CN101918427B - 15,16-亚甲基-17-(1’-丙烯基)-17-3’-环氧雌-4-烯-3-酮衍生物、其用途及包含所述衍生物的药品 - Google Patents
15,16-亚甲基-17-(1’-丙烯基)-17-3’-环氧雌-4-烯-3-酮衍生物、其用途及包含所述衍生物的药品 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本发明涉及具有促孕作用的新的15，16-亚甲基-17-(1’-丙烯基)-17-3’-环氧雌-4-烯-3-酮衍生物、其用途和含有该衍生物的药物，其用于例如治疗绝经前、围绝经期和绝经后以及月经前疾病。
从文献已知基于类固醇结构的具有促孕作用、抗盐皮质激素作用、抗雄激素作用或抗雌激素作用的化合物，它们衍生自例如19-去甲雄-4-烯-3-酮或其衍生物(该类固醇结构的编号可以得自例如Fresenius/ 
3rd Ed.1991″Organic-Chemistry Nomenclature″p.60ff)。
因此，WO 2006/072467A1公开了具有促孕作用的化合物6β，7β-15β，16β-二亚甲基-3-氧代-17-孕-4-烯-21，17β-羧内酯(屈螺酮)，其已经用于例如口服避孕药和用于治疗绝经后疾病的制剂中。然而，由于其对孕激素受体的亲合力较低而且其排卵抑制剂量较高，所以屈螺酮以3mg的较高日剂量包含在所述避孕药中。而且，屈螺酮还具有以下特征：除了促孕作用，它还具有醛固酮拮抗(抗盐皮质激素)作用和抗雄激素作用。这两种性质使屈螺酮在其药理学性质方面非常类似于天然孕激素——孕酮，然而，不同于屈螺酮，孕酮口服生物利用度不足。为了降低给药的剂量，WO 2006/072467A1进一步提出18-甲基-19-去甲-17-孕-4-烯-21，17-羧内酯和含有它的药物制剂，所述制剂具有比屈螺酮更高的促孕效力。
此外，例如US-A 3,705,179公开了具有抗雄激素活性并适合治疗与雄激素有关的疾病的类固醇。
而且，EP 0245170A1中公开了在17位含有不饱和螺醚和在11位含有芳香性基团的类固醇化合物。据称，这些化合物的作用是类孕酮的或抗类孕酮的、雄激素的或抗雄激素的、和抗糖皮质激素的。
本发明的目的是提供与孕激素受体有力结合的化合物。而且，优 选地，所述化合物还应该具有抗盐皮质激素作用，而且在雄激素受体方面具有中度至轻度的雄激素作用。本发明的另一个基本目的是，在促孕作用与抗盐皮质激素作用相比方面达到平衡的活性特征，以使促孕作用与抗盐皮质激素作用的比率小于屈螺酮。
通过特别地用于口服避孕和治疗绝经前、围绝经期和绝经后疾病的权利要求1的本发明的15，16-亚甲基-17-(1’-丙烯基)-17-3’-环氧雌-4-烯-3-酮衍生物、权利要求12的本发明的衍生物的用途和权利要求14的含有至少一种本发明的衍生物的药物，解决了此问题。在从属权利要求中叙述了本发明有利的实施方案。
具有化学通式I的本发明的衍生物的碳骨架的编号按照以常规的方式进行的类固醇结构的编号，例如如Fresenius的上述引文中所述的。权利要求中所述的基团的编号类似地对应于它们在所述衍生物的碳骨架上的连接位置，这涉及到R4、R6、R7和R18。因此例如，基团R4连接到本发明的衍生物的C4-位置。
关于定义为Z的基团，基团NOR’和NNHSO2R’各自根据＝NOR’或＝NNH-SO2R’经N以双键与所述衍生物的碳骨架连接。NOR’中的OR和NNHSO2R’中的NHSO2R’可以是顺位的或反位的。
R′、R6a、R6b、R7、R18、R19、R20、R21a、R21b和R22和其他情况中的烷基应理解为指具有所述碳原子数的或任选地1-10个碳原子的直链的或支链的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基或癸基。R18中的烷基应特别地理解为指甲基、乙基、丙基或异丙基，且R22指甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基或己基。而且，烷基R′、R6a、R6b、R7、R18、R19、R20、R21a、R21b和R22可以是全氟化的，或可以被1-5个卤素原子、羟基、C1-C4烷氧基或C6-C12芳基(它们又可以被1-3个卤素原子取代)取代。因此，特别地，烷基还可以代表羟基亚甲基(HO-CH2)、羟基亚乙基(HO-C2H4)、羟基亚丙基(HO-C3H6)和羟基亚丁基(HO-C4H8)和它们的异构体。
R6a、R6b和R7中的烯基应理解为指具有2-10个碳原子的直链的或支链的烯基，例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、异丁烯基或异 戊烯基。
R6a、R6b和R7中的炔基应理解为指具有2-10个碳原子的直链的或支链的炔基，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、异丁炔基或异戊炔基。
烯基和炔基R6a、R6b和R7可以被1-5个卤素原子、羟基、C1-C3-烷氧基或C6-C12-芳基(它们又可以被1-3个卤素原子取代)取代。
R7中的环烷基应理解为指具有3-6个碳原子的环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。环烷基R7可以被卤素、OH、O-烷基、CO2H、CO2-烷基、NH2、NO2、N3、CN、C1-C10-烷基、C1-C10-酰基或C1-C10酰氧基取代。
R’和其他情况中的芳基应理解为指取代的和未取代的碳环基或具有一个或多个杂原子的杂环基，例如苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基、噁唑基、哒嗪基、吡嗪基、喹啉基或噻唑基，它们可以单次或多次地被卤素、OH、O-烷基、CO2H、CO2-烷基、NH2、NO2、N3、CN、C1-C10烷基、C1-C10酰基或C1-C10酰氧基取代。如果芳基被另外提到作为烷基、烯基或炔基上的取代基，这特别地为具有6-12个环碳原子的芳基。
R’中的芳烷基应理解为指在环中可含有至多14个碳原子、优选6-10个碳原子，并且在烷基链中可含有1-8个、优选1-4个碳原子的芳烷基。可能的芳烷基为例如苄基、苯乙基、萘甲基、萘乙基、呋喃基甲基、噻吩基乙基或吡啶基丙基。所述环可以单次地或多次地被卤素、OH、O-烷基、CO2H、CO2-烷基、NO2、N3、CN、C1-C20烷基、C1-C20酰基或C1-C20-酰氧基取代。
在提到烷氧基(O-烷基)时，其为具有1-4个碳原子的烷氧基。特别地，烷氧基可以是甲氧基、乙氧基和丙氧基。
在提到酰基(CO-烷基)时，其为具有1-20个碳原子的酰基。特别地，酰基可以是甲酰基、乙酰基、丙酰基和丁酰基。
在提到酰氧基(O-CO-烷基)时，其为具有1-20个碳原子的酰氧基。特别地，酰氧基可以是甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基和丁酰氧基。
卤素指氟、氯或溴。其中，优选氯。
本发明涉及具有化学通式I的15，16-亚甲基-17-(1’-丙烯基)-17-3’-环氧雌-4-烯-3-酮衍生物：
其中
Z选自氧、两个氢原子、NOR’和NNHSO2R’，其中R’是氢、C1-C10烷基、芳基或C7-C20芳烷基，
R4选自氢和卤素；
而且：
R6a、R6b各自相互独立地选自氢、C1-C10烷基、C2-C10烯基和C2-C10炔基，或者一起形成亚甲基或1，2-乙二基(ethandiyl)，并且
R7选自氢、C1-C10烷基、C3-C6环烷基、C2-C10烯基和C2-C10炔基，
或者：
R6a、R7一起形成氧或亚甲基，或者不存在而形成C6和C7之间的双键，并且
R6b选自氢、C1-C10烷基、C2-C10烯基和C2-C10炔基，并且
R18选自氢和C1-C3-烷基。
而且，本发明还涉及本发明的衍生物的溶剂合物、水合物和盐，包括这些衍生物的所有结晶变体和所有立体异构体。
根据本发明的优选的实施方案，Z选自氧、NOR’和NNHSO2R’。
根据本发明的另一个优选的实施方案，Z代表氧。
根据本发明的另一个优选的实施方案，R4选自氢和氯。
根据本发明的另一个优选的实施方案，R6a和R6b一起形成1，2-乙二基或各自是氢。
根据本发明的另一个优选的实施方案，R7选自氢、甲基、乙基和乙烯基。
根据本发明的另一个优选的实施方案，R6a和R7一起形成亚甲基。
根据本发明的另一个优选的实施方案，R6a和R7不存在而形成C6和C7之间的双键。
根据本发明的另一个优选的实施方案，R18选自氢和甲基。
特别优选具有化学通式I的化合物，其中：
Z是氧或NOR’，其中R’是氢、C1-C6-烷基、芳基或C7-C12-芳烷基，
R4是氢或卤素，
而且：
R6a、R6b各自相互独立地选自氢、C1-C6-烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基，或者一起形成亚甲基或1，2-乙二基，并且
R7是氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，
或者：
R6a、R7一起形成亚甲基，或不存在而形成C6和C7之间的双键，并且
R6b是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，并且
R18是氢或C1-C2烷基，
其中在此情况下还包括本发明的衍生物的溶剂合物、水合物和盐，包括这些衍生物的所有结晶变体和所有立体异构体。
还特别优选具有化学通式I的化合物，其中
Z是氧或NOR’，并且R’是氢或C1-C3烷基，
R4是氢、氯或溴，
而且：
R6a、R6b各自相互独立地选自氢、C1-C3烷基和C2-C4烯基，或者一起形成亚甲基或1，2-乙二基，并且
R7是氢、C1-C4烷基、C3-C4环烷基或C2-C4烯基，
或者：
R6a、R7一起形成亚甲基，或不存在而形成C6和C7之间的双键，并且
R6b是氢、C1-C3烷基或C2-C4烯基，并且
R18是氢或甲基，
其中在此情况下还包括本发明的衍生物的溶剂合物、水合物和盐，包括这些衍生物的所有结晶变体和所有立体异构体。
因此，还明显地包括具有化学通式I的化合物的所有可能的立体异构体和异构体的混合物，包括外消旋物。所述类固醇基本结构上的各所述取代基可以处于α位和β位。而且，所述类固醇基本结构上的含有双键并且其中各碳原子上的所述双键携带至少一个非氢取代基的取代基可以是E-和Z-构型的。与所述结构的两个相邻碳原子连接的基团，例如氧原子、亚甲基或1，2-乙二基，以α，α-位或β，β-位连接。
还明显地包括的是具有化学通式I的化合物的所有结晶变体。
还明显地包括溶剂合物形式特别是水合物形式的本发明的衍生物，其中本发明的化合物相应地含有作为本发明化合物的晶格的结构元素的极性溶剂、特别是水。所述极性溶剂，特别是水可按化学计量的比例或也可按非化学计量的比例存在。化学计量的溶剂合物和水合物也称为半-、(半-)、一-、一倍半-、二-、三-、四-、五-等溶剂合物或水合物。
如果存在酸性基团，那么有机和无机碱的生理学上相容的盐适合作为盐，例如容易溶解的碱金属和碱土金属盐，和N-甲基葡糖胺、D-甲基葡糖胺、乙基葡糖胺、赖氨酸、1，6-己二胺、乙醇胺、葡糖胺、肌氨酸、丝氨醇、三羟基甲基氨基甲烷、氨基丙二醇、Sovak碱和1-氨基-2，3，4-丁三醇的盐。如果存在碱性官能团，那么有机和无机酸的生理学上相容的盐是合适的，诸如盐酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、酒石酸等的盐。
已发现，本发明的化合物和衍生物具有良好的促孕活性。而且，一些令人感兴趣的本发明的化合物与盐皮质激素受体相互作用，并能介导拮抗作用。而且，本发明的化合物在雄激素受体方面表现出中度至轻度的雄激素活性。绝大多数所述化合物的另一个性质是，这些化合物与孕酮受体的结合以及与盐皮质激素受体的结合是相对地彼此平衡的，即，使它们的与孕酮受体结合的能力对与盐皮质激素受体结合的能力的比率小于屈螺酮。因此，在给定的促孕作用下，这些化合物的抗盐皮质激素作用小于屈螺酮。如果给定的本发明的化合物的剂量 是基于其促孕作用确定的，那么，该剂量的该化合物的抗盐皮质激素作用小于屈螺酮。
以下命名的化合物是特别优选的(此外，还参考后面所述的合成实施例)：
由于它们的促孕活性，具有化学通式I的新型化合物可单独地或与雌激素组合用于避孕药物。
因此，本发明的衍生物特别适用于制备用于口服避孕和治疗绝经 前、围绝经期和绝经后疾病的药物，包括在用于激素代替疗法(HRT)的制剂中使用。
由于它们有利的活性特征，本发明的衍生物还特别适合于治疗月经前疾病，诸如头疼、情绪抑郁、水潴留和乳痛症。
特别优选的是本发明的衍生物用于制备具有促孕作用的药物的用途，优选地，所述药物还具有抗盐皮质激素作用和中度至轻度的雄激素作用。
用本发明的衍生物进行的治疗优选施用于人，但是也能对相关的哺乳动物种类例如狗和猫实施。
关于本发明的衍生物作为药物的用途，使它们和至少一种合适的药学上无害的添加剂例如载体组合。例如，所述添加剂适合肠胃外给药，优选适合口服给药。它们是药学上合适的有机或无机添加剂，例如水、明胶、阿拉伯胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石、植物油、聚亚烷基二醇等。所述药物可以是固体形式的，例如作为片剂、包衣片剂、栓剂、胶囊剂，或是液体形式的，例如作为溶液剂、混悬剂或乳剂。任选地，它们还含有添加剂，诸如防腐剂、稳定剂、湿润剂或乳化剂、用于改变渗透压的盐或缓冲剂。对于肠胃外给药，油溶液剂是特别适合的，例如芝麻油、蓖麻油和棉籽油中的溶液剂。为了增加溶解性，可加入增溶剂，例如苯甲酸苄酯或苯甲醇。也可以将本发明的衍生物包含在经皮系统中，从而将它们经皮给药。对于口服给药，片剂、包衣片剂、胶囊剂、丸剂、混悬剂或溶液剂是特别的选择。
给药途径的其他例子是阴道内或子宫内给药。对于生理学上耐受的溶液剂，诸如具有或不具有合适的增溶剂、分散剂或乳化剂的水溶液剂或油溶液剂，这是可以的。合适的油的例子是花生油、棉籽油、蓖麻油或芝麻油。选择绝不限于这些。
对于阴道内或子宫内给药，可以使用特殊的系统，诸如阴道内系统(例如阴道环，VRS)或子宫内系统(IUS)，这些系统在长时期(例如1、2、3、4或5年)内从储库释放本发明的活性物质。
可以提到的子宫内系统的代表性例子是 
这是一种T形的、释放左炔诺孕酮的子宫内系统，来自Bayer Schering Pharma AG。
还可以通过植入的贮库系统来给药，该贮库系统由惰性载体材料诸如生物可降解的聚合物或合成的硅酮聚合物组成。这些贮库系统以受控的方式在长时期(例如3个月至3年)内释放活性成分，并且被植入皮下。
本发明的衍生物在避孕制剂中的剂量应该是0.01-10mg/日。月经前疾病的治疗中的日剂量是约0.1-20mg。在避孕制剂和用于治疗月经前疾病的药物中的本发明的促孕制剂优选地经口服给药。所述日剂量优选地作为单次剂量给药。前述的剂量与口服给药形式有关。
在使用贮库制剂时，每天从以上所述的且长期使用的贮库系统持续释放相当于上述口服剂量的适当剂量。
贮库剂型，例如IUS每日释放0.005-10mg量的通式I的化合物。
促孕和雌激素活性物质组分优选地在避孕制剂中一起口服给药。所述日剂量优选地作为单次剂量给药。
作为雌激素，合成的雌激素，优选炔雌醇，还有美雌醇，以及天然雌激素包括植物雌激素是选择。
所述雌激素的每日给药的量对应于0.01-0.04mg炔雌醇的药理学作用。该量与口服给药形式有关。如果选择不同的给药途径，应使用相当于前述口服剂量的适当剂量。
作为用于治疗绝经前、围绝经期和绝经后疾病和用于激素代替疗法的药物中的雌激素，首先使用天然雌激素，尤其是雌二醇，还使用雌二醇的酯例如戊酸雌二醇或结合型雌激素(CEE＝马结合雌激素)。
通过以下方法研究本发明的化合物的促孕作用、抗盐皮质激素作用和雄激素作用或抗雄激素作用：
1.孕酮受体结合试验：
使用来自表达孕酮受体的昆虫细胞(Hi5)的胞质溶胶，通过从所述受体上代替作为参照物质的3H-孕酮的能力，来测定对孕酮受体的竞争性结合能力。如果化合物具有相当于孕酮的亲合力，这对应为1的竞争因子(CF)。大于1的CF值特征在于，对孕酮受体的亲和力更低，小于1的CF值的特征是更高的亲合力。
2.盐皮质激素受体结合试验：
采取以下修改，与1.类似地进行该试验：使用来自表达盐皮质激素受体的昆虫细胞(Hi5)的胞质溶胶，并且参照物质是3H-醛固酮。
3.雄激素受体结合试验：
采取以下修改，与1.类似地进行该试验，：使用来自表达雄激素受体的昆虫细胞(Hi5)的胞质溶胶，并且参照物质是3H-睾酮。
这些结合试验的结果以及竞争因子CF(PR)与CR(MR)的比率显示在表1中，为了比较，表1中还显示了作为参照物质A的屈螺酮的受体结合值。
4.通过反式激活试验测定促孕作用：
为了培养用于本测定的细胞，将具有10％FCS (Biochrom，S0115，批次#615B)、4mM L-谷氨酰胺、1％青霉素/链霉素、1mg/ml G418和0.5μg/ml嘌呤霉素的DMEM(达尔伯克改良伊格尔培养基：4500mg/ml葡萄糖；PAA，#E15-009)用作培养基。
将报道基因细胞系(用融合蛋白和报道基因构建体稳定转染的CHO K1细胞，所述融合蛋白来自PR-配体-结合结构域和Gal4-反式激活结构域，所述报道基因构建体含有处于Gal4-效应启动子控制下的荧光素酶)以4×104细胞/孔的密度在白色不透明的组织培养板(PerkinElmer，#P12-106-017)中培养，每块板具有96个孔，并保持在含有3％DCC-FCS(用活性炭处理的血清，以除去血清中含有的干扰成分)的培养基中。8小时后加入试验化合物，细胞与化合物一起培养16小时。试验进行三次。培养结束时，除去含有效应物的培养基，用溶胞缓冲液代替。加入荧光素酶测定底物(Promega，#E1501)后，然后将96孔板置于微板光度计(Pherastar，BMG Labtech)中，并测量发光。使用软件评估IC50值以计算剂量-反应关系。表2提供试验结果，并且为了比较提供作为参照物质A的屈螺酮的相应结果。
5.通过反式激活试验测定抗盐皮质激素作用：
与上述反式激活试验类似地进行试验物质的抗盐皮质激素活性的测定。
进行以下修改：这里使用报道基因细胞系(MDCK细胞)，该细胞系表达人盐皮质激素受体并短暂地含有报道基因构建体，该构建体含 有处于类固醇激素-效应启动子控制下的荧光素酶。
为了培养用于本测定的细胞，将具有100U青霉素/0.1mg/ml链霉素(PAA，Cat：P11-010)、4mM L-谷氨酰胺(PAA，Cat：M11-004)和胎牛血清(BIO Witthaker，Cat：DE14-801F)的DMEM EARLE’S MEM(PAA，Cat：E15-025)用作培养基。
为了测定抗盐皮质激素活性，向细胞中加入1nM醛固酮(SIGMAA-6628，Lot 22H4033)，以获得对报道基因几乎最大程度的刺激。这种作用的抑制指示所述物质的盐皮质激素拮抗作用(表2；为了比较，显示屈螺酮(A)的相应值)。
6.通过反式激活试验测定雄激素/抗雄激素活性：
与上述反式激活试验类似地进行试验物质的雄激素/抗雄激素活性的测定。
做以下修改：这里使用表达雄激素受体的报道基因细胞系(PC3细胞)和含有处于类固醇激素-效应启动子控制下的荧光素酶的报道基因构建体。
为了培养用于本测定的细胞，将具有100U青霉素/0.1mg/ml链霉素(PAA，Cat：P11-010)、4mM L-谷氨酰胺(PAA，Cat：M11-004)和胎牛血清(BIO Witthaker，Cat：DE14-801F)的无酚红的RPMI培养基(PAA，#E15-49)用作培养基。
为了测定抗雄激素活性，向细胞中加入0.05nM R1881，以获得对报道基因几乎最大程度的刺激。这种作用的抑制指示所述物质的雄激素拮抗作用(表2；为了比较，显示屈螺酮(A)的相应值)。
如果未说明起始化合物的制备，那么它们就是本领域的技术人员已知的，或者可以与已知的化合物或本文中所述的方法类似地制备。通过常规方法例如结晶、色谱法或形成盐，可以将异构体混合物分离成单一的化合物。以常规的方式，通过用等量的或过量的任选地为溶液形式的碱或酸处理具有化学通式I的化合物的溶液，如果需要，以常规方式分离沉淀物或处理溶液，来制备所述盐。
通过路线1中所示的方法，从具有化学通式1(路线2)的化合物开始，制备具有化学通式I的化合物，其中R4、R6a、R6b、R7、R18和Z具有上述的意义，并且
R6、R7在5和6中一起形成氧或亚甲基，
U是氧、两个烷氧基OR19、可以是直链的或支链的C2-C10亚烷基-α，ω-二氧基，其中
R19代表C1-C20烷基，
R20是C1-C20烷基，
X是NR21aR21b基或烷氧基OR22，
R21a、R21b各自相互独立地选自氢和C1-C10烷基，或者一起形成可以是直链的或支链的C4-C10α，ω-亚烷基，并且
R22是C1-C20-烷基。
路线1中的化合物2和3各自在C5和C6之间或者在C5和C10之间具有一个双键并在C2和C3之间或在C3和C4之间具有另一个双键。
路线1中的化合物7-9在C4和C5之间或在C5和C6之间或在C5和C10之间各具有一个双键。
对于本领域的技术人员来说，显然，在合成转化的描述中始终假设，如果需要，类固醇结构上存在的其他官能团以适当的形式被保护。
通过溴化相应的3，5-二烯醇醚3、12或17，随后除去溴化氢，引入6，7-双键，形成具有化学通式4、13或18的化合物(参见例如J.Fried，J.A.Edwards，Organic Reactions in Steroid Chemistry，Van NostrandReinhold Company 1972，p.265-374)。
例如，可与来自Steroids 1，233(1963)的方法类似地进行化合物3、12或17的二烯醇醚溴化。通过在质子惰性的溶剂诸如二甲基甲酰胺中，于50-120℃下，将6-溴代化合物与碱性试剂例如LiBr或Li2CO3一起加热，或者，通过在溶剂诸如三甲基吡啶或二甲基吡啶中加热6-溴代化合物，除去溴化氢，形成具有化学通式4、13或18的化合物。
例如，从具有化学通式6、11、13、14、16或18的化合物开始，通过在碱性条件下用过氧化氢使4，5-双键环氧化，并在合适的溶剂中使所得环氧化物与具有化学通式H-R4的酸反应，可以引入取代基R4，其 中R4可以是卤素原子，优选是氯或溴。例如，可以在碘化铜(I)的存在下使其中R4是溴的化合物与2，2-二氟-2-(氟磺酰基)甲酸乙酯在二甲基甲酰胺中反应，以将其转化成其中R4是氟的化合物。或者，从具有化学通式6、11、13、14、16或18的化合物开始，通过在合适的碱例如吡啶的存在下与硫酰氯或硫酰溴反应，可以直接引入卤素，其中R4为氯或溴。
通过已知的方法，例如使用二甲基·亚甲基硫氧使6，7-双键亚甲基化(参见例如DE-A 11 83 500，DE-A 29 22 500，EP-A 0 019 690，US-A 4,291,029；J.Am.Chem.Soc.84，867(1962))，将化合物4转化为化合物5(R6、R7一起为亚甲基)，从而获得α-和β-异构体的混合物，该混合物可以通过例如色谱法分离成单一的异构体。
如实施例中所述地，或类似于这些方法，使用与那里所述的试剂类似的试剂，可以获得5型化合物。
螺环化合物18(R6a、R6b一起形成1，2-乙二基)的合成从化合物11或14开始，化合物11或14首先被转化成3-氨基-3，5-二烯衍生物15(X＝NR21aR21b)。通过在醇溶液中与甲醛反应，获得6-羟基亚甲基衍生物16(R6＝羟基亚甲基)。将羟基转化成离去基诸如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或甚至苯甲酸酯后，可以通过在合适的溶剂诸如二甲基亚砜中，使用碱诸如碱金属氢氧化物或碱金属醇化物，与三甲基碘化亚砜反应来制备化合物18。
为了引入6-亚甲基，可以用例如在二氧六环/水中的盐酸使化合物16(R6＝羟基亚甲基)脱水。还可以在将羟基转化成离去基诸如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或甚至苯甲酸酯后制备化合物18(R6a、R6b一起为亚甲基)(参见DE-A 34 02 329，EP-A 0 150 157，US-A 4,584,288；J.Med.Chem.34，2464(1991))。
用于制备6-亚甲基化合物18的其他可能方法是在乙酸钠与例如磷酰氯或五氯化磷的存在下，在合适的溶剂诸如氯仿中，使4(5)-不饱和的3-酮例如化合物16(R6＝氢)与甲醛缩醛直接反应(参见例如K.Annen，H.Hofmeister，H.Laurent和R.Wiechert，Synthesis 34(1982))。
所述6-亚甲基化合物可以用于制备具有化学通式18的化合物，其中R6a是甲基，并且R6b和R7不存在而形成C6和C7之间的双键。
为此，可以例如使用Tetrahedron 21，1619(1965)中所述的方法，其中，通过在乙醇中，将所述6-亚甲基化合物与5％钯/炭催化剂一起加热来实现双键的异构化，所述钯/炭催化剂用氢或通过与小量环己烯一起加热进行预处理。如果在反应混合物中加入小量环己烯，还可以用未进行预处理的催化剂来实现所述异构化。通过加入过量乙酸钠可以防止小部分氢化产物的形成。
或者，化合物17(X＝OR22)可以用作前体。6-甲基-4，6-二烯-3-酮衍生物的直接制备已经有说明(参见K.Annen，H.Hofmeister，H.Laurent和R.Wiechert，Lieb.Ann.712(1983))。
其中R6b代表α-甲基官能团的化合物18，可以在合适的条件下，由所述6-亚甲基化合物(18：R6a、R6b一起形成亚甲基)通过氢化来制备。通过转移氢化(J.Chem.Soc.3578(1954))获得最佳结果(外-亚甲基的选择性氢化)。如果在氢化物供体例如环己烯的存在下在合适的溶剂例如乙醇中加热所述6-亚甲基衍生物18，那么就以极高的收率获得6α-甲基衍生物。小部分6β-甲基化合物可以被酸异构化(Tetrahedron1619(1965))。
还可以选择性地制备6β-甲基化合物。为此，在催化量的酸例如对甲苯磺酸的存在下在二氯甲烷中使4-烯-3-酮诸如化合物16与例如乙二醇、原甲酸三甲酯反应，将其转化成相应的3-缩酮。在该缩酮化过程中，C5位的双键异构化。例如通过使用有机过酸例如间氯过苯甲酸，在合适的溶剂诸如二氯甲烷中实现该5-双键的选择性环氧化。作为其备选方案，还可以在例如六氯丙酮或3-硝基三氟乙酰苯的存在下，用过氧化氢实现所述环氧化。然后，可以通过使用合适的烷基卤化镁或烷基锂化合物轴向打开形成的5，6α-环氧化物。通过这种方法获得5α-羟基-6β-烷基化合物。通过在弱酸性条件下(乙酸或4N盐酸，于0℃)处理，可以实现3-酮基保护基的裂解，同时保留5α-羟基官能团。用例如稀释的氢氧化钠水溶液碱除去所述5α-羟基官能团，得到在β位具有 6-烷基的3-酮基-4-烯化合物。或者，在更激烈的条件下(用盐酸或另一种强酸的水溶液)进行所述缩酮裂解得到相应的6α-烷基化合物。通过在铜盐的作用下，相应有机金属化合物与具有化学通式13的前体的1，6-加成，实现引入7-烷基、7-烯基或7-炔基，以形成具有化学通式14的化合物。优选二价金属，诸如镁和锌；优选氯、溴和碘作为抗衡离子。合适的铜盐是一价的或二价的铜化合物，例如氯化铜、溴化铜或乙酸铜。该反应在惰性溶剂例如四氢呋喃、乙醚或二氯甲烷中发生。
所得的化合物6、11、13、14、16、18或20(其中Z代表氧原子)可以通过在叔胺存在下，在-20至+40℃的温度下与盐酸羟胺、烷氧基胺盐酸盐或磺酰肼反应，被转化为它们的相应的E/Z-构型的肟或磺酰腙(Z表示NOR’或NNHSO2R’的通式I)。合适的叔碱是例如三甲胺、三乙胺、吡啶、N，N-二甲基氨基吡啶、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)和1，5-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-5-烯(DBU)，优选吡啶。例如在WO 98/24801A中说明了用于制备相应的屈螺酮的3-氧亚氨基衍生物的类似方法。
为了制备其中Z表示两个氢原子的具有化学通式I的终产物，例如可以通过DE-A 28 05 490中所述的方法，通过还原性裂解基于合适的前体的3-酮基化合物例如通式6、11、13、14、16、18或20的化合物的酮缩硫醇，来除去3-氧代基。
从相应的17-羟基丙烯基化合物5或10开始，通过将伯羟基转化为离去基，随后进行分子内取代，实现具有化学通式6或11之一的螺醚化合物的形成。卤素原子例如氯、溴或碘，和烷基磺酸酯、芳基磺酸酯或芳烷基磺酸酯例如甲磺酸酯、苯磺酸酯、甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯和九氟丁基磺酸酯，是合适的离去基。通过使用合适的碱例如三乙胺、二乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、二甲基氨基吡啶、氢化钠、六甲基二硅基氨基钠、六甲基二硅基氨基钾、叔丁醇钾或正丁基锂使叔羟基去质子化，可实现分子内环化成所述螺醚。优选能够在一个反应容器中通过直接分子内环化引入所述离去基的那些方法和条件。
路线1
路线1(续)
路线2中的化合物1各自在C5和C6之间或C5和C10之间具有双键，并且在C2和C3之间或C3和C4之间具有另一个双键。
路线2
以下的实施例用于更详细地解释本发明，而本发明不局限于所示的实施例。
实施例1：(合成螺醚)
6β，7β；15β，16β-二亚甲基-18-甲基-17α-(1’-丙烯基)-17β-3’-环氧雌-4-烯-3-酮
在3℃，用346μl的三乙胺、120mg的对甲苯磺酰氯处理88.5mg按照实施例1a制备的化合物A在4.76ml二氯甲烷中的溶液，使其温热至23℃并搅拌15小时。将其倒入饱和的碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯萃取几次，并用水和饱和的氯化钠溶液洗涤合并的有机萃取液，然后用硫酸钠干燥。通过色谱法纯化经过滤和除去溶剂后所得的剩余物。分离得41.1g的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.44(1H)，0.57(1H)，0.84(3H)，0.89-1.02(3H)，1.17-1.79(12H)，1.87(1H)，2.02-2.19(2H)，2.29(1H)，2.42(1H)，4.55(1H)，4.71(1H)，5.81(1H)，5.90(1H)，6.11(1H)ppm。
实施例1a：(Corey环丙烷化)
6β，7β；15β，16β-二亚甲基-17α(Z)-(3’-羟基丙烯-1’-基)-18-甲基-17β-羟基雌-4-烯-3-酮(A)和6α，7α；15β，16β-二亚甲基-17α(Z)-(3’-羟基丙烯-1’-基)-18-甲基-17β-羟基雌-4-烯-3-酮(B)
在23℃，用3.33g的氢化钠在白油中的55％悬浮液分批地处理16.8g碘化亚砜在373ml二甲亚砜中的溶液。再搅拌2小时，用10.6g按照实施例1b制备的化合物处理，并使其再反应2.5小时。将其倒入水中，用乙酸乙酯萃取几次，并用饱和的氯化钠溶液洗涤合并的有机萃取液，然后用硫酸钠干燥。通过色谱法分离纯化经过滤和除去溶剂后所得的剩余物。分离得1.51g标题化合物A和1.01g标题化合物B。
实施例1b：(形成二烯酮)
17α(Z)-(3’-羟基丙烯-1’-基)-18-甲基-15β，16β-亚甲基-17β-羟基雌-4，6-二烯-3-酮
在3℃，用1.03g醋酸钠，10ml水和分批的共计4.23g的二溴乙内酰脲处理10.4g按照实施例1c制备的化合物在125ml二甲基甲酰胺中的溶液。30分钟后，将其用3.91g溴化锂和3.42g碳酸锂处理，并在浴温100℃下加热3小时。将其倒入水中，并用乙酸乙酯萃取几次。用饱和的氯化钠溶液洗涤合并的有机萃取液，然后用硫酸钠干燥。通过色谱法纯化经过滤和除去溶剂后所得的剩余物。分离得6.35g标题化合物。
实施例1c：(Lindlar氢化)
17α(Z)-(3’-羟基丙烯-1’-基)-3-甲氧基-18-甲基-15β，16β-亚甲基-17β-羟基雌-3，5-二烯
用100ml吡啶和5g硫酸钡载钯处理75g按照实施例1d制备的化合物在1.5L四氢呋喃中的溶液，并在1个大气压的氢气下氢化。经硅藻土过滤，然后浓缩，分离得75.7g标题化合物，其不经纯化进一步反应。
实施例1d：(羟基丙炔加成)
17α(Z)-(3’-羟基丙炔-1’-基)-3-甲氧基-18-甲基-15β，16β-亚甲基-17β-羟基雌-3，5-二烯
在-78℃，用1L的2.5M丁基锂在己烷中的溶液处理83ml的2-丙炔-1-醇在1L四氢呋喃中的溶液。30分钟后，滴加入90g的3-甲氧基-18-甲基-15β，16β-亚甲基雌-3，5-二烯-17-酮在0.5L四氢呋喃中的溶液，使混合物温热至23℃，并再搅拌3小时。将其倒入冰冷的饱和氯化铵溶液，用乙酸乙酯萃取几次，并用饱和的氯化钠溶液洗涤合并的有机萃取液，然后用硫酸钠干燥。通过重结晶纯化经过滤和除去溶剂后所得的剩余物。分离得90.3g标题化合物。
实施例2：6α，7α；15β，16β-二亚甲基-18-甲基-17α-(1’-丙烯基)-17β-3’-环氧雌-4-烯-3-酮
与实施例1类似，使114mg按照实施例1a制备的化合物B反应，经后处理和纯化后，分离得43mg标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.42(1H)，0.74-1.01(5H)，0.86(3H)，1.19(1H)，1.26(1H)，1.35-1.51(3H)，1.60-1.92(6H)，1.98-2.15(3H)，2.26(1H)，2.49(1H)，4.56(1H)，4.71(1H)，5.82(1H)，5.89(1H)，6.04(1H)ppm。
实施例3：
17α-(1’-丙烯基)-18-甲基-15β,16β-亚甲基-17β-3’-环氧雌-4,6-二烯-3-酮
与实施例1类似，使4.67g按照实施例1a制备的化合物反应，经后处理和纯化后，分离得3.66g标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.51(1H)，0.93(3H)，1.01(1H)，1.09-1.35(4H)，1.42-1.64(3H)，1.72-1.86(3H)，2.00(1H)，2.23-2.63(5H)，4.21(1H)，4.75(1H)，5.84(2H)，5.95(1H)，6.30(1H)，6.53(1H)ppm。
实施例4：(1，6-加成)
7α，18-二甲基-15β，16β-亚甲基-17α-(1’-丙烯基)-17β-3’-环氧雌-4-烯-3-酮(A)和7β，18-二甲基-15β，16β-亚甲基-17α-(1’-丙烯基)-17β-3’-环氧雌-4-烯-3-酮(B)
将1.24ml的3M甲基氯化镁在四氢呋喃中的溶液滴加入冷却至-30℃的30mg氯化铜(I)在5ml四氢呋喃中的悬浮液，并再搅拌混合物10分钟。冷却至-25℃，并将溶液滴加入500mg按照实施例3制备的化合物在5ml四氢呋喃中的溶液。1分钟后，将其倒入1N盐酸中，用乙酸乙酯萃取几次，并用饱和的氯化钠溶液洗涤合并的有机萃取液，然后用硫酸钠干燥。通过色谱法纯化经过滤和除去溶剂后所得的剩余物。分离得267mg标题化合物A，以及含有部分标题化合物B的仍未纯化的混合物。
A的1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.87(3H)，0.88(3H)，0.90(1H)，1.03(1H)，1.11-1.30(4H)，1.43-1.89(8H)，2.05(1H)，2.20-2.44(5H)，2.55(1H)，4.56(1H)，4.71(1H)，5.81(1H)，5.85(1H)，5.89(1H)ppm。
实施例5：
7α-乙基-18-甲基-15β，16β-亚甲基-17α-(1’-丙烯基)-17β-3’-环氧雌-4-烯-3-酮(A)和7β-乙基-18-甲基-15β，16β-亚甲基-17α-(1’-丙烯基)-17β-3’-环氧雌-4-烯-3-酮(B)
与实施例4类似，使用乙基氯化镁，使300mg按照实施例3制备的化合物反应，经后处理和纯化后，分离得26mg标题化合物A和26mg标题化合物B。
A的1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.40(1H)，0.87(3H)，0.90(1H)，0.93(3H)，1.01(1H)，1.06-1.17(3H)，1.20-1.26(2H)，1.42-1.54(3H)，1.66(1H)，1.71(1H)，1.79(1H)，1.86(1H)，1.90(1H)，1.95(1H)，2.06(1H)，2.22-2.29(2H)，2.35-2.43(2H)，2.60(1H)，4.56(1H)，4.70(1H)，5.81(1H)，5.86(1H)，5.89(1H)ppm。
B的1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.45(1H)，0.89(3H)，0.93-1.24(5H)，0.98(3H)，1.33-1.89(9H)，1.96(1H)，2.02-2.38(6H)，2.64(1H)，4.56(1H)，4.67(1H)，5.81(1H)，5.84(1H)，5.91(1H)ppm。
实施例6：
7α-乙烯基-18-甲基-15β，16β-亚甲基-17α-(1’-丙烯基)-17β-3’-环氧雌-4-烯-3-酮(A)和7β-乙烯基-18-甲基-15β，16β-亚甲基-17α-(1’-丙烯基)-17β-3’-环氧雌-4-烯-3-酮(B)
与实施例4类似，使用乙烯基氯化镁，使200mg按照实施例3制备的化合物反应，经后处理和纯化后，分离得32mg标题化合物A，以及含有部分标题化合物B的仍未纯化的混合物。
A的1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.39(1H)，0.89(3H)，0.98(1H)，1.04-1.33(4H)，1.37-1.61(3H)，1.65-1.99(5H)，2.10-2.43(4H)，2.54(1H)，2.69(1H)，2.85(1H)，4..55(1H)，4.67(1H)，5.17(1H)，5.22(1H)，581-6.01(4H)ppm。
实施例7：
7α-环丙基-18-甲基-15β，16β-亚甲基-17α-(1’-丙烯基)-17β-3’-环氧雌-4-烯-3-酮(A)和7β-环丙基-18-甲基-15β，16β-亚甲基-17α-(1’-丙烯基)-17β-3’-环氧雌-4-烯-3-酮(B)
与实施例4类似，使用环丙基溴化镁，使200mg按照实施例3制备的化合物反应，经后处理和纯化后，分离得17mg标题化合物A，以及含有部分标题化合物B的仍未纯化的混合物。
A的1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.11(1H)，0.31-0.75(5H)，0.90(3H)，0.96-1.25(4H)，1.38-1.77(8H)，1.84-2.03(2H)，2.11-2.57(6H)，4.57(1H)，4.69(1H)，5.84-5.97(3H)ppm。
实施例8：
15β，16β-亚甲基-17α-(1’-丙烯基)-17β-3’-环氧雌-4-烯-3-酮
与实施例1类似，使5g按照实施例8a制备的化合物反应，经后处理和纯化后，分离得3.37g标题化合物。
1H-NMR(CD2Cl2)：δ＝0.31(1H)，0.84(1H)，0.97(3H)，1.05-1.32(7H)，1.58(2H)，1.65(1H)，1.76(1H)，2.03-2.41(6H)，2.52(1H)，4.52(1H)，4.61(1H)，5.77(1H)，5.81(1H)，5.89(1H)ppm。
实施例8a：(由二烯醇醚和草酸形成烯酮)
17α(Z)-(3’-羟基丙烯-1’-基)-15β，16β-亚甲基-17β-羟基雌-4-烯-3-酮
用50ml饱和草酸水溶液处理5.0g按照实施例8b制备的化合物在30ml丙酮和30ml水中的悬浮液，加入30ml甲醇和50ml四氢呋喃，并在23℃搅拌混合物5小时。将其倒入饱和的碳酸氢钠溶液中，用乙酸乙酯萃取几次，用饱和的氯化钠溶液洗涤合并的有机萃取液，然后 用硫酸钠干燥。通过色谱法纯化经过滤和除去溶剂后所得的剩余物。分离得4.26g标题化合物。
实施例8b：17α(Z)-(3’-羟基丙烯-1’-基)-3-甲氧基-15β，16β-亚甲基-17β-羟基雌-3，5-二烯
与实施例1c类似，使23.8g按照实施例8c制备的化合物反应，经后处理和纯化后，分离得23.7g标题化合物。
实施例8c：17α(Z)-(3’-羟基丙炔-1’-基)-3-甲氧基-15β，16β-亚甲基-17β-羟基雌-3，5-二烯
与实施例1d类似，使38g的3-甲氧基-15β，16β-亚甲基雌-3，5-二烯-17-酮反应，经后处理和纯化后，分离得39.2g标题化合物。
实施例9：(6-羟基甲基加成)
6β-羟基亚甲基-18-甲基-15β，16β-亚甲基-17α-(1’-丙烯基)-17β-3’-环氧雌-4-烯-3-酮
用323μl的37％甲醛水溶液处理322mg按照实施例9a制备的化合物在3ml甲苯和7ml乙醇的混合物中的溶液，并在23℃搅拌15小时。将其浓缩，然后通过色谱法纯化剩余物。分离得80mg标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.38(1H)，0.89(3H)，0.92-1.23(5H)，1.33(1H)，1.40-1.85(9H)，2.13(1H)，2.18-2.33(3H)，2.40(1H)，2.71(1H)，3.75(2H)，4.56(1H)，4.68(1H)，5.85(1H)，5.91(1H)，5.92(1H)ppm。
实施例9a：(用于6-烷基化的二烯胺)
18-甲基-15β，16β-亚甲基-3-吡咯烷基-17α-(1’-丙烯基)-17β-3’-环氧雌-3，5-二烯
用282μl的吡咯烷处理500mg按照实施例8制备的化合物在5ml甲醇中的溶液并在回流下加热2小时。冷却，用泵过滤沉淀，然后用少量冷甲醇洗涤，得到329mg标题化合物，其不经另外纯化进一步反应。
实施例10：(6-螺环丙烷化)
6，6-(1，2-乙二基)-18-甲基-15β，16β-亚甲基-17α-(1’-丙烯基)-17β-3’-环氧雌-4-烯-3-酮
将98mg三甲基碘化亚砜溶于1.9ml二甲亚砜，用17.8mg的60％氢化钠分散体处理，并在23℃搅拌2小时。接着，滴加58mg按照实施例10a制备的化合物在0.76ml二甲亚砜中的溶液，并在23℃再搅拌2小时。将其倒入水中，用乙酸乙酯萃取几次，并用水和饱和的氯化钠溶液洗涤合并的有机萃取液，然后用硫酸钠干燥。通过色谱法纯化经过滤和除去溶剂后所得的剩余物。分离得15mg标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.35(1H)，0.45(1H)，0.62(1H)，0.83(1H)，0.91(3H)，0.95-1.35(8H)，1.43-1.88(7H)，1.95(1H)，2.15-2.42(4H)，4.56(1H)，4.67(1H)，5.68(1H)，5.86(1H)，5.92(1H)ppm。
实施例10a：(6-甲苯磺酰氧基甲基)
18-甲基-15β，16β-亚甲基-6β-(对甲苯磺酰氧基甲基)-17α-(1’-丙烯基)-17β-3’-环氧雌-4-烯-3-酮
用1.1ml三乙胺和395mg对甲苯磺酰氯处理245mg按照实施例9制备的化合物在11ml二氯甲烷中的溶液，并在23℃搅拌15小时。将其倒入饱和碳酸钠溶液中，用乙酸乙酯萃取几次，并用水和饱和的氯化钠溶液洗涤合并的有机萃取液，然后用硫酸钠干燥。通过色谱法纯化经过滤和除去溶剂后所得的剩余物。分离得58mg标题化合物。
实施例11：
15β，16β-亚甲基-17α-(1’-丙烯基)-17β-3’-环氧雌-4，6-二烯-3-酮
与实施例1b类似，使2.5g按照实施例11a制备的化合物反应，经后处理和纯化后，分离得884mg标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.44(1H)，1.04(3H)，1.11-1.61(8H)，1.74-1.88(2H)，2.22-2.55(5H)，4.57(1H)，4.67(1H)，5.78(1H)，5.86(1H)，5.95(1H)，6.30(1H)，6.53(1H)ppm。
实施例11a：(形成二烯醇醚)
15β，16β-亚甲基-17α-(1’-丙烯基)-17β-3’-环氧雌-4，6-二烯-3-酮
用290mg对甲苯磺酸吡啶鎓处理2.5g按照实施例8制备的化合物在35ml 2，2-二甲氧基丙烷中的溶液，并在回流下加热3小时。将其倒入饱和的碳酸氢钠溶液中，用乙酸乙酯萃取几次，并用饱和的氯化钠溶液洗涤合并的有机萃取液，然后用硫酸钠干燥。经过滤和除去溶剂后所得的剩余物不经纯化进一步反应。分离得2.6g标题化合物。
实施例12：
17α-(1’-丙烯基)-15α，16α-亚甲基-17β-3’-环氧雌-4-烯-3-酮
与实施例1类似，使2.5g按照实施例12a制备的化合物反应，经 后处理和纯化后，分离得1.66g标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.56-0.68(2H)，0.77(1H)，0.97(1H)，1.06-1.39(5H)，1.24(3H)，1.49-1.68(3H)，1.77(1H)，2.09-2.48(6H)，2.56(1H)，4.61(1H)，4.70(1H)，5.75(1H)，5.88(1H)，5.95(1H)ppm。
实施例12a：
17α(Z)-(3’-羟基丙烯-1’-基)-15α，16α-亚甲基-17β-羟基雌-4-烯-3-酮
用0.83ml的4N盐酸处理300mg按照实施例12b制备的化合物在15ml丙酮中的溶液，并在23℃搅拌1小时。将其倒入饱和的碳酸氢钠溶液中，用乙酸乙酯萃取几次，并用饱和的氯化钠溶液洗涤合并的有机萃取液，然后用硫酸钠干燥。通过色谱法纯化经过滤和除去溶剂后所得的剩余物。分离得135mg标题化合物。
实施例12b：
17α(Z)-(3’-羟基丙烯-1’-基)-15α，16α-亚甲基-17β-羟基雌-5-烯-3-酮-3-亚乙基缩酮和17α(Z)-(3’-羟基丙烯-1’-基)-15α，16α-亚甲基-17β-羟基雌-5(10)-烯-3-酮-3-亚乙基缩酮
与实施例1c类似，使300mg按照实施例12c制备的化合物反应，经后处理后，分离得300mg标题化合物，其不经纯化进一步反应。
实施例12c：
17α(Z)-(3’-羟基丙炔-1’-基)-15α，16α-亚甲基-17β-羟基雌-5-烯-3-酮-3-亚乙基缩酮和17α(Z)-(3’-羟基丙炔-1’-基)-15α，16α-亚甲基-17β-羟基雌-5(10)-烯-3-酮-3-亚乙基缩酮
与实施例1d类似，使278mg按照实施例12d制备的化合物反应，经后处理后，分离得347mg标题化合物，其不经纯化进一步反应。
实施例12d：
15α，16α-亚甲基雌-5-烯-3，17-二酮-3-亚乙基缩酮和15α，16α-亚甲基雌-5(10)-烯-3，17-二酮-3-亚乙基缩酮
用一刮勺尖的分子筛 
700mg的N-甲基吗啉代-N-氧化物和90mg四丁基过钌酸铵处理1.06g按照实施例12e制备的化合物在32ml二氯甲烷中的溶液，并在23℃搅拌约16小时。将其浓缩，然后通过色谱法纯化剩余物。分离得878mg标题化合物。
实施例12e：
15α，16α-亚甲基-17α-羟基雌-5-烯-3-酮-3-亚乙基缩酮和15α，16α-亚甲基-17α-羟基雌-5(10)-烯-3-酮-3-亚乙基缩酮
用10ml乙二醇和4.4mg对甲苯磺酸水合物处理500mg按照实施例12f制备的化合物在10ml四氢呋喃中的溶液，并在23℃搅拌2小时。将其倒入饱和的碳酸氢钠溶液中，用乙酸乙酯萃取几次，并用饱和的氯化钠溶液洗涤合并的有机萃取液，然后用硫酸钠干燥。通过色谱法纯化经过滤和除去溶剂后所得的剩余物。分离得359mg标题化合物。
实施例12f：3-甲氧基-15α，16α-亚甲基-17α-羟基雌-2，5(10)-二烯
在-75℃，用9.91g锂处理597ml氨，并在1小时内滴加入24.6g按照实施例12g制备的化合物在1.2L四氢呋喃中的溶液。将其用720ml乙醇处理，1小时后使其温热至-50℃，并再搅拌2小时。接着，用 600ml水处理，使其温热至23℃，用乙酸乙酯萃取几次，并用饱和的氯化钠溶液洗涤合并的有机萃取液，然后用硫酸钠干燥。经过滤和除去溶剂后，分离得27.1g标题化合物，其不经纯化进一步反应。
实施例12g：
3-甲氧基-15α，16α-亚甲基-17α-羟基雌-1，3，5(10)-三烯
用86.6g锌粉处理1.5g醋酸铜(II)在900ml乙醚中的悬浮液，并在回流下加热10分钟。接着，用11.7ml二碘甲烷处理，并在回流下再加热30分钟。加入37,6g按照实施例12h制备的化合物在100ml四氢呋喃中的溶液，而且在40小时内分批加入另外的总计35ml的二碘甲烷。经硅藻土过滤冷却的混合物，并用饱和的氯化钠溶液洗涤滤液，然后用硫酸钠干燥。通过重结晶纯化经过滤和除去溶剂后所得的剩余物。分离得24.6g标题化合物。
实施例12h：
3-甲氧基-17α-羟基雌-1，3，5(10)，15-四烯
用75.5g碳酸钾处理96.3g按照实施例12i制备的化合物在1.1L甲醇中的溶液，并在50℃搅拌2小时。将其浓缩，用水处理，用乙酸乙酯萃取几次，用水洗涤合并的有机萃取液，然后用硫酸钠干燥。通过重结晶纯化经过滤和除去溶剂后所得的剩余物。分离得46g标题化合物。
实施例12i：
3-甲氧基雌-1，3，5(10)，15-四烯-17-基4-硝基苯甲酸酯
用121g三苯基膦、27.1g 4-硝基苯甲酸和30.9ml偶氮二羧酸二 异丙酯处理43.9g 3-甲氧基-17β-羟基雌-1，3，5(10)，15-四烯在1.6L四氢呋喃中的溶液，并在23℃搅拌2小时。用饱和的氯化钠溶液处理，用乙酸乙酯萃取，并用饱和的氯化钠溶液洗涤合并的有机萃取液，然后用硫酸钠干燥。将经过滤和除去溶剂后所得的剩余物溶于1.2L丙酮，在冷却下用80ml的30％过氧化氢溶液处理，20分钟后，在冷却下倒入600ml半浓缩的硫代硫酸钠溶液中。用乙酸乙酯萃取，并用饱和的氯化钠溶液洗涤合并的有机萃取液，然后用硫酸钠干燥。通过重结晶纯化经过滤和除去溶剂后所得的剩余物。分离得52.5g标题化合物。
实施例13：
17α-(1’-丙烯基)-15α，16α-亚甲基-17β-3’-环氧雌-4，6-二烯-3-酮
与实施例1b类似，使1.13g按照实施例13a制备的化合物反应，经后处理和纯化后，分离得1.03g标题化合物。
1H-NMR(CD2Cl2)：δ＝0.60(1H)，0.75(1H)，0.90-1.74(9H)，1.19(3H)，2.19-2.50(5H)，4.52(1H)，4.62(1H)，5.70(1H)，5.72(1H)，5.92(1H)，6.23(1H)，6.45(1H)ppm。
实施例13a：
与实施例11a类似，使1.66g按照实施例12制备的化合物反应，经后处理和纯化后，分离得1.13g标题化合物。
实施例14：
7α-甲基-15α，16α-亚甲基-17α-(1’-丙烯基)-17β-3’-环氧雌-4-烯-3-酮(A)和7β-甲基-15α，16α-亚甲基-17α-(1’-丙烯基)-17β-3’-环氧雌-4-烯-3-酮(B)
与实施例4类似，使250mg按照实施例13制备的化合物反应，经后处理和纯化后，分离得130mg标题化合物A，以及含有部分标题化合物B的仍未纯化的混合物。
A的1H-NMR(CD2Cl2)：δ＝0.59(1H)，0.74(1H)，0.87(3H)，0.92-1.33(6H)，1.22(3H)，0.48-1.62(2H)，1.76-1.88(2H)，2.08(1H)，2.23-2.41(5H)，2.58(1H)，4.56(1H)，4.64(1H)，5.76-5.83(2H)，5.95(1H)ppm。
实施例15：
7α-乙基-15α，16α-亚甲基-17α-(1’-丙烯基)-17β-3’-环氧雌-4-烯-3-酮(A)和7β-乙基-15α，16α-亚甲基-17α-(1’-丙烯基)-17β-3’-环氧雌-4-烯-3-酮(B)
与实施例4类似，使用乙基氯化镁，使250mg按照实施例13制备的化合物反应，经后处理和纯化后，分离得58mg标题化合物A和5.7mg标题化合物B。
A的1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.53(1H)，0.78(1H)，0.86-1.27(7H)，0.90(3H)，1.17(3H)，1.34-1.56(3H)，1.72-1.86(2H)，1.93(1H)，2.05(1H)，2.17-2.37(4H)，2.58(1H)，4.52(1H)，4.59(1H)，5.74(1H)，5.78(1H)，5.90(1H)ppm。
B的1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.59(1H)，0.64(1H)，0.75(1H)，0.91(3H)，0.94(1H)，1.04(1H)，1.17(3H)，1.19-1.74(9H)，1.96(1H)，2.07-2.35(5H)，2.46(1H)，4.52(1H)，4.59(1H)，5.71(1H)，5.75(1H)，5.90(1H)ppm。
实施例16：
7α-乙烯基-15α，16α-亚甲基-17α-(1’-丙烯基)-17β-3’-环氧雌-4-烯-3-酮(A)和7β-乙烯基-15α，16α-亚甲基-17α-(1’-丙烯基)-17β-3’-环氧雌-4-烯-3-酮(B)
与实施例4类似，使用乙烯基氯化镁，使250mg按照实施例13 制备的化合物反应，经后处理和纯化后，分离得21.4mg标题化合物A和4.1mg标题化合物B。
A的1H-NMR(CD2Cl2)：δ＝0.46(1H)，0.65(1H)，0.88-1.06(3H)，1.17(3H)，1.13-1.30(2H)，1.44-1.87(4H)，2.11(1H)，2.19-2.37(3H)，2.48(1H)，2.60(1H)，2.79(1H)，4.51(1H)，4.58(1H)，5.09(1H)，5.18(1H)，5.32(1H)，5.67-5.77(2H)，5.79(1H)，5.88(1H)ppm。
B的1H-NMR(CD2Cl2)：δ＝0.47(1H)，0.66(1H)，0.73-0.81(2H)，1.06(1H)，1.15(3H)，1.17-1.65(7H)，1.73(1H)，2.00-2.37(6H)，4.51(1H)，4.58(1H)，4.92(1H)，5.06(1H)，5.70(1H)，5.76(1H)，5.86-5.99(2H)ppm。
实施例17：
7α-环丙基-15α，16α-亚甲基-17α-(1’-丙烯基)-17β-3’-环氧雌-4-烯-3-酮(A)和7β-环丙基-15α，16α-亚甲基-17α-(1’-丙烯基)-17β-3’-环氧雌-4-烯-3-酮(B)
与实施例4类似，使用环丙基溴化镁，使250mg按照实施例13制备的化合物反应，经后处理和纯化后，分离得47mg标题化合物A和5.3mg标题化合物B。
A的1H-NMR(CD2Cl2)：δ＝-0.07(1H)，0.35-0.62(5H)，0.93-1.30(8H)，1.17(3H)，1.48-1.62(2H)，1.77-1.89(2H)，2.11(1H)，2.22-2.38(3H)，2.44(1H)，2.53(1H)，4.51(1H)，4.60(1H)，5.77(1H)，5.82(1H)，5.91(1H)ppm。
B的1H-NMR(CD2Cl2)：δ＝0.02(1H)，0.40-0.73(7H)，0.94-1.04(2H)，1.19(3H)，1.22-1.30(4H)，1.52-1.77(4H)，2.08-2,30(5H)，2.58(1H)，4.52(1H)，4.60(1H)，5.71-5.74(2H)，5.90(1H)ppm。
实施例18：
将惰性贮库系统引入大鼠子宫腔中，所述惰性贮库系统适于子宫 内植入并包含生物可降解聚合物或合成硅酮聚合物，所述惰性贮库系统由适当聚合物-活性成分混合比率的含活性成分核芯组成，该核芯被聚合物膜包围，确保期望的每日释放率。雌性动物预先去势并用雌二醇预治疗三天。不同长度(5-20mm)和限制直径(1.1-2mm)的植入物在大鼠子宫内保留4至14天，以便基于不同组织中的各种参数研究被释放的活性成分的局部和全身促孕作用。测定以下参数：1)对子宫的局部促孕作用，基于子宫的重量、组织学上可检测的上皮高度和孕激素调节的标记基因(例如IGFBP-1)的表达；2)对乳腺的全身促孕作用，基于孕激素调节的标记基因(例如RankL)的表达，3)对脑垂体的全身促孕作用，基于LH水平(雌激素诱导的LH水平升高的减少)。
与用含左炔诺孕酮的贮库系统诸如 
进行相应的治疗相比，本发明的化合物在子宫内显示明显的促孕作用。
Claims (14)
1.具有化学通式I的15,16-亚甲基-17-(1’-丙烯基)-17-3’-环氧雌-4-烯-3-酮衍生物
即：
·17α-(1’-丙烯基)-15α,16α-亚甲基-17β-3’-环氧雌-4,6-二烯-3-酮
·17α-(1’-丙烯基)-15α,16α-亚甲基-17β-3’-环氧雌-4-烯-3-酮
·7α-甲基-15α,16α-亚甲基-17α-(1’-丙烯基)-17β-3’-环氧雌-4-烯-3-酮
·7α-乙基-15α,16α-亚甲基-17α-(1’-丙烯基)-17β-3’-环氧雌-4-烯-3-酮
·7α-乙烯基-15α,16α-亚甲基-17α-(1’-丙烯基)-17β-3’-环氧雌-4-烯-3-酮
·7α-环丙基-15α,16α-亚甲基-17α-(1’-丙烯基)-17β-3’-环氧雌-4-烯-3-酮
·7α,18-二甲基-15β,16β-亚甲基-17α-(1’-丙烯基)-17β-3’-环氧雌-4-烯-3-酮
·7α-乙基-18-甲基-15β,16β-亚甲基-17α-(1’-丙烯基)-17β-3’-环氧雌-4-烯-3-酮
·7β-乙基-18-甲基-15β,16β-亚甲基-17α-(1’-丙烯基)-17β-3’-环氧雌-4-烯-3-酮
·7α-乙烯基-18-甲基-15β,16β-亚甲基-17α-(1’-丙烯基)-17β-3’-环氧雌-4-烯-3-酮
·7α-环丙基-18-甲基-15β,16β-亚甲基-17α-(1’-丙烯基)-17β-3’-环氧雌-4-烯-3-酮
·6,6-(1,2-乙二基)-18-甲基-15β,16β-亚甲基-17α-(1’-丙烯基)-17β-3’-环氧雌-4-烯-3-酮
·6α,7α;15β,16β-二亚甲基-18-甲基-17α-(1’-丙烯基)-17β-3’-环氧雌-4-烯-3-酮或
·17α-(1’-丙烯基)-18-甲基-15β,16β-亚甲基-17β-3’-环氧雌-4,6-二烯-3-酮。
2.如权利要求1所述的15,16-亚甲基-17-(1’-丙烯基)-17-3’-环氧雌-4-烯-3-酮衍生物用于制备用于口服避孕并用于治疗绝经前、围绝经期和绝经后疾病的药物的用途。
3.如权利要求2所述的用途，其特征在于，所述药物具有促孕活性、抗盐皮质激素活性和中度至轻度的雄激素活性。
4.药物，其含有至少一种如权利要求1所述的15,16-亚甲基-17-(1’-丙烯基)-17-3’-环氧雌-4-烯-3-酮衍生物和至少一种合适的药学上无害的添加剂。
5.如权利要求4所述的药物，其还含有至少一种雌激素。
6.如权利要求5所述的药物，其特征在于所述雌激素是炔雌醇。
7.如权利要求5所述的药物，其特征在于所述雌激素是戊酸雌二醇。
8.如权利要求5所述的药物，其特征在于所述雌激素是天然雌激素。
9.如权利要求8所述的药物，其特征在于所述天然雌激素是雌二醇。
10.如权利要求8所述的药物，其特征在于所述天然雌激素是结合型雌激素。
11.如权利要求1所述的15,16-亚甲基-17-(1’-丙烯基)-17-3’-环氧雌-4-烯-3-酮衍生物用于制备子宫内使用的药品的用途。
12.如权利要求11所述的用途，用于制备子宫内系统(IUS)。
13.药品，其包含至少一种如权利要求1所述的15,16-亚甲基-17-(1’-丙烯基)-17-3’-环氧雌-4-烯-3-酮衍生物和至少一种适合的药学上无害的添加剂，其特征在于，所述药品被设计成供子宫内使用。
14.如权利要求13所述的药品，其特征在于所述药品是子宫内系统。
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