CZ254296A3 - Novel amino acid derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof - Google Patents

Novel amino acid derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof Download PDF

Info

Publication number
CZ254296A3
CZ254296A3 CZ962542A CZ254296A CZ254296A3 CZ 254296 A3 CZ254296 A3 CZ 254296A3 CZ 962542 A CZ962542 A CZ 962542A CZ 254296 A CZ254296 A CZ 254296A CZ 254296 A3 CZ254296 A3 CZ 254296A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
pro
acid
alkyl
compound according
hydroxyproline
Prior art date
Application number
CZ962542A
Other languages
English (en)
Inventor
Franz Esser
Gerd Schnorrenberg
Horst Dollinger
Birgit Jung
Erich Buerger
Georg Speck
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE4406884A external-priority patent/DE4406884A1/de
Priority claimed from DE19944406885 external-priority patent/DE4406885A1/de
Application filed by Boehringer Ingelheim Kg filed Critical Boehringer Ingelheim Kg
Publication of CZ254296A3 publication Critical patent/CZ254296A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0202—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-X-X-C(=0)-, X being an optionally substituted carbon atom or a heteroatom, e.g. beta-amino acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C07K5/06165—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic and Pro-amino acid; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Vynález se týká nových derivátů aminokyselin obecného vzorce I tl
R1 - C - A - R2 (I) a jejich farmaceuticky přijatelných solí, způsobů jejich výroby a farmaceutických přípravků, obsahujících tyto sloučeniny. Sloučeniny jsou cennými neurokinin (tachykinin)antagonisty.
Dosavadní stav techniky
V evropských patentových přihláškách EP 394989 a EP 443132 jsou popsány peptidy s neurokinin antagonistickým účinkem.
V německých patentových přihláškách P 43 15 439.9 jsou popsány sloučeniny, které se od těchto peptidů podstatně liší ve členu R2. Nové sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou výběrem z obecné definice sloučenin z P 43 15 437.9.
V tomto popise a nárocích zkratky používané pro aminokyseliny odpovídají obvyklému třípísmenovému kódu jak je například popsán v Europ. J. Biochem., 138, 9 (1984) . Ostatní zkratky jsou vysvětleny následovně:
Boc terč.butoxykarbonyl
Bzl = benzyl
CDI = karbonyldiimidazol
DCCI = dicyklohexylkarbodiimid
DCH . = dicyklohexylmočovina
HOBt » 1-hydroxybenztriazol
Hyp (2S,4R)-hydroxyprolin
THF = tetrahydrofuran
TEA = triethylamin
TFA 38 kyselina trifluoroctové
Z b.enzy loxy karbonyl
Me = methyl
Ac 38 acetyl
Et = ethyl
DMF = dimethylformamid
DPPA = difenylfosforylazid
PPA 38 kyselina polyfosforečná
RT teplota místnosti
TBTU a benzotriazolyl-tetramethy1-uronium- tetrafluoroborát
Výraz aminokyselina zahrnuje (pokud v následujícím textu není výrazně uvedeno jinak) přirozené a nepřirozené aminokyseliny, jak v D- tak také L-formě, zejména otaminokyseliny jakož i jejich isomery.
Je-li aminokyselina uvedena bez prefixu (např. Orn) představuje tento údaj L-formu aminokyseliny. D-Forma je výrazně uvedena.
Podstata vvnálezu
Vynález zahrnuje nové aminokyselinové deriváty obecného vzorce I
O (I
R1- C - A - R2 nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, kde
R1 znamená vinyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, heteroaralkyl, arylvinyl, heteroarylvinyl, aryloxyalkyl, arylalkyloxy, (C3-Cg)cykloalkyl, (C3-Cg)cykloalkylalkyl, nesubstituovaný nebo
1-3 methylskupinami substituovaný bicykloheptyl nebo bicykloheptylaiky1, adamantyl, adamantylalkyl, dekalin, dekalinalkyl, tetralin, tetralinalkyl, difenylalkyl, di(arylalkyl)aminoalkyl nebo arylalkylaminoalkyl (kde aryl představuje fenyl, 1-, 2- nebo 3-násobně substituovaný fenyl nebo naftyl; substituenty fenylové skupiny nezávisle na sobě znamenají halogen, trihalogenmethyl, alkoxy, alkyl, hydroxy, nitro, alkylkarbonyl nebo kyano; heteroaryl představuje indolyl, v poloze 1 alkylem nebo benzylem substituovaný indolyl, pyridyl, pyrrolyl, imidazolyl nebo thienyl; a alkyl- popř. alkoxyskupina obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku),
A znamená D- nebo L-alanin (Ala), D- nebo L-valin (Val),
D- nebo L-leucin (Leu), D- nebo L-isoleucin (Ile), D- nebo L-serin (Ser), D- nebo L-threonin (Thr),
D- nebo L-threonin, D- nebo L-cystein (Cys), Dnebo L-methionin (Met), D- nebo L-fenylalanin (Phe), D- nebo L-tryptofan (Trp), N-formyl-chráněný Trp, D- nebo L-tyrosin (Tyr), D- nebo L-prolin (Pro), D- nebo L-didehydroprolin (APro) jako například 3,4-didehydroprolin (A(3,4)-Pro) , Dnebo L-hydroxyprolin (Pro(OH)) jako například
3- hydroxyprolin (Pro(3OH)) a
4- hydr oxypr olin (Pro(4OH)), D- nebo liaze t idin-2-karboxylové kyseliny (Azt), D- nebo Lthioprolin (Tpr), D- nebo L-aminoproplin (Pro(NH2)) jako například
3- aminoprolin (Pro(3NH2)) a
4- aminoprolin (Pro(4NH2))» D- nebo Lproglutaminová kyselina (pGlu), D- nebo L2 -aminoisomáseIná kyselina (Aib), D- nebo L2,3-diaminopropionová kyselina, D- nebo L2,4 -diantinomáselná kyselina, D- nebo Lglutaminová kyselina (Glu), D- nebo Lasparagová kyselina (Asp) , D- nebo L-glutarain (Gin), D- nebo L-asparagin (ASn), D- nebo LLysin (Lys), D- nebo L-arginin (Arg), D- nebo Lhistidin (His), D- nebo L-ornithin (Orn), D- nebo L-hydroxypiperidinkarboxylová kyselina jako například 5-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyselina, D- nebo L-merkaptoprolin (Pro(SH)) jako například
3- merkaptoprolin (Pro(3SH)) a
4- merkaptoprolin (Pro(4SH)),
Tpr (O) , Met (O), Tpr(C>2) nebo Met(O2), a jejich geometrické isomery, přičemž přítomné hydroxy- a aminoskupiny mohou být chráněny běžnými chránícími skupinami (např. acylera, karbamoylem nebo aralkylem (zejména benzylem);
R2 znamená amin vzorce II
kde
G je fluor, chlor, brom, methyl, ethyl nebo methoxy;
m znamená 1, 2, 3, 4 nebo 5;
Y a Z nezávisle znamenají vodík, (C^-Cs) -alkyl, (¢^-05)alkyloxy, benzyloxy [kde fenylová skupina je nesubstituovaná nebo obsahuje 1, 2 neb<^3 substituenty, které nezávisle na sobě jsou (C^-Cs)-alkyl, výhodně methyl, (C^-Cs)-alkoxy, výhodně methoxy, dimethylamin, halogen, trifluormethyl, -CN nebo OCF3], OCP3, halogen, CF3, CN, CH2NH2, N-(C1-C5-alkyl)2, NH-(Ci*C4)-alkylkarbonyl,
N-(C1.-C5)-alkyl-N-(C]_-C4)-alkylkarbonyl, NH2 nebo NH- (C^-Cg) alkyl a jestliže Y a Z spolu sousedí, znamenají tyto -OCH2O-, -OCH2CH2O- nebo -(CH2)4-.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou obsahovat kyselé skupiny, zejména karboxylové skupiny nebo fenolické hydroxyskupiny a/nebo bázické skupina jako např. guanidinonebo aminofunkce. Sloučeniny obecného vzorce I mezi jiným mohou proto být ve formě vnitřních solí jako solí s farmaceuticky přijatelnými anorganickými kyselinami jako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina sulfonová nebo organickými kyselinami (jako je například kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina citrónová, kyselina vinná nebo kyselina octová) nebo jako soli s farmaceuticky přijatelnými bázemi jako jsou hydroxidy nebo uhličitany alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin nebo hydroxid zinečnatý nebo hlinitý nebo organickými aminy jako je např. diethylamin, triethylamin, triethanolamin.
Centra chirality v nových derivátech aminokyselin mohou vždy být v konfiguraci R-, S- nebo R,S.
Ze sloučenin podle vynálezu obecného vzorce I jsou výhodné ty, kde '
R1 znamená vinyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, heteroarylkyl, arylvinyl, heteroarylvinyl, aryloxyalkyl, arylalkyoxy, di(arylaiky1)aminoalkyl nebo arylaikylaminoalkyl (kde aryl představuje fenyl, 12- nebo 3-násobně substituovaný fenyl nebo naftyl; substituenty fenylové skupiny nezávisle znamenají halogen, trihalogenmethyl, alkoxy, alkyl nebo kyano;
heteroaryl znamená indolyl, v poloze 1 alkylem nebo benzylem substituovanýjindolyl, pyridyl, pyr roly 1, imidazolyl nebo thienyl; a alkyl- popř. alkoxyskupina obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku);
A znamená D- nebo L-alanin (Ala), (D- nebo L-valin (Val), D- nebo L-leucin (Leu), D- nebo L-isoleucin (Ile),
D- nebo L-serin (Ser), D- nebo L-threonin (Thr), D- nebo L-allothreonin, D- nebo L-cystein (Cys), D- nebo Lmethionin (Met), D- nebo L-fenylalanin (Phe), D- nebo Ltryptofan(Trp), N-formyl-chráněný Trp, D- nebo Ltyrosin (Tyr), D- nebo L-prolin (Pro), D- nebo Ldidehydroprolin (APro) jako například
3,4-didehydroprolin (Δ(3,4)-Pro), D- nebo Lhydroxyprolin (Pro(OH)) jako například
3-hydroxyprolin (Pro(30H)) a 4-hydroxyprolín (Pro(40H)), D- nebo L-azetidin-2-karboxylová kyselina (Azt), D- nebo Lthioprolin (Tpr), D- nebo L-aminoprolin (Pro(NH2)) jako například 3-aminoprolin (Pro(3NH2)) a 4-aminoprolin (Pro(4NH2)), D- nebo L-pyroglutaminová (pGlu), D- nebo L-2-aminoisomáselná (Aib), D- nebo L-2,3diaminopropionová, D- nebo L-2,4-diaminomáselná kyselina, D- nebo L-glutaminová kyselina (Glu), D- nebo L-asparaginová kyselina (Asp), D- nebo L-glutamin (Gin), D- nebo L-asparagin (Asn), D- nebo L-lysin (Lys), Dnebo L-arginin (Arg), D- nebo L-histidin (His), D- nebo L-ornithin (Orn), D- nebo L-hydroxypiperidinkarboxylová kyselina jako například 5-hydroxypiperidin-2-karboxylová kyselina, D- nebo L-merkaptoprolin (Pro(SH)) jako například 3-merkaptoprolin (Pro(3SH)) a 4-merkaptoprolin (Pro(4SH)), Tpr(O), Met(O), Tpr(O2) neboMet(O2), a jejich geometrické isomery, přičemž získané hydroxy- a aminoskupiny mohou být chráněny běžnými chránícími skupinami (např. acylem, karbamoylem nebo aralkylem (zejména benzylem), zvláště ty, kde R1 znamená aryl, heteroaryl, aralkyl, heteroaralkyl, aryloxyalkyl, arylaikyloxy, di(arylalkyl)aminoalkyl (kde aryl představuje fenyl nebo 1- nebo 2násobně substituovaný fenyl; kde substituenty fenylové skupiny jsou nezávisle halogen nebo alkoxy; heteroaryl znamená indolyl, v poloze 1 alkylem nebo benzylem substituovaný indolyl nebo pyridyl; a alkyl- popř. alkoxyskupina obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku), zejména
a/nebo kde
A je aminokyselina, která nenese žádnou nebo nese polární funkční skupinu v postrádáním řetězci, jako OH, COOH, NH2> guanidin, CONH2, SH; zejména kde funkční skupina v postranním řetězci A je OH, nebo »
kde A je Ser, Thr, Trp(For) nebo Tyr, nebo kde A je 4-hydroxyprolin se 2-S-konfigurací, zejména
OH
Ze sloučenin podle vynálezu vzorce I jsou dále výhodné * ty, kde Y a Z nezávisle jsou methoxy nebo vodík nebo společně znamenají -OCH2- nebo Y znamená vodík a Z je chlor
Ze sloučenin obecného vzorce I jsou dále výhodnéty, kde
a. m je 1 nebo 2,
b. G je chlor, brom nebo ethyl a
c. G je fluor a m je 5.
Uvedené aminokyseliny jsou výhodně v S-konfiguraci.
Výsledky výzkumu sloučenin podle vynálezu:
Receptorová afinita k ΝΚχ-receptoru (substance Preceptor) se stanovila na lidských lymfoblastomových buňkách (IM-9) s klonovanýni NK]_-receptory, přičemž se měří vytěsnění 125jinačené substance P. Takto získané IC5Q-hodnoty činí:
Sloučenina z příkladu 1 sloučenina z příkladu 6
0,4 nM 0,7 5 nM
Sloučeniny podle vynálezu jsou cennými neurokinin (tachykinin)-antagonisty, které vykazují antagonismus k Psubstanci, ale také neurokinin A- popř. neurokinin-Bantagonistické vlastnosti. Jsou užitečné pro léčení a profylaxi chorob zprostředkovaných neurokininem jako jsou onemocnění dýchacích cest např. astma, bronchitis, rýma, kašel nebo silné vykašlávání jakož i zánětlivých očních chorob jako je například konjuktivitis, zánětlivých kožních chorob jako je například dermatitis a kopřivka, jiných zánětlivých chorob jako je polyarthritis nebo osteoarthritis, chorob zažívacího traktu jako je dráždivý tračník a zvracení, jakož i stavů bolesti jako je migréna.
Vynález se také týká použití sloučenin podle vynálezu jako léčiv a farmaceutických přípravků, které obsahují tyto sloučeniny. Výhodné je použití u lidí. Podání sloučenin podle vynálezu může být provedeno intravenozně, subkutánně, intramuskulárně, intraperitoneálně, intranasálně, inhalačně, transdermálně, je-li to žádoucí za pomoci iontoforézy nebo z literatury známého enhaceru, a orálně.
Pro parenterální podání se sloučeniny vzorce I nebo jejich fyziologicky přijatelné soli, uvedenou popřípadě se složkami proto obvyklými jako jsou látky, usnadňující rozpouštění, emulgátory nebo další pomocné látky do roztoku, suspenze nebo emulze. Jako rozpouštědla přitom přicházejí v úvahu např. voda, fyziologické roztoky chloridu sodného nebo alkoholy, např. ethanol, propandiol nebo glycerol, roztoky cukru jako roztoky glukózy nebo mannitu, nebo také směs různých rozpouštědel.
Mimoto mohou být sloučeniny aplikovány jako implantáty např. z pólylaktidu, polyglykolidu nebo kyseliny pólyhydroxymáselné popř. intranasálními přípravky.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být vyrobeny metodami známými obecně v chemii aminokyselin a peptidů.
Přitom mohou být složky R1-COOH, aminokyselina H-A-OH a amin H-R2 společně kopulovány. Je možno nejprve karboxylovou kyselinu R1-COOH se vhodně chráněnou formou H-AOH kopulovat a po odštěpení chránící skupiny kondenzovat s aminem H-R2, nebo může nejprve vhodně chráněná aminokyselina H-A-OH reagovat s H-R2 a po deprotekci tohoto produktu být kopulována s R1-COOH.
Základní části aminu podle vynálezu H-R2 se mohou získat o sobě známými způsoby, např. podle A.L.Davise a spol., J.Med.Chem. 18, 752 (1975) nebo H.Merz, DE 3823576 (C.A. 114 (21), 207 052 m) . Tato přípravgc může být provedena podle následujícího reakčního schématu. Zavedení benzylskupiny R' do sloučeniny obecného vzorce XI se provádí reakcí s NaH a BrR1, ClR' nebo JR1. Tato reakce se může provádět bez nebo za použití chránící skupiny (Sch) na exocyklickém N.
ch2oh
CH2C1
X [ L
Vhodné chránící skupiny (Sch) jsou chránící skupiny stabilní vůči bázi jako je Boc- skupina.
Pro výrobu sloučeniny obecného vzorce XI se redukuje sloučenina obecného vzorce X zauzavření kruhu (např. analogicky jak je popsáno A.L.Davisem a spol., (J.Med.Chem.
9, 326 (1966)) pomoci Pd-sazí.
Sloučenina vzorce X může být vyrobena z odpovídajícího substituovanaého 1-nitrobenzylalkoholu vzorce VII přes mezistupně VIII -a IX (halogenací pomocí např. SGClo a pak reakcí s diethylesterem kyseliny acetamidomalenové podle J.Med.Chem. 9, 323 (1966).
Pro výrobu sloučeniny obecného vzorce XII múze být místo ErR1 taká použit obecný HalR', zejména ClR'.
Příklad 1 a 2 (*R/S)
A. Výroba výchozí sloučeniny
Id
Výroba la:
10,7 g 6-nitroveratrylalkoholu se suspenduje ve 20 ml absolutního SOCI2 a 2,7 ml absolutního pyridinu, zahřívá k varu a během 1/2 h se přikape směs 4 ml thionyl^chloridu a 2 ml CH2CI2. Vaří se ještě 1 h pod refluxem, pak se ochladí a reakční směs se rozmíchá ve směsi 20 g ledu a 20 g vody. Organická fáze se důkladně promyje vodou a roztokem NaOCO3, suší síranem sodným a odpaří se na rotační odparce. Získá se
11.4 g la jako tmavohnědého oleje (výtěžek 98 %).
Výroba lb:
11/2 c[ let r Soícju. j θ j čtR ρορ s exp/-'· v J. Μθό. Chsni <3 t 325 (1966), s 10,5 g diethylesteru kyseliny acetamidomalonové, získá se tak 16,2 g lb ve formě žlutých krystalů (výtěžek 81 %), t.t. 176 až 17 8 °C.
Výroba lc:
Podle předpisu A.L.Daviše (J.Med.Che. 9, 828 (1966)) se hydrolyzuje 16 g lb se 120 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové, přičemž se získá lc.HCl. Tento se převede pomocí amoniaku na volnou aminokyselinu lc, ze které se získá
7.4 g ve formě zelenavých krystalů (výtěžek 71 %.), t.t. asi 207 °C (rozkl.) .
Výroba ld:
5,4 g lc se hydrogenuje jak popsal A.L.Davis a spol.
(J.Med.Chem. 9, 828 (1966)), pomocí Pd-černi. Získaná aminosloučenina se pak vaří se 68 ml ethanolu a 12 ml konc. kyseliny chlorovodíkové 1/2 h pod zpětným tokem. Po ochlazení se smísí se 26 ml etheru, odsaje a sraženina se promyje ledově studeným ethanolem a etherem a suší se při 80 °C. Získá se 3,3 g Id.HCl ve formě žlutohnědé pevné substance (výtěžek 63 %), t.t. asi 296 °C (rozkl.).
B. 12,9 g (+.) - 3-amino-6,7-dimethoxy-1,2,3,4tetrahydrochinolin-2-onu se rozpustí ve směsi 125 rnl dioxanu a 125 ml vody, smísí se se 12 g (Boc^O a za míchání se přidá
2,9 g sody. Po- jedné hodině míchání při teplotě místnosti se ’/yloučená sraženina odsaje, promyje se vodou a suší; získá se 12,3 g (±)-3-Boc-amino-6,7-dimethoxy-l,2,3,4tetrahvdrochinoLin-2-onu, t.t. 155 až 157 '-C.
g získané substance se rozpustí v 15 ml DMF a smísí se 3 0,13 ij NsK ~ d i s ρθ r ζθ *5 0 % v o 1 θ ~ί i '* , Po 0,5 b se při óá r o z fc ok 0,33 ml 2-chlorbenzyIchloridu rozpuštěného v 5 ml DMF a 5 hodin se míchá při teplotě místnosti. Pak se přidá 200 ml ledově studené vody a získané krystaly se odsají, promyjí vodou a suší. Získá se 1,28 g (±)-3-Boc-amino-1-(2ehlorbenzvl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-onu.
Pro odštěpení Boc-skupiny se 1,26 g výše získané sloučeniny smísí se 32,5 mi 4N HCl v dioxanu a 2,3 ml anisolu a 1,5 hodiny se míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se rozmíchá se 150 ml etheru a získané krystaly se odsají, promyjí se etherem a suší se. Získá se 0,96 g hydrochloridu (+j -3-amino-1 (Schlorbenzvl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2 - onu.
Stupeň kopulace:
0,96 g ol·skane sloučeniny se spoji s υ,i 2 (l-methylindol-3-ylkarbonyl)-4-hydroxyprolinu, g (23, 4 R- N 40 mi DMF, 0, lyl <or íHavVan' ΤΪ7 , i. V i.
,5 hodinv při ml triethylaminu ( = TEA? a 0,84 g benzotriazo r rijTiA f. hy 1 -11 r prs i ι.ι.ΓΠ -hgfírafl HQT ohOT .4 I Ij (= TBTU) se hodnota pH upraví na 3,5 až 9 a míchá se 1 teplotě místnosti. Reakční směs se rozmíchá ve 400 ml nasyceného rozteku NaHCC>3, vzniklá sraženina se odsaje, promyje se ethylacetátem a etherem a suší. Získá se 0,92 g sloučeniny z příkladu 2 jako asi 1:1 R/S-diastereomerní směs T.t. 166 až 163 *C. [a] 20D (DMSO)= -74,0°.
Dělení diastereomerů: 0,34 g získané směs smísí se 25 ml CH-,01·- a 2 5 ml vodv, víček zpracuje ultrazvukovou lázní a suspenze s
SC 9 í č O FCí θ Γ ! l S 6 e vyrrepe a há 4 dny stát při teplotě místnosti. Odfiltruje se, dbO^-tázo se suší a odpaří, získá se 0,16 g sloučeniny z příkladu 1 jako čisty diastereomer.
T.t. 130 až 132 -o M20D(DMSO) = - 12,5”
Souhrn příkladů způsobem:
které byly pro .eny nás ledu j í c ím
Tabulka 1
T77- lad G1 G2 G3 G^ G5 x
1 Cl H H H H
2 Cl H H H H R/S
3 Br H H H H r.D.
. 4 Br H H H . H r.D.
5 F H H H H R/S
6 CH^CH-, H H H H r.D.
7 CH-jCH-j H H H H r.D.
3 Cl Cl H H H
9 Cl H Cl H H
10 F F F F F
r.D.: čisté diastereomery
Příklad 11
Příklad
Fyzikální data sloučenin:
Příklad 3
T.t.: 100 až 110 °C (rozkl.); [ct] D 20 . (DMSO) = +13,3’
Příklad 4
T.t.: 125 až 140 °C (rozkl.); [ct] D 20 (DMSO)= -1
C4
Příklad 5 T.t.: 141 až 145 °C; [oc] o20 (MeOH) » -71, 0’
Příklad 6 T.t.: 128 až 134 °C (rozkl.) ; [oc] D 20 (DMSO)» +0,6’
Příklad 7 T.t. : 161 až 168 °C; [oc]D 20 (DMSO)» -130,4’
Příklad 8
(G1»G2=Cl; G3-G4»G5»H) se rozdělí na diastereoisomery.
Příklad 3a
T.t.: 212 až 217 °C; [oc] D 20 (DMSO)» -143,6’
Příklad 8b
T.t.: 148 až 152 °C; [cc] D 20 (DMSO)» +21,2’
Příklad 10 (G1-G5= F; R/S)
T.t.: 143 až 153 °C; [cc] D 20 (DMSO)» -77,2’
Příklad 13 a 14 (čisté diastereomery)
Příklad 13
T.t.: 186 až 196 °C; [ot] D 20 (DMSO)- -119,8’
Příklad 14
Τ.Έ.: při 110 °C (rozkl.); [ocl d2C (DMSO)= -V1
Příklad 15
T.t.: 244 až 255
Příklad 16 [oí]d 2C (DMSO .Ί (Z * * ttC , i
/
Jako výchozí sloučenina slouží (+.)-3-amino-7-chlor1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on, jehož výroba je popsána v literatuře (T.J.McCord a spol., J.Heterocyci.Chem. 9, 119 (1972); A.L. Davis a spol., J.Med.Chem. 13, 752 (1975)).
11,1 g teto sloučeniny se rozpustí ve směsi 125 mi dioxanu a 125 ml vodv, smísí s (Boc)-?0 a za míchání se přidá
2,9 g sody. Po jedné hodině míchání při teplotě místnosti se vyloučená sraženina odsaje, promyje se vodou a suší. Získá se tak (±)- 3-Boc-amino-7-chlor -1,2,3,4-tetrahvdrochinolin-2on. 0,9 g získaná sloučeniny se rozpustí v 15 ml DMF a smísí se s 0,13 g NaH-disperze (60% v oleji). Fo 0,5 hodině se přidá roztok 0,38 ml 2-chlorbenzylchloridu, rozpuštěného v 5 ffi 1 DMF/ ci rf!-Lchtct 5 hocH n při. . Ροήπγπ s5 smísí se 200 ml ledově studené-vody, odsají se získané krystaly, promyjí vodou a suší. Získá ce tak !±)-3-Boc-amino 1 - (.2 - chlor benzy i) -7 - chlor -1,2,3,4- tetrahydrochinolin-2 - on.
1,2 g takto získané sloučeninv se smis i se c z, o ml 4 N HC1 v dioxanu a 2,3 ml anisolu a 1,5 hodiny se míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku síť rriicbiá. ss 150 rnl -¾. zisR-ϋΏ^ Rrys^č.'y odsají, promyjí s etherem a suší. Získá se tak hydrochlorid (+.) - 3 - amino -1 - (2 - chlorbenzyl) -7 - chlor -1,2,3,4tetrahydrochinolin-2-onu.
Stupeň kopulace;
0,33 g získaného hydrochloridu 3e spojí s 0,72 g (23, 4R)-N-(l-methylindol-3-yl-karbonyl)-4-hydroxyprolinu, 40 ml DMF, 0,3 ml TEA a 0,34 g TBTU, přídavkem TEA se hodnota pH nastaví na 3,5 až 9 a 1,5 hodiny se míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se zamíchá do 400 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, získaná sraženina se odsaje, promyje vodou, ethylacetátem a etherem a suší. Zisk setak sloučenina podle příkladu 16 jako asi 1:1 R/Sdiastereomerní směs.
Tabulka 2
?ž ί “ klad G1 G2 G3 G-* G5 a v poloze n
15 Cl H H H H - 7
17 Br H H H H 7
13 Cl Cl H H H 7
19 F F Ξ* F F 7
20 CH·} H H H H 7
21 CH9CH7 H H H H 7
22 OCH7 H H H H 7
23 Cl H H H H 5
24 Br H H H H s
25 Cl H· H H H * 5
25 Br H H H H 5
27 Cl H H H H 3
Příklad 1?
τ Jt. : 152 až 162 c'C; [β] n20 (MeOH) = -88,6”
Příklad 23
T.t.: 153 až 125 °C; M D^° (DMSO)= -43,2°
Příklad 24
T.t.: 35 až 100 °C;
Příklad 27 T.t.: 73 až 100 [cí]d 2C (DMSC)= -54,5° [a] (DMSO) =
Příklad 23
Farmaceutické přípravky
Injekční roztok
2 00 mg účinné složky *
1,2 mg di hydr ogenf osť or ečnanu dr as eIného
0,2 mg hydrogenfosfátu sodného - (pufr)
S 4 mg chloridu sodného (isotonikum)
nebo
5 2 0 mg glukózy
4 mg albuminu
(ochrana proteasy)
q. 3 « hydroxid sodný
q.s . kyselina chlorovodíková
i 0 i vody pro injekční účely
Infekční roztok
2 0 0 mg účinné složky*
9 4 mg chlorid sodný
nebo
520 mg glukózy
4 mg albuminu
q.s . hydroxid sodný
q.s . kyše 1 i na chlor ovodixova
ad 10 mi vody pro injekční účely
Lyot ilizát
2 0 0 mg účinné složky*
52 0 mg mannitu (isotonikum/nosič)
4 mg albuminu ’
= KH2PO4 NaH^POi , 2H~, ώ *-± ώ ad pH 6 ad pH 9 rozpouštědlo l pro lyotilizát mi vody pro injekční účely rozpouštědlo 2 pro lyofilizát 20 mg Polysorbat°30 = Tween°30 (povrchově aktivní látka) 10 ml vody pro injekční účely *účinná složka:
sloučeniny podle vynálezi podle příkladu 1 např
Dávka na člověk^, o hmotnosti 67 kg: 1 až 500 mg

Claims (15)

  1. PATENTOVÉ
    NÁROKY
    Aminokyseliriový derivát obecného vzorce I ό
    II pí- C - A. - R2 ''1 >
    nebo jejich farmaceuticky přijat lne soli, kde
    Rznamená vinyl, aryl, heteroaryl, aralkyi, heteroaralkyl, ary lviny 1, heteroaryivir.y i, aryloxyalkyl, axylalkyloxy, (C3-Cg)eykloalkyl, (C3-C,3) cykloalky lalkyl, nesubstituovaný nebo 1-3 methylskupinami substituovaný bicykloheptyi adamanty1, dekalinalkvl, difenylalkyl, nebo aryl představuje nebo bicykloheptylalkyl, adamantylalkyl, dekalin, tetralin, tetralinalky1, di(arýlalkyl)aminoalkyl arylaikylaminoaikyl (kde fenyl, 1-, 2- nebo 3-násobně substituovaný fenyl nebo- naftyl; substituenty feny lové skupiny nezávisle na sobě znamenají halogen, trihalogenmethy1, alkoxy, alkyl, hydroxy, nitr^, alkylkarbony1 nebo kyano; heteroaryl představuje indolyl, v poloze I alkylem nebo benzylem substituovaný indolyl, pyridyl, pyrrolyl, imidazolyl nebo thienyl; a alkyl- popř. alkoxyskupina obsahuje I až 3 atomy uhlíku),
    A. znamená
    P- nebo L-alanin (Ala), D- nebo L-valin (Val),
    D- nebo L-leucin (Leu), P- nebo L-ísoleucín (Ile), D- nebo L-serin (Ser), D- nebo L-threonin (Thr),
    D- nebo L-threonin, D- nebo L-cystein (Cys), Dnebo L-methionin (Met), P- nebo L-fenylaianin (Phe), P- nebo L-tryptofan (Trp), N-formy1-chráněný Trp, D- nebo L-tyrosin (Tyr), D- nebo L-prolin (Pro), D- nebo L-didehydroprolin (ÁPro) jako například 3,4-didehydroprolin (Δ( 3,4)- Pro), Pnebo L-hydroxyprolin (Pro(OH)) jako například 3 -hydroxvprolin ÍPro(3OH)) a
    4-hvdroxyprolin (Pro(40HJ), D- nebo Lazetidin-2-karboxylové kyseliny (Azt), P- nebo Lr tn t_ q p r·1 j_ η i Τρ r ) t D Γ· Θ t? O L -ítTl i Π O p £ 1 Y (Pro(MKo)) jako například
    3 -aminoprolin (ProONH^ ) ) a
    4-aminoprolin (Pro(4NH2)), P- nebo Lprogiutaminová kyselina (pGlu), D- nebo L2- aminoisomáselná kyselina (Aib), D- nebo L2,3-diaminopropionová kyselina, D- nebo Lí. , 4 -diaminomaselna kyselina, D- nebo Lglutaminová kyselina (Glu), P- nebo Lasparagová kyselina (Asp), D- nebo L-glutamin (Gin), D- nebo· L-asparagin (ASn) , D- nebo LLysin (Lys) , D- nebo L-arginin (Arg) , P- nebo· Lhistidin (His), D- nebo L-ornithin (Orn), D- nebo L-hydroxypiperidinkarboxylová kyselina jako například 5-hydroxypiperidin-2-karboxylová kyselina, D- nebo L-merkaptoprolin (Pro(SH)) jako např íklad
    3- merkaptoprolin (Pro(33H)) a
    4- merkaptoprolin (Pro(4SH)),
    Tpr(0), Met(O), Tpr(O2) nebo.Met(02), a jejich geometrické isomery, přičemž přítomné hydroxy- a aminoskupiny mohou být chráněny běžnými chránícími skupinami (např. acylem, karbamoylem nebo aralkylem (zejména benzylem);
    R2 znamená. amin vzorce II
    II kde
    G je fluor, chlor, brom, methyl, ethyl nebo methoxy;
    m znamená 1, 2, 3, 4 nebo 5;
    Y a Z nezávisle znamenají vodík, (C3.-C5) -alkyl, (C3.-C5) * alkyloxy, benzyloxy [kde fenylová skupina je nesubstituovaná nebo obsahuje 1, 2 nebo 3 substituenty, které nezávisle na sobě jsou (C3.-C5)-alkyl, výhodně methyl, (C3.-C5) -alkoxy, výhodně methoxy, dimethylamin, halogen, trifluormethyl, -CN nebo OCF3], OCF3, halogen, CF3, CN, CH2NH2, N-(C^-Cs-alkyl)2, NH-(C3.-C4)-alky Ikar bony 1,
    N-(C3.-C5)-alkyl-N-(C3.-C4)-alkylkarbonyl, NH2 nebo NH-(¢3.-05)alkyl a jestliže Y a Z spolu sousedí, znamenají tyto -OCH2O-, -OCH2CH2O- nebo -(CH2)4-.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, kde
    R1 znamená vinyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, heteroarylkyl, arylvinyl, heteroarylvinyl, aryloxyalkyl, arylalkyoxy, di(arylalkyl)aminoalkyl nebo arylalkylaminoalkyl (kde aryl představuje fenyl, 12- nebo 3-násobně substituovaný fenyl nebo naftyl; substituenty fenylové skupiny nezávisle znamenají halogen, trihalogenmethyl, alkoxy, alkyl nebo kyano;
    heteroaryl .znamená indolyl, v poloze 1 alkylem nebo benzylem substituovaný indolyl, pyridyl, pyrrolyl, imidazolyl nebo thienyl; a alkyl- popř. alkoxyskupina obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku);
    A znamená D- nebo L-alanin (Ala), (D- nebo L-valin (Val), D- nebo L-leucin (Leu), D- nebo L-isoleucin (Ile),
    D- nebo L-sérin (Ser), D- nebo L-threonin (Thr), D- nebo L-allothreonin, D- nebo L-cystein (Cys), D- nebo Lmethionin (Met), D- nebo L-fenylalanin (Phe), D- nebo Ltryptofan (Trp), N-formyl-chráněný Trp, D- nebo Ltyrosin (Tyr), D- nebo L-prolin (Pro), D- nebo Ldidehydroprolin (ΔΡγο) jako například
  3. 3,4-didehydroprolin (Δ(3,4)-Pro), D- nebo Lhydroxyprolin (Pro(OH)) jako například
    3- hydroxyprolin (Pro(3OH)) a 4-hydroxyprolin (Pro(40H)), D- nebo L-azetidin-2-karboxylová kyselina (Azt) , D- nebo Lthioprolin (Tpr), D- nebo L-aminoprolin (Pro(NH2)) jako například 3-aminoprolin (Pro(3NH2>) a 4-aminoprolin (Pro(4NH2)), D- nebo L-pyroglutaminová (pGlu), D- nebo L-2-aminoisomáselná (Aib), D- nebo L-2,3diaminopropionová, D- nebo L-2,4-diaminomáselná kyselina, D- nebo L-glutaminová kyselina (Glu), D- nebo L-asparaginová kyselina (Asp) , D- nebo L-glutamin (Gin) , D- nebo L-asparagin (Asn), D- nebo L-lysin (Lys), Dnebo L-arginin (Arg), D- nebo L-histidin (His), D- nebo L-ornithin (Orn), D- nebo L-hydroxypiperidinkarboxylová kyselina jako například 5-hydroxypiperidin-2-karboxylová kyselina, D- nebo L-merkaptoprolin (Pro(SH)) jako například 3-merkaptoprolin (Pro(3SH)) a 4-merkaptoprolin (Pro(4SH)), Tpr(O), Met(O), Tpr(O2) neboMet(O2), a jejich geometrické isomery, přičemž získané hydroxy- a aminoskupiny mohou být chráněny běžnými chránícími skupinami (např. acylem, karbamoylem nebo aralkylem (zejména benzylem).
    3. Sloučeniny podle nároku 1 nebo 2, kde r1 znamená aryl, heteroaryl, aralkyl, heteroaralkyl, aryloxyalkyl, arylalkyloxy, di(arylaiky1)aminoalkyl (kde aryl představuje fenyl nebo 1- nebo 2násobně substituovaný fenyl; kde substituenty fenylové skupiny jsou nezávisle halogen nebo alkoxy; heteroaryl znamená »
    indolyl, v poloze 1 alkylem nebo benzylem substituovaný indolyl nebo pyridyl; a alkyl- popř. alkoxyskupina obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku), zejména
  4. 4. Sloučenina podle nároku 3, kde R1 je
    Opr
  5. 5. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 4, kde A je aminokyselina, která nenese žádnou nebo nese jednu polární funkční skupinu v postranním řetězci jako je OH, COOH, NH2, guanidin, CONH2, SH.
  6. 6.Sloučenina podle nároku 5, kde funkční skupina v postranním řetězci A je OH.
  7. 7. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 5, kde A je Ser, Thr, Trp(For) nebo Tyr.
    3. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 5, kde A je Pro nebo 4-hydroxyprolin.
  8. 9. Sloučenina podle nároku 3, kde A je 4-hydroxyprolin s 2-Skonfigurací, zejména
    OH
  9. 10. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 9, kde Y a Z nezávisle na sobě jsou methoxy nebo vodík nebo společně znamenají -OCH2O- nebo Y vodík a Z je chlor.
  10. 11. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 9, kde m je 1 nebo 2.
  11. 12. Sloučenina podle některého z nároků 1 až ll, kde G je chlor, brom nebo ethyl.
  12. 13. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 9, kde G je fluor a m je 5.
  13. 14. Způsob výroby sloučeniny podle některého z nároků 1 až 13 nebo jejích solí, vyznačující se tím, že se známými metodami postupně kondenzují příslušní aminokyseliny, karboxylové kyseliny a aminy a takto získaná sloučenina se izoluje ve volné formě nebo ve formě požadované soli.
  14. 15. Farmaceutický přípravek, vyznačuj ící se t í m, že obsahuje sloučeninu podle některého z nároků 1 až 13.
  15. 16. Aminokyselinové deriváty podle nároků 1 az 13 pro použití k výrobě farmaceutických prostředků pro antagonizaci neurokininu.
CZ962542A 1994-03-03 1995-03-02 Novel amino acid derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof CZ254296A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4406884A DE4406884A1 (de) 1994-03-03 1994-03-03 Neue Aminosäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
DE19944406885 DE4406885A1 (de) 1994-03-03 1994-03-03 Neue Aminosäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ254296A3 true CZ254296A3 (en) 1997-06-11

Family

ID=25934302

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ962542A CZ254296A3 (en) 1994-03-03 1995-03-02 Novel amino acid derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof

Country Status (18)

Country Link
US (1) US5712397A (cs)
EP (1) EP0802922B1 (cs)
JP (1) JP2801087B2 (cs)
KR (1) KR970701727A (cs)
CN (1) CN1142228A (cs)
AT (1) ATE206135T1 (cs)
AU (1) AU1812795A (cs)
CA (1) CA2182396A1 (cs)
CZ (1) CZ254296A3 (cs)
DE (1) DE59509647D1 (cs)
FI (1) FI963440A0 (cs)
HU (1) HUT75527A (cs)
MX (1) MX9603272A (cs)
NO (1) NO963655L (cs)
NZ (1) NZ281240A (cs)
PE (1) PE45195A1 (cs)
PL (1) PL316114A1 (cs)
WO (1) WO1995023810A1 (cs)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW458774B (en) 1995-10-20 2001-10-11 Pfizer Antiemetic pharmaceutical compositions
US6683075B1 (en) 1996-12-23 2004-01-27 Athena Neurosciences, Inc. Cycloalkyl, lactam, lactone and related compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use
US6635632B1 (en) 1996-12-23 2003-10-21 Athena Neurosciences, Inc. Cycloalkyl, lactam, lactone and related compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
US6509331B1 (en) 1998-06-22 2003-01-21 Elan Pharmaceuticals, Inc. Deoxyamino acid compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
US6528505B1 (en) 1998-06-22 2003-03-04 Elan Pharmaceuticals, Inc. Cyclic amino acid compounds pharmaceutical compositions comprising same and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
US6569851B1 (en) 1998-06-22 2003-05-27 Elan Pharmaceutials, Inc. Cycloalkyl, lactam, lactone and related compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
US6552013B1 (en) 1998-06-22 2003-04-22 Elan Pharmaceuticals, Inc. Deoxyamino acid compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
US6774125B2 (en) 1998-06-22 2004-08-10 Elan Pharmaceuticals, Inc. Deoxyamino acid compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
US6958330B1 (en) 1998-06-22 2005-10-25 Elan Pharmaceuticals, Inc. Polycyclic α-amino-ε-caprolactams and related compounds
US6235755B1 (en) * 1998-08-07 2001-05-22 Applied Research Systems Ars Holding N.A. FSH mimetics for the treatment of infertility
SK252004A3 (sk) * 2001-07-20 2005-03-04 Pfizer Products Inc. Použitie antagonistov receptora NK-1 na výrobu liečiva na liečenie abnormálneho úzkostného správania domácich zvierat a spôsob screeningu skúšanej zlúčeniny s cieľom stanoviť anxiolytickú účinnosť u psov
US20050192265A1 (en) * 2003-03-20 2005-09-01 Thompson Richard C. Cycloalkyl, lactam, lactone and related compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting beta-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0166357A3 (en) * 1984-06-26 1988-10-26 Merck & Co. Inc. Benzofused lactams and pharmaceutical compositions containing them
US4692522A (en) * 1985-04-01 1987-09-08 Merck & Co., Inc. Benzofused lactams useful as cholecystokinin antagonists
MX18467A (es) * 1988-11-23 1993-07-01 Pfizer Agentes terapeuticos de quinuclidinas
US5206235A (en) * 1991-03-20 1993-04-27 Merck & Co., Inc. Benzo-fused lactams that promote the release of growth hormone
US5472978A (en) * 1991-07-05 1995-12-05 Merck Sharp & Dohme Ltd. Aromatic compounds, pharmaceutical compositions containing them and their use in therapy
HUT70475A (en) * 1992-09-03 1995-10-30 Boehringer Ingelheim Kg New aminoacid derivates, process for producing the same and pharmaceutical compositions containing these compounds

Also Published As

Publication number Publication date
CA2182396A1 (en) 1995-09-08
DE59509647D1 (de) 2001-10-31
PE45195A1 (es) 1996-01-17
NO963655L (no) 1996-11-01
EP0802922B1 (de) 2001-09-26
JP2801087B2 (ja) 1998-09-21
US5712397A (en) 1998-01-27
JPH09505317A (ja) 1997-05-27
MX9603272A (es) 1997-03-29
ATE206135T1 (de) 2001-10-15
EP0802922A1 (de) 1997-10-29
NZ281240A (en) 1997-09-22
FI963440A (fi) 1996-09-03
HU9602402D0 (en) 1996-10-28
FI963440A0 (fi) 1996-09-03
KR970701727A (ko) 1997-04-12
CN1142228A (zh) 1997-02-05
NO963655D0 (no) 1996-09-02
PL316114A1 (en) 1996-12-23
AU1812795A (en) 1995-09-18
WO1995023810A1 (de) 1995-09-08
HUT75527A (en) 1997-05-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0610487B1 (de) Neue aminosäurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
US5700827A (en) Amino acid derivatives, processes for the manufacture thereof and pharmaceutical compositions (II) containing these compounds
US5317014A (en) Peptides and pseudopeptides derived from tachykinin
US6232468B1 (en) Dipeptides with neurokinin-antagonistic activity
CZ254296A3 (en) Novel amino acid derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof
HU223664B1 (hu) Növekedési hormon felszabadulást elősegítő peptidek és eljárás előállításukra, valamint a peptideket tartalmazó gyógyszerkészítmények
CA2031684A1 (en) Pharmaceuticals
IE56455B1 (en) Derivatives of cis,endo-2-azabicyclo(5.3.0)decane-3-carboxylic acid,a process for their preparation,agents containing these derivatives and their use
JPH02193997A (ja) β‐アミノボロン酸誘導体
IE49834B1 (en) Enkephalin derivatives
US5922878A (en) Amino acid derivatives, processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing these compounds
HU206888B (en) Process for producing peptide derivatives of renine inhibiting activity and pharmaceutical compositions containing them
JPS63218697A (ja) ジフルオルシクロスタチン含有ポリペプチド
JP2000501083A (ja) 改善された作用効果を有する新規ｌｈ―ｒｈ―拮抗剤
DE4406884A1 (de) Neue Aminosäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
DE4406885A1 (de) Neue Aminosäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
DE4315437A1 (de) Neue Aminosäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
JPS62169753A (ja) ペプチジルアミノジオ−ル
EP0401253A1 (en) 2-amino acetamide derivatives
JPH08301896A (ja) Ｈｉｖプロテアーゼ阻害剤
JPH0840886A (ja) 長鎖の非分枝鎖状アルキルアミドおよびそれを含有する抗増殖および炎症抑制医薬品