WO1992010509A1 - Renininhibitorische peptide vom cyclohexylstatin-typ, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln - Google Patents

Renininhibitorische peptide vom cyclohexylstatin-typ, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln Download PDF

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WO1992010509A1
WO1992010509A1 PCT/EP1991/002300 EP9102300W WO9210509A1 WO 1992010509 A1 WO1992010509 A1 WO 1992010509A1 EP 9102300 W EP9102300 W EP 9102300W WO 9210509 A1 WO9210509 A1 WO 9210509A1
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chain
straight
branched alkyl
different
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PCT/EP1991/002300
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Wolfgang Bender
Gunter Schmidt
Andreas Knorr
Johannes-Peter Stasch
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Bayer Aktiengesellschaft
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Definitions

  • the present invention relates to renin-inhibitory peptides of the cyclohexylstatin type, processes for their preparation and their use in medicaments, in particular in medicaments which influence the circulation.
  • Renin is a proteolytic enzyme that is mainly produced by the kidneys and secreted into the plasma. It is known that renin cleaves the decapeptide angiotensin I from the angiotensinogen in vivo. Angiotensin I in turn is broken down in the lungs, kidneys or other tissues to form the blood pressure-effective octapeptide angiotensin II.
  • the various effects of angiotensin II such as vasoconstriction ion, Na + retention ion in the kidney, aldosterone release in the adrenal gland and tone increase in the sympathetic nervous system act synergistically in the sense of an increase in blood pressure.
  • the activity of the renin-angiotensin system can be reduced by inhibiting the activity of renin or the angiote sin conversion enzyme (ACE) and by blocking angiotensin II receptors can be pharmacologically manipulated.
  • ACE angiote sin conversion enzyme
  • the development of ACE inhibitors which can be used orally has thus led to new antihypertensives (cf. DOS 3 628 650, Am. J. Med. 77, 690, 1984).
  • a more recent approach is to intervene in the renin-angiotensin cascade at an earlier point in time, namely by inhibiting the highly specific peptidase renin.
  • WO 86/04901 describes renin-inhibitory peptides in which the scope of R 2 (see compounds according to the invention) also covers heterocyclic radicals, but without reference to the special 1,3-dithiolane or 1,3-dithiole group or a specific representative of this class of substances to give.
  • the invention relates to peptides of the general formula (I) in which
  • A, B, D and E are the same or different and - stand for a bond or - stand for a natural or unnatural amino acid which is optionally substituted by an amino protecting group,
  • R 1 represents hydrogen or - represents a typical amino protecting group - represents straight-chain or branched alkyl or acyl each having up to 8 carbon atoms, which is optionally substituted by aryl having 6 to 10 carbon atoms - for a radical of the formula
  • a, a ', b, d, e, h and i are the same or different and represent a number 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8
  • g is a number 1
  • 2, 3, 4 or 5 means c and f are identical or different and represent a number 0, 1 or 2
  • R 3 and R 3 ' are the same or different and
  • Aryl having 6 to 10 carbon atoms which is optionally substituted by halogen, nitro, hydroxy or by straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 8 carbon atoms straight-chain or branched alkyl, alkoxy or alkoxycarbonyl each having up to 10 carbon atoms, which are optionally substituted by aryl having 6 to 10 carbon atoms - a 5- to 7-membered, saturated or unsaturated heterocycle having up to 3 carbon atoms from the series N , S or O and their N-oxides are R 4 and R 10 are the same or different and are hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms or aryl having 6 to 10 carbon atoms, optionally by halogen, nitro or by straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 8 carbon atoms substituted, R 5 is straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms
  • R 6 is halogen or straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 8 carbon atoms, m is the> NH group, an oxygen atom
  • R 7 and R 8 are the same or different and are hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms
  • R 9 means aryl having 6 to 10 carbon atoms, which is optionally substituted by halogen or by straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 8 carbon atoms - a 5- to 7-membered, saturated or unsaturated heterocycle with up to 3 heteroatoms from the series N, O or S and its N-oxides means - hydroxyl or straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 10 carbon atoms, which may be up to two times by hydroxyl or by acyl having up to 8 carbon atoms or by pyrrolidinyl, which is on nitrogen is optionally substituted by an amino protecting group
  • R 16 -S (O) 1 or R 17 -CO means in which
  • R 16 denotes straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms, which is optionally substituted by aryl having 6 to 10 carbon atoms or - a 5- to 7-membered, saturated or unsaturated heterocycle having up to 3 heteroatoms from the series N, O or S and its oxides, which is optionally substituted by benzyl
  • R 17 denotes straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms, which is optionally substituted by aryl having 6 to 10 carbon atoms - a 5- to 7-membered, saturated or unsaturated heterocycle with means up to 3 heteroatoms from the series N, O or S, which is optionally substituted by straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms or benzyl or denotes a group of the formula -NR 18 R 19 in which
  • R 18 and R 19 are the same or different and are hydrogen or straight-chain or ver branched alkyl with up to 8 carbon atoms mean, if necessary by
  • R 18 or R 19 are cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms
  • R 18 and R 19 together with the nitrogen atom form a 5- to 7-membered, saturated or unsaturated heterocycle with up to 3 heteroatoms from the series N, 0 or S.
  • R 11 and R 12 are the same or different and
  • R 13 denotes straight-chain or branched alkoxy with up to 8 carbon atoms or hydroxy or - a 5- to 7-membered, saturated or unsaturated heterocycle with up to 3 heteroatoms from the series N, S or
  • 0 means or - straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms, optionally by aryl having 6 to 10
  • Carbon atoms is substituted, which in turn can be substituted by halogen or nitro or - a group of the formula -NR 18 R 19 ' means wherein R 18 and R 19 have the meaning given above of R 18 and R 19 and are the same or different with this
  • R 14 represents hydrogen or the group -NR 20 R 21 wherein
  • R 20 and R 21 are the same or different and are hydrogen, an amino protecting group or acyl with up to 8 carbon atoms
  • R 15 denotes aryl having 6 to 10 carbon atoms, which is optionally substituted by halogen, nitro or by straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 6 carbon atoms or means straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms, which is optionally substituted by hydroxyl or by quaternary ammonium salts is substituted
  • L and L ' are the same or different and represent an oxygen or a sulfur atom
  • W is a radical of the formula R 16 ' -SO 2 -
  • R 22 R 23 -N-SO 2 - or R 24 -R 25 -N-CO- means wherein
  • R 16 has the meaning of R 16 given above and is the same or different with this and
  • R 18 and R 19 are the same and are the same or different and represent hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms or benzyl, or in the event that A and B simultaneously represent a bond
  • Y is hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms, or cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms or
  • R 26 , R 27 and R 28 are the same or different and are hydrogen, cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms or straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 10 carbon atoms, which may optionally be repeated several times by hydroxy, protected hydroxy, alkoxy or alkoxycarbonyl up to 6 carbon atoms, carboxy, sulfo,
  • Phenyl or by a 5- to 7-membered, saturated or unsaturated heterocycle with up to 3 heteroatoms from the series N, O or S or by C 1 -C 8 -dialkylamino, C 1 -C 6 -dihydroxydialkylamino or by a radical of the formula or
  • R 27 and R 28 together with the nitrogen atom are saturated or unsaturated Form 5- to 7-membered heterocycle with up to 3 heteroatoms from the series O, S or N, which is optionally substituted by benzyl k is the number 0, 1 or 2, r is the number 0 or 1
  • R 29 is hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 10 carbon atoms, benzyl, or aryl having 6 to 10 carbon atoms, which is optionally substituted by methyl, or in the event that r is 0,
  • R 30 is a 5- bonded via N to 7-membered saturated heterocycle with up to 3 heteroatoms from the series N, O or S.
  • R 30 is hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 20 carbon atoms, which is optionally substituted by phenyl, which in turn can be substituted by alkoxycarbonyl having up to 8 carbon atoms, halogen or by straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 8 carbon atoms or a residue of the formula
  • R 31 and R 32 are identical or different and means hydrogen, phenyl or straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms, which is optionally substituted by phenyl and their physiological. harmless salts.
  • Formula (I) have several asymmetric carbon atoms. They can exist independently of one another in the D or L form.
  • the invention includes the optical antipodes as well as the isomer mixtures or racemates.
  • the amino acid residues are preferably present independently of one another in the optically pure, preferably in the L-form.
  • the compounds of the general formula (I) according to the invention can be present in the form of their salts. These can be salts of the compounds according to the invention with anor ganic or organic acids or bases.
  • the acid addition products preferably include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, or with carboxylic acids such as acetic acid, propionic acid, oxalic acid, glycolic acid, succinic acid, maleic acid, hydroxymaleic acid, methylmaleic acid, fumaric acid, adipic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, benzoic acid, cinnamic acid, Lactic acid, ascorbic acid, salicylic acid, 2- ⁇ cetoxybenzoic acid, nicotinic acid, isonicotinic acid, or sulfonic acids such as methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, toluen
  • Salts of the compounds according to the invention with salt-forming groups can be prepared in a manner known per se, for example by reacting the compounds according to the invention which contain acidic groups with corresponding bases or by reacting the compounds according to the invention which contain basic groups with corresponding acids preferably with the bases or acids listed above.
  • amino protective groups customary in peptide chemistry are suitable as the amino protective group.
  • benzyloxycarbonyl 4-bromobenzyloxycarbonyl, 2-chlorobenzyloxycarbonyl, 3-chlorobenzyloxycarbonyl, dichlorobenzyloxycarbonyl, 3,4-dimethoxybenzyloxycarbonyl, 3,5-dimethoxybenzyloxycarbonyl, 2,4-dimethoxybenzyloxycarbonyl, 4-methoxybenzyloxy carbonyl, 4-nitrobenzyloxycarbonyl, 2-nitrobenzyloxycarbenyl, 2-nitro-4,5-dimethoxybenzyloxycarbonyl, 3,4,5-trimethoxybenzyloxycarbonyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, pentoxycarbonyl, pentoxycarbonyl, pentoxycarbonyl, pentoxycarbonyl, pentoxycarbonyl, pent
  • amino protecting groups are benzyloxycarbonyl, 3,4-dimethoxybenzyloxycarbonyl, 3,5-dimethoxybenzyloxycarbonyl, 4-methoxybenzyloxycarbonyl, 4-nitrobenzyloxycarbonyl, 2-nitrobenzyloxycarbonyl, 3,4,5-trimethoxybenzyloxycarbonyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, propoxycarbonyl, propoxycarbonyl, propoxycarbonyl, propoxycarbonyl, propoxycarbonyl, propoxycarbonyl, propoxycarbonyl, propoxycarbonyl, propoxycarbonyl, propoxycarbonyl, propoxycarbonyl, propoxycarbonyl, propoxycarbonyl, propoxycarbonyl, propoxycarbonyl, propoxycarbonyl, propoxycarbonyl, propoxycarbonyl tert-butoxycarbonyl, cyclohexoxycarbonyl, hexoxycarbonyl, octoxycarbonyl,
  • natural amino acids includes, for example, alanine (Ala), aspartic acid (Asp), aspartic acid (Asn), glutamic acid (Glu), glutamine (Gln), histidine (His), Leucine (Leu), Methionine (Met), Proline (Pro), Threonine (Thr), Tyrosine (Tyr), Arginine (Arg), Cysteine
  • the term unnatural amino acids includes pF-, p-Cl-, p-nitro and pJ substituted phenylalanine, 4-C 1 -C 6 -alkoxyphenylalanine, in particular 4-methoxyphenylalanine, homophenylalanine, (3-thionaphtenyl) glycine, O-benzyl -serine and 1- or 2-naphthylalanine detected.
  • A, B, D and E are the same or different and
  • a, a ', b, d, e, h and i are the same or different and represent a number 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 or 7, g is a number 1, 2, 3, 4 or 5 means c and f are the same or different and represent a number 0, 1 or 2,
  • R 3 and R 3 ' are the same or different and are - phenyl or naphthyl, which are optionally substituted by fluorine, chlorine, bromine, nitro, hydroxyl or by straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 6 carbon atoms - straight-chain or branched alkyl , Alkoxy or alkoxycarbonyl each having up to 8 carbon atoms, which are optionally substituted by phenyl or naphthyl - mean morpholino, morpholino-N-oxide, pyridyl, pyridyl-N-oxide, pyrrolidinyl or piperidinyl
  • R 4 and R 10 are the same or different and are hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms, phenyl or Naphthyl mean, the latter optionally being substituted by fluorine, chlorine, bromine, nitro or by straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 6 carbon atoms, R 5 being straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms
  • R 6 is fluorine, chlorine or straight-chain or branched alkyl or alkoxy, each having up to 6 carbon atoms, m is the> NH group, an oxygen atom
  • Sulfur atom or the SO 2 group means R 7 and R 8 are identical or different and are hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms
  • R 9 is phenyl or naphthyl, which is optionally substituted by fluorine, chlorine, bromine or by straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 6 carbon atoms - morpholino, morpholino-N-oxide, piperidine III,
  • Pyrrolidinyl, pyridyl or pyridyl-N-oxide means Hydroxy or straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 8 carbon atoms, which is optionally substituted up to 2 times by hydroxy or by acyl having up to 6 carbon atoms or by pyrrolidinyl- (N-BOC) is a radical of the formula R 16 -S (O) 1 or R 17 -CO means wherein
  • 1 means a number 0, 1 or 2
  • R 16 denotes straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms, which is optionally substituted by phenyl or naphthyl or
  • R 17 denotes straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms, which is optionally substituted by phenyl or naphthyl
  • Morpholino, morpholino-N-oxide, pyridyl, pyridyl-N-oxide, pyrrolidinyl or Fiperi means dinyl, which are optionally substituted by straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms or benzyl or - a group of the formula NR 1 R 19 in which
  • R 18 and R 19 are identical or different and denote hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms, which may be replaced by hydroxy, phenyl, pyridyl, morpholino, piperidinyl, alkoxy having up to 4 carbon atoms, (C 1 -C 4 ) Dialkylamino, or a radical of the formula
  • R 18 or R 19 mean cyclopropyl or
  • R 11 and R 12 are the same or different and are hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms or one of the amino protecting groups listed above
  • R 13 is straight-chain or branched alkoxy having up to 6 carbon atoms or hydroxy - morpholino
  • pyridyl, piperidinyl or pyrrolidinyl means - straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms, which is optionally substituted by phenyl or naphthyl, which in turn can be substituted by fluorine, chlorine or nitro or - means a group of the formula -NR 18 R 19 ' in which
  • R 18 and R 19 have the abovementioned meaning of R18 and R 19 and are identical or different with this R 14 is hydrogen or the group -NR 20 R 21 is what in R 20 and R 21 are identical or different and
  • R 15 is phenyl or naphthyl, which is optionally substituted by fluorine, chlorine, nitro or by straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 4 carbon atoms or - straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms, which is optionally substituted by hydroxyl or by a radical of the formula (CH 3 ) 3 N ⁇ Cl ⁇ is substituted
  • W is a radical of the formula R 16 ' -SO 2 , R 22 R 23 N-SO 2 or R 24 R 25 N-CO in which
  • R 22 , R 23 , R 24 and R 25 have the meaning of R 18 and R 19 given above and are the same or different with this R 2 represents hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms or benzyl or in the event that A and B simultaneously represent a bond
  • n represents the number 1 or 2
  • branched alkyl having up to 6 carbon atoms or cyclopropyl - represents one of the ⁇ mino protective groups listed above or - represents a radical of the formula -NHR 26 , -NR 27 R 28
  • R 26 , R 27 and R 28 are the same or different and are hydrogen, cyclopropyl or straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 8 carbon atoms, which are optionally substituted by hydroxy, pyridyl or morpholino
  • R 30 is hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms and their physiologically acceptable salts.
  • A, B, D and E are the same or different and represent a bond or
  • a, a ', b, d, e, h and i are the same or different and represent a number 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6
  • g represents a number 1, 2, 3 or 4
  • c and f are the same or different and represent a number o, 1 or 2
  • R 3 and R 3 are the same or different and are - phenyl or naphthyl which are substituted by fluorine, chlorine, methyl, nitro or methoxy - are straight-chain or branched alkyl, alkoxy or alkoxycarbonyl each having up to 6 carbon atoms, which are optionally substituted by phenyl or naphthyl are substituted - morpholino, pyridyl or piperidinyl are R 4 and R 10 are identical or different and are hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms, phenyl or naphthyl, the latter optionally by fluorine, chlorine, nitro, methyl or methoxy are substituted
  • R 5 denotes straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms
  • R 6 is fluorine, chlorine or straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 4 carbon atoms
  • m is the> NH group or an oxygen atom
  • R 7 and R 8 are the same or different and are hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms
  • R 9 is phenyl or naphthyl, which is optionally substituted by fluorine, chlorine, methyl or methoxy - morpholino
  • pyridyl or piperidinyl means - hydroxy or straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 6 carbon atoms, optionally up to 2 times by hydroxy or by a radical of the formula
  • R 16 denotes straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms, which is optionally substituted by phenyl or naphthyl - means morpholino, piperidinyl or pyridyl, which is optionally substituted by benzyl;
  • B 17 denotes straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms, which optionally is substituted by phenyl or naphthyl - means morpholino, pyridyl or piperidinyl, which is optionally substituted by methyl or benzyl - means a group of the formula -NR 18 R 19 in which
  • R 18 and R 19 are the same or different and are hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms, optionally by phenyl, hydroxy, pyridyl, morpholino, piperidinyl, methoxy, ethoxy, dimethylamino or a radical of the formula is substituted or
  • R 13 denotes straight-chain or branched alkoxy having up to 4 carbon atoms or hydroxy - morpholino
  • pyridyl or piperidinyl means - straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms, which is optionally substituted by phenyl or naphthyl, which in turn is substituted by fluorine, chlorine or nitro may be substituted - a group of the formula -NR 18 ' R 19 means in which
  • R 18 and R 19 have the meaning of R 18 and R 19 given above and are the same or different with this R 14 represents hydrogen or the group -NR 20 R 21 wherein
  • R 20 and R 21 are the same or different and are hydrogen, one of the amino protecting groups listed above or acyl having up to 4 carbon atoms
  • R 15 is phenyl or naphthyl, which is optionally substituted by fluorine, chlorine, nitro, methyl or methoxy means straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms, which may be by hydroxyl or by a radical of the formula (CH 3 ) 3 N ⁇ Cl ⁇ is substituted
  • L and L' are the same or different and represent an oxygen or a sulfur atom
  • W represents a radical of the formula R 16 ' -SO 2 -, R 22 R 23 N-SO 2 - or R 24 R 25 N-CO, in which
  • R 16 ' has the meaning of R 16 given above and is identical or different with and R 22 , R 23 and R 25 have the meaning of R 18 and R 19 given above and are the same or different with this
  • R 2 represents hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms or benzyl, n represents the number 1 or 2
  • Y stands for hydrogen, for straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms - for one of the amino protecting groups listed above or
  • R 26 , R 27 and R 28 are the same or different and are hydrogen, cyclopropyl or straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 6 carbon atoms, which are optionally substituted by hydroxy, pyridyl or morpholino
  • R 30 is hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms and their physiologically acceptable salts.
  • This grouping has three asymmetric carbon atoms, which can exist independently of one another in the R or S configuration. This grouping is preferably in the 5R, 3S, 4S configuration, 5R, 3R, 4S configuration, 5S, 3S, 4S configuration or 5S, 3R, 4S configuration, particularly preferably in the 5R, 3S, 4S or 5S, 3S, 4S configuration before.
  • the grouping is also used as an isomer mixture.
  • Stereoisomer mixtures in particular diastereomer mixtures, can be separated into the individual isomers in a manner known per se, for example by fractional crystallization or chromatography. Racemates can be cleaved in a manner known per se, for example by converting the optical antipodes into diastereomers.
  • R 1 , A, B, R 2 , n, D, E and Y have the meaning given above by
  • Z ' has the meaning of Z given above and is the same or different with this, with activation of the carboxylic acid by customary methods in inert solvents to give compounds of the general formula (Ia) in which
  • A, B, R 1 , R 2 , n, D and E have the meaning given above and
  • Y represents alkoxy with up to 8 carbon atoms or benzyloxy, first saponified to the corresponding acids by a conventional method and in a further step in the presence of auxiliaries with amines of the general formula (V) or (VI)
  • R, R 'and R are the same or different and correspond to the scope of meaning given under Y of the respective amino groups, or by condensing [C] either compounds of the general formula (Ic)
  • A, B, R 1 , R 2 and n have the meaning given above, and
  • R 33 for alkyl with up to 6 carbon atoms or
  • D, E and Y have the meaning given above, in inert solvents, if appropriate in the presence of auxiliaries, and, in the case of the compounds of the general formula (Id), in a next step by the method described under process [A] with stepwise ⁇ splitting the respective protective group Z 'with compounds of the general formula (IV) or (IVa) R 1 -A-0H (IVa) or R 1 -AB-OH (IV) in which
  • R 1 , A and B have the meaning given above, and the substituent Y optionally derivatized by conventional methods, for example by substitution.
  • Bodanszky A. Bodanszky in "The Practice of Peptide Syntheeis", Springer-Verlag, Berlin, 1984, or
  • Suitable solvents for process variants [A], [B] and [C] are the customary inert solvents which do not change under the reaction conditions chosen in each case. These include water or organic solvents such as diethyl ether, glycol mono- or dimethyl ether, dioxane or tetrahydrofuran, or hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, cyclohexane or petroleum fractions or halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride or Acetone, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, hexamethylphosphoric triamide, ethyl acetate, pyridine, triethylamine or picoline.
  • water or organic solvents such as diethyl ether, glycol mono- or dimethyl ether, dioxane or tetrahydrofuran, or hydrocarbons such as benzene, toluene, xy
  • Tetrahydrofuran, methylene chloride, dimethylformamide and ethyl acetate are preferred.
  • Process variants [A], [B] and [C] are usually used in the presence of suitable solvents or diluents, if appropriate in the presence of an auxiliary or catalyst, in a temperature range from -80 ° C. to 300 ° C., preferably from -30 ° C. up to + 30 ° C at normal pressure. It is also possible to work at elevated or reduced pressure.
  • the activated carboxyl group in the process variants [A], [B] and [C] are, for example, carboxylic acid azides (obtainable, for example, by reacting protected or unprotected carboxylic acid hydrazides with nitrous acid, their salts or alkyl nitrites (e.g. isoamyl nitrite),
  • esters especially vinyl esters (obtainable e.g. by reacting a corresponding unsaturated esters
  • Esters with vinyl acetate carbamoyl vinyl esters (obtainable e.g. by reacting a corresponding acid with an isoxazolium reagent), alkoxy vinyl esters (obtainable e.g. by reacting the corresponding acids with alkoxyacetylenes, preferably ethoxyacetylene),
  • amidino esters e.g. N, N'- or N, N-disubstituted
  • Amidinoester obtainable, for example, by reacting the ent speaking acid with an N, N'-disubstituted carbodiimide (preferably dicyclohexylcarbodiimide, diieopropylcarbodiimide or N- (3-dimethylaminopropyl) -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride) or with an N, N-disubstituted cyanamide,
  • phenyl esters substituted by electron-withdrawing substituents e.g. 4-nitrophenyl, 4-methylsulfonylphenyl, 2,4,5-trichlorophenyl, 2,3,4,5,6-pentachlorophenyl, 4-phenyldiazophenyl ester (obtainable, for example, by reacting the corresponding acid with an appropriately substituted phenol, if appropriate in the presence of a condensing agent such as N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, diisopropylcarbodiimide, N- (3-dimethylaminopropyl) -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride, isobutyl chloroformate, propanephosphonic anhydride), benzotriazolyloxytris (dimethylamino) phosphonium phosphonium
  • nitrophenylthioesters in particular nitrophenylthioesters (obtainable, for example, by reacting the corresponding acid with nitrothiophenols, if appropriate in the presence of condensing agents such as N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, diisopropylcarbodiimide, N- (3-dimethylaminopropyl) -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride, isobutylchloride, isobutylchloride, isobutylchloride, isobutyl chloride , Benzotriazolyloxytris
  • N-hydroxyamino or N-hydroxyamido compound in particular N- Hydroxy-succinimide, N-hydroxypiperidine, N-hydroxy-phthalimide, N-hydroxy-5-norbornene-2,3-dicarboximide or 1-hydroxybenzotriazole, optionally in the presence of condensing agents such as N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, diisopropylcarbodiimide or N- ( 3-dimethylaminopropyl) - N'-ethylcarbodiimide hydrochloride, isobutylchloroformate or n-propanephosphonic anhydride),
  • condensing agents such as N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, diisopropylcarbodiimide or N- ( 3-dimethylaminopropyl) - N'-ethylcarbodiimide hydrochloride, isobutylchloroformate or n
  • anhydrides of acids preferably symmetrical or asymmetrical anhydrides of the corresponding acids, in particular anhydrides with inorganic acids (obtainable, for example, by reacting the corresponding acid with thionyl chloride, phosphorus pentoxide or oxalyl chloride), or anhydrides with carbonic acid semi-derivatives, e.g. Carbonic acid lower alkyl half-ester (obtainable e.g. by reacting the corresponding acid with halogen alkyl formate, e.g. alkyl chloroformate,
  • organic carboxylic acids obtainable, for example, by reacting the corresponding acids with an optionally substituted lower alkane or phenylalkane carboxylic acid halide, in particular phenyl acetic acid, pivalic acid or trifluoroacetic acid chloride),
  • organic sulfonic acids obtainable, for example, by reacting an alkali salt of a corresponding acid with a sulfonic acid halide, in particular methane, ethane, benzene or toluenesulfonic acid chloride),
  • condensation agents such as N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, diisopropylcarbodiimide, N- (3-dimethylaminopropyl) -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride
  • Reactive cyclic amides are in particular amides with five-membered heterocycles with 2 nitrogen atoms and optionally aromatic character, preferably amides with imidazoles or pyrazoles (available e.g.
  • condensation agents such as e.g. N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, N, N'-diisopropylcarbodiimide, N- (3-dimethylaminopropyl) -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride, isobutylchloroformate, propanephosphonic anhydride, benzotriazolyloxy-tris (dimethylamino) phosphonium-hexaflu. 3,5-dimethyl-pyrazole, 1,2,4-triazole or tetrazole.
  • condensation agents such as e.g. N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, N, N'-diisopropylcarbodiimide, N- (3-dimethylaminopropyl) -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride, isobutylchloroformate, propanephosphonic anhydride, benzotriazolyloxy
  • Condensation agents which can also be bases, are preferably used as auxiliaries, particularly if the carboxyl group is present as an activated anhydride.
  • the usual condensing agents such as carbodiimides, for example N, N'-diethyl, N, N-'dipropyl, N, N'-diisopropyl, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, N- (3-dimethylaminoisopropyl) -N', are preferred here.
  • ethyl carbodiimide hydrochloride or carbonyl compounds such as carbonyldiimidazole, or 1,2-oxazolium compounds such as 2-ethyl-5-phenyl-1,2-oxazolium-3-sulfate or 2-tert-butyl-5-methyl-isoxazolium perchlorate, or Acylamino compounds such as 2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydroquinoline, or propanephosphonic anhydride, or isobutylchloroformate, or benzotriazolyloxytris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate, and as bases alkali metal carbonates, for example sodium or potassium or organic carbonate or base hydrogen carbonate
  • Trialkylamines for example triethylamine, N-ethylmorphol in, N-methylpiperidine or diisopropylethylamine.
  • the amino protective group is split off in a manner known per se under acidic or basic conditions, or reductively by catalytic hydrogenation, for example with Pd / C in organic solvents such as ethers, e.g. Tetrahydrofuran or dioxane, or alcohols e.g. Methanol, ethanol or isopropanol.
  • organic solvents such as ethers, e.g. Tetrahydrofuran or dioxane, or alcohols e.g. Methanol, ethanol or isopropanol.
  • the saponification of the carboxylic acid esters is carried out by customary methods in one of the solvents listed above, by treating the esters with customary bases, it being possible to convert the salts initially formed into the free carboxylic acids by treatment with acid.
  • the usual inorganic bases are suitable as bases for the saponification. These preferably include alkali metal hydroxides or alkaline earth metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide or barium hydroxide, or alkali carbonates such as sodium or potassium carbonate or sodium hydrogen carbonate, or alkali alcoholates such as sodium ethanolate, sodium methoxide, potassium ethoxide, potassium methoxide or potassium tert-butoxide. Sodium hydroxide or potassium hydroxide are particularly preferably used.
  • the saponification is generally carried out in a temperature range from 0 ° C. to + 100 ° C., preferably from + 20 ° C. to + 80 ° C.
  • the saponification is generally carried out at normal pressure. But it is also possible to work under negative pressure or overpressure (e.g. from 0.5 to 5 bar).
  • the base is generally used in an amount of 1 to 3 mol, preferably 1 to 1.5 mol, based on 1 mol of the ester. Molar amounts of the reactants are particularly preferably used.
  • esters can also be split off using customary methods using acids, such as, for example, hydrochloric acid or trifluoroacetic acid in the case of tert-butyl esters, or by hydrogenolysis in the case of benzyl esters.
  • acids such as, for example, hydrochloric acid or trifluoroacetic acid in the case of tert-butyl esters, or by hydrogenolysis in the case of benzyl esters.
  • the compounds of the general formulas (II), (IV), (IVa) and (VII) are known per se or can be prepared by customary methods of peptide chemistry by reacting a corresponding fragment consisting of one or more amino acid groups with a free carboxyl group, optionally present in activated form, with a complementary fragment, consisting of one or more amino acid groups, with an amino group, optionally in activated form, and this process may be repeated with appropriate fragments until the desired peptides of the general formulas are obtained (II), (IV), (IVa) and (VII), then optionally splitting off protective groups or exchanging them for other protective groups.
  • reaction with amines of the formulas (V) and (VI) is generally carried out in one of the inert solvents listed above, in the presence of one of the bases listed above, preferably in triethylamine and
  • n has the meaning given above
  • an introductory reagent such as (Z'-O-CO) 2 O, Z'-O-CO-Cl or (Z'-O-CO) -ON-succinimide
  • the compounds of the general formulas (Ia) and (Ib) are new and are prepared by the method described under processes [A] and [B].
  • the compounds of the general formula (Ic) are also new and are prepared by reacting the compounds of the formulas (III), (IV) and (IX) according to the customary peptide coupling method described in process [A].
  • the compounds according to the invention have a circulatory effect and can therefore be used in medicaments for the treatment of blood pressure and heart failure.
  • the inhibitory strength of the peptides according to the invention against endogenous renin from human plasma is in vitro Right. Pooled human plasma is obtained with the addition of ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA) as an anticoagulant and stored at -20 ° C. Plasma renin activity (PRA) is determined as the rate of formation of angiotensin I from endogenous angiotensinogen and renin after incubation at 37 ° C.
  • EDTA ethylenediaminetetraacetic acid
  • the reaction solution contains 150 ⁇ l plasma, 3 ⁇ l 6.6% 8-hydroxyquinoline sulfate solution, 3 ⁇ l airy dimercaprol solution and 144 ⁇ l sodium phosphate buffer (0.2 M; 0.1% EDTA; pH 5.6) with or without the substances according to the invention in different concentrations.
  • the angiotensin I formed per unit of time is determined using a radioimmunoassay (Sorin Biomedica, Italy).
  • the percentage inhibition of plasma arena activity is calculated by comparing the substances claimed here.
  • the concentration range in which the substances claimed here show a 50% inhibition of the plasma renin activity is between 10 16 to 10 -11 M.
  • the following action data are given as examples:
  • the new active compounds can be converted in a known manner into the customary formulations, such as tablets, dragees, pills, granules, aerosols, syrups, emulsions, suspensions and solutions, using inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients or solvents.
  • the therapeutically active compound should be present in each case in a concentration of about 0.5 to 90% by weight of the total mixture, ie in amounts which are sufficient to achieve the stated dosage range.
  • the formulations are prepared, for example, by stretching the active compounds with solvents and / or carriers, if appropriate using emulsifiers and / or dispersants, where, for example in the case of the use of water as a diluent, if appropriate organic solvents
  • Auxiliary solvents can be used.
  • auxiliary substances are:
  • Non-toxic organic solvents such as paraffins (e.g. petroleum fractions), vegetable oils (e.g. peanut / sesame oil), alcohols (e.g.: ethyl alcohol, glycerin), carriers such as e.g. natural rock flours (e.g. kaolins, clays, talc, chalk), synthetic rock flours (e.g. highly disperse silica, silicates), sugar (e.g. cane, milk and dextrose), emulsifiers (e.g. polyoxyethylene fatty acid esters), polyoxyethylene fatty alcohol ethers (e.g. lignin, sulfite liquor, methyl cellulose, starch and polyvinylpyrrolidone) and lubricants (e.g. magnesium stearate, talc, stearic acid and sodium sulfate).
  • paraffins e.g. petroleum fractions
  • vegetable oils e.g. peanut / sesame oil
  • alcohols
  • tablets can of course also contain additives such as sodium citrate, calcium carbonate and dicalcium phosphate together with various additives such as starch, preferably potato starch, gelatin and the like, in addition to the carrier substances mentioned.
  • additives such as sodium citrate, calcium carbonate and dicalcium phosphate together with various additives such as starch, preferably potato starch, gelatin and the like, in addition to the carrier substances mentioned.
  • Lubricants such as magnesium stearate, sodium lauryl sulfate and talc can also be used for tableting. in the
  • the active ingredients can be mixed with various flavor enhancers or colorants.
  • solutions of the active ingredients can be used using suitable liquid carrier materials.
  • 1 mg / kg preferably about 0.01 to 0.5 mg / kg body weight to achieve effective results, and in the case of oral administration the dosage is about 0.01 to 30 mg / kg, preferably 0.1 to 10 mg / kg body weight,
  • HPLC system I column Merck Lichrosorb ® RP-8, 250-4,
  • HPLC system II column Merck Lichroeorb ® RP-18, 250-4,
  • the designation of the configuration is carried out by prefixing an L or D before the amino acid abbreviation, in the case of racemate by a D, L, whereby for simplification with L-amino acids the configuration designation can be omitted and then only in the case of the D form or the D, L-mixture explicitly named.
  • D- or L-Phe (4NO2) D- or L- (4-nitrophenyl) alanine D- or L-Phe (2NH 2 ) D- or L- (2-aminophenyl) alanine D- or L-Phe (3NH 2 ) D- or L- (3-aminophenyl) alanine D- or L-Phe (4NH 2 ) D- or L- (4-aminophenyl) alanine D- or L-Phe (3,4-Cl 2 ) D- or L- (3,4-dichlorophenyl) alanine
  • the methylene chloride is removed on a rotary evaporator and the residue is taken up in 400 ml of ethyl acetate.
  • the organic phase is washed successively once with 200 ml of saturated sodium hydrogen carbonate solution, twice with 200 ml of buffer solution pH 7 (Merck, Art. No. 9439) and 4 times with 200 ml of completely deionized water.
  • the buffer solutions are extracted back with 100 ml of ethyl acetate.
  • the combined organic phases are washed twice with 500 ml of saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated to a volume of about 125 ml on a rotary evaporator.
  • the basic aqueous phase is adjusted to pH 3 with hydrochloric acid and extracted several times with methylene chloride.
  • the combined organic phases are washed with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated. Yield: 18.1 g (60.6% of theory)
  • the title compound is prepared analogously to Example 1 by coupling propanephosphonic anhydride from 2.2 g (7.8 mmol) of the compound from Example V and 2.4 g (6.5 mmol) of methyl 4-S-amino-3S-hydroxy-5-cyclohexylpentanoate hydrochloride [ obtainable by esterification of 4S- ⁇ mino3S-hydroxy-5-cyclohexylpentanoic acid (J. Boger et al., J. Med. Chem. 28, 1779 (1985) or RF Schuda et al., J. Org. Chem 1988, 53, 873-875) with diazomethane and precipitation as hydrochloride] and subsequent silica gel chromatography.
  • the title compound is separated by chromatographic separation of the isomer mixture from Example 4 on silica gel 60 (Merck, Art. No. 9385) 0.040-0.063 mm (230-400 mesh) with a step gradient of methylene chloride / methanol 25% aqueous ammonia solution
  • the detection is carried out at 214 nm «Fraction control by thin layer and high pressure liquid chromatography.
  • the title compound is obtained analogously to Example V by reacting the compound from Example 5 with di-tert-butyl carbonate with triethylamine as the auxiliary base and dioxane as the solvent.
  • the reaction mixture is diluted with water and 1N hydrochloric acid and extracted with methyl chloride.
  • the organic phase is separated off, dried over sodium sulfate and concentrated.
  • the crude product is purified by flash chromatography (silica gel / dichloromethane).
  • (+) FAB-MS m / z 477 (M + H), m / z 421, m / z 377.
  • Example 8 The title compound is obtained analogously to Example 5, starting from the R, S mixture of the compound from Example 2 by chromatography. First the R- (Example 8) then the S-isomer elutes.
  • Kieselgel 60 (Merck, Art.No. 9385) 0.040 - 0.063 mm (230 - 400 mesh) with a step gradient made of methylene chloride / methanol (100/0; 99/1; 98/2; 97/3; 95/5; 9/1) separately.
  • the detection takes place at 214 nm, the fraction control by thin layer and high pressure liquid chromatography.
  • Example 10 elutes first
  • Example 2 The title compound is obtained analogously to Example 2 by splitting off the Boc protective group from a mixture of the compounds of Examples 10 and 11.
  • Example 17 The title compounds are prepared analogously to Example I by PPA coupling of the compound from Example 16 and ⁇ minoethylmorpholine as the amine component.
  • the crude product is separated by column chromatography, a mixed fraction from examples 17 and 18 occurring (analogously to example 10 and example 11), first eluting isomer A (example 17), then isomer B (example 18).
  • Example 19 The title compound is obtained analogously to Example 2 by splitting off the Boc protective group from 4.20 mg (0.77 mmol) of the compound from Example 19.
  • Examples 22-43 The compounds listed in Table 1 are obtained by coupling propanephosphonic anhydride of the corresponding acids with the compound from Example 8 (analogously to Example 1). All connections are made after
  • Table 2 The examples listed in Table 2 are obtained by known methods by reacting the compound from Example 8 with the commercially available iso- or isothiocyanates (Aldrich) in dichloromethane with diisopropylethylamine as auxiliary base, standard work-up and chromatography (analogously to Examples 10 and 11).
  • the compounds listed in Table 3 are obtained by coupling propanephosphonic acid anhydride of the corresponding acids X-OH with the compound from Example 8 (analogously to Example 9). All compounds are purified by chromatography after standard processing (analogously to Examples 10 and 11).
  • the acids X-OH of Examples 47 and 48 are shown analogously to EP 0 399 556 A.
  • the esters for the acids X-OH of Examples 49 to 59 are prepared by reacting the isocyanate with the corresponding amines and / or alcohols by known methods.
  • the acid of Example 60 is prepared analogously to Harada et al., J. Org. Chem. 1990, 55, 1679-82.
  • the acids X-OH of Examples 61 to 63 are from the corresponding ⁇ -bromoesters or analogously to M. Kanamato et al., Chemistry Express, Vo. 2, No. 1, pp 17-20 (1987).
  • the acids of Examples 64 to 67 can be obtained from the corresponding acetamidomalonic ester adducts by partial saponification, reaction of the product with the respective amines and renewed saponification of the amides by known methods.
  • the acid of Example 69 is prepared analogously to EP 412 350 A.
  • the compounds listed in Table 4 are obtained by coupling propanephosphonic anhydride of the corresponding acids with the compound from Example 12 (analogously to Example 9). All compounds are purified by chromatography after standard processing (analogously to Examples 10 and 11).
  • the acids or derivatives used are either commercially available or are prepared by known methods.
  • the compounds listed in Table 5 are obtained by coupling propanephosphonic anhydride of the corresponding acids with the compound from Example 13 (analogously to Example 9). All connections are cleaned chromatographically after standard processing.
  • the acids or derivatives used are either commercially available or are prepared by known methods.
  • the compound from Example 75 is obtained from the compound from Example 74 by basic saponification (analogously to Example 16).
  • the compounds listed in Table 6 are obtained by coupling propanephosphonic anhydride of the corresponding acids with the compound from Example 8 (analogously to Example 9). All connections are cleaned chromatographically after standard processing.
  • the acids or derivatives used are either commercially available or are prepared by known methods.
  • Example 80 The compound from Example 80 is obtained from Example 78 by splitting off the Boc protective group (analogously to Example 2).
  • Example 81 The compound from Example 81 is obtained from Example 80 by reaction with phenylacetic acid / propanephosphonic anhydride (analogously to Example 9).
  • the compound from Example 86 is obtained from Example 82 analogously to Example 80.
  • Example 88 The compound from Example 88 is obtained by reacting Example 8 with p-tolylsulfonyl chloride / triethylamine in dichloromethane and standard workup.
  • Example 8 The example listed in Table 8 is obtained analogously to Example 9 by coupling propanephosphonic anhydride of the compound from Example 5 with phenylpropionic acid chloride (analogously to Example 21) using standard work-up and chromatography.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft renininhibitorische Peptide vom Cyclohexylstatin-Typ der allgemeinen Formel (I), in welcher A, B, D, E, Y, R1, R2 und n die in der Beschreibung angegebene Bedeutung haben, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln, insbesondere in kreislaufbeeinflussenden Arzneimitteln.

Description

Renininhibitorische Peptide vom Cyclohexylstat in-Typ, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
Die vorliegende Erf indung betrifft renininhibitorische Peptide vom Cyclohexylstatin-Typ, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln, insbesondere in kreislaufbeeinflussenden Arzneimitteln.
Renin ist ein proteolytisches Enzym, das überwiegend von den Nieren produziert und ins Plasma sezerniert wird. Es ist bekannt, daß Renin in vivo vom Angiotensinogen das Dekapeptid Angiotensin I abspaltet. Angiotensin I wiederum wird in der Lunge, den Nieren oder anderen Geweben zu dem blutdruckwirksamen Oktapeptid Angiotensin II abgebaut. Die verschiedenen Effekte des Angiotensin II wie Vasokonstrikt ion, Na+-Retent ion in der Niere, Aldosteronfreisetzung in der Nebenniere und Tonuserhσhung des sympathischen Nervensystems wirken synergistisch im Sinne einer Blutdruckerhöhung.
Die Aktivität des Renin-Angiotensin-Systems kann durch die Hemmung der Aktivität von Renin oder dem Angioten sin-Konversionsenzym (ACE) sowie durch Blockade von Angiotensin II-Rezeptoren pharmakologisch manipuliert werden. Die Entwicklung von oral einsetzbaren ACE- Hemmern hat somit zu neuen Antihypertensiva geführt (vgl, DOS 3 628 650, Am. J. Med. 77, 690, 1984). Ein neuerer Ansatz ist, in die Renin-Angiotensin-Kaskade zu einem früheren Zeitpunkt einzugreifen, nämlich durch Inhibition der hochspezifischen Peptidase Renin.
Bisher wurden verschiedene Arten von Renininhibitoren entwickelt: Reninspez i f ische Antikörper, Phosphol ipide, Peptide mit der N-terminalen Sequenz des Prorenins, synthetische Peptide als Substratanaloga und modifizierte Peptide. In der EP-A 202 73 696, EP-A 202 78 158 und in der PCT
WO 86/04901 werden renininhibitorische Peptide beschrieben, bei denen der Bedeutungsumfang von R2 (siehe erfindungsgemäße Verbindungen) auch heterocyclische Reste erfaßt, ohne jedoch einen Hinweis auf die spezielle 1,3-Dithiolan oder 1,3-Dithiangruppe oder einen konkreten Vertreter dieser Stoffklasse zu geben.
Es wurden nun überraschenderweise Peptide gefunden, bei denen der übliche Aminosäurerest-His(Histidin) durcheinen 1 , 3-Dithiolan- oder Dithianrest ersetzt wurde , und die eine renininhibitorische Wirkung besitzen.
Die Erfindung betrifft Peptide der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000005_0001
in welcher
A, B, D und E gleich oder verschieden sind und - für eine Bindung stehen oder - für eine natürliche oder unnatürliche Aminosäure stehen, die gegebenenfalls durch eine Aminoschutzgruppe substituiert ist,
R1 für Wasserstoff steht oder - für eine typische Aminoschutzgruppe steht - für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist - für einen Rest der Formel
Figure imgf000005_0002
Figure imgf000006_0001
worin a, a', b, d, e, h und i gleich oder verschieden sind und eine Zahl 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 bedeuten, g eine Zahl 1, 2, 3, 4 oder 5 bedeutet, c und f gleich oder verschieden sind und eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeuten,
R3 und R3' gleich oder verschieden sind und
Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Halogen, Nitro, Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen substituiert ist - geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, die gegebenenfalls durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert sind - einen 5- bis 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen aus der Reihe N, S oder O und deren N-Oxide bedeuten R4 und R10 gleich oder verschieden sind und - Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Halogen, Nitro oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen substituiert ist R5 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet
R6 Halogen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet m die >NH-Gruppe, ein Sauerstoffatom, ein
Schwefelatom oder die SO2-Gruppe bedeutet R7 und R8 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten
R9 Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Halogen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen substituiert ist - einen 5- bis 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit bis 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O oder S und dessen N-Oxide bedeutet - Hydroxy oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls bis zu zweifach durch Hydroxy oder durch Acyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder durch Pyrrolidinyl, das am Stickstoff durch eine Aminoschutzgruppe gegebenenfalls substituiert ist, substituiert ist
- einen Rest der Formel R16-S(O)1 oder R17-CO bedeutet worin
1 eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet R16 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist oder - einen 5- bis 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O oder S und dessen Oxide bedeutet, der gegebenenfalls durch Benzyl substituiert ist R17 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist - einen 5- bis 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O oder S bedeutet, der gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Benzyl substituiert ist oder eine Gruppe der Formel -NR18R19 bedeutet worin
R18 und R19 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkett i g s oder ver zweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch
Hydroxy, Phenyl, einen 5- bis 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, S oder O, Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, (C1-C6)-Dialkylamino, quarternäre Ammoniumsalze oder durch einen Rest der Formel
Figure imgf000010_0002
substituiert ist
oder
R18 oder R19 Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten
oder
R18 oder R19 den Rest der Formel
Figure imgf000010_0001
oder
R18 und R19 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, 0 oder S bilden
R11 und R12 gleich oder verschieden sind und
Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder eine Aminoschutzgruppe bedeuten R13 geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mi t bi s zu 8 Kohlenstof f atomen oder Hydroxy bedeuten oder - einen 5- bis 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, S oder
0 bedeutet oder - geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Aryl mit 6 bis 10
Kohlenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits durch Halogen oder Nitro substituiert sein kann oder - eine Gruppe der Formel -NR18 R19' bedeutet worin R18 und R19 die oben angegebene Bedeutung von R18 und R19 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind
R14 Wasserstoff oder die Gruppe -NR20R21 bedeutet worin
R20 und R21 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, eine Aminoschutzgruppe oder Acyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten
R15 Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Halogen, Nitro oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy oder durch quarternäre Ammoniumsalze substituiert ist
L und L' gleich oder verschieden sind und ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom bedeuten
W einen Rest der Formel R16' -SO2-,
R22R23-N-SO2- oder R24-R25-N-CO- bedeutet worin
R16 ' die oben angegebene Bedeutung von R16 hat und mit dieser gleich oder verschieden ist und
R22, R25, R24 und R25 die oben angegebene
Bedeutung von R18 und R19 haben und mit dieser gleich oder verschieden ist für Wasserstoff, für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder für Benzyl steht oder im Fall, daß A und B gleichzeitig eine Bindung bedeuten
R1 und R2 gemeinsam mit dem Stickstoffatom
folgende Ringe ausbilden
Figure imgf000013_0001
oder
Figure imgf000013_0002
(n = 1 oder 2)
oder
Figure imgf000014_0001
wobei jeweils die dort angegebenen Definitionen gelten n für die Zahl 1 oder 2 steht Y für Wasserstoff, für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, für Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen steht oder
- für eine Aminoschutzgruppe steht oder für einen Rest der Formel -NHR26,
NR27R28, S(O)k(NH)r-R29 oder -OR30 steht
R26, R27 und R28 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, die gegebenenfalls mehrfach durch Hydroxy, geschütztes Hydroxy, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Carboxy, Sulfo,
Phenyl, oder durch einen 5- bis 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O oder S oder durch C1-C8-Dialkylamino, C1-C6-Dihydroxydialkylamino oder durch einen Rest der Formel oder
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000015_0002
substituiert sind oder
R27 und R28 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen gesättigten oder ungesättigten 5- bis 7-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe O, S oder N bilden, der gegebenenfalls durch Benzyl substituiert ist k die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet r die Zahl 0 oder 1 bedeutet
R29 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Benzyl, oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Methyl substituiert ist, oder im Fall, daß r die Zahl 0 bedeutet R30 einen über N gebundenen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O oder S bedeutet
oder
R30 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Alkoxycarbonyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Halogen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann oder einen Rest der Formel
Figure imgf000017_0001
bedeutet worin R31 und R32 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist und ihre physiologisch. unbedenkl ichen Salze.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen
Formel (I), haben mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome. Sie können unabhängig voneinander in der D- oder der L-Form vorliegen. Die Erfindung umfaßt die optischen Antipoden ebenso wie die Isomerengemische oder Racemate. Bevorzugt liegen die Aminosäurereste unabhängig voneinander in der optisch reinen, bevorzugt in der L-Form vor.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können in Form ihrer Salze vorliegen. Dies können Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen mit anor ganischen oder organischen Säuren oder Basen sein. Zu den Säureadditionsprodukten gehören bevorzugt Salze mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder mit Carbonsäuren wie Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Glykolsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Methylmaleinsäure, Fumarsäure, Adipinsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Milchsäure, Ascorbinsäure, Salicylsäure, 2-λcetoxybenzoesäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, oder Sulfonsäuren wie Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Naphthalin-2-sulfonsäure oder Naphthalindisulfonsäure.
Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen können in an sich bekannter Weise hei— gestellt werden, zum Beispiel durch Umsetzung der erfindungsgemäßen Verbindungen, die saure Gruppen enthalten« mit entsprechenden Basen oder durch Umsetzung der erfindungsgemäßen Verbindungen, die basische Gruppen enthalten mit entsprechenden Säuren, jeweils bevorzugt mit den oben aufgeführten Basen bzw. Säuren.
Als Aminoschutzgruppe eignen sich die in der Peptidchemie gebräuchlichen Aminoschutzgruppen.
Hierzu gehören bevorzugt: Benzyloxycarbonyl, 4-Brombenzyloxycarbonyl, 2-Chlorbenzyloxycarbonyl, 3-Chlorbenzyloxycarbonyl, Dichlorbenzyloxycarbonyl,3,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 3,5-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 2,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 4-Methoxybenzyloxy carbonyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, 2-Nitrobenzyloxycärbonyl, 2-Nitro-4,5-dimethoxybenzyloxycarbonyl, 3,4,5-Trimethoxybenzyloxycarbonyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl, Pentoxycarbonyl, Isopentoxycarbonyl, Hexoxycarbonyl, Cyclohexoxycarbonyl, Octoxycarbonyl, 2-Ethylhexoxycarbonyl, 2-Iodhexoxycarbonyl, 2-Bromethoxycarbonyl, 2-Chlorethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlor-tert-butoxycarbonyl, Benzhydryloxycarbonyl, Bis(4-methoxyphenyl)methoxycarbonyl, Phenacyloxycarbonyl, 2-Trimethylsilylethoxycarbonyl, 2-(Di-n-butyl-methylsilyl)ethoxycarbonyl, 2-Triphenylsilylethoxycarbonyl, 2-(Dimethyl-tert-butylsilyl)ethoxycarbonyl, Menthyloxycarbonyl, Vinyloxycarbonyl, Allyloxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, Tolyloxycarbonyl, 2,4-Dinitrophenoxycarbonyl, 4- Ni trophenoxycarbonyl, 2,4,5-Trichlorphenoxycarbonyl, Naphthyloxycarbonyl, Fluorenyl-9-methoxycarbonyl,
Ethylthiocarbonyl, Methylthiocarbonyl, Butylthiocarbonyl, Tert.-Butylthiocarbonyl, Fhenylthiocarbonyl, Benzylthiocarbonyl, Methylaminocarbonyl, Ethylaminocarbonyl, Methylthiocarbonyl, Butylthiocarbonyl, tertButylthiocarbonyl, Phenyl thiocarbonyl, Benzylthiocarbonyl, Methylaminocarbonyl, Ethylaminocarbonyl, Propylaminocarbonyl, iso-Propylaminocarbonyl, Formyl, Acetyl, Propionyl, Pivaloyl, 2-Chloracetyl, 2-Bromacetyl, 2-Iodacetyl, 2,2,2-Trifluoracetyl, 2,2,2-Trichloracetyl, Benzoyl, 4-Chlorbenzoyl, 4-Methoxybenzoyl, 4-Nitrobenzyl, 4-Nitrobenzoyl, Naphthylcarbonyl, Phenoxyacetyl, Adamantylcarbonyl, Dicyclohexylphosphoryl, Diphenylphosphoryl, Dibenzylphosphoryl, Di-(4-nitrobenzyl)phos phoryl, Phenoxyphenylphosphoryl, Diethylphosphinyl, Diphenylphosphinyl, Phthaloyl, Phthalimido, 3,3-Dimethylpropanoyl, 3,3-Dimethylpropoxycarbonyl, Phenylacetyl, Phenylpropionyl, Cinnamoyl, Toluylsulfonyl, Phenylsulfonyl oder tert.-Butyl-sulfonyl.
Besonders bevorzugte Aminoschutzgruppen sind Benzyloxycarbonyl, 3,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 3,5-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, 2-Nitrobenzyloxycarbonyl, 3,4,5-Trimethoxybenzyloxycarbonyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl, Cyclohexoxycarbonyl, Hexoxycarbonyl, Octoxycarbonyl, 2-Bromethoxycarbonyl, 2-Chlorethoxycarbonyl, Phenoxyacetyl, Naphthylcarbonyl, Adamatylcarbonyl, Phthaloyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlor-tertbutoxycarbonyl, Menthyloxycarbonyl, Vinyloxycarbonyl, Allyloxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, 4-Nitrophenoxycarbonyl, Fluorenyl-9-methoxycarbonyl, Formyl, Acetyl, Propionyl, Pivaloyl, 2-Chloracetyl, 2-Bromacetyl, 2,2,2-Trifluoracetyl, 2,2,2-Trichloracetyl, Benzoyl, 4-Chlorbenzoyl, 4-Brombenzoyl, 4-Nitrobenzoyl, Phthalimido oder Isovaleroyl, 3,3-Dimethylpropanoyl, 3,3-Dimethylpropoxycarbonyl, Phenylacetyl, Phenylpropionyl, Cinnamoyl, Toluylsulfonyl, Phenylsulfonyl oder tert.-Butyl-sulfonyl [vgl. Th. W. Greene , Protective Groups in Organic
Synthesi, John Wiley & Sons, New York 1981].
Unter dem Begriff natürliche Aminosäuren werden beispielsweise Alanin (Ala), Aspartinsäure (Asp), Asparcegin (Asn), Glutaminsäure (Glu), Glutamin (Gln), Histidin (His), Leucin (Leu), Methionin (Met), Prolin (Pro), Threonin (Thr), Tyrosin (Tyr), Arginin (Arg), Cystein
(Cys), Glycin (Gly), Isoleucin (Ile), Lysin (Lys), Phenylalanin (Phe), Serin (Ser), Tryptophan (Trp) und Valin (Val) erfaßt. Unter dem Begriff unnatürliche Aminosäuren werden p-F-, p-Cl-, p-Nitro und p-J subst ituiertes Phenylalanin, 4-C1-C6-Alkoxyphenylalanin, insbesondere 4-Methoxyphenylalanin, Homophenylalanin, ( 3-Thionaphtenyl)glycin, O-Benzyl-serin und 1- oder 2-Naphthylalanin erfaßt.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in welcher
A, B, D und E gleich oder verschieden sind und
- für eine Bindung stehen
- für Prolein (Pro), Leucin (Leu), Isoleucin (Ile), Phenylalanin (Phe), Glycin (Gly), Valin (Val), Histidin (His), Alanin (Ala), Lysin (Lys), Tryptophan (Trp), Tyrosin (Tyr), p-F-Phenylalanin, p-Cl-Phenylalanin, p-Nitrophenylalanin, 1- oder 2-Naphthylalanin (1-Nal, 2-Nal), 4-Methoxyphenylalanin, (3-Thionaphtenyl )glycin, Homophenylalanin oder O-Benzyl-serin stehen,
R1 für Wasserstoff steht oder für tert.-Butoxycarbonyl (Boc), Ethoxycarbonyl, (Etoc), Methoxycarbonyl (Metoc), Benzyloxycarbonyl (Z), Allyloxycarbonyl (Alloc), Isopropoxycarbonyl, Isopentoxycarbonyl (= 3,3-Dimethylpropoxycarbonyl), N-Fluorenyloxyicarbonyl (F-Moc), Phenoxyacetyl, Acetyl, Formyl, Pivalolyl, Isovaleroyl, Phenylacetyl, Phenylpropionyl, Cinnamoyl, 3,3-Dimethylpropionyl, Toluylsulfonyl, Phenylsulfonyl oder tert.-Butyl-Sulfonyl steht für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Phenyl oder Naphthyl substituiert ist für einen Rest der Formel
R3-(CH2)a-CO, R3'-(CH=CH)a'-CO,
R4(O)b-(CH2)c-(CH=CH)d-(CR5H)e-(CH2)f-CO,
Figure imgf000022_0001
steht
Figure imgf000023_0001
worin a, a', b, d, e, h und i gleich oder verschieden sind und eine Zahl 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 oder 7 bedeuten, g eine Zahl 1, 2, 3, 4 oder 5 bedeutet, c und f gleich oder verschieden sind und eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeuten,
R 3 und R3' gleich oder verschieden sind und - Phenyl oder Naphthyl bedeuten, die gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind - geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, die gegebenenfalls durch Phenyl oder Naphthyl substituiert sind - Morpholino, Morpholino-N-Oxid, Pyridyl, Pyridyl-N-Oxid, Pyrrolidinyl oder Piperidinyl bedeuten
R4 und R10 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Naphthyl bedeuten, wobei letztere gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Nitro oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind R5 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet
R6 Fluor, Chlor oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet m die >NH-Gruppe, ein Sauerstoffatom, ein
Schwefelatom oder die SO2-Gruppe bedeutet R7 und R8 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten
R9 Phenyl oder Naphthyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist - Morpholino, Morpholino-N-Oxid, Piperidinll,
Pyrrolidinyl, Pyridyl oder Pyridyl-N-Oxid bedeutet Hydroxy oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls bis zu 2fach durch Hydroxy oder durch Acyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch Pyrrolidinyl-(N-BOC) substituiert ist einen Rest der Formel R16-S(O)1 oder R17-CO bedeutet worin
1 eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet
R16 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenyl oder Naphthyl substituiert ist oder
Morpholino, Morpholino-N-Oxid, Pyridyl, Pyridyl-N-Oxid, Pyrrolidinyl oder Piperidinyl bedeutet, die gegebenenfalls durch Benzyl substituiert sind
R17 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenyl oder Naphthyl substituiert ist
Morpholino, Morpholino-N-Oxid, Pyridyl, Pyridyl-N-Oxid, Pyrrolidinyl oder Fiperi dinyl bedeutet, die gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Benzyl substituiert sind oder - eine Gruppe der Formel NR1 R19 bedeutet worin
R18 und R19 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Phenyl, Pyridyl, Morpholino, Piperidinyl, Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, (C1-C4)-Dialkylamino, - oder einem Rest der Formel
Figure imgf000026_0001
eubstituiert ist oder
R18 oder R19 Cyclopropyl bedeuten oder
R18 und R19 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Morpholino oder Piperidinylring bilden R11 und R12 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder eine der oben aufgeführten Aminoschutzgruppen bedeuten R13 geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Hydroxy bedeutet - Morpholino, Pyridyl, Piperidinyl oder Pyrrolidinyl bedeutet - geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenyl oder Naphthyl substituiert ist, das seinerseits durch Fluor, Chlor oder Nitro substituiert sein kann oder - eine Gruppe der Formel -NR18 R19' bedeutet worin
R18 und R19 ' die oben angegebene Bedeutung von R18 und R19 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind R14 Wasserstoff oder die Gruppe -NR20R21 bedeutet wor in R20 und R21 gleich oder verschieden sind und
Wasserstoff, eine der oben aufgeführten Aminoschutzgruppen oder Acyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten
R15 Phenyl oder Naphthyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Nitro oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist oder - geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy oder durch einen Rest der Formel (CH3)3N⊕Cl⊝ substituiert ist
L und L' gleich oder verschieden sind und ein
Sauerstoff oder ein Schwefelatom bedeuten
W einen Rest der Formel R16'-SO2, R22R23N-SO2 oder R24R25N-CO bedeutet worin
E die oben angegebene Bedeutung von R1 hat und mit dieser gleich oder verschieden ist und
R22, R23, R24 und R25 die oben angegebene Bedeutung von R18 und R19 haben und mit dieser gleich oder verschieden ist R2 für Wasserstoff, für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Benzyl steht oder im Fall, daß A und B gleichzeitig eine Bindung bedeuten
R1 und R2 gemeinsam mit dem Stickstoffatom
einen der oben aufgeführten literaturbekannten Ringe bilden, n für di e Zah l 1 oder 2 steht
Y für Wasserstoff, für geradkettiges oder
verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Cyclopropyl steht - für eine der oben aufgeführten λminoschutzgruppen steht oder - für einen Rest der Formel -NHR26, -NR27R28
oder -OR 30 steht worin
R26, R27 und R28 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Cyclopropyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, die gegebenenfalls durch Hydroxy, Pyridyl oder Morpholino substituiert sind
R30 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet und deren physiologisch unbedenklichen Salze.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in welcher
A, B, D und E gleich oder verschieden sind und für eine Bindung stehen oder
- für Prolein (Pro), Leucin (Leu), Isoleucin (Ile), Phenylalanin (Phe), Valin (Val), Histidin (His), Alanin (Ala), Lysin (Lys), Tyrosin (Tyr), p-Fluorphenylalanin, p-Cl-Phenylalanin, p-Ni trophenylalanin, 2-Naphthylalanin (2-Nal), 4-Methoxyphenylalanin, (3-Thionaphtenyl )glycin, Homophenylalanin oder O-Benzyl-serin etehen, R1 für Wasserstoff steht oder für tert.-Butoxycarbonyl (Boc), Ethoxycarbonyl, (Etoc), Methoxycarbonyl (Metoc), Benzyloxycarbonyl (Z), Isopropoxycarbonyl, Allyloxycarbonyl (Alloc), Phenoxyacetyl, Acetyl, Pivaloyl, Isovaleroyl, Phenylpropionyl, Tosyl, tert.-Butylsulfonyl oder 3,3- Dimethylpropionyl für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Phenyl oder Naphthyl substituiert ist für einen Rest der Formel
R3-(CH2)a-CO, R3'-(CH=CH)a'-CO,
R4(O)b-(CH2)c-(CH=CH)d-(CR5H)e-(CH2)f-CO,
Figure imgf000031_0001
worin a, a', b, d, e, h und i gleich oder verschieden sind und eine Zahl 0, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 bedeuten, g eine Zahl 1, 2, 3 oder 4 bedeutet, c und f gleich oder verschieden sind und eine Zahl o , 1 oder 2 bedeuten,
R3 und R3 gleich oder verschieden sind und - Phenyl oder Naphthyl bedeuten, die gegebenendurch Fluor, Chlor, Methyl, Nitro oder Methoxy substituiert sind - geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, die gegebenenfalls durch Phenyl oder Naphthyl substituiert sind - Morpholino, Pyridyl oder Piperidinyl bedeuten R4 und R10 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Naphthyl bedeuten, wobei letztere gegebenenfalls durch Fluor, Chlor , Ni tro , Methyl oder Methoxy substi tuiert sind
R5 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet R6 Fluor, Chlor oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet m die >NH-Gruppe oder ein Sauerstoffatom bedeutet
R7 und R8 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten R9 Phenyl oder Naphthyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy substituiert ist - Morpholino, Pyridyl oder Piperidinyl bedeutet - Hydroxy oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls bis zu 2fach durch Hydroxy oder durch einen Rest der Formel
Figure imgf000033_0001
- einen Rest der Formel R16-SO2- oder R17-CO
bedeutet worin
R16 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenyl oder Naphthyl substituiert ist - Morpholino, Piperidinyl oder Pyridyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Benzyl substituiert ist B17 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenyl oder Naphthyl substituiert ist - Morpholino, Pyridyl oder Piperidinyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Methyl oder Benzyl substituiert ist - eine Gruppe der Formel -NR18R19 bedeutet worin
R18 und R19 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Phenyl, Hydroxy, Pyridyl, Morpholino, Piperidinyl, Methoxy, Ethoxy, Dimethylamino oder einen Rest der Formel
Figure imgf000034_0001
substituiert ist oder
R18 und R19 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Morpholino oder Piperidinylring bilden
R13 geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Hydroxy bedeutet - Morpholino, Pyridyl oder Piperidinyl bedeutet - geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenyl oder Naphthyl substituiert ist, das seinerseits durch Fluor, Chlor oder Nitro substituiert sein kann - eine Gruppe der Formel -NR18 'R19 bedeutet worin
R18 und R19' die oben angegebene Bedeutung von R18 und R19 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind R14 Wasserstoff oder die Gruppe -NR20R21 bedeutet worin
R20 und R21 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, eine der oben aufgeführten Aminoschutzgruppen oder Acyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten
R15 Phenyl oder Naphthyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Nitro, Methyl oder Methoxy substituiert ist geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy oder durch einen Rest der Formel (CH3)3N⊝Cl⊝ substituiert ist
L und L'gleich oder verschieden sind und ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom bedeuten
W einen Rest der Formel R16'-SO2-, R22R23N-SO2- oder R24R25N-CO bedeutet, worin
R16' die oben angegebene Bedeutung von R16 hat und mi t dieser gleich oder verschieden ist und R22, R23 und R25 die oben angegebene Bedeutung von R18 und R19 haben und mit dieser gleich oder verschieden ist
R2 für Wasserstoff, für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Benzyl steht n für die Zahl 1 oder 2 steht
Y für Wasserstoff, für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen - für eine der oben aufgeführten Aminoschutzgruppen steht oder
- für einen Rest der Formel -NHR26,
-NR27R28 oder -OR30 steht worin
R26, R27 und R28 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Cyclopropyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, die gegebenenfalls durch Hydroxy, Pyridyl oder Morpholino substituiert sind R30 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet und deren physiologisch unbedenklichen Salze. Die Gruppe der Formel
Figure imgf000038_0001
besitzt drei asymmetrische Kohlenstoffatome, die unabhängig voneinander in der R- oder S-Konfiguration vorliegen können. Bevorzugt liegt diese Gruppierung in der 5R, 3S, 4S-Konfiguration, 5R, 3R, 4S-Konfiguration, 5S, 3S, 4S-Konfiguration oder 5S, 3R, 4S-Konfiguration vor, besonders bevorzugt in der 5R, 3S, 4S- oder 5S, 3S, 4S-Konfiguration vor. Ebenso wird die Gruppierung als Isomerengemi sch eingesetzt.
Stereoisomerengemische, insbesondere Diastereomerengemieche, können in an eich bekannter Weise, z.B. durch fraktionierte Kristallisation oder Chromatographie in die einzelnen Ieomere getrennt werden. Racemate können in an sich bekannter Weise, z.B. durch Überführung der optischen Antipoden in Diastereomere, gespalten werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen
Formel (I)
Figure imgf000039_0001
in welcher
R1 , A, B, R2, n, D, E und Y die oben angegebene Bedeutung haben erhält man, indem man
[A] Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
Figure imgf000039_0002
in welcher
D, E, R2 und Y die oben angegebene Bedeutung haben und
Z - für eine Aminoschutzgruppe steht zunächst durch Abspaltung die Gruppe Z nach üblichen Methoden in λmine überführt und diese anschließend mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
Figure imgf000040_0001
in welcher und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, und
Z' die oben angegebene Bedeutung von Z hat und mit dieser gleich oder verschieden ist, unter Aktivierung der Carbonsäure nach üblichen Methoden in inerten Lösemitteln zu Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia)
Figure imgf000041_0001
in welcher
Z', R2, n, D, E und X die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt, die Schutzgruppe Z' nach üblicher Methode abspaltet und in einem weiteren Schritt mit Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) R1 - A - B OH (IV) in welcher R1, A und B die oben angegebene Bedeutung haben, gegebenenfalls unter der oben erwähnten Carbonsäureaktivierung kondensiert, und gegebenenfalls die entsprechenden Ester nach üblicher Methode verseift, oder zunächst die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) und (IV) nach der oben angegebenen Methode umsetzt und anschließend mit den Verbindungen der allgemeinen Formel (II) eine weitere Peptidknüpfung anschließt oder indem man
[B] Verbindungen der allgemeinen Formel (Ib)
Figure imgf000042_0001
in welcher
A, B, R1 , R2, n, D und E die oben angegebene Bedeutung haben und
Y' für Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Benzyloxy steht, nach üblicher Methode zunächst zu den entsprechenden Säuren verseift und in einem weiteren Schritt in Anwesenheit von Hilfsstoffen mit Aminen der allgemeinen Formel (V) oder (VI)
H2NR' (V) oder HNR'R" (VI) in welcher
R, R' und R" gleich oder verschieden sind und dem unter Y aufgeführten Bedeutungsumfang der jeweiligen Aminogruppierungen entsprechen kondensiert, oder indem man [C] entweder Verbindungen der allgemeinen Formel (Ic)
Figure imgf000043_0002
in we l cher
A, B, R1, R2 und n die oben angegebene Bedeutung haben, und
R33 für Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder
Benzyl steht, oder Verbindungen der allgemeinen Formel (Id)
Figure imgf000043_0001
in welcher
Z', n, R2 und R33 die oben angegebene Bedeutung haben, zunächst zu den entsprechenden Säuren nach üblicher Methode verseift und anschließend mit dem Bruchstück der allgemeinen Formel (VII)
D-E-Y (VII), in welcher
D, E und Y die oben angegebene Bedeutung haben, in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit von Hilfsstoffen, umsetzt, und im Fall der Verbindungen der allgemeinen Formel (Id) in einem nächeten Schritt nach der unter Verfahren [A] beschriebenen Methode unter schrittweiser λbepaltung der jeweiligen Schutzgruppe Z' mit Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) oder (IVa) R1-A-0H (IVa) oder R1-A-B-OH (IV) in welcher
R1, A und B die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt, und den Substituenten Y gegebenenfalls nach üblichen Methoden, beispielsweise durch Substitution, derivatisiert.
Das Syntheseschema kann durch folgendes Reaktionsschema beispielhaft belegt werden:
Figure imgf000045_0001
Figure imgf000046_0001
Figure imgf000047_0001
Figure imgf000048_0001
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist auch nach weiteren üblichen Varianten des beschriebenen Verfahrens durchgeführt worden (vgl. z.B. Houben-Weyls "Methoden der organischen Chemie" XV/1 und 2; M. Bodanszky, A. Bodanszky in "The Practia Cl of Peptide Synthesis", Springer Verlag, Berlin, 1984; George R. Pettit in "Synthetic Peptidee", Volume 4, Elsevier Scientific Publishing Company, Amsterdam-Oxford-New York, 1976;
E. Gross und J. Meienhofer (Editors) in "The Peptides", Vol. 1-3, Academic Press, New York-London-TorontoSydney-San Francisco, 1981; M. Bodanszky in "Frinciples of Peptide Syntheseis", Springer Verlag, Berlin-Heidelberg-New York-Tokyo, 1984; R. Uhmann und K, Radscheit, Offenlegungsschrift, DE 3 411 244 AI) oder auch nach der "Solid-Phase-Methode", wie sie beispieleweise von M.
Bodanszky, A. Bodanszky in "The Practice of Peptide Syntheeis", Springer-Verlag, Berlin, 1984, oder
G. Barany, R.B. Merrifield in "Solid-Phase Peptide
Synthesis" aus "The Peptides", Vol. 2, S. 3-254, edited by E. Gross, J. Meienhofer, Academic Press, New York- London-Toronto-Sydney-San Francisco (1980) beschrieben wird.
Als Lösemittel eignen sich bei den Verfahrensvarianten [A], [B] und [C] die üblichen inerten Lösemittel, die sich unter den jeweils gewählten Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören Wasser oder organische Lösemittel wie Diethylether, Glykolmono- oder -dimethylether, Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Cyclohexan oder Erdölfraktionen oder Halogenkohlenwasserstoffe wie MethylenChlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenwasserstoffe oder Aceton, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Essigester, Pyridin, Triethylamin oder Picolin.
Ebenso ist es möglich, Gemieche der genannten Lösemittel zu verwenden.
Bevorzugt sind Tetrahydrofuran, Methylenchlorid, Dimethylformamid und Essigester.
Üblicherweise werden die Verfahrensvarianten [A], [B] und [C] in Gegenwart geeigneter Löse- bzw. Verdünnungsmittel, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Hilfsstoffes oder Katalysators in einem Temperaturbereich von -80°C bis 300°C, bevorzugt von -30°C bis +30°C bei normalem Druck durchgeführt. Ebenso ist es möglich, bei erhöhtem oder erniedrigtem Druck zu arbeiten. Als aktivierte Carboxylgruppe eignen sich bei den Verfahrensvarianten [A], [B] und [C] beispielsweise Carbonsäureazide (erhältlich z.B. durch Umsetzung von geschützten oder ungeschützten Carbonsäurehydraziden mit salpetriger Säure, deren Salzen oder Alkylnitriten (z.B. Isoamylnitrit),
oder ungesättigte Ester, insbesondere Vinylester, (erhältlich z.B. durch Umsetzung eines entsprechenden
Esters mit Vinylacetat), Carbamoylvinylester (erhältlich z.B. durch Umsetzung einer entsprechenden Säure mit einem Isoxazoliumreagenz), Alkoxyvinylester (erhältlich z.B. durch Umeetzung der entsprechenden Säuren mit Alkoxyacetylenen, bevorzugt Ethoxyacetylen),
oder Amidinoester z.B. N,N'- bzw. N,N-disubstituierte
Amidinoester (erhältlich z.B. durch Umsetzung der ent sprechenden Säure mit einem N,N'-disubsituierten Carbodiimid (bevorzugt Dicyclohexylcarbodiimid, Diieopropylcarbodiimid oder N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimidhydrochlorid) oder mit einem N,N-disubstituierten Cyanamid,
oder Arylester, insbesondere durch elektronenziehende Substituenten substituierte Phenylester, z.B. 4-Nitrophenyl-, 4-Methylsulfonylphenyl-, 2,4,5-Trichlorphenyl-, 2,3,4,5,6-Pentachlorphenyl-, 4-Phenyldiazophenylester (erhältlich z.B. durch Umsetzung der entsprechenden Säure mit einem entsprechend substituierten Phenol, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Kondensationsmittels wie z.B. N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, Diisopropylcarbodiimid, N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodi imidHydrochlorid, Isobutyl chloroformat, Propanphosphonsäureanhydrid), Benzotriazolyloxytris(dimethylamino)-phosphoniumhexafluorphosphat,
oder Cyanmethylester (erhältlich z.B. durch Umsetzung der entsprechenden Säure mit Chloracetonitri 1 in Gegenwart einer Base),
oder Thioester, insbesondere Nitrophenylthioester (erhältlich z.B. durch Umsetzung der entsprechenden Säure mit Nitrothiophenolen, gegebenenfal ls in Gegenwart von Kondensationsmitteln wie N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, Diisopropylcarbodiimid, N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid, Isobutylchloroformat, Propanphosphonsäureanhydrid, Benzotriazolyloxytris
(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat),
oder Amino- bzw. Amidoester (erhältlich z.B. durch
Umsetzung der entsprechenden Säure mit einer N-Hydroxyamino- bzw. N-Hydroxyamido-Verbindung, insbesondere N- Hydroxy-succinimid, N-Hydroxypiperidin, N-Hydroxy-phthalimid, N-Hydroxy-5-norbornen-2,3-dicarbonsäureimid oder 1-Hydroxybenzotriazol, gegebenenfalls in Anwesenheit von Kondensationsmitteln wie N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, Diisopropylcarbodiimid oder N-(3-Dimethylaminopropyl)- N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid, Isobutylchloroformat oder n-Propanphosphonsäureanhydrid),
oder Anhydride von Säuren, bevorzugt symmetrische oder unsymmetrische Anhydride der entsprechenden Säuren, insbesondere Anhydride mit anorganischen Säuren (erhältlich z.B. durch Umsetzung der entsprechenden Säure mit Thionylchlorid, Phosphorpentoxid oder Oxalylchlorid), oder Anhydride mit Kohlensäurehalbderivaten z.B. Kohlensäureniederalkylhalbester (erhältlich z.B. durch Umsetzung der entsprechenden Säure mit Halogenameisensäureniedrigalkylestern, z.B.Chlorameisensäuremethylester,
-ethylester, -propylester, -isopropylester, -butylester oder -isobutylester oder mit 1-Niedrigalkoxycarbonyl-2-niedrigalkoxy-1,2-dihydro-chinolin, z.B. 1-Methoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydrochinolin),
oder Anhydride mit Dihalogenphosphorsäuren (erhältlich z.B. durch Umsetzung der entsprechenden Säure mit
Phosphoroxychlorid),
oder Anhydride mit Phosphorsäurederivaten oder Phosphorigsäurederivaten, (z.B. Propanphosphonsäureanhydrid, H. Wissmann und H.J, Kleiner, Angew. Chem. Int. Ed. 19, 133 (1980))
oder Anhydride mit organischen Carbonsäuren (erhältlich z.B. durch Umeetzung der entsprechenden Säuren mit einem gegebenenfalls substituierten Niederalkan- oder Phenylalkancarbonsäurehalogenid, insbesondere Phenyl essigsäure, Pivalinsäure- oder TrifluoressigsäureChlorid),
oder Anhydride mit organischen Sulfonsäuren (erhältlich z.B. durch Umsetzung eines Alkalisalzes einer entsprechenden Säure mit einem Sulfonsäurehalogenid, insbesondere Methan-, Ethan-, Benzol- oder Toluolsulfonsäurechlorid),
oder symmetrische Anhydride (erhältlich z.B. durch
Kondensation entsprechender Säuren, gegebenenfalls in Gegenwart von Kondensat ionsmi tteln wie N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, Diisopropylcarbodiimid, N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid
Isobutylchloroformat, Propanphσsphonsäureanhydrid oder Benzotriazolyloxy-tris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat. Reaktionsfähige cyclische Amide sind insbesondere Amide mit fünfgliedrigen Heterocyclen mit 2 Stickstoffatomen und gegebenenfalls aromatischem Charakter, bevorzugt Amide mit Imidazolen oder Pyrazolen (erhältlich z.B.
durch Umsetzung der entsprechenden Säuren mit N,N'-Carbonyldiimidazol oder - gegebenenfalls in Gegenwart von Kondensat ionsmi tteln wie z.B. N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Diisopropylcarbodiimid, N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid, Isobutylchloroformat, Propanphosphonsäureanhydrid, Benzotriazolyloxy-tris(dimethylamino)phosphonium-hexafluorphosphat- mit z.B. 3,5-Dimethyl-pyrazol, 1,2,4-Triazol oder Tetrazol.
Als Hilfsstoffe werden bevorzugt Kondensationsmittel eingesetzt, die auch Basen sein können, insbesondere wenn die Carboxylgruppe als Anhydrid aktiviert vorliegt. Bevorzugt werden hier die üblichen Kondensationsmittel wie Carbodiimide z.B. N,N'-Diethyl-, N,N-'Dipropyl-, N,N'-Diisopropyl-, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N-(3-Dimethylaminoisopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid, oder Carbonylverbindungen wie Carbonyldiimidazol, oder 1,2-Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-1,2-oxazolium-3-sulfat oder 2-tert-Butyl-5-methyl-isoxazolium-perchlorat, oder Acylaminoverbindungen wie 2-Ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydrochinolin, oder Propanphosphonsäureanhydrid, oder Isobutylchloroformat, oder Benzotriazolyloxy-tris (dimethylamino)phosphonium-hexafluorophosphat, und als Basen Alkalicarbonate z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat oder -hydrogencarbonat, oder organische Basen wie Trialkylamine z.B. Triethylamin, N-Ethylmorphol in, N-Methylpiperidin oder Diisopropylethylamin eingesetzt.
Die Abspaltung der Aminoschutzgruppe erfolgt in an sich bekannter Weise unter sauren oder basischen Bedingungen, oder reduktiv durch katalytische Hydrierung beispielsweise mit Pd/C in organischen Lösemitteln wie Ethern, z.B. Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder Alkoholen z.B. Methanol, Ethanol oder Isopropanol.
Die Verseifung der Carbonsäureester erfolgt nach üblichen Methoden in einem der oben aufgeführten Lösemittel, indem man die Ester mit üblichen Basen behandelt, wobei die zunächst entstehenden Salze durch Behandeln mit Säure in die freien Carbonsäuren überführt werden können. Als Basen eignen sich für die Verseifung die üblichen anorganischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide oder Erdalkal ihydroxide wie beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Bariumhydroxid, oder Alkalicarbonate wie Natrium- oder Kaliumcarbonat oder Natriumhydrogencarbonat, oder Alkalialkoholate wie Natriumethanolat, Natriummethanolat, Kaliumethanolat, Kaliummethanolat oder Kalium-tert.butanolat. Besonders bevorzugt werden Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid eingesetzt.
Die Verseifung wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +100°C, bevorzugt von +20°C is +80°C durchgeführt.
Im allgemeinen wird die Verseifung bei Normaldruck durchgeführt. Es ist aber auch möglich, bei Unterdruck oder bei Überdruck zu arbeiten (z.B. von 0,5 bis 5 bar).
Bei der Durchführung der Verseifung wird die Base im allgemeinen in einer Menge von 1 bis 3 mol, bevorzugt von 1 bis 1,5 mol bezogen auf 1 mol des Esters eingesetzt. Besonders bevorzugt verwendet man molare Mengen der Reaktanden.
Die Abspaltung der Ester kann ebenfalls nach üblicher Methode mit Säuren, wie beispielsweise Chlorwaeserstoffsäure oder Trifluoressigsäure im Fall der tert.-Butylester oder durch Hydrogenolyse im Fall von Benzylestern erfolgen. Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (II), (IV), (IVa) und (VII) sind an sich bekannt oder können nach üblichen Methoden der Peptidchemie aufgebaut werden, indem man durch Umsetzung eines entsprechenden Bruchstücks bestehend aus einer oder mehreren Aminosäuregruppierungen, mit einer freien, gegebenenfalls in aktivierter Form vorliegenden Carboxylgruppe mit einem komplementierenden Bruchstück, bestehend aus einer oder mehreren Aminosäuregruppierungen, mit einer Aminogruppe, gegebenenfalls in aktivierter Form, herstellt, und diesen Vorgang gegebenenfalls so oft mit entsprechenden Bruchstücken wiederholt, bis man die gewunschten Peptide der allgemeinen Formeln (II), (IV), (IVa) und (VII) hergestellt hat, anschließend gegebenenfalls Schutzgruppen abspaltet oder gegen andere Schutzgruppen austauscht.
Hierbei können zusätzliche reaktive Gruppen, wie z.B. Amino- oder Hydroxygruppen, in den Seitenketten der Bruchstücke gegebenenfalls durch übliche Schutzgruppen geschützt werden [vgl, Houben-Weyl, Eugen Müller,
Methoden der organischen Chemie, Band XV/1 und Band XV/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974],
Die Umsetzung mit Aminen der Formeln (V) und (VI) erfolgt im allgemeinen in einem der oben aufgeführten inerten Lösemitteln, in Anwesenheit einer der oben aufgeführten Basen, bevorzugt in Triethylamin und
Methylenchlorid bei einer Temperatur von -40°C bis
0°C bei, bevorzugt bei -20°C und Normaldruck, Im allgemeinen setzt man 1 bis 5, bevorzugt 1,5 bis 1 mol Amin, bezogen auf 1 mol des Reaktionspartners, ein. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
Figure imgf000057_0001
in welcher n und Z' die oben angegebene Bedeutung haben, sind größtenteils neu und können dann hergestellt werden, indem man
Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII)
Figure imgf000057_0002
in welcher n die oben angegebene Bedeutung hat, mit einem einführenden Reagenz, wie beispielsweise (Z'-O-CO)2O, Z'-O-CO-Cl oder (Z'-O-CO)-O-N-succinimid, die Aminoschutzgruppe Z' nach der oben beschriebenen Methode [A] in inerten Lösemitteln in Anwesenheit einer Base, bevorzugt im Gemisch Dioxan/Wasser mit Natriumhydroxid oder in Dioxan mit Triethylamin in einem Temperaturbereich von 0°C bis +50°C, bevorzugt bei Raumtemperatur und Normaldruck, umsetzt und im Fall, daß R2 = H, nach üblicher Methode alkyliert. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia) und (Ib) sind neu und werden nach der unter Verfahren [A] und [B] beschriebenen Methode dargestellt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (Id) eind ebenfalls neu und können hergestellt werden, indem man
Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
Figure imgf000058_0001
in welcher
Z', R2 und n die oben angegebene Bedeutung haben, mit Verbindungen der allgemeinen Formel (IX)
Figure imgf000058_0002
in welcher
Z, R2 und R33 die oben angegebene Bedeutung haben, unter Abspaltung der Schutzgruppe Z, umsetzt. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IX) sind bekannt [vgl, Boger et al., J. Med. Chem. 28, 1779 -1790 (1985)].
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden [M.P. Mertes, A.A. Ramsey, J. Med. Chem. 12, 342 (1969)].
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (Ic) sind ebenfalls neu und werden durch Umsetzung der Verbindungen der Formel (III), (IV) und (IX) nach der unter Verfahren [A] beschriebenen üblichen Peptidkupplungsmethode hergestellt.
Die Amine der allgemeinen Formel (V) und (VI) sind bekannt [vgl, G.C. Barrett, Chemistry and Hell Chemistry of the Amino Acids, Chapman and Hell, New York, London, 1988 und EP-A2 0278 158].
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen eine kreislaufbeeinflussende Wirkung und können deshalb in Arzneimittel zur Behandlung des Blutdrucks und der Herzinsuffizienz eingesetzt werden.
In vitro Test
Die inhibitorische Stärke der erfindungsgemäßen Peptide gegen endogenes Renin vom Humanplasma wird in vitro be stimmt. Gepooltes Humanplasma wird unter Zusatz von Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA) als Antikoagulanz erhalten und bei -20°C gelagert. Die Plasmareninaktivität (PRA) werden als Bildungsrate von Angiotensin I aus endogenem Angiotensinogen und Renin nach Inkubation bei 37° C bestimmt. Die Reaktionslösung enthält 150 μl Plasma, 3 μl 6,6%ige 8-Hydroxychinolinsulfatlösung, 3 μl luftige Dimercaprol lösung und 144 μl Natriumphosphatpuffer (0,2 M; 0,1% EDTA; pH 5,6) mit oder ohne den erfindungsgemäßen Stoffen in verschiedenen Konzentrationen. Das pro Zeiteinheit gebildete Angiotensin I wird mit einem Radioimmunoassay (Sorin Biomedica, Italien) bestimmt. Die prozentuale Inhibition der Plasmareninaktivität wird berechnet durch Vergleich der hier beanspruchten Substanzen. Der Konzentrationsbereich, in dem die hier beanspruchten Substanzen eine 50% Inhibition der Plasmareninaktivität zeigen, liegen zwischen 1016 bis 10-11 M. Beispielhaft seien folgende Wirkdaten angegeben:
Bsp. Nr. IC50 [M]
1 3,2 × 10-6
10 2,4 × 10-8
11 1,9 × 10-10
12 1,6 × 10-8
14 6,0 × 10-8
15 6,0 × 10-8
17 3,8 × 10-8
18 5,6 × 10-9
21 1,3 × 10-8 Bsp. Nr. IC50 [M]
23 1,5 × 10-7
24 2,0 × 10-9
25 2,0 × 10-8
26 9,5 × 10-9
27 6,6 × 10-7
30 9,0 × 10-10
31 3,3 × 10-8
32 4,1 × 10-9
33 2,3 × 10-8
35 4,0 × 10-8
36 1,6 × 10-8
38 2,1 × 10-8
39 8,6 × 10-9
40 6,8 × 10-9
41 6,0 × 10-9
42 9,0 × lO'9
43 5,6 × 10-9
46 1,1 × 10-6
49 5,0 × 10-9
51 1,3 × 10-10
52 1,1 × 10-10
53 2,7 × 10-10
54 1,4 × 10-9
55 5,5 × 10-11
56 6,5 × 10-11
57 8,2 × 10-10
60 1,2 × 10-9
61 4,0 × 10-10
63 1,7 × 10-8
66 1,4 × 10-8
67 3,5 × 10-8 Bsp. Nr. IC50 [M]
68 2,3 × 10 -9
69 3,6 × 10 -7
71 3,3 × 10 -8
72 2,0 × 10 -8
73 4.3 × 10 -9
74 5.0 × 10 -11
75 5,4 × 10 -10
76 5«6 × 10 -11
78 1.1 × 10 -8
79 1,0 × 10 -8
80 2,6 × 10 -7
83 6.2 × 10 -9
84 2,2 × 10 -9
85 1,4 × 10 -10
86 9,8 × 10 -10
88 9,8 × 10 -7
89 5.4 × 10 -8
94 3,4 × 10 -8
Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überführt werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht, toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösungsmittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90-Gew,-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d.h. in Mengen die ausreichend sind, um den angegebenen, Dosierungsspiel zu erreichen. Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lδsungsmi tteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z.B. im Fall der Benutzung von Waser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lδsungsmittel als
Hilfslösungsmittel verwendet werden können.
Als Hilfsstoffe seien beispielsweise aufgeführt:
Wasser, nicht-toxische organische Lösungsmittel, wie Paraffine (z.B. Erdδlfraktionen), pflanzliche Öle (z.B. Erdnuß/Sesamöl), Alkohole (z.B: Ethylalkohol, Glycerin), Trägeretoffe, wie z.B. natürliche Gesteinsmehle (z.B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide), eynthetische Gesteinsmehle (z.B. hochdisperse Kieselsäure, Silikate), Zucker (z.B. Rohr-, Milch- und Traubenzucker), Emulgiermittel (z.B. Polyoxyethylen-Fettsäure-Ester), Polyoxyethylen-Fettalkohol-Ether (z.B. Lignin, Sulfitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumsulfat).
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral oder parenteral, insbesondere perlingual oder intravenös. Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie Natriumeitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im
Falle wäßriger Suspensionen können die Wirkstoffe außer den obengenannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden. Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.
Im allgemeinen hat es eich als vorteilhaft erwieeen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,001 bis
1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,01 bis 0,5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0,01 bis 30 mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht,
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht des Versuchstieres bzw. der Art der Applikation, aber auch aufgrund der Tierart und deren individuellem Verhalten gegenüber dem Medikament bzw. deren Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehrere Einzelgaben über den Tag zu verteilen. Für die Applikation in der Humanmedizin ist der gleiche Dosierungsspielraum vorgesehen. Sinngemäß gelten hierbei auch die obigen Ausführungen,
Erklärungen zum experimentellen Teil:
DC-Systeme:
Stationäre Phase Merk DC-Fertigplatten Kieselgel 60 F-254, 5 × 10 cm, Schichtdicke 0,25 mm, Art.-Nr. 5719.
Mobile Phasen (im Test als "DC-System")
I : CH2Cl2/MeOH 9:1
II : CH2Cl2/MeOH 95:5
III : NH3/CH2Cl2/MeOH 0,2:9:1
IV : HOAc/CH2Cl2/MeOH 0,2:9:1
V : Eisessig/n-Butanol/H2O 1:3:1
VI : EtOAc /n-Hexan 2:1
VII : EtOAc/n-Hexan 1:3
VIII: EtOAc /n-Hexan 1:1
IX : CH2Cl2/MeOH 98:2
X : CH2Cl2/MeOH 7:3
XI : CH2Cl2
HPLC-Systeme:
HPLC-System I : Säule Merck Lichrosorb® RP-8, 250-4,
10 μm, Kat.-No. 50318
HPLC-System II : Säule Merck Lichroeorb® RP-18, 250-4,
10 μm, Kat.-Np. 50334 Verzeichnis der benutzten Abkürzungen
1. allgemeine analytische Methoden
DC Dünnschichtchromatographie
GC Gaschromatographie
HPLC Hochdruckflüssigkeitschromtographie
SC Säulenchromatographie
NMR Kernspinresonanzspektroskopie
(Protonen)
MS Massenspektrometrie (Elektronenstoßionisation)
(+)FAB-MS Fast-atomic-bombardement-Massenspektrometrie, positive Ionen, Matrixsubstanz: m-Nitrobenzylalkohol
MS-DCI Massenspektrometrie, chemische
Ionisation
2. Aminosäuren
Im allgemeinen erfolgt die Bezeichnung der Konfiguration durch das Vorausstellen eines L bzw. D vor der Aminosäureabkürzung, im Fall des Racemats durch ein D,Lwobei zur Vereinfachung bei L-Aminosäuren die Konfigurationsbezeichnung unterbleiben kann und dann nur im Fall der D-Form bzw. des D,L-Gemisches explizierte Bezeichnung erfolgt. a) natürliche Aminosäuren
Ala L-Alanin
Arg L-Arginin
Asn L-Asparagin
Asp L-Asparaginsäure
Cys L-Cystein
Gin L-Gluthamin
Glu L-Gluthaminsäure
Gly L-Glycin
Hi s L-Hist idin
He L- Iso l euc in
Leu L-Leuc in
Lys L-Lysin
Met L-Methionin
Orn L-Orni thin
Phe L-Phenyl al an in
Ser L-Ser in
Sar L-Sarcosin (N-Methylglycin)
Thr L-Threonin
Trp L-Tryptophan
Tyr L-Tyrosin
Val L-Valin b) unnatürliche Aminosäuren D- oder L-Nal(1) D- oder L-(1-Naphthyl)alanin
D- oder L-Nal(2) D- oder L-(2-Naphthyl)alanin
D- oder L-Phe(2NO2) D- oder L-(2-Nitrophenyl)alanin
D- oder L-Phe(3NO2) D- oder L-(3-Nitrophenyl)alanin
D- oder L-Phe(4NO2) D- oder L-(4-Nitrophenyl)alanin D- oder L-Phe(2NH2) D- oder L-(2-Aminophenyl)alanin D- oder L-Phe(3NH2) D- oder L-(3-Aminophenyl)alanin D- oder L-Phe(4NH2) D- oder L-(4-Aminophenyl)alanin D- oder L-Phe(3,4-Cl2) D- oder L-(3,4-Dichlorphenyl)alanin
D- oder L-Phe(4i) 4i0D0
D- oder L-Phg D- oder L-Phenylglycin
D- oder L-Pyr(2) D- oder L-(2-Pyridyl)alanin
D- oder L-Pyr(3) D- oder L-(3-Pyridyl)alanin
D- oder L-Pyr(4) D- oder L-(4-Pyridyl)alanin
D- oder L-Trz(l) D- oder L-(1-Triazolyl)alanin D- oder L-Phe(OCH3) D- oder L-(4-Methoxyphenyl)alanin
Phe(OMe)
3. Aktivierungsgruppen
HOBT 1-Hydroxybenzotriazol
HOSU N-Hydroxysuccinimid
4. Kupplungsreagenzien
DCC Dicyclohexylcarbodiimid
DPPA Diphenylphosphorylazid
PPA n-Propanphosphonsäureanhydrid
BOP Benzotriazolyloxy-tris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat 5. Reagentien
NEM N-Ethylmorpholin
NMM N-Methylmorpholin
TEA Triethylamin
TFA Trifluoressigsäure 6 . Lösungsmi t te l
HOAc Essigsäure
DMF Dimethylformamid
EtOAc Essigsäureethylester
MeOH Methanol
EtOH Ethanol
THF Tetrahydrofuran
DMSO Dirnethylsulfoxid
HMPT Hexamethylphosphorsäuretriamid
7. Schutzgruppen
Boc Tert-Butoxycarbonyl
Z Benzyloxycarbonyl
DNP Dinitrophenyl
Fmoc 9-Fluorenylmethoxycarbonyl
OEt Ethylester
OMe Methylester
8. Sonstige
DCU N,N ' -Dicyclohexylharnstoff
Ausgangsverbindungen
Beispiel I
N-tert.-Butoxycarbonyl-L-isoleucin-(2-picolyl)amid
Figure imgf000071_0001
Zu einer Lösung von 100 g (0,432 mol) N-tert.-Butoxycarbonyl-L-Isoleucin und 46,72 g (0,432 mol) 2-Picolylamin in 1 1 Methylenchlorid gibt man bei 0°C 419,13 ml (3,024 mol) Triethylamin. Man läßt 10 Minuten rühren, kühlt auf -20°C (Trockeneis/Aceton) und tropft bei dieser Temperatur 365 ml (0,561 mol) einer 50%igen
Lösung von Propanphosphonsäureanhydrid in Methylenchlorid (Hoechst AG) hinzu. Der Ansatz wird 1 Stunde bei -20°C weitergerührt und über Nacht auf Raumtemperatur gebracht. Die Reaktionsmischung wird nacheinander 3 mal mit je 300 ml 5%ige Natriumhydrogencarbonatlosung, 3 mal mit je 300 ml Pufferlösung pH 4 (Merck, Art. -Nr. 9435) und schließlich 2 mal mit je 300 ml gesättigter Kochsalzlösung ausgeschüttelt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird durch Verrühren mit Diethylether kristallisiert, abgesaugt und dann aus Diisopropylether/ n-Hexan umkristallisiert.
Ausbeute: 85,9 g (61,8% der Theorie)
DC-System II: Rf = 0,35
DC-System III : Rf = 0,49
DC-System IV: Rf = 0,57 Beispiel II
L-Isoleucin-(2-picolyl)amid-Dihydrochlorid
Figure imgf000072_0001
40 g (0,124 mol) der Verbindung aus Beispiel I werden mit 250 ml 4 N Salzsäure (Gas) in Dioxan versetzt und unter Eiskühlung gerührt. Die Suspension wird durch Zugabe von 10 ml Methanol in Lösung gebracht. Nach Abreaktion (DC-Kontrolle) engt man am Rotationsverdampfer ein. Nach mehrmaliger Koevaporation mit Diethylether wird das Rohprodukt mit Diethylether verrührt, abgesaugt und im Exsikkator über Kaliumhydroxid getrocknet.
Ausbeute: 37,2 g (100% der Theorie)
DC-System III: Rf = 0,30
Beispiel III
N-tert.-Butoxycarbonyl-4S-amino-3S-hydroxy-5-cyclohexylpentanoyl-L-isoleucin-(2-picolyl)amid
Figure imgf000072_0002
13,2 g (41,8 mmol) N-tert.-Butoxycarbonyl-4S-amino-3S-hydroxy-5-cyclohexyl-pentasäure [J. Boger et al., J. Med. Chem, 28, 1779 (1985)] und 13,5 g (46 mmol) der Verbindung aus Beispiel II werden mit 420 ml Methylenchlorid versetzt. Die Suspension wird durch Zugabe von 31 ml (230 mmol) Triethylamin in Lösung gebracht und auf -20°C gekühlt (Aceton/Trockeneis). Unter Rühren tropft man bei dieser Temperatur 39 ml einer 50%igen Lösung von Propanphosphonsaureanhydrid in Methylenchlorid hinzu und läßt den Ansatz über Nacht auf Raumtemperatur kommen. Das Methylenchlorid wird am Rotationsverdampfer abgezogen und der Rückstand in 400 ml Essigester aufgenommen. Die organische Phase wird nacheinander 1 mal mit 200 ml gesättigter Natriumhdyrogencarbonatlösung, 2 mal mit je 200 ml Pufferlösung pH 7 (Merck, Art. -Nr. 9439) und 4 mal mit je 200 ml vollentsalztem Wasser gewaschen. Die Pufferlösungen werden mit je 100 ml Essigester zurückextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden 2 mal mit je 500 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer auf ein Volumen von etwa 125 ml eingeengt. Die Lösung wird mit 125 ml n Hexan versetzt und über Nacht in den Kühlschrank (5°C) gestellt. Das auskristallisierte Produkt wird abgesaugt, mit wenig kaltem Essigester/n-Hexan 1:1 nachgewaschen und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 17,2 g (79% der Theorie)
MS-DCI; m/z 519 (M+H)
DC-System III: Rf = 0,48
DC-System IV: Rf = 0,63
DC-System V : Rf = 0,48
HPLC-System II: Rt = 6,02 Min Beispiel IV
4S-Amino-3S-hydroxy-5-cyclohexyl-pentanoyl-L-isoleucin- (2-picolyl)amid Dihydrochlorid
Figure imgf000074_0001
16 g (30,8 mmol) der Verbindung aus Beispiel III werden unter Eiskühlung mit 160 ml 4N Salzsäure (Gas) in Dioxan versetzt. Die Suspension wird durch Zugabe von 5 ml Methanol in Lösung gebracht. Nach Abreaktion (DC-Kontrolle) engt man am Rotationsverdampfer ein. Nach mehrmaliger Koevaporat ion mit Diethylether wird das Rohprodukt mit Diethylether verrührt, abgesaugt und im Exsikkator über Kaliumhydroxid getrocknet.
Ausbeute : 16,56 g (95% der Theorie)
MS-DCI: m/z 419 (M+H)
DC-System III: Rf = 0,35
Beispiel V
N-tert.-Butoxycarbonyl-2-R,S-amino-2-[2-(1,3-dithiolano)]essigsäure
Figure imgf000075_0001
19,9 g (0,11 mol) 2-Amino-2-R,S-2-[2-(1,3-dithiolano)]-essigsaure CM.P. Mertes, A.A. Ramsey, J. Med Chem. 12, 342 (1969)] werden in 100 ml Dioxan gelöst und mit 6,6 g (0,16 mol) Natriumhydroxid und 29 g (0,13 mol) Di-tert.- Butylcarbonat versetzt, Man läßt über Nacht bei Raumtemperatur rühren und zieht das Dioxan am Rotationsverdampfer ab. Die Mischung wird mit 200 ml Wasser aufgefüllt und mit Ether mehrmals extrahiert. Die basische wäßrige Phase wird mit Salzsäure auf pH 3 gestellt und mehrmale mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Ausbeute: 18,1 g (60,6% der Theorie)
MS-DCI: m/z 280 (M+H); m/z 297 (M+NH4)
DC-System IV: Rf = 0,55
Herstellungsbeispiele Allgemeine Formel (I)
Beispiel 1
N-tert.-Butoxycarbonyl-2-R,S-amino-2-[2-(1,3-dithiolano)]-acetyl-4S-amino-3S-hydroxy-5-cyclohexyl-pentanoyl-L-isoleucin-(2-picolyl)amid
Figure imgf000076_0001
4,4 g (15,7 mmol) der Verbindung aus Beispiel V und 7,3 g (15 mmol) der Verbindung aue Beispiel IV werden mit 20 ml Methylenchlorid und 18,3 ml (105 mmol) Diisopropylethylamin vesetzt. Die Lösung wird gerührt und auf -20°C gekühlt (Trockeneis/Aceton). Man tropft bei dieser Temperatur 11,7 ml einer 50%igen Lösung von Propanphosphorsaureanhydrid in Methylenchlorid (Hoechst AG) hinzu und läßt den Ansatz über Nacht auf Raumtemperatur kommen. Das Methylenchlorid wird am Rotationsverdaunpfer abgezogen und der Rückstand in Essigester aufgenommen. Die organische Phase wird je 3 mal mit gesättigter
Natriumhydrogencarbonatlösung, Pufferlösung pH 4 (Merck, Artikel-Nr. 9435) und gesättigter Kochsalzlösung ausgeschüttelt, über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und am Hochvakuum getrocknet. Ausbeute: 9 g (79,8% der Theorie)
(+) FAB-MS: m/z 680 (M+H); m/z 686 (M+Li)
DC-System XII: Rf = 0,59
DC-System IV : Rf = 0,67
HPLC-System II: Rt = 6,16 min Beispiel 2
2-R,S-Amino-2-[2-(1,3-dithiolano)]-acetyl-4S-amino-3S-hydroxy-5-cyclohexyl-pentanoyl-L-isoleucin-(2-picolyl)-amid Dihydrochlorid
Figure imgf000077_0001
9 g (13,24 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1 werden unter Eiskühlung mit 150 ml 4N Salzsäure in Dioxan versetzt und 4 Stunden gerührt. Das Dioxan/Salzsäure-Gemisch wird am Rotationsverdampfer abdestilliert. Das nach mehrmaliger Koevaporation mit Diethylether erhaltene Produkt wird abgesaugt, mit Diethylether nachgewaschen und im Exsikkator über Kaliumhydroxid getrocknet.
Ausbeute: 8,6 g (100% der Theorie)
(+) FAB-MS: m/z 580 (M+H); m/z 602 (M+Na).
DC-System III: Rf = 0,38 (Isomer A)
Rf = 0,33 (Isomer B)
DC-System IV : Rf = 0,21 Beispiel 3
Figure imgf000078_0001
N-tert.-Butoxycarbonyl-2-R,S-amino-2-[2-(1,3-dithiolano)]-acetyl-4S-amino-3S-hydroxy-5-cyclohexylpentansäuremethylester
Die Titelverbindung wird analog Beispiel 1 durch Propanphosphonsäureanhydridkopplung aus 2,2 g (7,8 mmol) der Verbindung aus Beispiel V und 2,4 g (6,5 mmol) 4-S-Amino-3S-hydroxy-5-cyclohexylpentansäuremethylester Hydrochlorid [erhältlich durch Veresterung der 4S-λmino3S-hydroxy-5-cyclohexylpentansäure (J. Boger et al., J. Med. Chem. 28, 1779 (1985) bzw. R.F. Schuda et al., J. Org. Chem 1988, 53, 873-875) mit Diazomethan und Fällung als Hydrochlorid] und nachfolgender Kieselgelchromatographie erhalten.
Ausbeute: 3,6 g (88 % der Theorie)
DC-System IV : Rf = 0,88 ) Isomere nicht
HPLC-System II : Rf = 7,06 min ) unterscheidbar
(+) FAB-MS : m/z 497 (M+Li); m/z 441 m/z 397 Be i sp ie l 4
2-R,S-Amino-2-[2-(1,3-dithiolano)]-acetyl-4S-amino-3S-hydroxy-5-cyc lohexylpentansäuremethylester Hydrochlorid
Figure imgf000079_0001
Die Titelverbindung wird analog Beispiel 2 durch Abspaltung der Boc-Schutzgruppe aus 3,5 g (7,1 mmol) der Verbindung aus Beispiel 3 erhalten Ausbeute: 3,0 g (100% der Theorie)
DC-System III: Rf = 0,40 (Isomer A)
Rf = 0,34 (Isomer B)
DC-System IV : Rf = 0,21
(+) FAB-MS: m/z 391 (M+H); m/z 397 (M+Li).
Beispiel 5
2-R-Amino-2-[2-(1,3-dithiolano)]-acetyl-4S-amino-3S-hydroxy-5-cyclohexylpentansäure-methylester
Figure imgf000079_0002
Die Titelverbindung wird durch chromatographische Trennung der Isomerenmischung aus dem Beispiel 4 an Kieselgel 60 (Merck, Art. -Nr. 9385) 0,040 - 0,063 mm (230 - 400 mesh) mit einem Stufengradienten aus Methylenchlorid/Methanol 25 %iger wäßriger Ammoniaklösung
(100/0/0,2; 99/1/0,2; 98/2/0,2; 97/3/0,2; 95/5/0,2;
9/1/0,2) getrennt.
Die Detektion erfolgt bei 214 nm« die Fraktionskontrolle dünnschicht- und hochdruckflüssigkeitschromatographisch.
Zuerst eluiert das R-Isomere (Beispiel 5), dann das S- Isomere.
Analytische Daten:
DC-Systen III: Rf = 0,40
(+) FAB-MS: m/z = 391 (M+H); m/z 397 (M+Li).
Beispiel 6
Methyl N-tert.-Butoxycarbonyl-2-R-Amino-2-[2-(1,3-dithiolano)]-acetyl-4S-amino-3S-hydroxy-5-cyclohexylpentanoate
Figure imgf000080_0001
Die Titelverbindung wird analog Beispiel V durch Umsetzung der Verbindung aus dem Beispiel 5 mit Di-tert.-butylcarbonat mit Triethylamin als Hilfsbase und Dioxan als Lösungsmittel erhalten. Die Reaktionsmischung wird mit Wasser und 1 N Salzsäure verdünnt und mit Methylchlorid extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird durch Flash-Chromatographie (Kieselgel/Dichlormethan) gereinigt.
Analytische Daten:
DC-System IV : Rf = 0,88
HPLC-System II: Rf = 7,06 min
(+) FAB-MSJ m/z 497 (M+Li). Beispiel 7
N-tert.-Butoxycarbonyl-2-R-Amino-2-[2-(1,3-dithiolano)]-acetyl-4S-amino-3S-hydroxy-5-cyclohexyl-pentansäure
Figure imgf000081_0001
Die Titelverbidnungen wird durch basische Verseifung analog Beispiel 16 aus 2,1 g (4,28 mmol) der Verbindung aus dem Beispiel 6 und Standardaufarbeitung erhalten. Ausbeute: 195 g (95,6 % der Theorie)
DC-System IV: Rf = 0,57
(+) FAB-MS: m/z 477 (M+H), m/z 421, m/z 377.
Beispiel 8
2-R-Amino-2-[2-(1,3-dithiolano)]-acetyl-4S-amino-3S- hydroxy-5-cyclohexyl-pentanoyl-L-isoleucin-(2- picolyl)amide
Figure imgf000082_0001
Die Titelverbindung wird analog Beispiel 5 auegehend vom R,S-Gemisch der Verbindung aus dem Beispiel 2 durch Chromatographie erhalten. Zuerst eluiert das R-(Beispiel 8) dann das S-Isomere.
Analvtische Daten:
DC-System III : Rf = 0,38
(+) FAB-MS: m/z 580 (M+h), m/z 602 (M+Na)
Beispiel 9
N-tert.-Butoxycarbonyl-L-(4-Methoxy)-phenylalanyl-{2-R,S-amino-2-[2-(1,3-dithiolano)]-acetyl-4S-amino-3S-hydroxy-5-cyclohexyl-pentanoyl-L-isoleucin-(2-picolyl)amid
Figure imgf000083_0001
0,6 g (0,95 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2 und 364 mg (1,2 mmol) N-tert.-Butoxycarbonyl-L-(4-Methoxy)-phenylalanin (Biesendorf Biochemicals) werden mit 20 ml Methylenchlorid und 1,2 ml (6,6 mmol) Di isopropylethylamin vesetzt. Die Lösung wird gerührt und auf -20°C gekühlt (Trockeneis /Aceton), Man tropft bei dieser
Temperatur 860 ml (1,3 mmol) einer 50%igen Lösung von Phosphonsäureanhydrid in Methylenchlorid (Hoechst AG) hinzu und läßt den Ansatz über Nacht auf Raumtemperatur kommen. Man gitb 20 ml Methylenchlroid hinzu und
schüttelt 3 mal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlosung, 3 mal mit Pufferlδsung pH 7 (Merck, Artikel-Nr. 9439) und einmal mit halbgeeättigter Kochsalzlösung aus. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und am Hochvakuum getrocknet.
Rohausbeute: 60 mg
DC-System I Rf = 0,59 (Isomer A)
Rf = 0,56 (Isomer B)
HPLC-System II: Rt = 11,77 min (Isomer A)
Rt = 10,49 min (Isomer B)
(+) FAB-MS: m/z 857 (M+H); m/z = 879 (M+Na). Beispiel 10 und Beispiel 11
N-tert.-Butoxycarbonyl-L-(4-Methoxy)phenylalanyl-{2- S-amino-2-[2-(1,3-dithiolano)]-acetyl-4S-amino-3S- hydroxy-5-cyclohexylpentanoyl-L-isoleucin-(2-picolyl)- amid (Beispiel 10)
N-tert.-Butoxycarbonyl-L-(4-Methoxy)phenylalanyl-{2- R-amino-2-[2-(1,3-dithiolano)]-acetyl-4S-amino-3S- hydroxy-5-cyclohexylpentanoyl-L-isoleucin-(2-picolyl)- amid (Beispiel 11)
Figure imgf000084_0001
Die Titelverbindung wird durch chromatographiβche Trennung des Gemisches aus dem Beispiel 9 (600 mg) an
Kieselgel 60 (Merck, Art.-Nr. 9385) 0,040 - 0,063 mm (230 -400 mesh) mit einem Stufengradienten aus Methylenchlorid/Methanol (100/0; 99/1; 98/2; 97/3; 95/5; 9/1) getrennt. Die Detektion erfolgt bei 214 nm, die Fraktionskontrolle dunnschicht- und hochdruckflüssigkeitschromatographisch. Zuerst eluiert das Beispiel 10
(Isomer A, S-Isomer), dann das Beispiel 11 (Isomer B, R-Isomer). Nach Vereinigung und Abrotieren der Lösemittel erhält man:
150 mg der Verbindung aus Beispiel 10 (Isomer = S)
10 mg der Verbindung aus Beispiel 10 und Beispiel 11 (Mischfraktion aus A und B)
160 mg der Verbindung aus Beispiel 11 (Isomer B = R)
Analytische Daten zu Beispiel 10 Isomer A
DC-System I : Rf = 0,59
HPLC-System II : Rf = 11,77 min
(+) FAB-MS: m/z 857 (M+H); m/z + 879 (M+Na)
Analvtische Daten zu Beispiel 11 Isomer B
DC-System I : Rf = 0,56
HPLC-System II : Rf = 10,49 min
(+) FAB-MS: m/z 857 (M+H); m/z 879 (M+Na)
Beispiel 12
L-(4-Methoxy)phenylalanyl-{2-R,S-amino-2-[2-(1,3- dithiolano)]}acetyl-4S-amino-3S-hydroxy-5-cyclohexylpentanoyl-L-isoleucin-(2-peicolyl)amide
Figure imgf000085_0001
Die Titelverbindung wird analog Beispiel 2 durch Abspaltung der Boc-Schutzgruppe aus einer Mischung der Verbindungen der Beispiele 10 und 11 erhalten.
Analytische Daten:
DC-System III: Rf = 0,42;
Rr = 0,38
Beispiel 13 L-(4-Methoxy)phenylalanyl-{2-R-amino-2-C2-(1,3- dithiolano)]}acetyl-4S-amino-3S-hydroxy-5-cyclohexylpentanoyl-L-isoleucin-(2-picolyl)amide
Figure imgf000086_0001
Die Titelverbindung wird analog Beispiel 2 durch Abspaltung der Boc-Schutzgruppe aus der Verbindung des Beispieles 11 erhalten. Analytische Daten:
(+) FAB-MS: m/z 757 (M+H) Beispiel 14 und Beispiel 15
N-tert.-Butoxycarbonyl-L-(4-Methoxy)phenylalanyl-{2-S-amino-2-[2-(1,3-dithiolano)]}-acetyl-4S-amino-3S-hydroxy-5-cyclohexylpentansäuremethylester
(Beispiel 14)
N-tert.-Butoxycarbonyl-L-(4-Methoxy)phenylalanyl-{2-R-amino-2-[2-(1,3-dithiolano)]-acetyl-4S-amino-3S-hydroxy-5-cyclohexylpentansäuremethylester
(Beispiel 15)
Figure imgf000087_0001
Die Titelverbindungen werden analog Beispiel 10 und Bei spiel 11 ausgehend von 1,9 g (6,3 mmol) N-tert.-Butoxycarbonyl-L-(4-methoxy)phenylalanin (Bissendorf, Biochemicals) und 2,4 g (5,7 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4 erhalten. Analvtische Daten Isomer A (Beispiel 14)
DC-System II : Rf = 0,58
HPLC-System II : Rf = 12,33 min
(+) FAB-MS: m/z 668 (M+H)
Analvtische Daten Isomer B (Beispiel 15)
DC-System II : Rf = 0,56
HPLC-System II : Rf = 11,25 min
(+) FAB-MS: m/z 668 (M+H)
Beispiel 16
N-tert.-Butoxycarbonyl-L-(4-Methoxy)phenylalanyl-{2- R,S-amino-2-[2-(1,3-dithiolano)]}-acetyl-4S-amino-3S-hydroxy-5-cyclohexylpentansäure (Beispiel 16)
Figure imgf000088_0001
790 mg (1,18 mmol) eines Gemisches der Verbindungen aus Beispiel 14 und Beispiel 15 werden in 5 ml Dioxan/Wasser 1/1 suspendiert, mit 283 μl (1,5 eq) 6N NaOH versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird mit 1N HCl auf pH 3 gestellt und vom Dioxan abrotiert Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser nachgewaschen und über KOH in Exsiccator getrocknet.
Ausbeute: 560 mg (84 % der Theorie) DC-System I : Rf = 0,18
DC-System II : Rf = 0,05
DC-System III : Rf = 0,82
(+) FAB-MS: m/z = 660 (M+Li)
Beispiel 17 und Beispiel 18
N-tert.-Butoxycarbonyl-L-(4-Methoxy)phenylalanyl-{ 2-S-amino-2-[2-(1,3-dithiolano)]}-acetyl-4S-amino-3S-hydroxy-5-cyclohexylpentanoyl-N-(2-morpholinoethyl)amid (Beispiel 17)
N-tert.-Butoxycarbonyl-L-(4-Methoxy)phenylalanyl-{2-R-amino-2-[2-(1,3-dithiolano)]}-acetyl-4S-amino-3S-hydroxy-5-cyclohexylpentanoyl-N-(2-morpholinoethyl)amid (Beispiel 18)
Figure imgf000089_0001
Die Titelverbindungen werden analog Beispiel I durch PPA-Kopplung der Verbindung aus dem Beispiel 16 und λminoethylmorpholin als Aminkomponente hergestellt. Das Rohprodukt wird säulenchromatographisch getrennt, wobei eine Mischfraktion aus den Beispielen 17 und 18 auftritt (analog Beispiel 10 und Beispiel 11), zuerst eluiert Isomer A (Beispiel 17), dann Isomer B (Beispiel 18).
Analytische Daten Isomer A (Beispiel 17)
DC-System I : Rf = 0,47
HPLC-System II : Rf = 10,36 min
(+) FAB-MS: m/z 766 (M+H)
Analytische Daten Isomer B (Beispiel 18)
DC-System I : Rf = 0,44
HPLC-System II: Rf = 9,96 min
(+) FAB-MS: m/z 766 (M+H) Beispiel 19
N-tert.-Butoxycarbonyl-2-R-amino-2-[2-(1,3-dithiolano)]- acetyl-4S-amino-3S-hydroxy-5-cyclohexylpentanoyl-2S- methyl)butylamid
Figure imgf000090_0001
Zu einer Lösung von 650 mg (1,36 mmol) der Verbindung aus dem Beispiel 7 in 30 ml Dichlormethan gibt man unter Rühren 483 μl (3 eq ; 4,1 mmol) 2-S-Methyl-butylamin, 1,2 ml (5 eq; 6,8 mmol) Di-isopropylethyl-amin und
- nach Abkühlen auf -10°C - 1,2 ml (1,3 eq ) einer
50 %igen Lösung von Propanphosphonsäure-anhydrid in Methylenchlorid (Hoechst AG, Aldrich). Der Ansatz wird über Nacht auf Raumtemperatur kommen lassen, mit 20 ml Dichlormethan aufgefüllt und je 3 x mit ges. Natriumbicarbonat lösung, 5 % Kaliumhydrogensulfat und ges. Kochsalzlösung ausgeschüttelt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und durch
Säulenchromatographie an Kieselgel (analog Beispiel 10 und Beispiel 11) gereinigt.
Ausbeute: 460 mg (62 % der Theorie)
DC-System I : Rf = 0,52
HPLC-System II : Rf = 13,38 min
(+) FAB-MS: m/z 546 (M+H)
Beispiel 20
2-R-Amino-2-[2-(1,3-dithiolano)]-ace-tyl-4S-amino-3S-hydroxy-5-cyclohexylpentanoyl-(2S-methyl)-butylamidHydrochlorid
Figure imgf000091_0001
Die Titelverbindung wird analog Beispiel 2 durch AbSpaltung der Boc-Schutzgruppe aus 4,20 mg (0,77 mmol) der Verbindung aus Beispiel 19 erhalten.
Ausbeute: 350 mg (94 % der Theorie) DC-System III : Rf = 0,41
(+) FAB-MS : m/z 446 (M+H).
Beispiel 21
N-(3-Phenyl)propionyl-{2-R-Amino-2-[2-(1,3-dithiolano)]-acetyl-4S-amino-3S-hydroxy-5-cyclohexylpentanoyl-(2S-methyl)-butylamid
Figure imgf000092_0001
100 mg (207 μmol) der Verbindung aus dem Beispiel 20 werden in 10 ml Dichlormethan gelδst und nacheinander unter Rühren mit 303 μl (1,74 mmol) Diisopropylethylamin und schließlich 27,4 μl (249 μmol) 3-Phenylpropionsäurechlorid versetzt. Der Ansatz wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, mit Ether aufgefüllt und abgesaugt. Der Rücketand wird analog Bei spiel 10 und 11 chromatographiert. Ausbeute: 63 mg (53 % der Theorie)
DC-System III : Rf = 0,69
HPLC-System II : Rf = 11,19 min
(+) FAB-MS: m/z 578 (M+H).
Tabelle 1
Beispiele 22 - 43 Die in Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen werden durch Propanphosphonsäureanhydridkopplung der entsprechenden Säuren mit der Verbindung aus dem Beispiel 8 erhalten (analog Beispiel 1). Alle Verbindungen werden nach
Standardaufarbeitung chromatographisch gereinigt (analog Beispiel 10 und 11). Die angesetzten Säuren bzw. -derivate sind entweder kommerziell erhältlich oder werden nach bekannten Methoden dargestellt.
Figure imgf000094_0001
Figure imgf000095_0001
Figure imgf000096_0001
Figure imgf000097_0001
Figure imgf000098_0001
Tabe l l e 2
Beispiele 44 - 46
Die in Tabelle 2 aufgeführten Beispiele werden nach bekannten Methoden durch Umsetzung der Verbindung aus dem Beispiel 8 mit den käuflichen Iso- bzw. Isothiocyanaten (Aldrich) in Dichlormethan mit Diisopropylethylamin als Hilfsbase, Standardaufarbeitung und Chromatographie erhalten (Analog Beispiel 10 und 11).
Figure imgf000100_0001
Tabelle 3
Beispiele 47 - 69
Die in Tabelle 3 aufgeführten Verbindungen werden durch Propanphosphonsäureanhyridkopplung der entsprechenden Säuren X-OH mit der Verbindung aus dem Beispiel 8 erhalten (analog Beispiel 9). Alle Verbindungen werden nach Standardaufarbeitung chromatographisch gereinigt (analog Beispiel 10 und 11). Die angesetzten Säuren X-OH sind bekannt oder werden nach bekannten Methoden aus den entsprechenden Estern X-OR (R = Me, Et, Bzl) durch basische Verseifung hergestellt (siehe Herstellungsbeispiele).
Im speziellen werden die Säuren X-OH der Beispiele 47 und 48 analog EP 0 399 556 A dargestellt. Die Ester für die Säuren X-OH der Beispiele 49 bis 59 werden durch Umsetzen des Isocyanates mit den entsprechenden Aminen und/oder Alkoholen nach bekannten Methoden dargestellt. Die Säure des Beispieles 60 wird analog Harada et al., J. Org. Chem. 1990, 55, 1679-82 hergestellt. Die Säuren X-OH der Beispiele 61 bis 63 sind aus den entsprechenden α-Bromestern bzw. analog M. Kanamato et al., Chemistry Express, Vo. 2, No. 1, pp 17-20 (1987) erhältlich. Die Säuren der Beispiele 64 bis 67 sind aus den entsprechenden Acetamidomalonesteraddukten durch partielle Verseifung, Umsetzung des Produktes mit den jeweiligen Aminen und erneute Verseifung der Amide nach bekannten Methoden erhältlich. Die Säure des Beispiels 69 wird analog EP 412 350 A hergestellt.
Figure imgf000102_0001
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Figure imgf000108_0001
Beispiele 70 - 73
Die in Tabelle 4 aufgeführten Verbindungen werden durch Propanphosphonsäureanhydridkopplung der entsprechenden Säuren mit der Verbindung aus dem Beispiel 12 erhalten (analog Beispiel 9). Alle Verbindungen werden nach Standardaufarbeitung chromatographisch gereinigt (analog Beispiel 10 und 11). Die angeeetzten Säuren bzw. -derivate sind entweder kommerziell erhältlich oder werden nach bekannten Methoden dargestellt.
Figure imgf000110_0001
Beispiele 74 - 76
Die in Tabelle 5 aufgeführten Verbindungen werden durch Propanphosphonsäureanhydridkopplung der entsprechenden Säuren mit der Verbindung aus dem Beispiel 13 erhalten (analog Beispiel 9). Alle Verbindungen werden nach Standardaufarbeitung chromatographisch gereinigt.
Die angesetzten Säuren bzw. -derivate eind entweder kommerziell erhältlich oder werden nach bekannten Methoden dargestellt.
Die Verbindung aus dem Beispiel 75 wird aus der Verbindung des Beispieles 74 durch basische Verseifung erhalten (analog Beispiel 16).
Figure imgf000112_0001
Beispiele 77 - 88
Die in Tabelle 6 aufgeführten Verbindungen werden durch Propanphosphonsäureanhydridkopplung der entsprechenden Säuren mit der Verbindung aus dem Beispiel 8 erhalten (analog Beispiel 9). Alle Verbindungen werden nach Standardaufarbeitung chromatographisch gereinigt.
Die angesetzten Säuren bzw. -derivate sind entweder kommerziell erhältlich oder werden nach bekannten Methoden dargestellt.
Die Verbindung aus dem Beispiel 80 wird aus dem Beispiel 78 durch Abspaltung der Boc-Schutzgruppe erhalten (analog Beiepiel 2).
Die Verbindung aus dem Beispiel 81 wird aus dem Beispiel 80 durch Umsetzen mit Phenylessigsäure/Propanphosphonsäureanhydrid erhalten (analog Beispiel 9) Die Verbindung aus dem Beispiel 86 wird aus dem Beispiel 82 analog Beispiel 80 erhalten.
Die Verbindung aus dem Beispiel 88 wird durch Umsetzung dee Beispiels 8 mit p-Tolyl-sulfonylchlorid/Triethylamin in Dichlormethan und Standardaufarbeitung erhalten.
Figure imgf000114_0001
Figure imgf000115_0001
Figure imgf000116_0001
Beispiele 89 bis 93
Die in Tabelle 7 aufgeführten Verbindungen werden aus der Verbindung des Beispiels 16 durch Propanphosphonsäureanhydridkopplung mit den entsprechenden Aminen, nach Standardaufarbeitung und nachfolgender Chromatographie erhalten (analog Beispiel 17 und 18).
Figure imgf000118_0001
Beispiel 94
Das in Tabelle 8 aufgeführte Beispiel wird analog Beispiel 9 durch Propanphosphonsäureanhydridkopplung der Verbindung aus dem Beispiel 5 mit PhenylpropionsäureChlorid (analog Beispiel 21) Standardaufarbeitung und Chromatographie erhalten.
Figure imgf000120_0001

Claims

Patentansprüche
Peptide der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000121_0001
in welcher
A, B, D und E gleich oder verschieden sind und - für eine Bindung stehen oder - für eine natürliche oder unnatürliche Aminosäure stehen, die gegebenenfalls durch eine Aminoschutzgruppe substituiert ist, R1 für Wasserstoff steht oder - für eine typische Aminoschutzgruppe steht - für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist - für einen Rest der Formel
R3-(CH2)a-CO, R3'-(CH=CH)a'-CO,
R4(O)b-(CH2)c-(CH=CH)d-(CR5H)e-(CH2)f-CO,
Figure imgf000121_0002
Figure imgf000122_0001
worin a, a', b, d, e, h und i gleich oder verschieden sind und eine Zahl 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 bedeuten, g eine Zahl 1, 2, 3, 4 oder 5 bedeutet, c und f gleich oder verschieden sind und eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeuten,
R3 und R3 gleich oder verschieden sind und
Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Halogen, Nitro, Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen substituiert ist - geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, die gegebenenfalls durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert sind - einen 5- bis 7-gl iedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen aus der Reihe N, S oder 0 und deren N-Oxide bedeuten R4 und R10 gleich oder verschieden sind und - Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Halogen, Nitro oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen substituiert ist
R5 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet
R6 Halogen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu
8 Kohlenstoffatomen bedeutet m die >NH-Gruppe, ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder die SO2-Gruppe
bedeutet R7 und R8 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten
R9 Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Halogen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen substituiert ist - einen 5- bis 7-gliedrigen, geeättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit bis 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O oder S und dessen N-Oxide bedeutet - Hydroxy oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls bis zu zweifach durch Hydroxy oder durch Acyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder durch Pyrrolidinyl, das am Stickstoff durch eine Aminoschutzgruppe gegebenenfalls substituiert ist, substituiert ist - einen Rest der Formel R16-S(O)1 oder
R17-CO bedeutet worin 1 eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet R16 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist oder - einen 5- bis 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, 0 oder S und dessen Oxide bedeutet, der gegebenenfalls durch Benzyl substituiert ist
R 17 geradketti•ges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist - einen 5- bis 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der
Reihe N, O oder S bedeutet, der gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Benzyl subetituiert ist oder eine Gruppe der Formel -NR18R19 bedeutet worin
R18 und R19 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Hydroxy,
Phenyl, einen 5- bis 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, S oder O, Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen,
(C1-C6)-Dialkylamino, quarternäre Ammoniumsalze oder durch einen Rest der Formel
Figure imgf000126_0001
substituiert ist
oder R18 oder R19 Cycloalkyl mit 3 bis
8 Kohlenstoffatomen bedeuten
oder
R18 oder R19 den Rest der Formel
Figure imgf000126_0002
oder R18 und R19 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7-gl iedrigen, gesättigten oder ungesättigten
Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O oder S bi lden
R11 und R12 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder eine Aminoschutzgruppe bedeuten
R13 geradkettiges oder verzweigtes
Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Hydroxy bedeuten oder - einen 5- bis 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, S oder O bedeutet oder - geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits durch Halogen oder Nitro substituiert sein kann oder - eine Gruppe der Formel -NR18'R19' bedeutet
worin R18' und R19 die oben angegebene Bedeutung von R18 und R19 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind
R14 Wasserstoff oder die Gruppe -NR20R21 bedeutet worin
R20 und R21 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, eine Aminoschutzgruppe oder Acyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten
R15 Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch
Halogen, Nitro-oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch
Hydroxy oder durch quarternäre
Ammoniumsalze substituiert ist L und L' gleich oder verschieden sind und ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatσm bedeuten
W einen Rest der Formel R16 -SO2-,
R22R23-N-SO2- oder R24-R25-N-CO- bedeutet worin
R16' die oben angegebene Bedeutung von R16 hat und mit dieser gleich oder verschieden ist und R22, R25, R24 und R25 die oben angegebene Bedeutung von R1 8 und R19 haben und mit dieser gleich oder verschieden ist R2 für Wasserstoff, für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder für Benzyl steht oder im Fall, daß A und B gleichzeitig eine Bindung bedeuten R1 und R2 gemeinsam mit dem Stickstoffatom folgende Ringe ausbilden
Figure imgf000130_0001
Figure imgf000131_0001
wobei jeweils die dort angegebenen Definitionen gelten n für die Zahl 1 oder 2 steht Y für Wasserstoff, für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, für Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen steht oder
- für eine Aminoschutzgruppe steht oder
- für einen Rest der Formel -NHR26, NR27R28, S(O)k(NH)r-R29 oder -OR30 steht
R26, R27 und R28 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, die gegebenenfalls mehrfach durch Hydroxy, geschütztes Hydroxy, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Carboxy, Sulfo, Phenyl, oder durch einen 5-bis 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O oder S oder durch C1-C8-Dialkylamino, C1-C6-Dihydroxydialkylamino oder durch einen Rest der Formel
—CH2-C6H4-CH2-NH2
Figure imgf000132_0001
oder
Figure imgf000132_0002
substituiert sind oder
R27 und R28 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen gesättigten oder ungesättigten 5- bis 7-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe O, S oder N bilden, der gegebenenfalls durch Benzyl eubstituiert ist k die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet r die Zahl 0 oder 1 bedeutet
R29 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 KohlenStoffatomen, Benzyl, oder Aryl mit
6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Methyl substituiert ist, oder im Fall, daß r die Zahl 0 bedeutet R30 einen über N gebundenen 5- bis 7- gliedrigen gesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der
Reihe N, O oder S bedeutet
oder
R30 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Alkoxycarbonyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Halogen oder durch gerad kettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann oder einen Rest der Formel
Figure imgf000134_0001
bedeutet worin
R31 und R32 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist und ihre physiologisch unbedenklichen Salze.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, in welcher
A, B, D und E gleich oder verschieden sind und
- für eine Bindung stehen - für Prolein (Pro), Leucin (Leu), Isoleucin (Ile), Phenylalanin (Phe), Glycin (Gly), Valin (Val), Histidin (His), Alanin (Ala), Lysin (Lys), Tryptophan (Trp), Tyrosin (Tyr), p-F- Phenylalanin, p-Cl-Phenylalanin, p-Nitrophenylalanin, 1- oder 2-Naphthylalanin (1-Nal, 2-Nal), 4-Methoxyphenylalanin, (3-Thionaphtenyl )glycin, Homophenylalanin oder O- Benzyl-serin stehen,
R1 für Wasseretoff steht oder für tert.-Butoxycarbonyl (Boc), Ethoxycarbonyl, (Etoc),
Methoxycarbonyl (Metoc), Benzyloxycarbonyl (Z), Allyloxycarbonyl (Alloc), Isopropoxycarbonyl, Isopentoxycarbonyl (= 3,3-Dimethylpropoxycarbonyl), N-Fluorenyloxyicarbonyl (F-Moc), Phenoxyacetyl, Acetyl, Formyl,
Pivalolyl, Isovaleroyl, Phenylacetyl,
Phenylpropionyl, Cinnamoyl, 3,3-Dimethylpropionyl, Toluylsulfonyl, Phenylsulfonyl oder tert.-Butyl-Sulfonyl steht - für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Phenyl oder Naphthyl substituiert ist - für einen Rest der Formel
R3-(CH2)a-CO, R3'-(CH=CH)a -CO,
R4(O)b-(CH2)c-(CH=CH)d-(CR5H)e-(CH2)f-CO,
Figure imgf000136_0001
worin a, a', b, d, e, h und i gleich oder verschieden sind und eine Zahl 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 oder 7 bedeuten, g eine Zahl 1, 2, 3, 4 oder 5 bedeutet, c und f gleich oder verschieden sind und eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeuten, R3 und R3 ' gleich oder verschieden sind und - Phenyl oder Naphthyl bedeuten, die
gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind - geradkettiges oder verzweigtes Alkyl,
Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, die gegebenenfalls durch Phenyl oder Naphthyl substituiert eind - Morpholino, Morpholino-N-Oxid, Pyridyl, Pyridyl-N-Oxid, Pyrrolidinyl oder
Piperidinyl bedeuten
R4 und R10 gleich oder verschieden sind und
Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen,
Phenyl oder Naphthyl bedeuten, wobei letztere gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Nitro oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind
R5 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet R6 Fluor, Chlor oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet m die >NH-Gruppe, ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder die SO2-Gruppe
bedeutet
R7 und R8 gleich oder verschieden sind und
Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten
R9 Phenyl oder Naphthyl bedeutet, das
gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6
Kohlenstoffatomen substituiert ist - Morpholino, Morpholino-N-Oxid,
Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Pyridyl oder Pyridyl-N-Oxid bedeutet - Hydroxy oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls bis zu 2fach durch Hydroxy oder durch Acyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch Pyrrolidinyl-(N-BOC) substituiert ist - einen Rest der Formel R16-S(O)1 oder R17-CO bedeutet worin 1 eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet
R16 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenyl oder Naphthyl substituiert ist oder - Morpholino, Morpholino-N-Oxid,
Pyridyl, Pyridyl-N-Oxid,
Pyrrolidinyl oder Piperidinyl bedeutet, die gegebenenfalls durch Benzyl substituiert sind
R17 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenyl oder Naphthyl substituiert ist - Morpholino, Morpholino-N-Oxid,
Pyridyl, Pyridyl-N-Oxid,
Pyrrolidinyl oder Piperidinyl bedeutet, die gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Benzyl substituiert sind oder - eine Gruppe der Formel NR18R19 bedeutet worin
R*8 und R19 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder
geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Phenyl, Pyridyl, Morpholino, Piperidinyl, Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, (C1-C4)- Dialkylamino, - oder einem Rest der Formel
(CH3)3N⊕Cl⊝ oder
Figure imgf000140_0001
substituiert ist oder
R18 oder R19 Cyclopropyl bedeuten oder
R18 und R19 gemeinsam mit dem
Stickstoffatom einen Morpholino oder Piperidinylring bilden R11 und R12 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mi t bi s zu 4 Kohlenstof f atomen oder eine der oben aufgeführten Aminoschutzgruppen bedeuten
R13 geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Hydroxy bedeutet - Morpholino, Pyridyl, Piperidinyl oder
Pyrrolidinyl bedeutet - geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenyl oder Naphthyl substituiert ist, das seinerseits durch Fluor, Chlor oder Nitro substituiert sein kann oder - eine Gruppe der Formel -NR18 R19'
bedeutet worin R18' und R19' die oben angegebene Bedeutung von R18 und R19 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind
R14 Wasserstoff oder die Gruppe -NR20R21
bedeutet worin
R20 und R21 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, eine der oben aufgeführten Aminoschutzgruppen oder Acyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten
R15 Phenyl oder Naphthyl bedeutet, das
gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Nitro oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist oder - geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy oder durch einen Rest der Formel (CH3)3N⊕Cl⊝ substituiert ist
L und L' gleich oder verschieden sind und ein Sauerstoff oder ein Schwefelatom
bedeuten
W einen Rest der Formel R16 -SO 2,
R22R23N-SO2 oder R24R25N-CO bedeutet worin
R16 ' die oben angegebene Bedeutung von
R16 hat und mit dieser gleich oder verschieden ist und R22, R23, R24 und R25 die oben angegebene Bedeutung von R18 und R19 haben und mit dieser gleich oder verschieden ist
R2 für Wasserstoff, für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Benzyl steht oder im Fall, daß A und B gleichzeitig eine
Bindung bedeuten
R1 und R2 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen der in Anspruch 1 genannten Ringe bilden, n für die Zahl 1 oder 2 steht
Y für Wasserstoff, für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Cyclopropyl steht - für eine der oben aufgeführten Aminoschutzgruppen steht oder - für einen Rest der Formel -NHR26,
-NR27R28 oder -OR30 steht worin R26, R27 und R28 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Cyclopropyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, die gegebenenfalls durch Hydroxy, Pyridyl oder Morpholino substituiert sind
R30 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtee Alkyl mit bis zu 8
Kohlenstoffatomen bedeutet und deren physiologisch unbedenklichen Salze.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß
Anspruch 1, in welcher
A, B, D und E gleich oder verschieden sind und für eine Bindung stehen oder - für Prolein (Pro), Leucin (Leu), Isoleucin
(Ile), Phenylalanin (Phe), Valin (Val),
Histidin (His), λlanin (Ala), Lysin (Lys), Tyrosin (Tyr), p-Fluorphenylalanin, p-ClPhenylalanin, p-Nitrophenylalanin, 2-Naphthylalanin (2-Nal), 4-Methoxyphenylalanin, (3- Thionaphtenyl)glycin, Homophenylalanin oder O-Benzyl-serin stehen, R1 für Wasserstoff steht oder für tert.-Butoxycarbonyl (Boc), Ethoxycarbonyl, (Etoc), Methoxycarbonyl (Metoc),
Benzyloxycarbonyl (Z), Isopropoxycarbonyl, Allyloxycarbonyl (Alloc), Phenoxyacetyl, Acetyl, Pivaloyl, Isovaleroyl, Phenylpropionyl, Tosyl, tert.-Butylsulfonyl oder 3,3-Dimethylpropionyl - für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Phenyl oder Naphthyl substituiert ist - für einen Rest der Formel
R3-(CH2)a-CO, R3'-(CH=CH)a'-CO,
R4(0)b-(CH2)c-(CH=CH)d-(CR5H)e-(CH2)f-CO,
Figure imgf000145_0001
o
Figure imgf000146_0001
worin a, a', b, d, e, h und i gleich oder verschieden sind und eine Zahl 0, 1, 2, 3, 4, 5 oder
6 bedeuten, g eine Zahl 1, 2, 3 oder 4 bedeutet, c und f gleich oder verschieden sind und eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeuten, R3 und R3 ' gleich oder verschieden sind und - Phenyl oder Naphthyl bedeuten, die gegebenendurch Fluor, Chlor, Methyl, Nitro oder Methoxy substituiert sind - geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, die gegebenenfalls durch Phenyl oder Naphthyl substituiert sind - Morpholino, Pyridyl oder Piperidinyl
bedeuten R4 und R10 gleich oder verschieden sind und
Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Naphthyl bedeuten, wobei letztere gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Nitro, Methyl oder Methoxy substituiert sind
R5 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet R6 Fluor, Chlor oder geradkettiges oder
verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet m die >NH-Gruppe oder ein Sauerstoffatom bedeutet
R7 und R8 gleich oder verschieden sind und
Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten
R9 Phenyl oder Naphthyl bedeutet, das
gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy substituiert ist - Morpholino, Pyridyl oder Piperidinyl
bedeutet - Hydroxy oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls bis zu 2fach durch Hydroxy oder durch einen Reet der Formel
Figure imgf000148_0001
- einen Rest der Formel R16-SO2- oder
R17-CO bedeutet worin
R16 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenyl oder Naphthyl eubstituiert ist - Morpholino, Piperidinyl oder Pyridyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Benzyl βubetituiert ist
R17 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenyl oder Naphthyl eubstituiert ist
- Morpholino, Pyridyl oder Piperidinyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Methyl oder Benzyl substituiert ist - eine Gruppe der Formel -NR18R19
bedeutet worin R18 und R19 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Phenyl, Hydroxy, Pyridyl, Morpholino,
Piperidinyl, Methoxy, Ethoxy,
Dimethylamino oder einen Rest der Formel
Figure imgf000149_0001
substituiert ist oder
R18 und R19 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Morpholino oder Piperidinylring bilden
R13 geradkettiges oder verzweigtes
Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Hydroxy bedeutet - Morpholino, Pyridyl oder Piperidinyl bedeutet - geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenyl oder Naphthyl substituiert ist, das seinerseits durch Fluor, Chlor oder Nitro substituiert sein kann - eine Gruppe der Formel -NR18'R19' bedeutet worin
R18' und R19 ' die oben angegebene Bedeutung von R18 und R19 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind
R14 Wasserstoff oder die Gruppe -NR20R21 bedeutet worin
R20 und R21 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, eine der oben aufgeführten Aminoschutzgruppen oder Acyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten R15 Phenyl oder Naphthyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Nitro, Methyl oder Methoxy substituiert ist geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy oder durch einen Rest der
Formel (CH3)3N⊕Cl⊝ substituiert ist
L und L'gleich oder verschieden sind und ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom bedeuten W einen Rest der Formel R16'-SO2-,
R22R23N-SO2-oder R24R25N-CO bedeutet, worin R16 ' die oben angegebene Bedeutung von
R16 hat und mit dieser gleich oder verschieden ist und
R22, R23 und R25 die oben angegebene Bedeutung von R18 und R19 haben und mit dieser gleich oder verschieden ist
R2 für Wasserstoff, für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Benzyl steht n für die Zahl 1 oder 2 steht Y für Wasserstoff, für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen - für eine der oben aufgeführten
Aminoschutzgruppen steht oder - für einen Rest der Formel -NHR26, -NR27R28 oder -OR30 steht worin
R26, R27 und R28 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Cyclopropyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, die gegebenenfalls durch Hydroxy, Pyridyl oder Morpholino substituiert sind R30 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet und deren physiologisch unbedenklichen Salze.
4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der
allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000153_0001
in welcher
A, B, D und E gleich oder verschieden sind und - für eine Bindung stehen oder - für eine natürliche oder unnatürliche Aminosäure stehen, die gegebenenfalls durch eine
Aminoschutzgruppe eubstituiert ist,
R1 für Wasserstoff steht oder - für eine typische Aminoschutzgruppe steht - für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder
Acyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist - für einen Rest der Formel
R3-(CH2)a-CO, R3'-(CH=CH)a'-CO,
R4(O)b-(CH2)c-(CH=CH)d-(CR5H)e-(CH2)f-CO,
Figure imgf000153_0002
Figure imgf000154_0001
worin a, a', b, d, e, h und i gleich oder verschieden eind und eine Zahl 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 bedeuten, g eine Zahl 1, 2, 3, 4 oder 5 bedeutet, c und f gleich oder verschieden sind und eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeuten,
R3 und R3 gleich oder verschieden sind und
Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Halogen, Nitro, Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen substituiert ist - geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, die gegebenenfalls durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert sind - einen 5- bis 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen aus der Reihe N, S oder 0 und deren N-Oxide bedeuten R4 und R10 gleich oder verschieden sind und - Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Aryl mit 6 bis 10 KohlenStoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Halogen, Nitro oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen substituiert ist
R5 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet
R6 Halogen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu
8 Kohlenstoffatomen bedeutet m die >NH-Gruppe, ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder die SO2-Gruppe
bedeutet R7 und R8 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten
R9 Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Halogen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen substituiert ist - einen 5- bis 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit bis 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O oder S und dessen N-Oxide bedeutet - Hydroxy oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls bis zu zweifach durch Hydroxy oder durch Acyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder durch Pyrrolidinyl, das am Stickstoff durch eine Aminoschutzgruppe gegebenenfalls substituiert ist, substituiert ist - einen Rest der Formel R16-S(O)1 oder R17- CO bedeutet worin eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet R16 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist oder - einen 5- bis 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O oder S und dessen Oxide bedeutet, der gegebenenfalls durch Benzyl substituiert ist
R17 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist - einen 5- bis 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der
Reihe N, O oder S bedeutet, der gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Benzyl substituiert ist oder eine Gruppe der Formel -NR18R19 bedeutet wor in
R18 und R19 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Hydroxy,
Phenyl, einen 5- bis 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, S oder O, Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, (C1- C6)-Dialkylamino, quarternäre
Ammoniumsalze oder durch einen Rest der Formel
Figure imgf000158_0001
substituiert ist
oder
R18 oder R19 Cycloalkyl mit 3 bis
8 Kohlenstoffatomen bedeuten
oder
R18 oder R19 den Rest der Formel
Figure imgf000158_0002
3 oder R18 und R19 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesätt igten
Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O oder S bi lden R11 und R12 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe bedeuten R13 geradkettiges oder verzweigtes
Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Hydroxy bedeuten oder - einen 5- bis 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, S oder O bedeutet oder - geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits durch Halogen oder Nitro substituiert sein kann oder - eine Gruppe der Formel -NR18'R19' bedeutet worin R18' und R19' die oben angegebene Bedeutung von R18 und R19 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind
R14 Wasserstoff oder die Gruppe -NR20R21 bedeutet worin
R20 und R21 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, eine Aminoschutzgruppe oder Acyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten
R15 Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch
Halogen, Nitro oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch
Hydroxy oder durch quarternäre
Ammoniumsalze substituiert ist L und L' gleich oder verschieden sind und ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom bedeuten
W einen Rest der Formel R16'-SO2-, R22R23-N-SO2- oder R24-R25-N-CO- bedeutet worin
R16 die oben angegebene Bedeutung von R16 hat und mit dieser gleich oder verschieden ist und R22, R25, R24 und R25 die oben angegebene Bedeutung von R18 und R19 haben und mit dieser gleich oder verschieden ist R2 für Wasserstoff, für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder für Benzyl steht oder im Fall, daß A und B gleichzeitig eine Bindung bedeuten R1 und R2 gemeinsam mit dem Stickstoffatom folgende Ringe ausbilden
Figure imgf000162_0001
Figure imgf000163_0001
wobei jeweils die dort angegebenen Definitionen gelten n für die Zahl 1 oder 2 steht Y für Wasserstoff, für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, für Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen steht oder
- für eine Aminoschutzgruppe steht oder
- für einen Rest der Formel -NHR26, NR27R28, S(O)k(NH)r-R29 oder -OR30 steht
R26, R27 und R28 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, die gegebenenfalls mehrfach durch Hydroxy, geschütztes Hydroxy, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenetoffatomen, Carboxy, Sulfo, Phenyl, oder durch einen 5-bis 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O oder S oder durch C1- C8-Dialkylamino, C1-C6-Dibydroxydialkylamino oder durch einen Rest der Formel
-CH2-C6H4-CH2-NH2
Figure imgf000164_0001
oder
Figure imgf000164_0002
substituiert sind oder
R27 und R28 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen gesättigten oder ungesättigten 5- bis 7-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe O, S oder N bilden, der gegebenenfalls durch Benzyl substituiert ist k die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet r die Zahl 0 oder 1 bedeutet
R29 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Benzyl, oder Aryl mit
6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Methyl substituiert ist, oder im Fall, daß r die Zahl 0 bedeutet
R30 einen über N gebundenen 5- bis 7- gliedrigen gesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der
Reihe N, O oder S bedeutet
oder
R30 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Alkoxycarbonyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Halogen oder durch gerad kettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen substituiert eein kann oder einen Rest der Formel
Figure imgf000166_0001
bedeutet worin
R31 und R32 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist und ihre physiologisch unbedenklichen Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man
[A] Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
Figure imgf000166_0002
in welcher
D, E, R2 und Y die oben angegebene Bedeutung haben und Z - für eine Aminoschutzgruppe steht, zunächst durch Abspaltung die Gruppe Z nach üblichen Methoden in Amine überführt und diese anschließend mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
Figure imgf000167_0001
in welcher n und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, und
Z' die oben angegebene Bedeutung von Z hat und mit dieser gleich oder verschieden ist, unter Aktivierung der Carbonsäure nach üblichen Methoden in inerten Lösemitteln zu Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia)
Figure imgf000168_0001
in welcher
Z', R2, n, D, E und X die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt, die Schutzgruppe Z' nach üblicher Methode abspaltet und in einem weiteren Schritt mit
Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
R1 - A - B · OH (IV) in welcher
R1, A und B die oben angegebene Bedeutung haben, gegebenenfalls unter der oben erwähnten
Carbonsäureaktivierung kondensiert, und gegebenenfalls die entsprechenden Ester nach üblicher Methode verseift, oder zunächst die
Verbindungen der allgemeinen Formel (III) und (IV) nach der oben angegebenen Methode umsetzt und anschließend mit den Verbindungen der allgemeinen Formel (II) eine weitere Peptidknupfung anschließt oder indem man
[B] Verbindungen der allgemeinen Formel (Ib)
Figure imgf000169_0001
in welcher
A, B, R1 , R2, n, D und E die oben angegebene
Bedeutung haben und
Y' für Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Benzyloxy steht, nach üblicher Methode zunächst zu den entsprechenden Säuren verseift und in einem weiteren Schritt in Anwesenheit von Hilfsstoffen mit Aminen der allgemeinen Formel (V) oder (VI)
H2NR' (V) oder HNR'R" (VI) in welcher
R, R' und R" gleich oder verschieden sind und dem unter Y aufgeführten Bedeutungsumfang der jeweiligen Aminogruppierungen entsprechen kondensiert, oder indem man [C] entweder Verbindungen der allgemeinen Formel (Ic)
Figure imgf000170_0001
in welcher
A, B, R1, R2 und n die oben angegebene Bedeutung haben, und
R33 für Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Benzyl steht, oder Verbindungen der allgemeinen Formel (Id)
Figure imgf000170_0002
in welcher
Z', n, R2 und R33 die oben angegebene Bedeutung haben, zunächst zu den entsprechenden Säuren nach üblicher Methode verseift und anschließend mit dem Bruchstück der allgemeinen Formel (VII)
D-E-Y (VII), in welcher
D, E und Y die oben angegebene Bedeutung haben, in inerten Lδsemitteln, gegebenenfalls in
Anwesenheit von Hilfestoffen, umsetzt, und im Fall der Verbindungen der allgemeinen Formel (Id) in einem nächsten Schritt nach der unter Verfahren [A] beschriebenen Methode unter schrittweiser Abspaltung der jeweiligen Schutzgruppe Z' mit Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) oder (IVa)
R1-A-OH (IVa) oder R1-A-B-OH (IV) in welcher
R1, A und B die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt, und den Substituenten Y gegebenenfal le nach üblichen Methoden, beispielsweiee durch Substitution, derivati siert.
5. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 zur Verwendung bei der Bekämpfung von Krankheiten.
6. Arzneimittel enthalten mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1,
7. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 gegebenenfalls unter Verwendung von üblichen Hilfs- und Trägerstoffen in eine geeignete Applikationsform überführt.
8. Verbindungen der Formeln (Ia),
Figure imgf000172_0001
in welcher die Substituenten die im Anspruch 4 angegebene Bedeutung besitzen. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen (I) gemäß Anspruch 1 bei der Bekämpfung von Kreislauferkrankungen.
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