实施例7：
17β-羟基-7α-环丙基-18-甲基-15β，16β-亚甲基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯(A)和17β-羟基-7β-环丙基-18-甲基-15β，16β-亚甲基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯(B)
类似于实施例4，使用环丙基溴化镁，使用200mg根据实施例3制备的化合物反应，并在处理和纯化后，分离49.2mg标题化合物A，以及仍被污染的混合物，其包含部分标题化合物B。
A的1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.09(1H)，0.38(1H)，0.49-0.68(4H)，0.87(3H)，0.93(1H)，1.08(1H)，1.23(1H)，1.42-1.63(6H)，1.71(1H)，1.83(1H)，1.88(1H)，1.99(1H)，2.13(1H)，2.24-2.32(2H)，2.37(1H)，2.40-2.49(2H)，2.53(1H)，5.91(1H)，6.05(1H)，7.50(1H)ppm.
实施例8：(4-氯化)
6β，7β；15β，16β-双亚甲基-4-氯-17β-羟基-18-甲基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯
在3℃下将19μl磺酰氯加入50mg根据实施例1制备的化合物的0.5ml吡啶溶液并在3℃下进一步搅拌1.5小时。将溶液倒入饱和碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯提取若干次，用饱和氯化钠溶液洗涤合并的有机提取物，用硫酸钠干燥。通过色谱纯化经过滤和除去溶剂后所得的剩余物。分离38mg标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.67(1H)，0.88(3H)，0.95-1.21(3H)，1.35(1H)，1.46-1.80(10H)，1.88(1H)，2.05(1H)，2.14-2.51(4H)，2.73(1H)，6.10(1H)，7.52(1H)ppm.
实施例9：
17β-羟基-18-甲基-15β，16β-亚甲基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯
类似于实施例1，使用200mg根据实施例9a制备的化合物反应，并在处理和纯化后，分离186mg标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.55(1H)，0.86(3H)，0.85-0.99(2H)，1.06(1H)，1.17-1.33(2H)，1.40-1.89(8H)，2.02-2.46(7H)，2.57(1H)，5.86(1H)，6.03(1H)，7.45(1H)ppm.
实施例9a：(用草酸从二烯醇醚形成烯酮)
17α(Z)-(3′-羟基丙烯-1′-基)-18-甲基-15β，16β-亚甲基-17β-羟基雌-4-烯-3-酮
将50ml饱和草酸水溶液加入5.0g根据实施例1c制备的化合物在30ml丙酮和30ml水中的混悬液；加入30ml甲醇和50ml四氢呋喃，并在23℃下将混悬液搅拌5小时。将混悬液倒入饱和碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯提取若干次，用饱和氯化钠溶液提取合并的有机提取物，用硫酸钠干燥。通过色谱纯化经过滤和除去溶剂后所得的剩余物。分离4.26g标题化合物。
实施例10：(引入6-羟基甲基)
17β-羟基-6β-羟基亚甲基-18-甲基-15β，16β-亚甲基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯
将370μl甲醛水溶液加入382mg根据实施例10a制备的化合物在3.5ml甲苯和7.8ml乙醇的混合物中的溶液，并在23℃下搅拌6小时。蒸发浓缩溶液，并通过色谱纯化剩余物。分离119mg标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.61(1H)，0.90(3H)，0.86-1.18(3H)，1.29(1H)，1.45-1.97(10H)，2.06(1H)，2.18(1H)，2.22-2.37(3H)，2.47(1H)，2.77(1H)，3.80(2H)，5.99(1H)，6.08(1H)，7.49(1H)ppm.
实施例10a：(二烯胺形成)
17β-羟基-18-甲基-15β，16β-亚甲基-3-吡咯烷基-19-去甲-17α-孕-3，5，20(Z)-三烯-21-羧酸γ-内酯
将271μl吡咯烷加入500mg根据实施例9制备的化合物的5ml甲醇溶液，并回流加热2小时。冷却溶液，抽滤沉淀物，用微冷甲醇洗涤，得到390mg标题化合物，且将其进一步反应而无另外的纯化。
实施例11：(6-螺环丙烷化)
6，6-(1，2-乙二基)-17β-羟基-18-甲基-15β，16β-亚甲基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯
将100mg三甲基碘化氧锍溶于2.0ml二甲基亚砜，将18mg 60％氢化钠分散体加入混合物并在23℃下搅拌2小时。然后滴加58mg根据实施例11a制备的化合物的1.0ml二甲基亚砜溶液并在23℃下进一步搅拌2.5小时。将混合物倒入水中，用乙酸乙酯提取若干次，用水和饱和氯化钠溶液洗涤合并的有机提取物，用硫酸钠干燥。通过色谱纯化经过滤和除去溶剂后所得的剩余物。分离25.4mg标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.44(1H)，0.53(1H)，0.62(1H)，0.80(1H)，0.88(3H)，0.90-1.03(2H)，1.10(1H)，1.17-1.89(11H)，1.92-2.30(5H)，2.42(1H)，5.72(1H)，6.04(1H)，7.45(1H)ppm.
实施例11a：(6-甲苯磺酰基氧基甲基形成)
17β-羟基-18-甲基-15β，16β-亚甲基-6β-(对-甲苯基磺酰基氧基甲基)-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯
将0.65ml三乙胺和175mg对甲苯磺酸氯化物加入150mg根据实施例10制备的化合物的7ml二氯甲烷溶液，并在23℃下搅拌6小时。将溶液倒入饱和碳酸钠溶液，用乙酸乙酯提取若干次，用水和饱和氯化钠溶液洗涤合并的有机提取物，用硫酸钠干燥。通过色谱纯化经过滤和除去溶剂后所得的剩余物。分离134mg标题化合物。
实施例12：
17β-羟基-15α，16α-亚甲基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯
类似于实施例1，使用750mg根据实施例12a制备的化合物反应，并在处理和纯化后，分离484mg标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.76-0.89(3H)，1.03(1H)，1.14(1H)，1.21-1.33(2H)，1.37(3H)，1.39(1H)，1.45-1.62(2H)，1.69(1H)，1.75-1.91(2H)，2.11-2.49(6H)，2.58(1H)，5.89(1H)，6.06(1H)，7.40(1H)ppm.
实施例12a：
17α(Z)-(3′-羟基丙烯-1′-基)-15α，16α-亚甲基-17β-羟基雌-4-烯-3-酮
将0.83ml 4N盐酸加入300mg根据实施例12b制备的化合物的15ml丙酮溶液，并在23℃下搅拌1小时。将溶液倒入饱和碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯提取若干次，用饱和氯化钠溶液洗涤合并的有机提取物，用硫酸钠干燥。通过色谱纯化经过滤和除去溶剂后所得的剩余物。分离135mg标题化合物。
实施例12b：
17α(Z)-(3′-羟基丙烯-1′-基)-15α，16α-亚甲基-17β-羟基雌-5-烯-3-酮-3-亚乙基缩酮和17α(Z)-(3′-羟基丙烯-1′-基)-15α，16α-亚甲基-17β-羟基雌-5(10)-烯-3-酮-3-亚乙基缩酮
类似于实施例1c，使用300mg根据实施例12c制备的化合物反应，处理后分离300mg标题化合物，并进一步反应而不纯化。
实施例12c：
17α(Z)-(3′-羟基丙炔-1′-基)-15α，16α-亚甲基-17β-羟基雌-5-烯-3-酮-3-亚乙基缩酮和17α(Z)-(3′-羟基丙炔-1′-基)-15α，16α-亚甲基-17β-羟基雌-5(10)-烯-3-酮-3-亚乙基缩酮
类似于实施例1d，使用278mg根据实施例12d制备的化合物反应，处理后分离347mg标题化合物，并进一步反应而不纯化。
实施例12d：
15α，16α-亚甲基-雌-5烯-3，17-二酮-3-亚乙基缩酮和15α，16α-亚甲基-雌-5(10)-烯-3，17-二酮-3-亚乙基缩酮
将一刮刀尖分子筛
700mg N-甲基玛琳-N-氧化物和90mg四丁基过钌酸铵加入1.06g根据实施例12e制备的化合物的32ml二氯甲烷溶液，并在23℃下搅拌约16小时。蒸发浓缩混合物，通过色谱纯化剩余物。分离878mg标题化合物。
实施例12e：(将3-烯醇醚转化为亚乙基缩酮)
15α，16α-亚甲基-17α-羟基雌-5-烯-3-酮-3-亚乙基缩酮和15α，16α-亚甲基-17α-羟基雌-5(10)-烯-3-酮-3-亚乙基缩酮
将10ml乙二醇和4.4mg对甲苯磺酸水合物加入500mg根据实施例12f制备的化合物的10ml四氢呋喃溶液，并在23℃下搅拌2小时。将溶液倒入饱和碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯提取若干次，用饱和氯化钠溶液洗涤合并的有机提取物，用硫酸钠干燥。通过色谱纯化经过滤和除去溶剂后所得的剩余物。分离359mg标题化合物。
实施例12f：(Birch还原)
3-甲氧基-15α，16α-亚甲基-17α-羟基雌-2，5(10)-二烯
在-75℃下将9.91g锂加入597ml氨，并在1小时内滴加24.6g根据实施例12g制备的化合物的1.2l四氢呋喃溶液。将720ml乙醇加入混合物，1小时后使其升温至-50℃并进一步搅拌2小时。然后加入600ml水，使其升温至23℃，用乙酸乙酯提取若干次，用饱和氯化钠溶液洗涤合并的有机提取物，用硫酸钠干燥。在过滤和去除溶剂后，分离27.1g标题化合物，并进一步反应而不纯化。
实施例12g：
3-甲氧基-15α，16α-亚甲基-17α-羟基雌-1，3，5(10)-三烯
将86.6g锌粉加入1.5g乙酸铜(II)的900ml二乙醚混悬液并回流加热10分钟。然后加入11.7ml二碘甲烷并进一步回流加热30分钟。将37.6g根据实施例12h制备的化合物溶液放入100ml四氢呋喃中，并分散共40小时，另外加入总共35ml二碘甲烷。在硅藻土上过滤冷却的混合物，用饱和氯化钠溶液洗涤滤液，用硫酸钠干燥。通过重结晶纯化经过滤和去除溶剂后的剩余物。分离24.6g标题化合物。
实施例12h：(苯甲酸皂化)
3-甲氧基-17α-羟基雌-1，3，5(10)，15-四烯
将75.5g碳酸钾加入96.3g根据实施例12i制备的化合物的1.11甲醇溶液，并在50℃下搅拌2小时。蒸发浓缩溶液，加入水，用乙酸乙酯提取若干次，用水洗涤合并的有机提取物，用硫酸钠干燥。通过重结晶纯化经过滤和去除溶剂后的剩余物。分离46g标题化合物。
实施例12i：(Mitsunobu)
4-硝基苯甲酸3-甲氧基-雌-1，3，5(10)15-四烯-17-基酯
将121g三苯基膦、27.1g 4-硝基苯甲酸和30.9ml偶氮二羧酸二异丙酯加入43.9g 3-甲氧基-17β-羟基雌-1，3，5(10)，15-四烯的1.6l四氢呋喃溶液，并在23℃下搅拌2小时。将饱和氯化钠溶液加入该溶液，用乙酸乙酯提取，用饱和氯化钠溶液洗涤合并的有机提取物，用硫酸钠干燥。在1.2l丙酮中溶解经过滤和去除溶剂后的剩余物，在冷却下加入80ml 30％过氧化氢溶液，20分钟后，在冷却下将其倒入600ml半浓缩的硫代硫酸钠溶液。用乙酸乙酯提取混合物，用饱和氯化钠溶液洗涤合并的有机提取物，用硫酸钠干燥。通过重结晶纯化经过滤和去除溶剂后的剩余物。分离52.5g标题化合物。
实施例13：
17β-羟基-15α，16α-亚甲基-19-去甲-17α-孕-4，6，20(Z)-三烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯
类似于实施例1b，使用1.75g根据实施例13a制备的化合物反应，并在处理和纯化后分离1.52g标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.82(1H)，0.92-1.09(3H)，1.16(1H)，1.26-1.42(2H)，1.35(3H)，1.43-1.63(2H)，1.72(1H)，1.89(1H)，2.19-2.59(5H)，5.80(1H)，6.03(1H)，6.26(1H)，6.40(1H)，7.36(1H)ppm.
实施例13a：(形成二烯醇醚)
17β-羟基-3-甲氧基-15α，16α-亚甲基-19-去甲-17α-孕-3，5，20(Z)-三烯-21-羧酸γ-内酯
将205mg对甲苯磺酸吡啶鎓加入1.84g根据实施例12制备的化合物的20ml 2，2-二甲氧基丙烷溶液，并回流加热4小时。将溶液倒入饱和碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯提取若干次，用饱和氯化钠溶液提取合并的有机提取物，用硫酸钠干燥。通过重结晶纯化经过滤和去除溶剂后的剩余物。分离1.75g标题化合物。
实施例14：
17β-羟基-7α-甲基-15α，16α-亚甲基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯(A)和17β-羟基-7β-甲基-15α，16α-亚甲基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯(B)
类似于实施例4，使用250mg根据实施例13制备的化合物反应，并在处理和纯化后分离97mg标题化合物A，以及仍被污染的混合物，其包含部分标题化合物B。
A的1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.74(1H)，0.85(3H)，0.88-1.36(6H)，1.33(3H)，1.41-1.59(2H)，1.75-1.92(3H)，2.05(1H)，2.19-2.45(5H)，2.56(1H)，5.85(1H)，6.02(1H)，7.39(1H)ppm.
实施例15：
17β-羟基-7α-乙基-15α，16α-亚甲基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯(A)和17β-羟基-7β-乙基-15α，16α-亚甲基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯(B)
类似于实施例4，使用乙基氯化镁，使用250mg根据实施例13制备的化合物反应，并在处理和纯化后分离105mg标题化合物，以及仍被污染的混合物，其包含部分标题化合物B。
A的1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.78(1H)，0.93-1.61(10H)，0.97(3H)，1.38(3H)，1.79-2.04(4H)，2.11(1H)，2.24-2.49(4H)，2.66(1H)，5.91(1H)，6.06(1H)，7.43(1H)ppm.
实施例16：
17β-羟基-7α-乙烯基-15α，16α-亚甲基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯(A)和17β-羟基-7β-乙烯基-15α，16α-亚甲基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯(B)
类似于实施例4，使用乙烯基氯化镁，使用250mg根据实施例13制备的化合物反应，并在处理和纯化后分离37mg标题化合物A和6mg标题化合物B。
A的1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.66(1H)，0.86(1H)，0.93(1H)，1.02(1H)，1.09-1.34(3H)，1.33(3H)，1.45-1.57(2H)，1.75-1.88(2H)，1.91(1H)，2.12(1H)，2.22-2.33(2H)，2.42(1H)，2.51(1H)，2.61(1H)，2.81(1H)，5.13(1H)，5.21(1H)，5.71(1H)，5.88(1H)，6.00(1H)，7.36(1H)ppm.
B的1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.66(1H)，0.76-0.88(2H)，0.90-1.03(2H)，1.17-1.36(2H)，1.31(3H)，1.48(1H)，1.57-1.86(4H)，2.03-2.44(7H)，4.98(1H)，5.10(1H)，5.84(1H)，5.88(1H)，6.01(1H)，7.35(1H)ppm.
实施例17：
17β-羟基-7α-环丙基-15α，16α-亚甲基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯(A)和17β-羟基-7β-环丙基-15α，16α-亚甲基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯(B)
类似于实施例4，使用环丙基溴化镁，使用250mg根据实施例13制备的化合物反应，并在处理和纯化后分离57mg标题化合物A和3mg标题化合物B。
A的1H-NMR(CDCl3)：δ＝-0.03(1H)，0.43-0.57(4H)，0.78(1H)，0.99(1H)，1.13-1.40(7H)，1.34(3H)，1.50(1H)，1.80-1.96(3H)，2.12(1H)，2.21-2.34(2H)，2.36-2.51(2H)，2.56(1H)，5.90(1H)，6.02(1H)，7.42(1H)ppm.
B的1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.06(1H)，0.44(1H)，0.49-1.00(5H)，1.13-1.48(7H)，1.35(3H)，1.65-1.98(4H)，2.09-2.45(5H)，2.61(1H)，5.81(1H)，6.02(1H)，7.37(1H)ppm.
实施例18：
4-氯-17β-羟基-15α，16α-亚甲基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯
类似于实施例8，使用80mg根据实施例12制备的化合物反应，并在处理和纯化后分离28mg标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.72-0.91(3H)，0.99(1H)，1.11(1H)，1.17-1.40(3H)，1.33(3H)，1.48(1H)，1.52-1.79(3H)，1.83(1H)，2.01-2.47(5H)，2.63(1H)，3.41(1H)，6.02(1H)，7.35(1H)ppm.
实施例19：
17β-羟基-15β，16β-亚甲基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯
类似于实施例1，使用2.9g根据实施例19a制备的化合物反应，并在处理和纯化后分离1.73g标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.54(1H)，0.88(1H)，1.04-1.68(9H)，1.12(3H)，1.79(1H)，1.90(1H)，2.05-2.46(6H)，2.56(1H)，5.86(1H)，6.02(1H)，7.43(1H)ppm.
实施例19a：
17α(Z)-(3′-羟基丙烯-1′-基)-15β，16β-亚甲基-17β-羟基雌-4-烯-3-酮
类似于实施例9a，使用14.2g根据实施例19b制备的化合物反应，并在处理和纯化后分离11.9g标题化合物。
实施例19b：
17α(Z)-(3′-羟基丙烯-1′-基)-3-甲氧基-15β，16β-亚甲基-17β-羟基雌-3，5-二烯
类似于实施例1c，使用23.8g根据实施例19c制备的化合物反应，并在处理和纯化后分离23.7g标题化合物。
实施例19c：
17α(Z)-(3′-羟基丙炔-1′-基)-3-甲氧基-15β，16β-亚甲基-17β-羟基雌-3，5-二烯
类似于实施例1d，使用38g 3-甲氧基-15β，16β-亚甲基-雌-3，5-二烯-17-酮反应，并在处理和纯化后分离39.2g标题化合物。
实施例20：
17β-羟基-15β，16β-亚甲基-19-去甲-17α-孕-4，6，20(Z)-三烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯
类似于实施例1b，使用6.9g根据实施例20a制备的化合物反应，并在处理和纯化后分离3.2g标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.66(1H)，1.11-1.75(8H)，1.19(3H)，1.83(1H)，2.10(1H)，2.23-2.48(4H)，2.59(1H)，5.86(1H)，6.09(1H)，6.33(1H)，6.48(1H)，7.47(1H)ppm.
实施例20a：
17β-羟基-3-甲氧基-15β，16β-亚甲基-19-去甲-17α-孕-3，5，20(Z)-三烯-21-羧酸γ-内酯
类似于实施例13a，使用6.5g根据实施例19制备的化合物反应，分离6.9g标题化合物，并进一步反应而不纯化。
实施例21：
17β-羟基-6β-羟基亚甲基-15β，16β-亚甲基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯
类似于实施例10，使用727mg根据实施例21a制备的化合物反应，并在处理和纯化后分离266mg标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.60(1H)，0.93(1H)，1.09-1.95(12H)，1.16(3H)，2.13-2.53(5H)，2.77(1H)，3.80(2H)，5.99(1H)，6.07(1H)，7.47(1H)ppm.
实施例21a：
17β-羟基-15β，16β-亚甲基-3-吡咯烷基-19-去甲-17α-孕-3，5，20(Z)-三烯-21-羧酸γ-内酯
类似于实施例10a，使用783mg根据实施例19制备的化合物反应，并在处理和纯化后分离734mg标题化合物。
实施例22：
6，6-(1，2-乙二基)-17β-羟基-15β，16β-亚甲基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯
类似于实施例11，使用136mg根据实施例22a制备的化合物反应，并在处理和纯化后分离40mg标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.44(1H)，0.52(1H)，0.61(1H)，0.80(1H)，0.98(1H)，1.11-1.52(9H)，1.14(3H)，1.71-1.93(4H)，2.15-2.28(3H)，2.41(1H)，5.71(1H)，6.02(1H)，7.43(1H)ppm.
实施例22a：
17β-羟基-15β，16β-亚甲基-6β-(对-甲苯基磺酰基氧基甲基)-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯
类似于实施例11a，使用730mg根据实施例21制备的化合物反应，并在处理和纯化后分离143mg标题化合物。
实施例23：
17β-羟基-7α-甲基-15β，16β-亚甲基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯(A)和17β-羟基-7β-甲基-15β，16β-亚甲基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯(B)
类似于实施例4，使用250mg根据实施例20制备的化合物反应，并在处理和纯化后分离76mg标题化合物A，以及仍被污染的混合物，其包含部分标题化合物B.
A的1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.55(1H)，0.91(3H)，1.02-1.58(8H)，1.13(3H)，1.73-1.87(2H)，1.97(1H)，2.06(1H)，2.20-2.45(5H)，2.57(1H)，5.87(1H)，6.03(1H)，7.45(1H)ppm.
实施例24：
7α-乙基-17β-羟基-15β，16β-亚甲基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯(A)和7β-乙基-17β-羟基-15β，16β-亚甲基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯(B)
类似于实施例4，使用乙基氯化镁，使用250mg根据实施例20制备的化合物反应，并在处理和纯化后分离57mg标题化合物A和23mg标题化合物B。
A的1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.56(1H)，0.95(3H)，1.02-1.55(10H)，1.12(3H)，1.76-1.86(2H)，1.93(1H)，2.02-2.10(2H)，2.20-2.44(4H)，2.62(1H)，5.87(1H)，6.02(1H)，7.44(1H)ppm.
B的1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.63(1H)，0.96(3H)，1.00(1H)，1.06-1.68(11H)，1.14(3H)，1.84(1H)，1.99-2.30(5H)，2.37(1H)，2.60(1H)，5.84(1H)，6.01(1H)，7.41(1H)ppm.
实施例25：
17β-羟基-15β，16β-亚甲基-7α-乙烯基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯(A)和17β-羟基-15β，16β-亚甲基-7β-乙烯基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯(B)
类似于实施例4，使用乙烯基氯化镁，使用250mg根据实施例20用制备的化合物反应，并在处理和纯化后分离29mg标题化合物，以及仍被污染的混合物，其包含部分标题化合物B。
A的1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.56(1H)，1.07(1H)，1.12(3H)，1.18-1.31(4H)，1.39(1H)，1.49-1.60(2H)，1.79-1.87(2H)，1.92(1H)，2.12(1H)，2.21-2.33(2H)，2.43(1H)，2.51(1H)，2.66(1H)，2.83(1H)，5.17(1H)，5.22(1H)，5.85(1H)，5.87(1H)，6.01(1H)，7.43(1H)ppm.
实施例26：
7α-环丙基-17β-羟基-15β，16β-亚甲基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯(A)和7β-环丙基-17β-羟基-15β，16β-亚甲基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯(B)
类似于实施例4，使用250mg根据实施例20制备的化合物反应，并在处理和纯化后分离91mg标题化合物A和25mg标题化合物B。
A的1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.07(1H)，0.39(1H)，0.47-0.68(4H)，1.12(4H)，1.21-1.32(3H)，1.35-1.61(5H)，1.83-1.92(2H)，2.11(1H)，2.20-2.33(3H)，2.39-2.49(2H)，2.53(1H)，5.90(1H)，6.03(1H)，7.48(1H)ppm.
B的1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.28(1H)，0.35(1H)，0.53-0.67(3H)，0.78-1.12(4H)，1.14(3H)，1.21-1.51(5H)，1.59-1.67(2H)，1.83(1H)，1.99-2.30(5H)，2.39(1H)，2.57(1H)，5.82(1H)，6.02(1H)，7.43(1H)ppm.
实施例27：
4-氯-17β-羟基-15β，16β-亚甲基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯
类似于实施例8，使用100mg根据实施例19制备的化合物反应，并在处理和纯化后分离70mg标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.61(1H)，1.01(1H)，1.11-1.73(9H)，1.17(3H)，1.83(1H)，1.94(1H)，2.17-2.50(5H)，2.69(1H)，3.48(1H)，6.07(1H)，7.48(1H)ppm.
实施例28：
6，6-(1，2-乙二基)-17β-羟基-15α，16α-亚甲基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯
类似于实施例11，使用115mg根据实施例28a制备的化合物反应，并在处理和纯化后分离25mg标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.44(1H)，0.60(1H)，0.69-1.11(6H)，1.20-1.53(6H)，1.35(3H)，1.65-1.97(4H)，2.15-2.31(3H)，2.41(1H)，5.70(1H)，6.02(1H)，7.36(1H)ppm.
实施例28a：
17β-羟基-15α，16α-亚甲基-6β-(对-甲苯基磺酰基氧基甲基)-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯
类似于实施例11a，使用890mg根据实施例28b制备的化合物反应，并在处理和纯化后分离115mg标题化合物。
实施例28b：
17β-羟基-6-羟基亚甲基-15α，16α-亚甲基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯
类似于实施例10，将895mg根据实施例28c制备的化合物反应，在处理后以粗产品的形式分离1.1g标题化合物，并进一步反应而不纯化。
实施例28c：
17β-羟基-15α，16α-亚甲基-3-吡咯烷基-19-去甲-17α-孕-3，5，20(Z)-三烯-21-羧酸γ-内酯
类似于实施例10a，使用858mg根据实施例12制备的化合物反应，并在处理和纯化后分离895mg标题化合物。
实施例29：
6β，7β；15β，16β-双亚甲基-17β-羟基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯(A)和6α，7α；15β，16β-双亚甲基-17β-羟基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯(B)
类似于实施例1a，使用1.0g根据实施例20制备的化合物反应，并在处理和纯化后分离143mg标题化合物A和182mg标题化合物B。
A的1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.57-0.63(2H)，0.98(1H)，1.04-1.17(2H)，1.09(3H)，1.26-1.35(3H)，1.42-1.77(7H)，1.88(1H)，2.10-2.21(2H)，2.27(1H)，2.42(1H)，6.04(1H)，6.12(1H)，7.44(1H)ppm.
B的1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.58(1H)，0.76-0.86(2H)，1.00(1H)，1.04-1.21(2H)，1.15(3H)，1.25-1.45(4H)，1.62-1.69(2H)，1.76(1H)，1.87(1H)，1.98-2.14(4H)，2.26(1H)，2.50(1H)，6.03(1H)，6.05(1H)，7.46(1H)ppm.
实施例30：
将能顺应子宫内植入并包含生物可降解聚合物或合成硅酮聚合物的惰性储库系统引入大鼠子宫腔，所述系统由适宜的聚合物-活性成分混合比例的包含活性成分的核心组成，并被能够确保期望的每日释放速率的聚合物膜包围。预先将雌性动物切除卵巢并用雌二醇预处理三天。将不同长度(5-20mm)和限制直径(1.1至2mm)的植入物在大鼠子宫中保持4至14天，以基于不同组织中的各种参数研究释放的活性成分的局部和系统的孕激素作用。测量以下参数：1)对子宫的局部孕激素作用，基于子宫重量、组织学可检测的上皮高度和孕激素-调节标记基因(如IGFBP-1)的表达；2)对乳腺的系统性孕激素作用，基于孕激素-调节标记基因(如RankL)的表达；3)对垂体的系统性孕激素作用，基于LH水平(LH水平的雌激素诱导的升高减少)。
本发明的化合物在子宫中显示显著的孕激素作用，其与使用包含左炔诺孕酮的储库系统例如的相应治疗相当。
Claims (24)
1.具有化学通式I的15，16-亚甲基-17-羟基-19-去甲-21-羧酸-甾体γ-内酯衍生物，及其溶剂化物、水合物、立体异构体和盐：
其中
Z选自氧、两个氢原子、NOR′和NNHSO2R′，其中R′为氢、C1-C10-烷基、芳基或C7-C20-芳烷基，
R4选自氢和卤素，
此外或者：
R6a，R6b在各种情况下各自独立地选自氢、C1-C10-烷基、C2-C10-烯基和C2-C10-炔基，或一起形成亚甲基或1，2-乙二基，以及
R7选自氢、C1-C10-烷基、C3-C6-环烷基、C2-C10-烯基和C2-C10-炔基
或者：
R6a，R7一起形成氧原子或亚甲基，或者脱离而形成C6和C7间的双键，以及
R6b选自氢、C1-C10-烷基、C2-C10-烯基和C2-C10-炔基，以及
R18为氢或C1-C3-烷基。
2.如权利要求1所述的15，16-亚甲基-17-羟基-19-去甲-21-羧酸-甾体γ-内酯衍生物，其特征在于Z选自氧、NOR′和NNHSO2R′。
3.如权利要求1所述的15，16-亚甲基-17-羟基-19-去甲-21-羧酸-甾体γ-内酯衍生物，其特征在于Z代表氧。
4.如前述权利要求之一所述的15，16-亚甲基-17-羟基-19-去甲-21-羧酸-甾体γ-内酯衍生物，其特征在于R4为氢或氯。
5.如前述权利要求之一所述的15，16-亚甲基-17-羟基-19-去甲-21-羧酸-甾体γ-内酯衍生物，其特征在于R6a、R6b一起形成1，2-乙二基或各自为氢。
6.如前述权利要求之一所述的15，16-亚甲基-17-羟基-19-去甲-21-羧酸-甾体γ-内酯衍生物，其特征在于R7选自氢、甲基、乙基和乙烯基。
7.如权利要求1-4之一所述的15，16-亚甲基-17-羟基-19-去甲-21-羧酸-甾体γ-内酯衍生物，其特征在于R6a、R7一起形成亚甲基。
8.如权利要求1-4之一所述的15，16-亚甲基-17-羟基-19-去甲-21-羧酸-甾体γ-内酯衍生物，其特征在于R6a与R7脱离而形成C6与C7间的双键。
9.如前述权利要求之一所述的15，16-亚甲基-17-羟基-19-去甲-21-羧酸-甾体γ-内酯衍生物，其特征在于R18为氢或甲基。
10.如前述权利要求之一所述的15，16-亚甲基-17-羟基-19-去甲-21-羧酸-甾体γ-内酯衍生物，其选自
17β-羟基-15α，16α-亚甲基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯
17β-羟基-15β，16β-亚甲基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯
17β-羟基-7β-甲基-15α，16α-亚甲基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯
17β-羟基-7α-甲基-15β，16β-亚甲基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯
17β-羟基-7β-甲基-15β，16β-亚甲基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯
17β-羟基-7α-乙基-15α，16α-亚甲基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯
17β-羟基-7β-乙基-15α，16α-亚甲基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯
7α-乙基-17β-羟基-15β，16β-亚甲基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯
7β-乙基-17β-羟基-15β，16β-亚甲基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯
17β-羟基-7α-乙烯基-15α，16α-亚甲基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯
17β-羟基-7β-乙烯基-15α，16α-亚甲基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯
17β-羟基-15β，16β-亚甲基-7α-乙烯基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯
17β-羟基-15β，16β-亚甲基-7β-乙烯基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯
17β-羟基-7α-环丙基-15α，16α-亚甲基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯
17β-羟基-7β-环丙基-15α，16α-亚甲基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯
7α-环丙基-17β-羟基-15β，16β-亚甲基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯
17β-羟基-7β-环丙基-15β，16β-亚甲基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯
17β-羟基-6-亚甲基-15α，16α-亚甲基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯
17β-羟基-6-亚甲基-15β，16β-亚甲基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯
17β-羟基-6α-羟基亚甲基-15α，16α-亚甲基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯
17β-羟基-6β-羟基亚甲基-15α，16α-亚甲基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯
17β-羟基-6α-羟基亚甲基-15β，16β-亚甲基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯
17β-羟基-6β-羟基亚甲基-15β，16β-亚甲基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯
6，6-(1，2-乙二基)-17β-羟基-15α，16α-亚甲基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯
6，6-(1，2-乙二基)-17β-羟基-15β，16β-亚甲基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯
17β-羟基-6α，7α；15α，16α-双亚甲基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯
17β-羟基-6β，7β；15α，16α-双亚甲基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯
17β-羟基-6α，7α；15β，16β-双亚甲基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯
17β-羟基-6β，7β；15β，16β-双亚甲基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯
17β-羟基-15α，16α-亚甲基-19-去甲-17α-孕-4，6，20(Z)-三烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯
17β-羟基-15β，16β-亚甲基-19-去甲-17α-孕-4，6，20(Z)-三烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯
(E/Z)-3-(羟基亚氨基)-17β-羟基-15α，16α-亚甲基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-21-羧酸γ-内酯
(E/Z)-3-(羟基亚氨基)-17β-羟基-15β，16β-亚甲基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-21-羧酸γ-内酯
(E/Z)-3-(羟基亚氨基)-17β-羟基-7α-甲基-15α，16α-亚甲基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-21-羧酸γ-内酯
(E/Z)-3-(羟基亚氨基)-17β-羟基-7β-甲基-15α，16α-亚甲基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-21-羧酸γ-内酯
(E/Z)-3-(羟基亚氨基)-17β-羟基-7α-甲基-15β，16β-亚甲基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-21-羧酸γ-内酯
(E/Z)-3-(羟基亚氨基)-17β-羟基-7β-甲基-15β，16β-亚甲基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-21-羧酸γ-内酯
(E/Z)-3-(羟基亚氨基)-17β-羟基-7α-乙基-15α，16α-亚甲基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-21-羧酸γ-内酯
(E/Z)-3-(羟基亚氨基)-17β-羟基-7β-乙基-15α，16α-亚甲基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-21-羧酸γ-内酯
(E/Z)-3-(羟基亚氨基)-17β-羟基-7α-乙基-15β，16β-亚甲基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-21-羧酸γ-内酯
(E/Z)-3-(羟基亚氨基)-17β-羟基-7β-乙基-15β，16β-亚甲基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-21-羧酸γ-内酯
(E/Z)-3-(羟基亚氨基)-17β-羟基-7α-乙烯基-15α，16α-亚甲基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-21-羧酸γ-内酯
(E/Z)-3-(羟基亚氨基)-17β-羟基-7β-乙烯基-15α，16α-亚甲基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-21-羧酸γ-内酯
(E/Z)-3-(羟基亚氨基)-17β-羟基-7α-乙烯基-15β，16β-亚甲基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-21-羧酸γ-内酯
(E/Z)-3-(羟基亚氨基)-17β-羟基-7β-乙烯基-15β，16β-亚甲基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-21-羧酸γ-内酯
(E/Z)-3-(羟基亚氨基)-17β-羟基-7α-环丙基-15α，16α-亚甲基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-21-羧酸γ-内酯
(E/Z)-3-(羟基亚氨基)-17β-羟基-7β-环丙基-15α，16α-亚甲基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-21-羧酸γ-内酯
(E/Z)-3-(羟基亚氨基)-17β-羟基-7α-环丙基-15β，16β-亚甲基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-21-羧酸γ-内酯
(E/Z)-3-(羟基亚氨基)-17β-羟基-7β-环丙基-15β，16β-亚甲基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-21-羧酸γ-内酯
(E/Z)-3-(羟基亚氨基)-17β-羟基-6-亚甲基-15α，16α-亚甲基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-21-羧酸γ-内酯
(E/Z)-3-(羟基亚氨基)-17β-羟基-6-亚甲基-15β，16β-亚甲基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-21-羧酸γ-内酯
(E/Z)-3-(羟基亚氨基)-17β-羟基-6α-羟基亚甲基-15α，16α-亚甲基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-21-羧酸γ-内酯
(E/Z)-3-(羟基亚氨基)-17β-羟基-6β-羟基亚甲基-15α，16α-亚甲基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-21-羧酸γ-内酯
(E/Z)-3-(羟基亚氨基)-17β-羟基-6α-羟基亚甲基-15β，16β-亚甲基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-21-羧酸γ-内酯
(E/Z)-3-(羟基亚氨基)-17β-羟基-6β-羟基亚甲基-15β，16β-亚甲基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-21-羧酸γ-内酯
(E/Z)-3-(羟基亚氨基)-6，6-(1，2-乙二基)-17β-羟基-15α，16α-亚甲基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-21-羧酸γ-内酯
(E/Z)-3-(羟基亚氨基)-6，6-(1，2-乙二基)-17β-羟基-15β，16β-亚甲基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-21-羧酸γ-内酯
(E/Z)-3-(羟基亚氨基)-17β-羟基-6α，7α；15α，16α-双亚甲基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-21-羧酸γ-内酯
(E/Z)-3-(羟基亚氨基)-17β-羟基-6β，7β；15α，16α-双亚甲基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-21-羧酸γ-内酯
(E/Z)-3-(羟基亚氨基)-17β-羟基-6α，7α；15β，16β-双亚甲基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-21-羧酸γ-内酯
(E/Z)-3-(羟基亚氨基)-17β-羟基-6β，7β；15β，16β-双亚甲基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-21-羧酸γ-内酯
(E/Z)-3-(羟基亚氨基)-17β-羟基-15α，16α-亚甲基-19-去甲-17α-孕-4，6，20(Z)-三烯-21-羧酸γ-内酯
(E/Z)-3-(羟基亚氨基)-17β-羟基-15β，16β-亚甲基-19-去甲-17α-孕-4，6，20(Z)-三烯-21-羧酸γ-内酯
17β-羟基-18-甲基-15α，16α-亚甲基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯
17β-羟基-18-甲基-15β，16β-亚甲基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯
17β-羟基-7α-甲基-18-甲基-15α，16α-亚甲基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯
17β-羟基-7β-甲基-18-甲基-15α，16α-亚甲基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯
17β-羟基-7α-甲基-18-甲基-15β，16β-亚甲基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯
17β-羟基-7β-甲基-18-甲基-15β，16β-亚甲基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯
17β-羟基-7α-乙基-18-甲基-15α，16α-亚甲基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯
17β-羟基-7β-乙基-18-甲基-15α，16α-亚甲基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯
17β-羟基-7α-乙基-18-甲基-15β，16β-亚甲基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯
17β-羟基-7β-乙基-18-甲基-15β，16β-亚甲基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯
17β-羟基-7α-乙烯基-18-甲基-15α，16α-亚甲基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯
17β-羟基-7β-乙烯基-18-甲基-15α，16α-亚甲基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯
17β-羟基-7α-乙烯基-18-甲基-15β，16β-亚甲基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯
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4-氯-17β-羟基-15β，16β-亚甲基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯。
11.如前述权利要求之一所述的15，16-亚甲基-17-羟基-19-去甲-21-羧酸-甾体γ-内酯衍生物，其用于口服避孕以及用于治疗绝经前、围绝经和绝经后不适。
12.如权利要求1至11之一所述的15，16-亚甲基-17-羟基-19-去甲-21-羧酸-甾体γ-内酯衍生物在制备用于口服避孕以及用于治疗绝经前、围绝经和绝经后不适的药物产品中的应用。
13.如权利要求12所述的应用，其特征在于所述药物产品具有孕激素、抗盐皮质激素以及中性至微弱的雄激素作用。
14.包含至少一种如权利要求1至11之一所述的15，16-亚甲基-17-羟基-19-去甲-21-羧酸-甾体γ-内酯衍生物和至少一种适宜的药学无害的添加剂的药物产品。
15.如权利要求14所述的药物产品，其另外包含至少一种雌激素。
16.如权利要求15所述的药物产品，其特征在于所述雌激素为乙炔基雌二醇。
17.如权利要求15所述的药物产品，其特征在于所述天然雌激素为戊酸雌二醇酯。
18.如权利要求15所述的药物产品，其特征在于所述雌激素为天然雌激素。
19.如权利要求18所述的药物产品，其特征在于所述天然雌激素为雌二醇。
20.如权利要求18所述的药物产品，其特征在于所述天然雌激素为结合的雌激素。
21.如权利要求1-9之一所述的15，16-亚甲基-17-羟基-19-去甲-21-羧酸甾体γ-内酯衍生物在制备用于子宫内使用的药物产品中的应用。
22.如权利要求21所述的应用，其用于制备子宫内系统(IUS)。
23.包含至少一种如要求1-9之一所述的15，16-亚甲基-17-羟基-19-去甲-21-羧酸甾体γ-内酯衍生物以及至少一种适宜的药学无害添加剂的药物产品，其特征在于其设计用于子宫内使用。
24.如权利要求23所述的药物产品，其特征在于其为子宫内系统。
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