DE19816932A1 - Neue Peptide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Peptide enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen - Google Patents

Neue Peptide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Peptide enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen

Info

Publication number
DE19816932A1
DE19816932A1 DE1998116932 DE19816932A DE19816932A1 DE 19816932 A1 DE19816932 A1 DE 19816932A1 DE 1998116932 DE1998116932 DE 1998116932 DE 19816932 A DE19816932 A DE 19816932A DE 19816932 A1 DE19816932 A1 DE 19816932A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
phenyl
alkyl
phe
mono
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE1998116932
Other languages
English (en)
Inventor
Franz Esser
Gerd Schnorrenberg
Horst Dollinger
Wolfram Gaida
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority to DE1998116932 priority Critical patent/DE19816932A1/de
Publication of DE19816932A1 publication Critical patent/DE19816932A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
    • C07K5/06052—Val-amino acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0606—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing heteroatoms not provided for by C07K5/06086 - C07K5/06139, e.g. Ser, Met, Cys, Thr
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06086—Dipeptides with the first amino acid being basic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C07K5/06147—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic and His-amino acid; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C07K5/06165—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic and Pro-amino acid; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Die Erfindung betrifft Peptide der allgemeinen Formel I DOLLAR F1 und deren pharmazeutisch annehmbare Salze, worin die Reste R·1·, R·2·, A, B und D die in der Beschreibung angegebenen Bedeutungen besitzen sowie deren Herstellung und Verwendung. Die neuen Verbindungen haben NPY-agonistische und/oder NPY-antagonistische Eigenschaften.

Description

Die Erfindung betrifft neue Peptidderivate der allgemeinen Formel I
und deren pharmazeutisch annehmbare Salze. Die Verbindungen haben NPY-agonistische und/oder NPY-antagonistische Eigenschaften.
Die in dieser Beschreibung und den Ansprüchen für die Aminosäuren verwendeten Abkürzungen entsprechen dem üblichen Dreibuchstabencode wie er z. B. in Europ. J. Biochem., 138, 9 (1984) beschrieben ist. Die übrigen Abkürzungen werden nachfolgend erklärt:
Bum = t-Butyloxymethyl
Bzl = Benzyl
Cha = L-Cyclohexylalanin
DCCI = Dicyclohexylcarbodiimid
DC = Dünnschichtchromatogramm
DCH = Dicyclohexylharnstoff
DIC = Diisopropylcarbodiimid
DMF = Dimethylformamid
Fmoc = 9-Fluorenylmethoxycarbonyl
HOBt = Hydroxybenztriazol
Hpa = L-Homophenylalanin
HPLC = High Performance Liquid Chromatography
Me = Methyl
Mtr = 4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenylsulfonyl
Orn = L-Ornithin
Phg = L-Phenylglycin
RT = Raumtemperatur
tBu = t-Butyl
TFA = Trifluoressigsäure
THF = Tetrahydrofuran
Thi = L-2-(2-Thienyl)alanin
Z = Benzyloxycarbonyl.
Der Ausdruck Aminosäure umfaßt (falls im folgenden Text nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist) natürliche und unnatürliche Aminosäuren, sowohl der D- als auch der L-Form. Ferner umfaßt der Ausdruck "α-Aminosäure" auch α, α- disubstituierte Aminosäuren.
Wenn eine Aminosäure ohne Präfix angegeben ist (z. B. Orn) steht diese Angabe für die L-Form der Aminosäure. Die D-Form wird ausdrücklich angegeben.
Unter Halogen werden in den Definitionen Fluor, Chlor, Brom und Jod verstanden.
Die Erfindung betrifft neue Peptidderivate der allgemeinen Formel I
oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze, worin R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, mono- oder disubstituiertes (C1-C6)-Alkyl, (worin der/die Substituent(en) Phenyl oder Mono- oder Di-Halogenphenyl, Pyrrolidinyl, Morpholino, Perhydroazepinyl, Amino, (C1-C6)-Alkylamino oder Di(C1-C6)alkylamino ist (sind)), oder Phenyl oder Mono- oder Di-Halogenphenyl sind;
oder R1 Wasserstoff ist und R2 die Gruppe
bedeutet;
oder die Gruppe R1(R2)N- für den Ring
steht, worin n 2 oder 3 bedeutet und
R3 Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, mono- oder disubstituiertes (C1-C6)-Alkyl (worin der/die Substituent(en) Di(C1-C6)alkyl-amino, (C3-C6)-Cycloalkyl, Phenyl oder Mono- oder Di-Halogenphenyl oder Methylendioxyphenyl ist (sind)), (C3-C7)-Cycloalkyl, Phenyl, Mono- oder Di-Halogenphenyl, Nitrophenyl (vorzugsweise p-Nitrophenyl), Amidino oder N1,N2-Dicyclohexylamidino ist;
A
  • (a) ein aus 3 bis 6 Ringatomen bestehender gesättigter oder ungesättigter, verbrückter oder unverbrückter Ring ist, worin alle Ringatome Kohlenstoff sind oder ein Ringatom O, S oder N ist und die anderen Ringatome Kohlenstoff, wobei jeweils 2 benachbarte C-Atome des Ringes an die mit der Gruppe A verbundenen Carbonylgruppen gebunden sind;
  • (b) die Gruppe
    oder
    ist;
  • (c) die Gruppe -CH2-W-CH2- ist, worin W für eine Bindung, O, S, NR6(worin R6 (C1-C6)Alkyl oder Phenyl-(C1-C3)-alkyl ist), die Gruppe
(worin R4
und R5
unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1
-C6
)-Alkyl oder Phenyl sind),
oder W für die Gruppe
(worin m 2, 3, 4, 5 oder 6 bedeutet) steht;
B Arg, Lys, Ser, His, Pro, Ala, Val, Phe, Phe(p-CN), Phe­ (p-C(NH)NH2), Asn, Asp, Gly oder Orn oder der Aminosäurerest
in der L- oder D-Konfiguration gegebenenfalls mit geschützten Seitenketten ist;
D Tyr, Phe, Cha, His, Cys, Thr, Ser, Asp, Glu, Tyr(3,5-di-Br), Phe(p-F), Phe(p-Cl), Phe(p-NO2), Phenylglycin, 2-Thienylalanin, Cyclohexylalanin, Homophenylalanin oder N-Methyl-phenylalanin, in der L oder D-Konfiguration, gegebenenfalls mit geschützten Seitenketten ist.
Die Verbindungen können Aminosäuren (siehe Definition der Gruppen B und D) enthalten, deren Seitenketten geschützt sind. Als Schutzgruppen sind dafür die in der Synthese üblichen Gruppen geeignet. Bevorzugt sind solche Schutzgruppen, die homoaromatische Gruppen wie beispielsweise Benzyl enthalten.
Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen Säuregruppen, hauptsächlich Carboxylgruppen, oder phenolische Hydroxygruppen, und/oder basische Gruppen wie z. B. Guanidino- oder Aminofunktionen. Verbindungen der allgemeinen Formel I können deshalb entweder als innere Salze, als Salze mit pharmazeutisch verwendbaren anorganischen Säuren wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Sulfonsäure oder organischen Säuren (wie beispielsweise Maleinsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Essigsäure) oder als Salze mit pharmazeutisch verwendbaren Basen wie Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxiden oder Carbonaten, Zink- oder Ammoniumhydroxiden oder organischen Aminen wie z. B. Diethylamin, Triethylamin, Triethanolamin u. a. vorliegen.
Die Chiralitätszentren in den neuen Peptiden können jeweils R-, S- oder R,S-Konfiguration besitzen.
Bevorzugt sind Peptidderivate der allgemeinen Formel I, worin R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, (C1-C3)-Alkyl, mono- oder disubstituiertes (C1-C3)-Alkyl (worin der/die Substituent(en) Phenyl, Pyrrolidinyl, Morpholino, Perhydroazepinyl oder Di(C1-C3)alkylamino ist (sind)), bedeuten; insbesondere solche, worin R1 Wasserstoff oder Methyl ist;
sowie solche, worin die Gruppe R1(R2)N- für den Ring
steht, worin
R3 (C1-C3)-Alkyl, mono- oder disubstituiertes (C1-C3)-Alkyl (worin der/die Substituent(en) Di(C1-C3)alkylamino, Cyclohexyl, Phenyl, durch Halogen mono- oder disubstituiertes Phenyl oder Methylendioxyphenyl ist (sind)), Cyclohexyl, Cyclopentyl, Pyridyl, Phenyl, durch Halogen mono- oder disubstituiertes Phenyl, Nitrophenyl, Amidino oder N1,N2-Dicyclohexylamidino ist.
Bevorzugt sind besonders Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R3 Methyl, mono- oder di-substituiertes Methyl oder mono- oder di-substituiertes Ethyl ist, worin der (die) Substituent(en) Dimethylamino, Methylendioxyphenyl, Phenyl oder mono- oder di-Halogen-substituiertes Phenyl oder Nitrophenyl ist (sind), insbesondere solche, worin R3 Phenyl, Nitrophenyl, Diphenylmethyl oder Di-(fluorphenyl)methyl ist.
Ferner sind Verbindungen der allgemeinen Formel I bevorzugt, worin A ein in 1- und 2-Stellung verknüpftes Phenyl, ein in 3- und 4-Stellung verknüpftes Furyl oder Thienyl, ein in 2- und 3-Stellung verknüpfter 5-Norbornenring oder die Gruppe
worin
p 1, 2, 3 oder 4 ist, bedeutet; oder worin A die Gruppe -CH2-W-CH2- ist, worin W für eine Bindung, O, S, NR6 (worin R6 Phenyl-(C1-C3)-alkyl ist), die Gruppe
(worin R4 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-C3)-Alkyl oder Phenyl sind), oder für die Gruppe
(worin m 3, 4, 5 oder 6 bedeutet) steht; insbesondere solche, worin A die Gruppe -CH2-W-CH2- ist, worin W die Gruppe
ist, worin m 4 oder 5 ist.
Ein weiterer bevorzugter Aspekt der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin
B Arg, Lys, Ser, His, Pro, Ala, Val, Phe, Asn, Asp, Gly oder Orn ist; und
D Tyr, Phe, Cha, His, Tyr(3,5-di-Br), Phe(p-F), Phe(p-Cl), Phe(p-NO2), Phenylglycin, 2-Thienylalanin, Cyclohexylalanin, Homophenylalanin, N-Methyl­ phenylalanin, Tyr(O-Methyl), Tyr(O-Benzyl), Tyr (O-2,6- dichlorbenzyl), Cys(benzyl), Thr(benzyl), Ser(benzyl), Asp(benzyl) oder Glu(benzyl) ist;
insbesondere solche, worin B Arg ist und D Tyr, Tyr(Bzl) oder Phe ist.
Bevorzugte Verbindungen gemäß der Erfindung sind die Verbindungen
und
sowie deren pharmazeutisch annehmbare Salze.
Untersuchungsergebnisse für erfindungsgemäße Verbindungen:
Die Rezeptoraffinität wurde an einer NPY-Rezeptoren- Präparation, die aus Kaninchennieren gewonnen wurde, anhand der Verdrängung von 125J-markiertem NPY gemessen. Die so erhaltenen IC50-Werte betrugen:
Verb. Beispiel  1.)  4,0.10-8 M
Verb. Beispiel 63.)  1,2.10-7 M
Verb. Beispiel 67.)  2,0.10-7 M
Verb. Beispiel 38.)  1,4.10-7 M
Verb. Beispiel 13.)  1,5.10-7 M.
Eine NPY-agonistische, d. h. blutdrucksteigernde Wirkung wurde für die Verbindungen Beispiel 1, Beispiel 63 und Beispiel 38 nachgewiesen. ED20-Werte - die Dosis, die den Blutdruck an narkotisierten Ratten nach intravenöser Verabreichung um 20 mmHg steigert - betrugen 0,36 mg/kg für Verb. Beispiel 1,1 mg/kg für Beispiel 63 und 0,35 mg/kg für Beispiel 38.
Höhere Dosen (3 mg/kg i.v.) dieser Verbindungen hemmten die am gleichen Modell durch NPY (3 mg/kg i. v.) ausgelöste Blutdrucksteigerung zu über 80% (Bsp. 1: 83%; Bsp. 63: 84%; Bsp. 38: 84%) und beweisen damit eine NPY-antagonistische Wirkung.
Darüberhinaus senkten die genannten Verbindungen in den hohen Dosen den Blutdruck narkotisierter Ratten.
Ausführung der Blutdruckuntersuchungen:
Männliche Ratten (Chbb: Thom SPF) im Gewicht von ca. 250 Gramm wurden mit Urethan (1,25 g/kg i. p.) narkotisiert. Zur Blutdruckmessung wurde ein Polyethylen-Katheter (PE 20) in die rechte Arteria carotis eingebunden. Intravenöse Substanzapplikationen erfolgten über einen in die linke Uena jugularis eingebundenen Katheter (PE 20). Der mittlere arterielle Blutdruck wurde über einen Statham pressure transducer und Watanabe Multicorder registriert.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur Therapie cardiovasculaerer Störungen wie Hypertension und Hypotension, koronarer, cerebraler und renaler Vasospasmen sowie Obesitas, Bulimie, Asthma und Depression verwendet werden. Darüberhinaus können diese Verbindungen als wertvolle Hilfsmittel zur Erzeugung und Reinigung (Affinitätschromatographie) von Antikörpern und in RIA- oder ELISA-Assays Anwendung finden.
Die Erfindung betrifft daher auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Heilmittel und pharmazeutische Zubereitungen, die diese Verbindungen enthalten. Bevorzugt ist die Anwendung am Menschen. Die Applikation der erfindungsgemäßen Verbindungen kann intravenös, subcutan, intramuskulär, intraperitoneal, intranasal inhalativ, transdermal, bevorzugt durch Iontophorese oder literaturbekannte Enhancer gefördert, und oral erfolgen. Am Ganztier verschiedener Spezies liegen die Dosen, die eine deutliche Blutdrucksenkung (<20 mmHg) auslösen bei 1-5 (insbesondere 3) mg/kg i. v.
Zur parenteralen Applikation werden die Verbindungen der Formel I oder deren physiologisch verträglichen Salze, eventuell mit den dafür üblichen Substanzen wie Lösungsvermittler, Emulgatoren oder weitere Hilfsstoffe in Lösung, Suspension oder Emulsion gebracht. Als Lösungsmittel kommen z. B. in Frage: Wasser, physiologische Kochsalzlösungen oder Alkohole, z. B. Ethanol, Propandiol oder Glycerin, Zuckerlösungen wie Glucose- oder Mannit-Lösungen oder auch eine Mischung aus verschiedenen Lösungsmitteln.
Außerdem können die Verbindungen durch Implantate, z. B. aus Polylactid, Polyglycolid oder Polyhydroxybuttersäure bzw. intranasale Zubereitungen appliziert werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach allgemein bekannten Methoden der Peptidchemie, wie z. B. in "Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Bd.15/2", beschrieben oder nach der Festphasenpeptidsysthese (z. B. R.C. Sheppard, Int. J. Pept. Prot. Res., 21, 118 [1983]) oder gleichwertigen bekannten Methoden hergestellt werden. Dabei werden die jeweiligen Aminosäuren oder Aminosäureteilsequenzen schrittweise kondensiert und die so erhaltenen Peptide werden in freier Form oder in Form der gewünschten Salze isoliert. Als Aminoschutzgruppen werden die in "Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Bd. 15/1" beschriebenen verwendet, wobei in konventionellen Synthesen die Benzyloxycarbonylgruppe (Z) und in Festphasensynthesen die Fluorenylinethoxy-carbonylgruppe (Fmoc) bevorzugt wird. Die Seitenkette des Arginins wurde im Fall der konventionellen Synthese durch Protonierung geschützt, im Fall der Festphasensynthese wurde die Mtr-Gruppe verwendet. In der Festphasenpeptidsynthese wurden z. B. auch folgende seitenkettengeschützte Aminosäuren eingesetzt: Lys(Boc), His(Bum), Ser(tBu) und Asp(tBu). Die speziellen Synthesebedingungen sind den nachfolgenden Beispielen zu entnehmen.
Zur Synthese der Verbindungen der allgemeinen Formel I nach der Festphasensynthese sind als Ankergruppen alle diejenigen geeignet, die bei der Abspaltung des Peptids vom polymeren Träger Peptidamide liefern. In Kombination mit der BOC- Aminoschutzgruppe werden bevorzugt die Benzhydrylamino- Ankergruppe (P.G. Pietta u. a., J. Org. Chem. 39, 44 (1974)) und die 4-Methylbenzyhdrylaminankergruppe (G.R. Matsueda u. a., Peptides 2, 45 (1981)) verwendet. In Kombination mit der Fmoc-Schutzgruppe sind verschiedene Ankergruppen anwendbar:
p-Aminomethyl-phenoxymethyl-Gruppe (P.Pietta u. a., J. Org. Chem. 40, 2995 (1975).
Bis- und Trialkoxybenzylamin-Linker (F.Albericio, G. Barany, Int. J. Pept. Prot. Res. 30, 206 (1987).
Benzhydrylalkohol-Linker (G. Breipohl u. a., Tetrah. Lett. 28, 5651 (1987)).
Besonders der Dimethoxyphenoxyvaleriansäure-Anker, der an mit Alanin beladenes Benzhydrylamin-polystyrol über die Carboxygruppe geknüpft wurde, bewährt sich.
Nach Abspaltung der Aminoschutzgruppe der an das Harz gekuppelten Aminosäure mit einem geeigneten Reagenz z. B. Trifluoressigsäure in Dichlormethan im Falle der BOC-Gruppe oder einer 20-50%igen Lösung von Piperidin in DMF im Falle der Fmoc-Gruppe werden die geeignet geschützten Aminosäuren angekuppelt. Dieser Cyclus wird nacheinander so oft durchlaufen bis das gewünschte Harz-gebundene Peptid entstanden ist.
Zur Kupplung können die in der Peptidchemie bekannten Methoden (s. Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie Bd 15/2 angewendet werden. Bevorzugt verwendet werden Carbodiimide, wie z. B. Dicyclohexylcarbodiimid, Diisopropylcarbodiimid oder Ethyl-(3-dimethylamino- propyl)-carbodiimid oder O-Benzotriazol-tetramethyl- uroniumhexafluorophosphat oder Benzotriazol-1-yl-oxy-tris-(dimethylamino)- phosphoniumhexafluorophosphat. Durch Zusatz von 1-Hydroxybenzotriazol (HOBt) oder 3-Hydroxy-4-oxo-3,4- dihydrobenzotriazin (HOObt) kann gegebenenfalls die Racemisierung unterdrückt bzw. die Reaktionsgeschwindigkeit gesteigert werden. Die Aminosäuren Asn und Gln werden bevorzugt in Form ihrer N-geschützten p-Nitrophenylester gekuppelt. Die Kupplungen werden normalerweise mit einem 2- bis 5-fachen Überschuß an N-geschützter Aminosäure und Kupplungsreagenz in Lösungsmitteln wie Dichlormethan, Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon (NMP) oder Gemischen aus diesen durchgeführt. Der Verlauf der Kupplungsreaktion wird durch den Kaiser-Test (E. Kaiser u. a., anal. Biochem. 34, 595 (1970) oder durch den TNBS-Test verfolgt. Falls eine unvollständige Acylierung festgestellt wird, wird die Kupplung bis zur Vollständigkeit wiederholt. Die Festphasensynthese kann sowohl manuell als auch automatisch mit Hilfe eines Peptidsynthesizers erfolgen.
Bevorzugt werden Festphasensynthesen unter Verwendung des Dimethoxyvaleriansäure-Linkers, Fmoc-Aminoschutzgruppen und des automatischen Synthesizers von ABT mit selbst entwickelten Syntheseprogrammen. Es werden Doppelkupplungen durchgeführt, die erste mit DCC/HOBt in DMF, die zweite mit symmetrischen Anhydriden in N-Methylpyrrolidon. Nach der ersten Kupplung wird ein Waschschritt mit N-Ethylmorpholin in NMP zwischengeschaltet. Nach der zweiten Kupplung erfolgt Capping mit Acetanhydrid und N-Ethylmorpholin. Gewaschen wird das Harz nach jedem Kupplungsschritt mit DMF, NMP und Isopropanol.
Die zum Teil bei den Sequenzen der vorliegenden Erfindung auftretende N-terminale Acetylgruppe wird durch Acetylierung des Peptids am Harz mit Acetanhydrid oder Acetylimidazol in DMF oder NMP mit eventuellem Zusatz von Pyridin als Base eingeführt.
Nach Aufbau der Peptide am Harz kann das Peptid mit geeigneten Reagenzien wie flüssigem Fluorwasserstoff im Falle der nach der BOC-Strategie aufgebauten Peptide oder Trifluoressigsäure im Falle der nach der Fmoc-Strategie aufgebauten Peptide vom polymeren Träger abgespalten werden. Bei Verwendung der oben angeführten Ankergruppen erhält man direkt die entsprechenden Peptidamide. Mit diesen Reagenzien werden in der Regel und bei Verwendung der entsprechenden Seitenkettenschutzgruppen auch die funktionellen, während der Synthese geschützten Gruppen des Peptids freigesetzt.
Überlicherweise werden bei der Abspaltung des Peptids vom Harz als Kationenfänger Substanzen wie Phenol, Kresol, Anisol, Thiokresol, Thioanisol, Indol, Dimethylsulfid oder Ethylmethylsulfid oder eine Mischung dieser Substanzen dem Fluorwasserstoff bzw. der Trifluoressigsäure zugesetzt.
Die Reinigung der erhaltenen Rohprodukte erfolgt mittels Gelchromatographie z. B. an Sephadex G25 (MR<1400) oder G15 (MR<1400) mit 1%iger oder 5%iger Essigsäure. Falls erforderlich erfolgt die weitere Aufreinigung mittels präparativer RP-HPLC mit Methanol- oder Acetonitril-Wasser-Gradienten unter Zusatz von 1 bis 2% Trifluoressigsäure. Zur Reinigung können auch Kationenaustauscher auf Sephadex- oder Polystyrol-Basis angewendet werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin B Phe(p-C(NH)NH2) ist, können aus entsprechenden Verbindungen der Formel I, worin B Phe(p-CN) ist, in an sich bekannter Weise durch Umsetzen mit NH3 hergestellt werden. Zum Beispiel wird die Ausgangsverbindung in Methanol gelöst und mit 20 ml Petrolether versetzt. Die Mischung wird mit Eis gekühlt und mit Chlorwasserstoff gesättigt. Nach mehreren Stunden wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand wird in Methanol aufgenommen und unter Eiskühlung mit konz. Ammoniaklösung auf einen pH von ca. 10 eingestellt. Nach 24 Stunden wird im Vakuum bei 40-45°C zur Trockne eingedampft. Man versetzt mit Methylenchlorid und Methanol (85 : 15), filtriert und wäscht den Rückstand nach. Der Rückstand wird mit Diisopropylether gewaschen (Ultraschallbad) und getrocknet.
Analytik:
Die Schmelzpunkte wurden an einem Büchi-510-Schmelzpunktgerät gemessen, die Drehwerte an einem Perkin-Elmer-241 Polarimeter. Die FAB-Massenspektren wurden gemessen an einem MAT-90-Massenspektrometer der Fa. Finnigan. Rf-Werte wurden auf Merck Kieselgel-DC-Platten des Typs 60 F254 der Schichtdicke 0,25 mm ermittelt, wobei Sakaguchi's Reagens als Indikator verwendet wurde.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können mittels RP-HPLC auf Reinheit geprüft werden. Es wird jeweils eine Aminosäureanalyse am Ionenaustauscher (LKB) und am Gaschromatographen an chiraler Säule zur zusätzlichen Racemisierungskontrolle durchgeführt. Darüberhinaus werden 13C-NMR-Spektren (Bruker 400MHz) aufgenommen. Die Prüfung auf Peptidamide erfolgt mittels Resistenzermittlung gegenüber Carboxypeptidase Y. Die Seguenzbestimmung erfolgt mittels Gasphasensequenzierung.
In der folgenden Zusammenstellung der Beispiele wird die Art der Darstellung der Formeln verwendet, worin Methylgruppen nicht ausgeschrieben werden. Zum Beispiel steht in Beispiel 6 die Gruppe -N für -N(CH3)2.
Zusammenfassung der Beispiele Beispiel 1
Beispiel 2
Beispiel 3
Beispiel 4
Beispiel 5
Beispiel 6
Beispiel 7
Beispiel 8
Beispiel 9
Beispiel 10
Beispiel 11
Beispiel 12
Beispiel 13
Beispiel 14
Beispiel 15
Beispiel 16
Beispiel 17
Beispiel 18
Beispiel 19
Beispiel 20
Beispiel 21
Beispiel 22
Beispiel 23
Beispiel 24
Beispiel 25
Beispiel 26
Beispiel 27
Beispiel 28
Beispiel 29
Beispiel 30
Beispiel 31
Beispiel 32
Beispiel 33
Beispiel 34
Beispiel 35
Beispiel 36
Beispiel 37
Beispiel 38
Beispiel 39
Beispiel 40
Beispiel 41
Beispiel 42
Beispiel 43
Beispiel 44
Beispiel 45
Beispiel 46
Beispiel 47
Beispiel 48
Beispiel 49
Beispiel 50
Beispiel 51
Beispiel 52
Beispiel 53
Beispiel 54
Beispiel 55
Beispiel 56
Beispiel 57
Beispiel 58
Beispiel 59
Beispiel 60
Beispiel 61
Beispiel 62
Beispiel 63
Beispiel 64
Beispiel 65
Beispiel 66
Beispiel 67
Beispiel 68
Beispiel 69
Beispiel 70
Beispiel 71
Beispiel 72
Beispiel 73
Beispiel 74
Beispiel 75
Beispiel 76
Beispiel 77
Beispiel 78
Beispiel 79
Beispiel 80
Beispiel 81
Beispiel 82
Beispiel 83
Beispiel 84
Beispiel 85
Beispiel 86
Beispiel 87
Beispiel 88
Beispiel 89
Beispiel 90
Beispiel 91
Beispiel 92
Beispiel 93
Beispiel 94
Beispiel 95
Beispiel 96
Beispiel 97
Beispiel 98
Beispiel 99
Beispiel 100
Beispiel 101
Beispiel 102
Beispiel 103
Beispiel 104
Beispiel 105
Beispiel 106
Beispiel 107
Beispiel 108
Beispiel 109
Zusammenfassung der physikalischen Daten Beispiel 1
Fp.: 125-135°C; [α]20 D (MeOH): -10,9°.
Beispiel 2
Fp.: 95-107°C; [α]20 D (MeOH): -13,5°.
Beispiel 3
Fp.: 98-102°C; [α]20 D (MeOH): -12,8°.
Beispiel 4
Fp.: 95-105°C; [α]20 D (MeOH): -9,6°.
Beispiel 5
Fp.: 85-95°C; [α]20 D (MeOH): -11,9°.
Beispiel 6
Fp.: 104°C; [α]20 D (MeOH): -14,5°.
Beispiel 7
Fp.: 104-106°C; [α]20 D (MeOH): -13,5°.
Beispiel 8
Fp.: 93° Zers.; [α]20 D (MeOH): -10,7°.
Beispiel 9
Fp.: 65-75°C; [α]20 D (MeOH): -9,8°.
Beispiel 10
Fp.: 110-120°C; [α]20 D (MeOH): -11,9°.
Beispiel 11
Fp.: 85-95°C; [α]20 D (MeOH): -8,8°.
Beispiel 12
Fp.: 85-95°C; [α]20 D (MeOH): -12,2°.
Beispiel 13
Fp.: 90-100°C (Zers.); [α]20 D (MeOH): -11,5°.
Beispiel 14
Fp.: 120°C Zers.; [α]20 D (MeOH): -12,8°.
Beispiel 15
Fp.: 65-75°C (Zers.); [α]20 D (MeOH): -12,2°.
Beispiel 16
Fp.: 60-70°C; [α]20 D (MeOH): -12,8°.
Beispiel 17
Fp.: 75-85°C; [α]20 D (MeOH): -13,0°.
Beispiel 18
Fp.: 90-100°C; [α]20 D (MeOH): -12,1°.
Beispiel 19
Fp.: 70-80°C; [α]20 D (MeOH): -11,9°.
Beispiel 20
Fp.: 95-105°C; [α]20 D (MeOH): -12,5°.
Beispiel 21
Fp.: 60-70°C; [α)20 D (MeOH): -13,0°.
Beispiel 22
Fp.: 75-85°C; [α]20 D (MeOH): -14,4°.
Beispiel 23
Fp.: 65-75°C; [α]20 D (MeOH): -12,6°.
Beispiel 24
Fp.: 75-85°C; [α]20 D (MeOH): -9,7°.
Beispiel 25
Fp.: 65-75°C; [α]20 D (MeOH): -11,3°.
Beispiel 26
Fp.: 60-70°C; [α]20 D (MeOH): -9,7°.
Beispiel 27
Fp.: 80-90°C; [α]320 D (MeOH): -9,3°.
Beispiel 28
Fp.: 80-90°C; [α]20 D (MeOH): -12,5°.
Beispiel 29
Fp.: 103-113°C; [α]20 D (MeOH): -5,4°.
Beispiel 30
Fp.: 98-110°C; [α]20 D (MeoH): -10,6°.
Beispiel 31
Fp.: 60-65°C; [α]20 D (MeOH): -10,9°.
Beispiel 32
Fp.: 85-95°C; [α]20 D (MeOH): -12,1°.
Beispiel 33
Fp.: 85-92°C (Zers.); [α]20 D (MeOH): -8,3°.
Beispiel 34
Fp.: 87-97°C (Zers.) ; [α]20 D (MeOH): -6,8°.
Beispiel 35
Fp.: 103-113°C (Zers.); [α]20 D (MeOH): -9,1°.
Beispiel 36
Fp.: 82-92°C; [α]20 D (MeOH): -7,2°.
Beispiel 37
Fp.: 115-125°C; [α]20 D (MeOH): -4,1°.
Beispiel 38
Fp.: 165-175°C; [α]20 D (MeOH): -4,9°.
Beispiel 39
Fp.: 85-95°C; [α]20 D (MeOH): -7,4°.
Beispiel 40
Fp.: 103-113°C; [α]20 D (MeOH): -8,6°.
Beispiel 41
Fp.: 120-130°C; [α]20 D (MeOH): -7,4°.
Beispiel 42
Fp.: 95-105°C; [a]20 D (MeOH): -5,9°.
Beispiel 43
Fp.: 80-90°C; [α]20 D (MeOH): -4,7°.
Beispiel 44
Fp.: 90-100°C; [α]20 D (MeOH): -3,1°.
Beispiel 45
Fp.: 80-90°C; [α]20 D (MeOH): -6,6°.
Beispiel 46
Fp.: 85-95°C; [α]20 D (MeOH): -4,9°.
Beispiel 47
Fp.: 90-100°C; [α]20 D (MeOH): -6,2°.
Beispiel 48
Fp.: 75-85°C; [α]20 D (MeOH): -8,8°.
Beispiel 49
Fp.: 100-110°C; [α]20 D (MeOH): -11,8°.
Beispiel 50
FAB-MS: (M+H)⁺ = 629,3.
Rf = 0,21, Fließmittel Acetonitril/MeOH/Ameisensäure 11 : 9 : 1.
Beispiel 51
FAB-MS: (M+H)⁺ = 687,3.
Rf = 0,55, Fließmittel Acetonitril/MeOH/Ameisensäure 11 : 9 : 1.
Beispiel 52
FAB-MS: (M+H)⁺ = 725,3.
Rf = 0,5, Fließmittel Acetonitril/MeOH/Ameisensäure 14 : 6 : 1.
Beispiel 53
FAB-MS: (M+H)⁺ = 703,3.
Rf = 0,28, Fließmittel Acetonitril/MeOH/Ameisensäure 16 : 4 : 1.
Beispiel 54
FAB-MS: (M+H)⁺ = 671,4.
Rf = 0,37, Fließmittel Acetonitril/MeOH/Ameisensäure 14 : 6 : 1.
Beispiel 55
FAB-MS: (M+H)⁺ = 776,4.
Rf = 0,38, Fließmittel Acetonitril/MeOH/Ameisensäure 11 : 9 : 1.
Beispiel 56
FAB-MS: (M+H)⁺ = 727,5.
Rf = 0,48, Fließmittel Acetonitril/MeOH/Ameisensäure 11 : 9 : 1.
Beispiel 57
FAB-MS: (M+H)⁺ = 709,5.
Rf = 0,47, Fließmittel MeCN/MeOH/Ameisensäure 11 : 9 : 1.
Beispiel 58
FAB-MS: (M+H)⁺ = 753,6.
Rf = 0,44, Fließmittel MeCN/MeOH/Ameisensäure 11 : 9 : 1.
Beispiel 59
FAB-MS: (M+H)⁺ = 697,5.
Rf = 0,43, Fließmittel MeCN/MeOH/Ameisensäure 11 : 9 : 1.
Beispiel 60
FAB-MS: (M+H)⁺ = 751,8.
Rf = 0,43, Fließmittel MeCN/MeOH/Ameisensäure 11 : 9 : 1.
Beispiel 61
FAB-MS: (M+H)⁺ = 735,6.
Rf = 0,43, Fließmittel MeCN/MeOH/Ameisensäure 11 : 9 : 1.
Beispiel 62
Fp.: 115-125°C; [α]20 D (MeOH): -3,2°.
Beispiel 63
Gradient 5% B auf 80% B in 10 Minuten, Fluß 10 ml/min.,
Retentionszeit 8,85 min.
FAB-MS: (M+H)⁺ = 723,3.
Beispiel 64
FAB-MS: (M+H)⁺ = 723,3.
Retentionszeit 8,7 min. (HPLC wie in Bsp. 63).
Beispiel 65
FAB-MS: (M+H)⁺ = 737,3.
Retentionszeit 9,35 min.
Beispiel 66
FAB-MS: (M+H)⁺ = 737,3.
Retentionszeit 9,2 min.
Beispiel 67
FAB-MS: (M+H)⁺ = 829,4.
Retentionszeit 11,6 min. (HPLC wie in Bsp. 63).
Beispiel 68
FAB-MS: (M+H)⁺ = 897,2.
Retentionszeit 13,25 min. (HPLC wie in Bsp. 63).
Beispiel 69
Retentionszeit 12,0 min. (HPLC wie in Bsp. 63).
Beispiel 70
Retentionszeit 12,25 min. (HPLC wie in Bsp. 63).
Beispiel 71
Retentionszeit 11,1 min. (HPLC wie in Bsp. 63).
Beispiel 72
FAB-MS: (M+H)⁺ = 781,3.
Retentionszeit 11,3 min. (HPLC wie in Bsp. 63).
Beispiel 73
Retentionszeit 12,05 min. (HPLC wie in Bsp. 63).
Beispiel 74
Retentionszeit 11,7 min. (HPLC wie in Bsp. 63).
Beispiel 75
Retentionszeit 11,45 min. (HPLC wie in Bsp. 63).
Beispiel 76
FAB-MS: (M+H)⁺ = 713,3.
Retentionszeit 9,15 min. (HPLC wie in Bsp. 63).
Beispiel 77
Retentionszeit 9,45 min. (HPLC wie in Bsp. 63).
Beispiel 78
FAB-MS: (M+H)⁺ = 709,3.
Retentionszeit 10,4 min. (HPLC wie in Bsp. 63).
Beispiel 79
Retentionszeit 11,45 min. (HPLC wie in Bsp. 63).
Beispiel 80
Retentionszeit 7,7 min. (HPLC wie in Bsp. 63).
Beispiel 81
Reinheitskontrolle erfolgt wie in Beispiel 63, mit dem Unterschied, daß als Gradient 20% B auf 100% B in 9 Minuten verwendet wurde. Retentionszeit 8,95 min.
FAB-MS: (M+H)⁺ = 741,3.
Beispiel 82
FAB-MS: (M+H)⁺ = 769,3.
Retentionszeit 9,35 min. (HPLC wie in Bsp. 81).
Beispiel 83
Retentionszeit 8,6 min. (HPLC wie in Bsp. 81).
Beispiel 84
Retentionszeit 7,75 min. (HPLC wie in Bsp. 81).
Beispiel 85
Retentionszeit 7,85 min. (HPLC wie in Bsp. 81).
Beispiel 86
FAB-MS: (M+H)⁺ = 711,3.
Retentionszeit 7,5 min. (HPLC wie in Bsp. 81].
Beispiel 87
Reinheitskontrolle erfolgt wie in Beispiel 81 mit dem Unterschied, daß eine Dynamax C18-Säule (3 µ) mit den Maßen 10×50 mm verwendet wird. Retentionszeit 3,9 min.
FAB-MS: (M+H)⁺ = 711,3.
Beispiel 88
Retentionszeit 3,95 min. (HPLC wie in Bsp. 87).
Beispiel 89
Retentionszeit 3,85 min. (HPLC wie in Bsp. 87).
Beispiel 90
FAB-MS: (M+H)⁺ = 697,3.
Retentionszeit 3,9 min. (HPLC wie in Bsp. 87).
Beispiel 91
Retentionszeit 4,9 min. (HPLC wie in Bsp. 87).
Beispiel 92
FAB-MS: (M+H)⁺ = 654,3.
Retentionszeit 5,7 min. (HPLC wie in Bsp. 87).
Beispiel 93
Retentionszeit 6,25 min. (HPLC wie in Bsp. 87).
Beispiel 94
Retentionszeit 6,85 min. (HPLC wie in Bsp. 87).
Beispiel 95
Retentionszeit 7,1 min. (HPLC wie in Bsp. 87).
Beispiel 96
Retentionszeit 5,05 min. (HPLC wie in Bsp. 87).
Beispiel 97
Retentionszeit 5,1 min. (HPLC wie in BSP. 87).
Beispiel 98
Retentionszeit 4,85 min. (HPLC wie in Bsp. 87).
Beispiel 99
Retentionszeit 4,85 min. (HPLC wie in Bsp. 87).
Beispiel 100
FAB-MS: (M+H)⁺ = 698,2.
Retentionszeit 5,1 min. (HPLC wie in Bsp. 87).
Beispiel 101
FAB-MS: (M+H)⁺ = 698,2.
Retentionszeit 5,15 min. (HPLC wie in Bsp. 87).
Beispiel 102
Retentionszeit 5,2 min. (HPLC wie in Bsp. 87)
Beispiel 103
Retentionszeit 5,6 min. (HPLC wie in Bsp. 87).
Beispiel 104
FAB-MS: (M+H)⁺ = 768,3.
Retentionszeit 11,35 min. (HPLC wie in Bsp. 87)
Beispiel 105
α20 D (Methanol): -6,5°
Beispiel 106
α20 D (Methanol): -8,4
Beispiel 107
Fp. 110°C (Zersetzung), α20 D (Methanol): -12°
Beispiel 108
Fp.: 175-182°C; α20 D (Methanol): -21,2°
Beispiel 109
Fp.: 138-143°C; α20 D (Methanol): -8,6°
Ausführung der Beispiele Beispiel 1 Herstellung des Dicarbonsäuremonoamids
3,36 g 3,3-Tetramethylenglutarsäureanhydrid (20 mMol) werden in 80 ml THF gelöst, und die Lösung im Eisbad abgekühlt. Bei 5-10° wird dann unter Rühren eine Lösung von 5,05 g 1-(Diphenylmethyl)-piperazin (20 mMol) in 40 ml CHCl3 zugetropft. Man läßt 15 min bei 5° nachreagieren, läßt auf Raumtemperatur kommen und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Von wenig weißem Niederschlag wird abgesaugt und das Filtrat eingeengt bis zur Gewichtskonstanz. Es werden 7,94 g Cyclopentan-1-[essigsäure-(4-diphenylmethyl-piperazid]-1- essigsäure (Ausbeute 95%) als weiße Festsubstanz erhalten.
Fp.: 67-72°
Herstellung von H-Arg-Tyr-NH2
15 g Z-Arg-OH.HCl (43,5 mMol), 7,83 g H-Tyr-NH2 (43,5 mMol) und 6,66 g HOBt (43,5 mMol) werden in 160 ml absolutem DMF gelöst, die Mischung auf 35° abgekühlt und unter Rühren mit 52,2 mMol DCII versetzt. Man beläßt 1 h bei 3-5°, und rührt anschließend über Nacht bei Raumtemperatur. Dünnschichtkontrolle zeigt vollständige Umsetzung. Vom ausgefallenen DCH wird abfiltriert, das Filtrat unter vermindertem Druck und schließlich im Hochvakuum eingeengt und der Rückstand in 600 ml 0,1n HCl aufgenommen. Vom Ungelösten wird abfiltriert und das Filtrat mit 60 ml 1n NaOH neutralisiert. Nach Zugabe von 150 ml gesättigter NaHCO3-Lösung wird vom ausgefallenen zähen Öl abdekantiert und filtriert. Das Filtrat wird zur Trockne eingeengt, der Rückstand mit 300 ml einer Mischung aus Acetonitril/Wasser/Methanol im Verhältnis 4 : 1 : 1 aufgenommen und vom Ungelösten abgesaugt. Das Filtrat wird direkt über Kieselgel mit Acetonitril/Wasser/Methanol (4 : 1 : 1) als Fließmittel chromatographiert. Die im DC einheitlichen Fraktionen des Eluats werden vereinigt und im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz eingeengt. Man erhält 18,9 g Z-Arg-Tyr- NH2.HCl (Ausbeute 86%) als weiße Festsubstanz.
Fp.: 96-106°. [α]20 D (MeOH): -11,6°.
18,9 g Z-Arg-Tyr-NH2.HCl (37 mMol) werden in 500 ml Methanol gelöst, mit 2 g Pd-Kohle (5%) versetzt und im Autoklaven bei 200 über 3 h bei einem Druck von 5 Bar H2 der Hydrogenolyse unterworfen. Die Reaktionsmischung wird filtriert und das Filtrat eingeengt bis zur Gewichtskonstanz. Man erhält 13,5 g H-Arg-Tyr-NH2.HCl (Ausbeute 98%) als weiße Festsubstanz.
Fp.: 114-24° (Zers.); [α]20 D (MeOH): +24,4°.
0,841 g CycloPentan-1-[essigsäure-(4-diphenylmethyl­ piperazid)]-1-essigsäure (2 mMol), 0,75 g H-Arg-Tyr- NH2.HCl (2 mMol) und 0,308 g HOBt (2 mMol) werden in 30 ml DMF gelöst, auf 3-5° abgekühlt und mit 0,5 g DCCI (2,4 mMol) versetzt. Man beläßt 1 h bei 3-5°, Iäßt auf Raumtemperatur kommen und rührt über Nacht. Vom ausgefallenen DCH wird abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel mit Acetonitril/MeOH/Ameisensäure (16 : 4 : 1) chromatographiert, die DC-einheitlichen Fraktionen zusammengefaßt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Man nimmt den Rückstand in MeOH auf, filtriert, und engt das Filtrat wiederum zur Trockne ein. Es werden 0,63 g (Ausbeute 41%) der erfindungsgemäßen Verbindungen als weiße Festsubstanz erhalten.
Fp.: 125-135°; [α]20 D (MeOH): -10,9°.
Beispiel 2 bis 62
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 1.
Beispiel 63
Die Synthese erfolgt am halbautomatischen Peptidsynthetizer Modell SP 640 der Fa. Labortec unter Anwendung der Fmoc- Strategie. Als feste Phase werden 0,25 mMol 5(4-Fmoc-amino­ methyl-3,5-dimethoxy-phenoxy)-valerianoyl-Gly-aminomethyl-Harz verwendet. Zunächst wird die Fmoc-Gruppe abgespalten mit 40%iger Piperidin-Lösung in DMF (2×10 min.), anschließend wird in 10 Spülungen mit DMF gewaschen.
Dann wird gekuppelt mit 0,4 g Fmoc-Phe-OH (1 mMol), HOBt (1 mMol) und DCCl (1,25 mMol) in DMF (ca. 1 h). Nach 7 Waschgängen mit DMF wird in einem 2. Cyclus die Fmoc-Gruppe abgespalten und die nächste Kupplung mit 0,6 g Fmoc-Arg(Mtr)- OH (1 mMol) in der beschriebenen Weise durchgeführt. Nach erneuter Fmoc-Abspaltung wird gekuppelt mit 0,4 g Cyclopentan- 1-[essigsäure-(4-diphenylmethyl-piperazid)-1-essigsäure (1 mMol) analog zur Aminosäure-Kupplung und unter Zusatz von 2 ml Ethyl-diisopropylamin (1 mMol). Es wird 7x mit DMF gewaschen und 3× mit CH2Cl2. Vom Harz wird abgespalten durch 3×20 min. Behandlung mit TFA/5% Anisol. Zur Vervollständigung der Schutzgruppenabspaltung läßt man die erhaltene Lösung über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Die Lösung wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt, 3× mit Ether gewaschen und im trockenen N2-Strom bei Raumtemperatur getrocknet.
Es werden 103 mg Substanz erhalten. Reinheitskontrolle erfolgt mittels analytischer HPLC an einer Dynamax C18-Säule (3 µ, 21,4×50 mm), Detektion 215 nm. Die Gradienten werden aus den Komponenten A und B gebildet. A = H2O/MeCN/TFA 95 : 5 : 0,2; B = H2O/MeCN/TFA 20 : 80 : 0,2.
Gradient 5% B auf 80% B in 10 min, Fluß 10 ml/min.,
Retentionszeit 8,85 min.
FAB-MS: (M+H)⁺ = 723,3.
Beispiel 64 bis Beispiel 66
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 63.
Beispiel 67
Die Synthese erfolgt am Pipettierroboter der Fa. Tecan vom Typ RSP 5052 (G. Schnorrenberg et al., Tetrah. 45, 7759-7764 [1989]). Chemikalieneinsatz und Procedere erfolgt analog zu Beispiel 63, mit der Ausnahme, daß anstelle von DCCI das DIC als Kupplungsreagens verwendet wird, beginnend mit 20 mg, entsprechend 15 mMol, 5-(4-Fmoc-aminomethyl-3,5-dimethoxy­ phenoxy)-valerianoyl-glycyl-aminomethyl-Harz. Die Abspaltung vom Harz und von der Mtr-Schutzgruppe erfolgt durch einstündige Behandlung mit TFA/5% Anisol bei 50°C. Es werden 8,2 mg Substanz erhalten. Im Bedarfsfall wurden die Rohpeptide unter den angegebenen Bedingungen chromatographisch gereinigt (Aufgabe 5 mg Rohpeptid). Retentionszeit 11,6 min (HPLC wie in Bsp. 63) FAB-MS: (M+H)⁺ = 829,4.
Beispiel 68 bis Beispiel 104
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 67.
Beispiel 105 bis 107 und 109
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 1
Beispiel 108
Die Herstellung erfolgt durch Hydrierung der Verbindung des Beispiels 109 nach in der Peptidsynthese üblichen Methoden.
Das für die Herstellung der Verbindung gemäß Beispiel 106 benötigte P-Cyano-phenylalanin kann wie unten beschrieben, hergestellt werden. Die weiteren Umsetzungen zu
erfolgen nach den in der Peptidsynthese üblichen Methoden.
Herstellung von p-Cyano-phenylalanin
Eine aus 8,5 g Natrium und 370 ml wasserfreiem Ethanol frisch bereitete Natriumethylatlösung wird bei Raumtemperatur und innerhalb von ca. 15 Minuten zu einer aus 73,3 g 4- Brommethylbenzonitril, 82 g Acetamidornalonsäurediethylester (97%ig), 18,3 g Kaliumiodid und 1700ml trockenem Dioxan erhaltenen Mischung zugetropft. Man rührt 30 Minuten bei Raumtemperatur und kocht dann 5 Stunden unter Rückfluß. Man läßt ca. 16 Stunden bei Raumtemperatur stehen, erhitzt dann auf 70°C und filtriert vom Unlöslichen ab. Das Filtrat wird auf 15°C abgekühlt und in 3,2 l Eiswasser eingerührt. Der entstandene Niederschlag wird in einer Nutsche gesammelt, gründlich mit Wasser gewaschen und bei 80°C getrocknet. Man erhält 120 g α-(Acetylamino)-α-[(4-cyanophenyl)methyl]- malonsäurediethylester als farblose Kristalle. Fp. 168-170°C.
123 g α-(Acetylamino)-α-[(4-cyanophenyl)methyl]- malonsäurediethylester werden in 330 ml Eisessig gelöst und nach Zugabe von 660 ml 3-normaler wäßriger Salzsäure 6 Stunden unter Rückfluß gekocht. Man kühlt auf 8°C ab und filtriert, das Filtrat wird im Wasserstrahl-Vakuum eingedampft. Letzte Reste von Wasser und Essigsäure werden durch azeotrope Destillation min Xylol entfernt.
Das Rohprodukt wird in der erforderlichen Menge Methanol gelöst und heiß filtriert. Das Filtrat wird nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur mit dem gleichen Volumen Diisopropylether sorgfältig verrührt. Der Niederschlag wird abfiltriert und bei 80°C getrocknet. Man erhält 78 g p-Cyanophenylalanin als farblose Kristalle. IR (KBr): 2235 (C∼N); 1740 (COOH) cm-1.
Das für die Herstellung der Verbindung gemäß Beispiel 107 benötigte Ausgangsmaterial (für die Einführung des Aminosäurerestes B)
kann wie folgt hergestellt werden:
5 g N-Boc-Arginin werden in 100 ml Wasser/Dioxan 1:1 gelöst, mit 8,8 g Kaliumcarbonat und 10,95 g Pentan-1,4-dion versetzt und 8 h bei 37°C gerührt. Man engt zur Trockene ein und chromatographiert über 500 g Kieselgel mit Acetonitril/Methanol/Wasser 4 : 1 : 1. Die im DC einheitlichen Fraktionen werden vereint und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Man erhält 4,5 g elfenbeinfarbene Substanz. 4 g der so gewonnen Substanz werden in 100 ml Methanol/Wasser 1 : 1 gelöst, mit 0,6 g PtO2/RhO2 versetzt und 3 h bei 70°C und 5 bar Wasserstoff hydriert. Anschließend wird vom Katalysator abfiltriert und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in 150 ml Acetonitril gelöst und über Calciumchlorid getrocknet. Man filtriert vom Trockenmittel ab und engt erneut zur Trockene ein. Man erhält 2,6 g
als gelblichen Feststoff. Fp: 120°C (Zersetzung).
Das für die Herstellung der Verbindung gemäß Beispiel 109 benötigte
kann wie folgt hergestellt werden:
55,3 g meta-Nitroanilin werden zusammen mit 37,7 g Ammoniumthiocyanat und 3 g Natriumhydrogensulfit in 31 ml Wasser und 44 ml 32%iger Salzsäure 6,5 Stunden bei 100°C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird die entstandene orangefarbene Suspension durch eine Nutsche filtriert. Der abfiltrierte Niederschlag wird mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen und bei 70°C getrocknet. Man erhält 77,4 g Thioharnstoff als gelborangefarbenen Feststoff. Die Substanz wird in 770 ml Acetonitril zusammen mit 30,5 ml Methyljodid eine Stunde unter Rückfluß gekocht. Man entfernt das Lösungsmittel im Vakuum, der ölige Rückstand kristallisiert nach animpfen mit einem Impfkristall. Man verrührt die Kristalle mit Acetonitril, saugt ab, wäscht mit Acetonitril und Essigester und trocknet bei 50°C. Man erhält 74,3 g des methylierten Thioharnstoffs als gelbe Kristalle.
74 g des methylierten Thioharnstoffs werden zusammen mit 27,4 ml 1,3-Diaminopropan in 400 ml Methanol zehn Stunden unter Rückfluß gekocht. Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der ölige Rückstand kristallisiert beim Stehenlassen über Nacht teilweise. Man versetzt mit 400 ml Wasser, 200 ml 2 n Natronlauge und 35 ml Ether und rührt eineinhalb Stunden lang 9ut durch. Anschließend wird der Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gut gewaschen und bei 50°C im Vakuum getrocknet. Man erhält 34,9 g des cyclischen Harnstoffs 4 als orangefarbene Kristalle.
34,5 g der Verbindung 4 werden in 500 ml DMF gelöst und rasch mit 45,9 ml Benzylbromid versetzt. Die Mischung wird 6,5 Stunden erhitzt (Ölbad 130°C) und gerührt. Danach wird das Lösungsmittel zunächst im Vakuum, dann im Hochvakuum entfernt. Der ölige Rückstand wird mit 300 ml Wasser, 300 ml 2 n Natronlauge und 600 ml Essigester versetzt und gerührt, bis alles gelöst ist. Man trennt die wässerige Phase ab und wäscht sie mit 200 ml Essigester. Die wässerige Phase wird dann mit 5 n Natronlauge stark akalisch gestellt, mit Kochsalz gesättigt mit 300 ml Essigester gewaschen. Die organischen Phasen werden vereint, filtriert und im Vakuum bis auf ca. 20-30 ml eingeengt. Dabei kristalliert etwas Substanz aus. Man versetzt mit 300 ml Ether, schüttelt, läßt absitzen und dekantiert. Die Prozedur wird mit 200 ml Ether wiederholt. Der teilkristalline Bodensatz wird mit wenig Essigester bei 50°C gut gerührt. Man kühlt wieder auf Raumtemperatur ab, saugt die Kristalle ab und wäscht sie mit Essigester und Ether. Die Kristalle werden in 300 ml Methylenchlorid suspendiert und dreimal mit je 100 ml 5 n Natronlauge gewaschen. Die organische Phase wird filtriert und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der kristalline Rückstand wird mit Ether verrührt, abfiltriert, mit Ether gewaschen und im Vakuum bei 50°C getrocknet. Man erhält 17,3 g gelbe Kristalle 5.
16 g der Verbindung 5 werden in 300 ml DMF gelöst. Man fügt 4,5 g Braunstein zu und rührt 1,5 Stunden bei 100°C. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur filtriert man und entfernt das Lösungsmittel zunächst im Vakuum, anschließend im Hochvakuum. Der dunkelrote Rückstand wird mit Essigester/Methanol 8 : 2 über 160 g Kieselgel chromatographiert, die im DC einheitlichen Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der feste Rückstand wird mit Ether verrührt, abfiltriert, mit Ether gewaschen und bei 50°C im Vakuum getrocknet. Man erhält 10,9 g der Verbindung 6 als rotbraune Kristalle.
7,8 g 6 werden in 150 ml THF mit Wasserstoff unter 5 bar 8 Stunden mit methanol-feuchtem Raney-Nickel als Katalysator hydriert. Nach der Hydrierung filtriert man vom Katalysator ab, entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und verrührt den Rückstand mit ca. 50 ml Ether. Der kristalline Niederschlag wird abgesaugt, mit Ether und Petrolether (Siedebereich 40-80°C) gewaschen und bei 50°C im Vakuum getrocknet. Man erhält 5,3 g der Aminoverbindung 7 als beigefarbene Kristalle.
Pharmazeutische Zubereitung Injektionslösung
200,0 mg Wirksubstanz*
  1,2 mg Monokaliumhydrogenphosphat = KH2
PO4
(Puffer)
  0,2 mg Dinatriumhydrogenphosphat = NaH2
PO4
.2H2
O (Puffer)
 94,0 mg Natriumchlorid (Isotonans) oder
520,0 mg Glucose (Isotonans)
  4 mg Albumin (Proteasenschutz)
q.s. Natronlauge, ad pH 6
q.s. Salzsäure, ad pH 6
ad 10 ml Wasser für Injektionszwecke
Injektionslösung
200 mg Wirksubstanz*
 94 mg Natriumchlorid oder
520 mg Gucose
  4 mg Albumin
q.s. Natronlauge, ad pH 9
q.s. Salzsäure, ad pH 9
ad 10 ml Wasser für Injektionszwecke
Lyophilisat
200 mg Wirksubstanz*
520 mg Mannit (Isotonans/Gerüstbildner)
  4 mg Albumin
Lösungsmittel 1 für Lyophilisat
 10 ml Wasser für Injektionszwecke
Lösungsmittel 2 für Lyophilisat
 20 mg Polysorbat®80 = Tween®80 (oberflächenaktiver Stoff)
 10 ml Wasser für Injektionszwecke.
* Wirksubstanz: erfindungsgemäße Verbindungen, z. B. die der Beispiele 1, 63, 67, 38 und 13.
Dosis für Mensch von 67 kg.

Claims (19)

1. Peptid der allgemeinen Formel I
oder dessen pharmazeutisch annehmbares Salz, worin R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, mono- oder disubstituiertes (C1-C6)-Alkyl, (worin der/die Substituent(en) Phenyl oder Mono- oder Di-Halogenphenyl, Pyrrolidinyl, Morpholino, Perhydroazepinyl, Amino, (C1-C6)-Alkylamino oder Di(C1-C6)alkylamino ist (sind)), oder Phenyl oder Mono- oder Di-Halogenphenyl sind;
oder R1 Wasserstoff ist und R2 die Gruppe
bedeutet;
oder die Gruppe R1(R2)N- für den Ring
steht, worin n 2 oder 3 bedeutet und
R3 Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, mono- oder disubstituiertes (C1-C6)-Alkyl (worin der/die Substituent(en) Di(C1- C6)alkyl-amino, (C3-C6)-Cycloalkyl, Phenyl oder Mono- oder Di-Halogenphenyl oder Nitrophenyl oder
Methylendioxyphenyl ist (sind)), (C3-C7)-Cycloalkyl, Phenyl, Mono- oder Di-Halogenphenyl, Nitrophenyl, Amidino oder N1, N2-Dicyclohexylamidino ist;
A
  • (a) ein aus 3 bis 6 Ringatomen bestehender gesättigter oder ungesättigter, verbrückter oder unverbrückter Ring ist, worin alle Ringatome Kohlenstoff sind oder ein Ringatom O, S oder N ist und die anderen Ringatome Kohlenstoff, wobei jeweils 2 benachbarte C-Atome des Ringes an die mit der Gruppe A verbundenen Carbonylgruppen gebunden sind;
  • (b) die Gruppe
    oder
    ist;
  • (c) die Gruppe -CH2-W-CH2- ist, worin W für eine Bindung, 0, S, NR6 (worin R6 (C1-C6)Alkyl oder Phenyl-(C1-C3)-alkyl ist), die Gruppe
(worin R4 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl oder Phenyl sind), oder W für die Gruppe
(worin m 2, 3, 4, 5 oder 6 bedeutet) steht; B Arg, Lys, Ser, His, Pro, Ala, Val, Phe, Phe(p-CN), Phe(p-C(NH)NH2), Asn, Asp, Gly oder Orn oder der Aminosäurerest
in der L- oder D-Konfiguration gegebenenfalls mit geschützten Seitenketten ist;
D Tyr, Phe, Cha, His, Cys, Thr, Ser, Asp, Glu, Tyr(3,5-di-Br), Phe(p-F), Phe(p-Cl), Phe(p-NO2), Phenylglycin, 2-Thienylalanin, Cyclohexylalanin, Homophenylalanin oder N-Methyl-phenylalanin, in der L oder D-Konfiguration, gegebenenfalls mit geschützten Seitenketten ist.
2. Peptid nach Anspruch 1, worin R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, (C1-C3)-Alkyl, mono- oder disubstituiertes (C1-C3)-Alkyl (worin der/die Substituent(en) Phenyl, Pyrrolidinyl, Morpholino, Perhydroazepinyl oder Di (C1-C3)alkylamino ist (sind), bedeuten.
3. Peptid nach Anspruch 1 oder 2, worin R1 Wasserstoff oder Methyl ist.
4. Peptid nach Anspruch 1, worin die Gruppe R1(R2)N- für den Ring
steht, worin
R3 (C1-C3)-Alkyl, mono- oder disubstituiertes (C1-C3)-Alkyl (worin der/die Substituent(en) Di(C1-C3) alkylamino, Cyclohexyl, Phenyl, durch Halogen mono- oder disubstituiertes Phenyl oder Methylendioxyphenyl ist (sind)), Cyclohexyl, Cyclopentyl, Pyridyl, Phenyl, durch Halogen mono- oder disubstituiertes Phenyl, Nitrophenyl, Amidino oder N1,N2- Dicyclohexylamidino ist.
5. Peptid nach Anspruch 4, worin R3 Methyl, mono- oder di-substituiertes Methyl oder mono- oder di-substituiertes Ethyl ist, worin der (die) Substituent(en) Dimethylamino, Methylendioxyphenyl, Phenyl oder mono- oder di-Halogen-substituiertes Phenyl ist (sind).
6. Peptid nach Anspruch 4 oder 5, worin R3 Phenyl, Nitrophenyl, Diphenylmethyl oder Di-(fluorphenyl)-methyl ist.
7. Peptid nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin A ein in 1- und 2-Stellung verknüpftes Phenyl, ein in 3- und 4-Stellung verknüpftes Furyl oder Thienyl, ein in 2- und 3-Stellung verknüpfter 5-Norbornenring oder die Gruppe
worin p 1, 2, 3 oder 4 ist, bedeutet.
8. Peptid nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin A die Gruppe -CH2-W-CH2- ist, worin W für eine Bindung O, S, NR6 (worin R6 Phenyl-(C1-C3)-alkyl ist), die Gruppe
(worin R4 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-C3)-Alkyl oder Phenyl sind), oder für die Gruppe
(worin m 3, 4, 5 oder 6 bedeutet) steht.
9. Peptid nach Anspruch 8, worin A die Gruppe -CH2-W-CH2­ ist, worin W die Gruppe
ist, worin m 4 oder 5 ist.
10. Peptid nach einem der Ansprüche 1 bis 9, worin
B Arg, Lys, Ser, His, Pro, Ala, Val, Phe, Asn, Asp, Gly oder Orn ist; und
D Tyr, Phe, Cha, His, Tyr(3,5-di-Br), Phe(p-F), Phe(p-Cl), Phe(n-NO2), Phenylglycin, 2-Thienylalanin, Cyclohexylalanin, Homophenylalanin, N-Methyl-phenylalanin, Tyr(O-Methyl), Tyr(O- Benzyl), Tyr(O-2,6-dichlorbenzyl), Cys(benzyl), Thr(benzyl), Ser(benzyl), Asp(benzyl) oder Glu(benzyl) ist.
11. Peptid nach Anspruch 9, worin B Arg ist und D Tyr, Tyr(Bzl) oder Phe ist.
12. Peptid nach Anspruch 1, das
oder
oder dessen pharmazeutisch annehmbares Salz ist.
13. Verfahren zur Herstellung eines Peptides nach einem der Ansprüche 1 bis 12 oder dessen Salzes, dadurch gekennzeichnet, daß man nach in der Peptidchemie bekannten Methoden schrittweise die jeweiligen Aminosäuren oder Aminosäureteilsequenzen kondensiert und das so erhaltene Peptid in freier Form oder in Form des gewünschten Salzes isoliert.
14. Pharmazeutische Zubereitung enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 12.
15. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Therapie von cardiovasculären Störungen.
16. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Therapie von koronaren, cerebralen oder renalen Vasospasmen.
17. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Therapie von Obesitas.
18. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Therapie von Bulimie.
19. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Therapie von Asthma.
DE1998116932 1998-04-16 1998-04-16 Neue Peptide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Peptide enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen Withdrawn DE19816932A1 (de)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE1998116932 DE19816932A1 (de) 1998-04-16 1998-04-16 Neue Peptide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Peptide enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE1998116932 DE19816932A1 (de) 1998-04-16 1998-04-16 Neue Peptide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Peptide enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE19816932A1 true DE19816932A1 (de) 1999-10-21

Family

ID=7864752

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE1998116932 Withdrawn DE19816932A1 (de) 1998-04-16 1998-04-16 Neue Peptide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Peptide enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen

Country Status (1)

Country Link
DE (1) DE19816932A1 (de)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7153822B2 (en) 2002-01-29 2006-12-26 Wyeth Compositions and methods for modulating connexin hemichannels
WO2007142431A1 (en) * 2006-06-02 2007-12-13 Ewha University - Industry Collaboration Foundation New non-peptide compounds, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7153822B2 (en) 2002-01-29 2006-12-26 Wyeth Compositions and methods for modulating connexin hemichannels
WO2007142431A1 (en) * 2006-06-02 2007-12-13 Ewha University - Industry Collaboration Foundation New non-peptide compounds, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0871653B1 (de) Neue aminosäurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
EP0355572B1 (de) Peptidderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
EP0235692B1 (de) Oligopeptidylnitrilderivate, diese enthaltende Mittel, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
EP0804463A1 (de) Neurokinin (tachykinin)-antagonisten
DD243932A5 (de) Verfahren zur herstellung von n,n&#39;-dialkylguanidino-dipeptiden
DE3782010T2 (de) Vom calcitonin-gen abgeleitete peptidderivate.
DE60005390T2 (de) Hcv ns3 proteaseinhibitoren
DE3177306T2 (de) Verfahren und Verbindungen zur Herstellung von H-ARG-X-Z-Y-TYR-R.
CH679045A5 (de)
DE3939797A1 (de) Neue vom neuropeptid y abgeleitete peptide
EP1485345A2 (de) Hemmstoffe der urokinase, ihre herstellung und verwendung
DE3619633A1 (de) Peptide mit einfluss auf die diurese und natriurese, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung
DE3811193A1 (de) Neue peptide, verfahren zu ihrer herstellung und diese peptide enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
DE69425212T2 (de) Dem Motilin ähnliche Polypeptide mit stimulierender Wirkung auf den gastrointestinalen Trakt
DE68923592T2 (de) HIV Protease-Hemmer.
DE19816932A1 (de) Neue Peptide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Peptide enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
DE2633976A1 (de) Tripeptidderivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel
DE69511259T2 (de) N-amidino- dermorphin-derivat
EP2051992B1 (de) Verfahren zur herstellung von kondensationsprodukten aus n-substituierten glycinderivaten (peptoide) über sequentielle ugi-mehrkomponentenreaktionen
EP0320785A2 (de) Peptide mit beeinflussender Wirkung auf die Hypophyse von Säugern
DE19816915A1 (de) Neue Peptide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Peptide enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
EP0203450B1 (de) Neue Derivate bicyclischer Aminosäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung
DE3688020T2 (de) Peptido-mimetische verbindungen mit hypotensiver wirkung.
DE3333752A1 (de) Pharmakologisch aktive peptide
DE2933947A1 (de) Neue peptidamide und verfahren zu ihrer herstellung.

Legal Events

Date Code Title Description
8139 Disposal/non-payment of the annual fee