DK163307B

DK163307B - 11-phenyl-14betah-steroidderivater, fremgangsmaade til fremstilling heraf samt farmaceutisk middel indeholdende disse

Info

Publication number: DK163307B
Application number: DK030488A
Authority: DK
Inventors: Hubert Jan Jozef Loozen
Original assignee: Akzo Nv
Priority date: 1987-01-23
Filing date: 1988-01-22
Publication date: 1992-02-17
Also published as: JPS63216895A; FI89054C; FI880257A0; KR880009036A; ATE73137T1; EP0277676B1; DK30488A; EP0277676A1; DE3868647D1; IE880103L; FI880257A; FI89054B; PT86602B; ES2031991T3; JP2664390B2; KR960013448B1; GR3004783T3; AU1066988A; NZ223262A; CN1030081C

Description

i

DK 163307 B

Opfindelsen angår hidtil ukendte 11-phenyl-14j3H-steroidderiva-ter, en fremgangsmåde til fremstilling af nævnte forbindelser samt farmaceutiske produkter, som indeholder nævnte derivater som aktiv bestanddel.

5

Antiprogestiner er stoffer, som har affinitet over for pro-gesteronreceptorerne, idet sådanne stoffer ikke besidder eller kun i meget reduceret grad besidder progesterons virkning og/ eller spat inhiberer progesteronbi osyntesen. Progesteron er 20 blandt andet involveret i implanteringen af en befrugtet ægcelle i livmodervæggen. Det vil være muligt at forhindre im-plantering ved at besætte receptorsteder i livmodercellerne og/eller inhibere progesteronbiosyntese med antiprogestiner, hvilket resulterer i, at svangerskabet kan afsluttes på et 15 meget tidligt tidspunkt. Antiprogestiner med 14a-konfigura- tionen kendes fra EP-patentansøgning nr. 0.057.115 og DE-of-fent1 iggørelsesskrift nr. 3.413.036.

Det har imidlertid vist sig, at ud over den ønskede antiproge-20 stinvirkning har sådanne antiprogestiner også en antigluco- corticoidvirkning, som ikke er ønskværdig, hvis stofferne anvendes som et svangerskabsafsluttende middel.

Der er nu fundet frem til en hidtil ukendt gruppe af steroid-25 forbindelser, som har en stærk antiprogestinvirkning og en svag eller i kke-eksisterende ant i g1ucocorticoi dvirkni ng.

Opfindelsen angår sådanne ll-phenyl-14|8H-steroider, som er ejendommelige ved formlen: 30 JL r 35 2

DK 163307 B

hvor R i er en phenyl gruppe, der er substitueret med en acyl gruppe aflédt af en carboxylsyre med 1-4 carbonatomer, eller en phe-5 nylgruppe substitueret med en gruppe med formlen

Y

/

-N

\ ^ X, hvor X og Y hver for sig er H eller en alkylgruppe med 1-3 carbonatomer, R£ er en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, R3 er H, OH, en mættet eller umættet hydrocarbongruppe med 1-8 18 carbonatomer, som eventuelt er substitueret med én eller flere hydroxyl- eller oxogrupper, eller er en (^..^-acyloxy-, C2_8-alkoxyalkyl-, ci-i8~acy1_ eller ci-i2-a1koxy9ruPPe' hvori acyloxy- og acylgrupperne er afledt af en organisk carboxylsyre med 1-18 carbonatomer, 20 R4 er H, OH, en mættet eller umættet hydrocarbongruppe med 1-8 carbonatomer, som eventuelt er substitueret med én eller flere hydroxyl- eller oxogrupper, eller er en C1_22-alkoxygruppe; eller R3 og R4 sammen med carbonatomet, hvortil de er knyttet, 2 5 danner et ringsystem med formlen X.

II

30 θ' N

hvori det med * markerede carbonatom er carbonatomet i steroidskelettets 17-stilling, og X er H2 eller 0; og den punkte- 3 5 rede linie mellem carbonatomerne 16 og 17 betegner en eventuel yderligere binding, med det forbehold at R3 eller R4 mangler, 3

DK 163307 B

når nævnte binding mellem carbonatomerne 16 og 17 er til stede, og at R4 ikke er OH, når R3 er OH.

I phenyl gruppen i R^ er substituenten fortrinsvis placeret i 5 meta- eller parasti11 ingen.

Substituenten på arylgruppen er en acylgruppe afledt af en carboxylsyre med 1-4 carbonatomer.

10 Substituenten på arylgruppen kan endvidere være en gruppe med formlen:

X

/

-N

\

Y

15 hvor X og Y hver for sig er H eller en alkylgruppe med 1-3 carbonatomer.

R2 er fortrinsvis ethyl og mere foretrukket methyl. C^.g-hy-drocarbongruppen R3 og R4 kan blandt andet være methyl, ethyl, vinyl, ethynyl, propyl, 2-propenyl, allenyl, 1-propynyl, butyl, octyl eller en analog substitueret med en eller flere hydroxyl- eller oxogrupper, såsom 3-hydroxyl-l-propynyl, 3-hy- droxy-l-propenyl og 3-hydroxypropy1. Fortrinsvis er hydrocar- 2 5 bongruppen substitueret med en hydroxyl gruppe.

Acyloxy- eller acylgruppen R3 er afledt af en organisk carboxylsyre med 1-18 carbonatomer, såsom eddikesyre, propion-syre, smørsyre, trimethyleddikesyre, phenyleddikesyre, cyklo- O li pentyl prop ionsyre, phenyl prop ionsyre, valerianesyre, hexan-syre, pelargonsyre, laurinsyre, palmitinsyre og benzoesyre.

Alkoxyalkylgruppen R3 er fortrinsvis en gruppe med formlen cn^2n + l^cmH2m' hvor n= 1-4 og m= 1-4, såsom methyloxymethyl, 3 5 butyloxybutyl eller ethyloxymethyl. Mere foretrukket er n= 1-3 og m= 1-3.

4

DK 163307 B

Alkoxygruppen R3 og R4 er afledt af en ether med 1-12 C-ato-mer, såsom methyl ether og ethylether.

Hvis R3 og R4 ikke sammen med carbonatomet, hvortil de er 5 knyttet, betegner et ringsystem, er R3 fortrinsvis OH/ en Ci_8-alkoxy-, Cj-g-acyl-, Cj_g-alkylgruppe, som eventuelt er substitueret med en hydroxylgruppe eller alkoxyalkylgruppe med formlen CnH2n+i0CmH2ra, hvor n= 1-3 og m= 1-3, og R4 er fortrinsvis H eller en Cj.g-hydrocarbongruppe, som eventuelt er 10 substitueret med en hydroxylgruppe. Hvis R3 og R4 sammen med carbonatomet, hvortil de er knyttet, betegner et ringsystem, er nævnte ringsystem:

X

1, Π

O

20 hvor carbonatomet, som er forsynet med en *, er carbonatomet i 17-stillingen i steroidskelettet, og X er H2 eller 0.

25 Opfindelsen angår også farmaceutiske midler, som indeholder én eller flere af forbindelserne ifølge opfindelsen som den aktive bestanddel. De hidtil ukendte forbindelser kan indgives oralt eller parenteralt på sædvanlig måde, i kombination med farmaceutiske hjælpestoffer, i form af tabletter, piller, 30 drageer og andre almindelige indgiftformer. Doseringsformerne kan fremstilles i henhold til kendte galeniske fremgangsmåder. Disse farmaceutiske midler er fremstillet i henhold til almindeligt kendte fremgangsmåder.

35 Den indgivne mængde af forbindelser ifølge opfindelsen kan variere inden for brede intervaller, for eksempel 50-1000 mg og fortrinsvis 100-800 mg i løbet af en behandling, som kan

DK 163307B

5 vare 1-10 dage. Hvis der anvendes en én-dagsbehandling, kan den indgivne mængde variere mellem for eksempel 200 og 1000 mg. Hvis der på den anden side anvendes en længere behandling, for eksempel 5 dage, er den indgivne mængde per dag lavere, 5 for eksempel 10-200 mg.

Udgangsmaterialer til fremstilling af forbindelserne ifølge opfindelsen kan fremstilles ved, at man i nævnte rækkefølge halogenerer, dehydrohalogenerer og hydrogenerer østron-3-10 methylether eller en tilsvarende 18-Ci_3~alkyl-forbi ndel se i 16-st i 11 i ngen.

Hal ogener i ngen er fortrinsvis en bromer i ng, især udført med

CuBrg. Dette trin udføres ved 30-100°C under atmosfærisk tryk 15 i 30-180 minutter.

Dehydrohalogeneringen er fortrinsvis en dehydrobromering, især udført i nærværelse af 1 i thiumbromid, 1 i thiumcarbonat og dimethylformamid. Almindeligvis afsluttes reaktionen efter 180 20 minutter. Temperaturen, ved hvilken reaktionen udføres, er 60-150eC. Hydrogeneringen finder sted ved 0-80eC under atmosfærisk tryk i 15-180 minutter i nærværelse af en katalysator, såsom Pd/C.

25 17-ketogruppen i den således opnåede 14/5-H-østron-3-methy 1 -ether eller den tilsvarende 18-Cj_3-alkyl-forbindelse reduceres derefter, for eksempel med NaBH4, til en 17a-0H-gruppe, og A-ringen reduceres til en A2,A5(l°)-ring ved hjælp af en Birch-reduktion, for eksempel ved hjælp af Li/NHø/tetrahydro-30 furan. 3-methoxy-A2,A®(l^)-14|3H-østradien-17a-olen eller den tilsvarende 18-0^-3-al kyl-forbi ndel se omdannes derefter med syre, for eksempel oxalsyre, til 14(5H-A5 (1°)-17a-0H-østren- 3-on eller den tilsvarende 18-Ci_3-alkyl-forbindelse, som, efter bromering og dehydrobromering, med for eksempel phenyl-35 trimethylammoniumtribromid i pyridin, omdannes til 14/3Η-Δ4, A9-17a-0H-østradien-3-on eller den tilsvarende le-C-^-alkyT forbindelse. Nævnte forbindelse ketaliseres derefter med for 6

DK 163307 B

eksempel et hyl eng Tyco l/CHjC^/t ri et hyl orthoformat/p-toluen sul fonsyre til 3,3-ethylendioxy-14£H-A5(1°),A9(H)-østradien-17a-ol eller den tilsvarende 18-Ci_3-alkyl-f°rkindelse.

5 Ketali ser ingen kan også udføres således, at der opnås forbindelser med grupperne -0R6 og -0R7 i 3-stillingen, idet Rø er en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, og R7 er en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, eller Rø og R7 sammen danner en alkylen-gruppe med 3-5 carbonatomer.

10

Med udgangspunkt i den ønskede forbindelse ifølge opfindelsen kan de ønskede substituenter indføres i 17- og 11-stillingen på i og for sig kendt måde.

25 Efter epoxidat i on af A9(10)-dobbeltbindingen, med for eksempel m-chlorperbenzoesyre i CH2C12 og NaHC03f kan R^-gruppen således indføres med samtidig dannelse af en OH-gruppe i δα-stillingen og flytning af dobbeltbindingen fra 9(11) til 9(10) ved omsætning med en R^-holdig organometalforbindelse, såsom 20 RjMgBr eller R^Li, for eksempel i nærværelse af CuCl i tetra-hydrofuran. Efter oxidation af 17a-0H-gruppen, for eksempel ved hjælp af en Oppenauer-oxidation i cyklohexanon i nærværelse af aluminiumtriisopropoxid, opnås en forbindelse ifølge den foreliggende opfindelse med R3 = OH, og R4 er en mættet 25 eller umættet hydrocarbongruppe med 1-8 carbonatomer, ved omsætning med Rn4-Li eller R"4-MgX (X kan være et halogenatom, og RM4 er en mættet eller umættet hydrocarbongruppe med 1-8 carbonatomer) og efterfølgende dehydratisering og hydrolyse (for eksempel i 80% eddikesyre ved 75°C eller i 2 N HC1 i 30 acetone). Det er også muligt at dehydratisere og hydrolysere umiddelbart efter indførelsen af Rj, i hvilket tilfælde der opnås forbindelser med R3= OH og R4 = H.

En anden fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne 35 ifølge den foreliggende opfindelse er først at indføre grupperne i 17-stillingen efter den ovenfor beskrevne ketalisering og derefter gruppen R^ i 11-stillingen. I det tilfælde bliver 7

DK 163307 B

den ketaliserede forbindelse først oxideret (hvilket giver 17-keto) og omsat med en R'^-metalforbindelse (hvilket giver 17/3-Rn4,17a-0H, hvori R"4 har den ovenfor anførte betydning) for derefter at blive epoxideret og omsat med R^-MgBr/CuCl.

5 Forbindelsen bliver derpå dehydratiseret og hydrolyseret (til opnåelse af 3-keto-A4). Disse trin udføres analogt med de tilsvarende trin som allerede beskrevet.

En variant af den indledende indførelse af grupperne i 17-10 stillingen og derefter i Il-stillingen er som følger. Først indføres en gruppe i Πβ-st-i 11 ingen under de allerede ovenfor beskrevne betingelser. Denne gruppe er umættet og/eller substitueret med en hydroxygruppe, som eventuelt er beskyttet. Dette giver en tilsvarende forbindelse med omhandlede gruppe i 15 17/3-sti 11 ingen og OH i 17a-sti 11 i ngen. Gruppen Ri indføres derefter på en måde, som er analog med det allerede beskrevne.

Om ønsket kan enhver umættet binding, som er til stede i gruppen, som blev indført ved 17/5, derefter reduceres. Dehydrati-sering og hydrolyse udføres derefter med samtidig fraspaltning 20 af eventuelle beskyttelsesgrupper, såsom tetrahydropyranyl-ethere, i 17/5-substituenten til dannelse af forbindelser ifølge den foreliggende opfindelse, som indeholder R4 ved 17/5 og OH ved 17a. Gruppen, som skal indføres ved 17/3 i henhold til denne variant, er fortrinsvis en etherificeret hydroxy-alky1 -, 25 alkenyl- eller alkynylgruppe. Foretrukne er grupper med en terminal tetrahydropyranyloxygruppe. I trinnet, hvor en del af den ved 17/3 indførte gruppe fraspaltes, fraspaltes den ved 17j8 indførte tetrahydropyranylgruppe derefter til dannelse af en alkyl-, alkenyl- eller alkynylgruppe med en terminal hydroxyl-30 gruppe. Om ønsket kan den omhandlede gruppe ringsluttes med 17a-0H-gruppen.

En anden fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser ifølge den foreliggende opfindelse er forestring af 17-OH-gruppen 35 efter den allerede beskrevne ketalisering, efterfulgt af indførelsen af gruppen Rj samt dehydratisering og hydrolyse.

8

DK 163307 B

Endnu en fremgangsmåde er at indføre en beskyttet gruppe i

Il-stillingen, hvilken fremgangsmåde er således, at gruppen Ri dannes ved den endelige dehydrati sering og hydrolyse. En passende gruppe er en tilsvarende phenyldioxan eller phenyldioxo-5 lan; i dehydratiserings/hydrolysetri nnet dannes således 10 som gruppe , hvor R=H eller alkyl.

Yderligere en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser ifølge den foreliggende opfindelse er at starte fra 3-methoxy-14j3H-østron og dernæst i rækkefølge udføre en Wittig-reaktion 15 ved anvendelse af triphenylphosphoniummethylid (til opnåelse af 17-methylen), epoxidere (til opnåelse af 17,20-epoxy), reducere med LiAlH4 (til opnåelse af 17/3-OH, 17a-CH3) og derefter indføre gruppen Ri og dehydratisere/hydrolysere som allerede beskrevet. Ved at starte fra 17-methylenforbindelsen 20 kan hydrocarbylgrupper, som omfatter en hydroxygruppe, indføres i 17a-sti11 i ngen ved hjælp af diboran-H202~addition, hvorefter disse forbindelser omdannes til forbindelser ifølge den foreliggende opfindelse på allerede beskrevet måde.

25 Efter at der er opnået forbindelser ifølge den foreliggende opfindelse med R3 eller R4 = OH, kan den omhandlede hydroxyl-gruppe, om ønsket, forestres eller forethres ifølge kendte fremgangsmåder til opnåelse af andre forbindelser ifølge opfindelsen. Ligeledes kan OH-grupper i hydrocarbongrupper i 30 17a- eller 17/S-stilling desuden oxideres.

Som det ses af det foregående, kan forbindelserne ifølge opfindelsen opnås ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, som er ejendommelig ved, at en forbindelse med formlen: 35 9

DK 163307 B

z I

*/ 0H

hvor R^, R2» R'3 og R ’ 4 har de samme betydninger som henholds-10 vis Rj, R£/ R3 og R4 i krav 1, idet et eventuelt i R3 og/eller R4 tilstedeværende oxygenatom eventuelt er beskyttet ved hjælp af en hydrolysérbar gruppe, og hvor Rg og R7 betegner en al-kylgruppe med 1-4 carbonatomer, eller Rg og R7 sammen betegner en alkylengruppe med 2-5 carbonatomer, dehydratiseres og hy-15 drolyseres til dannelse af forbindelserne ifølge krav 1, hvori den punkterede linie mellem carbonatomerne 16 og 17 ikke betegner en yderligere binding, og at forbindelser omfattende en OH-gruppe i 17a- eller 17£-stiΠingen derefter, om ønsket, de-hydratiseres, forestres eller forethres til opnåelse af til-20 svarende »l7-forbindelser, 17a-Ci_i8-acyloxy-forbindelser eller 17-0^.j2~a1koxyforbindelser afhængigt af definitionerne af R3 og/eller R4, samt at forbindelser indeholdende en hydro-carbongruppe, der er substitueret med én eller flere hydroxyl-grupper, om ønsket oxideres til opnåelse af en tilsvarende 25 forbindelse indeholdende en hydrocarbongruppe, der er substitueret med en eller flere oxogrupper.

Fortrinsvis udføres dehydratiseringen og hydrolysen i ét trin. Temperaturen, ved hvilken dette trin udføres, er normalt 30 10-90eC, reaktionstiden er normalt fra 15 minutter op til 16 timer. Dehydratiserings/hydrolysetrinnet udføres på i og for sig kendt måde og med i og for sig kendte midler, såsom med eddikesyre eller med HC1 i acetone eller i en blanding af toluen - 0,5 N H2SO4.

Opfindelsen forklares mere detaljeret ved hjælp af de følgende eksempler.

35 10

DK 163307 B

Eksempel 1 200 g CuBr2 blev i flere portioner sat til en opløsning af 100 g østron-3-methylether i en blanding af 800 ml toluen og 5 800 ml methanol. Efter 1 time under tilbagesvalingsbetingelser blev blandingen filtreret, fortyndet med 2 liter vand og ekstraheret med ether. Det organiske lag blev vasket, tørret og koncentreret. Resten blev behandlet med 80% vandig ethanol. Udbytte: 117 g 3-methoxy-16-bromøstra-l,3,5(10)-trien-17-on 10 som en blanding af 16a- og 16p-bromider. Til dette blev sat 170 g LiBr, 150 g Li2C03 og 1 liter dimethylformamid. Blandingen blev omrørt i 1 time under tilbagesvalingsbetingelser. Blandingen blev derefter hældt i 5 liter vand og ekstraheret med ethylacetat. Det organiske lag blev vasket adskillige 15 gange med H20 og derefter tørret og koncentreret. Resten blev ført gennem en silicagelsøjle under anvendelse af CH2C12 som elueringsmiddel.

8 g 10% Pd/C blev sat til en opløsning af produktet opnået fra 20 eluatet i 1,5 liter ethanol. Hydrogeneringen blev derefter ud ført, indtil den beregnede mængde hydrogen var blevet absorberet. Katalysatoren blev frafiltreret. Filtratet blev koncentreret og behandlet med 0,5 liter 50% vandig ethanol. Præcipi-tatet blev filtreret og tørret under vacuum ved 50°C, indtil 25 der blev opnået en konstant vægt. Udbytte: 75 g 14/3-3-methoxy-østra-l,3,5(10)-trien-17-on, smeltepunkt: 109-110oC.

Eksempel 2 30 7 g NaBH4 blev portionsvis sat til en opløsning af 17 g af

forbindelsen, opnået i det foregående eksempel, i en blanding af 350 ml tetrahydrofuran og 350 ml 96% vandig ethanol. Omrøring blev derefter udført i 1,5 timer ved stuetemperatur. pH-værdien blev derefter indstillet til 5 ved omhyggelig tilsæt-35 ning af 50% vandig eddikesyre. Blandingen blev dernæst koncentreret til et lille volumen, fortyndet med vand og ekstraheret med CH2C12. Det organiske lag blev i rækkefølge vasket med 1 N

11

DK 163307 B

NaOH, 2 N HC1 og med vand. Tørring og koncentrering blev derefter udført, og resten blev behandlet med en hexan/ether-blanding. Udbyttes 15,6 g (14/3,17a)-3-methoxyøstra-l,3,5(10)-trien-17-ol, smeltepunkt: 102-103°C. 4,8 g lithium blev i små 5 portioner sat til en opløsning af 11 g af denne forbindelse i en blanding af 165 ml tetrahydrofuran, 165 ml tert.-buty1 al-kohol og 330 ml flydende ammoniak ved -33eC over en tidsperiode på cirka 3 timer. 40 ml methanol blev derefter tilsat, og man tillod ammoniakken at fordampe. Resten blev fortyndet med 10 vand og ekstraheret med CH2CI2· Den organiske fase blev vasket, tørret og koncentreret. Resten blev behandlet med hexan.

På denne måde opnåede man et hvidt, fast stof (smeltepunkt: 110-112eC), som blev opløst i en blanding af 250 ml tetrahy-drofuran og 100 ml methanol. En opløsning af 9 g oxalsyredihy-15 drat i 50 ml vand blev sat til dette, og der blev derefter omrørt i 6 timer. 50 g NaHC03 blev dernæst tilsat. Blandingen blev koncentreret til et lille volumen. 250 ml vand blev tilsat, og produktet blev ekstraheret med CH2C12· Det organiske lag blev vasket, tørret og koncentreret. Udbytte: 9,4 g 20 (14β,17α)-17-hydroxyøstr-5(10)-en-3-on i form af en viskos olie; Rf (toluen/ethylacetat 7/3) = 0,35. 40 g phenyltrime-thylammoniumtribromid blev portionsvis sat til en opløsning af 31 g af denne forbindelse i 200 ml pyridin i løbet af 10 minutter. Efter omrøring i 3 timer ved stuetemperatur blev 25 blandingen hældt i 2 liter vand, og produktet blev ekstraheret med ethylacetat. De forenede organiske lag blev vasket med 2 N HC1 og vand. Efter tørring og koncentrering blev resten behandlet med diisopropylether. Efter filtrering og tørring under vacuum opnåedes 18 g (14β,17a)-17-hydroxyøstra-4,9-dien-30 3-on, smeltepunkt: 130-131eC.

En blanding af 17 g af denne forbindelse, 150 ml CI^C^» 150 ml ethylenglycol, 50 ml triethylorthoformiat og 1 g p-toluen-sulfonsyre blev omrørt i 1 time ved stuetemperatur og derefter 35 kogt i 10 minutter. Reaktionsblandingen blev dernæst behandlet med 20 g fast NaHC03 og hældt i 1 liter 5% NaHCOs-opløsning. Efter ekstrahering med ethylacetat og vask, tørring og koncen- 12

DK 163307 B

trering af det organiske lag blev resten ført gennem en s i 1 i — cagelsøjle med hexan/ethylacetat 3/1 (vol/vol) som eluerings-middel. På denne måde opnåedes 18,5 g (140,17a)-17-hydroxy-3,3-ethylendioxyøstra-5(10),9(ll)-dien i form af et farveløst 5 skum, Rf = 0,56 (hexan/ethylacetat 1/1).

Eksempel 3 25 g NaHC03 blev sat til en opløsning af 18 g af den i eksem-10 pel 2 opnåede forbindelse i 100 ml tørt methylenchlorid. En opløsning af 12,5 g 80% m-chlorperbenzoesyre i 75 ml methylenchlorid blev derefter tilsat dråbevis under omrøring ved -40°C i løbet af 1 minut. Blandingen blev derefter omrørt i et isbad i 30 minutter og hældt i 500 ml isvand. Produktet blev 15 ekstraheret i methylenchlorid. Det organiske lag blev vasket med en 5% NaHC03~opløsning og med vand, og tørret og koncentreret. Resten blev hurtigt kromatograferet på Si02 under anvendelse af hexan/ethylacetat 2/1 (vol/vol) som elueringsmid-del. Dette gav 8,5 g (5a,10a,140,17a)-3,3-ethylendioxy-5,10-20 epoxyøstr-9 (11 )-en-17-ol i form af et skum; Rf = 0,48 (he xan/ethylacetat 1/1).

Et Grignard-reagens blev fremstillet i 200 ml tørt tetrahydro-furan ved omsætning af 24 g p-brom-N,N-dimethylanilin og 3 g 25 magnesiumspåner. 300 mg CuCl blev sat hertil efterfulgt af dråbevis tilsætning af 8,5 g af epoxidet i 30 ml tørt tetra-hydrofuran. Efter omrøring i 30 minutter ved stuetemperatur blev reaktionsblandingen hældt i 1,5 liter 10% NH4CI-opløsning og ekstraheret i ethylacetat. Det organiske lag blev vasket, 30 tørret og koncentreret. Resten blev kromatograferet på SiOg under anvendelse af hexan/ethylacetat 1/1 som elueringsmiddel. Efter krystallisation fra diisopropylether opnåedes 6,6 g (5α,11β,14β,17a)-3,3-ethylendioxy-ll-(4-dimethylaminophenyl)-østr-9-en-5,17-diol (smeltepunkt: 107-109 °C).

En opløsning af 1,5 g af denne forbindelse i 25 ml 80% vandig eddikesyre blev opvarmet i 45 minutter (75-80°C). Blandingen 35 13

DK 163307 B

blev afkølet med isvand og neutraliseret ved tilsætning af koncentreret NH4OH. Produktet blev ekstraheret med ethyl-acetat. Det organiske lag blev vasket, tørret og koncentreret. Efter behandling af resten med di isopropy1 ether og krystalli-5 sation, filtrering og tørring af præcipitatet opnåedes 0,75 g (11/3,14/3,17a)-ll-(4-di me thylaminophenyl)-17-hydroxyøstra-4,9-dien-3-on (smp.: 166-167°C; ap (dioxan) = +212°; Rf (hexan/ ethylacetat 1/1) = 0,32).

10 Eksempel 4

En opløsning af 4,8 g (5a,11/3,14/3,17a)-3,3-ethylendioxy-ll-(4-dimethylaminophenyl)-østr-9-en-5,17-diol i en blanding af 200 ml tør toluen, 40 ml cyklohexanon og 6 g aluminiumisopropoxid 15 blev i 3 timer holdt under tilbagesvalingsbetingelser. Blandingen blev afkølet, fortyndet med 200 ml ethylacetat og vasket adskillige gange med en 75% vægt/vol opløsning af Seig-nette-salt. Det organiske lag blev til sidst vasket med vand, tørret og koncentreret. Resten blev ført gennem en silicagel-20 søjle med en hexan/ethylacetat-gradient (10/1-1/2) som elue-ringsmiddel. Produktet blev behandlet med en blanding af hexan og di isopropyl ether (1/2 vol/vol). Præcipitatet blev filtreret og tørret. Udbytte: 3,1 g (5a, 11/3,14/3)-3,3-ethylendioxy-5-hy-droxy-ll-(4-dimethylaminophenyl)-østr-9-en-17-on (smp.: 158- 25 160eC).

En opløsning af 3 ml 1,5 M CHøLi-LiBr-kompleks i ether blev dråbevis sat til en opløsning af 2 g af denne forbindelse i 25 ml tørt tetrahydrofuran ved -10eC. Efter omrøring i 10 mi-30 nutter blev blandingen hældt i 100 ml isvand. Produktet blev ekstraheret med ethylacetat. Det organiske lag blev vasket, tørret og koncentreret. Resten blev kromatograferet på silica-gel med en toluen/ethylacetat-gradient (10/1 -> 1/2) som elueringsmiddel. Udbytte: 1,2 g amorft (5α,11/3,14/3,17α)-3,3- 35 ethylendioxy-11-(4-di methyl ami nophenyl) -17-methyløstr-9-en- 5,17-diol, Rf * 0,42 (hexan/ethylacetat 1/1). En opløsning af 1,2 g af denne forbindelse i 25 ml 80% vandig eddikesyre blev 14

DK 163307 B

opvarmet i 45 minutter ved 75°C. Efter afkøling i isvand og neutralisering med koncentreret NH40H blev produktet ekstraheret i ethylacetat. Det organiske lag blev vasket, tørret og koncentreret. Resten blev behandlet med 20 ml diisopropyl-5 ether. Efter krystallisation blev præcipitatet filtreret og tørret. Udbytte: 0,73 g (llø,14p,17a)-ll-(4-dimethylaminophe-nyl)-17-hydroxy-17-methyløstra-4,9-dien-3-on (smp.: 109-111°C; aD (dioxan) = +213° og Rf = 0,40 (hexan/ethylacetat 1/1). De korresponderende 17/3-ethynyl forbindel ser (smp. 106-107°C) og 10 17/5-l-propynylforbindelser (Rf= 0,30 tol uen/ethyl acetat 7/3 vol/vol) blev fremstillet på analog måde.

Den ovennævnte 17-ketoforbindelse med smp. 158-160°C blev omsat med Grignard-reagenset af 2-(2-bromethyl)-l,3-dioxolan.

15 Det opnåede produkt blev omdannet med 80% eddikesyre ved 80°C til (lljS, 14/3,17a) -11- (4-di methyl amino phenyl) -17-hydroxy-17-( 3-oxopropyl )-østra-4,9-dien-3-on, cyklisk hemiacetal (Rf = 0,3.0 hexan/ethylacetat). Som et biprodukt opnåedes (11β,14/3,17α, 51R)-11-(4-di methyl ami nophenyl-4*,5'-dihydrospiro[østra-4,9-20 dien-17,21(31H)-5'-acetoxy-furan]-3-on (smp. 199-200°C).

Eksempel 5 29 g dicyklohexylcarbodiimid blev sat til en opløsning af 16,5 25 9 af den i eksempel 2 til sidst opnåede forbindelse i en blan ding af 60 ml toluen, 50 ml dimethylsulfoxid og 20 ml pyridin.

5 ml dichloreddikesyre blev tilsat dråbevis ved 5°C i løbet af 10 minutter. En yderligere mængde på cirka 10 ml pyridin blev derefter tilsat for at holde pH-værdien på 7. Efter omrøring i 30 45 minutter blev overskuddet af oxidationsmiddel nedbrudt ved dråbevis tilsætning af 5 ml methanol efterfulgt af en opløsning af 11 g oxalsyredihydrat i 50 ml methanol. Efter omrøring i 30 minutter blev 500 ml ether tilsat. Efter 30 minutter blev præcipitatet filtreret, filtratet blev vasket flere gange med 35 vand, en 10% NaHCOj-opløsning og vand, og derefter tørret og koncentreret. Resten blev kromatograferet på Si02 med hexan/ethylacetat 4/1 (vol/vol) som elueringsmiddel. Efter be- 15

DK 163307 B

handling med hexan/diisopropylether opnåedes 9,8 g (14/3)-3,3-ethylendioxyøstra-5(10),9(ll)-dien-17-on (smp.: 110-112*0).

20 ml 2 H propylmagnesiumchloridopløsning i ether blev sat til 5 en opløsning af 7,5 g propargylalkoholtetrahydropyranylether i 50 ml tørt tetrahydrofuran. Efter omrøring i 10 minutter blev der tilsat en opløsning af 4,75 g af den østradienonforbin-delse, som blev fremstillet senest, i 20 ml tørt tetra-hydrofuran. Efter omrøring i 6 timer ved stuetemperatur blev 10 reaktionsblandingen hældt i 500 ml 10% Nl^Cl-opløsning. Produktet blev ekstraheret med ethylacetat. Efter vask, tørring og koncentrering af det organiske lag blev resten kromatogra-feret på silicagel under anvendelse af en hexan/ethylacetatgradient (5/1 -> 1/1) som elueringsmiddel. Behandling af 15 produktet med di isopropylether/hexan 1/1 (vol/vol) gav 4,1 g (14£,17a)-3,3-ethylend ioxy-17-(3-tetrahydropyranyloxyprop-1-ynyl)østra-5(10),9(ll)-dien-17-ol (smp.: 130-132eC).

En opløsning af 4 g 85% m-chlorperbenzoesyre i 100 ml CH2C12 20 blev sat til en afkølet (-60eC) opløsning af 8,5 g af denne forbindelse og 10 g fast NaKC03 i 100 ml CH2CI2. Blandingen blev omrørt ved 0*C i 45 minutter og derefter fortyndet med 250 ml 5% NaHC03-opløsning. Produktet blev ekstraheret i CH2Cl2/ og det organiske lag blev vasket adskillige gange med 25 vand. Efter tørring og koncentrering blev resten kromatografe-ret på silicagel med en hexan/ethylacetatgradient (4/1 -> 1/1) som elueringsmiddel. Udbytte: 5,8 g amorft (5a, 10a, 14/3, 17a)-3,3-ethylendioxy-5,10-epoxy-17-(3-tetrahydropyranyloxy-prop-l-ynyl)-østr-9(11)-en-17-ol; Rf = 0,63 (hexan/ethylacetat 30 1/1).

En opløsning af 5,5 g af denne forbindelse i 20 ml tørt tetra-hydrofuran blev sat til et Grignard-reagens, som var blevet fremstillet ud fra 1,3 g magnesium og 10,5 g p-brom-N,N-dime-35 thylanilin i 60 ml tørt tetrahydrofuran og hvortil var blevet sat 300 mg CuCl. Omrøring blev derefter udført i yderligere en time, og reaktionsblandingen blev derefter hældt i 500 ml 16

DK 163307 B

10% Nh^Cl-opløsning. Efter ekstraktion med ethylacetat og vask, tørring og koncentrering af den organiske fase blev resten kromatograferet på silicagel under anvendelse af he-xan/ethylacetat 3/2 som elueringsmiddel. Efter behandling med 5 hexan/diisopropylether 1/2 (vol/vol) opnåedes 4,5 g (5a,11/3, 14/3,17a) -3,3-ethylendioxy-ll - (4-dimethylaminophenyl )-17-(3-tetrahydropyranyloxyprop-l-ynyl)-østr-5-(10)-en-5,17-diol, smp.: 161-162eC. En opløsning af 2 g deraf i en blanding af toluen/ethanol 1/1 blev hydrogeneret i nærværelse af 200 mg 5% 10 Pd-BaS04, indtil den teoretiske mængde på 2 hydrogenækvivalenter var blevet absorberet. Katalysatoren blev frafiltreret, og filtratet blev koncentreret. Resten blev opløst i 40 ml 80% eddikesyre og opvarmet til 80°C i 45 minutter. Efter afkøling blev blandingen neutraliseret ved tilsætning af koncentreret 15 NH4OH og ekstraheret med ethylacetat. Efter vask, tørring og koncentrering af den organiske fase blev resten kromatografe-ret på silicagel med CH2Cl2/acetone 1/1 som elueringsmiddel. Udbytte: 1,2 g amorft (11/3,14/3,17a)-ll-(4-dimethylaminophe-nyl)-17-hydroxy-17-(3-hydroxypropyl)-østra-4,9-dien-3-on, Rf = 20 0,42 (CH2Cl2/-acetone 1/1) og aD = +194° (c = 1, dioxan).

Omgående dehydratisering og hydrolyse af den ovennævnte 11-(4-di-methyl ami nophenyl)-17-(3-tetrahydropyranyloxyprop-l-ynyl )-forbindelse gav den tilsvarende 17/3-(3-hydroxyprop-l-25 ynyl)-forbindelse (aD = +279°, dioxan).

600 mg p-toluensulfonylchlorid blev sat til en opløsning af 1,2 g af denne forbindelse i 15 ml pyridin. Efter omrøring i 6 timer blev 100 ml H20 tilsat. Efter ekstraktion med ether blev 30 det organiske lag vasket adskillige gange med H20, tørret og koncentreret. Resten blev kromatograferet på silicagel med toluen/acetone 2/1 som elueringsmiddel. Efter behandling med hexan/isopropylether 1/1 opnåedes 0,7 g (11/3,14/3,17a)-ll-(4-d i methyl am i nophenyl )-4' ,5'-dihydrospiro[østra-4,9-dien-l7,2'-35 (3'H)-furan]-3-on (smp.: 172-174°C).

Til en opløsning af 500 mg af denne forbindelse i 10 ml CH2C12 og 1 g CaO blev sat en opløsning af 700 mg I2 i 10 ml CH30H.

17

DK 163307 B

Efter omrøring i 3 timer ved stuetemperatur blev blandingen hældt i 200 ml 5% NaHS03 °9 ekstraheret med ethylacetat. Efter vask, tørring og inddampning af den organiske fase blev resten kromatograferet på silicagel. Dette gav 140 mg af den tilsva-5 rende 4-methylamino-phenylforbindelse (smeltepunkt 120-122°C).

På lignende måde som beskrevet for 4-dimethylaminophenylfor-bindelsen opnåedes den tilsvarende 4-diethylaminophenylforbin-delse (smeltepunkt 135-137°C).

10

Til en opløsning af 17a-hydroxy-17j8-(3-hydroxypropy 1)-forbin-del sen med <zp = +194° i en blanding af 3 ml toluen, 3 ml CH2C12, 2 ml dimethylsulfoxid og 0,4 ml pyridin blev sat 0,7 g dicyklohexylcarbodiimid. Dernæst blev 0,11 ml dichlored-15 dikesyre tilsat dråbevis ved 0°C. Efter 0,5 timer blev 0,1 ml methanol tilsat dråbevis efterfulgt af 0,26 g oxalsyre i l ml methanol. Efter omrøring i 15 minutter blev blandingen fortyndet med 30 ml ether. Præcipitatet blev frafiltreret, og den organiske fase blev vasket, tørret og koncentreret. Resten 20 blev kromatograferet på silicagel. Dette gav 250 mg (11/3,14/3)-11-(4-dimethylaminophenyl)-17-(3-hydroxypropy1)estra-4,9,16-trien-3-on (Rf = 0,29 hexan/ethylacetat 1/1 vol/vol) og noget (11/3,14/3 )-11-(4-d i me t hyl am i nopheny 1)-17 - (3-hydroxypropy 1 i den) -østra-4,9-dien-3-on (Rf = 0,29 hexan/ethylacetat 1/1 vol/vol).

25

Hed udgangspunkt i 18-methyløstron-3-methylether blev eksemplerne 1, 2 og 5 gentaget på lignende måde, hvilket gav (11β, 14/3,17α)-11-(4-dimethylaminophenyl)-17-hydroxy-17-(3-hydroxy-propyl)-i8-methyløstra-4,9-dien-3-on (Rf * 0,17, toluen/ace-30 tone 3/1 vol/vol) og (11/8,14/3,17a)-ll-(4-dimethylaminophenyl)- 18-methyl-4',5'-dihydrospiro[østra-4,9-dien-17,2'(3'H)-furan]- 3-on (smp. 151-152°C).

Eksempel 6 35 3 g af en 50% dispersion af natriumhydrid i mineralolie blev sat til en opløsning af 5 g af den endeligt opnåede forbin- 18

DK 163307 B

del se i eksempel 2 i en blanding af 50 ml tetrahydrof uran og 20 ml dimethylsulfoxid. Efter omrøring i 5 minutter blev tilsat 5 ml ethyljodid. Reaktionen, som blev fulgt ved hjælp af tyndtlagskromatografi, var løbet til ende efter 3 timer.

5 Blandingen blev udhældt i vand, og produktet blev ekstraheret med ether. Efter vask, tørring og koncentrering af det organiske opløsningsmiddel blev resten kromatograferet på silica-gel under anvendelse af hexan/ethylacetat 95/5 (vol/vol) som elueringsmiddel. Udbytte: 5,1 g (14/5,17a)-3,3-ethyl endioxy-17-10 ethoxyøstra-5(10),9(ll)-dien i form af en farveløs olie; Rf = 0,34 (hexan/ethylacetat).

7 g natriumbicarbonat blev sat til en opløsning af 4,2 g af denne forbindelse i 50 ml tørt methylenchlorid, og derefter 15 blev tilsat en opløsning af 2 g 80% m-chlorperbenzoesyre i 25 ml methylenchlorid ved -40eC. Efter omrøring i 30 minutter ved 0eC blev blandingen hældt i 200 ml 5% natriumbicarbonatopløs-ning. Efter ekstraktion med methylenchlorid blev den organiske fase vasket, tørret og koncentreret. Resten blev kromatografe-20 ret på silicagel under anvendelse af hexan/ethylacetat 9/1 som elueringsmiddel. Den opnåede forbindelse blev behandlet Grignard-reagenset, p-dimethylaminophenylmagnesiumbromid, i nærværelse af 150 mg CuCl i 40 ml tetrahydrofuran. Efter omrøring i 30 minutter ved stuetemperatur blev reaktionsbian-25 dingen hældt i 300 ml 10% NH^Cl-opløsning. Efter ekstraktion med ether blev den organiske fase vasket, tørret og koncentreret. Resten blev kromatograferet på silicagel under anvendelse af hexan/ethylacetat 3/2 som elueringsmiddel. Udbytte: 2,4 g (5a, 11/5,14/5,17a)-3,3-ethylendioxy-ll-(4-dimethylaminophenyl )-30 17-ethoxyøstr-9-en-5-ol i form af en farveløs olie, Rf = 0,59 (hexan/ethylacetat 1/1, vol/vol). En opløsning af 2,2 g af denne forbindelse i 50 ml 80% eddikesyre blev opvarmet i 1 time ved 80eC. Efter afkøling blev reaktionsblandingen neutraliseret med koncentreret ammoniak. Efter ekstraktion med ether 35 blev den organiske fase vasket, tørret og koncentreret. Resten blev kromatograferet på silicagel ved anvendelse af hexan/ace-tone 9/1 som elueringsmiddel. Udbytte: 1,3 g (11/5,14/8,17a) - 19

DK 163307 B

ll-(4-dimethylaminophenyl)-17-ethoxyøstr-4,9-dien-3-on i form af en gullig olie; Rf * 0,33 (hexan/acetone 9/1).

På analog måde blev de tilsvarende 17a-butyloxyforbindelser 5 (ag 163°, dioxan) og 17a-hexyloxyforbindelser (ag 153®, dio- xan) fremstillet.

Eksempel 7 10 300 mg CuCl blev sat til Grignard-reagenset, som blev frem stillet af 4,5 g 4-(5,5-dimethyl-l,3-dioxan-2-yl)-phenylbromid og 0,8 g Mg i 15 ml tørt tetrahydrofuran, efterfulgt af 2,2 g (5a, 10a, 14/5,17a)-3,3-ethylendioxy-5,10-epoxyøstr-9(11)-en-17-ol, fremstillet i eksempel 3, i 10 ml tørt tetrahydrofuran.

15 Efter omrøring i 1 time ved stuetemperatur blev blandingen hældt i 200 ml mættet N^Cl-opløsning. Efter ekstraktion med ethylacetat og vask, tørring og koncentrering af den organiske fase blev resten kromatograferet på silicagel under anvendelse af hexan/ethylacetat 1/1 som elueringsmiddel. Efter krystalli-20 sation fra di isopropylether opnåedes 1,7 g (5a,11/8,14/8,17a)- 3,3-ethylendioxy-11[4—(5,5—di methyl-1,3-dioxan-2-y1) phenyl]-østr-9-en-5,17-diol; smp.: 176-177*0. En opløsning af 1,5 g af denne forbindelse i 30 ml 80% eddikesyre blev opvarmet i 45 minutter ved 75eC. Efter afkøling og neutralisering med kon-25 centreret NH^OH blev produktet ekstraheret med ethylacetat.

Den organiske fase blev vasket, tørret og koncentreret. Resten blev kromatograferet på silicagel under anvendelse af he-xan/ethylacetat 1/1 som elueringsmiddel. Efter krystallisation fra diisopropylether opnåedes 0,6 g (11/3,14/3,17a)-ll-(4-for-30 mylphenyl)-17-hydroxyøstra-4,9-dien-3-on; smp.: 153-155eC.

Eksempel 8

Oxidation af 1,25 g af østrendiolforbindelsen, som blev frem-35 stillet i eksempel 7, med 2 g al umi ni umisopropoxid i en blanding af 60 ml toluen og 10 ml cyklohexanon under tilbagesva lingsbetingelser gav efter krystallisation fra ether/hexan 20

DK 163307 B

0,95 g (5a,11/3,140)-3,3-ethylendioxy-ll-[4-(5,5-dimethyl-l,3-dioxan-2-yl)-phenyl]-5-hydroxyøstr-9-en-17-on, smp.: 158- 160*0. Dette produkt blev ethynyleret med 1ithiumacetylid i tetrahydrofuran, og 0,4 g af det opnåede materiale blev opløst 5 i 5 ml 80% vandig eddikesyre og opvarmet i 1 time ved 75°C. Efter afkøling og neutralisering med koncentreret NH40H-opløs-ning blev produktet ekstraheret med ether. Efter vask, tørring og koncentrering af det organiske lag blev resten kromatogra-feret på silicagel med hexan/ethylacetat 1/1 som elueringsmid-10 del. Efter krystallisation fra diisopropylether opnåedes 210 mg (11/3,14/3,170) -11- (4-formyl phenyl) -17-hydroxypregna-4,9-di -en-20-yn-3-on; smp.: 223-225°C.

På en måde, som er analog til den, der er beskrevet i eksempel 15 7 og i dette eksempel, blev den tilsvarende 11-(4-acetylphe nyl )-forbi ndel se (smp. 179-180°C) fremstillet.

På en måde, som er analog til den, som er beskrevet i eksempel 7 og oxidationstrinnet i dette eksempel, efterfulgt af inkor-20 poreringen af 3-tetrahydropyranyloxyprop-l-ynyl-gruppen i 17-stillingen og ringslutning som beskrevet i eksempel 5 opnåedes (11/3,14/3,17a)-11-(4-acety 1 phenyl) —4* ,5'-dihydrospiro- [østra-4,9-dien-17,2*(3'H)-furan]-3-on (αρ 165° i dioxan).

25 Eksempel 9

En blanding af 4 g 14/3-østron-3-methylether, 2,2 g LiNH2 og 38 g methyltriphenylphosphoniumbromid i 130 ml toluen og 10 ml dimethylsulfoxid blev opvarmet til 60°C i 16 timer. Derefter 30 blev blandingen hældt i 300 ml isvand og ekstraheret med ethylacetat. Oprensning ved kromatografi gav den tilsvarende 17-methylenforbindelse. Til en opløsning af 11,2 g af denne forbindelse i 200 ml tørt tetrahydrofuran blev dråbevis sat 100 ml 0,5 molær 9-borabicyklononan i tetrahydrofuran ved 35 stuetemperatur. Blandingen blev omrørt i 1 time ved stuetemperatur. I nævnte rækkefølge blev 80 ml H2O, 80 ml 3 N NaOH og 40 ml 30% H2O2 tilsat dråbevis efter hinanden. Efter 2 timer 21

DK 163307 B

blev dette hældt i vand, og produktet blev ekstraheret ved hjælp af ethylacetat. Resten, som blev opnået efter vask, tørring og inddampning, blev nedbrudt med diisopropylether, hvilket gav den tilsvarende 17a-hydroxymethy1 forbi ndel se.

5 Denne forbindelse blev omdannet til 3,3-ethylendioxy-AS(10), ^9(11)-deriva-te-t; som beskrevet i eksempel 2. En del af dette derivat (2,4 g) blev omdannet til 17a-methoxymethylderivatet ved at opløse det i en blanding af 84 ml tetrahydrofuran og 15 ml dimethylsulfoxid og omsætte det med 4,8 g 50% NaH-disper-10 sion i olie og 3,6 ml methyljodid. Efter omrøring i 16 timer ved stuetemperatur blev blandingen hældt i isvand, ekstraheret med ether, vasket, tørret, inddampet og kromatograferet.

Analogt med fremgangsmåden beskrevet i eksempel 3 blev disse 15 17a-hydroxymethyl- og 17a-methoxymethylforbinde!ser omdannet til henholdsvis (110,14/3,17a)-ll-(4-dimethylaminophenyl )-17-hydroxymethyl-østra-4,9-dien-3-on (smp. 185°C) og (110,140, 17a)-11-(4-dimethyl aminophenyl)-17-methoxymethyl-østra-4,9-di-en-3-on (ag = +214°, c=l, dioxan). Den første forbindelse blev 20 omsat med eddikesyreanhydrid i pyridin ved stuetemperatur, hvilket gav den tilsvarende eddikesyreester (smp. 142eC).

Eksempel 10 25 En blanding af 60 g K-tert.-butylat og 256 g ethyltriphenyl-phosphoniumjodid i 1200 ml tetrahydrofuran blev omrørt i 0,5 timer ved stuetemperatur. Derefter blev 87 g 140-østron-3-me-thylether i 600 ml tetrahydrofuran tilsat. Blandingen blev efterladt ved tilbagesvalingstemperatur i 10 timer og derefter 30 hældt i 6 liter H2O og ekstraheret med ethylacetat. Kromatografi af produktet på si 1 i cage! gav 104 g af den til svarende 17-Z/E-ethyliden (5/1) -forbindelse. Til en opløsning af 106 ml 10 M BH3.dimethylsulfidkompleks i 400 ml tetrahydrofuran blev dråbevis sat 131 ml 1,4-cyklooctadien ved 0eC. Efter at 35 have holdt denne blanding ved tiIbagevalingstemperatur i 1 time blev 140 g af det ovenfor nævnte 17-Z/E-ethylidinprodukt i 400 ml tetrahydrofuran tilsat ved stuetemperatur. Dernæst 22

DK 163307 B

blev blandingen holdt ved tilbagesvalingstemperatur i 3 timer. Derefter blev i nævnte rækkefølge tilsat 484 ml 3 N NaOH og 484 ml 30% H2O2. Blandingen blev udhældt i 7 liter 10%

Na2S03-opløsni ng og ekstraheret med ethyl acetat. Kromatografi 5 gav 17 g (140,17a,20S)-20-hydroxy-pregna-l,3,5(10)-trien og 70 g (14,17a,20R)-20-hydroxy-pregna-1,3,5(10)-trien. Disse forbindelser blev omdannet til (11β, 14/3,17a, 20S)-11-(4-dime-thylaminophenyl)-20-hydroxy-pregna-4,9-dien-3-on (smp. 210-2120 C) og (11/3,14/3,17a, 20R)-11-(4-d i methyl ami nophenyl )-20-hy-10 droxypregna-4,9-dien-3-on (aD = +166°, c=l, dioxan) ved fremgangsmåder beskrevet i eksempel 2 og 3.

Oxidation af 20R-forbindel sen gav den tilsvarende 20-keto-forbindelse (ag = 215°, c=l, dioxan). Forestring af 20R-og 15 20S-forbindel sen ved hjælp af propionsyreanhydrdid gav hen holdsvis det tilsvarende 20-R-propionat (aD = 176®, c=l, dioxan) og det tilsvarende 20-S-propionat (ag = +227°, c=l, di oxan).

20 Eksempel 11

De følgende forbindelser blev prøvet i en svangerskabsafbrydelsestest og en antiglucocorticoidtest: 25 forbindelse 1: (ll/3,14/3,17α)-ll-(4-dimethy^aminopheny^)-4,,5,- dihydrospiro[østra-4,9-dien-17,2'(3’H)-furan]-3-on (ifølge den foreliggende opfindelse), forbindelse 2: (ll/3,17p)-ll-(4-dimethylaminophenyl)-17-hydro- 30 xy-17-(1-propynyl)-østra-4,9-dien-3-on (kendt forbindelse), og forbindelse 3: (11/8,13a, 17a )-11-( 4-d i methyl am i nophenyl )-17-hy-droxy-17-(3-hydroxypropyl)-østra-4,9-dien-3-on (kendt forbindelse).

35

Svangerskabsafbrydelsestesten blev udført på tilsvarende måde som beskrevet i Contraception 1981, vol. 24, nr. 3, side 23

DK 163307 B

289-299: gravide rotter fik 2 gange dagligt oralt indgivet en mængde "X" af én af de ovenfor nævnte forbindelser fra den 6. til den 10. dag af svangerskabet. På den 15. dag blev rotterne aflivet og det følgende tal blev bestemt: 5 (samlet mængde implanteringspunkter -samlet mængde levende fostrel^oo P = -------------------------------------- samlet mængde implanteringspunkter

Antiglucocorticoidtesten blev udført som følger. Unge hanrotter blev oralt indgivet 5 pg/dag dexamethason (gruppe 1) eller 5 pg/dag dexamethason + 1 mg/dag af én af de ovennævnte forbindelser (gruppe 2) eller intet (kun bærermedium) (gruppe 3) i løbet af 7 dage. Den følgende dag blev rotterne aflivet, rotternes thymuskirtel blev vejet og det følgende tal 15 blev udregnet: thymuskirtelvægt gruppe 2 - thymuskirtelvægt gruppe 1 Q = ----------------------------------------------------- thymuskirtelvægt gruppe 3 - thymuskirtelvægt gruppe 1 20 (jo lavere Q, des lavere er antiglucocorticoidaktiviteten).

Resultaterne er vist i følgende tabel:

Tabel 1 25

P ved X=0,5 mg P ved X=1 mg Q

Forbindelse 1 96 100 5

Forbindelse 2 - 100 92 30

Forbindelse 3 49 100 70

Den ovenfor viste in vivo-sammenligning mellem forbindelsen i-følge opfindelsen og de kendte forbindelser 2 og 3 dokumenterer, at forbindelsen 1 har kraftig progestinvirkning og svag 3 5 anti-glucocorcoid virkning i forhold til de kendte forbindelser 2 og 3.

24

DK 163307 B

Med henblik på at påvise, at denne nyttige virkning også gælder for en lang række andre forbindelser ifølge opfindelsen, anføres en in vi tro-sammen!igning mellem forbindelserne ifølge opfindelsen og den kendte forbindelse 2 i den følgende tabel 5 2.

I tabel 2 er forholdet mellem ønsket progestational virkning og uønsket anti-glycocorticoidvirkning anført (jo højere dette forhold er, jo bedre er dissocieringen mellem ønskede og uøns-10 kede virkninger). Dette forhold er brøken mellem den procen-tiske binding til progesteronreceptoren og den procentiske binding til glucocorticoidreceptoren.

Bindingen til glucocorticoidreceptoren måles i humane IM-9-15 celler og udtrykkes i en procentdel i forhold til bindingen af hexamethason, som sættes til 100%, og bindingen til progesteronreceptoren måles i intakte MCF-7-celler og udtrykkes som en procent i forhold til bindingen af referenceforbindelsen Org 2058, som sættes til 100%.

20 25 30 35

DK 163307 B

25

Tabel 2 -

Rx' R3 7R4 A6/17 r2 Forhold N(CH3)2 C=CCH3;0H (14-a) nej CH3 0,1 (RU-38,486; referenceforbindelse 2) N(CH3)2 O nej CH3 5,2 N(OH3)2 o nej c2H5 °'7 N(C2H5)2 o nej CH3 3,3 26

DK 163307 B

NH(CH3) ‘C] ne3 CH3 1-3 COCH3 nej CIi3 2,3 N(CH3)2 OH;(CH2)3OH nej CH3 2,9 N(CK3)2 0H;C=CCH3 nej CH3 0,5 N(CH3)2 (CH2)3OH ja CH3 1,1 N(CH3)2 OC2H5;H nej CH3 9,3 N(CH3)2 CH(OH)CH3;H nej CH3 1,6 N(CH3)2 CH2OCH3;H nej CH3 1,7 N(CH3)2 CH(CH3)OC2H5;H nej CH3 1,9 N(CH3)2 CH20C(=0)CH3;H nej CH3 1,3 N(CH3)2 CH(CH3)0C(=0)C2H5;H nej CH3 1,2 N(CH3)2 CH3;OH nej CH3 0,6 N(CH3)2 H;0(CH2)5CH3 nej CH3 1,1 N(CH3)2 H;CH(OH)CH3 nej CH3 1,0 COCH3 CsCH;OH nej CH3 0,8 N(CH3)2 H;COCH3 nej CH3 0,9 N(CH3)2 H;CH2OH nej CH3 0,6

Claims

27 DK 163307 B Tabel 2 viser, at forbindelserne ifølge opfindelsen har et 5 til 93 gange bedre forhold end det kendte derivat. Dette er vigtigt, fordi anti-glucocorticoidvirkningen er afgørende ved udvælgelse af anti-progestatiner til farmakologisk anvendelse, 5 eftersom anti-glucocorticoidvirkning er en uønsket bivirkning, der udvises af de kendte forbindelser. Patentkrav. 10 1. 11-phenyl-140H-steroidderi vater, kendetegnet ved, at de har følgende formel: X* f 16 *Yi>* 20 hvor Rj er en phenylgruppe, der er substitueret med en acylgruppe afledt af en carboxylsyre med 1-4 carbonatomer, eller en phe-25 nylgruppe substitueret med en gruppe med formlen Y / -N \ X, hvor X og Y hver for sig er H eller en alkylgruppe med 1-3 carbonatomer, R2 er en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, R3 er H, OH, en mættet eller umættet hydrocarbongruppe med 1-8 3 5 carbonatomer, som eventuelt er substitueret med én eller flere hydroxyl- eller oxogrupper, eller er en C^g-acyloxy-, C2_8- 28 DK 163307 B alkoxyalkyl-, Cj-jg-acyl- eller Cl-^-^^oxygruppe, hvori acyloxy- og acylgrupperne er afledt af en organisk carboxylsyre med 1-18 carbonatomer,
2. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at 25 R2 ®r methyl eller ethyl.
3. Forbindelser ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at R3 betegner OH, en Cj-g-alkoxy- eller C-^.g-acylgruppe eller en C^.g-alkylgruppe, som eventuelt er substitueret med 30 en hydroxylgruppe, eller en alkoxyalkylgruppe med formlen cnH2n+locmH2m' hvor n = 1-3 og m = 1-3.
4. Forbindelser ifølge kravene 1-3, kendetegnet ved, at R4 betegner H eller en C^_6-hydrocarbylgruppe, der 35 eventuelt er substitueret med en hydroxylgruppe.
5. Forbindelser ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at R3 og R4 sammen med carbonatomet, hvortil de er knyt- 29 DK 163307 B tet, danner et ringsystem som defineret i krav 1,

5 R4 er H, OH, en mættet eller umættet hydrocarbongruppe med 1-8 carbonatomer, som eventuelt er substitueret med én eller flere hydroxyl- eller oxogrupper, eller er en C^_ j2“a^oxy9ruPPe; eller R3 og R4 sammen med carbonatomet, hvortil de er knyttet, danner et ringsystem med formlen 10 * II ύ 15 * hvori det med * markerede carbonatom er carbonatomet i steroidskelettets 17-stilling, og X er H2 eller 0; og den punkterede linie mellem carbonatomerne 16 og 17 betegner en eventuel 20 yderligere binding, med det forbehold at R3 eller R4 mangler, når nævnte binding mellem carbonatomerne 16 og 17 er til stede, og at R4 ikke er OH, når R3 er OH.
6. Fremgangsmåde til fremstilling af 11-phenyl-14/5H-steroid-derivater ifølge krav 1, kendetegnet ved, at en 5 forbindelse med formlen: p \1 ίο *. > OH 7 15 hvor Ri, R2, R'3 og R'4 har de samme betydninger som henholdsvis Ri, R2, R3 og R4 i krav 1, idet et eventuelt i R3 og/eller R4 tilstedeværende oxygenatom eventuelt er beskyttet ved hjælp af en hydrolysérbar gruppe, og hvor R6 og R7 betegner en al-kylgruppe med 1-4 carbonatomer, eller R6 og R7 sammen betegner 20 en alkylengruppe med 2-5 carbonatomer, dehydrati seres og hydrolyseres til dannelse af forbindelserne ifølge krav l, hvori den punkterede linie mellem carbonatomerne 16 og 17 ikke betegner en yderligere binding, og at forbindelser omfattende en OH-gruppe i 17a- eller 170-sti 11 i ngen derefter, om ønsket, de-25 hydratiseres, forestres eller forethres til opnåelse af tilsvarende Δ^·6' 17-forbindelser, 17a-Ci_i8-ecyl oxy-forbi ndel ser eller 17-Ci_^2-alkoxyforbindelser afhængigt af definitionerne af R3 og/eller R4, samt at forbindelser indeholdende en hydro-carbongruppe, der er substitueret med én eller flere hydroxyl-30 grupper, om ønsket oxideres til opnåelse af en tilsvarende forbindelse indeholdende en hydrocarbongruppe, der er substitueret med en eller flere oxogrupper. Farmaceutisk middel, kendetegnet ved, at det 35 som aktiv bestanddel indeholder en forbindelse ifølge krav 1.