TW200920745A - Process for preparing 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-((2R,4R)-4-hydroxy-6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl)ethyl]-2-isopropyl-4-phenyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid phenylamide - Google Patents

Process for preparing 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-((2R,4R)-4-hydroxy-6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl)ethyl]-2-isopropyl-4-phenyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid phenylamide Download PDF

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Description

200920745 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明說明一種製備5-(4-氟笨基）442-((2^,4R)_4_羥基_ 6-氧-四氫-吡喃-2-基）-乙基]_2_異丙基_4_苯基_1H_吡咯_3_ 羧酸苯基醯胺（一種在合成亞特伐斯汀（at〇rvastatin)鈣時之 主要中間體）之方法。 本案請求美國臨時申請案60/462,613號，2〇〇3年4月14曰 申請之利益。 【先如技術】 5-(4-氟苯基）_ 羥基_6_氧-四氫-吡喃-2· 基）-乙基]-2-異丙基-4_苯基_!H_p比洛_3_緩酸苯基醯胺⑴為 在合成亞特伐斯汀鈣（Lipitor®)時之主要中間體，已知其化 學名稱為氟苯基）〇二羥基_5_(1_曱基 乙基）-3-苯基_4_[(苯基胺基）羰基]_1Η-吡咯―卜庚酸鈣鹽 (2:1)三水合物。亞特伐斯汀鈣顯示3_羥基_3_曱基戊二基_ 辅酶Α還原酶（HMG-CoA還原酶），因而可用作低脂血及/或 低膽固醇血劑。
F
•3H2〇 Ca+2 134270.doc 200920745 許多專利案揭示藉由中間體如化合物⑴製備亞特伐斯汀 I丐以及各種類似物。此·#專利案包括美國專利4,6 8 1，8 9 3 ; 5,273,995 ；5,003,080 :5,097,045 ;5,103,024 ； 5,124,482 ；5,149,837 ;5,155,251 ;5,216,174 ； 5,245,047 ;5,248,793 ;5,280,126 ；5,397,792 ； 5,342,952 ;5,298,627 > 5,446,054 ；5,470,981 ； 5,489,690 ;5,489,691 ； 5,510,488 ； 5,998,633 ；和 6,087,5 1 1 , 5,969,156 ； 6,121,461 ； 5,273,995 ； 6,476,235 ;美國專利申請案序號6〇/4〇1，7〇7(2〇〇2年8月6日 申請）。 目如製備主要中間體⑴之方法出現一些缺點。例如，一 種方法需要使用昂貴對掌性原料（(r)_4_氰基_3_羥基-丁酸 乙酯）及低溫非對映選擇性硼烷還原。 圖式1概述揭示於美國專利6,476,235號之替代方法。 β，δ-二酮醋2在對掌性釕觸媒存在下，在酸性條件下之氫化 進行以得低產率二醇3及對C_3及c_5對掌性中心1:1順：反非 對映選擇率。 134270.doc 200920745
圖式1
關於初步物質，上述對轉變2至3之酮之非對稱氫化為已 知。然而’反應之複雜性在三羰基系統如2之情況下 會增加而時常造成不良立體選擇率。事實上，Saburi urg. (Tetrahedron，1997，1993 ; 49)及。
Chem. I"9，3d)之研究報告證實對二酮酯非對稱性氫 化之低至中非對映性_及/或對映性-選擇率。此外，文件揭 要高壓氫化及延長反應時間之事實使程序通常 不實際且無法補救安入 玉性、效率及成本為重要考慮之大規 核製造方法。 中心之立體仆風 租化學性以提供 要再設定二醇3内之C-3 間體（I)。此等步驟包括 134270.doc 200920745 ⑷3之分子内環化以提供内酯4 提供Μ不飽和内酿5;⑷稀丙基 ㈣内^除水以 ❺之面向性麥可(Micha·成以提供;和内 =奸内 氫解移除内酯ό内之烯^ ，及藉由 ⑴。 ^丙基或卞基部分以提供主要中間體 因二仍需要—種製備主要中間體⑴之方 :二便宜、以最低之轉變進行，及在良好產率及高準位： 對映選擇率中發生。 千m非 【發明内容】 本發明可配合此等及其他需求，其係關於—種式⑴之化 合物之製備方法
F
包括： (a)視需要在劉易士酸存在下於溶劑中使式之化合物與 接觸’其中 Μ 為 SiCl3、SiMe3、B(OH)2、 CuLi、MgBr、ZnBr、InBr、SnR3，其中尺3為（c,-C6)烧 基’以得式（III)之化合物： 134270.doc 200920745
F F
R O ， (b)式（III)之化合物在鹼存在下使用 〇 ’其中X為Cl 、Br、I或 〇 ，而R為H、（Ci-C6)烧基或本基’或 丙烯醯基活化酯類似物，轉化成式（IV)之丙烯醯酯；
(c)在溶劑内使丙烯醯酯（IV)與觸媒接觸以得5,6_二氫吡喃_ 2-酮 V ;
(d)藉由烯丙基或苄基醇之面向性丨，4_加成轉化式（v)之化 134270.doc -10- 200920745 合物成為式（νι)之化合物；
F F
及
(e)藉由氩解移除式（VI)之化合物内之烯丙基或苄基部分以 得式I之化合物。
F
VI R’ =苄基，烯丙基 I R'= Η 亦揭示一種式⑴之化合物之製備方法
F
”'ΌΗ 包括： 134270.doc -11 - 200920745 (a)視需要在劉易士酸存在下於溶劑中使式（π)之化合物與 / 接觸’其中 1^為 SlC13、SiMe3、b(〇H)2、CuLi、 MgBr、ZnBr、InBr、SnR3，其中尺3為（c丨_C6)院基，以 得式（VII)之化合物：
(b)藉由Mitsunobu反應在丙烯酸或丙烯酸類似物 乳 ’其中R為Η、（C^-C：6)烧基或苯基存在下，在驗存在下 將具有高烯丙基醇中心之相伴立體化學反轉之式（νπ) 化合物轉化成式（IV)之丙烯醯酯；
(c)在溶劑内使丙烯醯酯（IV)與觸媒接觸以得5,6_二氫吡嚼_ 2-酮 V ; 134270.doc 200920745
(d)藉由烯丙基或苄基醇之面向性1,4-加成轉化式（V)之化 合物成為式（VI)之化合物；
F F
/ %, 及 (e)藉由氫解移除式（VI)之化合物内之烯丙基或苄基部分以 得式I之化合物，
F
VI R'=苄基，烯丙基 I R'= Η ο 另揭示一種式（I)之化合物之製備方法 134270.doc 200920745
F
包括： ^在劉易士酸存在下於溶劑中使式⑼之化合物與 〜M 接觸，其中 Μ為 SiCl3、SiMe3、B(〇H)2、CuLi、
MgBr、ZnBr、InBr、滅3 ’其中心為（Ci C6)烧基以 得式（VIII)之化合物：
(b)自對映體混合物單離所欲對映體（VIII):
(c)式（III)之化合物在鹼存在下使用 0 ，其中X為 134270.doc • 14· 200920745
R
Cl、Br、I或 〇 ，而R為Η、（C丨-C6)烷基或苯基， 或丙晞醯基活化酯類似物，轉化成式（IV)之丙烯醯酯；
R (d)在溶劑内使丙烯醯酯（IV)與觸媒接觸以得二氫吡喃 2-v ；
F
R
⑷:面向性1，4,轉化式⑺之化合 及
OR， 134270.doc -15· 200920745 ⑴藉由氫解移除式（νι)之化合物内之烯丙基或苄基部分以 得式I之化合物，
亦提供一種式III化合物之製備方法
F
III 包括： (a)將式（II)之化合物與丙二烯硼酸酯接觸以得式（XI)之化 合物：
F F
及 134270.doc -16- 200920745 (b)式（XI)化合物之氫化以提供式III之化合物，
F
亦提供一種式VII化合物之製備方法，
F
VII 包括：
(a)將式（II)之化合物與丙二烯硼酸酯接觸以得式（XII)之化 合物：
F F
及 (b)式（XII)化合物之氫化以提供式（VII)之化合物， 134270.doc -17- 200920745
F
亦提供一種式VIII化合物之製備方法，
F
VIII 包括： (a)將式（II)之化合物與丙二烯硼酸或丙二烯硼酸酯接觸以 得式（XIII)之化合物：
F F
及 (b)式（XIII)化合物之氫化以提供式VII之化合物， 134270.doc -18- 200920745
F
亦提供一種式in之化合物，
F
亦提供一種式VIII之化合物，
F
亦提供一種式VII之化合物， 134270.doc -19- 200920745
F
亦提供一種式IX之化合物， 亦提供一種式IV之化合物，
亦提供一種式X之化合物， 134270.doc 20- 200920745
亦提供一種式χι之化合物，
F
亦提供一種式XII之化合物，
F
亦提供一種式XIII之化合物， 134270.doc -21 - 200920745
F
如本文所揭示，頃發現5,6二氫吡喃_2_酮（v)可在均相觸 媒存在下藉由溫和有效單步驟環閉置換反應自丙烯醯酯 (iv)便利地獲得。此反應在溫度為約低於6〇。〇及大氣壓力 下以良好產率進行。因此，本發明方法較習知方法大規模 上更安全及更有效，因為其可避免特定高壓設備之需求。 此外，需要最少轉變數目以倂入c_3羥基，而轉化式（π)化 合物至主要中間體⑴所需之步驟總數成為最少。此外，本 么明方法可避免使用昂貴對掌性原料氰基_3_羥基_ 丁奴甲酯）’及低溫非對映選擇性硼烷還原，如製備主要 中間體（I)之先前方法所需。 定義 (CVC6)烷基意指直鏈與支鏈基；但意指各個基如”丙基，, 僅涵盍直鏈基，特指支鏈異構物如，，異丙基，，。因此，（c〗_ C6)烷基可為甲基 '乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁 基、第二丁基、戊基、3_戍基或己基。 本文所用之術語"約”意指品質、條件或量，意指與品 質 '條件或量相關朗之值幾乎正確，或幾乎或多或少如 註明者。 134270.doc -22- 200920745 :農产' 特定值（例如，有關反應溫度、時間、 範^十量）提供由二個端點界定之範圍時，希望該 ::涵盍端點及所有真正值，端點間之分數與整數。 本發明方法 關於初步物質’本文揭示由本發明製備之化合 多個對掌性中心並可存在於其中及以光學活性與: =式使用或單離。_，須知本發明方法可產生任何消 :::予活性形式’或其混合物，如本文所述。亦須知本 ^明產物可作為消旋、對映性或非對映性形式或其混合物 早離。該產物之純化與特性化程序為熟習此技藝者已知， 並包括再結晶技術以及對掌性層析分離程序及其他方法。 士文揭示之本發明方法概述於圖式2。雖然其敘述所欲 對掌性系列之合成，但圖式2所揭示之反應順序必要時可 改正（即，使用對掌性對非對掌性辅助物、劉易士酸或配 位體，端視反應類型而定）以提供對掌性與非對掌性產 物。 134270.doc -23- 200920745 圖式2
F
步驟a-1
步驟b F
本發明方法開始用步驟（a)或步驟（a-l)/(a-2)。在步驟（a) 中，醛（II)之烯丙化提供高烯丙醇ΙΠ。在步驟（a-l)/(a-2) 134270.doc -24- 200920745 中，丙二烯硼酸酯之加入醛（π)可提供高丙炔醇幻。步驟 (a-2)中之高丙炔醇以^之氫化可提供高烯丙醇η】。 在步驟(b)中，使化合物(m)内之羥基與丙烯醯氯反應以 提供丙烯醯酯IV。在步驟（c)中，環閉置換反應可提供主要 中間體V。在步驟（d)中，保護作為對應节基或烯丙醚之c_ 3羥基被立體選擇性附加至化合物v。保護基之移除及氫解 可提供化合物I。 圖式2揭示之合成順序詳述於下段。 步驟（a) 在本發明方法之步驟⑷中，醛（II)使用，其中m 為 Sici3、SiMe3、B(OH)2、CuLi、MgBr、ZnBr、inBr、
SnR3 ’其中R3為(C丨_C6)烷基’實施烯丙化’以提供高烯丙 醇ΙΠ。進行醛之烯丙化之方法對熟習此技藝者為已知並可 廣泛取得’通常使用格里納德（Grignard)試劑（例如，漠化 烯丙基鎂)或格里納德試劑類似物如烯丙基鋅、烯丙基硼 烷(如烯丙基一氫硼烷)、烯丙基硼酸酯、烯丙基銅酸鹽、 稀丙基錫（稀丙基二正丁基錫院）、稀丙基石夕烧（如稀丙基三 氯矽烷或烯丙基三甲基矽烷)或烯丙基銦試劑。根據化學 文件之兄載’製備與使用此等試劑之方法對熟習此技藝者 為已知。許多亦為商業上可得。 剷易士駄視而要可用以調節非對稱誘導及/或調節丙烯 化反應{吏用劉易士酸為有機合成中已知。參照
Yamamoto，有機合杰夕热,H , 恢口成之釗易士酸（2〇〇2)。在本發明方法之 非對軍f·生具體例中，非對掌性劉易士酸可用以催化婦丙化 134270.doc -25- 200920745 方法如圖式3所述，以提供高烯丙醇（viii)作為消旋混合 物。在此系列中，所欲對映體（叫可使用熟習此技藝者可 行之程序，例如，藉使用對掌性固定相之層析分離或藉成 立的再結晶技術之消旋形式之解析來單離。 圖式3
III
C 在圖式2步驟⑷之另—具體例中，對掌 :控：對映選擇率以及調節方法。在本發明之一具體例 用於原處產生自三演化硕及（叫^二胺基-^-二 本土乙坑雙甲苯績醯胺衍生之劉易士酸 欲s異構物之對映過量，如圖式2所示。&供94.4/。所 二二：驟⑷之另一具體例中，如圖式4所述，反向對 變體中，Γ可措選擇適當對掌性劉易士酸合成。在此反應 化In/物（VII)容易在熟w此技藝者可行之條件下轉 化成較佳對映體⑽。例如，在三苯鱗、第三丁基麟等、 134270.doc -26- 200920745 一乙基偶氮叛化物或等價試 + , ' ^如二-異丙基二偶氮羧化物 或1，1'(偶氮二羰基）二六氫比
、义比°定，以及羧酸如苯甲酸、甲 酸或醋酸存在下，（VII) M j Mitsunobu型反應可提供酯Ilia。 ί可在熟習此技藝者可行之還原或水解條件下轉化成 向稀丙醇（111)。或者，丙稀酸可用作·議。㈣劑系統之 酸成分以提供高烯丙醇（ΙΠ)於—罐中。 圖式4
A CH=CH2 (III) MsCl 或TsCI 胺鹼 2. AcO- 3. 水解或[H] ί Η
-Ν-^/ Λ R 0 Me>~Me R= Me, H, IX Ph,或 ,&物（Vl1)轉化成化合物（in)之替代方法亦敘述 於圖式4中並需要，例如曱磺醯化或曱苯磺醯化等將 化σ物（VII) 0之醇部分轉化成離基如甲績醯化鹽或甲苯續 醯化桌才妾著用·當氧親核物如冑酸醋之親核移位以提供 酉曰。S曰之還原或水解提供化合物III。熟習此技藝者可容易 實施對進行此轉f順序之方法。 /員fJ易：±r酸在在有些情況下，如當稀丙基三氣石夕烧在 134270.doc -27- 200920745 胺基醇或二胺存在下使用時，其不需要反應成分。參照
Kinnaird等人 ’ J. Am. Chem. Soc. 2002，124，7920。亦須 知當使用烯丙基三氯矽烷時，反應在劉易士鹼存在下進 行。參照 Denmark 等人，J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 9488 ° 在本發明方法步驟（a)之一具體例中，烯丙化反應成分之 化學計量通常大約為： 1.0當量醛； 、 1.05-1.5當量劉易士酸；及 1.05- 1.5當1烯丙基格里納德試劑或烯丙基格里納德等 效試劑。 在本發明方法之另一具體例中，烯丙化反應之化學計量 通常大約為： 1 ·0當量酸； 105-1.3當量劉易士酸；及 1.05- 1 3 ^ 旦 C .田里歸丙基袼里納德試劑或烯丙基格里納德等 效試劑。 ::發明方法之另一具體例中’烯丙化反計量 通常大約為： L0當量醛； i·05·1·2當量劉易士酸；及 田里烯丙基格里納德試劑或烯丙基格里納德等 欢誠劑。 在本發明方 >之一具體例令，二氯甲烷内醛之濃度通常 134270.doc -28- 200920745 大約為0.05至0.125 mM。 在本發明方法之另一具體例中，二氯甲烷内醛之濃度通 常大約為0.075至〇.1〇 mM。 在本發明方法之另一具體例中，二氯曱烷内醛之濃度通 常大約為0.08至〇.〇9 mM。 稀丙化反應之溫度通常範圍為約_78〇C至約室溫或25。匸。 烯丙化反應所需之時間通常範圍為約丨2至約24小時，或 直到傳統分析技術如TLC或HPLC顯示反應已經完成。
通常’稀丙化反應之時間與溫度參數端視反應濃度及化 于什置而定。熟習此技藝者可容易調整所需反應參數以使 以逐次操作為主之反應產率最適化。 在使用於原處產生之對掌性劉易士酸之典型程序中， (S，S)-1，2-二胺基_;ι，2-二苯基乙烷雙甲苯磺醯胺溶解於極性 非質子性溶劑内。可用於本發明方法第一步驟之極性非質 子性溶劑包括，例如，二氣甲烷、氯仿、丨，丨，1三氣乙烷' U，2三氯乙烷等。通常，使用二氯甲烷。然後，對掌性輔 助物於溶劑内t混合物冷卻至(TC及在足以保持反應溫度 在〇°c之速率下滴入ΒΒΓ3。所得混合物在下攪拌1〇分 鐘，然後加溫至室溫，攪拌另外40分鐘，然後在真空中= 縮。殘餘物溶解於溶劑如二氯曱烷中，爯+ 丹-人在真空中濃縮 〜叫、％冷浒於二氯曱烷内， 所得混合物冷卻至〇〇C。烯丙基金屬試劑如三丁美錫浐力 入此冷卻過反應混合物内，其後，所得 ^ 寸吧合物加溫至周g 溫度並攪拌約1至約4小時。混合物冷彻5 。 /8 C，滴入g 134270.doc -29- 200920745 然後，攪拌混合物另外12至24 解於二氯甲垸内之越（Η)。 小時。傳統作業及純化可得所欲產物。 步驟（a)替代：步驟（a_1}及（a2) 步驟（a)之替代敘述於步驟（a-1)及步驟（a-2)並涉及丙二 烯硼酸酯加入醛（II)以提供高丙炔醇XI，接著氫化。 步称（a-1) 丙一烯硼酸酯與醛之反應，明確而言，使用對掌性丙二 烯硼酸酯於對映選擇性合成中為熟習此技藝者已知。參照 R. Haruta，M. Ishiguro，N. Ikeda&H.Yamamoto.J.Am.
Chem. Soc. 1982, 104, 7667 ; N. Ikeda及 H. Yamamoto. j. Am. Chem. Soc· 1986, 108, 483 ; E. J. Corey，C.-M. YU及 D.-H. Lee_ J. Am. Chem. Soc. 1990, 1 12，878。 在非對掌性上下文中，醛（II)用丙二烯硼酸之處理，如 N. Ikeda及 H. Yamamoto. J. Am· Chem. Soc. 1986，108所述 般製備，產生高丙炔醇XIII，如圖式5所述。 圖式5 K Η
在對掌性上下文中，端視所用之對掌性輔助物而定，可 製備高丙炔酸（XI)或（XII)，如圖式6所述。例如，如R. 134270.doc -30- 200920745
Haruta，M. Ishiguro, N. Ikeda 5W. 1982，104，7667 或 N. Ikeda&H.Yamamoto.J.Jw. C/zem· 5W· 1986，108, 483所述，加入使用（+)-酒石酸二烷 醋如二乙酯、二-異丙基、二環戊基、二薄荷基、二環十 二烷或二-2,4-二曱基-3-酒石酸戊酯自丙二烯硼酸產生之對 掌性丙二稀蝴酸酯可產生高丙快酸XI。使用（_)_酒石酸二 烧酯提供高丙块酸XII。其他方法之變例為熟習此技藝者 已知並包括’例如’敘述於E. J. Corey，C.-M. Yu及D.-H. Lee. J.C/zem. Soc. 1990，1 12, 878之程序。 圖式6
XI Ra= OH, Rb= Η ΧΜ Ra= Η, Rb= OH 在典型程序中，丙二烯硼酸可與（+)_酒石酸二乙酯於四 氫 ρ夫喃内結合’如 N. Ikeda及 H. Yamamoto. J. c/zew 1 986，1 08所述。四氫呋喃可在真空中除去，留下丙二 烯硼酸酯，其可使用而不用進一步純化。醛（π)可在約_8〇 。(：至約-l〇°C下加入丙二烯硼酸酯於甲笨等内之溶液内。 傳統作業（萃取於二乙醚内、經硫酸鎂乾燥及在真空中濃 縮）及純化（矽膠柱式層析術）會產生高丙炔醇又〗。除了使用 (-)_酒石酸二乙g旨以外，相同程序產生高丙块醇XH。 134270.doc 31 200920745 步驟（a-2) 高丙炔醇（XI)之氫化提供高烯丙醇ΠΙ。實施氫化之條件 為熟習此技藝者已知並可在雜相條件或均相條件下實施。 已知為媒之雜相觸媒，其為鉛改質鈀 <化〇3觸 媒，通常用於此轉變（參照H. LincUar and R Dubuis 办W/z. 1973, V, 880)。 步驟（b)
方法之步驟（b)令 高烯丙醇（III)當與 其中X為C卜Br'I或 〇 ’而R為Η、（CVC6)烷基或苯 基反應時，或當與丙烯醯基活化酯類似物反應時，在鹼存 在下，轉化成丙浠酿酯（IV)。"丙稀醯基活化酯類似物，， 思指丙稀醯基混合酐’其中X為位阻部分如
其
亦思指自氣曱酸鹽或自羰基二_咪唑產生之丙烯醯基混合 酐。醇與酸性氣、酐或混合酐之反應為熟習此技藝者已知 (參照’例如，junzo 〇tera，酯化：方法、反應及應用，
Wiley-VCH，Weinheim , 2003)。通常，反應需要在催化量 之4-(二甲基胺基）吡啶（DMAp)存在下，使用胺如三乙胺、 二-異丙基乙胺、DBU或DBN等。轉變順利進行而不用保 護酿胺氮。替代程序亦可使用，如依靠使用碳二亞胺偶合 試劑。 在本發明方法之一具體例中，酯化反應中反應成分之化 134270.doc -32- 200920745
1 ·〇5-1·5 當量 丙烯醯氣；
在本發明方法之另一具體例中，反應之化學計量通常大 約為： 1.0當量高烯丙醇； 1·1-1 ·4當量丙烯醯氯； m·4當量胺鹼；及 〇·15-0·4當量 DMAP。 在本發明方法之另一具體例中，反應之化學計量通常大 約為： i.o當量高烯丙醇； ^5-1.3當量丙烯醯氣； i·15-1·3當量胺鹼；及 〇·2-0.3 當量 DMAP。 在本發明方法之一具體例中，二氣甲烷内丙烯酸酯之濃 度通常大約為0.01至〇〇5 mM。 在本發明方法之另一具體例中，二氯曱烷内丙烯酸酯之 濃度通常大約為〇.〇15至〇 〇45 mM。 氯曱烷内醛之濃度通 在本發明方法之另一具體例中 常大約為0.02至〇.〇4 mM。 室溫，或約-5°C至約20°C。 酯化反應之溫度通常範圍為約 134270.doc -33 - 200920745 反應所需之時間通常範圍為約4至約24小時，或直到傳 統分析技術如TLC或HPLC顯示反應已經完成為止。 通常，反應之時間與溫度參數端視反應濃度及化學計量 而疋。熟習此技藝者可容易調整所需反應參數以使以逐次 操作為主之反應產率最適化。 在典型程序中，5-(4-氟-苯基）-丨_(3_羥基-己_5_烯基）_2_ 異丙基-4-苯基-1H-吡咯_3_羧酸苯基醯胺（ΠΙ)溶解於極性非 貝子性浴劑如二氣甲烷内。反應冷卻至5。〇，加入胺鹼如 二乙胺，連同催化量之4_(二甲基胺基）吡啶（DMAp)。溶解 於二氯甲烷内之丙烯醯氯緩慢加入此冷卻過反應混合物 内。必要時，可加入附加三乙胺及/或DMAp以驅動反應完 成。反應混合物猝熄、作業及在傳統條件下純化以提供 IV。 步驟（C) 在本發明方法步驟（c)中，丙烯醯酯（IV)在均相有機金屬 觸媒存在下進行環閉置換以提供5,6_二氫吡喃_2__IV。為 了進行環閉置換反應，許多金屬觸媒皆可行，包括，例 如’商業上可得雙（三環己基膦）苯亞甲基釕（IV)二氯化物 A(”Grubbsn觸媒）’在Ti(〇-iPr)4存在或不存在下（G. C. Fu and R. H. Grubbs，J. dw. C/zem. *Soc·, 1992，114，5426 ;亦 參考 A. K. Ghosh and H. Lei，J. 容.C/zem.，2000, 65, 4779 及本文引述之參考物；Grubbs, R. H. and Chang，S.， Ze"·，1998，54，4413; Cossy，J·, Pradaux，F.及 BouzBouz, S.5 〇rg. Lett., 2001, 3, 2233; Held, C., Frohlich, 134270.doc -34- 200920745 R.及 Metz，P.，C/zew. /πί. 2001，40，1058;
Reddy, Μ· V·，Rearick, J. P·，Hoch, N.&Ramachandran,P. V., Org. Lett., 2001, 3, 19; P. V. Ramachandran, Μ. V. Reddy,及 H. C. Brown, J. Indian. Chem. Soc., 1999，76, 739; Greer, P. B.及 Donaldson, W. A., Le"·, 2000, 4 1，3801; Ghosh, A.及 Wang, Y. Teira/zet/r⑽ Le"., 2000, 41，23 1 9; Ghosh, A.及 Bilcer, G.，Tetrahedron Lett., 2000, 41, 1003; Ramachandran, P. V·，Reddy, Μ. V.,及 Brown, H. C., Ghosh, A. Wang, Y. Tetrahedron Lett., 2000，41, 583; Ghosh, A.，及 Liu, C.，Chem. Commun., 1999, 1743; Ghosh, A. K., Capiello，J.,及 Shin, D. Ghosh, A.及 Wang, Y. Tetrahedron Lett., 1998, 39, 4651; Reddy, Μ. V., Yucel, A., Ramachandran, P. V., J. Org. Chem., 2001, 66, 2512)。
用於本發明方法之置換反應之替代性觸媒為B， (FgCLMeCO///",
134270.doc •35 200920745 參考，例如，Schrock，R. R.，Murdzek，J. S.，Bazan, G. C.，Robbins, J·，DiMare，M·，及0'1^呂311，]\4.8.，/.^(所· Chem. Soc. 1990, 1 12, 3875; Bazan, C., Khosravi, E., Schrock R. R., Feast, W. J., Gibson, V. C., O'Regan, Μ. B., Thomas, J. K.5 Davis, W. M., J. Am. Chem. Soc., 1990, 1 12, 8378; Bazan, C., Oskam, J. H., Cho, Η. N., Park, L. Y., Schrock, R. R., J. Am. Chem. Soc., 1991, 1 13, 6899.
附加替代性反應方法可於原處產生觸媒，如提供於 Morgan, J. P.及 Grubbs，R. H.，Ze"·, 2000，2，3153; Huang，J.，Stevens, E. D·, Nolan，S. P.，Petersen, J. L., J.
Am. Chem. Soc., 1999, 121, 2674; Furstner, A., Thiel, O.,
Ackerman, L.，Schanz，H.-J·及 Nolan, S. P. J. C/zew.， 2000，65, 2204)。該觸媒包括，例如，
在本發明方法之一具體例中，反應成分之化學計量通常 大約為： 1 ·0當量丙烯酸酯；及 0.025-0.075當量觸媒。 在本發明方法之另一具體例中，反應之化學計量通常大 約為： 134270.doc -36- 200920745 1.0當量丙烯酸酯；及 0·04_0·06當量觸媒。 在本發明方法之另一具體例中，反應之化學計量通常大 約為： 1. 〇當量丙烯酸酯；及 〇·〇45~〇·〇55當量觸媒。 在本發明方法之—具體例中，二氯甲烷内丙烯酸酯之濃 度通常大約為〇.〇5至0.125 mM。 f
在本發明方法之另一具體例中，二氯曱烷内丙烯酸酯之 漠度通常大約為0.08至〇11 mM。 在本發明方法之另一具體例中，二氯曱烷内醛之濃度通 常大約為0.09至0.10 。 置換反應之溫度通常範圍為約25〇c至約5〇。〇。 反應所需之時間通常範圍為約4至約24小時，或直到傳 統分析技術如TLC或GC顯示反應已經完成為止。 通常，反應之時間與溫度參數端視反應濃度及化學計量 而疋热白此技藝者可容易調整所需反應參數以使以逐次 操作為主之反應產率最適化。 在一典型程序中，（IV)溶解於二氯甲烷内。混合物在真 空下脫氣，然後用氮純化。然後，混合物加溫至回流，加 〒Cy3
cl/々",.I ci*^Ru=\^ 入脫氣的二氯曱烧内之Grubb's觸媒a PCy3 Ph (CAS # 1246047-72-3)。使混合物在回流下攪拌約12至約24 134270.doc -37- 200920745 小％。在傳統程序下之作業及純化可提供v。 特別是當使用均相觸媒時，藉由此環閉反應對（v)之方 法之優點包括： •需要較小量觸媒，由於通常高轉換數之均相觸媒，增 加效率及減少轉變之總成本； 曰 •以最低量溶劑進行生產規模反應之能力，因而降低浪 費管理需求及環保關係； 在至溫及大氣壓力下進行反應之能力，因而減少使用 特定加壓生產規模裝置，並簡化作業程序；及 .整體降低立體選擇性製造化合物所需之合成步驟之數 目0 步驟（d) 本發明方法之步驟⑷揭示於美國專利M76,235號(對應 於 USSN 1〇/〇15,558，2002年 7 月 22 日核准）。 步稱（e) 本發明方法之步驟⑷揭示於美國專利M76,235號（對應 於USSN 10/015,558，年7月22日核准）提供ι，其為對 亞特伐斯汀之先質 【實施方式】 實例 希望下列實例例示本發明之各種具體例，但不希望限制 其範圍。 實例1 -異丙基-4-苯基-1H- 5·(4·氟-苯基；羥基_己_5_烯基）_2 134270.doc 200920745 I»比洛·3·缓睃苯基醯胺（IH)之製備
III 燒瓶裝入1.25克（2.4宅莫耳，1，14當量）（；§，8)-1，2-二胺基-1，2-二苯基乙烷雙-曱苯磺醯胺，接著裝入2〇毫升ch2C12。 所得混合物冷卻至0 °C，滴入2.0毫升（2 · 3 3毫莫耳，1.1當 量）ΒΒι：3。反應在〇 C下攪拌1 〇分鐘，然後加溫至周圍溫度 並攪拌另外40分鐘。反應混合物在真空中濃縮並溶解於8 毫升CHAb内及在真空中濃縮。2〇毫升ch2C12再加入反應 混合物内，所得溶液冷卻至〇它。〇 75毫升（2.3 1毫莫耳， 1.1當量）烯丙基三丁基錫烷加入冷卻過反應混合物内，其 後’混合物加溫至周圍溫度並攪拌2小時。反應冷卻至_78 °C並滴入0.96克（2.1毫莫耳，1.〇當量）溶解於2 5毫升 CH2CI2内之醛（II)。在3小時後，滴入另外〇 5克溶解於2 5 毫升CH2Cl2内之醛並攪拌隔夜。反應係藉加入10毫升pH 6·2磷酸鹽猝熄。有機層係用1 〇毫升飽和水性氣化鈉洗 蘇’然後縮合。所得混合物溶解於丨〇毫升ch2Ci2内並用4〇 毫升庚烷稀釋。對掌性二胺基輔助物以97%產率回收。過 濾物用20耄升33%水性KF攪拌以除去錫鹽。有機層經 MgS〇4乾燥並縮合’接著溶解於5〇毫升以〇心内，過濾並 I34270.doc -39· 200920745 再縮合。此重複用附加12毫升EtOAc且最後縮合以得0·98 克（95%產率）油。LC-MS API-ES負性離子化Μ 496.3&Μ-1 495.3’1^(3-]\48人？148正性]\/[ 496.3及]\4+1 497.3。 實例2 丙烯酸1-{2-丨2-(4-氟-苯基）-5-異丙基-3-苯基-4-苯基胺甲醯 基-吡咯-1-基】-乙基卜丁 _3·烯酯（IV)之製備
燒瓶裝入0.98克（1.98毫莫耳，1當量）5-(4-氟-苯基）-1-(3-羥基-己-5-烯基）-2-異丙基-4-苯基-1H-吡洛-3-羧酸苯基醢 胺（III)及10毫升CH2C12。反應冷卻至-5°C，加入0.33毫升 (2.38毫莫耳，1.2當量）三乙胺及0.048克（0.396毫莫耳，0,2 當量）4-(二甲基胺基）吡啶。0_ 19毫升（2.38毫莫耳，1.2當 量）溶解於10毫升CH2C12内之丙烯醯氯緩慢加入冷卻過反 應混合物内。附加0.33毫升三乙胺及0.048克4-(二曱基胺 基）吡啶加入反應混合物内，接著加入〇· 19毫升溶解於3毫 升CH2C12内之丙烯醯氣。反應係用20毫升水性NaHC03猝 熄。有機層用20毫升水性NaHC03、接著飽和水性NaCl洗 滌、經MgS〇4乾燥及在真空中濃縮以得0.9克（88%產 率）(IV)作為有機固體。 134270.doc • 40- 200920745 HPLC保持時間17.0分鐘波長在254 nm。乙腈：水 w/0.1% 甲酸 60:40(0至 5分鐘）100:0(1 5至 22 分鐘）60:40(25 分 鐘），YMC ODS-AQ S5 ; 120 A ; 4.6x250毫米；流速在 1 毫 升/分鐘及柱溫在30°C。 實例3 5 - (4 -氣-苯基）-2 -異丙基- l- [2-(6 -氧-3，6 -二氮-2 Η - p比喃-2 -基）-乙基]-4-笨基-1Η-吡咯-3-羧酸苯基醯胺（V)之製備
燒瓶加入0.9克（0.8毫莫耳，1當量）於45毫升CH2C12内之 丙烯酸酯。混合物在真空下脫氣一次，然後氮脫氣。反應 加溫至回流。0.035克（0.04毫莫耳，0.05當量）於5毫升脫氣 溶劑内之GruWs觸媒（CAS #1246047-72-3)加入反應混合 物内。反應在回流下攪拌19小時。縮合混合物並實施用 10% EtOAc/庚烷，以梯次增至40% EtOAc/庚烷洗提之矽膠 閃蒸層析術。在縮合適當餾份後，單離0.3克白色固體 (72%產率）。 HPLC保持時間13.3分鐘波長在254 nm。乙腈：水w/0.1°/〇 曱酸60:40(0至5分鐘）100:0(15至22分鐘）60:40(25分鐘）， YMC ODS-AQ S5 ; 120 A ; 4.6x250毫米；流速在 1 毫升/分 134270.doc -41 - 200920745 鐘及柱溫在30°c。 對掌性HPLC分析己烷··異丙醇9〇··ΙΟ chirapalc AD ; 4.6x250毫米；流速在1毫升/分鐘及柱溫在π。。。 (S)保持時間16.6分鐘 (R)保持時間19.1分鐘 比率為 97.22:2.78 94.4%對映過量。 雖然以引例方式單獨併 入所有專 例及技術 以外，可 早獨倂入，本文以引例方式 利及專利文件。本發_ i i 不知明參照各種特定及較佳罝 說明。然而，須知在不 "
脫離本發明之精神及範 對其作各種改變及改良。 L 134270.doc -42-

Claims (1)

  1. 200920745 十、申請專利範圍： 1. 一種式III化合物之製備方法， F
    / 包括： (a)將式（II)之化合物與丙二烯硼酸酯接觸以得式（XI)之化 合物： $ \
    及(b)式（XI)化合物之氫化以提供式ΙΠ之化合物， F
    2· 一種式VII化合物之製備方法， 134270.doc 200920745 F
    包括： (a)將式（II)之化合物與丙二烯硼酸酯接觸以得式（XII)之 化合物：
    及 (b)式（XII)化合物之氫化以提供VII， F
    3. 一種式VIII化合物之製備方法， 134270.doc -2- 200920745 F
    VIII 包括： (a)將式（II)之化合物與丙二烯硼酸或丙二烯硼酸酯接觸 以得式（XIII)之化合物：
    F F
    及 (b)式（XIII)化合物之氫化以提供VII， F
    134270.doc 200920745 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    134270.doc
TW097134271A 2003-04-14 2004-04-12 Process for preparing 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-((2R,4R)-4-hydroxy-6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl)ethyl]-2-isopropyl-4-phenyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid phenylamide TW200920745A (en)

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