JP2016533374A - 吃音を治療するための融合ベンズアゼピン - Google Patents

Abstract

本発明は吃音の対象を治療する方法を含んでいる。当該方法は、（ａ）治療を必要とする対象を識別すること、（ｂ）治療有効量のＤ１／Ｄ５受容体アンタゴニスト、Ｄ１／Ｄ５受容体部分アゴニスト、またはその混合物を含む組成物を当該対象に投与するステップを含むことができる。例えば、Ｄ１／Ｄ５受容体またはアンタゴニストは、エコピパムまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、水和物、プロドラッグ、構造類似体、代謝物、または多形体であることができる。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１３年１０月１８日に出願された米国特許仮出願第６１／８９２，８４１号の出願日の利益を主張する。米国特許仮出願番号６１／８９２，８４１号の利益を主張することができる任意の米国出願のために、それ以前に提出された出願の内容は、参照によりその全体が本明細書に援用される。

本発明は、吃音を患う対象を治療する方法に関するものであり、より具体的には、融合ベンズアゼピンで吃音を治療することに関する。

国際疾病分類２０１０（ＩＣＤ−１０）によると、どもりとも呼ばれる吃音は、「音、音節もしくは単語を頻繁に繰り返すこと、または引き延ばすこと、または発話のリズミカルな流れを乱す口ごもりや休止を特徴とする発話」として定義されている。吃音は、発話の流暢性を顕著に乱す障害として分類されている。典型的に、この障害は、繰り返される調音運動、例えば、は、は、は、はなす）、及び／またはつまる調音運動（例えば、わわわ、わたしのもの）がある。不意の発声（例えば「ええと」または「たぶん」）が多い。口頭による表れは、顔をくしゃっとしかめる、目をパチパチさせる、筋肉の緊張、首を振る、話すことに苦労することを含む非言語的な表れを伴うことがある。これらの行動は、吃音の重症度を最小限に抑えるためのよく知られたアプローチになり得る。吃音の人は精神的苦痛を経験することが多く、不安によって、楽しく実りを得るであろう教育状況や社会状況を避けることがある。

吃音の神経生理学的基礎は、他の運動障害といくつかの類似性があると考えられている。特に、吃音は皮質、線条体、淡蒼球、及び視床（皮質−線条体−淡蒼球、視床またはＣＳＰＴ回路）との間の１つ以上の回路に、異常なシグナル伝達が発生することによって生じる場合がある。回路モデルによると、過剰なドーパミン活性が、発話を制御する筋肉の運動を（Ｄ１受容体で）不必要に増加させ、逆にドーパミンの遮断が（Ｄ２受容体で）不必要な運動を促進することを示している。クロザピン、オランザピン、アセナピン、及びリスペリドン等の知られているＤ２アンタゴニストによって、吃音が誘導され（Grover et al., 2012; Bar et al., 2004; Yaday, 2010; Maguire et al., 2011）、メチルフェニデート等のＤ２を好むドーパミンアゴニストが吃音を和らげることが報告されている（Devroey et al., 2012）。

吃音を治療するための公認されている政府規制当局によって承認された治療薬は知られていない。大部分の患者は行動療法で治療されている（Blomgren, Psychol. Res. Behav. Management, 6:9-19, 2013を参照）。薬物療法が重度の患者に使用される場合、典型的には、不安を治療するための医薬品を含む（例えば、Maguire et al., J. Clin. Psychopharmacol. 30:48-56, 2010を参照）。これは、ストレスが吃音を悪化させるという観察と、ストレスを軽減すれば症状がいくぶん緩和されるという仮定に基づいている。
吃音に関するいくつかのレビュー論文を入手できる。例えば、Boyd et al., J. Clin. Psychopharmacol., 31:740-744, 2011; Ingham, et al., J. Fluency Disord., 28:297-317, 2003; Maguire et al., Expert Opin. Pharmacother., 5:1565-1571, 2004; Kraft and Yairi, Folia Phoniatrica et Logopaedica, 64:34-47; Ashert and Wasson, Journal of American Osteopathic Association, 111:576-580; Newbury and Monaco, Neuron, 68:309-320; Prasse and Kikano, American Family Physician, 77:1271-1276, 2008; Buchel and Sommer, PLoS Biology, 2:159-163; Bothe et al., American Journal of Speech-Language Pathology, 15:321-341, 2005; Costa and Kroll, Canadian Medical Association Journal, 162:1849-1855, 2000; and Ashert and Wasson, Journal of American Osteopathic Association, 111:576-580, 2011）。

Grover et al., 2012; Bar et al., 2004; Yaday, 2010; Maguire et al., 2011

発明の概要
本発明は、部分的には、ＣＳＰＴ回路障害に関連する１つ以上の兆候または症状を治療する（例えば寛解させる）ときに、選択的にＤ１／Ｄ５受容体に結合し、次にＤ１／Ｄ５受容体のドーパミンのアクセスを阻害する化合物を使用することに基づく。一実施形態では、その徴候または症状は吃音である。したがって、本発明は、吃音またはどもる対象を治療する方法を含む。当該方法は、（ａ）治療を必要とする対象を識別し、（ｂ）対象に、治療有効量のＤ１／Ｄ５受容体アンタゴニスト、Ｄ１／Ｄ５受容体部分アゴニスト、またはそれらの混合物を含む組成物を投与するステップを含むことができる。対象はヒトであり、任意の年齢であってもよい（例えば、２〜４歳の幼児、子供または約１７、１８、２１歳の青年、または少なくとも１７、１８、２１歳の年長者）。すべての年齢、民族、文化の世界人口の約１％が吃音であり、任意の年齢または人種の患者を、本明細書の記載のように治療することができる。

治療を必要とする対象は、発達性、神経性または心因性吃音（後の２つは獲得性吃音とも呼ばれる）を有していると診断されてもよい。発達性吃音は、通常、単語の始まりで発生し、二次的行動は獲得性吃音よりもより顕著になり得る。発達性吃音は、広範な発話や言語の発達期間中に現れる。約３〜８歳にかけて徐々に発症し、自然緩解は約４年以内に生じる可能性がある。少数の子供の中には、発話療法によって自然緩解や緩和がなく、さらなる治療介入を必要とする持続性の発達性吃音が続く。

他の実施形態では、治療を必要とする対象は、脳の損傷によって誘発される神経原性吃音を有すると診断されている。より具体的には、神経性吃音は、頭部の外傷及び／または脳損傷、脳卒中または任意の種類の血管閉塞もしくは脳内出血（例えば脳内出血）、アルツハイマー病またはクロイツフェルト−ヤコブ病、または脳症から発症する可能性がある。心因性吃音は、単語の最初の音を速く繰り返すことを特徴とし、精神疾患または心的外傷の既往歴のある成人に見られる。したがって、治療を受けることができる患者は、脳損傷の二次的な吃音を発症する者や精神疾患または心的外傷で吃音を発症した者である。

Ｄ１／Ｄ５受容体アンタゴニストは、エコピパムまたは薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、構造類似体、代謝産物またはその多形体であることができる。本出願の過程で、我々は上のように列挙することがある。１つの項目だけ選択され、項目の組み合わせが選択され、列挙された項目の１つ以上が意図的に除外され得ることを理解されたい。例えば、本明細書に記載の有用な製剤として、エコピパム、エコピパムの薬学的に許容される塩、またはエコピパムの混合物及びその薬学的に許容される塩を上げることができる。さらに、これらの選択肢のいずれかは明示的に他の列挙された項目を除外することができる。例えば、本明細書に記載の有用な製剤はエコピパムを含むことができるが、その構造類似体を除外することができる。

投与される化合物（例えば、Ｄ１／Ｄ５受容体アンタゴニスト）、経口送達するために製剤化することができる（例えば、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇの単位剤形（例えば約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ、または約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ））。１日用量に関しては、投与される化合物（例えば、Ｄ１／Ｄ５受容体アンタゴニスト）は、約５ｍｇ／日〜約１００ｍｇ／日、約５〜約５０ｍｇ／日、または約５０〜約１００ｍｇ／日の用量で投与することができる。１日１回、または分割した用量で投与することができ、本明細書に記載の治療のいずれも、吃音を治療するために別個の「第２の」治療薬を投与するステップを含むことができる。例えば、本発明の方法は、行動療法、外科療法、または別個の薬物治療と共に、本明細書に記載される化合物の投与を含む。

本発明は、「使用」の観点から説明し、吃音の治療のための医薬品の調製に、本明細書に記載の化合物の使用を含むことができる。医薬品中の化合物は、Ｄ１／Ｄ５受容体アンタゴニスト、Ｄ１／Ｄ５受容体部分アゴニスト、またはそれらの混合物であることができ、本明細書でさらに記載されるように、特定の製剤とすることができる。

本発明の１つまたは複数の実施形態の詳細は、添付の図面及び以下の説明に記載する。本発明の他の特徴、目的及び長所は、以下の記述及び図面、及び請求項から明白となるだろう。

本発明は、部分的には、ＣＳＰＴ回路障害に関連する１つ以上の兆候または症状を治療する（例えば寛解させる）ときに、選択的にＤ１／Ｄ５受容体に結合し、次にＤ１／Ｄ５受容体のドーパミンのアクセスを阻害する化合物を使用することに基づく。一実施形態では、その徴候または症状は吃音である。したがって、本発明の方法は、吃音の患者に選択的Ｄ１／Ｄ５アンタゴニストを含む医薬製剤を投与することを含む。二次神経障害は、吃音を含む特定の重症度の発話障害から生じ、本発明の方法はまた、これらの下流の事象からの救済を提供することができる。本明細書に記載の治療方法は、行動療法、薬理学的療法、及び外科療法等のその他の療法と連結して実施することができ、これらの療法は、（例えば、脳損傷から生じる事象では）吃音の口頭及び／または非言語的徴候の頻度または重症度を軽減するか、患者の対応能力を高めるようにデザインされている。当該方法はまた、遺伝子検査の後または連結して実施することができる。いくつかの遺伝学的研究は、多くの染色体についてスパニングしながら、ゲノム全体の多数の遺伝子座との結合を同定した。いくつかの遺伝子とある特定の変異は、ＫｒａｆｔとＹａｉｒｉによって検討されている（Folia Phoniatrica et Logopaedica, 64:34-47, 2012; Newbury and Monaco, Neuron, 68:309-320, 2010も参照のこと）。付随する治療または方法はまた、画像化を含むことができる。ニューロイメージング及び特定のドーパミン受容体アンタゴニストを伴う研究は、吃音のドーパミン（ｈｙｐｅｒｄｏｐａｍｉｎｅｒｇｉｃ）起源の理論を支持している。吃音についてのいくつかの臨床試験は、種々の薬剤については実施されており、有効性の様々な程度を示した（Bothe et al., American Journal of Speech-Language Pathology, 15:321-341, 2005によって検討される）。癲癇、不安、及び抑うつ等の状態を治療するために認可された特定の薬剤は、吃音を治療するために使用されてきたが、これらの薬剤は、多くの場合、長期使用を困難にするほど重篤な副作用を有する。

本発明の方法での使用に適した組成物は、選択的にＤ１及び／またはＤ５受容体に結合する化合物及び当該化合物を含む医薬組成物を含む。当該技術分野で知られているように、ドーパミンは、中枢神経系内で活性の神経伝達物質であり、その受容体は、遺伝的構造に基づいて２つのファミリーに分類されており、サブタイプＤ１及びＤ５を含むＤ１ファミリー、サブタイプＤ２、Ｄ３及びＤ４を含むＤ２ファミリーがある（例えば、Civelli et al., Ann. Rev. Pharmacol.Toxicol. 32:281-307, 1993; and Emillien et al., Pharmacol. Therap. 84:133-156, 1999を参照）。

普遍的な許容基準はないが、化合物は、典型的に、その結合親和性が少なくとも１００倍以上異なるとき、別の受容体よりある受容体に選択的であると言われている。化合物は受容体での活動に応じて、アゴニストまたはアンタゴニストであると定義される。神経伝達物質のドーパミンに関して、純粋なアゴニストは、天然の神経伝達物質の作用を完全に模倣し、純粋なアンタゴニストは、自分自身のアゴニスト活動を有することなく、アゴニストの作用をブロックし、部分アゴニストは、受容体で、（天然の神経伝達物質で見られるものよりも少ないが）ある程度の固有の正の活動を示しながらも、いくつかの条件の下では、アゴニストの作用もブロックしながら、混合作用を表すことができる。

本発明の文脈において有用な化合物として、純粋及び／または選択的Ｄ１受容体アンタゴニスト、純粋及び／または選択的Ｄ５アンタゴニスト、純粋及び／または選択的Ｄ１／Ｄ５受容体アンタゴニスト、Ｄ１受容体の選択的な部分アンタゴニスト、Ｄ５受容体の選択的部分アゴニスト、及びＤ１／Ｄ５受容体での選択的部分アゴニストが挙げられる。当該化合物は、単独または任意の組み合わせで使用することができ、いくつかの実施形態では、組成物は、等しい、または等しくない量の２つ以上の当該化合物の混合物を含むことができる。

化合物は、以下の表の一般的な式に従っている。

当該化合物は、当技術分野で知られており、米国特許第４，９７３，５８６号に完全に記載されており、参照によりその全体が援用される。

一実施形態では、化合物は、エコピパムの代謝物または本明細書に記載の他の化合物であることができる。例えば、化合物は、エコピパムのデスメチル形態等のデスメチル化合物であり、ＳＣＨ ４０８５３のように当該技術分野で参照される。

より具体的には、化合物は次である。
１）６，７，７ａ，８，９，１３ｂ−ヘキサヒドロ−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−７−メチル−５Ｈ−ベンゾ［ｄ］ナフト［２，１−ｂ］アゼピン、
２）６，７，７ａ，８，９，１３ｂ−ヘキサヒドロ−２−ヒドロキシ−７−メチル−５Ｈ−ベンゾ［ｄ］ナフト［２，１−ｂ］アゼピン
３）６，７，７ａ，８，９，１３ｂ−ヘキサヒドロ−３−クロロ−２−ヒドロキシ−７−メチル−５Ｈ−ベンゾ［ｄ］ナフト［２，１−ｂ］アゼピン
４）６，７，７ａ，８，９，１３ｂ−ヘキサヒドロ−２−ヒドロキシ−３，７−ジメチル−５Ｈ−ベンゾ［ｄ］ナフト［２，１−ｂ］アゼピン
５）６，７，７ａ，８，９，１３ｂ−ヘキサヒドロ−２−アミノ−７−メチル−５Ｈ−ベンゾ［ｄ］ナフト［２，１−ｂ］アゼピン
６）６，７，７ａ，８，９，１３ｂ−ヘキサヒドロ−２−アミノ−３−クロロ−７−メチル−５Ｈ−ベンゾ［ｄ］ナフト［２，１−ｂ］アゼピン
７）６，７，７ａ，８，９，１３ｂ−ヘキサヒドロ−２−アミノ−３，７−ジメチル−５Ｈ−ベンゾ［ｄ］ナフト［２，１−ｂ］アゼピン
８）６，６ａ，７，８，９，１３ｂ−ヘキサヒドロ−１２−メトキシ−７−メチル［１］ベンゾピラノ［４，３−ａ］［３］ベンゾアゼピン
９）６，６ａ，７，８，９，１３ｂ−ヘキサヒドロ−７−メチル［１］ベンゾピラノ［４，３−ａ］［３］ベンゾアゼピン−１２−オール
１０）６，６ａ，７，８，９，１３ｂ−ヘキサヒドロ−３−ヒドロキシ−２−メトキシ−７−メチル−５Ｈ−ベンゾ［ｄ］ナフト［２，１−ｂ］アゼピン
１１）２−ヒドロキシ−３−メトキシ−７−メチル−５，６，７，７ａ，８，９，１０，１４ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｄ］ベンゾ［３，４］シクロ−ヘプタ［１，２−ｂ］アゼピン
１２）３−ヒドロキシ−２−メトキシ−７−メチル−５，６，７，７ａ，８，９，１０，１４ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｄ］ベンゾ［３，４］シクロ−ヘプタ［１，２−ｂ］アゼピン
１３）５，６，７，７ａ，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−２−ヒドロキシ−３−クロロ−７−メチル−ベンゾ［ｄ］インデノ［２，１−ｂ］アゼピン
１４）５，６，７，７ａ，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−７−メチル−ベンゾ［ｄ］インデノ［２，１−ｂ］アゼピン
１５）５，６，７，７ａ，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−２−アミノ−３−クロロ−７−メチル−ベンゾ［ｄ］インデノ［２，１−ｂ］アゼピン
１６）５，６，７，７ａ，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−２−ヒドロキシ−７−メチル−ベンゾ［ｄ］インデノ［２，１−ｂ］アゼピン
１７）５，６，７，７ａ，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−３，７−ジメチル−２−ヒドロキシ−ベンゾ［ｄ］インデノ［２，１−ｂ］アゼピン
１８）５，６，７，７ａ，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−３−クロロ−７−シクロプロピルメチル−２−ヒドロキシ−ベンゾ［ｄ］インデノ［２，１ｂ］アゼピン
１９）５，６，７，７ａ，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−７−アリル−３−クロロ−２−ヒドロキシ−ベンゾ［ｄ］インデノ［２，１−ｂ］アゼピン
２０）５，６，７，７ａ，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−３−クロロ−２−ヒドロキシ−７，８，８−トリメチル−ベンゾ［ｄ］インデノ［２，１−ｂ］アゼピン
２１）５，６，７，７ａ，８，１１ｂ−ヘキサヒドロ−３−クロロ−７−メチルチエノ［２’，３’：４，５］シクロペンタ［１，２−ａ］［３］ベンゾアズ−エピン−２−オール
２２）５，６，７，７ａ，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−２−ヒドロキシ−３−クロロ−ベンゾ［ｄ］インデノ［２，１−ｂ］アゼピン
２３）６，７，７ａ，８，９，１３ｂ−ヘキサヒドロ−３−クロロ−２−ヒドロキシ−５Ｈ−ベンゾ［ｄ］ナフト［２，１−ｂ］アゼピン、または
２４）６，７，７ａ，８，９，１３ｂ−ヘキサヒドロ−２−アミノ−３−トリフルオロメチル−７−メチル−５Ｈ−ベンゾ［ｄ］ナフト［２，１ｂ］アゼピン

本明細書の他の箇所で述べたように、投与される化合物は、薬学的に許容される塩及び／またはトランス異性体の形態であり得る。本発明の方法に有用な例示的なＤ１／Ｄ５受容体アンタゴニストは、ＳＣＨ３９１６６であり、ＰＳＹＲＸ１０１またはエコピパム（６，７，７ａ，８，９，１３ｂ−ヘキサヒドロ−３−クロロ−２−ヒドロキシ−５Ｈ−ベンゾ［ｄ］ナフト［２，１−ｂ］アゼピンまたは、トランス形態で、（−）−トランス−６，７，７ａ，８，９，１３ｂ−ヘキサヒドロ−３−クロロ−２−ヒドロキシ−５Ｈ−ベンゾ［ｄ］ナフト［２，１−ｂ］アゼピン）としても知られている。エコピパムは以下の構造に準じている。

ラット脳ホモジネートを用いたｉｎ ｖｉｔｒｏの結合研究は、エコピパムが低濃度でＤ１／Ｄ５受容体に対して高い親和性を有することを示している（Chipkin et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 247:1092-1102, 1988; and McQuade et al., J. Neurochem., 57:2001-2010, 1991を参照）。Ｄ２選択的リガンドに対する追加の結合試験（^３Ｈ−スピペロン）は、エコピパムが、Ｄ１受容体対Ｄ２受容体におよそ１０００倍選択的であり、セロトニン受容体（対^３Ｈ−ケタンセリン）に対して１００倍選択的であることを示した。また、アデノシン、ベンゾジアゼピン、グルタミン酸／ＡＭＰＡ／カイニン酸、ＧＡＢＡ、ムスカリン、ニコチン、アヘン剤、またはα−もしくはβ−アドレナリン部位のいずれかに、７００倍超の濃度で結合しなかった。

ドーパミン及び同様のアゴニストによるＤ１受容体の活性化は、アデニル酸シクラーゼの活性化を介して、サイクリックＡＭＰ（ｃＡＭＰ）の産生を刺激する。このニューロンの二次メッセンジャーに関するｉｎ ｖｉｔｒｏ研究は、エコピパムがアンタゴニストであることを確認した。ドーパミンアゴニスト誘発行動に関するｉｎ ｖｉｖｏ研究（例えばラットにおける選択的Ｄ１アゴニスト弁別刺激条件）は同様に、エコピパムが動物における選択的Ｄ１アンタゴニストであることを示した（Haile et al., Eur. J. Pharmacol., 38:125-131, 2000）。受容体結合特性への種特異性がないことを確認するために、エコピパムの能力及び選択性をクローン化ヒト受容体を用いて評価した。エコピパムはｈＤ１／ｈＤ５受容体に高い親和性で結合したが、ｈＤ２、ｈＤ３、及びｈＤ４受容体に対して７００倍超選択的であった。放射性標識エコピパムを用いたポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）研究は、健康な志願者に対して行われた（Karlsson et al., Psychopharmacol., 121:300-308, 1995）。その結果は、ヒトの脳の特異的な結合を示し、結合はドーパミンＤ１受容体の周知の分布に対応することを示した。

本発明の方法に有用である他の例示的なＤ１／Ｄ５受容体アンタゴニストとして、ＳＣＨ２３３９０及びそれに関連する化合物、例えば、ＳＣＨ １２６７９及び米国特許第４，４７７，３７８に記載された化合物（参照により本明細書にその全体が援用される）、ＢＴＳ−７３−９４７、ＮＮＣ−２２−００１０、ＪＨＳ−２７１、ＪＨＳ−１９８、ＪＨＳ−１３６、Ａ６９０２４、及びＮＮＣ６８７が挙げられる。例示的なＤ１／Ｄ５部分アゴニストとして、ＳＫＦ３８３９３、フェノルドパム、ＳＫＦ７５６７０Ａ、ＳＫＦ ８１２９７、ＳＫＦ８２９５８及びｄｉｎａｐｓｏｌｉｎｅが挙げられる。

これらの化合物のいくつかの構造をここに示す。

本発明はまた、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、構造類似体、代謝物、または任意の前記化合物の多形体、または本明細書に記載の任意の他の化合物に関する。

これらの化合物の化学名を以下の表に表す。

本発明に有用な化合物は、有機合成の当業者に周知の種々の方法で調製することができる。出発材料は容易に入手可能であり、典型的または好ましいプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力等）を用い、特に明記しない限り、他のプロセス条件も使用することができることが理解される。最適な反応条件は、使用される特定の反応物または溶媒によって変化し得るが、当該条件は、ルーチンの最適化手順により当業者によって決定することができる。したがって、前述のＤ１／Ｄ５アンタゴニストは、周知の方法により調製することができる。例えば、当業者は、米国特許第５，３０２，７１６号に記載の方法によって化合物を合成することができ、当該化合物は本発明の方法に有用であり、参照によりその全体が本明細書に援用される。公開されているＰＣＴ出願ＷＯ ９３／１３０７３、ＷＯ ９３／１７０２、ＷＯ ９５／２５１０２を調べることもできる。J. Med. Chem., 38(21):4284-4293, 1995を調べることもできる。例示的なＤ１／Ｄ５部分アゴニストは、２，３，４，５−テトラヒドロ−１−フェニル−１−Ｈ−３−ベンズアゼピン−７，８−ジオールの化学名を有するＳＫＦ３８３９３である。本発明に有用な他の化合物は、米国特許第４，４７７，３７８号に記載されているもの（置換された８−ヒドロキシ−１−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンのエステル）であり、参照によりその全体が本明細書に援用される。

エコピパム遊離塩基は、受容体のＤ１ファミリーの選択的アンタゴニストであるベンゾアゼピン誘導体である。エコピパム塩酸塩（ＳＣＨ ３９１６６ ＨＣｌ、Ｃ_１９Ｈ_２０ＮＯＣｌ・ＨＣｌ）は以下の化学構造を有する。

本明細書に記載の化合物は、任意の式に準拠したものを含めて非対称であってもよい（例えば一つ以上の立体中心を有する）。特に明記しない限り、鏡像異性体及びジアステレオマー等のすべての立体異性体が意図される。非対称的に置換された炭素原子を含む本発明の化合物は、混合形態で使用する、または光学活性体またはラセミ体で単離することができる。本発明の方法に有用な化合物は、トランス配置を有してもよい。光学活性出発材料から光学活性形態を調製する方法は当技術分野で知られている。これらの方法は、ラセミ混合物及び立体選択的合成の分割を含む。例えば、光学活性塩形成性有機酸であるキラル分割酸を用いて、分別再結晶化（ｆｒａｃｔｉｏｎａｌ ｒｅｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ）を行うことができる。分別再結晶法に適した分割剤は、例えば、酒石酸のＤ及びＬ形態、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、またはβカンファースルホン酸等の様々な光学活性のカンファースルホン酸等の光学活性酸であってもよい。他の有用な分割剤として、αメチルベンジルアミンの立体異性的に純粋な形態（例えば、Ｓ及びＲ形態、またはジアステレオマー的に純粋な形態）、２−フェニルグリシノール、ノルエフェドリン、エフェドリン、Ｎ−メチルエフェドリン、シクロヘキシルエチルアミン、１，２−ジアミノシクロヘキサン等が挙げられる。ラセミ混合物の分割は、また、光学活性分割剤（例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン）を充填したカラムでの溶出により行うことができる。好適な溶出溶媒の組成は当業者によって決定することができる。

本発明の化合物のシス及びトランス幾何異性体を記載し、異性体の混合物として、または分離された異性体として単離することができる。本発明の化合物はまた、互変異性体を含む。互変異性形態は、プロトンの同時移行と一緒に隣接する二重結合を有する単結合の交換から生じる。互変異性形態は、同じ実験式と総電荷を有する異性体プロトン化状態である互変異性体を含む。互変異性形態は、平衡状態にあるか、または適切な置換によって立体的に１つの形態に固定することができる。

本発明の化合物はまた、中間体または最終化合物に出現する原子のすべての同位体を含む。同位体は、同じ原子番号を有するが、異なる質量数を有する原子を含む。例えば、水素の同位体にはトリチウム及び重水素が含まれる。

Ｄ１／Ｄ５アンタゴニストまたは前述の部分アゴニストのいずれかに準拠する任意の化合物に関して本明細書で使用される用語「化合物」は、全ての立体異性体、幾何異性体、互変異性体、及び参照の（例えば、記述の）構造の同位体を含むことを意味する。全ての化合物、及びそのすべての薬学的に許容される塩は、溶媒和または水和形態で使用することができる。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、（例えば塩といった形態に関わらず）、「実質的に単離され」ており、それは、化合物が形成され、検出された環境から少なくとも部分的または実質的に分離されることを意味する。部分的分離は、例えば、本発明の化合物に富む組成物を含むことができる。実質的分離は、本発明の化合物の重量の少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９７％、または少なくとも約９９％を含む組成物を含むことができる。化合物及びその塩を単離する方法は、当該技術分野において通例である。

前に述べたように、本発明の方法は、「薬学的に許容される塩」を用いて実施することができ、その用語は、通常、既存の酸または塩基部分をその塩形態に変換することによって、親化合物が修飾される開示の化合物の誘導体を意味する。「薬学的に許容される」は、通常、化合物、材料、組成物及び剤形を含み、安全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症のない状態で、ヒト及び動物の組織と接触させて使用するのに適し、妥当なベネフィット／リスク比に釣り合っている。薬学的に許容される塩の例として、限定されないが、ミネラルまたはアミン等の塩基性残基の有機酸塩、カルボン酸等の酸性残基のアルカリまたは有機塩等が挙げられる。本発明の方法に有用な薬学的に許容される塩として、例えば、非毒性無機または有機酸から形成される親化合物の通常の非毒性の塩が挙げられる。本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法によって、塩基性または酸性部分を含む親化合物から合成することができる。一般に、このような塩は、水または有機溶媒中、またはその２つの混合液中で、これらの化合物の遊離酸または塩基形態を、化学量論的量の適切な塩基または酸と接触させることによって調製することができ、一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリル（ＡＣＮ）等の非水性媒体が好ましい。適切な塩のリストは、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418及びthe Journal of Pharmaceutical Science, 66:2, 1977に記載されている。

エコピパム塩酸塩に加えてまたは代わりに、エコピパム遊離塩基が他の薬学的に許容される塩の形態にあってもよい。当該塩の例として、限定されないが、アミン等の塩基性残基のミネラルまたは有機酸塩、カルボン酸等の酸性残基のアルカリまたは有機塩等が挙げられる。薬学的に許容される塩として、通常の非毒性の塩、または非毒性の無機塩または有機酸から形成される親化合物の第四級アンモニウム塩が挙げられる。例えば、このような従来の非毒性塩として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等の無機酸から誘導されるもの、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イソチオン酸等の有機酸等から調製される塩が挙げられる。

本明細書中に開示される化合物及び組成物は、どもりとしても多様に呼ばれる吃音の治療に一般的かつ多様に有用である。本発明の化合物及び組成物はまた、医薬品の副作用として誘発される吃音、自閉症に関連した吃音、散発的、遺伝学的または神経変性障害等の別の疾患または病態の結果として生じる吃音を治療するために投与することができる。

他の実施形態では、本明細書に開示される化合物及び組成物は、表現性言語障害、受容・表出混合性言語障害、音韻障害、特記のないコミュニケーション障害（ＤＳＭ−ＩＶ）の治療に有用である。所与の障害では、流暢かつ分かりやすい発話が損なわれていること、音韻障害、または発達性言語協調障害であってもよく、これらの障害は、発声器官の協調と運動制御が損なわれているか、形態論、統語論、意味論、または語用論に問題がある。特異的言語発達障害（ＳＬＩ）という用語は、多くの場合、表出性言語障害、受容・表出混合性言語障害の総称として使用され、時には音韻障害として使用される。本明細書に開示する化合物及び組成物は、これらの障害を軽減するために使用することができる。

トゥレット症候群を有すると診断された患者は、明示的に本発明の方法から除外することができる。

臨床的に利益のある結果が保証されれば、患者は効果的な治療を受ける。このことは、例えば、障害の症状が完全または著しく消散すること、症状の頻度、重症度、及び／または期間が減少すること、または症状の進行が遅延することを意味する。このように、吃音障害の効果的な治療は、対象の発話の流れを観察するなかで、繰り返し、引き延ばし、ためらい及び中断の回数、継続時間、頻度及び／または強度の減少が明らかになる可能性がある。好ましくは、患者に有意な毒性はない。毒性のレベルは、もしあれば、周知の量の特定の組成物を投与する前と投与した後の患者の臨床症状を評価することによって決定することができる。

本明細書に記載の任意の方法は、吃音障害を有する対象（例えば患者、より具体的にはヒト患者）を識別することを含むことができる。診断後または診断試験と組み合わせて、本方法は、当該対象に、本明細書に記載の化合物または組成物を提供するステップを含むことができる。化合物または組成物を「提供する」ことは、直接投与することを含み（例えば、当該方法の実施者が、患者に直接化合物または組成物を投与することができる）、ならびに間接的な投与（例えば、当該方法の実施者が、患者に自分で投与する組成物を与えること、当該方法の実施者が、患者が充填し、自分で投与する組成物の処方箋を与えることができる）を含む。組成物の「治療有効量」は、患者の症状が顕著になくなり、症状の頻度、重症度または期間が減少し、または障害の進行が遅れる量である。本発明の方法はいずれも、投与及び投与スケジュールを最適にするのを助け、ならびに最適な転帰を予測し、最適化するのを助けるために患者をモニタリング（身体検査及び／または問診）するステップを含む。

本明細書に開示される方法は、小児及び成人の両方の対象に適用することができる。

得られる元のソースまたは方法にかかわらず、本発明の使用に従って本明細書の化合物を製剤化することができる。例えば、化合物は、患者への投与のための組成物中に製剤化することができる（すなわち、医薬組成物として処方される）。これらの組成物は、医薬分野で周知の方法に従って調製することができ、種々の経路によって投与することができる。投与は、局所的（眼科または眼を含む（例えば、点眼剤を介して）及び粘膜へ（すなわち、口腔内、鼻腔内、膣及び直腸送達を含む経粘膜的に）、肺（例えば、ネブライザーによって、粉末またはエアロゾルの吸入または吹送によって）、鼻腔内、表皮（経皮）、眼、または経口であってもよい。経口投与は、その利便性のために好ましいが、非経口製剤も使用することができ、当該製剤は、（例えば、注射または注入によって）静脈内、動脈内、皮下、腹腔内または筋肉内に投与することができる。脳内のドーパミン作動性受容体を標的とするために、頭蓋内（例えば、髄腔内または脳室内）投与も企図され、本発明の方法の範囲内である。非経口投与は、単回ボーラス投与の形態であってもよく、例えば、連続灌流ポンプによるものであってもよい。したがって、製剤は、遅延放出を可能にするものを含むデポ製剤を含む。種々の経路による投与のために、本明細書に記載の化合物は、ナノまたはマイクロ粒子に関連付けることができる。局所投与のための医薬組成物及び製剤として、経皮パッチ、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、ドロップ、坐薬、スプレー、液体及び粉末等を含んでもよい。従来の医薬担体、水性、粉末または油性基剤、増粘剤等が必要または望まれ得る。

本発明の方法に有用な医薬組成物は、１つ以上の薬学的に許容される担体と組み合わせて、有効成分（本明細書に記載の１つ以上の化合物）を含むことができる。医薬組成物の作製では、有効成分は、典型的には、賦形剤と混合され、賦形剤によって希釈され、または例えば、カプセル、錠剤、サッシェ剤、紙、または他の容器の形態で担体等の中に封入される。賦形剤が希釈剤として働く場合、賦形剤は、有効成分のビヒクル、担体、または媒体として作用する固体、半固体、または液体材料であってもよい（例えば通常の生理食塩水またはリン酸緩衝生理食塩水等の緩衝生理食塩水）。そのため、組成物は、カプセルの形態（例えば、軟質または硬質ゼラチンカプセル）、錠剤、丸剤、散剤（例えば滅菌包装粉末）、トローチ、サッシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤（例えば滅菌注射用溶液）、坐剤、シロップ、エアロゾル（固体としてまたは液体媒体中で）、または軟膏の形態であってもよい。これらの形態は、例えば、活性化合物の約１０重量％まで含有することができる。他の実施形態では、これらの形態は、活性化合物の重量の少なくとも１０重量％以上を含有することができる（例えば、活性化合物の少なくとも約１５重量％、約２０重量％、約２５重量％、約３５重量％、または約５０重量％）。当技術分野で知られているように、希釈剤の種類は、意図する投与経路に応じて変えることができる。得られた組成物は、着色剤、香味剤、または保存料等の追加の薬剤を含むことができる。化合物はまた、ポンプまたはパッチ等の薬物送達装置に適用されても、当該装置内に含まれていてもよい。本発明の化合物は、単独で、または投与の様式及び経路に基づいて選択される薬学的に許容される賦形剤の存在下で、混合物で投与することができる。適切な医薬賦形剤ならびに医薬製剤での使用のための医薬上の必需品は、当該分野でよく知られている参考テキストであるRemington’s Pharmaceutical Sciences (E. W. Martin）及びUSP/NF（米国薬局方及び米国国民医薬品集）に記載されている。他の出典もまた当業者に利用可能である。製剤の調製では、活性化合物を、その他の成分と混合する前に、適切な粒径にするために粉砕することができる。活性化合物が実質的に不溶性である場合、溶解を促すために２００メッシュ未満の粒径に粉砕することができる。活性化合物が実質的に水溶性である場合、粒径は、製剤中で実質的に均一に分布するように、例えば約４０メッシュに粉砕することによって調整することができる。

適切な賦形剤のいくつかの例として、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギネート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、メチルセルロース、及び他のセルロース誘導体が挙げられる。製剤はさらに、タルク、ステアリン酸マグネシウム、及び鉱油などの潤滑剤、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、メチル及びプロピルヒドロキシ安息香酸等の保存剤、甘味剤、及び香味剤の１つ以上を含む。医薬組成物は、当該技術分野で周知の手順を用いることにより、患者への投与後に活性成分を迅速に、持続して、遅延して放出するように、製剤化することができる。

組成物は、例えば、約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇを含む単位剤形で製剤化することができる。例えば、本発明の化合物は、有効成分の約０．１ｍｇ〜約５０ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約４０ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約２０ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇ、約０．２ｍｇ〜約２０ｍｇ、約０．３ｍｇ〜約１５ｍｇ、約０．４ｍｇ〜約１０ｍｇ、約０．５ｍｇ〜約１ｍｇ；約０．５ｍｇ〜約１００ｍｇ、約０．５ｍｇ〜約５０ｍｇ、約０．５ｍｇ〜約３０ｍｇ、約０．５ｍｇ〜約２０ｍｇ、約０．５ｍｇ〜約１０ｍｇ、約０．５ｍｇ〜約５ｍｇ；約１ｍｇ〜約５０ｍｇ、約１ｍｇ〜約３０ｍｇ、約１ｍｇ〜約２０ｍｇ、約１ｍｇ〜約１０ｍｇ、約１ｍｇ〜約５ｍｇ；約５ｍｇ〜約５０ｍｇ、約５ｍｇ〜約２０ｍｇ、約５ｍｇ〜約１０ｍｇ；約１０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約２０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約３０ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約４０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約４５０ｍｇ、約３００ｍｇ〜約４００ｍｇまたは約５０ｍｇ〜約１００ｍｇの単位剤形で調整することができる。

「単位剤形」という用語は、ヒト対象及び他の哺乳動物にとって、単位用量として適した物理的に別個の単位を意味し、各単位は適切な医薬賦形剤と共に、所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性物質を含む。錠剤等の固体組成物を調製するために、主要な有効成分は、本発明の化合物の均一な混合物を含む固体予備処方組成物を形成するために、薬学的賦形剤と混合される。均質なこれらの予備処方組成物については、組成物が容易に、錠剤、ピル及びカプセル等の等しく有効な単位剤形に細分することができるように、典型的には、有効成分を組成物全体に均一に分散させる。この固体予備処方は、例えば、本発明の有効成分の約０．１〜約５００ｍｇを含む前述の種類の単位剤形に細分される。

経口製剤（例えば、錠剤、丸剤、またはカプセル剤）は、コーティングされ、あるいは、持続作用の利点をもたらす剤形を提供するように調合することができる。例えば、経口製剤は、内側の投与成分と外側の投与成分を含むことができ、外側の投与成分が内側のそれを覆うような形態になっている。２つの成分は、腸溶性層によって分離することができ、胃での崩壊に耐え、内側の成分が十二指腸に無傷で通過し、または放出を遅延するように機能する。放出を調節する剤形の他の例として、追加のコーティング剤がある場合とない場合のマトリックス錠、カプセル内の顆粒またはビーズ、放出を調節する賦形剤またはコーティング剤がある場合とない場合で調製される顆粒またはビーズ、コーティングされたカプセル、追加のコーティング剤がある場合とない場合の浸透圧ポンプ等が挙げられる。当該腸溶性層またはコーティングについて様々な材料を使用することができ、例えば、ポリマー酸、セラック、セチルアルコール及び酢酸セルロース等の材料とポリマー酸の混合物が挙げられる。

経口または注射によって投与するために化合物を組み込むことができる液体形態として、水溶液、適切に風味付けされたまたは風味付けされていないシロップ、水溶性または油性懸濁液、綿実油、ゴマ油、ココナッツ油または落花生油等の食用油を伴う風味のあるエマルジョン、ならびにエリキシル剤及び類似の医薬ビヒクルが挙げられる。経口懸濁剤はまた、プロピレングリコールまたはグリセリン等の非水性水混和性ビヒクル中に製剤化することができる。吸入または吹送のための組成物として、薬学的に許容される水性または有機溶媒、またはそれらの混合物、及び粉末中の溶液及び懸濁液が挙げられる。いくつかの実施形態では、組成物は、全身作用のために経口または鼻呼吸経路によって投与される。組成物は、不活性ガスを使用することによって噴霧し、噴霧装置から直接呼吸することができる。もっと極端な状況では、噴霧装置は、フェイスマスク、テントまたは間欠的陽圧呼吸機に取り付けることができる。経口及び経鼻送達製剤として、溶液、懸濁液、または粉末組成物を挙げることができる。

これらの組成物はいずれも、従来の滅菌技術によって滅菌されるか、または滅菌濾過してもよい。水溶液はそのまま使用するために包装または凍結乾燥することができる。凍結乾燥された調製物は、その後、投与前に滅菌水性担体と組み合わせることができる。化合物の製剤のｐＨは、典型的に約３〜１１である（例えば約５〜９、約６〜７、または約７〜８）。前述の特定の賦形剤、担体または安定剤を使用することにより、医薬的な塩が形成されることが理解される。

医薬組成物中の本発明の化合物の割合または濃度は、用量、化学的特徴（例えば、疎水性）、及び投与経路を含むいくつかの要因に依存して変化させることができる。例えば、本発明の化合物は、非経口投与のために、化合物の約０．１〜約１０％ｗ／ｖを含む水性生理緩衝溶液で提供することができる。「約」とは、示された値のプラス、マイナス１０％以内を意味する。

本発明の化合物の治療用量は、例えば、治療が行われる特定の使用、製剤の性質、化合物の様式及び／または経路、患者の健康と状態（例えば、サイズ、体重、表面積、年齢及び性別、投与されている他の薬剤）、主治医の判断に従って変化させることができる。例えば、本発明の化合物は、非経口投与のために、化合物の約０．１〜約１０％ｗ／ｖを含む水性生理緩衝溶液で提供することができる。いくつかの典型的な用量範囲は、１日あたり体重の約１μｇ／ｋｇ〜約１ｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、用量範囲は、１日あたり体重の約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、用量は、例えば、約１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇまたは１００ｍｇ／ｋｇ、または任意の２つの指示された用量の間の任意の範囲であってもよい。用量は、疾患または障害の進行のタイプと程度、特定の患者の全体的な健康状態、選択された化合物の相対的な生物学的有効性、賦形剤の製剤化、及びその投与経路等の変数に依存する可能性がある。これらの投与量レベルの変動は、当該技術分野で理解されているように、最適化のための標準的な経験的ルーチンを用いて調整することができる。投与は単回であっても複数回であってもよい（例えば、患者一人の用量は、別の患者の用量の２〜３、または４、６、８、１０、２０、５０、１００、１５０倍以上になることがある）。適切な送達ビヒクルに化合物をカプセル化することで（例えばポリマーナノまたはマイクロ粒子または移植可能な装置）、送達の効率を増加させることができる。

投与頻度は様々であり、１日１回または複数回の投与を含む。組成物を必要に応じて投与することもできる（「ＰＲＮ投与」）。本明細書で提供される任意の組成物を用いた治療期間は、短くて１日、長くとも宿主の寿命の限り（例えば何年も）にすることができる。例えば、化合物は、１日１回、週に１回（例えば、４週間〜数ヶ月または数年）、月に１回（例えば、３〜１２ヶ月または何年にもわたり）、または５年間、１０年間もしくはそれ以上の期間にわたって年に１回投与することができる。また、治療の頻度を変えることができることも留意される。例えば、本発明の化合物は、毎日、毎週、毎月、または毎年１回投与（２回、３回等）投与することができる。

組成物はまた、非薬理学的治療、薬理学的治療及び外科的治療を含む他の治療と一緒に投与してもよい。例示的な非薬理学的療法として、安心や環境の修正、トリガーの識別及び回避、及び認知行動療法が挙げられる。薬理学的療法として、α_２アドレナリンアゴニスト、例えば、これに限定されないが、クロニジン及びグアンファシン、ドーパミン受容体遮断薬、例えば、これに限定されないが、ハロペリドール、ピモジド、フルフェナジン、オランザピン、リスペリドン、ドーパミン枯渇薬、例えば、これに限定されないが、テトラベナジン、抗てんかん薬、例えば、これに限定されないが、トピラマート、ならびにボツリヌス毒素注射が挙げられる。外科的治療、例えば、深部脳刺激を使用してもよい。２つ以上の治療剤の同時投与は、薬剤が治療効果を発揮する時間に重複がある限り、薬剤を同じ時間または同じ経路で投与する必要はない。異なる日または異なる週の投与があるように、同時または連続投与が企図される。

吃音を治療するための組成物は、ＡＤＨＤ、うつ病、摂食もしくは睡眠障害、またはＯＣＤ等の病態が所与の患者に存在すれば、それらの治療と共に（すなわち、それらの治療に加えて）投与してもよい。ＡＤＨＤに有用な治療剤として、メチルフェニデート等の刺激薬、アトモキセチン等の非刺激薬が挙げられるがこれらに限定されない。うつ病とＯＣＤに有用な治療薬として、これらに限定されないが、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、混合ＳＳＲＩ（例えば、ベンラファキシン）、モノアミンオキシダーゼ阻害剤、及び例えば、ドーパミン再取り込み阻害剤（例えば、ブプロピオン）等の非定型抗うつ剤が挙げられる。睡眠障害に有用な治療薬として、すべてのバルビツール酸塩、すべてのベンゾジアゼピン、及び他の非ベンゾジアゼピン鎮静催眠薬（例えば、ゾルピデム、ゾピクロン、ゾピクロン）、及びすべての鎮静性抗ヒスタミン薬を含む。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載及び例示される任意の１つ以上の融合ベンズアゼピンは、オランザピンまたはハロペリドール等の１つまたはそれ以上の抗精神病薬と組み合わせてもよい（Shaygannejad et al., Int J Prev Med. 4(Suppl 2):S270-273.）。いくつかの実施形態では、本明細書に記載及び例示される任意の１つ以上の融合ベンズアゼピンは、抑制性神経伝達物質、ドーパミンをブロックする１つ以上の薬剤と組み合わせてもよく、例えば、以下に限定されないが、アセプロマジン、アミスルプリド、アモキサピン、アザペロン、ベンペリドール、ブロモクリプチン、ブロモプリド、ブタクラモール、クロミプラミン（軽度）、クロルプロマジン、クロルプロチキセン、クロペンチキソール、クロザピン、ドンペリドン、ドロペリドール、エチクロプリド、フルペンチキソール、フルフェナジン、フルスピリレン、ハロペリドール、ヒドロキシジン、ヨードベンズアミド、ロキサピン、メソリダジン、レボメプロマジン、メトクロプラミド、ナファドトリド、ネモナプリド、オランザピン、ペンフルリドール、ペラジン、ペルフェナジン、ピモジド、プロクロルペラジン、プロマジン、クエチアピン、ラクロプライド、レモキシプリド、リスペリドン、ロピニロール、スピペロン、ｓｐｉｒｏｘａｔｒｉｎｅ、ｓｔｅｐｈｏｌｉｄｉｎｅ、スルピリド、スルトプリド、テトラヒドロパルマチン、チエチルペラジン、チオリダジン、チオチキセン、チアプリド、トリフルオロペラジン、トリフルペリドール、トリフルプロマジン及びジプラシドンが挙げられる。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載及び例示される任意の１つ以上の融合ベンズアゼピンは、１つ以上のベンゾジアゼピンまたは非ベンゾジアゼピン系γ−アミノ酪酸モジュレーターと組み合わせてもよく、例えば、以下に限定されないが、バルビツレート、ベンゾジアゼピン、カリソプロドール、抱水クロラール、エタクアロン、エトミデート、グルテチミド、カバ、メタカロン、ムシモール、神経活性ステロイド、ｚ−薬、プロポフォール、ｓｃｕｌｌｃａｐ、カノコソウ、テアニン、揮発性／吸入麻酔薬、ビククリン、シクトキシン、フルマゼニル、フロセミド、ガバジン、エナントトキシン、ピクロトキシン、Ｒｏ１５−４５１３、ツジョン、バクロフェン、ＧＢＬ、プロポフォール、ＧＨＢ、ｐｈｅｎｉｂｕｔ、ファクロフェン、サクロフェン、デラムシクラン、ヒペルフォリン、チアガビン、ガバクリン、フェネルジン、バルプロ酸、ビガバトリン、レモンバーム、プレガバリン、ガバペンチン、ＧＡＢＡ（自体）、Ｌ−グルタミン、ｐｉｃａｍｉｌｏｎ、プロガビド及びパゴクロン等のシクロピロロンが挙げられる。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載及び例示される任意の１つ以上の融合ベンズアゼピンは、以下に限定されないが、アジナゾラム、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、ｃｌｉｍａｚｏｌａｍ、クロナゼパム、クロラゼペート、ジアゼパム、エスタゾラム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、ハラゼパム、ロプラゾラム、ロルメタゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、ニメタゼパム、ニトラゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、テマゼパムとトリアゾラムを含む１つ以上のベンゾジアゼピンと組み合わせてもよい。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載及び例示される任意の１つ以上の融合ベンズアゼピンは、１つ以上の非ベンゾジアゼピン系と組み合わせてもよい。適当な非ベンゾジアゼピン系は、イミダゾピリジンであり、以下に限定されないが、ゾルピデム、アルピデム、ｎｅｃｏｐｉｄｅｍ及びｓａｒｉｐｉｄｅｍ、ピラゾロピリミジン、以下に限定されないが、ザレプロン、ジバプロン、ファシプロン、インディプロン、ｌｏｒｅｄｉｐｌｏｎ、オシナプロン、ｐａｎａｄｉｐｌｏｎ及びタニプロン、シクロピロロン、以下に限定されないが、エスゾピクロン、ゾピクロン、パゴクロン、ｐａｚｉｎａｃｌｏｎｅ、ｓｕｐｒｏｃｌｏｎｅ及びスリクロン、β−カルボリン、以下に限定されないが、アベカーニル、ゲドカルニル及びＺＫ−９３４２３、ならびに以下に限定されないが、ＣＧＳ−９８９６、ＣＧＳ−２０６２５、ＣＬ−２１８，８７２、ＥＬＢ−１３９、ＧＢＬＤ−３４５、Ｌ−８３８，４１７、ＮＳ−２６６４、ＮＳ−２７１０、ｐｉｐｅｑｕａｌｉｎｅ、ＲＷＪ−５１２０４、ＳＢ−２０５，３８４、ＳＬ−６５１，４９８、ＳＸ−３２２８、ＴＰ−００３、ＴＰ−１３、ＴＰＡ−０２３及びＹ−２３６８４を含むその他の薬剤が挙げられる。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載及び例示される任意の１つ以上の融合ベンズアゼピンは、一つ以上の抗うつ薬と組み合わせてもよく、以下に限定されないが、１つ以上の選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤薬（ＳＮＲＩ）、セロトニンモジュレーター及び刺激剤（ＳＭＳ）、セロトニンアンタゴニスト及び再取り込み阻害薬（ＳＡＲＩ）、ノルエピネフリン再取り込み阻害薬（ＮＲＩ）、三環系抗うつ薬（ＴＣＡ）、四環系抗うつ薬（ＴｅＣＡ）及びモノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）が挙げられる。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載及び例示される任意の１つ以上の融合ベンズアゼピンは、１つ以上の選択的セロトニン再取り込み阻害剤と組み合わせてもよく、以下に限定されないが、アラプロクラート、シタロプラム、ダポキセチン、エスシタロプラム、フェモキセチン、フルオキセチン、フルボキサミン、イフォキセチン、ｉｎｄａｌｐｉｎｅ、ｏｍｉｌｏｘｅｔｉｎｅ、ｐａｎｕｒａｍｉｎｅ、パロキセチン、ピランダミン、ＲＴＩ−３５３、セルトラリン及びジメリジンが挙げられる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載及び例示される任意の１つ以上の融合ベンズアゼピンは、以下に限定されないが、ｄｅｓｍｅｔｈｙｌｃｉｔａｌｏｐｒａｍ、ｄｅｓｍｅｔｈｙｌｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ、ジデスメチルシタロプラム及びセプロキセチン（（Ｓ）−ノルフルオキセチン）を含む選択的セロトニン再取り込み阻害剤の１つ以上の活性代謝物と組み合わせてもよい。いくつかの実施形態では、本明細書に記載及び例示される任意の１つ以上の融合ベンズアゼピンは、１つ以上の組み合わされたセロトニン再取り込み阻害薬、ならびに以下に限定されないが、シアノプラミン、リトキセチン、ｌｕｂａｚｏｄｏｎｅ、ＳＢ−６４９，９１５、トラゾドン、ビラゾドン及び、ｖｏｒｔｉｏｘｅｔｉｎｅを含むセロトニン受容体リガンドを組み合わせてもよい。いくつかの実施形態では、本明細書に記載及び例示される任意の１つ以上の融合ベンズアゼピンは、以下に限定されないが、３−ＭｅＯ−ＰＣＰ、４−ＭｅＯ−ＰＣＰ、ｄｅｌｕｃｅｍｉｎｅ、メセンブレノン、メセムブリン、メトキセタミン、ｒｏｘｉｎｄｏｌｅ、デキストロメトルファン、ジメンヒドリナート、ジフェンヒドラミン、ケタミン、メピラミン／ピリラミン、メタドン及びプロポキシフェンを含むセロトニンセロトニン再取り込み阻害剤活性と１つ以上の他の医薬品と組み合わせてもよい。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載及び例示される任意の１つ以上の融合ベンズアゼピンは、一つ以上のセロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）と組み合わせてよく、例えば、以下に限定されないが、デスベンラファキシン、デュロキセチン、ｌｅｖｏｍｉｌｎａｃｉｐｒａｎ、ミルナシプラン、トフェナシン及びベンラファキシンが挙げられる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載及び例示される任意の１つ以上の融合ベンズアゼピンは、以下に限定されないが、ビラゾドン及びｖｏｒｔｉｏｘｅｔｉｎｅを含む１つ以上のセロトニンモジュレーター及び刺激薬（ＳＭＳ）と組み合わせてもよい。いくつかの実施形態では、本明細書に記載及び例示される任意の１つ以上の融合ベンズアゼピンは、以下に限定されないが、エトペリドン、トラゾドン及びネファゾドンを含む１つ以上のセロトニンアンタゴニスト及び再取り込み阻害剤（ＳＡＲＩ）と組み合わせてもよい。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載及び例示される任意の１つ以上の融合ベンズアゼピンは、以下に限定されないが、レボキセチン、ビロキサジン及びアトモキセチンを含む１つ以上のノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＮＲＩ）と組み合わせてもよい。いくつかの実施形態では、本明細書に記載及び例示される任意の１つ以上の融合ベンズアゼピンは、以下に限定されないが、アミトリプチリン、ブトリプチリン、クロミプラミン、デシプラミン、ドスレピン、ドキセピン、イミプラミン、イプリンドール、ロフェプラミン、メリトラセン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、トリミプラミン、オピプラモール、チアネプチン、及びアミネプチンを含む１つ以上の三環系抗うつ薬（ＴＣＡ）と組み合わせてもよい。いくつかの実施形態では、本明細書に記載及び例示される任意の１つ以上の融合ベンズアゼピンは、以下に限定されないが、アモキサピン、マプロチリン、ミアンセリン、ミルタザピン、セチプチリン及びミアンセリンを含む１つ以上の四環系抗うつ薬（ＴｅＣＡ）と組み合わせてもよい。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載及び例示される任意の１つ以上の融合ベンズアゼピンは、以下に限定されないが、ｂｅｎｍｏｘｉｎ、カロキサゾン、ｅｐｒｏｂｅｍｉｄｅ、ｈｙｄｒａｃａｒｂａｚｉｎｅ、イソカルボキサジド、イプロクロジド、イプロニアジド、イソニアジド、ラドスチギル、メバナジン、メトラリンドール、ミナプリン、モクロベミド、ニアラミド、ｏｃｔａｍｏｘｉｎ、フェネルジン、フェニプラジン、ｐｈｅｎｏｘｙｐｒｏｐａｚｉｎｅ、ピルリンドール、ｐｉｖａｌｙｌｂｅｎｚｈｙｄｒａｚｉｎｅ、ｐｉｖｈｙｄｒａｚｉｎｅ、プロカルバジン、ラサギリン、サフラジン、セレギリン、トラニルシプロミン、及びトロキサトンを含む１つ以上のモノアミンオキシダーゼ阻害薬（ＭＡＯＩ）と組み合わせてもよい。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載及び例示される任意の１つ以上の融合ベンズアゼピンは、以下に限定されないが、アホバゾール、ブスピロン及びタンドスピロンのようなａｚａｐｉｒｏｎｅ、ｂａｔｂｅｔｕａｔｅｓ、ブロマンタン、ｅｍｏｘｙｐｉｎｅ、ヒドロキシジン、ｍｅｂｉｃａｒ、プレガバリン、ｓｅｌａｎｋ、ｖａｌｉｄｏｌ、β−遮断薬ＢＮＣ２１０、ＣＬ−２１８，８７２、Ｌ−８３８，４１７、ＳＬ−６５１，４９８、Ｓ３２２１２及びＰＨ９４Ｂを含む１つ以上の抗不安薬と組み合わせてもよい。いくつかの実施形態では、本明細書に記載及び例示される任意の１つ以上の融合ベンズアゼピンは、以下に限定されないが、ガルシニアインディカ（Ｋｏｋｕｍ）、スカルキャップ（Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｌａｔｅｒｉｆｌｏｒａ）、コリアンダー（Ｃｏｒｉａｎｄｒｕｍ ｓａｔｉｖｕｍ）（Ｃｉｌｌａｎｔｒｏ）、サルビア・エレガンス（パイナップルセージ）及びカンナビジオール（マリファナで見つかったカンナビノイド）を含む１つ以上のハーブ治療薬と組み合わせてもよい。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載及び例示される任意の１つ以上の融合ベンズアゼピンは、以下に限定されないが、エンタカポン、ｔｏｌｃａｐｏｎｅａｎｄ ｎｉｔｅｃａｐｏｎｅを含む１つ以上のカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害剤と組み合わせてもよい。いくつかの実施形態では、明細書に記載及び例示される任意の１つ以上の融合ベンズアゼピンは、以下に限定されないが、ジヒドロテトラベナジン（ＤＴＢＺ）、ＧＺ−７９３Ａ、ケタンセリン、ロベリン、プラミペキソール、レセルピン及びテトラベナジンを含む１つ以上の小胞モノアミントランスポーター２（ＶＭＡＴ−２）と組み合わせてもよい。

本明細書に記載の化合物及び組成物は、吃音障害を治療するための治療法として、情報及び使用説明書を含む適当な容器に包装することができる（例えば、ラベル、その他印刷物、または他のメディア（例えば音声または映像メディア）による情報の伝達）。したがって、パッケージ製品（例えば、本明細書に記載の１つ以上の化合物を含み、保管、出荷、または販売のためにまたはすぐに使用できる濃度でパッケージされた滅菌容器）及びキットはまた、本明細書に記載されるように少なくとも１つの本発明の化合物及びその使用説明書を含み、本発明の範囲内にある。製品は、本発明の１つ以上の化合物を含む容器（例えばバイアル、ジャー、ボトル、バッグ、等）を含むことができる。加えて、製造品はさらに、例えば、包装材料、使用説明書、シリンジ、緩衝液または予防または治療が必要とされる病態を治療またはモニターするための他の対照試薬を含んでいてもよい。使用説明書は、容器に付随することができ（例えば容器に貼り付けられている）、化合物の投与方法（例えば、頻度及び投与経路）、その指示書、及び他の使用を記載することができる。化合物は、投与の準備ができており（例えば、適切な用量単位で存在している）、薬学的に許容されるアジュバント、担体または他の希釈剤及び／または上述のような追加の治療薬を含むことができる。あるいは、化合物は、希釈するために希釈剤及び指示書と共に、濃縮された形態で提供することができる。

明確にし、過度に長い仕様書になることを避けるために、本発明の特定の特徴は、別個の実施形態の文脈に記載する。発明者は、当業者が、本明細書に記載される特定の特徴に加えて、またはその代わりに、一実施形態の文脈で説明された特徴が別の実施形態に含むことができることを理解することを意図している。言い換えれば、別個の実施形態で説明した特徴は、本明細書に具体的に記載したものとは異なる単一の実施形態で、組み合わせて使用することもできる。したがって、単一の実施形態の文脈で記載される本発明の様々な特徴は、合理的な簡潔さのために、別々にまたは任意の適切な副組み合わせで提供することができる。

実施例１：成人患者における安全性、忍容性、及びエコピパムの活性
トゥレット症候群の成人患者に対してエコピパムの安全性、忍容性、及び活性を試験するために臨床プログラムを実施した。ＴＳの対象のエコピパムの活性及び安全性を評価するために、２５〜３０名の対象に対して、多施設、オープンラベル、非ランダム化試験を実施した。適格な対象は、エコピパムで８週間の治療期間を開始し、隔週に受診した（それ以外の週は電話で連絡を取る）。評価は受診時に行った。外来通院は、１０週目に電話で行い、いかなる有害事象も記録した。エコピパムを１週目と２週目に就寝前に５０ｍｇ／日投与し、３〜８週目に１００ｍｇ／日投与した。この治療計画は、本発明の範囲内であり、本明細書に記載の組成物及び種々の製剤は、当該実施例に記載されるように投与することができる。

試験対象集団の人口統計は、対象の８３％が男性（１８例のうち１５例）であり、１５例は白人、２例はアフリカ系アメリカ人、１例はアジア／太平洋諸島の出身であった。すべての被験者は、少なくとも１つの有害事象（ＡＥ）を報告した。（医学的介入を必要とする、ＡＥ）重篤な有害事象は認められなかった。４例の患者は重度と評価された有害事象を報告し、それは鎮静、不眠、食欲、過敏症、冷や汗、及び神経過敏であった。以下の有害事象は、軽度から中等度と評価され、３例以上の対象で報告され、それは、疲労、不眠、吐き気、鎮静、頭痛、落ち着きのなさ、不安、筋肉のけいれん、不快、及び不眠であった。これらの副作用は、エコピパムを使用した他の研究で見られるものと同様であり、予想の範囲内であった。

実験室の試験で散発的な変化が観察されたが、どれも臨床的に重要ではなかった。同様に、バイタルサインに臨床的に有意な変化はなかった。
実施例２：吃音のためのプラセボ対照、二重盲検、ランダム化臨床試験

吃音のためのプラセボ対照、二重盲検、ランダム化臨床試験の結果を以下に記す。

患者：軽度から重度の７〜６０歳の健康な対象（男女）（身体検査、バイタルサイン、及び血液・尿検査によって示された）を、当該試験の対象として含める。除外基準は、（１）最近に重大な心血管、腎臓または呼吸器疾患の病歴がある、または（２）活性のあるうつ病やその他の重度の精神疾患の兆候を有することとする。すべての対象が、インフォームドコンセントフォームに署名または患者または親／保護者が署名している必要がある。

スクリーニング来院（２８日目〜１４日目）：スクリーニング来院では、病歴のスクリーニング、コロンビア自殺重症度評価尺度（Ｃ−ＳＳＲＳ）及びベックうつ病特性尺度（ＢＤＩ）のスクリーニング、バイタルサイン、身体検査及び肝と腎機能の臨床検査、尿分析、薬物スクリーニング及び（妊娠の可能性のある女性にのみ）尿妊娠検査を行う。

評価は客観的な吃音測定のビデオ／オーディオの録音・録画を含み（会話中に音節がどもった割合、声を出して読んでいる最中に音節がどもった割合、どもっていた時間）、Ｓｔｕｔｔｅｒｉｎｇ Ｓｅｖｅｒｉｔｙ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ−第４版（ＳＳＩ−ＩＶ）によって個人の流暢さを評価する。これは検証された評価尺度であり、典型的な会話の中での他人と約１０分間にわたる会話、声を出して雑誌や新聞の記事を読むことを含む。各評価セッションはビデオ録画や音声テープで録音される。臨床全般印象評価尺度−重症度（ＣＧＩ−Ｓ）も、臨床医と対象によって来院時に行った。各対象は、吃音の既往歴、進み具合、治療、吃音の家族歴を含む被験者に対する質問に回答する。対象はまた、吃音に関する１５項目が含まれるｓｕｂｊｅｃｔｉｖｅ ｓｔｕｔｔｅｒｉｎｇ ｓｃａｌｅ（ＳＳＳ）を行う。適格な対象は、スクリーニングとベースラインの来院の間に、ＳＳＩ−ＩＶスコアが２０％減少しない。

ベースライン来院（第１週）：Ｃ−ＳＳＲＳ、ＢＤＩ、バイタルサイン及び尿妊娠検査（妊娠の可能性のある女性にのみ）を含む安全性評価を実施する。各対象はＳＳＳ、ＣＧＩ−Ｓを完了し、ＳＳＩ−ＩＶを用いた評価として客観的な吃音測定のオーディオ録音／ビデオ録画に参加することが求められる。臨床医もＣＧＩ−Ｓを実施する。

投薬：ベースライン来院時に適格な対象を、二重盲検法で、エコピパム（５０ｍｇ／日または１００ｍｇ／日）またはプラセボのいずれかの投与にランダムに割り付ける。いくつかの試験では、ベースライン来院時に開始される増量期間は、最適な用量を決定するために実施することができる。医薬品は、本明細書に記載の任意の製剤、用量及び投与計画に応じて任意の治療有効量で処方され、投与することができる。

例えば、投与される化合物（例えば、Ｄ１／Ｄ５受容体アンタゴニスト、例えばエコピパム）は、経口または非経口（例えば皮下）送達するために製剤化することができる（例えば、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇの単位剤形（例えば約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ、または約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ））。製剤は、即時放出であっても持続的放出製剤であってもよい。１日用量に関しては、化合物、例えば、エコピパムを、一日あたり複数回投与で約５〜約１００ｍｇ／日の用量で投与することができる。いくつかの実施形態では、用量は、年齢及び体重に基づいて調整される。例えば、子供を治療する場合、用量範囲の下位側（例えば、１ｋｇあたり用量または１日あたりの用量範囲の下位側）、またはさらに下方に調整する必要がある。いくつかの実施形態では、医薬品は、１日１回経口投与される。１日１回または分割用量で投与することができ、本明細書に記載の任意の治療は、吃音を治療するために、例えば、医薬品、外科手術または非薬理学的治療（例えば行動療法）といった、本明細書に記載の「第二」組成物の投与または治療を実施するステップを含むことができる。治療は、行動療法、外科的療法、または別個の薬学的治療と共に、本明細書に記載の化合物の投与を含むことができる。

来院（２、３、４、５週目）：週間隔で各対象の忍容性及び薬物治療コンプライアンスを評価し、未使用の薬物治療をまとめる。Ｃ−ＳＳＲＳとＢＤＩを実施する。すべての有害事象を記録する。各対象はＳＳＳ、ＣＧＩ−Ｓを完了し、ＳＳＩ−ＩＶによる客観的な吃音測定のオーディオ録音／ビデオ録画に参加する。ＣＧＩ−Ｓは、同様に臨床医によって行われる。

最後の来院（６週目または早期終了）：最後の来院時に各対象の忍容性及び薬物治療コンプライアンスを評価され、未使用の薬物治療をまとめる。音声サンプル（ＳＳＩ−ＩＶ）は、典型的な会話のなかで他人と約１０分間にわたる会話、声を出して雑誌や新聞の記事を読むことを含むｏｂｊｅｃｔｉｖｅ ｓｔｕｔｔｅｒｉｎｇ ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ（ＳＳＩ−ＩＶ）を用いることによって測定される。各対象はｓｕｂｊｅｃｔｉｖｅ ｓｔｕｔｔｅｒｉｎｇ ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ（ＳＳＳ）を完了することを求められ、臨床医と対象は臨床全般印象尺度の改善及び重症度（Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｇｌｏｂａｌ Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ ａｎｄ Ｓｅｖｅｒｉｔｙを実施する。コロンビア自殺深刻度評価尺度を実施する。適切な場合には、減量試験薬が調合される。最後に、任意の有意な代謝変化及び（妊娠の可能性がある女性に対してのみ）尿妊娠検査を評価するために採血も行う。すべての有害事象は記録する。

データの統計分析は、例えば（Maguire et al. 2010）に従って実施することができる。例えば、パラメトリックな仮定を満たした連続変数について、治療及び統合した中心（ｐｏｏｌｅｄ ｃｅｎｔｅｒ）の効果の分散分析（ＡＮＯＶＡ）を使用する。ノンパラメトリック連続変数については、中央値検定またはランク付けＡＮＯＶＡを適用する。治療群間のベースラインで有意差がある場合、ベースライン値を共変量としてモデルに加え、仮定試験に基づいた分析から適切なＰ値を提示する（すなわち、ＡＮＯＶＡまたはランク付けＡＮＯＶＡのいずれか）。カテゴリ変数については、Ｃｏｃｈｒａｎ−Ｍａｎｔｅｌ Ｈａｅｎｓｚｅｌ（ＣＭＨ）検定を使用し、統合した中心（ｐｏｏｌｅｄ ｃｅｎｔｅｒ）について制御を行う。カテゴリに固有の順序を有するカテゴリ変数については、ＣＭＨの列は、スコア検定を使用していることを意味する。有効性分析は、ｌａｓｔ−ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎ−ｃａｒｒｉｅｄ−ｆｏｒｗａｒｄ（ＬＯＣＦ）のデータセットを用いて行うことができる。所与の来院でデータが欠落している場合は、最近に集められた鎖データが繰り越される。しかし、前治療のデータは、治療データに繰り越さない。

いくつかの実施形態では、主要エンドポイントは、８週目の来院時に捕捉されるが、４週目と統合された時点も評価する。吃音の重症度に固有の変動があるため、２つの前治療の転帰（スクリーニング及びベースラインデータ）の平均値を、大部分の変数については、２つの治療時の転帰（４週目と８週目のデータ）の平均値と比較する。

吃音の症状を改善するエコピパムの能力は、ＳＳＩ−ＩＶの評価尺度の有意な減少によって証明されている。

本発明のいくつかの実施形態を記載している。それにもかかわらず、種々の改変が本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、なされ得ることは理解される。したがって、他の実施形態は以下の特許請求の範囲内にある。

Claims (17)

1. 対象の吃音を治療するための医薬品を調製するときの化合物の使用であって、当該化合物は、Ｄ１／Ｄ５受容体アンタゴニスト、Ｄ１／Ｄ５受容体部分アゴニスト、またはその混合物である、前記使用。
2. 前記対象はヒト男性である請求項１に記載の使用。
3. 前記対象は１７歳以下である、請求項１または請求項２に記載の使用。
4. 前記対象は、注意欠陥多動性障害、うつ病、トゥレット症候群、及び強迫性障害がなくなると考えられる、請求項１〜３のいずれか１項に記載の使用。
5. 前記吃音は発達性吃音障害に関連している、請求項１〜４のいずれか１項に記載の使用。
6. 前記吃音は、神経性障害または心因性障害に関連している、請求項１〜４のいずれか１項に記載の使用。
7. 前記Ｄ１／Ｄ５受容体アンタゴニストは、エコピパムまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、水和物、プロドラッグ、構造類似体、または多形体を含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の使用。
8. 前記Ｄ１／Ｄ５受容体アンタゴニストはエコピパムまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項７に記載の使用。
9. 前記Ｄ１／Ｄ５受容体アンタゴニストは経口送達のために製剤化される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の使用。
10. 前記Ｄ１／Ｄ５受容体アンタゴニストは約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇの用量を投与するために製剤化される、請求項９に記載の使用。
11. 前記Ｄ１／Ｄ５受容体アンタゴニストは約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ、または約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇの用量を投与するために製剤化される、請求項１０に記載の使用。
12. 前記Ｄ１／Ｄ５受容体アンタゴニストは５〜１００ｍｇ／日の用量を投与するために製剤化される、請求項１０に記載の使用。
13. 前記Ｄ１／Ｄ５受容体アンタゴニストまたは前記Ｄ１／Ｄ５受容体部分アゴニストは、１日１回の投与のために製剤化される、請求項１〜３または１０のいずれか１項に記載の使用。
14. 前記Ｄ１／Ｄ５受容体アンタゴニストまたは前記Ｄ１／Ｄ５受容体は、前記吃音障害を治療するための第２の治療と共に投与される、請求項１〜３または１０のいずれか１項に記載の使用。
15. 前記第２の治療は行動療法、外科療法、薬物療法である、請求項１４に記載の使用。
16. 前記Ｄ１／Ｄ５受容体アンタゴニストの投与量は、年齢及び体重に依存して調整される、請求項１０に記載の使用。
17. 吃音の対象または吃音障害を有していると診断された対象を治療する方法であって、
    （ａ）治療を必要とする患者を識別し、及び
    （ｂ）治療有効量のＤ１／Ｄ５受容体アンタゴニスト、Ｄ１／Ｄ５受容体部分アゴニスト、またはその混合物を含む組成物を当該対象に投与することを含む、前記方法。