KR20150029713A - 투렛 증후군의 치료를 위한 융합된 벤즈아제핀 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 틱장애 또는 동작장애를 갖는 것으로 진단되었던 대상체를 치료하는 방법을 포함한다. 상기 틱장애는 투렛 증후군일 수 있고, 본 방법은 하기의 단계를 포함할 수 있다: (a) 치료가 필요한 대상체를 확인하는 단계; 및 (b) 상기 대상체에게 D1/D5 수용체 길항제, D1/D5 수용체 부분 작용제, 또는 그의 혼합물을 포함하는 조성물을 치료학적 유효량으로 투여하는 단계. 예를 들면, D1/D5 수용체 길항제는 에코피팜 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 전구약물, 구조적 유사체, 대사물, 또는 다형체일 수 있다.
Description
관련 출원들에 대한 교차참조
본원은 미국 가출원 번호 61/671,044(2012년 7월 12일 출원)의 출원일의 이점을 주장한다. 미국 가출원 번호 61/671,044의 이점을 주장할 수 있는 임의의 미국 출원을 위해, 최초 출원의 내용은 그 전체가 참고로 본원에 편입되어 있다.
발명의 분야
본 발명은 틱장애를 앓고 있는 환자를 치료하는 방법, 및 더 상세하게는 융합된 벤즈아제핀에 의한 투렛 증후군의 치료에 관한 것이다.
투렛 증후군(TS)은 동요하는 운동 및 음성 틱(tic)의 존재를 특징으로 하는 만성 신경정신 장애이다. 틱은 비자발적이거나 반자발적이고, 갑작스럽고, 짧으며, 간헐적이고, 반복적인 동작(운동) 또는 소리(음성)이고, 이는 단순 또는 복합으로 분류된다. 눈 깜박임 또는 얼굴 찡그림과 같은 단순 틱은 비교적 위장하기 쉽고, 눈에 크게 띄지 않고 지나칠 수 있다. 신체 변형, 자해 행동, 음란한 몸짓, 또는 사회적으로 부적절한 단어 또는 어구의 고함과 같은 복합 틱은 목적이 있는 행동으로 보일 수 있고 특히 고통스럽다. 전형적인 개시 연령은 5세 내지 7세이다. 이환된 소아는 또래의 놀림의 표적이 될 수 있고, 결국 낮은 자부심, 사회적 고립, 좋지 못한 학교성적, 우울증 및 불안이 발생할 수 있다. 사회적인 곤란한 상황을 발생시키는 것 이외에, 갑작스러운, 강력한 틱은 고통스러울 수 있고, 극심한 두경부 틱은 2차 신경 결손, 예컨대 압박성 경추척수증을 발생시키는 것으로 보고되었다. 투렛 증후군 환자는 또한 강박장애(OCD), 우울증, 및 주의력 결핍-과잉행동 장애(ADHD)가 증가할 위험이 있다.
증거는, 특별한 유전적 병변이 공지되어 있지 않고 틱에 대한 치유가 없지만, 투렛 증후군이 선천적 장애라는 것을 제시한다. 이용가능한 치료가 항상 효과적인 것은 아니고, 악화시키는 부작용과 연관될 수 있다. 투렛 증후군의 치료를 위한 치료제에 대한 수요가 증가하고 있다.
투렛 증후군에 관한 몇 개의 검토 논문이 이용가능하다. 이들은 문헌[Felling and Singer, J. Neurosci. 31(35):12387-12395, 2011; Cavanna 등, J. Neuropsychiatry Clin. Neurosci. 21:13-23, 2009; Kenney 등, Am. Fam. Physician 77:651-658, 2008; Muller, Dialogues Clin. Neurosci. 9:161-171, 2007; Leckman 등, Pediatrics 102:14-19, 1998; 및 Jankovic, N. Engl. J.Med. 345:1184-1192, 2001]이다.
요약
본 발명은 틱장애를 앓는 것으로 진단된 대상체를 치료하는 방법을 포함한다. 본 방법은 하기의 단계를 포함할 수 있다: (a) 치료가 필요한 대상체를 확인하는 단계; 및 (b) 상기 대상체에게 D1/D5 수용체 길항제, D1/D5 수용체 부분 작용제, 또는 그의 혼합물을 포함하는 조성물을 치료학적 유효량으로 투여하는 단계. 대상체는 인간일 수 있고, 임의의 연령(예를 들면, 신생 내지 약 17세, 18세 또는 21세, 또는 적어도 17세, 18세 또는 21세인 대상체)일 수 있다. 일부 구현예에서, 대상체는 주의력 결핍-과잉행동 장애, 우울증, 및 강박 장애가 없는 것으로 생각된다.
틱장애는 투렛 증후군, 연쇄상구균 감염과 연관된 소아 자가면역 장애(PANDAS), 일과성 틱장애, 만성틱장애, 또는 비전형적 틱장애(NOS)일 수 있다. 대상체는 운동 틱(예를 들면, 복합 운동 틱), 음성 틱(예를 들면, 복합 음성 틱), 또는 이들의 조합을 나타낼 수 있다.
D1/D5 수용체 길항제는 에코피팜 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 전구약물, 구조적 유사체, 대사물, 또는 다형체일 수 있다. 본원중에서, 본 발명자들은 그것들의 목록을 제공할 수 있다. 단 하나의 항목이 선택될 수 있고; 항목의 조합이 선택될 수 있고; 열거된 항목 중 1개 이상이 제외될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들면, 본원에서 기재된 유용한 제제는 에코피팜; 에코피팜의 약제학적으로 허용가능한 염; 또는 에코피팜의 혼합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있다. 게다가, 이들 대안 중 임의는 명백하게 임의의 다른 열거된 항목을 배제할 수 있다. 예를 들면, 본원에서 기재된 유용한 제제는 에코피팜을 포함하지만, 그의 구조적 유사체를 배제할 수 있다.
투여된 화합물(예를 들면, D1/D5 수용체 길항제)은 경구 전달에 대해 제형화될 수 있다(예를 들면, 약 0.01㎎/㎏ 내지 약 500㎎/㎏(예를 들면, 약 0.01㎎/㎏ 내지 약 50㎎/㎏; 약 0.01㎎/㎏ 내지 약 5㎎/㎏; 또는 약 0.1㎎/㎏ 내지 약 5㎎/㎏)의 단위 투여형태로 제형화됨). 1일 복용량과 관련하여, 투여된 화합물(예를 들면, D1/D5 수용체 길항제)은 약 50-100㎎/1일의 용량으로 투여될 수 있다. 투여는 1회/1일 또는 분할용량으로 발생할 수 있고, 본원에서 기재된 임의의 치료는 틱장애를 치료하기 위한 별개의 "제2" 치료제를 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 방법은 행동 요법, 수술 요법, 또는 별개의 약제학적 요법과 함께본원에 기재된 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 일 구현예에서, 병용 요법은 본원에 기재된 화합물 및 주의력 결핍-과잉행동 장애(ADHD), 우울증, 또는 강박 장애의 치료를 위한 치료학적 유효량의 제 2 조성물을 투여함으로써 수행된다.
본 발명은 "용도"의 측면에서 기재될 수 있고, 틱장애의 치료를 위한 약제의 제조에서 본원에 기재된 화합물의 용도를 포함한다. 약제 내의 화합물은 D1/D5 수용체 길항제, D1/D5 수용체 부분 작용제, 또는 그의 혼합물일 수 있고, 특별한 제제는 본원에 추가로 기재된 바와 같을 수 있다.
본 발명의 1개 이상의 구현예의 세부사항은 수반되는 도면들 및 하기 설명에 기재되어 있다. 본 발명의 다른 특징, 목적, 및 이점은 설명 및 도면, 및 특허청구범위로부터 분명할 것이다.
도 1은 하기 기재된 임상시험으로부터 얻은 초기 결과를 나타내는 막대 그래프이다.
상세한 설명
본 발명은, 부분적으로, D1/D5 수용체에 선택적으로 결합하고 후속하여 D1/D5 수용체에 대한 도파민 접근을 저해하는 화합물이 투렛 증후군과 연관된 1 이상의 증상을 (예를 들면, 경감시키거나 완화함으로써) 치료하는 데 있어서 효과적이라는 본 발명자들의 발견에 기초한다. 임상시험은 이 경우 특히 중요한 데, 왜냐하면 비인간(즉, 동물) 모델은 질환을 효과적으로 모사하지 못하고 임상적 효능을 예측하지 못하기 때문이다(문헌[Swerdlow and Sutherland, Pharmacol. Ther. 108(3):281-293, 2005] 참고). 하기 기재된 임상적 연구는 투렛 증후군을 앓는 환자에서의 D1/D5 길항제의 활성의 제 1 입증이다.
따라서, 본 발명의 방법은 선택적 D1/D5 길항제를 포함하는 약제학적 제제를 투렛 증후군을 포함하는 틱장애를 앓는 환자에 투여하는 것을 포함한다. 2차 신경 결손이 특정 중증도의 틱장애로부터 생기므로, 본 방법은 또한 이들 후속 사건으로부터 경감을 제공할 수 있다. 본원에서 기재된 치료 방법은 틱의 빈도 또는 중증도를 감소시키기 위해 및/또는 그의 증상에 대처하는 환자의 능력을 증가시키기 위해 설계된 다른 치료, 예컨대 행동, 약리학적, 및 수술 치료와 함께 수행될 수 있다.
본 발명에서 사용하기에 적당한 조성물은 D1 및/또는 D5 수용체에 선택적으로 결합하는 화합물 및 이 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다. 당해 기술에 공지된 바와 같이, 도파민은 중추신경계 내에 활성인 신경전달물질이고, 그의 수용체는 그의 유전적 구조에 기초하여 2개의 패밀리로 분류된다: 하위유형 D1 및 D5를 포함하는 D1 패밀리, 및 하위유형 D2, D3, 및 D4를 포함하는 D2 패밀리(예를 들면, 문헌[Civelli 등, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 32:281-307, 1993; and Emillien 등, Pharmacol. Therap. 84:133-156, 1999] 참고).
보편적으로 허용된 기준이 없지만, 화합물은 그의 결합 친화성이 적어도 100배 다른 경우 다른 수용체에 비해 하나의 수용체에 선택적이라고 전형적으로 말해진다. 화합물은 또한 수용체에서의 그의 작용에 따라 작용제 또는 길항제인 것으로 규정된다. 신경전달물질 도파민과 관련하여, 순수한 작용제는 원상태 신경전달물질의 효과를 완전히 모방하고; 순수한 길항제는 그들 자신의 작용제 활성을 갖지 않으면서 작용제의 작용을 완전히 차단하고; 부분 작용제는 혼합 작용을 나타낼 수 있고, 이는, 일부 조건 하에 작용제의 작용을 또한 저해하면서도, 수용체에서 (원상태 신경전달물질에 의해 나타나는 것보다 적더라도) 약간의 정도의 고유 양성활성을 나타낸다.
본 발명의 문맥에서 유용한 화합물은 순수한 및/또는 선택적 D1 수용체 길항제, 순수한 및/또는 선택적 D5 길항제, 순수한 및/또는 선택적 D1/D5 수용체 길항제, D1 수용체의 선택적 부분 길항제, D5 수용체의 선택적 부분 작용제, 및 D1/D5 수용체에서의 선택적 부분 작용제를 포함한다. 이러한 화합물은 단독으로 또는 임의의 조합으로 사용될 수 있고; 일부 구현예에서, 본 조성물은 동량 또는 비동량의 2종 이상의 이러한 화합물의 혼합물을 포함할 수 있다.
화합물은 하기 표에서의 일반식에 따를 수 있다.
표 1
이러한 화합물은 당해 기술에 공지되어 있고, 미국 특허 번호 4,973,586(이로써 그 전체가 참고로 편입됨)에 더 완전히 기재되어 있다.
일 구현예에서, 상기 화합물은 에코피팜의 대사물 또는 본원에서 기재된 또 다른 화합물일 수 있다. 예를 들면, 상기 화합물은 데스메틸 화합물, 예컨대 에코피팜의 데스메틸 형태일 수 있고, 이는 SCH 40853으로서 당해 분야에서 칭해진다.
더 구체적으로, 상기 화합물은 하기일 수 있다:
1) 6,7,7a,8,9,13b-헥사하이드로-2-하이드록시-3-메톡시-7-메틸-5H-벤조[d]나프토[2,1-b]아제핀;
2) 6,7,7a,8,9,13b-헥사하이드로-2-하이드록시-7-메틸-5H-벤조[d]나프토[2,1-b]아제핀;
3) 6,7,7a,8,9,13b-헥사하이드로-3-클로로-2-하이드록시-7-메틸-5H-벤조[d]나프토[2,1-b]아제핀;
4) 6,7,7a,8,9,13b-헥사하이드로-2-하이드록시-3,7-디메틸-5H-벤조[d]나프토[2,1-b]아제핀;
5) 6,7,7a,8,9,13b-헥사하이드로-2-아미노-7-메틸-5H-벤조[d]나프토[2,1-b]아제핀;
6) 6,7,7a,8,9,13b-헥사하이드로-2-아미노-3-클로로-7-메틸-5H-벤조[d]나프토[2,1-b]아제핀;
7) 6,7,7a,8,9,13b-헥사하이드로-2-아미노-3,7-디메틸-5H-벤조[d]나프토[2,1-b]아제핀;
8) 6,6a,7,8,9,13b-헥사하이드로-12-메톡시-7-메틸[1]벤조파이라노[4,3-a][3]벤즈아제핀;
9) 6,6a,7,8,9,13b-헥사하이드로-7-메틸[1]벤조파이라노[4,3-a][3]벤즈아제핀-12-올;
10) 6,6a,7,8,9,13b-헥사하이드로-3-하이드록시-2-메톡시-7-메틸-5H-벤조[d]나프토[2,1-b]아제핀;
11) 2-하이드록시-3-메톡시-7-메틸-5,6,7,7a,8,9,10,14b-옥타하이드로-벤조[d]벤조[3,4]사이클로- 헵타[1,2-b]아제핀;
12) 3-하이드록시-2-메톡시-7-메틸-5,6,7,7a,8,9,10,14b-옥타하이드로-벤조[d]벤조[3,4]사이클로- 헵타[1,2-b]아제핀;
13) 5,6,7,7a,8,12b-헥사하이드로-2-하이드록시-3-클로로-7-메틸-벤즈[d]인데노[2,1-b]아제핀;
14) 5,6,7,7a,8,12b-헥사하이드로-2-하이드록시-3-메톡시-7-메틸-벤즈[d]인데노[2,1-b]아제핀;
15) 5,6,7,7a,8,12b-헥사하이드로-2-아미노-3-클로로-7-메틸-벤즈[d]인데노[2,1-b]아제핀;
16) 5,6,7,7a,8,12b-헥사하이드로-2-하이드록시-7-메틸-벤즈[d]인데노[2,1-b]아제핀;
17) 5,6,7,7a,8,12b-헥사하이드로-3,7-디메틸-2-하이드록시-벤즈[d]인데노[2,1-b]아제핀;
18) 5,6,7,7a,8,12b-헥사하이드로-3-클로로-7-사이클로프로필메틸-2-하이드록시- 벤즈[d]인데노[2,1b]아제핀;
19) 5,6,7,7a,8,12b-헥사하이드로-7-알릴-3-클로로-2-하이드록시-벤즈[d]인데노[2,1-b]아제핀;
20) 5,6,7,7a,8,12b-헥사하이드로-3-클로로-2-하이드록시-7,8,8-트리메틸-벤즈[d]인데노[ 2,1-b]아제핀;
21) 5,6,7,7a,8,11b-헥사하이드로-3-클로로-7-메틸티에노[2',3':4,5]사이클로펜타[1,2- a][3]벤즈아제핀-2-올;
22) 5,6,7,7a,8,12b-헥사하이드로-2-하이드록시-3-클로로-벤즈[d]인데노[2,1-b]아제핀;
23) 6,7,7a,8,9,13b-헥사하이드로-3-클로로-2-하이드록시-5H-벤조[d]나프토[2,1-b]아제핀; 또는
24) 6,7,7a,8,9,13b-헥사하이드로-2-아미노-3-트리플루오로메틸-7-메틸-5H-벤조[d]나프토[2,1b]아제핀.
본원의 다른 곳에 지적된 바와 같이, 투여된 화합물은 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 트랜스 이성질체의 형태일 수 있다. 본 발명의 방법에서 유용한 예시적인 D1/D5 수용체 길항제는 SCH39166이고, 이는 PSYRX101 또는 에코피팜(6,7,7a,8,9,13b-헥사하이드로-3-클로로-2-하이드록시-5H-벤조[d]나프토[2,1-b]아제핀 또는 , 트랜스 형태로, (-)-트랜스-6,7,7a,8,9,13b-헥사하이드로-3-클로로-2-하이드록시-5H-벤조[d]나프토[2,1-b]아제핀)으로도 공지되어 있다. 에코피팜은 하기 구조에 따른다:
랫트 뇌 균질물을 이용한 시험관내 결합 연구는 에코피팜이 저농도에서 D1/D5 수용체에 대해 높은 친화성을 갖는다는 것을 보여준다(문헌[Chipkin 등, J.Pharmacol. Exp. Ther. 247:1092-1102, 1988; and McQuade 등, J.Neurochem. 57:2001-2010, 1991] 참고). D2-선택적 리간드(3H-스피페론)에 대한 추가의 결합 연구는 에코피팜이 D2 수용체에 비해 D1에 대해 거의 1000배 선택적이고, 세로토닌 수용체(3H-케탄세린)에 비해 100배 선택적이라는 것을 보여준다. 게다가, 이것은 임의의 하기 부위에 700배 초과의 농도로 결합하지 않는다: 아데노신, 벤조디아제핀, 글루타메이트/AMPA/카이네이트, GABA, 무스카린성, 니코틴성, 아편제, 또는 알파- 또는 베타-아드레날린 부위.
도파민 및 유사한 작용제에 의한 D1 수용체의 활성화는 아데닐레이트 사이클라제의 활성화를 통해 고리형 AMP(cAMP)의 생산을 자극한다. 이 뉴런의 2차 메신저에 대한 시험관내 연구는 에코피팜이 길항제라는 것을 확인시켜준다. 도파민-작용제-유도된 행동(예를 들면, 랫트에서의 선택적 D1-작용제 차별적인 자극 조건)에 대한 생체내 연구는 마찬가지로 에코피팜이 동물에서 선택적 D1 길항제라는 것을 나타낸다(Haile 등, Eur. J.Pharmacol. 38:125-131, 2000). 수용체 결합 프로파일에 대한 종 특이성이 없다는 것을 보장하기 위해, 에코피팜의 효능 및 선택성은 클로닝된 인간 수용체를 사용하여 평가되었다. 에코피팜은 hD1/hD5 수용체에 높은 친화성으로 결합하지만, hD2, hD3, 및 hD4 수용체에 대해 700배 초과로 선택적이었다. 방사선 표지 에코피팜을 사용한 양전자 방출 단층촬영(positron emission tomography: PET) 연구는 건강한 지원자에서 수행된다(Karlsson 등, Psychopharmacol. 121:300-308, 1995). 이 결과는 인간 뇌에서 특별한 결합을 나타내고, 결합은 도파민 D1 수용체의 공지된 분포에 상응하였다.
본 방법에서 유용한 다른 예시적인 D1/D5 수용체 길항제는 하기를 포함한다: SCH23390, 및 SCH 12679를 포함하는 이와 관련된 화합물 및 미국 특허 번호 4,477,378에 기재된 화합물(이로써 본원에 참고로 그 전체가 편입됨), BTS-73-947, NNC-22-0010, JHS-271, JHS-198, JHS-136, A69024, 및 NNC687. 예시적인 D1/D5 부분 작용제는 SKF38393, 페놀다팜; SKF75670A; SKF 81297; SKF82958; 및 디납솔린을 포함한다.
이들 화합물 중 일부의 구조는 본원에 예시되어 있다:
이들 화합물의 화학명은 하기 표에 기재되어 있다:
본 발명에서 유용한 화합물은 유기합성의 분야의 숙련가에게 공지된 다양한 방식으로 제조될 수 있다. 개시 물질은 쉽게 이용가능하고, 전형적인 또는 바람직한 공정 조건(즉, 반응 온도, 시간, 반응물의 몰비, 용매, 압력 등)이 제공된 경우, 달리 언급되지 않으면 다른 공정조건이 또한 사용될 수 있는 것으로 인정된다. 최적의 반응 조건은 사용된 특정한 반응물 또는 용매에 따라 변할 수 있지만, 이러한 조건은 일상적인 최적화 절차에 의해 당해 분야의 숙련가가 결정할 수 있다. 따라서, 전술된 D1/D5 길항제는 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면, 당해 분야의 숙련가는 미국 특허 번호 5,302,716(이로써 그 전체가 참고로 편입됨)에 기재된 방법에 의해 화합물을 합성할 수 있고, 이러한 화합물은 본 방법에서 유용하다. 공개 PCT 출원 WO 93/13073; WO 93/1702; WO 95/25102를 또한 참조할 수 있다. 문헌[J. Med. Chem. 38(21):4284-4293 (1995)]을 또한 참조할 수 있다. 예시적인 D1/D5 부분 작용제는 화학명 2,3,4,5-테트라하이드로-1-페닐-1-H-3-벤즈아제핀-7,8-디올을 갖는 SKF 38393이다. 본 발명에서 유용한 다른 화합물은 미국 특허 번호 4,477,378(이로써 본원에 그 전체가 참고로 편입됨)에 기재된 것(치환된 8-하이드록시-1-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀의 에스테르)이다.
에코피팜 유리 염기는 수용체의 D1 패밀리의 선택적 길항제인 벤즈아제핀 유도체이다. 에코피팜 하이드로클로라이드(SCH 39166 HCl; C19H20NOClㆍHCl)는 하기화학 구조를 갖는다:
임의의 화학식에 따르는 것을 포함하는 본원에서 기재된 화합물은 비대칭일 수 있다(예를 들면, 1개 이상의 입체중심을 가짐). 모든 입체이성질체, 예컨대 거울상이성질체 및 부분입체 이성질체는 달리 지적되지 않으면 의도된다. 비대칭으로 치환된 탄소 원자를 포함하는 본 화합물은 혼합된 형태로 사용되거나 광학 활성 또는 라세미 형태로 단리될 수 있다. 본 발명의 방법에서 유용한 화합물은 트랜스 배치를 가질 수 있다. 광학 활성 개시 물질로부터 광학 활성 형태를 제조하는 방법은 당해 기술에 공지되어 있다. 이들 방법은 라세미 혼합물의 분할 및 입체선택적 합성을 포함한다. 예를 들면, 광학 활성, 염 형성 유기산인 키랄 분할 산을 사용하여 분별 재결정을 수행할 수 있다. 이들 방법에서 사용하기에 적당한 분할제는 예를 들면 광학 활성 산, 예컨대 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 디벤조일타르타르산, 만델산, 말산, 락트산의 D 및 L 형태 또는 다양한 광학 활성 캄포르설폰산, 예컨대 β-캄포르설폰산일 수 있다. 다른 유용한 분할제는 α-메틸벤질아민의 입체이성질체상 순수한 형태(예를 들면, S 및 R 형태, 또는 부분입체 이성질체적으로 순수한 형태), 2-페닐글리시놀, 노르에페드린, 에페드린, N-메틸에페드린, 사이클로헥실에틸아민, 1,2-디아미노사이클로헥산 등을 포함한다. 라세미 혼합물의 분할은 또한 광학 활성 분할제(예를 들면, 디나이트로벤조일페닐글리신)로 충전된 칼럼에서 용출에 의해 수행될 수 있다. 적당한 용출 용매 조성물은 당해 분야의 숙련가가 결정할 수 있다.
본 화합물의 시스 및 트랜스 기하 이성질체는 기재되어 있고 이성질체의 혼합물로서 또는 분리된 이성질체 형태로서 단리될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 타우토머 형태를 포함한다. 타우토머 형태는 단일결합의 인접한 이중 결합과의 교체와 함께 수반되는 양성자 이동으로부터 생긴다. 타우토머 형태는 동일한 실험식 및 총 전하를 갖는 이성질체 양성자첨가 상태인 양성자성 타우토머를 포함한다. 타우토머 형태는 평형이거나, 적절한 치환에 의해 일 형태로 입체적으로 잠길 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 중간체 또는 최종 화합물에서 발생하는 원자의 모든 동위원소를 포함한다. 동위원소는 동일한 원자 번호를 갖지만 질량수가 다른 원자를 포함한다. 예를 들면, 수소의 동위원소는 삼중수소 및 중수소를 포함한다.
상기 기재된 D1/D5 길항제 또는 부분 작용제 중 하나에 따르는 임의의 화합물과 관련하여 본원에서 사용된 바와 같은 용어 "화합물"은 언급된(예를 들면, 도시된) 구조의 모든 입체이성질체, 기하학적 이성질체, 타우토머, 및 동위원소를 포함하도록 의도된다. 모든 화합물, 및 그의 모든 약제학적으로 허용가능한 염은 용매화된 또는 수화된 형태에서 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 (형태; 예를 들면, 염과 무관하게) "실질적으로 단리"되고, 그것은 화합물이 형성되거나 검출된 환경으로부터 화합물이 적어도 부분적으로 또는 실질적으로 분리된다는 것을 의미한다. 부분적 분리는 예를 들면 본 발명의 화합물에서 풍부한 조성물을 포함할 수 있다. 실질적인 분리는 적어도 약 50중량%, 적어도 약 60중량%, 적어도 약 70중량%, 적어도 약 80%중량, 적어도 약 90중량%, 적어도 약 95중량%, 적어도 약 97중량%, 또는 적어도 약 99중량%의 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물을 포함할 수 있다. 화합물 및 그의 염을 단리하는 방법은 당해 분야에서 일상적이다.
지적된 바와 같이, 본 방법은, 이미 존재하는 산 또는 염기 모이어티를 이의 염 형태로 전환함으로써 모 화합물이 변형되는 개시된 화합물의 유도체를 일반적으로 의미하는 용어인 "약제학적으로 허용가능한 염"을 사용하여 수행될 수 있다. "약제학적으로 허용가능한"은 일반적으로, 합당한 의료 판단의 범위 내에, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적당하고, 합리적인 이점:위험 비에 해당하는 화합물, 물질, 조성물, 및/또는 복용 형태를 포함한다. 약제학적으로 허용가능한 염의 예는, 비제한적으로, 염기성 잔기, 예컨대 아민의 무기산 또는 유기산 염; 산성 잔기, 예컨대 카복실산의 알칼리 또는 유기 염 등을 포함한다. 본 발명의 방법에서 유용한 약제학적으로 허용가능한 염은 예를 들면 비독성 무기산 또는 유기산으로부터 형성된 모 화합물의 종래의 비독성 염을 포함한다. 본 발명의 약제학적으로 허용가능한 염은 종래의 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티를 포함하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 이들 화합물의 유리 산 또는 염기성 형태를 물 또는 유기 용매, 또는 둘의 혼합물(일반적으로, 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올, 또는 아세토니트릴(ACN)과 같은 비수성 매질이 바람직함) 중에 화학양론 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 적당한 염의 목록은 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418 및 the Journal of Pharmaceutical Science, 66:2, 1977]에서 확인될 수 있다.
에코피팜 하이드로클로라이드 이외에 또는 그것 대신에, 에코피팜 유리 염기는 또 다른 약제학적으로 허용가능한 염의 형태일 수 있다. 이러한 염은, 비제한적으로, 염기성 잔기, 예컨대 아민의 무기산 또는 유기산 염; 산성 잔기, 예컨대 카복실산의 알칼리 또는 유기 염 등을 포함한다. 약제학적으로 허용가능한 염은 비독성 무기산 또는 유기산으로부터 형성된 모 화합물의 종래의 비독성 염 또는 4급 암모늄염을 포함한다. 예를 들면, 이러한 종래의 비독성 염은 무기산, 예컨대 브롬화수소산, 황산, 설팜산, 인산, 질산 등으로부터 유도된 것; 및 유기산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 석신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 파모산, 말레산, 하이드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 설파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 에탄 디설폰산, 옥살산, 이세티온산으로부터 제조된 염 등을 포함한다.
본원에서 개시된 화합물 및 조성물은 투렛씨 증후군, 투렛 장애, 질 드라 투렛 증후군(Gilles de la Tourette syndrome: GTS), 또는 간단히 투렛 또는 TS라 또한 다양하게 칭하는 투렛 증후군을 포함하는 틱장애의 치료에 일반적으로 다양하게 유용하다. 틱장애는 또한 연쇄상구균 감염과 연관된 소아 자가면역 장애(PANDAS), 일과성 틱장애, 만성 틱장애, 또는 비전형적 틱장애(NOS)일 수 있다. 일과성 틱장애는 12개월보다는 적게 적어도 4주 동안 발생하는 다중 운동 및/또는 음성 틱을 특징으로 한다. 만성 틱장애는 일반적으로 1년 넘게 존재하는 단일 또는 다중 운동 또는 음성 틱(그러나, 둘 다는 아님)을 특징으로 하고; 투렛 증후군은 (반드시 동시는 아니더라도) 운동 및 음성 틱 둘 다가 1년 넘게 존재할 때 진단된다. 틱장애 NOS는 틱이 존재하지만 임의의 특정한 틱장애에 대한 기준을 만족시키지 않을 때 진단된다. 본 화합물 및 조성물은 또한 약물치료의 부작용으로서 유도된 틱; 자폐증과 연관된 틱; 및 투렛 유사 증후군(Tourettism)((예를 들면, 또 다른 질환 또는 병태, 예컨대 산발적, 유전적, 또는 신경퇴행성 장애의 결과로서) 투렛 증후군의 부재 하의 투렛 유사 증상의 존재)의 치료를 위해 투여될 수 있다.
본원에서 개시된 화합물 및 조성물은 또한 더 일반적으로 운동 장애의 치료에 유용하다. 이들 장애는 무동경직 증후군, 무도병(예를 들면, 헌팅턴병에서 발생), 임의의 병인의 간대성근경련 및/또는 긴장이상, 떨림, 또는 파킨슨병을 포함한다. 운동 장애는 또한 약물치료 또는 환자가 노출된 다른 자극에 의해 유도된 것일 수 있다. 예를 들면, 본원에서 개시된 화합물 및 조성물은 도파민 작용제(예를 들면, 비제한적으로 레보도파, 레보도파와 카비도파 조합, 로피니롤, 프라미펙솔, 또는 페르골라이드를 포함)에 의해 유도된 운동이상증 및 항정신병 약물(예를 들면, 비제한적으로 할로페리돌, 리스페리돈, 올란자핀, 쿠에티아핀, 아리피프라졸, 지프라시돈, 팔리페리돈, 일로페리돈, 퍼펜아진, 메토클로프라마이드, 및 클로르프로마진을 포함)에 의해 유도된 자발성 운동장애를 완화하도록 사용될 수 있다.
본원에서 기재된 화합물 및 조성물은 "환자"라 또한 칭해질 수 있는 대상체에 투여될 수 있다. 인간 환자를 치료하고자 명확히 의도되더라도, 본 발명은 그렇게 제한되지는 않는다. 본 조성물은 제조하기에 비교적 저렴할 것이므로, 본 발명은 수의적 용도(예를 들면, 가정용 애완동물, 예컨대 고양이 및 개의 치료)의 방법을 포함한다. 대상체는 임상적으로 유익한 결과가 뒤따를 때마다 효과적으로 치료된다. 이는 예를 들면 장애의 증상의 완전한 또는 현저한 해결, 증상의 빈도, 중증도, 및/또는 지속시간의 감소, 또는 장애의 진행의 느려짐을 의미할 수 있다. 따라서, 틱장애에 대한 효과적인 치료는 운동 틱, 음성 틱, 또는 운동 및 음성 틱 둘 다의 횟수, 지속시간, 빈도 및/또는 세기의 감소로 표시된다. 바람직하게는, 환자에서 유의미한 독성이 없다. 독성의 수준은, 있다면, 공지된 양의 특정한 조성물의 투여 전에 및 후에 환자의 임상적 증상을 평가함으로써 결정될 수 있다.
본원에서 기재된 임의의 방법은 틱장애를 않는 대상체(예를 들면, 환자 및 더 구체적으로 인간 환자)를 확인하는 단계를 포함할 수 있다. 진단 후 또는 진단 시험과 함께, 상기 방법은 이후 본원에서 기재된 화합물 또는 조성물을 대상체에 제공하는 단계를 포함할 수 있다. 화합물 또는 조성물을 "제공하는"은 직접적인 투여(예를 들면, 상기 방법을 실행하는 사람은 화합물 또는 조성물을 환자에 직접 투여할 수 있음), 및 간접적인 투여(예를 들면, 상기 방법을 실행하는 사람은 조성물을 환자에 제공하고, 이후 환자가 자가 투여할 수 있고; 상기 방법을 실행하는 사람은 조성물에 대한 처방을 환자에 제공하고, 이후 환자가 충전하고 자가 투여할 수 있음)를 포함한다. 조성물의 "치료학적 유효량"은 환자의 증상의 현저한 해결; 그의 증상의 빈도, 중증도, 또는 지속시간의 감소; 또는 장애의 진행의 느려짐을 발생시키는 양이다. 임의의 본 방법은 또한 복용 및 스케줄을 최적화하는 것을 도울 뿐만 아니라 결과를 예측하고 최적화하는 것을 돕기 위해 (물리적 시험 및/또는 인터뷰에 의해) 환자를 모니터링하는 단계를 포함할 수 있다.
지적된 바와 같이, 본원에서 기재된 방법은 틱의 치료에 유용하다. 틱은 많은 형태를 취할 수 있지만, 전형적으로 정상 행동의 일부를 흉내 내는, 간단하거나, 반복적이거나, 순차적인 동작, 몸짓, 및 발언으로 이루어진다. 단순 운동 틱은 오직 단일 근육 또는 근육의 군을 수반하고, 짧은 흔드는 동작(간대성 틱)을 대개 발생시키고; 이들은 또한 느려질 수 있어서, 짧게 지속하는 비정상 자세(긴장이상성 틱) 또는 정적 수축(긴장성 틱)을 발생시킨다. 간단한 간대성 운동 틱의 예는 깜박임, 코 잡아당기기, 및 머리 및 팔다리 흔들기를 포함한다. 긴장이상성 틱은 지속하는 눈 감음(눈꺼풀 연축), 안구 편위, 이갈이, 입 벌리기, 사경(torticollis), 계속적 턱 벌리기, 및 어깨 돌리기를 포함한다. 긴장성 틱은 전형적으로 복부 수축, 팔다리 벌리기 또는 팔다리 구부리기로 표시된다. 복합 운동 틱의 예는 머리 흔들기, 몸통 구부리기 또는 돌리기, 모발의 빗질, 만지기, 던지기, 때리기, 뛰기, 차기, 무례한 몸짓 만들기, 트림, 구토, 구역질, 물체의 냄새 맡기, 자신의 생식기를 잡기 및 다른 선정적인 또는 음란한 몸짓(외설행동) 만들기, 및 다른 몸짓 흉내 내기(반향동작)를 포함한다.
단순 음성 틱은 전형적으로 코 훌쩍임, 목 가다듬기, 앓는 소리 내기, 찍소리 내기, 소리지르기, 기침, 짓기, 코 풀기, 목 가다듬기, 및 빨아들이는 소리 만들기를 포함한다. 복합 음성 틱은 언어학적으로 유의미한 발언 및 언어표현, 예컨대 외설, 비속한 말, 또는 달리 사회적으로 부적절한 언어 또는 어구(강박적 외설증)의 외침, 그외 다른 사람의 언어 또는 어구의 반복(반향어), 및 문장 내의 자신의 발언, 특히 마지막 음절, 언어 또는 구절의 반복(동어반복증)을 포함한다.
본원에서 개시된 방법은 소아 및 성인 대상체 둘 다에 적용될 수 있다.
그의 최초 공급원 또는 그것이 얻어진 방식과 무관하게, 본 발명의 화합물은 그의 용도에 따라 제형화될 수 있다. 예를 들면, 화합물은 환자에 대한 투여를 위해 조성물 내에 제형화될 수 있다(즉, 약제학적 조성물로서 제형화됨). 이들 조성물은 약제학적 기술에서 잘 알려진 방법에 따라 제조될 수 있고, 다양한 경로에 의해 투여될 수 있다. 투여는 국소(안과 또는 안구(예를 들면, 안약을 통함) 및 구강, 비강내, 질 및 직장 전달을 포함하는 점막(즉, 점막통과)을 포함), 폐(예를 들면, 분무기에 의한 것을 포함하는 분말 또는 에어로졸의 흡입 또는 통기(insufflation)), 비강내, 표피(및 경피), 안구, 또는 경구일 수 있다. 경구 투여가 이의 편의를 위해 바람직하지만, 비경구 제형이 또한 사용될 수 있고, 이러한 제형은 정맥내로, 동맥내로, 피하로, 복강내로 또는 근육내로(예를 들면, 주사로 또는 주입) 투여될 수 있다. 뇌 내의 도파민작동성 수용체가 표적화되면서, 두개내(예를 들면, 척추강내 또는 뇌실내) 투여가 본 방법의 범위 내에 또한 고려된다. 비경구 투여는 단일 볼러스 용량의 형태일 수 있거나, 예를 들면 연속적 관류 펌프에 의할 수 있다. 따라서, 제형은 서방에 허용되는 제형을 포함하여 데폿 제형을 포함한다. 다양한 경로에 의한 투여의 경우, 본원에서 기재된 화합물은 나노입자 또는 마이크로입자와 연관될 수 있다. 국소 투여를 위한 약제학적 조성물 및 제형은 경피 패치, 연고, 로션, 크림, 겔, 액적, 좌약, 스프레이, 액제, 산제 등을 포함할 수 있다. 종래의 약제학적 담체, 수성, 분말 또는 오일 기제, 증점제 등이 필요하거나 바람직할 수 있다.
본 발명에서 유용한 약제학적 조성물은 활성 성분(본원에서 기재된 1종 이상의 화합물)을 1종 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체와 조합하여 포함할 수 있다. 약제학적 조성물을 제조 시, 활성 성분은 전형적으로 부형제와 혼합되거나, 부형제에 의해 희석되거나, 예를 들면 캡슐, 정제, 샤세트, 종이, 또는 다른 용기의 형태로 이러한 담체 내에 봉입된다. 부형제가 희석제로서 작용할 때, 이는 활성 성분에 대한 비히클, 담체, 또는 매질로서 작용하는 고체, 반고체, 또는 액체 물질(예를 들면, 정상 식염수 또는 완충 염수, 예컨대 인산염 완충 염수)일 수 있다. 따라서, 본 조성물은 캡슐(예를 들면, 연질 또는 경질 젤라틴 캡슐), 정제, 알약, 산제(예를 들면, 멸균 포장 산제), 로젠지, 샤세트, 카셰, 엘릭시르, 현탁제, 에멀젼, 용액제(예를 들면, 멸균한 주사가능 용액제), 좌약, 시럽, 에어로졸(고체로서 또는 액체 매질 내의), 또는 연고의 형태일 수 있다. 이들 형태는 예를 들면 최대 약 10중량%의 활성 화합물을 포함할 수 있다. 다른 구현예에서, 이들 형태는 적어도 10중량% 이상의 활성 화합물(예를 들면, 적어도 또는 약 15%, 20%, 25%, 35% 또는 50중량%의 활성 화합물)을 포함할 수 있다. 당해 기술에 공지된 바와 같이, 희석제의 유형은 의도된 투여 경로에 따라 변할 수 있다. 생성된 조성물은 추가의 제제, 예컨대 착색제, 풍미제 또는 보존제를 포함할 수 있다. 상기 화합물은 또한 약물 전달 장치, 예컨대 펌프 또는 패치에 적용되거나 이 내에 포함될 수 있다. 본 발명의 화합물은 투여 방식 및 경로에 기초하여 선택된 약제학적으로 허용가능한 부형제의 존재 하에 단독으로 또는 혼합물로 투여될 수 있다. 적당한 약제학적 부형제, 및 약제학적 제형에서의 사용에 대한 약제학적 필요요건은 당해 분야의 공지된 참조 교재인 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences (E. W. Martin)] 및 USP/NF(미국 약전 및 국립 처방집)에 기재되어 있다. 다른 공급원은 또한 당해 분야의 숙련가에게 이용가능하다. 제형의 제조 시, 활성 화합물은 분쇄되어, 다른 성분과 배합되기 전에 적절한 입자 크기를 제공할 수 있다. 활성 화합물이 실질적으로 수불용성인 경우, 이것은 용해를 개선하기 위해 200 메쉬 미만의 입자 크기로 분쇄될 수 있다. 활성 화합물이 실질적으로 수용성인 경우, 입자 크기는 제형 내 실질적으로 균일한 분포, 예를 들면 약 40 메쉬를 제공하기 위해 분쇄에 의해 조정될 수 있다.
적당한 부형제의 일부 예는 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아카시아검, 인산칼슘, 알기네이트, 트라가칸쓰, 젤라틴, 규산칼슘, 미세결정성 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로오스, 및 다른 셀룰로오스 유도체를 포함한다. 제형은 윤활제, 예컨대 탈크, 스테아르산마그네슘, 및 광유; 습윤제; 유화 및 현탁화제; 보존제, 예컨대 메틸- 및 프로필하이드록시-벤조에이트; 감미제; 및 풍미제 중 1종 이상을 추가로 포함할 수 있다. 약제학적 조성물은 당해 분야에 공지된 절차를 이용함으로써 환자에 대한 투여 후 활성 성분의 신속하거나, 지속적이거나, 지연된 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다.
본 조성물은 단위 투여 형태로 제형화될 수 있고, 각각의 복용량은 예를 들면 약 0.1㎎ 내지 약 500㎎을 포함한다. 예를 들면, 본 화합물은 약 0.1㎎ 내지 약 50㎎, 약 0.1㎎ 내지 약 40㎎, 약 0.1㎎ 내지 약 20㎎, 약 0.1㎎ 내지 약 10㎎, 약 0.2㎎ 내지 약 20㎎, 약 0.3㎎ 내지 약 15㎎, 약 0.4㎎ 내지 약 10㎎, 약 0.5㎎ 내지 약 1㎎; 약 0.5㎎ 내지 약 100㎎, 약 0.5㎎ 내지 약 50㎎, 약 0.5㎎ 내지 약 30㎎, 약 0.5㎎ 내지 약 20㎎, 약 0.5㎎ 내지 약 10㎎, 약 0.5㎎ 내지 약 5㎎; 약 1㎎ 내지 약 50㎎, 약 1㎎ 내지 약 30㎎, 약 1㎎ 내지 약 20㎎, 약 1㎎ 내지 약 10㎎, 약 1㎎ 내지 약 5㎎; 약 5㎎ 내지 약 50㎎, 약 5㎎ 내지 약 20㎎, 약 5㎎ 내지 약 10㎎; 약 10㎎ 내지 약 100㎎, 약 20㎎ 내지 약 200㎎, 약 30㎎ 내지 약 150㎎, 약 40㎎ 내지 약 100㎎, 약 250㎎ 내지 약 500㎎, 약 300㎎ 내지 약 450㎎, 약 300㎎ 내지 약 400㎎, 또는 약 50㎎ 내지 약 100㎎의 활성 성분의 단위 투여 형태로 제형화될 수 있다.
용어 "단위 투여 형태"는 인간 대상체 및 다른 포유동물에 대한 일원화된 복용량으로서 적당한 물리적으로 별개의 단위를 의미하고, 각각의 단위는 적당한 약제학적 부형제와 회합되어 원하는 치료 효과를 제공하도록 계산된 활성 물질의 예정량을 포함한다. 고형 조성물, 예컨대 정제의 제조를 위해, 주요한 활성 성분은 약제학적 부형제와 혼합되어 본 발명의 화합물의 균질 혼합물을 포함하는 고체 전제형(preformulation) 조성물을 형성한다. 이들 전제형 조성물을 균질이라고 말할 때, 활성 성분은 전형적으로 조성물에 걸쳐 고르게 분산되어 조성물은 쉽게 세분되어 동등하게 효과적인 단위 투여 형태, 예컨대 정제, 알약 및 캡슐이 될 수 있다. 이후, 이 고체 전제형은 세분되어, 예를 들면 약 0.1 내지 약 500㎎의 본 발명의 활성 성분을 포함하는 상기 기재된 유형의 단위 투여 형태가 된다.
경구 제형(예를 들면, 정제, 알약, 또는 캡슐)은 코팅되거나 그렇지 않으면 배합되어 지속 작용의 이점을 제공하는 복용 형태를 제공할 수 있다. 예를 들면, 경구 제형은 내부 투약 구성요소 및 외부 복약 구성성분을 포함할 수 있고, 외부 복약 구성성분은 내부 투약 구성성분 위의 엔빌로프의 형태이다. 2가지 구성성분은 위에서 붕해에 저항하고 내부 구성성분이 십이지장으로 온전히 통과하거나 방출이 지연되게 하도록 작용하는 장용 층에 의해 분리될 수 있다. 변형 방출 복용 형태의 다른 예는 추가의 코팅이 있거나 없는 매트릭스 정제; 방출 변형 부형제 또는 코팅이 있거나 없이 제형화된 캡슐, 과립 또는 비드 중의 과립 또는 비드; 코팅 캡슐; 추가의 코팅이 있거나 없는 삼투 펌프 등을 포함한다. 수많은 고분자 산, 및 셸락, 세틸 알코올, 및 셀룰로오스 아세테이트와 같은 물질과의 고분자 산의 혼합물을 포함하는 다양한 물질은 이러한 장용 층 또는 코팅에 사용될 수 있다.
상기 화합물이 경구 또는 주사에 의한 투여를 위해 편입될 수 있는 액체 형태는 수용액, 적당한 가향 또는 무향 시럽, 수성 또는 유성 현탁액, 및 식용 오일, 예컨대 목화씨 오일, 참깨 오일, 대두 오일, 코코넛 오일, 또는 땅콩 오일을 갖는 가향 에멀젼, 및 엘릭시르 및 유사한 약제학적 비히클을 포함한다. 경구 현탁액은 또한 비수성 수혼화성 비히클, 예컨대 프로필렌 글리콜 또는 글리세린 중에 제형될 수 있다. 흡입 또는 흡입제를 위한 조성물은 약제학적으로 허용가능한, 수성 또는 유기 용매 중의 용액 및 현탁액, 또는 그의 혼합물, 및 분말을 포함한다. 일부 구현예에서, 본 조성물은 전신 효과를 위해 경구 또는 코 호흡 경로에 의해 투여된다. 본 조성물은 불활성 가스를 사용하여 분무되고 그 다음 분무 장치로부터 직접적으로 내뿜어질 수 있다. 더 극단적인 상황에서, 분무 장치는 안면 마스크, 텐트, 또는 간헐적 양압 호흡기계에 부착될 수 있다. 경구 및 코 전달 제형은 용액, 현탁액, 또는 분말화 조성물을 포함할 수 있다.
임의의 본 조성물은 종래의 멸균 기술에 의해 멸균되거나 멸균 여과될 수 있다. 수용액은 있는 그대로 사용하기 위해 포장되거나 동결건조될 수 있다. 이후, 동결건조된 제제는 투여 전에 멸균한 수성 담체와 배합될 수 있다. 화합물 제제의 pH는 전형적으로 약 3 내지 11(예를 들면, 약 5 내지 9; 약 6 내지 7; 또는 약 7 내지 8)일 것이다. 특정한 전술된 부형제, 담체, 또는 안정제의 사용이 약제학적 염을 형성시킨다고 이해된다.
약제학적 조성물 내의 본 발명의 화합물의 비율 및 농도는 복용량, 화학적 특성(예를 들면, 소수성), 및 투여 경로를 포함하는 수많은 인자에 따라 변할 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 비경구 투여를 위해 약 0.1 내지 약 10%(w/v)의 화합물을 포함하는 수성 생리적 완충 용액 중에 제공될 수 있다. "약"은 명시된 값의 플러스 또는 마이너스 10%를 의미한다.
본 발명의 화합물의 치료적 복용량은 예를 들면 치료가 이루어지는 특정 용도, 제형의 성질, 화합물의 투여의 방식 및/또는 경로, 환자의 건강 및 상태(예를 들면, 몸집, 체중, 표면적, 연령 및 성별, 및 투여된 다른 약물을 포함), 및 주치 임상의의 판단에 따라 변할 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 비경구 투여를 위해 약 0.1 내지 약 10%(w/v)의 화합물을 포함하는 수성 생리적 완충 용액 중에 제공될 수 있다. 일부 전형적인 투여량 범위는 약 1㎍/㎏ 내지 약 1g/㎏의 체중/1일이다. 일부 구현예에서, 투여량 범위는 약 0.01㎎/㎏ 내지 약 100㎎/㎏의 체중/1일이다. 일부 구현예에서, 용량은 예를 들면 약 1㎎/㎏, 2㎎/㎏, 5㎎/㎏, 10㎎/㎏, 20㎎/㎏, 50㎎/㎏ 또는 100㎎/㎏일 수 있다. 복용량은 질환 또는 장애의 진행의 유형 및 정도, 특정한 환자의 전체 건강 상태, 선택된 화합물의 상대 생물학적 효능, 부형제의 제형, 및 그의 투여 경로와 같은 변수에 의존할 것이다. 이들 복용량 수준의 변화는, 당해 분야에 잘 이해되는 것처럼, 최적화를 위한 표준 경험적 일상을 이용하여 조정될 수 있다. 투여는 단일 또는 다중일 수 있다(예를 들면, 1명의 환자에 대한 복용량은 또 다른 환자에 대한 복용량보다 2배 내지 3배, 또는 4배, 6배, 8배, 10배, 20배, 50배, 100배, 150배 이상일 수 있음). 적당한 전달 비히클(예를 들면, 중합체 나노입자 또는 마이크로입자 또는 이식가능 디바이스) 내의 화합물의 캡슐화는 전달 효율을 증가시킬 수 있다.
투여 빈도는 변할 수 있고, 1일당 단일 또는 다중 용량을 포함한다. 본 조성물은 또한 필요에 따라 섭취될 수 있다("PRN 투약"). 임의의 본원에 제공된 조성물에 의한 치료의 지속시간은 1일로 짧은 시간에서 숙주의 수명의 시간(예를 들면, 여러 해)으로의 임의의 기간일 수 있다. 예를 들면, 화합물은 1일 1회, 1주 1회(예를 들면, 4주 내지 수 개월 또는 년 동안); 1월 1회(예를 들면, 3개월 내지 12개월 또는 여러 해 동안); 또는 5년, 10년 이상 동안 1년 1회 투여될 수 있다. 치료 빈도가 변할 수 있는 것으로 또한 유의한다. 예를 들면, 본 화합물은 매일, 매주, 매달, 또는 매년 1회( 또는 2회, 3회 등) 투여될 수 있다.
상기 조성물은 또한 비약리학적 치료, 약리학적 치료 및 수술 치료를 포함하는 다른 치료와 함께 투여될 수 있다. 예시적인 비약리학적 치료는 안심 및 환경적인 변형, 자극 인자(trigger)의 확인 및 회피, 및 인지 행동 요법을 포함한다. 약리학적 치료는 예를 들면 비제한적으로 클로니딘 및 구안파신을 포함하는 α2-아드레날린 작용제; 예를 들면 비제한적으로 할로페리돌, 피모자이드, 플루펜아진, 올란자핀, 리스페리돈을 포함하는 도파민 수용체 차단 약물; 예를 들면 비제한적으로 테트라베나진을 포함하는 도파민 결핍 약물; 예를 들면 비제한적으로 토피라메이트를 포함하는 항간질약; 및 보툴리늄 독소 주사를 포함한다. 수술 치료, 예를 들면, 뇌심부 자극이 또한 사용될 수 있다. 2종 이상의 치료제의 동시 투여는, 이들 치료제가 그의 치료 효과를 발휘하는 기간이 겹치지 않는 한, 이들 치료제가 동시에 또는 동일한 경로로 투여될 것을 필요로 하지 않는다. 동시의 또는 순차적인 투여는 다른 일 또는 주에 투여되는 것으로 고려된다.
투렛 증후군을 치료하기 위한 조성물은 또한 동반질환 병태, 예컨대 ADHD, 우울증, 섭식 또는 수면 장애, 또는 OCD(이들 병태가 주어진 환자에 존재하는 경우)의 치료와 함께(즉, 이에 부가하여) 투여될 수 있다. ADHD에 유용한 치료제는 비제한적으로 자극제, 예컨대 메틸페니데이트 및 비자극제, 예컨대 아토목세틴을 포함한다. 우울증 및 OCD에 유용한 치료제는 비제한적으로 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI), 혼합된 SSRI(예를 들면, 벤라팍신), 모노아민 옥시다제 억제제, 및 비정형 항우울제, 예컨대 도파민-재흡수 억제제(예를 들면, 부프로프리온)를 포함한다. 수면 장애에 유용한 치료제는 모든 바르비투레이트, 모든 벤조디아제핀, 및 다른 비-벤조디아제핀-진정제-최면약(예를 들면, 졸피뎀, 에스조피콜론, 조플리콘), 및 모든 진정 항히스타민제를 포함한다.
본원에서 기재된 화합물 및 조성물은 틱장애를 치료하기 위한 요법으로서 정보 및 사용 지침(예를 들면, 라벨, 다른 인쇄 자료, 또는 다른 매체(예를 들면, 오디오 또는 시각 매체)에 의한 정보 전달)과 함께 적당한 용기 내에 포장될 수 있다. 따라서, 본 발명의 적어도 1종의 화합물 및 본원에서 기재된 사용 지침을 포함하는, 포장 제품(예를 들면, 본원에서 기재된 1종 이상의 화합물을 포함하고, 농축된 또는 사용 준비된 농도에서의 저장, 선적, 또는 판매를 위해 포장된 멸균 용기) 및 키트는 또한 본 발명의 범위 내에 있다. 생성물은 본 발명의 1종 이상의 화합물을 포함하는 용기(예를 들면, 바이알, 단지(jar), 병, 백(bag) 등)를 포함할 수 있다. 또한, 제조 물품은 추가로 예를 들면 포장 물질, 사용 지침, 주사기, 완충제, 또는 예방 또는 치료가 필요한 병태의 치료 또는 모니터링을 위한 다른 조절 시약을 포함할 수 있다. 사용 지침은 용기와 연관될 수 있고(예를 들면, 용기에 부착됨), 내부의 화합물이 투여되어야 하는 방식(예를 들면, 투여의 빈도 및 경로), 이에 대한 적응증, 및 다른 용도를 기술할 수 있다. 화합물은 투여에 준비될 수 있고(예를 들면, 용량-적절 단위로 존재함), 약제학적으로 허용가능한 아쥬반트, 담체 또는 다른 희석제 및/또는 상기에서 기재된 바와 같은 추가의 치료제를 포함할 수 있다. 대안적으로, 상기 화합물은 희석제 및 희석에 대한 설명과 함께 농축된 형태로 제공될 수 있다.
명쾌함을 위해 과도하게 긴 설명을 피하기 위해, 본 발명의 특정한 특징은 별개의 구현예의 문맥에서 기재되어 있다. 본 발명자들은 하나의 구현예의 문맥에 기재된 특징이 또 다른 구현예에서 여기에 기재된 특정한 특징(들) 이외에 또는 이것 대신에 포함될 수 있다고 의도하고, 당해 분야의 숙련가는 이렇게 이해한다. 환언하면, 별개의 구현예에서 기재된 특징은 또한 본원에 구체적으로 기재된 구현예와 구별되는 단일 구현예와 조합되어 사용될 수 있다. 따라서, 단일 구현예의 문맥에서 기재된 본 발명의 다양한 특징은, 합리적인 간결의 목적을 위해, 또한 별도로 또는 임의의 적당한 하위조합으로 제공될 수 있다.
실시예
실시예 1: 투렛 증후군을 앓는 성인환자에서 에코피팜의 안전성, 내성, 및 활성을 시험하기 위해 임상적 프로그램을 수행하였다. 25명 내지 30명의 대상체에서의 다기관, 개방라벨, 비무작위 연구를 수행하여 TS를 앓는 대상체에서의 에코피팜의 활성 및 안전성을 평가하였다. 적격대상체는 에코피팜에 의한 8주 치료 기간을 시작하였고, 격주로 클리닉에 출석하였다(격주로 전화 접촉). 매 방문 시 평가를 수행하였다. 10주에 전화를 통해 추적관찰 방문을 수행하여 임의의 부작용을 기록하였다. 에코피팜을 1주 및 2주 동안 50㎎/1일로 및 3-8주 동안 100㎎/1일로 취침시간 전에 매일 투여하였다. 이 치료 계획은 본 발명의 범위내에 있고; 본원에서 기재된 조성물 및 다양한 제형은 본 실시예에 기재된 바대로 투여될 수 있다.
에코피팜의 활성을 하기 임상적 평가 척도를 이용하여 측정하였다: (1) 예일틱증상 평가 척도(Yale Global Tic Severity Scale: YGTSS; 이 평점 체계에 기초한 데이터는 하기 제시됨); (2) ADHD 자기 보고증상 체크리스트(ADHD self-report symptom checklist: ASRS); (3) 예일-브라운 강박 척도(Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale: YBOCS); (4) 틱 척도에 대한 전조 충동(PUTS(Premonitory Urge for Tics Scale)-1); (5) HAM-D; 및 임상 전반적 인상 - 호전 및 중증도 척도(Clinical Global Impression - Improvement and Severity Scale: CGI).
연구 모집단의 인구통계는 하기와 같았다: 대상체 중 83퍼센트는 남성(18명 중 15명)이고; 15명은 백인이며, 2명은 아프리카계 미국인이고, 1명은 아시아/태평양 섬주민이었다. 모든 대상체는 적어도 하나의 부작용(AE)이 보고되었다. 심각한 부작용(즉, 의료 개입필요; AE)은 없었다. 4명의 환자는 심각한 것으로 기록된 AE가 보고되었고 하기를 포함한다: 진정상태, 불면증, 식욕 감소, 과민증, 식은땀, 및 초조감. 하기 AE는 경증 내지 중등증인 것으로 기록되었고 3명 이상의 대상체에서 보고되었다: 피로, 불면증, 메스꺼움, 진정상태, 두통, 안절부절, 불안, 근육 경련, 불쾌감, 및 불면. 이들 부작용은 에코피팜에 의한 다른연구에서 나타난 것과유사하고 예기치 못한 것이 아니다.
실험실 시험에서 산발적 변화가 관찰되었지만, 임상적 유의성을 갖지 않았다. 마찬가지로, 활력 징후의 임상적으로 유의미한 변화는 없었다.
기준선 평가와 환자의 마지막 방문 시의평가 사이의 YGTSS 스코어의 변화가 실험을 마친 15명의 환자에 대해 도 1에 요약되어 있다. 이들 환자에서, 에코피팜은 YGTSS 스코어(운동, 음성, 및 총 중증도 스코어)의 매우 통계적으로 유의미한(쌍으로 된 t-시험 p<0.001) 감소를 발생시켰다. 전체 모집단(n=18)의 분석을 처리하고자 하는 의도는 모든 18명의 환자로부터의 데이터가 포함될 때에도 통계적으로 유의미한 변화가 분명하다는 것을 나타낸다.
YGTSS 스코어의 개선은 임상 전반적 중증도(CGI-S) 스코어의 유의미한 변화와 일치하였고, 15명 중 9명의 환자(60%)가 그의 스코어(p≤≤0.01 스튜던트 t 시험)에서 적어도 일 등급 변화를 나타냈다.
본 발명의 수많은 구현예가 기재되어 있다. 그럼에도 불구하고, 본 발명의 사상및 범위를 벗어남이 없이 다양한 변형이 이루어질 수 있는 것으로 이해된다. 따라서, 다른 구현예는 하기 특허청구범위 내에 있다.
상세한 설명
본 발명은, 부분적으로, D1/D5 수용체에 선택적으로 결합하고 후속하여 D1/D5 수용체에 대한 도파민 접근을 저해하는 화합물이 투렛 증후군과 연관된 1 이상의 증상을 (예를 들면, 경감시키거나 완화함으로써) 치료하는 데 있어서 효과적이라는 본 발명자들의 발견에 기초한다. 임상시험은 이 경우 특히 중요한 데, 왜냐하면 비인간(즉, 동물) 모델은 질환을 효과적으로 모사하지 못하고 임상적 효능을 예측하지 못하기 때문이다(문헌[Swerdlow and Sutherland, Pharmacol. Ther. 108(3):281-293, 2005] 참고). 하기 기재된 임상적 연구는 투렛 증후군을 앓는 환자에서의 D1/D5 길항제의 활성의 제 1 입증이다.
따라서, 본 발명의 방법은 선택적 D1/D5 길항제를 포함하는 약제학적 제제를 투렛 증후군을 포함하는 틱장애를 앓는 환자에 투여하는 것을 포함한다. 2차 신경 결손이 특정 중증도의 틱장애로부터 생기므로, 본 방법은 또한 이들 후속 사건으로부터 경감을 제공할 수 있다. 본원에서 기재된 치료 방법은 틱의 빈도 또는 중증도를 감소시키기 위해 및/또는 그의 증상에 대처하는 환자의 능력을 증가시키기 위해 설계된 다른 치료, 예컨대 행동, 약리학적, 및 수술 치료와 함께 수행될 수 있다.
본 발명에서 사용하기에 적당한 조성물은 D1 및/또는 D5 수용체에 선택적으로 결합하는 화합물 및 이 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다. 당해 기술에 공지된 바와 같이, 도파민은 중추신경계 내에 활성인 신경전달물질이고, 그의 수용체는 그의 유전적 구조에 기초하여 2개의 패밀리로 분류된다: 하위유형 D1 및 D5를 포함하는 D1 패밀리, 및 하위유형 D2, D3, 및 D4를 포함하는 D2 패밀리(예를 들면, 문헌[Civelli 등, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 32:281-307, 1993; and Emillien 등, Pharmacol. Therap. 84:133-156, 1999] 참고).
보편적으로 허용된 기준이 없지만, 화합물은 그의 결합 친화성이 적어도 100배 다른 경우 다른 수용체에 비해 하나의 수용체에 선택적이라고 전형적으로 말해진다. 화합물은 또한 수용체에서의 그의 작용에 따라 작용제 또는 길항제인 것으로 규정된다. 신경전달물질 도파민과 관련하여, 순수한 작용제는 원상태 신경전달물질의 효과를 완전히 모방하고; 순수한 길항제는 그들 자신의 작용제 활성을 갖지 않으면서 작용제의 작용을 완전히 차단하고; 부분 작용제는 혼합 작용을 나타낼 수 있고, 이는, 일부 조건 하에 작용제의 작용을 또한 저해하면서도, 수용체에서 (원상태 신경전달물질에 의해 나타나는 것보다 적더라도) 약간의 정도의 고유 양성활성을 나타낸다.
본 발명의 문맥에서 유용한 화합물은 순수한 및/또는 선택적 D1 수용체 길항제, 순수한 및/또는 선택적 D5 길항제, 순수한 및/또는 선택적 D1/D5 수용체 길항제, D1 수용체의 선택적 부분 길항제, D5 수용체의 선택적 부분 작용제, 및 D1/D5 수용체에서의 선택적 부분 작용제를 포함한다. 이러한 화합물은 단독으로 또는 임의의 조합으로 사용될 수 있고; 일부 구현예에서, 본 조성물은 동량 또는 비동량의 2종 이상의 이러한 화합물의 혼합물을 포함할 수 있다.
화합물은 하기 표에서의 일반식에 따를 수 있다.
표 1
이러한 화합물은 당해 기술에 공지되어 있고, 미국 특허 번호 4,973,586(이로써 그 전체가 참고로 편입됨)에 더 완전히 기재되어 있다.
일 구현예에서, 상기 화합물은 에코피팜의 대사물 또는 본원에서 기재된 또 다른 화합물일 수 있다. 예를 들면, 상기 화합물은 데스메틸 화합물, 예컨대 에코피팜의 데스메틸 형태일 수 있고, 이는 SCH 40853으로서 당해 분야에서 칭해진다.
더 구체적으로, 상기 화합물은 하기일 수 있다:
1) 6,7,7a,8,9,13b-헥사하이드로-2-하이드록시-3-메톡시-7-메틸-5H-벤조[d]나프토[2,1-b]아제핀;
2) 6,7,7a,8,9,13b-헥사하이드로-2-하이드록시-7-메틸-5H-벤조[d]나프토[2,1-b]아제핀;
3) 6,7,7a,8,9,13b-헥사하이드로-3-클로로-2-하이드록시-7-메틸-5H-벤조[d]나프토[2,1-b]아제핀;
4) 6,7,7a,8,9,13b-헥사하이드로-2-하이드록시-3,7-디메틸-5H-벤조[d]나프토[2,1-b]아제핀;
5) 6,7,7a,8,9,13b-헥사하이드로-2-아미노-7-메틸-5H-벤조[d]나프토[2,1-b]아제핀;
6) 6,7,7a,8,9,13b-헥사하이드로-2-아미노-3-클로로-7-메틸-5H-벤조[d]나프토[2,1-b]아제핀;
7) 6,7,7a,8,9,13b-헥사하이드로-2-아미노-3,7-디메틸-5H-벤조[d]나프토[2,1-b]아제핀;
8) 6,6a,7,8,9,13b-헥사하이드로-12-메톡시-7-메틸[1]벤조파이라노[4,3-a][3]벤즈아제핀;
9) 6,6a,7,8,9,13b-헥사하이드로-7-메틸[1]벤조파이라노[4,3-a][3]벤즈아제핀-12-올;
10) 6,6a,7,8,9,13b-헥사하이드로-3-하이드록시-2-메톡시-7-메틸-5H-벤조[d]나프토[2,1-b]아제핀;
11) 2-하이드록시-3-메톡시-7-메틸-5,6,7,7a,8,9,10,14b-옥타하이드로-벤조[d]벤조[3,4]사이클로- 헵타[1,2-b]아제핀;
12) 3-하이드록시-2-메톡시-7-메틸-5,6,7,7a,8,9,10,14b-옥타하이드로-벤조[d]벤조[3,4]사이클로- 헵타[1,2-b]아제핀;
13) 5,6,7,7a,8,12b-헥사하이드로-2-하이드록시-3-클로로-7-메틸-벤즈[d]인데노[2,1-b]아제핀;
14) 5,6,7,7a,8,12b-헥사하이드로-2-하이드록시-3-메톡시-7-메틸-벤즈[d]인데노[2,1-b]아제핀;
15) 5,6,7,7a,8,12b-헥사하이드로-2-아미노-3-클로로-7-메틸-벤즈[d]인데노[2,1-b]아제핀;
16) 5,6,7,7a,8,12b-헥사하이드로-2-하이드록시-7-메틸-벤즈[d]인데노[2,1-b]아제핀;
17) 5,6,7,7a,8,12b-헥사하이드로-3,7-디메틸-2-하이드록시-벤즈[d]인데노[2,1-b]아제핀;
18) 5,6,7,7a,8,12b-헥사하이드로-3-클로로-7-사이클로프로필메틸-2-하이드록시- 벤즈[d]인데노[2,1b]아제핀;
19) 5,6,7,7a,8,12b-헥사하이드로-7-알릴-3-클로로-2-하이드록시-벤즈[d]인데노[2,1-b]아제핀;
20) 5,6,7,7a,8,12b-헥사하이드로-3-클로로-2-하이드록시-7,8,8-트리메틸-벤즈[d]인데노[ 2,1-b]아제핀;
21) 5,6,7,7a,8,11b-헥사하이드로-3-클로로-7-메틸티에노[2',3':4,5]사이클로펜타[1,2- a][3]벤즈아제핀-2-올;
22) 5,6,7,7a,8,12b-헥사하이드로-2-하이드록시-3-클로로-벤즈[d]인데노[2,1-b]아제핀;
23) 6,7,7a,8,9,13b-헥사하이드로-3-클로로-2-하이드록시-5H-벤조[d]나프토[2,1-b]아제핀; 또는
24) 6,7,7a,8,9,13b-헥사하이드로-2-아미노-3-트리플루오로메틸-7-메틸-5H-벤조[d]나프토[2,1b]아제핀.
본원의 다른 곳에 지적된 바와 같이, 투여된 화합물은 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 트랜스 이성질체의 형태일 수 있다. 본 발명의 방법에서 유용한 예시적인 D1/D5 수용체 길항제는 SCH39166이고, 이는 PSYRX101 또는 에코피팜(6,7,7a,8,9,13b-헥사하이드로-3-클로로-2-하이드록시-5H-벤조[d]나프토[2,1-b]아제핀 또는 , 트랜스 형태로, (-)-트랜스-6,7,7a,8,9,13b-헥사하이드로-3-클로로-2-하이드록시-5H-벤조[d]나프토[2,1-b]아제핀)으로도 공지되어 있다. 에코피팜은 하기 구조에 따른다:
랫트 뇌 균질물을 이용한 시험관내 결합 연구는 에코피팜이 저농도에서 D1/D5 수용체에 대해 높은 친화성을 갖는다는 것을 보여준다(문헌[Chipkin 등, J.Pharmacol. Exp. Ther. 247:1092-1102, 1988; and McQuade 등, J.Neurochem. 57:2001-2010, 1991] 참고). D2-선택적 리간드(3H-스피페론)에 대한 추가의 결합 연구는 에코피팜이 D2 수용체에 비해 D1에 대해 거의 1000배 선택적이고, 세로토닌 수용체(3H-케탄세린)에 비해 100배 선택적이라는 것을 보여준다. 게다가, 이것은 임의의 하기 부위에 700배 초과의 농도로 결합하지 않는다: 아데노신, 벤조디아제핀, 글루타메이트/AMPA/카이네이트, GABA, 무스카린성, 니코틴성, 아편제, 또는 알파- 또는 베타-아드레날린 부위.
도파민 및 유사한 작용제에 의한 D1 수용체의 활성화는 아데닐레이트 사이클라제의 활성화를 통해 고리형 AMP(cAMP)의 생산을 자극한다. 이 뉴런의 2차 메신저에 대한 시험관내 연구는 에코피팜이 길항제라는 것을 확인시켜준다. 도파민-작용제-유도된 행동(예를 들면, 랫트에서의 선택적 D1-작용제 차별적인 자극 조건)에 대한 생체내 연구는 마찬가지로 에코피팜이 동물에서 선택적 D1 길항제라는 것을 나타낸다(Haile 등, Eur. J.Pharmacol. 38:125-131, 2000). 수용체 결합 프로파일에 대한 종 특이성이 없다는 것을 보장하기 위해, 에코피팜의 효능 및 선택성은 클로닝된 인간 수용체를 사용하여 평가되었다. 에코피팜은 hD1/hD5 수용체에 높은 친화성으로 결합하지만, hD2, hD3, 및 hD4 수용체에 대해 700배 초과로 선택적이었다. 방사선 표지 에코피팜을 사용한 양전자 방출 단층촬영(positron emission tomography: PET) 연구는 건강한 지원자에서 수행된다(Karlsson 등, Psychopharmacol. 121:300-308, 1995). 이 결과는 인간 뇌에서 특별한 결합을 나타내고, 결합은 도파민 D1 수용체의 공지된 분포에 상응하였다.
본 방법에서 유용한 다른 예시적인 D1/D5 수용체 길항제는 하기를 포함한다: SCH23390, 및 SCH 12679를 포함하는 이와 관련된 화합물 및 미국 특허 번호 4,477,378에 기재된 화합물(이로써 본원에 참고로 그 전체가 편입됨), BTS-73-947, NNC-22-0010, JHS-271, JHS-198, JHS-136, A69024, 및 NNC687. 예시적인 D1/D5 부분 작용제는 SKF38393, 페놀다팜; SKF75670A; SKF 81297; SKF82958; 및 디납솔린을 포함한다.
이들 화합물 중 일부의 구조는 본원에 예시되어 있다:
이들 화합물의 화학명은 하기 표에 기재되어 있다:
본 발명에서 유용한 화합물은 유기합성의 분야의 숙련가에게 공지된 다양한 방식으로 제조될 수 있다. 개시 물질은 쉽게 이용가능하고, 전형적인 또는 바람직한 공정 조건(즉, 반응 온도, 시간, 반응물의 몰비, 용매, 압력 등)이 제공된 경우, 달리 언급되지 않으면 다른 공정조건이 또한 사용될 수 있는 것으로 인정된다. 최적의 반응 조건은 사용된 특정한 반응물 또는 용매에 따라 변할 수 있지만, 이러한 조건은 일상적인 최적화 절차에 의해 당해 분야의 숙련가가 결정할 수 있다. 따라서, 전술된 D1/D5 길항제는 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면, 당해 분야의 숙련가는 미국 특허 번호 5,302,716(이로써 그 전체가 참고로 편입됨)에 기재된 방법에 의해 화합물을 합성할 수 있고, 이러한 화합물은 본 방법에서 유용하다. 공개 PCT 출원 WO 93/13073; WO 93/1702; WO 95/25102를 또한 참조할 수 있다. 문헌[J. Med. Chem. 38(21):4284-4293 (1995)]을 또한 참조할 수 있다. 예시적인 D1/D5 부분 작용제는 화학명 2,3,4,5-테트라하이드로-1-페닐-1-H-3-벤즈아제핀-7,8-디올을 갖는 SKF 38393이다. 본 발명에서 유용한 다른 화합물은 미국 특허 번호 4,477,378(이로써 본원에 그 전체가 참고로 편입됨)에 기재된 것(치환된 8-하이드록시-1-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀의 에스테르)이다.
에코피팜 유리 염기는 수용체의 D1 패밀리의 선택적 길항제인 벤즈아제핀 유도체이다. 에코피팜 하이드로클로라이드(SCH 39166 HCl; C19H20NOClㆍHCl)는 하기화학 구조를 갖는다:
임의의 화학식에 따르는 것을 포함하는 본원에서 기재된 화합물은 비대칭일 수 있다(예를 들면, 1개 이상의 입체중심을 가짐). 모든 입체이성질체, 예컨대 거울상이성질체 및 부분입체 이성질체는 달리 지적되지 않으면 의도된다. 비대칭으로 치환된 탄소 원자를 포함하는 본 화합물은 혼합된 형태로 사용되거나 광학 활성 또는 라세미 형태로 단리될 수 있다. 본 발명의 방법에서 유용한 화합물은 트랜스 배치를 가질 수 있다. 광학 활성 개시 물질로부터 광학 활성 형태를 제조하는 방법은 당해 기술에 공지되어 있다. 이들 방법은 라세미 혼합물의 분할 및 입체선택적 합성을 포함한다. 예를 들면, 광학 활성, 염 형성 유기산인 키랄 분할 산을 사용하여 분별 재결정을 수행할 수 있다. 이들 방법에서 사용하기에 적당한 분할제는 예를 들면 광학 활성 산, 예컨대 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 디벤조일타르타르산, 만델산, 말산, 락트산의 D 및 L 형태 또는 다양한 광학 활성 캄포르설폰산, 예컨대 β-캄포르설폰산일 수 있다. 다른 유용한 분할제는 α-메틸벤질아민의 입체이성질체상 순수한 형태(예를 들면, S 및 R 형태, 또는 부분입체 이성질체적으로 순수한 형태), 2-페닐글리시놀, 노르에페드린, 에페드린, N-메틸에페드린, 사이클로헥실에틸아민, 1,2-디아미노사이클로헥산 등을 포함한다. 라세미 혼합물의 분할은 또한 광학 활성 분할제(예를 들면, 디나이트로벤조일페닐글리신)로 충전된 칼럼에서 용출에 의해 수행될 수 있다. 적당한 용출 용매 조성물은 당해 분야의 숙련가가 결정할 수 있다.
본 화합물의 시스 및 트랜스 기하 이성질체는 기재되어 있고 이성질체의 혼합물로서 또는 분리된 이성질체 형태로서 단리될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 타우토머 형태를 포함한다. 타우토머 형태는 단일결합의 인접한 이중 결합과의 교체와 함께 수반되는 양성자 이동으로부터 생긴다. 타우토머 형태는 동일한 실험식 및 총 전하를 갖는 이성질체 양성자첨가 상태인 양성자성 타우토머를 포함한다. 타우토머 형태는 평형이거나, 적절한 치환에 의해 일 형태로 입체적으로 잠길 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 중간체 또는 최종 화합물에서 발생하는 원자의 모든 동위원소를 포함한다. 동위원소는 동일한 원자 번호를 갖지만 질량수가 다른 원자를 포함한다. 예를 들면, 수소의 동위원소는 삼중수소 및 중수소를 포함한다.
상기 기재된 D1/D5 길항제 또는 부분 작용제 중 하나에 따르는 임의의 화합물과 관련하여 본원에서 사용된 바와 같은 용어 "화합물"은 언급된(예를 들면, 도시된) 구조의 모든 입체이성질체, 기하학적 이성질체, 타우토머, 및 동위원소를 포함하도록 의도된다. 모든 화합물, 및 그의 모든 약제학적으로 허용가능한 염은 용매화된 또는 수화된 형태에서 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 (형태; 예를 들면, 염과 무관하게) "실질적으로 단리"되고, 그것은 화합물이 형성되거나 검출된 환경으로부터 화합물이 적어도 부분적으로 또는 실질적으로 분리된다는 것을 의미한다. 부분적 분리는 예를 들면 본 발명의 화합물에서 풍부한 조성물을 포함할 수 있다. 실질적인 분리는 적어도 약 50중량%, 적어도 약 60중량%, 적어도 약 70중량%, 적어도 약 80%중량, 적어도 약 90중량%, 적어도 약 95중량%, 적어도 약 97중량%, 또는 적어도 약 99중량%의 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물을 포함할 수 있다. 화합물 및 그의 염을 단리하는 방법은 당해 분야에서 일상적이다.
지적된 바와 같이, 본 방법은, 이미 존재하는 산 또는 염기 모이어티를 이의 염 형태로 전환함으로써 모 화합물이 변형되는 개시된 화합물의 유도체를 일반적으로 의미하는 용어인 "약제학적으로 허용가능한 염"을 사용하여 수행될 수 있다. "약제학적으로 허용가능한"은 일반적으로, 합당한 의료 판단의 범위 내에, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적당하고, 합리적인 이점:위험 비에 해당하는 화합물, 물질, 조성물, 및/또는 복용 형태를 포함한다. 약제학적으로 허용가능한 염의 예는, 비제한적으로, 염기성 잔기, 예컨대 아민의 무기산 또는 유기산 염; 산성 잔기, 예컨대 카복실산의 알칼리 또는 유기 염 등을 포함한다. 본 발명의 방법에서 유용한 약제학적으로 허용가능한 염은 예를 들면 비독성 무기산 또는 유기산으로부터 형성된 모 화합물의 종래의 비독성 염을 포함한다. 본 발명의 약제학적으로 허용가능한 염은 종래의 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티를 포함하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 이들 화합물의 유리 산 또는 염기성 형태를 물 또는 유기 용매, 또는 둘의 혼합물(일반적으로, 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올, 또는 아세토니트릴(ACN)과 같은 비수성 매질이 바람직함) 중에 화학양론 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 적당한 염의 목록은 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418 및 the Journal of Pharmaceutical Science, 66:2, 1977]에서 확인될 수 있다.
에코피팜 하이드로클로라이드 이외에 또는 그것 대신에, 에코피팜 유리 염기는 또 다른 약제학적으로 허용가능한 염의 형태일 수 있다. 이러한 염은, 비제한적으로, 염기성 잔기, 예컨대 아민의 무기산 또는 유기산 염; 산성 잔기, 예컨대 카복실산의 알칼리 또는 유기 염 등을 포함한다. 약제학적으로 허용가능한 염은 비독성 무기산 또는 유기산으로부터 형성된 모 화합물의 종래의 비독성 염 또는 4급 암모늄염을 포함한다. 예를 들면, 이러한 종래의 비독성 염은 무기산, 예컨대 브롬화수소산, 황산, 설팜산, 인산, 질산 등으로부터 유도된 것; 및 유기산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 석신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 파모산, 말레산, 하이드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 설파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 에탄 디설폰산, 옥살산, 이세티온산으로부터 제조된 염 등을 포함한다.
본원에서 개시된 화합물 및 조성물은 투렛씨 증후군, 투렛 장애, 질 드라 투렛 증후군(Gilles de la Tourette syndrome: GTS), 또는 간단히 투렛 또는 TS라 또한 다양하게 칭하는 투렛 증후군을 포함하는 틱장애의 치료에 일반적으로 다양하게 유용하다. 틱장애는 또한 연쇄상구균 감염과 연관된 소아 자가면역 장애(PANDAS), 일과성 틱장애, 만성 틱장애, 또는 비전형적 틱장애(NOS)일 수 있다. 일과성 틱장애는 12개월보다는 적게 적어도 4주 동안 발생하는 다중 운동 및/또는 음성 틱을 특징으로 한다. 만성 틱장애는 일반적으로 1년 넘게 존재하는 단일 또는 다중 운동 또는 음성 틱(그러나, 둘 다는 아님)을 특징으로 하고; 투렛 증후군은 (반드시 동시는 아니더라도) 운동 및 음성 틱 둘 다가 1년 넘게 존재할 때 진단된다. 틱장애 NOS는 틱이 존재하지만 임의의 특정한 틱장애에 대한 기준을 만족시키지 않을 때 진단된다. 본 화합물 및 조성물은 또한 약물치료의 부작용으로서 유도된 틱; 자폐증과 연관된 틱; 및 투렛 유사 증후군(Tourettism)((예를 들면, 또 다른 질환 또는 병태, 예컨대 산발적, 유전적, 또는 신경퇴행성 장애의 결과로서) 투렛 증후군의 부재 하의 투렛 유사 증상의 존재)의 치료를 위해 투여될 수 있다.
본원에서 개시된 화합물 및 조성물은 또한 더 일반적으로 운동 장애의 치료에 유용하다. 이들 장애는 무동경직 증후군, 무도병(예를 들면, 헌팅턴병에서 발생), 임의의 병인의 간대성근경련 및/또는 긴장이상, 떨림, 또는 파킨슨병을 포함한다. 운동 장애는 또한 약물치료 또는 환자가 노출된 다른 자극에 의해 유도된 것일 수 있다. 예를 들면, 본원에서 개시된 화합물 및 조성물은 도파민 작용제(예를 들면, 비제한적으로 레보도파, 레보도파와 카비도파 조합, 로피니롤, 프라미펙솔, 또는 페르골라이드를 포함)에 의해 유도된 운동이상증 및 항정신병 약물(예를 들면, 비제한적으로 할로페리돌, 리스페리돈, 올란자핀, 쿠에티아핀, 아리피프라졸, 지프라시돈, 팔리페리돈, 일로페리돈, 퍼펜아진, 메토클로프라마이드, 및 클로르프로마진을 포함)에 의해 유도된 자발성 운동장애를 완화하도록 사용될 수 있다.
본원에서 기재된 화합물 및 조성물은 "환자"라 또한 칭해질 수 있는 대상체에 투여될 수 있다. 인간 환자를 치료하고자 명확히 의도되더라도, 본 발명은 그렇게 제한되지는 않는다. 본 조성물은 제조하기에 비교적 저렴할 것이므로, 본 발명은 수의적 용도(예를 들면, 가정용 애완동물, 예컨대 고양이 및 개의 치료)의 방법을 포함한다. 대상체는 임상적으로 유익한 결과가 뒤따를 때마다 효과적으로 치료된다. 이는 예를 들면 장애의 증상의 완전한 또는 현저한 해결, 증상의 빈도, 중증도, 및/또는 지속시간의 감소, 또는 장애의 진행의 느려짐을 의미할 수 있다. 따라서, 틱장애에 대한 효과적인 치료는 운동 틱, 음성 틱, 또는 운동 및 음성 틱 둘 다의 횟수, 지속시간, 빈도 및/또는 세기의 감소로 표시된다. 바람직하게는, 환자에서 유의미한 독성이 없다. 독성의 수준은, 있다면, 공지된 양의 특정한 조성물의 투여 전에 및 후에 환자의 임상적 증상을 평가함으로써 결정될 수 있다.
본원에서 기재된 임의의 방법은 틱장애를 않는 대상체(예를 들면, 환자 및 더 구체적으로 인간 환자)를 확인하는 단계를 포함할 수 있다. 진단 후 또는 진단 시험과 함께, 상기 방법은 이후 본원에서 기재된 화합물 또는 조성물을 대상체에 제공하는 단계를 포함할 수 있다. 화합물 또는 조성물을 "제공하는"은 직접적인 투여(예를 들면, 상기 방법을 실행하는 사람은 화합물 또는 조성물을 환자에 직접 투여할 수 있음), 및 간접적인 투여(예를 들면, 상기 방법을 실행하는 사람은 조성물을 환자에 제공하고, 이후 환자가 자가 투여할 수 있고; 상기 방법을 실행하는 사람은 조성물에 대한 처방을 환자에 제공하고, 이후 환자가 충전하고 자가 투여할 수 있음)를 포함한다. 조성물의 "치료학적 유효량"은 환자의 증상의 현저한 해결; 그의 증상의 빈도, 중증도, 또는 지속시간의 감소; 또는 장애의 진행의 느려짐을 발생시키는 양이다. 임의의 본 방법은 또한 복용 및 스케줄을 최적화하는 것을 도울 뿐만 아니라 결과를 예측하고 최적화하는 것을 돕기 위해 (물리적 시험 및/또는 인터뷰에 의해) 환자를 모니터링하는 단계를 포함할 수 있다.
지적된 바와 같이, 본원에서 기재된 방법은 틱의 치료에 유용하다. 틱은 많은 형태를 취할 수 있지만, 전형적으로 정상 행동의 일부를 흉내 내는, 간단하거나, 반복적이거나, 순차적인 동작, 몸짓, 및 발언으로 이루어진다. 단순 운동 틱은 오직 단일 근육 또는 근육의 군을 수반하고, 짧은 흔드는 동작(간대성 틱)을 대개 발생시키고; 이들은 또한 느려질 수 있어서, 짧게 지속하는 비정상 자세(긴장이상성 틱) 또는 정적 수축(긴장성 틱)을 발생시킨다. 간단한 간대성 운동 틱의 예는 깜박임, 코 잡아당기기, 및 머리 및 팔다리 흔들기를 포함한다. 긴장이상성 틱은 지속하는 눈 감음(눈꺼풀 연축), 안구 편위, 이갈이, 입 벌리기, 사경(torticollis), 계속적 턱 벌리기, 및 어깨 돌리기를 포함한다. 긴장성 틱은 전형적으로 복부 수축, 팔다리 벌리기 또는 팔다리 구부리기로 표시된다. 복합 운동 틱의 예는 머리 흔들기, 몸통 구부리기 또는 돌리기, 모발의 빗질, 만지기, 던지기, 때리기, 뛰기, 차기, 무례한 몸짓 만들기, 트림, 구토, 구역질, 물체의 냄새 맡기, 자신의 생식기를 잡기 및 다른 선정적인 또는 음란한 몸짓(외설행동) 만들기, 및 다른 몸짓 흉내 내기(반향동작)를 포함한다.
단순 음성 틱은 전형적으로 코 훌쩍임, 목 가다듬기, 앓는 소리 내기, 찍소리 내기, 소리지르기, 기침, 짓기, 코 풀기, 목 가다듬기, 및 빨아들이는 소리 만들기를 포함한다. 복합 음성 틱은 언어학적으로 유의미한 발언 및 언어표현, 예컨대 외설, 비속한 말, 또는 달리 사회적으로 부적절한 언어 또는 어구(강박적 외설증)의 외침, 그외 다른 사람의 언어 또는 어구의 반복(반향어), 및 문장 내의 자신의 발언, 특히 마지막 음절, 언어 또는 구절의 반복(동어반복증)을 포함한다.
본원에서 개시된 방법은 소아 및 성인 대상체 둘 다에 적용될 수 있다.
그의 최초 공급원 또는 그것이 얻어진 방식과 무관하게, 본 발명의 화합물은 그의 용도에 따라 제형화될 수 있다. 예를 들면, 화합물은 환자에 대한 투여를 위해 조성물 내에 제형화될 수 있다(즉, 약제학적 조성물로서 제형화됨). 이들 조성물은 약제학적 기술에서 잘 알려진 방법에 따라 제조될 수 있고, 다양한 경로에 의해 투여될 수 있다. 투여는 국소(안과 또는 안구(예를 들면, 안약을 통함) 및 구강, 비강내, 질 및 직장 전달을 포함하는 점막(즉, 점막통과)을 포함), 폐(예를 들면, 분무기에 의한 것을 포함하는 분말 또는 에어로졸의 흡입 또는 통기(insufflation)), 비강내, 표피(및 경피), 안구, 또는 경구일 수 있다. 경구 투여가 이의 편의를 위해 바람직하지만, 비경구 제형이 또한 사용될 수 있고, 이러한 제형은 정맥내로, 동맥내로, 피하로, 복강내로 또는 근육내로(예를 들면, 주사로 또는 주입) 투여될 수 있다. 뇌 내의 도파민작동성 수용체가 표적화되면서, 두개내(예를 들면, 척추강내 또는 뇌실내) 투여가 본 방법의 범위 내에 또한 고려된다. 비경구 투여는 단일 볼러스 용량의 형태일 수 있거나, 예를 들면 연속적 관류 펌프에 의할 수 있다. 따라서, 제형은 서방에 허용되는 제형을 포함하여 데폿 제형을 포함한다. 다양한 경로에 의한 투여의 경우, 본원에서 기재된 화합물은 나노입자 또는 마이크로입자와 연관될 수 있다. 국소 투여를 위한 약제학적 조성물 및 제형은 경피 패치, 연고, 로션, 크림, 겔, 액적, 좌약, 스프레이, 액제, 산제 등을 포함할 수 있다. 종래의 약제학적 담체, 수성, 분말 또는 오일 기제, 증점제 등이 필요하거나 바람직할 수 있다.
본 발명에서 유용한 약제학적 조성물은 활성 성분(본원에서 기재된 1종 이상의 화합물)을 1종 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체와 조합하여 포함할 수 있다. 약제학적 조성물을 제조 시, 활성 성분은 전형적으로 부형제와 혼합되거나, 부형제에 의해 희석되거나, 예를 들면 캡슐, 정제, 샤세트, 종이, 또는 다른 용기의 형태로 이러한 담체 내에 봉입된다. 부형제가 희석제로서 작용할 때, 이는 활성 성분에 대한 비히클, 담체, 또는 매질로서 작용하는 고체, 반고체, 또는 액체 물질(예를 들면, 정상 식염수 또는 완충 염수, 예컨대 인산염 완충 염수)일 수 있다. 따라서, 본 조성물은 캡슐(예를 들면, 연질 또는 경질 젤라틴 캡슐), 정제, 알약, 산제(예를 들면, 멸균 포장 산제), 로젠지, 샤세트, 카셰, 엘릭시르, 현탁제, 에멀젼, 용액제(예를 들면, 멸균한 주사가능 용액제), 좌약, 시럽, 에어로졸(고체로서 또는 액체 매질 내의), 또는 연고의 형태일 수 있다. 이들 형태는 예를 들면 최대 약 10중량%의 활성 화합물을 포함할 수 있다. 다른 구현예에서, 이들 형태는 적어도 10중량% 이상의 활성 화합물(예를 들면, 적어도 또는 약 15%, 20%, 25%, 35% 또는 50중량%의 활성 화합물)을 포함할 수 있다. 당해 기술에 공지된 바와 같이, 희석제의 유형은 의도된 투여 경로에 따라 변할 수 있다. 생성된 조성물은 추가의 제제, 예컨대 착색제, 풍미제 또는 보존제를 포함할 수 있다. 상기 화합물은 또한 약물 전달 장치, 예컨대 펌프 또는 패치에 적용되거나 이 내에 포함될 수 있다. 본 발명의 화합물은 투여 방식 및 경로에 기초하여 선택된 약제학적으로 허용가능한 부형제의 존재 하에 단독으로 또는 혼합물로 투여될 수 있다. 적당한 약제학적 부형제, 및 약제학적 제형에서의 사용에 대한 약제학적 필요요건은 당해 분야의 공지된 참조 교재인 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences (E. W. Martin)] 및 USP/NF(미국 약전 및 국립 처방집)에 기재되어 있다. 다른 공급원은 또한 당해 분야의 숙련가에게 이용가능하다. 제형의 제조 시, 활성 화합물은 분쇄되어, 다른 성분과 배합되기 전에 적절한 입자 크기를 제공할 수 있다. 활성 화합물이 실질적으로 수불용성인 경우, 이것은 용해를 개선하기 위해 200 메쉬 미만의 입자 크기로 분쇄될 수 있다. 활성 화합물이 실질적으로 수용성인 경우, 입자 크기는 제형 내 실질적으로 균일한 분포, 예를 들면 약 40 메쉬를 제공하기 위해 분쇄에 의해 조정될 수 있다.
적당한 부형제의 일부 예는 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아카시아검, 인산칼슘, 알기네이트, 트라가칸쓰, 젤라틴, 규산칼슘, 미세결정성 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로오스, 및 다른 셀룰로오스 유도체를 포함한다. 제형은 윤활제, 예컨대 탈크, 스테아르산마그네슘, 및 광유; 습윤제; 유화 및 현탁화제; 보존제, 예컨대 메틸- 및 프로필하이드록시-벤조에이트; 감미제; 및 풍미제 중 1종 이상을 추가로 포함할 수 있다. 약제학적 조성물은 당해 분야에 공지된 절차를 이용함으로써 환자에 대한 투여 후 활성 성분의 신속하거나, 지속적이거나, 지연된 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다.
본 조성물은 단위 투여 형태로 제형화될 수 있고, 각각의 복용량은 예를 들면 약 0.1㎎ 내지 약 500㎎을 포함한다. 예를 들면, 본 화합물은 약 0.1㎎ 내지 약 50㎎, 약 0.1㎎ 내지 약 40㎎, 약 0.1㎎ 내지 약 20㎎, 약 0.1㎎ 내지 약 10㎎, 약 0.2㎎ 내지 약 20㎎, 약 0.3㎎ 내지 약 15㎎, 약 0.4㎎ 내지 약 10㎎, 약 0.5㎎ 내지 약 1㎎; 약 0.5㎎ 내지 약 100㎎, 약 0.5㎎ 내지 약 50㎎, 약 0.5㎎ 내지 약 30㎎, 약 0.5㎎ 내지 약 20㎎, 약 0.5㎎ 내지 약 10㎎, 약 0.5㎎ 내지 약 5㎎; 약 1㎎ 내지 약 50㎎, 약 1㎎ 내지 약 30㎎, 약 1㎎ 내지 약 20㎎, 약 1㎎ 내지 약 10㎎, 약 1㎎ 내지 약 5㎎; 약 5㎎ 내지 약 50㎎, 약 5㎎ 내지 약 20㎎, 약 5㎎ 내지 약 10㎎; 약 10㎎ 내지 약 100㎎, 약 20㎎ 내지 약 200㎎, 약 30㎎ 내지 약 150㎎, 약 40㎎ 내지 약 100㎎, 약 250㎎ 내지 약 500㎎, 약 300㎎ 내지 약 450㎎, 약 300㎎ 내지 약 400㎎, 또는 약 50㎎ 내지 약 100㎎의 활성 성분의 단위 투여 형태로 제형화될 수 있다.
용어 "단위 투여 형태"는 인간 대상체 및 다른 포유동물에 대한 일원화된 복용량으로서 적당한 물리적으로 별개의 단위를 의미하고, 각각의 단위는 적당한 약제학적 부형제와 회합되어 원하는 치료 효과를 제공하도록 계산된 활성 물질의 예정량을 포함한다. 고형 조성물, 예컨대 정제의 제조를 위해, 주요한 활성 성분은 약제학적 부형제와 혼합되어 본 발명의 화합물의 균질 혼합물을 포함하는 고체 전제형(preformulation) 조성물을 형성한다. 이들 전제형 조성물을 균질이라고 말할 때, 활성 성분은 전형적으로 조성물에 걸쳐 고르게 분산되어 조성물은 쉽게 세분되어 동등하게 효과적인 단위 투여 형태, 예컨대 정제, 알약 및 캡슐이 될 수 있다. 이후, 이 고체 전제형은 세분되어, 예를 들면 약 0.1 내지 약 500㎎의 본 발명의 활성 성분을 포함하는 상기 기재된 유형의 단위 투여 형태가 된다.
경구 제형(예를 들면, 정제, 알약, 또는 캡슐)은 코팅되거나 그렇지 않으면 배합되어 지속 작용의 이점을 제공하는 복용 형태를 제공할 수 있다. 예를 들면, 경구 제형은 내부 투약 구성요소 및 외부 복약 구성성분을 포함할 수 있고, 외부 복약 구성성분은 내부 투약 구성성분 위의 엔빌로프의 형태이다. 2가지 구성성분은 위에서 붕해에 저항하고 내부 구성성분이 십이지장으로 온전히 통과하거나 방출이 지연되게 하도록 작용하는 장용 층에 의해 분리될 수 있다. 변형 방출 복용 형태의 다른 예는 추가의 코팅이 있거나 없는 매트릭스 정제; 방출 변형 부형제 또는 코팅이 있거나 없이 제형화된 캡슐, 과립 또는 비드 중의 과립 또는 비드; 코팅 캡슐; 추가의 코팅이 있거나 없는 삼투 펌프 등을 포함한다. 수많은 고분자 산, 및 셸락, 세틸 알코올, 및 셀룰로오스 아세테이트와 같은 물질과의 고분자 산의 혼합물을 포함하는 다양한 물질은 이러한 장용 층 또는 코팅에 사용될 수 있다.
상기 화합물이 경구 또는 주사에 의한 투여를 위해 편입될 수 있는 액체 형태는 수용액, 적당한 가향 또는 무향 시럽, 수성 또는 유성 현탁액, 및 식용 오일, 예컨대 목화씨 오일, 참깨 오일, 대두 오일, 코코넛 오일, 또는 땅콩 오일을 갖는 가향 에멀젼, 및 엘릭시르 및 유사한 약제학적 비히클을 포함한다. 경구 현탁액은 또한 비수성 수혼화성 비히클, 예컨대 프로필렌 글리콜 또는 글리세린 중에 제형될 수 있다. 흡입 또는 흡입제를 위한 조성물은 약제학적으로 허용가능한, 수성 또는 유기 용매 중의 용액 및 현탁액, 또는 그의 혼합물, 및 분말을 포함한다. 일부 구현예에서, 본 조성물은 전신 효과를 위해 경구 또는 코 호흡 경로에 의해 투여된다. 본 조성물은 불활성 가스를 사용하여 분무되고 그 다음 분무 장치로부터 직접적으로 내뿜어질 수 있다. 더 극단적인 상황에서, 분무 장치는 안면 마스크, 텐트, 또는 간헐적 양압 호흡기계에 부착될 수 있다. 경구 및 코 전달 제형은 용액, 현탁액, 또는 분말화 조성물을 포함할 수 있다.
임의의 본 조성물은 종래의 멸균 기술에 의해 멸균되거나 멸균 여과될 수 있다. 수용액은 있는 그대로 사용하기 위해 포장되거나 동결건조될 수 있다. 이후, 동결건조된 제제는 투여 전에 멸균한 수성 담체와 배합될 수 있다. 화합물 제제의 pH는 전형적으로 약 3 내지 11(예를 들면, 약 5 내지 9; 약 6 내지 7; 또는 약 7 내지 8)일 것이다. 특정한 전술된 부형제, 담체, 또는 안정제의 사용이 약제학적 염을 형성시킨다고 이해된다.
약제학적 조성물 내의 본 발명의 화합물의 비율 및 농도는 복용량, 화학적 특성(예를 들면, 소수성), 및 투여 경로를 포함하는 수많은 인자에 따라 변할 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 비경구 투여를 위해 약 0.1 내지 약 10%(w/v)의 화합물을 포함하는 수성 생리적 완충 용액 중에 제공될 수 있다. "약"은 명시된 값의 플러스 또는 마이너스 10%를 의미한다.
본 발명의 화합물의 치료적 복용량은 예를 들면 치료가 이루어지는 특정 용도, 제형의 성질, 화합물의 투여의 방식 및/또는 경로, 환자의 건강 및 상태(예를 들면, 몸집, 체중, 표면적, 연령 및 성별, 및 투여된 다른 약물을 포함), 및 주치 임상의의 판단에 따라 변할 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 비경구 투여를 위해 약 0.1 내지 약 10%(w/v)의 화합물을 포함하는 수성 생리적 완충 용액 중에 제공될 수 있다. 일부 전형적인 투여량 범위는 약 1㎍/㎏ 내지 약 1g/㎏의 체중/1일이다. 일부 구현예에서, 투여량 범위는 약 0.01㎎/㎏ 내지 약 100㎎/㎏의 체중/1일이다. 일부 구현예에서, 용량은 예를 들면 약 1㎎/㎏, 2㎎/㎏, 5㎎/㎏, 10㎎/㎏, 20㎎/㎏, 50㎎/㎏ 또는 100㎎/㎏일 수 있다. 복용량은 질환 또는 장애의 진행의 유형 및 정도, 특정한 환자의 전체 건강 상태, 선택된 화합물의 상대 생물학적 효능, 부형제의 제형, 및 그의 투여 경로와 같은 변수에 의존할 것이다. 이들 복용량 수준의 변화는, 당해 분야에 잘 이해되는 것처럼, 최적화를 위한 표준 경험적 일상을 이용하여 조정될 수 있다. 투여는 단일 또는 다중일 수 있다(예를 들면, 1명의 환자에 대한 복용량은 또 다른 환자에 대한 복용량보다 2배 내지 3배, 또는 4배, 6배, 8배, 10배, 20배, 50배, 100배, 150배 이상일 수 있음). 적당한 전달 비히클(예를 들면, 중합체 나노입자 또는 마이크로입자 또는 이식가능 디바이스) 내의 화합물의 캡슐화는 전달 효율을 증가시킬 수 있다.
투여 빈도는 변할 수 있고, 1일당 단일 또는 다중 용량을 포함한다. 본 조성물은 또한 필요에 따라 섭취될 수 있다("PRN 투약"). 임의의 본원에 제공된 조성물에 의한 치료의 지속시간은 1일로 짧은 시간에서 숙주의 수명의 시간(예를 들면, 여러 해)으로의 임의의 기간일 수 있다. 예를 들면, 화합물은 1일 1회, 1주 1회(예를 들면, 4주 내지 수 개월 또는 년 동안); 1월 1회(예를 들면, 3개월 내지 12개월 또는 여러 해 동안); 또는 5년, 10년 이상 동안 1년 1회 투여될 수 있다. 치료 빈도가 변할 수 있는 것으로 또한 유의한다. 예를 들면, 본 화합물은 매일, 매주, 매달, 또는 매년 1회( 또는 2회, 3회 등) 투여될 수 있다.
상기 조성물은 또한 비약리학적 치료, 약리학적 치료 및 수술 치료를 포함하는 다른 치료와 함께 투여될 수 있다. 예시적인 비약리학적 치료는 안심 및 환경적인 변형, 자극 인자(trigger)의 확인 및 회피, 및 인지 행동 요법을 포함한다. 약리학적 치료는 예를 들면 비제한적으로 클로니딘 및 구안파신을 포함하는 α2-아드레날린 작용제; 예를 들면 비제한적으로 할로페리돌, 피모자이드, 플루펜아진, 올란자핀, 리스페리돈을 포함하는 도파민 수용체 차단 약물; 예를 들면 비제한적으로 테트라베나진을 포함하는 도파민 결핍 약물; 예를 들면 비제한적으로 토피라메이트를 포함하는 항간질약; 및 보툴리늄 독소 주사를 포함한다. 수술 치료, 예를 들면, 뇌심부 자극이 또한 사용될 수 있다. 2종 이상의 치료제의 동시 투여는, 이들 치료제가 그의 치료 효과를 발휘하는 기간이 겹치지 않는 한, 이들 치료제가 동시에 또는 동일한 경로로 투여될 것을 필요로 하지 않는다. 동시의 또는 순차적인 투여는 다른 일 또는 주에 투여되는 것으로 고려된다.
투렛 증후군을 치료하기 위한 조성물은 또한 동반질환 병태, 예컨대 ADHD, 우울증, 섭식 또는 수면 장애, 또는 OCD(이들 병태가 주어진 환자에 존재하는 경우)의 치료와 함께(즉, 이에 부가하여) 투여될 수 있다. ADHD에 유용한 치료제는 비제한적으로 자극제, 예컨대 메틸페니데이트 및 비자극제, 예컨대 아토목세틴을 포함한다. 우울증 및 OCD에 유용한 치료제는 비제한적으로 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI), 혼합된 SSRI(예를 들면, 벤라팍신), 모노아민 옥시다제 억제제, 및 비정형 항우울제, 예컨대 도파민-재흡수 억제제(예를 들면, 부프로프리온)를 포함한다. 수면 장애에 유용한 치료제는 모든 바르비투레이트, 모든 벤조디아제핀, 및 다른 비-벤조디아제핀-진정제-최면약(예를 들면, 졸피뎀, 에스조피콜론, 조플리콘), 및 모든 진정 항히스타민제를 포함한다.
본원에서 기재된 화합물 및 조성물은 틱장애를 치료하기 위한 요법으로서 정보 및 사용 지침(예를 들면, 라벨, 다른 인쇄 자료, 또는 다른 매체(예를 들면, 오디오 또는 시각 매체)에 의한 정보 전달)과 함께 적당한 용기 내에 포장될 수 있다. 따라서, 본 발명의 적어도 1종의 화합물 및 본원에서 기재된 사용 지침을 포함하는, 포장 제품(예를 들면, 본원에서 기재된 1종 이상의 화합물을 포함하고, 농축된 또는 사용 준비된 농도에서의 저장, 선적, 또는 판매를 위해 포장된 멸균 용기) 및 키트는 또한 본 발명의 범위 내에 있다. 생성물은 본 발명의 1종 이상의 화합물을 포함하는 용기(예를 들면, 바이알, 단지(jar), 병, 백(bag) 등)를 포함할 수 있다. 또한, 제조 물품은 추가로 예를 들면 포장 물질, 사용 지침, 주사기, 완충제, 또는 예방 또는 치료가 필요한 병태의 치료 또는 모니터링을 위한 다른 조절 시약을 포함할 수 있다. 사용 지침은 용기와 연관될 수 있고(예를 들면, 용기에 부착됨), 내부의 화합물이 투여되어야 하는 방식(예를 들면, 투여의 빈도 및 경로), 이에 대한 적응증, 및 다른 용도를 기술할 수 있다. 화합물은 투여에 준비될 수 있고(예를 들면, 용량-적절 단위로 존재함), 약제학적으로 허용가능한 아쥬반트, 담체 또는 다른 희석제 및/또는 상기에서 기재된 바와 같은 추가의 치료제를 포함할 수 있다. 대안적으로, 상기 화합물은 희석제 및 희석에 대한 설명과 함께 농축된 형태로 제공될 수 있다.
명쾌함을 위해 과도하게 긴 설명을 피하기 위해, 본 발명의 특정한 특징은 별개의 구현예의 문맥에서 기재되어 있다. 본 발명자들은 하나의 구현예의 문맥에 기재된 특징이 또 다른 구현예에서 여기에 기재된 특정한 특징(들) 이외에 또는 이것 대신에 포함될 수 있다고 의도하고, 당해 분야의 숙련가는 이렇게 이해한다. 환언하면, 별개의 구현예에서 기재된 특징은 또한 본원에 구체적으로 기재된 구현예와 구별되는 단일 구현예와 조합되어 사용될 수 있다. 따라서, 단일 구현예의 문맥에서 기재된 본 발명의 다양한 특징은, 합리적인 간결의 목적을 위해, 또한 별도로 또는 임의의 적당한 하위조합으로 제공될 수 있다.
실시예
실시예 1: 투렛 증후군을 앓는 성인환자에서 에코피팜의 안전성, 내성, 및 활성을 시험하기 위해 임상적 프로그램을 수행하였다. 25명 내지 30명의 대상체에서의 다기관, 개방라벨, 비무작위 연구를 수행하여 TS를 앓는 대상체에서의 에코피팜의 활성 및 안전성을 평가하였다. 적격대상체는 에코피팜에 의한 8주 치료 기간을 시작하였고, 격주로 클리닉에 출석하였다(격주로 전화 접촉). 매 방문 시 평가를 수행하였다. 10주에 전화를 통해 추적관찰 방문을 수행하여 임의의 부작용을 기록하였다. 에코피팜을 1주 및 2주 동안 50㎎/1일로 및 3-8주 동안 100㎎/1일로 취침시간 전에 매일 투여하였다. 이 치료 계획은 본 발명의 범위내에 있고; 본원에서 기재된 조성물 및 다양한 제형은 본 실시예에 기재된 바대로 투여될 수 있다.
에코피팜의 활성을 하기 임상적 평가 척도를 이용하여 측정하였다: (1) 예일틱증상 평가 척도(Yale Global Tic Severity Scale: YGTSS; 이 평점 체계에 기초한 데이터는 하기 제시됨); (2) ADHD 자기 보고증상 체크리스트(ADHD self-report symptom checklist: ASRS); (3) 예일-브라운 강박 척도(Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale: YBOCS); (4) 틱 척도에 대한 전조 충동(PUTS(Premonitory Urge for Tics Scale)-1); (5) HAM-D; 및 임상 전반적 인상 - 호전 및 중증도 척도(Clinical Global Impression - Improvement and Severity Scale: CGI).
연구 모집단의 인구통계는 하기와 같았다: 대상체 중 83퍼센트는 남성(18명 중 15명)이고; 15명은 백인이며, 2명은 아프리카계 미국인이고, 1명은 아시아/태평양 섬주민이었다. 모든 대상체는 적어도 하나의 부작용(AE)이 보고되었다. 심각한 부작용(즉, 의료 개입필요; AE)은 없었다. 4명의 환자는 심각한 것으로 기록된 AE가 보고되었고 하기를 포함한다: 진정상태, 불면증, 식욕 감소, 과민증, 식은땀, 및 초조감. 하기 AE는 경증 내지 중등증인 것으로 기록되었고 3명 이상의 대상체에서 보고되었다: 피로, 불면증, 메스꺼움, 진정상태, 두통, 안절부절, 불안, 근육 경련, 불쾌감, 및 불면. 이들 부작용은 에코피팜에 의한 다른연구에서 나타난 것과유사하고 예기치 못한 것이 아니다.
실험실 시험에서 산발적 변화가 관찰되었지만, 임상적 유의성을 갖지 않았다. 마찬가지로, 활력 징후의 임상적으로 유의미한 변화는 없었다.
기준선 평가와 환자의 마지막 방문 시의평가 사이의 YGTSS 스코어의 변화가 실험을 마친 15명의 환자에 대해 도 1에 요약되어 있다. 이들 환자에서, 에코피팜은 YGTSS 스코어(운동, 음성, 및 총 중증도 스코어)의 매우 통계적으로 유의미한(쌍으로 된 t-시험 p<0.001) 감소를 발생시켰다. 전체 모집단(n=18)의 분석을 처리하고자 하는 의도는 모든 18명의 환자로부터의 데이터가 포함될 때에도 통계적으로 유의미한 변화가 분명하다는 것을 나타낸다.
YGTSS 스코어의 개선은 임상 전반적 중증도(CGI-S) 스코어의 유의미한 변화와 일치하였고, 15명 중 9명의 환자(60%)가 그의 스코어(p≤≤0.01 스튜던트 t 시험)에서 적어도 일 등급 변화를 나타냈다.
본 발명의 수많은 구현예가 기재되어 있다. 그럼에도 불구하고, 본 발명의 사상및 범위를 벗어남이 없이 다양한 변형이 이루어질 수 있는 것으로 이해된다. 따라서, 다른 구현예는 하기 특허청구범위 내에 있다.
Claims (20)
- 틱장애의 치료용 약제의 제조에서의 화합물의 용도로서, 상기 화합물은 D1/D5 수용체 길항제, D1/D5 수용체 부분 작용제, 또는 그의 혼합물인 용도.
- 하기를 포함하는, 틱장애를 갖는 것으로 진단된 대상체를 치료하는 방법:
(a) 치료가 필요한 대상체를 확인하는 단계; 및
(b) 상기 대상체에게 D1/D5 수용체 길항제, D1/D5 수용체 부분 작용제, 또는 그의 혼합물을 포함하는 조성물을 치료학적 유효량으로 투여하는 단계. - 청구항 2에 있어서, 상기 대상체는 인간인 방법.
- 청구항 2 또는 청구항 3에 있어서, 상기 대상체는 17세를 초과하지 않는 연령인 방법.
- 청구항 2 내지 4 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 대상체는 주의력 결핍-과잉행동 장애, 우울증, 및 강박 장애가 없는 것으로 여겨지는 방법.
- 청구항 2 내지 5 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 틱장애는 투렛 증후군인 방법.
- 청구항 2 내지 5 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 틱장애는 연쇄상구균 감염(PANDAS), 일과성 틱장애, 만성틱장애, 또는 비전형적 틱장애 (NOS)와 연관된 소아 자가면역 장애인 방법.
- 청구항 2 내지 7 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 대상체는 운동 틱, 음성 틱, 또는 이들의 조합을 나타내는 방법.
- 청구항 8에 있어서, 상기 운동틱은 복합 운동틱인 방법.
- 청구항 8에 있어서, 상기 음성틱은 복합 음성틱인 방법.
- 청구항 2 내지 10 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 D1/D5 수용체 길항제는 에코피팜 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 전구약물, 구조적 유사체 또는 다형체를 포함하는 방법.
- 청구항 11에 있어서, 상기 D1/D5 수용체 길항제는 에코피팜 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 방법.
- 청구항 12에 있어서, 상기 D1/D5 수용체 길항제는 경구 전달용으로 제형화된 것인 방법.
- 청구항 13에 있어서, 상기 D1/D5 수용체 길항제는 약 0.01mg/kg 내지 약 500mg/kg의 용량으로 투여된 것인 방법.
- 청구항 14에 있어서, 상기 D1/D5 수용체 길항제는 약 0.01mg/kg 내지 약 50mg/kg; 약 0.01mg/kg 내지 약 5mg/kg; 또는 약 0.1mg/kg 내지 약 5mg/kg의 용량으로 투여된 것인 방법.
- 청구항 14에 있어서, 상기 D1/D5 수용체 길항제는 50-100mg/1일의 용량으로 투여된 것인 방법.
- 청구항 11에 있어서, 상기 조성물의 투여는 1일 1회 반복되는 방법.
- 청구항 2 내지 17 중 어느 하나의 항에 있어서, 틱장애를 치료하기 위한 제 2 치료를 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 청구항 18에 있어서, 상기 제 2 치료는 행동적, 수술적, 또는 약제학적 요법인 방법.
- 청구항 2 내지 4 중 어느 하나의 항에 있어서, 주의력 결핍-과잉행동 장애, 우울증, 또는 강박 장애의 치료를 위해 상기 대상체에게 제 2 조성물을 치료학적 유효량으로 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
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