FI91158C - Menetelmä farmakologisesti aktiivisten 6,21-dimetyyli-19-norprogesteronijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä farmakologisesti aktiivisten 6,21-dimetyyli-19-norprogesteronijohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI91158C FI91158C FI893121A FI893121A FI91158C FI 91158 C FI91158 C FI 91158C FI 893121 A FI893121 A FI 893121A FI 893121 A FI893121 A FI 893121A FI 91158 C FI91158 C FI 91158C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- derivative
- isomer
- compound
- diene
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J13/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17
- C07J13/007—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17 with double bond in position 17 (20)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J17/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, having an oxygen-containing hetero ring not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
i 91158
Menetelmå farmakologisesti aktiivisten 6,21-dimetyyli-19-norprogesteronij ohdannaisten valmistamiseksi
5 Tåmå keksinto koskee menetelmåå sellaisten farmakologisesti aktiivisten 19-progesteronijohdannaisten valmistamiseksi, joiden steroidiytimen hiilesså 6 on metyylisubstituentti, hiilesså 17or vapaa, eetterdity tai esteroity hydroksyylira-dikaali ja 17S-hiileen liittyvå ketju on propan-3-oni-ketju 10 ja joilla on yleinen kaava I
20 CHj jossa R on vetyatomi, alempi alkyyli, metoksimetyyli, tetra-hydropyranyyli tai alifaattisen tai aromaattisen orgaanisen hiili- tai karboksyylihapon asyylijåånnås, jossa on 1-10 25 hiiliatomia.
Erityisen edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitå ovat: - 17a-hydroksi-6,21-dimetyyli-3,20-diokso-19-norpregna-4,6-dieeni, 30 - 17a-asetoksi-6,21-dimetyyli-3,20-diokso-19-norpregna-4,6- dieeni, - 17a-butyryylioksi-6,21-dimetyyli-3,20-diokso-19-norpregna- 4.6- dieeni, - 17a-tetrahydropyranyylioksi- 6,21-dimetyyli- 3,20-diokso-19 -35 norpregna-4,6-dieeni, - l7a-kaproyylioksi-6,21-dimetyyli-3,20-diokso-19-norpregna- 4.6- dieeni, - 17a-heptanoyylioks i- 6,21-dimetyyli- 3,2 0-diokso-19 -norpreg-na-4,6-dieeni.
40 2
Jo vanhastaan tunnetaan 19-norprogesteronin johdannaisia, joissa on 6-metyylisubstituentti, kuten esimerkiksi nome-gestroli, joka on hyvå ja ominaisuuksiltaan puhtaasti pro-gesteroninen progesteronij ohdannainen.
5
Enneståån tunnetaan myos 19-norprogesteronin johdannaisia, joiden hiilen 17 ketjussa on 3 hiiliatomia, ja erityisesti 3,20-dioksi-17a,2l-dimetyyli-19-norpregna-4,9-dieeni, joka on kuvattu ranskalaisessa patentissa 2 077 87. Tåmån tyyppi-10 sellå yhdisteellå ei ole kuin våhåisiå progesteronin ominai-suuksia verrattuna sen alempiin homologeihin.
Nyt on havaittu, ettå yleisen kaavan I mukaisilla yhdisteil-lå on erittåin mielenkiintoisia progesteronisia ominaisuuk-15 sia, erityisesti ruoansulatuskanavan kautta annettuina ja ettå niiden voimakas sitoutuminen progesteronireseptoreihin aikaansaa voimakkaan progestatiivisen aktiivisuuden.
Nåiden uusien yhdisteiden tehokkuus aiheutuu kahdella voi-20 makkaalla substituentilla, metyyli hiilesså 6 ja 21, substi-tuoidusta steroidirakenteesta, muuntamatta kykyå kiinnittyå reseptoreihin ne eståvåt tai hidastavat yhdisteen metaboli-soitumista pelkiståvien tai hydraavien entsyymien vaikutuk-sesta.
25
Yleisesså kaavassa I ryhmå R voi olla alempi alkyyli, kuten metyyli, etyyli tai isopropyyli. Se voi my6s olla asyyli-jåånnos, joka on peråisin alkyyli- tai aryylikarboksyyliha-posta, kuten esimerkiksi asetyyli, propionyyli, butyryyli, 30 pentanoyyli, heksanoyyli, bentsoyyli tai naftoyyli. Se voi my6s olla peråisin tyydyttymåttdmåstå haposta, kuten kroto-ni-, senesioni- tai 2-metyylipenteenihappo. Se voi myoskin olla peråisin alkyyli- tai sykloalkyylihiilihaposta, kuten sykloheksyyli- tai syklopentyylihiilihappo.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan keksinnon mukaan valmis-taa siten, ettå 17-keto-18-metyyligonadieeni, joka on 3-alkoksiestra-l,3,5-trieeni, jolla on kaava Ila li 35 3 91158
O
(IIa) 10 jossa R, on alempi alkyyliradikaali, jossa on 1-6 hiiliato-mia, tai 3-alkoksiestra-3,5-dieeni, jolla on kaava Ilb 0 (ilb) 20 R,0 jossa R,:llå on sama merkitys kuin edellå, saatetaan reagoi-maan triaryylipropyylifosfoniumhalogenidin kanssa, jolla on 25 yleinen kaava Π -i Θ
Ar \ Θ 30 Ar-P - CH2 - 0¾ - CHj Hal /
Ar 35 tai vastaavan ylidin kanssa, jolla on yleinen kaava Ar 40 \ 0 Θ
Ar-P - CH - CHj - CH3 /
Ar 45 jossa Ar on substituoitu tai substituoimaton fenyyliradikaa-li ja Hal muu halogeeniatomi kuin fluori; jolloin saadaan estra-1,3,5-trieenijohdannaisen propylideenijohdannainen, jolla on yleinen kaava Illa 4 - CH - CH2 - CH3 (Illa) 10 isomeerinå E tai Z, jossa Rjillå on sama merkitys kuin edel-lå, tai estra-3,5-dieenijohdannaisen propylideenijohdannai-nen, jolla on yleinen kaava Hib >*CH-CH2-CH3 15 i--\
Ή I I
(Hib)
RjO
isomeerinå E tai Z, jossa R,:llå on sama merkitys kuin edel- lå, 25 kaavan Illa mukainen yhdiste hydrataan Birch-menetelmållå 3-oksoestra-4-eenin muodostamiseksi, joka muutetaan kaavan Hib mukaiseksi yhdisteeksi kåyttåen alkylointiainetta hap-pamassa ympåristosså; kaavan Hib mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan Vilsmeier-Hack-tyyppisen formylointiaineen kans-30 sa, jolloin saadaan vastaava yleisen kaavan IV mukainen 6-formyylij ohdannainen ^CH - 0¾ - CH3
35 h I
/NI/VAs/ (iv)
40 R,0 I
CHO
isomeerinå E tai Z, jossa R,:llå on sama merkitys kun edellå; 6-formyylijohdannainen pelkistetåån alkalimetallin sekahyd-45 ridin avulla ja muodostunutta 6-hydroksimetyylijohdannaista I! 5 91158 kåsitellåån happamassa ympåristosså, jolloin saadaan 3-okso-
6-metyleenijohdannainen, jolla on kaava V
^CH-CH,-CH3 5 _f
H
CHj isomeerinå E tai Z;
15 kaavan V mukainen yhdiste isomeroidaan isomerointikatalyytin avulla, jolloin saadaan 3-okso-6-metyyliestra-4,6-dieeniyh-diste, jolla on kaava VI
.CH-CH2-CH3 20 f ^r
H
(VI) 25 ch3 isomeerinå E tai Z; 30 kaavan VI mukainen yhdiste bishydroksyloidaan kåyttåen bishydroksylointireagenssia, joka on valmistettu osmiumtetr-oksidista ja hydroperoksidista, inertisså ympåristdsså, jolloin saadaan vastaava 17a-hydroksi-20-ketonijohdannainen, jolla on kaava 35
/CO-CHj-CHj s' -f--0H
• xXj ch3 45 6 joka voidaan alkyloida alkyylihalogenidilla emåksisesså ym-påristosså tai tetrahydropyranyloida kåyttåen dihydropyraa-nia happamassa ympåristosså tai asyloida karboksyyli- tai hiilihapon funktionaalisella johdannaisella happaman rea-5 genssin låsnåollessa.
Kaavan Ila tai Ilb mukaisen yhdisteen reaktio triaryylipro-pyylifosfoniumhalogenidin tai sen ylidin kanssa johtaa påå-asiassa isomeeriin Z hiilesså 17. Kuitenkin isomeeri E, jota 10 syntyy pienempi måårå, voidaan eriståå fysikaalisilla mene-telmillå ja synteesi voi tapahtua ilman merkittåvåå eroa isomeerin Z tai E vålillå.
Keksinnon mukainen menetelmå voidaan myos måårittåå seuraa-15 villa suositeltavilla toteutustavoilla.
1. Kaavan Ila tai Ilb mukaisen 17-oksogonanin reaktio tri-aryy1ipropyylifosfoniumhalogenidin kanssa tapahtuu emåksisesså ympåristosså polaarisessa liuottimessa.
20 2. Emåksinen aine on natriumhydridi, litiumisopropyyliamidi, kaliumterbutylaatti tai natriumamidi.
3. Polaarinen liuotin on dimetyylisulfoksidi tai heksametyy- 25 lifosforitriamidi.
4. Yhdisteen Illa pelkistys Birch-menetelmållå tapahtuu nes-temåisesså ammoniakissa, jota seuraa kåsittely voimakkaalla hapolla, kuten kloorivetyhapolla.
30 5. 3-oksoestra-4-eeniyhdisteen alkylointi tapahtuu alkano-lilla tai alkyyliortoformiaatilla happamassa ympåristosså.
6. Vilsmeier-Hack-reagenssi saadaan fosforioksikloridin ja 35 tertiåårisen amiinin, kuten dimetyylianiliinin, tai disubs- tituoidun amidin, kuten dimetyyliformamidin, vålisellå reak-tiolla.
II
7 91158 7. 6-formyylijohdannaisen pelkistys tapahtuu alkalimetallin alumiini- tai borohydridin avulla reagoimattomassa liuotti-messa, kuten syklisesså eetterisså tai alkanolissa.
5 8. 6-hydroksimetyylijohdannaisen dehydratointi 6-metyleeni- johdannaisen saamiseksi tapahtuu kåsittelemållå se voimak-kaalla hapolla, kuten kloorivety-, perkloori- tai rikkiha-polla.
10 9. Isomerointireagenssi on metalli, joka on tyypiltåån jol- lekin inertiile alustalle kiinnitetty platina tai palladium, kuten palladium hiilelle, platina hiilelle tai palladium kalsiumkarbonaatille kiinnitettynå.
15 10. Bishydroksylointireaktio tapahtuu osmiumtetroksidin ja tertiåårisen tai sekundåårisen amiinin, kuten trimetyyli-amiinin, trietyyliamiinin tai morfoliinin, N-oksidin hydro-peroksidin avulla.
20 11. 17a-hydroksyylijohdannaisen asylointi tapahtuu happoklo- ridin tai happoanhydrin avulla vahvan mineraalihapon, kuten klooriveyty- tai rikkihapon tai Lewis-hapon, kuten booritri-fluoridin, låsnåollessa.
25 12. 17a-hydroksyy1ijohdannaisen alkylointi tapahtuu metoksi- metanolin tai dihydropyraanin avulla paratolueenisulfoniha-pon låsnåollessa inertisså liuottimessa.
Voidaan muodostaa farmaseuttisia koostumuksia, joissa aktii- 30 visena ainesosana on ainakin yksi yleisen kaavan I mukainen yhdiste seoksena tai yhdesså inertin, ei-toksisen, farma-seuttisesti hyvåksyttåvån våliaineen tai kantaja-aineen kanssa. 1 Nåmå farmaseuttiset koostumukset on tarkoitettu annettavaksi parenteraalisesti, suun, peråsuolen, limakalvojen, ihon tai nenån kautta.
8
Parenteraalista kåyttoå vårten yleisen kaavan I mukaiset yh-disteet ovat injektoitavina liuoksina tai suspensioina såi-lytettynå ampulleissa, useampia annoksia sisåltåvisså pul-loissa tai auto-injektoitavissa injektioruiskuissa.
5
Suun kautta annettavina yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet ovat paljaina tai pakattuina tabletteina, rakeina, erilaisi-na kapseleina, pillereinå tai jauheena.
10 Peråsuolen kautta annettavina yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet ovat peråpuikkojen tai kapseleiden muodossa.
Limakalvojen kautta annettavina yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet ovat åljymåisinå liuoksina, kreemeinå, geeleinå 15 tai kapseleina. Yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitå on mah-dollista antaa sumutteena tai geelinå vaginan tai nenån li-makalvoille.
Ihon kautta annettavina yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet 20 ovat liuoksena tai kreeminå imeytyvåsså liuottimessa, kuten bentsyylialkoholi tai dimetyylisulfoksidi.
Nåitå farmaseuttisia koostumuksia kåytetåån riittåmåttomåstå luteiinimååråstå johtuvissa gynekologisissa ongelmissa, ku-25 ten epåsåånnolliset tai kivuliaat kuukautiset, premenstru-aalisyndrooma ja vaihdevuosiongelmat.
Tavallinen annostus on vålillå 0,05 - 25 mg ja påivittåinen annostus vålillå 0,1 - 50 mg jatkuvasti tai periodina annet-30 tuna.
Farmakoloaiset kokeet Suhteellisen affiniteetin mittaus 1
II
Mååritetåån progesteronireseptorin osalta kunkin steroidin kilpailukyky vertailuaineeseen verrattuna (kylmå progestero-ni) .
9 91158
Merkitty progesteroni inkuboidaan kohdun kytosolin kanssa, yksinåån tai yhdesså kylmån steroidin kasvavien pitoisuuksi-en kanssa (mukaan luettuna ei-merkitty progesteroni) R-suh-teessa, joka vaihtelee vålillå 1 ja 1000 kahden aineen kes-5 ken.
Seuraavassa taulukossa esitetåån sen merkityn progesteronin prosenttimååråt, joka on vielå sidottu reseptoriin kylmån kilpailevan aineen låsnå ollessa.
10 steroi- Mit- R=0 R=1 R=10 R=100 R-1000 dit tausten luku-måårå n
Proges- 10 100 % 74 34 8 0 15 teroni A 5 80 60 48 26 B 5 - 60 39 31 19 C 5 - 77 44 38 27 D 5 - 106 58 44 23 20 AMP* 4 62 35 20 11 TX66* 4 73 25 5 0 TX71* 4 - 96 17 8 0 * AMP = medroksiprogesteroniasetaatti 25 * TX66 = 17or-asetoksi-3,20-diokso-6-metyyli-19-norpregna- 4.6- dieeni * TX71 = 17a-hydroksi-3,20-diokso-6-metyyli-19-norpregna- 4.6- dieeni
Yhdiste A = 3,20-diokso-6-metyyli-17or-hydroksi-21-metyyli-30 19-norpregna-4,6-dieeni
Yhdiste B = 3,20-diokso-6-metyyli-17a-asetoksi-21-metyyli-19-norpregna-4,6-dieeni 10
Yhdiste C = 3,20-diokso-6-metyyli-17or-propionyylioksi-21-metyyli-19-norpregna-4,6-dieeni
Yhdiste D = 3,20-diokso-6-metyyli-17a-bentsoyylioksi-21-metyyli-19-norpregna-4,6-dieeni 5 Tåmån taulukon perusteella voidaan pååtellå suhteelliset af-finiteetit.
Suhteellinen affiniteetti on tietyn steroidin 50 %-inhibi-10 tiovåkevyyden (CI50) ja vertailuna kåytetyn spesifioidun kylmån hormonin (tåsså progesteronin) vålinen suhde: AR = CI50 CI50r 15
Suhteellinen affiniteetti ilmaistaan siten prosenttimåårånå olettaen, ettå vertailuhormonin (tai steroidin) osalta AR on 100 %. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
II
CI50 muodostaa testattujen steroidien CI:n arvion (inhibi- 2 tiovakio) vertailusteroidin sidosta vårten.
3
Steroidit CI50 (nM) AR % 4
Yhdiste B 8,0 245 5 AMP 14,0 142 6 TX66 15,0 133 7
Yhdiste A 8,5 235 8
Yhdiste C 10,8 185 9
Yhdiste D 13,1 160 10 TX71 600,0 3 11
Progesteroni 20,0 100
Siten AR:n mittaus antaa seuraavan sekvenssin:
Yhdiste B > Yhdiste A > Yhdiste C > Yhdiste D > TX66 > progesteroni > TX71 91158 11 Nåinå tulokset osoittavat selvåsti, ettå ketjun pidentåminen kohdassa 21 lisåmetyylillå johtaa reseptorin affiniteetin huomattavaan kasvuun progesteronin suhteen, joka ominaisuus esiintyy vain epåsåånndllisesti tekniikan tason yhdisteisså.
5 Tåstå seuraa, ettå metyyliryhmån lisååminen kohdassa 21 edustaa yllåttåen steroidien affiniteetin huomattavaa kasvua kytosolireseptorien suhteen ja siten paljon pidemmån tehok-kuuden osoitusta.
10
Kun steroidiyhdisteellå on korkea affiniteettiaste hormoni-reseptorin suhteen, on sitå vaikeampi siirtåå siitå, joten sen vaikutus on pidempi.
15 Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintdå.
Esimerkki 1 6,21-dimetyyli-17a-hydroks i-3,2 0-diokso-19 -norpregna-4,6-dieeni.
20
Vaihe A: 3-alkoksi-21-metyyli-19-norpregna-3,5,17(20)-tri-eeni A.M. Krubiner & al:n teoksessa J. Org. Chem 33 (1968) 1713 25 kuvaamassa menetelmåsså låhtien liikkeelle 3-metoksi-17-ke-toestra-1,3,5(10)-trieenistå (IV), saadaan peråkkåin 3-me-toksi-2l-metylestra-l,3,5(10),17(20)-tetraeeni (V) (sp.
76°C, [a]D +59°), seuraavaksi 3-keto-21-metyyli-19-norpreg-na-4,17(20)-dieeni (VI) pelkiståmållå Birch-Nelson-menetel-30 mån mukaisesti vaaleankeltaisena juoksevana oljynå ([a] +47°). Tåmå yhdiste muutetaan trietyyliortoformiaatin avul-la, pienen måårån paratolueenisulfonihappoa etanolissa lås-nåollessa 3-etoksi-21-metyyli-19-norpregna-3,5,17(20)-tri-eeniksi (III).
Samalla tavoin 3-keto-21-metyyli-19-norpregna-4,17(20)-di-eenistå (VI) saadaan 3-metoksi-21-metyyli-19-norpregna-3,5,17(20)-trieeni (VII) trimetyyliortoformiaatilla me- 35 12 tanolissa pienen måårån paratolueenisulfonihappoa låsnåol-lessa.
Saanti 79 %, sp = 118°C.
5
Vaihe B: 3-etoksi-6-formyyli-21-metyyli-19-norpregna-1,5,17(20)-trieeni (isomeeri Z) (VIII) 30 g:aan 3-etoksi-21-metyyli-19-norpregna-3,5,17(20)-triee-10 nin isomeeriå Z (III) ja 300 mlraan dimetyyliformamidia li-såtåån Vilsmeier-reagenssia, joka on saatu 15,5 ml:sta fos-forioksikloridia ja 124 mlrsta dimetyyliformamidia + 5°C:ssa.
15 Reaktioseosta sekoitetaan jatkuvasti 1 h 15 min ajan. Liså- tåån 140 ml kyllåstettyå natriumasetaatin vesiliuosta, jol-loin muodostuu keltainen kiteinen saostuma. Suodatetaan 15 min kuluttua ja peståån vedellå. Tåmån jålkeen saadaan 20,2 g keltaisia 3-etoksi-6-formyyli-21-metyyli-19-norpregna-20 1,5,17(20)-trieenikiteitå (isomeeri Z) (VIII).
Saanti 62 %. Puhtaan tuotteen sp = 99°C.
Rotaatiokyky [a]D = -21,5° (C = 1 % dioksaani).
25
Vaihe C: 21-metyyli-6-metyleeni-3-okso-l9-norpregna-4,17(20)-dieeni (isomeeri Z) (IX) 14 g 3-etoksi-6-formyyli-2l-metyyli-19-norpregna-l,5,17(20)-30 trieenin isomeeriå Z (VIII) ja 140 ml metanolia sekoitetaan lh 20 min ajan yhdesså 960 mg natriumborohydridin kanssa 0°C:ssa. Lisåtåån hitaasti 15 ml 2 N kloorivetyhappoa ja sekoitetaan kunnes saadaan kiteitå. Saadaan 8,7 g 21-metyy-li-6-metyleeni-3-okso-19-norpregna-4,17(20)-dieeniå, isomee-35 ri Z (IX) .
Saanti 71 %, sp = 110 - 114 °C.
li 13 91158
Rotaatiokyky [a]D = +218° (l % dioksaania).
UV Xmax = 261 nm, e = 10600.
Vaihe D: 6,21-dimetyyli-3-okso-19-norpregna-4,6,17(20)-tri-5 eeni (isomeeri Z) (X) 3,5 g 21-metyyli-6-metyleeni-3-okso-19-norpregna-4,17(20)-dieeniå, isomeeri Z (IX), 3,5 g natriumasetaattia, 1,4 g 5 %:n palladiumoitua hiiltå 350 ml:ssa etanolia refluksoi-10 daan 1 h 30 min ajan. Reaktioseos suodatetaan, uutetaan klo-roformilla ja peståån vedellå. Orgaaniset faasit kroraatogra-fioidaan piidioksidilla. Saadaan 3,1 g 6,21-dimetyyli-3-ok-so-19-norpregna-4,6,17(20)-trieenin isomeeriå Z (X) hieman kellertåvånå oljynå.
15
Saanti 88 %.
Rotaatiokyky [a]D = -31° (1 % dioksaania) UV Xmax = 288 nm, € =22000.
20
Vaihe E: 6,21-dimetyyli-17a-hydroksi-3,20-diokso-19-norpreg-na-4,6-dieeni 2,9 g 6,2l-dimetyyli-3-okso-19-norpregna-4,6,17(20)-trieeniå 25 (X), 29 ml terbutanolia, 0,58 ml 2,5 %:n osmiumtetroksidi- liuosta terbutanolissa ja 4,04 g trietyyliamiini-N-oksidi-hydroperoksidi-kompleksia sekoitetaan 24 h vallitsevassa låmpotilassa. Lisåtåån 3 g seliittiå ja 2 g natriumsulfiit-tia vedesså ja sekoitetaan vielå 2 h.
30
Uutetaan tolueenilla ja suodatetaan orgaaninen faasi pii-doiksidialustalle kromatografiaa vårten. Haihdutetaan suodos kuivassa ja sekoitetaan metanoliin kuumassa. Saadaan kitey-tymåån 1,66 g 6,21-dimetyyli-17a-hydroksi-3,20-diokso-19-35 norpregna-4,6-dieeniå.
Saanti 52 %, sp = 204 °C.
14
Esimerkki 2 17α-asetoksi - 6,21-dimetyyli - 3,2 0 -diokso-19 -norpregna-4,6-dieeni 1 g 6,21-dimetyyli-l7a-hydroksi-3,20-diokso-19-norpregna-5 4,6-dieeniå, 10 ml kloroformia, 0,8 ml etikkahappoanhydridiå ja 0,15 g paratolueenisulfonihappoa refluksoidaan 50 min ajan. Lisåtåån 2 ml metanolia ja 0,1 ml konsentroitua kloo-rivetyhappoa ja refluksoidaan uudelleen 1 h ajan. Uutetaan reaktioseos kloroformilla, peståån vedellå, kuivataan ali-10 paineessa.
Jåånn5s kiteytetåån metanolissa. Saadaan 780 mg l7a-asetok-si- 6,21-dimetyyli- 3,2 0 -diokso-19 -norpregna-4,6-dieeniå.
15 Saanti 69 %. Spektri UV Xmax 288 nm, e = 23400.
Sp = 203 °C, rotaatiokyky [a]D = -34° (1 % dioksaania).
NMR-spektri kloroformissa:
20 0,68 Hz 3H
singletti C18
1.05 Hz 3H
tripletti J = 7 Hz C22
25 1,86 Hz 3H
singletti metyyli C6:ssa
2,08 Hz 3H
singletti CH3-CO
5,95 Hz IH
30 singletti H C7:ssa
6.05 Hz IH
singletti H C6:ssa.
Samalla menetelmållå valmistetaan propionyylikloridia kåyt-35 tåen 6,21-dimetyyli-17a-propionyylioksi-19-norpregna-4,6-di-eeniå - kaproyylikloridilla saadaan 6,21-dimetyyli-17a-kaproyyli-oksi-19-norpregna-4,6-dieeniå,
II
15 91158 - trimetyyliasetyylikloridia kåyttåen saadaan 6,21-dimetyy-li-17a-trimetyyliasetyylioksi-19-norpregna-4,6-dieeniå, - bentsoyylikloridia kåyttåen saadaan 6,2l-dimetyyli-l7a-bentsoyylioksi-19-norpregna-4,6-dieeniå, 5 - monoklooriasetyylikloridia kåyttåen saadaan 6,21-dimetyy- li-17a-klorasetoksi-19-norpregna-4,6-dieeniå.
Esimerkki 3 2,5 mg:n 17a-asetoksi-6,21-dimetyyli-3,20-diokso-19-norpreg-10 na-4,6-dieenitabletien sisålto: - aktiivinen aine .............. 2,5 g - laktoosi ..................... 110,0 g - maissitårkkelys .............. 17,5 g - viljatårkkelys ............... 8,1 g 15 - natriumkarboksimetyylitårkkelys 4,5 g - magnesiumstearaatti .......... 12,4 g 1000 valmiissa tabletissa, jotka ovat keskipainoltaan 0,155 g.
Claims (5)
1. Menetelmå farmakologisesti aktiivisen 6,21-dimetyyli-19-norprogesteronijohdannaisen valmistamiseksi, jolla on yleinen kaava I 5 ^ ro-CH2-CH3 sT.OR H 10 CH3 15 jossa R on vetyatomi, alempi alkyyli, metoksimetyyli, tetra-hydropyranyy1i tai alifaattisen tai aromaattisen orgaanisen hiili- tai karboksyylihapon asyylijåånnos, jossa on 1-10 hiiliatomia, tunnettu siitå, ettå 17-keto-18-metyyligonadi-20 eeni, joka on 3-alkoksiestra-l,3,5-trieeni, jolla on kaava Ila
25 J (IIa) 30 jossa R, on alempi alkyyliradikaali, jossa on 1-6 hiiliatomia, tai 3-alkoksiestra-3,5-dieeni, jolla on kaava lib 35 (Hb)
40. I RjO II 91158 jossa R,:llå on sama merkitys kuin edellå, saatetaan reagoi-maan triaryylipropyylifosfoniumhalogenidin kanssa, jolla on yleinen kaava
5 I— —, 0 Ar \ Θ Ar-P - CH2 - CH2 - CHj Hal /
10 Ar tai vastaavan ylidin kanssa, jolla on yleinen kaava 15 Ar \ Θ Θ Ar-P - CH - CH2 - CH3 20 / Ar jossa Ar on substituoitu tai substituoimaton fenyyliradikaa-25 li ja Hal muu halogeeniatomi kuin fluori; jolloin saadaan estra-1,3,5-trieenijohdannaisen propylideenijohdannainen, jolla on yleinen kaava Ilia y CH - CH2 - CH3 (Ilia) 35 R,0 isomeerinå E tai Z, jossa R^llå on sama merkitys kuin edellå, tai estra-3,5-dieenijohdannaisen propylideenijohdannai-40 nen, jolla on yleinen kaava Illb ^CH - CH2 - CH3 45 (Illb) R,0 isomeerinå E tai Z, jossa Rjillå on sama merkitys kuin edel- lå, kaavan Illa mukainen yhdiste hydrataan Birch-menetelmållå 3-oksoestra-4-eenin muodostamiseksi, joka muutetaan kaavan 5 Hib mukaiseksi yhdisteeksi kåyttåen alkylointiainetta hap-pamassa ympåristosså; kaavan Hib mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan Vilsmeier-Hack-tyyppisen formylointiaineen kans-sa, jolloin saadaan vastaava yleisen kaavan IV mukainen 6-formyylijohdannainen 10 X.CH - CH2 - CH3 15 CHO 20 isomeerinå E tai Z, jossa Rj:llå on sama merkitys kun edellå; 6-formyylijohdannainen pelkistetåån alkalimetallin sekahyd-ridin avulla ja muodostunutta 6-hydroksimetyylijohdannaista 25 kåsitellåån happamassa ympåriståsså, jolloin saadaan 3-okso- 6-metyleenijohdannainen, jolla on kaava V x.CH - CH2 - CH3 35 CHj isomeerinå E tai Z; kaavan V mukainen yhdiste isomeroidaan isomerointikatalyytin 40 avulla, jolloin saadaan 3-okso-6-metyyliestra-4,6-dieeniyh-diste, jolla on kaava VI II 91158 ^CH - CHj - CHj s (VI) ch3 10 isomeerinå E tai Z; kaavan VI mukainen yhdiste bishydroksyloidaan kåyttåen bishydroksylointireagenssia, joka on valmistettu osmiumtetr-oksidista ja hydroperoksidista, inertisså ympåristdsså, jol-15 loin saadaan vastaava 17or-hydroksi-20-ketonijohdannainen, jolla on kaava /v CO - ch2 - ch3 f ^-/--OK
20 H 25 ch3 joka voidaan alkyloida alkyylihalogenidilla emåksisesså ym-påristosså tai tetrahydropyranyloida kåyttåen dihydropyraa-30 nia happamassa ympåristosså tai asyloida karboksyyli- tai hiilihapon funktionaalisella johdannaisella happaman rea-genssin låsnåollessa.
2. F6rfarande enligt patentkrav 1, kånnetecknat av att triarylpropylfosfoniumhalogeniden år propyltrifenylfosfo-niumbromid. 1
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmå, tuzmettu sii-35 tå, ettå triaryylipropyylifosfoniumhalogenidi on propyyli- trifenyylifosfoniumbromidi.
3. Fdrfarande enligt patentkrav 1, kånnetecknat av att bishydroxyleringsreagenset år framstållt av osmiumtetroxid och trietylamin-N-oxidhydroperoxid.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmå, tunnettu sii-tå, ettå bishydroksylointireagenssi on valmistettu osmium- 40 tetroksidista ja trietyyliamiini-N-oksidihydroperoksidista.
4. Forfarande enligt patentkrav 1, kånnetecknat av att man framståller l7a-hydroxi-3,20-dioxo-6,21-dimetyl-19-norpreg-na-4,6-dien.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmå, tunnettu sii-tå, ettå valmistetaan 17a;-hydroksi-3,20-diokso-6,21-dimetyy-li-19-norpregna-4,6-dieeni.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmå, tunnettu sii- tå, ettå valmistetaan 17a-asetoksi-3,20-diokso-6,21-dimetyy-1i-19 -norpregna-4,6 -dieeni. 10 l. Forfarande for framstållning av ett farmakologiskt aktivt 6,21-dimetyl-l9-norprogesteronderivat med den allmånna formeln I /CO-CHj-CHj 15 f ^-OR ch3 vari R år en våteatom, lågre alkyl, metoximetyl, tetrahydro-25 pyranyl eller en acylrest av en alifatisk eller aromatisk organisk kol- eller karboxylsyra med 1-10 kolatomer, kånne-tecknat av att en 17-keto-18-metylgonadien, som utgors av 3 -alkoxiestra-1,3,5-trien med formeln Ila (Ιΐ3) RjO vari R, år en lågre alkylradikal med 1-6 kolatomer, eller 40 3-alkoxiestra-3,5-dien med formeln lib II 91158 (Ilb) RjO 10 var i R, har ovan angiven betydelse, omsåtts med en triaryl-propylfosfoniumhalogenid med den allmånna formeln |- Θ Ar 15 \ Θ Ar-P - CH2 - CH2 - CH3 Hal / Ar 20 eller motsvarande yliden med den allmånna formeln 25 Ar \ Θ Θ Ar-P - CH - CH2 - CH3 / Ar 30 vari Ar år en substituerad eller osubstituerad fenylradikal och Hal betecknar någon annan halogenatom ån fluor; varvid man erhåller ett propylidenderivat av estra-1,3,5-trienderi-35 vatet med den allmånna formeln Illa yCK-CE2-CH3 40 (Illa) 1 som isomer E eller Z, vari R, har ovan angiven betydelse, eller ett propylidenderivat av estra-3,5-dienderivatet med den allmånna formeln Hib ^CH - CH2 - CH3 (Hib) RjO 10 som isomer E eller Z, vari R, har ovan angiven betydelse; foreningen med formeln Illa hydreras enligt Birch-metoden for bildande av en 3-oxoestra-4-en, som overfdrs till en forening med formeln Hib med anvåndning av ett alkylerings-medel i en sur milj6; fåreningen med formeln Hib omsåtts 15 med ett formyleringsmedel av Vilsmeier-Hack-typ, varvid man erhåller motsvarande 6-formylderivat med den allmånna formeln IV yCH-CHj-CHj
20 I ^---1 (IV) 25 CHO som isomer E eller Z# vari Ri har ovan angiven betydelse; 30 6-formylderivatet reduceras med en blandhydrid av en alkali- metall och det bildade 6-hydroximetylderivatet behandlas i en sur miljo, varvid man erhåller ett 3-oxo-6-metylenderivat med formeln V 35 ^CH-CH2-CH3 (V) 40 s' ch2 1 II som isomer E eller Z; 91158 f0reningen med formeln V isomeriseras medelst en isomerise-ringskatalysator, varvid man erhåller en 3-oxo-6-metylestra- 4,6-dienforening med formeln VI 5 ^CH-CH2-CH3 (VI) ch3 15 som isomer E eller Z; fdreningen med formeln VI bishydroxyleras med anvåndning av ett bishydroxyleringsreagens framstållt av osmiumtetroxid och hydroperoxid, i en inert miljo, varvid man erhåller mot-svarande 17a-hydroxi-20-ketonderivat med formeln 20 ___ .co-ch2-ch3 f ^-l^-OH
25 I ^ T ch3 30 som kan alkyleras med en alkylhalogenid i en basisk miljo eller tetrahydropyranyliseras med anvåndning av dihydropyran i en sur miljå eller acyleras med ett funktionellt derivat av en karboxyl- eller kolsyra i nårvaro av ett surt reagens. 35
5. Forfarande enligt patentkrav 1, kånnetecknat av att man framståller 17a-asetoxi-3,20-dioxo-6,21-dimetyl-19-norpreg-na-4,6-dien. I!
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8714806A FR2622194B1 (fr) | 1987-10-27 | 1987-10-27 | Nouveaux derives de la 19-nor progesterone, leur procede d'obtention et les compositions pharmaceutiques en contenant |
| FR8714806 | 1987-10-27 | ||
| FR8800527 | 1988-10-27 | ||
| PCT/FR1988/000527 WO1989003839A1 (fr) | 1987-10-27 | 1988-10-27 | Derives de la 19-nor progesterone, leur preparation et leur utilisation |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI893121A FI893121A (fi) | 1989-06-27 |
| FI893121A0 FI893121A0 (fi) | 1989-06-27 |
| FI91158B FI91158B (fi) | 1994-02-15 |
| FI91158C true FI91158C (fi) | 1994-05-25 |
Family
ID=9356179
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI893121A FI91158C (fi) | 1987-10-27 | 1989-06-27 | Menetelmä farmakologisesti aktiivisten 6,21-dimetyyli-19-norprogesteronijohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0338065B1 (fi) |
| JP (1) | JPH02501931A (fi) |
| KR (1) | KR970005317B1 (fi) |
| DE (1) | DE3887505D1 (fi) |
| DK (1) | DK303589A (fi) |
| ES (1) | ES2013806A6 (fi) |
| FI (1) | FI91158C (fi) |
| FR (1) | FR2622194B1 (fi) |
| OA (1) | OA09456A (fi) |
| RU (1) | RU2009146C1 (fi) |
| WO (1) | WO1989003839A1 (fi) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2675047B1 (fr) * | 1991-04-09 | 1995-05-12 | Theramex | Nouvelles compositions pharmaceutiques anti-glaucomateuses et leur procede d'obtention. |
| DE69230069T2 (de) * | 1991-06-18 | 2000-05-25 | Laboratoire Theramex S.A., Monaco | Steroide enthaltende zusammensetzungen zur anwendung am auge und ihre verwendung zur behandlung des glaukoms |
| EP0711169B1 (en) * | 1993-06-15 | 2003-12-10 | Pherin Corporation | Androstane steroids as neurochemical initiators of change in human hypothalamic function and related pharmaceutical compositions and methods |
| KR101878576B1 (ko) * | 2016-12-30 | 2018-07-13 | 박수종 | 브러시 교체가 가능한 두피 마사지기 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB924981A (en) * | 1960-05-11 | 1963-05-01 | Pfizer & Co C | Steroid compounds and compositions thereof |
| FR2077877B1 (fi) * | 1970-02-20 | 1974-02-01 | Roussel Uclaf | |
| GB1515284A (en) * | 1974-05-21 | 1978-06-21 | Gastaud J | Pharmaceutical compositions containing progestogens derived from the 17-alpha-hydroxy-19-nor-progesterone series |
-
1987
- 1987-10-27 FR FR8714806A patent/FR2622194B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1988
- 1988-10-27 DE DE88909777T patent/DE3887505D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-10-27 JP JP63509057A patent/JPH02501931A/ja active Pending
- 1988-10-27 KR KR1019890701171A patent/KR970005317B1/ko active IP Right Grant
- 1988-10-27 WO PCT/FR1988/000527 patent/WO1989003839A1/fr active IP Right Grant
- 1988-10-27 EP EP88909777A patent/EP0338065B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1988-10-27 ES ES8803288A patent/ES2013806A6/es not_active Expired - Fee Related
-
1989
- 1989-06-20 DK DK303589A patent/DK303589A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-06-26 RU SU894614494A patent/RU2009146C1/ru active
- 1989-06-27 FI FI893121A patent/FI91158C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-06-27 OA OA59599A patent/OA09456A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI893121A (fi) | 1989-06-27 |
| JPH02501931A (ja) | 1990-06-28 |
| WO1989003839A1 (fr) | 1989-05-05 |
| KR890701613A (ko) | 1989-12-21 |
| KR970005317B1 (ko) | 1997-04-15 |
| FI893121A0 (fi) | 1989-06-27 |
| FR2622194B1 (fr) | 1990-03-23 |
| EP0338065B1 (fr) | 1994-01-26 |
| DE3887505D1 (de) | 1994-03-10 |
| RU2009146C1 (ru) | 1994-03-15 |
| DK303589A (da) | 1989-08-22 |
| EP0338065A1 (fr) | 1989-10-25 |
| FR2622194A1 (fr) | 1989-04-28 |
| FI91158B (fi) | 1994-02-15 |
| OA09456A (fr) | 1992-11-15 |
| ES2013806A6 (es) | 1990-06-01 |
| DK303589D0 (da) | 1989-06-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4774236A (en) | 17α-(substituted-methyl)-17β-hydroxy/esterified hydroxy steroids and pharmaceutical compositions containing them | |
| FI113657B (fi) | Menetelmä uusien 11beeta-bentsaldoksiimi-estra-4,9-dieeni-johdannaisten valmistamiseksi käytettäväksi farmaseuttisissa koostumuksissa | |
| US4861763A (en) | 17 α-(substituted-methyl)-17β-hydroxy/esterified hydroxy steroids and their progestational use | |
| AU3850689A (en) | 11 beta-substituted progesterone analogs | |
| JPS61194096A (ja) | １１β‐アリール‐エストラジエン、その製法及びこれを含有する抗ゲスターゲン及び抗糖質コルチコイド製剤 | |
| PT86602B (pt) | Processo de preparacao de derivados ii-arilo de esteroides | |
| DK168444B1 (da) | 7beta-methyl- eller 7beta-ethyl-11-aminophenylsteroidforbindelser, fremgangsmåde til fremstilling deraf samt farmaceutiske præparater indeholdende disse | |
| US5276023A (en) | 19-nor-steroid esters | |
| SK280315B6 (sk) | Deriváty 11-benzaldoxím-17beta-metoxy-17alfa--meto | |
| FI91158C (fi) | Menetelmä farmakologisesti aktiivisten 6,21-dimetyyli-19-norprogesteronijohdannaisten valmistamiseksi | |
| US4977147A (en) | 17-methylene- and 17-ethylidene-estratrienes | |
| EP0071153B1 (de) | Neue Androstan-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Präparate, die diese Verbindungen enthalten | |
| JPH0515720B2 (fi) | ||
| US3951959A (en) | 1,3-Oxygenated 8α-estratrienes | |
| US5223492A (en) | Derivatives of 19-nor progesterone; process for producing them and the pharmaceutical compositions incorporating them | |
| EP1032584B1 (fr) | Nouveaux 19-nor stero des substitues en position 11beta, procede et intermediaires de preparation, application comme medicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| US5124321A (en) | 17-halomethylene estratrienes | |
| NL8501868A (nl) | Nieuwe op plaats 11 beta gesubstitueerde steroidederivaten, werkwijze voor de bereiding ervan en toepassing ervan als geneesmiddelen. | |
| US4333928A (en) | 16 α-Alkyl steroids, their preparation, and pharmaceutical preparations thereof | |
| HU208152B (en) | Process for producing 19-norprogesterone derivatives alkylated in 17/21-position and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| Sethi et al. | Synthesis and Evaluation of Some Novel Pregnane Derivatives as Anti-Hyperlipidemic and Anti-Oxidant Agents | |
| SU231408A1 (fi) | ||
| FR2780060A1 (fr) | Nouveaux 19-nor steroides 17-halogenes, procede et intermediaires de preparation, application comme medicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| KR20030028836A (ko) | 4-할로겐화 17-메틸렌 스테로이드, 그의 제조 방법 및그를 포함하는 제약 조성물 | |
| KR790001979B1 (ko) | 사이클로펜탄 유도체의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: LABORATOIRE THERAMEX S.A. |