ES2632136T3 - Derivados de carbamato de hexafluoroisopropilo, su preparación y su aplicación terapéutica - Google Patents

Derivados de carbamato de hexafluoroisopropilo, su preparación y su aplicación terapéutica Download PDF

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Dorothée CHEURET
Luc Even
Christian Hoornaert
Jean Jeunesse
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Abstract

Compuesto correspondiente a la fórmula (I):**Fórmula** en el que: R representa un grupo R1 opcionalmente sustituido con uno o más grupos R2 y/o R3; R1 representa un grupo arilo o heteroarilo; R2 representa un átomo de halógeno o un grupo ciano, nitro, oxo, alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), hidroxilo, alquiltio (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), haloalcoxi (C1-C6), haloalquiltio (C1-C6), NR4R5, NR4COR5, NR4SO2R5, COR4, CO2R4, CONR4R5, SO2R4 o SO2NR4R5; R3 representa un grupo arilo o heteroarilo monocíclico que puede estar sustituido con uno o más grupos R2 que son idénticos o diferentes entre sí; R4 y R5 representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C6) o forman, con el átomo de nitrógeno o con el fragmento N-CO o N-SO2 que los soporta, un heterociclo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo (C1-C6) o bencilo; Z representa un enlace o un grupo CH2, (CH2)2, CH>=CH, C≡C, OCH2 o OC(CH3)2, A representa un enlace, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo N(RA), un grupo N(RA)-alquileno(C1-C6), un grupo CON(RA), un grupo CON(RA)-alquileno(C1-C6), un grupo SO2N(RA), un grupo SO2N(RA)-alquileno(C1-C6), un grupo OCON(RA), un grupo OCON(RA)-alquileno(C1-C6), un grupo N(RB)CON(RA), un grupo N(RB)CON(RA)- alquileno(C1-C6), un grupo N(RB)SO2N(RA), un grupo N(RB)SO2N(RA)-alquileno(C1-C6), un grupo O-alquileno(C1-C6), un grupo N(RB)CO2, un grupo N(RB)CO2-alquileno(C1-C6), un grupo S-alquileno(C1-C6), un grupo SO2, un grupo SO2- alquileno(C1-C6), un grupo N(RB)SO2, un grupo N(RB)SO2-alquileno(C1-C6), un grupo CO, un grupo CO-alquileno(C1- C6), un grupo N(RB)CO, un grupo N(RB)CO-alquileno(C1-C6), un grupo SO2N(RB)CO, un grupo SO2N(RB)CO alquileno(C1-C6), un grupo SO2N(RB)CON(RA) o un grupo SO2N(RB)CON(RA)-alquileno(C1-C6); RA y RB representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C6); m y n representan, independientemente entre sí, un número entero igual a 0 o 1, se entiende que un grupo alquilo significa un grupo alifático saturado, lineal o ramificado, opcionalmente sustituido con un grupo alquilo saturado, lineal o ramificado, se entiende que un grupo alquileno significa un grupo alifático divalente saturado, lineal, ramificado o cíclico, se entiende que un grupo arilo significa un grupo cíclico aromático que comprende entre 6 y 10 átomos de carbono, se entiende que un grupo heteroarilo significa un grupo mono- o bicíclico que comprende de 5 a átomos, incluyendo de 1 a 5 heteroátomos elegidos de N, O y S, siendo este grupo aromático, insaturado o parcialmente insaturado o parcialmente oxidado, se entiende que un grupo heterociclo significa un grupo cíclico saturado de 3 a 7 miembros que comprende de 1 a 4 heteroátomos elegidos de N, O y S, en la forma de la base o de una sal por adición con un ácido.

Description

DESCRIPCION
Derivados de carbamate de hexafluoroisopropilo, su preparacion y su aplicacion terapeutica
La presente invencion se refiere a derivados de carbamate de hexafluoroisopropilo, a su preparacion y a su aplicacion terapeutica. Estos compuestos tienen una actividad inhibidora con respecto a la enzima MGL (monoacil 5 glicerol lipasa).
Los documentos WO 2009141238 y WO 2010009207 divulgan agonistas del receptor GPR119 que pueden comprender un carbamato de hexafluoroisopropilo.
«Characterization of the Tunable Piperidine and Piperazine Carbamates as Inhibitors of Endocannabinoid 10 Hydrolases» (J.Z. Long, X Jin, A. Adibekian, W.Li y cols.) describe inhibidores de la enzima MGL que exhiben un anillo de N-piperidina que soporta un carbamato.
El documento WO 2009/052319 divulga otros tipos de compuestos que son inhibidores de la enzima MGL.
15 Una materia de la invencion es los compuestos de formula (I):
imagen1
en la que:
20 R representa un grupo R1 opcionalmente sustituido con uno o mas grupos R2 y/o R3;
R1 representa un grupo arilo o heteroarilo;
R2 representa un atomo de halogeno o un grupo ciano, nitro, oxo, alquilo (C-i-Ca), alcoxi (C-i-Ca), hidroxilo, alquiltio (C-i-Ca), haloalquilo (CrCa), haloalcoxi (CrCa), haloalquiltio (C-rCa), NR4R5, NR4COR5, NR4SO2R5, COR4, CO2R4, CONR4R5, SO2R4 o SO2NR4R5;
25 R3 representa un grupo arilo o heteroarilo monoctelico que puede estar sustituido con uno o mas grupos R2 que son
identicos o diferentes entre si;
R4 y R5 representan, independientemente entre si, un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo (C1-Ca) o forman, con el atomo de nitrogeno o el fragmento N-CO o N-SO2 que los soporta, un heterociclo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo (C1-Ca) o bencilo;
30 Z representa un enlace o un grupo CH2, (CH2)2, CH=CH, C=C, OCH2 o OC(CH3)2.
A representa un enlace, un atomo de oxfgeno, un atomo de azufre, un grupo N(RA), un grupo N(RA)-alquileno(C1-Ca), un grupo CON(RA), un grupo CON(RA)-alquileno(C1-Ca), un grupo SO2N(RA),un grupo SO2N(RA)-alquileno(C1-Ca), un grupo OCON(RA), un grupo OCON(RA)-alquileno(C1-Ca), un grupo N(RB)CON(RA), un grupo N(RB)CON(RA)- alquileno(C1-Ca), un grupo N(RB)SO2N(RA), un grupo N(RB)SO2N(RA)-alquileno(C1-Ca), un grupo O-alquileno(C-rCa), 35 un grupo N(RB)CO2, un grupo N(RB)CO2-alquileno(C1-Ca), un grupo S-alquileno(C-rCa), un grupo SO2, un grupo SO2- alquileno(C1-Ca), un arupo N(RB)SO2, un grupo N(RB)SO2-alquileno(C1-Ca), un grupo CO, un grupo CO-alquileno(C1- Ca), un grupo N(RB)CO, un grupo N(R'B)CO-alquileno(C1-Ca), un grupo SO2N(RB)CO, un grupo SO2N(RB)CO- alquileno(C1-Ca), un grupo SO2N(RB)CON(RA) o un grupo SO2N(RB)CON(RA)-alquileno(C1-Ca);
Ra y Rb representa, independientemente entre si, un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo (C1-Ca);
40 m y n representan, independientemente entre si, un numero entero igual a 0 o 1,
en la forma de la base o de una sal por adicion con un acido.
Los compuestos de formula (I) pueden comprender uno o mas atomos de carbono asimetricos. As^ pueden existir en la forma de enantiomeros o diastereoisomeros. Estos enantiomeros, diastereoisomeros y sus mezclas, incluyendo mezclas racemicas, entran dentro de la invencion.
5 Los compuestos de formula (I) pueden existir en la forma de bases o de sales por adicion con acidos. Estas sales por adicion entran dentro de la invencion.
Estas sales se pueden preparar con acidos farmaceuticamente aceptables, pero tambien entran dentro de la invencion las sales de otros acidos, por ejemplo utiles en la purificacion o el aislamiento de los compuestos de 10 formula (I).
En el contexto de la presente invencion:
- se entiende que Ct-Cz, donde t y z pueden tomar sus valores de 1 a 7, significa una cadena o anillo de carbonos que puede tener de t a z atomos de carbono; por ejemplo, C1-C3 puede caracterizar una cadena de
15 carbonos que tiene de 1 a 3 atomos de carbono;
- se entiende que un halogeno significa un fluor, un cloro, un bromo o un yodo;
- se entiende que un grupo alquilo significa un grupo alifatico saturado, lineal o ramificado, opcionalmente sustituido con un grupo alquilo saturado lineal o ramificado. Se puede hacer mencion, a modo de ejemplos, a los grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, y similares;
20 - se entiende que un grupo alquileno significa un grupo alifatico divalente saturado, lineal, ramificado o
dclico. A modo de ejemplo, un alquileno (C-i-Ca) representa una cadena de carbonos divalente lineal, ramificada o dclica de 1 a 6 atomos de carbono, tal como un metilenilo (-CH2-), un etilenilo (-CH2CH2-), un 1 -metiletilenilo (-CH(CH3)CH2-), un propilenilo (-CH2CH2CH2-), un ciclopropilenilo (-(c-prop)), y similares;
- se entiende que un grupo alquenilo significa un grupo alifatico mono- o poliinsaturado, lineal o ramificado, 25 que comprende, por ejemplo, una o dos insaturaciones etilenicas;
- se entiende que un grupo alquinilo significa un grupo alifatico mono- o poliinsaturado, lineal o ramificado, que comprende, por ejemplo, una o dos insaturaciones etimlicas;
- se entiende que un grupo alcoxi significa un radical -O-alquilo en el que el grupo alquilo es como se define anteriormente;
30 - se entiende que un grupo alquiltio significa un radical -S-alquilo en el que el grupo alquilo es como se define
anteriormente;
- se entiende que un grupo haloalquilo significa un grupo alquilo, del que uno o mas atomos de hidrogeno se han reemplazado por atomos de halogeno identicos o diferentes. Se puede hacer mencion, a modo de ejemplos, a los grupos CF3, CH2CF3, CHF2 y CCh;
35 - se entiende que un halo-alcoxi(C1-Ca) significa un radical -O-alquilo en el que el grupo alquilo es como se
define anteriormente y que esta sustituido con uno o mas atomos de halogeno identicos o diferentes. Se puede hacer mencion, a modo de ejemplos, a los grupos -OCF3, -OCHF2 y -OCCh;
- se entiende que un grupo arilo significa un grupo dclico aromatico que comprende entre 6 y 10 atomos de carbono. Se puede hacer mencion, como ejemplos de los grupos arilo, a fenilo y naftilo; este grupo arilo tambien
40 puede existir en la forma parcialmente insaturada; se puede hacer mencion, como ejemplos, a un grupo indenilo, indanilo o tetralinilo;
- se entiende que un grupo heteroarilo significa un grupo mono- o bidclico que comprende de 5 a 10 atomos, que incluye de 1 a 5 heteroatomos elegidos de N, O y S, siendo este grupo aromatico, insaturado o parcialmente insaturado o parcialmente oxidado. Se puede hacer mencion, como ejemplos de grupos heteroarilo monodclicos, a:
45 pirrol, furano, tiofeno, pirazol, imidazol, triazol, tetrazol, oxazol, isoxazol, oxadiazol, tiazol, isotiazol, tiadiazol, piridina, pirimidina, piracina, piridacina o triacina. Se puede hacer mencion, como ejemplos de grupos heteroarilo bidclicos, a furofurano, tienotiofeno, pirrolopirrol, pirroloimidazol, pirrolopirazol, pirrolotriazol, imidazoimidazol, imidazopirazol, furopirrol, furoimidazol, furopirazol, furotriazol, pirrolooxazol, imidazooxazol, pirazolooxazol, furooxazol, oxazolooxazol, oxazoloisoxazol, pirroloisoxazol, imidazoisoxazol, pirazoloisoxazol, isoxazoloisoxazol, furoisoxazol,
isoxazolooxadiazol, pirrolooxadiazol, furooxadiazol, isoxazolooxadiazol, tienopirrol, tienoimidazol, tienopirazol, tienotriazol, pirrolotiazol, imidazotiazol, pirazolotiazol, triazolotiazol, furotiazol, oxazolotiazol, oxazoloisotiazol, pirroloisotiazol, imidazoisotiazol, pirazoloisotiazol, isoxazoloisotiazol, furoisotiazol, pirrolotiadiazol, imidazotiadiazol, furotiadiazol, isoxazolotiadiazol, oxazolotiadiazol, isotiazolotiadiazol, indol, isoindol, bencimidazol, indazol, indolicina, 5 benzofurano, isobenzofurano, benzotiofeno, pirrolopiridina, imidazopiridina, pirazolopiridina, triazolopiridina, tetrazolopiridina, pirrolopirimidina, imidazopirimidina, pirazolopirimidina, pirrolopiracina, imidazopiracina, pirazolopiracina, pirrolopiridacina, imidazopiridacina, pirazolopiridacina, triazolopiridacina, pirrolotriacina, furopiridina, furopirimidina, furopiracina, furopiridacina, furotriacina, oxazolopiridina, oxazolopirimidina, oxazolopiracina, oxazolopiridacina, isoxazolopiridina, isoxazolopirimidina, isoxazolopiracina, isoxazolopiridacina, oxadiazolopiridina, 10 benzoxazol, bencisoxazol, benzoxadiazol, benzoxacina, benzodioxol, benzodioxina, benzodioxepina, tienopiridina, tienopirimidina, tienopiracina, tienopiridacina, tienotriacina, tiazolopiridina, tiazolopirimidina, tiazolopiracina, tiazolopiridacina, isotiazolopiridina, isotiazolopirimidina, isotiazolopiracina, isotiazolopiridacina, tiadiazolopiridina, tiadiazolopirimidina, benzotiazol, bencisotiazol, benzotiadiazol, quinolina, isoquinolina, cinolina, ftalacina, quinoxalina, quinazolina, naftiridina, benzotriacina, piridopirimidina, piridopiracina, piridopiridacina, piridotriacina, 15 pirimidopirimidina, pirimidopiracina, pirimidopiridacina, piracinopiracina, piracinopiridacina, piracinotriacina o piridacinopiridacina.
Estos grupos pueden existir en la forma insaturada o parcialmente insaturada; se puede hacer mencion, a modo de ejemplos, a: dihidrobenzofurano, dihidrobenzotiofeno, tetrahidroquinolina, tetrahidroisoquinolina, indolina, dihidrobenzoxacina o dihidrobenzodioxano.
20 - se entiende que un grupo heterociclo significa un grupo dclico saturado de 3 a 7 miembros que comprende
de 1 a 4 heteroatomos elegidos de N, O y S. Se puede hacer mencion, a modo de ejemplos, a los grupos pirrolidina, piperidina, morfolina, piperacina, aciridina, acetidina, acepina, tiomorfolina, N-metilpiperacina, homopiperacina, acetidin-2-ona, 1,1-dioxido de 1,2-tiacetidina, pirrolidin-2-ona, 1,1-dioxido de 1,2-isotiazolidina, piperidin-2-ona, 1,1- dioxido de 1,2-tiacinano, imidazolidin-2-ona, oxazolidin-2-ona, 1,1-dioxido de 1,2,5-tiadiazolidina, 2,2-dioxido de 25 1,2,3-oxatiazolidina, tetrahidropirimidin-2-ona, 1,3-oxazinan-2-ona, 1,1-dioxido de 1,2,6-tiadiacinano, 2,2-dioxido de 1,2,3-oxatiacinano, piperacin-2-ona, morfolin-3-ona, 1,1-dioxido de 1,2,5-tiadiacinano o 3,3-dioxido de 1,3,4- oxatiacinano.
En el contexto de la presente invencion, los grupos R, Z y A se leen de izquierda a derecha; la parte izquierda del grupo Z esta conectada al grupo "R" y la parte derecha de "Z" esta conectada al grupo "A"; asimismo, la parte 30 izquierda del grupo "A" esta conectada al grupo "Z" y la parte derecha de "A" esta conectada al sistema anular:
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En los diversos grupos que se definen posteriormente, los grupos A, Z, R, RA, RB, R1, R2 o R3, cuando no se definen, tienen las mismas definiciones que las mencionadas anteriormente.
35 Entre los compuestos de formula (I) que son materias de la invencion, un primer grupo de compuestos esta formado por los compuestos para los que:
R1 representa un grupo fenilo, naftilo, indanilo, benzoxazol, bencisoxazol, bencimidazol, benzotriazol, oxadiazol, indazol, isoxazol, piridina, piracina, pirimidina, tienilo, tiazol, benzotiofeno, indol, dihidrobenzodioxano, benzotiadiazol, pirazol, dihidrobenzoxacina o indolina.
40 R2 representa uno o mas grupos elegidos de un atomo de halogeno o un grupo metilo, trifluorometilo, metoxi, trifluorometoxi, ciano, oxo, CH3NHCO, CH3SO2, NH2CO, NH2SO2 o pirrolidin-SO2;
R3 representa un grupo elegido de un fenilo o un oxazol;
y tambien el compuesto 4-{[3-(2-metilpirimidin-4-il)bencenosulfonilamino]metil}piperidino-1-carboxilato de 2,2,2- trifluoro-1-(trifluorometil)etilo.
Entre los compuestos de formula (I) que son una materia de la invencion, un segundo grupo de compuestos esta formado por los compuestos de formula (I) para los que:
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A representa un enlace, un atomo de ox^geno, un atomo de azufre, un grupo OCH2, un grupo O(CH2)2, un grupo NH, NHCH2 o NH(CH2)2, un grupo SO2 o CO, un grupo CONH, un grupo CONHCH2 o CONH(CH2)2, un grupo SO2NH, un grupo SO2NHCH2 o SO2NH(CH2)2, un grupo SO2NHCO, SO2NHCONH o SO2NHCONHCH2, un grupo OCONH, un grupo NHCONH, un grupo NHCONHCH2, un grupo N(CHa)CONHCH2, NHCONH(CH2)2 o N(CHa)CONH(CH2)2 o un grupo SO2N(CH3)CH2.
Entre los compuestos de formula (I) que son una materia de la invencion, un tercer grupo de compuestos esta formado por los compuestos de formula (I) para los que:
m y n representan 1.
Entre los compuestos de formula (I) que son materias de la invencion, un cuarto grupo de compuestos esta formado por los compuestos de formula (I) para los que:
m representa 1 y n representa 0.
Entre los compuestos de formula (I) que son materias de la invencion, un quinto grupo de compuestos esta formado por los compuestos de formula (I) para los que:
m y n representan 0.
Entre los compuestos de formula (I) que son materias de la invencion, un sexto grupo de compuestos esta formado por los compuestos de formula (I) para los que:
R1 representa un grupo fenilo, naftilo, indanilo, benzoxazol, bencisoxazol, bencimidazol, benzotriazol, oxadiazol, indazol, isoxazol, piridina, piracina, pirimidina, tienilo, tiazol, benzotiofeno, indol, dihidrobenzodioxano, benzotiadiazol, pirazol, dihidrobenzoxacina o indolina;
R2 representa uno o mas grupos elegidos de un atomo de halogeno o un grupo metilo, trifluorometilo, metoxi, trifluorometoxi, ciano, oxo, CH3NHCO, CH3SO2, NH2CO, NH2SO2 o pirrolidino-SO2;
R3 representa un grupo elegido de un fenilo o un oxazol;
Z representa un enlace o un grupo CH2, (CH2)2, CH=CH, CeC, OCH2 o OC(CH3)2;
A representa un enlace, un atomo de oxfgeno, un atomo de azufre, un grupo OCH2, un grupo O(CH2)2, un grupo NH, NHCH2 o NH(CH2)2, un grupo SO2 o CO, a CONH, a CONHCH2 o CONH(CH2)2, un grupo SO2NH, un grupo SO2NHCH2, SO2NH(CH2)2 o SO2NHC[CH2]2, un grupo SO2NHCO, SO2NHCONH o SO2NHCONHCH2, un grupo OCONH, un grupo NHCONH, un grupo NHCONHCH2, un grupo N(CH3)CONHCH2, NHCONH(CH2)2 o N(CH3)CONH(CH2)2 o un grupo SO2N(CH3)CH2;
m y n representan, independientemente entre sf, un numero entero igual a 0 o 1, en la forma de la base o de una sal por adicion con un acido.
Las combinaciones de los grupos uno a seis que se definen anteriormente tambien entran dentro de la invencion.
En particular, se puede hacer mencion, entre los compuestos de formula (I) que son materias de la invencion, a los siguientes compuestos: •
• 4-(4-clorofenil)piperidino-1-carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1 -(trifluorometil)etilo
• 4-(m-tolil)piperidino-1-carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1-(trifluorometil)etilo
• 4-(2-(trifluorometil)fenil)piperidino-1-carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1-(trifluorometil)etilo
• 4-(2-metoxifenil)piperidino-1-carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1 -(trifluorometil)etilo
• 4-(4-cianofenil)piperidino-1-carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1-(trifluorometil)etilo
• 4-(4-(metilcarbamoil)fenil)piperidino-1-carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1-(trifluorometil)etilo
• 4-(naft-1-il)piperidino-1-carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1-(trifluorometil)etilo
• 4-(benzoxazol-2-il)piperidino-1-carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1 -(trifluorometil)etilo
• 4-(5-fluorobenc[d]isoxazol-3-il)piperidino-1-carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1-(trifluorometil)etilo
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En lo que sigue, se entiende que el termino "grupo protector Pg" significa un grupo que hace posible, por una parte, proteger un grupo funcional reactivo, tal como un hidroxilo o una amina, durante una smtesis y, por otra parte, regenerar el grupo funcional reactivo intacto al final de la smtesis. Ejemplos de grupos protectores y de metodos de proteccion y desproteccion se dan en "Protective Groups in Organic Synthesis", Green y cols., 2a Edicion (John Wiley & Sons Inc., Nueva York), 1991.
Se entiende que el termino "grupo de salida" significa, en lo que sigue, un grupo que se puede escindir facilmente de una molecula al romper un enlace heterolftico, con salida de un par de electrones. Asf, este grupo se puede reemplazar facilmente por otro grupo, por ejemplo durante una reaccion de sustitucion.
Segun la invencion, los compuestos de formula general (I) se pueden preparar segun el procedimiento que sigue:
Un metodo general (esquema 1) para la preparacion de los compuestos segun la invencion consiste en hacer reaccionar una amina de formula general (II), en forma de base o sal, en la que m, n, A, Z y R son como se definen anteriormente, con un derivado de formula general (III), en el que X representa un grupo de salida, tal como un atomo de cloro, un grupo 4-nitrofenoxi, un grupo imidazol, un grupo 1,2,4-triazol o un grupo N-oxisuccinimida. La reaccion se lleva a cabo en un disolvente, tal como diclorometano, acetonitrilo, N-metilpirrolidinona, dimetilsulfoxido, dimetilformamida o una mezcla de estos disolventes, opcionalmente en presencia de una base, tal como piridina o diisopropiletilamina, y de un catalizador, tal como 4-dimetilaminopiridina, a una temperatura de entre 0 y 80°C.
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Esquema 1
Los compuestos de formula general (II) estan disponibles comercialmente o se describen en la bibliograffa o se pueden preparar segun metodos que se describen en la presente o que son conocidos para el experto en la tecnica, segun se ilustra en los ejemplos que siguen.
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Los compuestos de formula general (III) se preparan mediante la reaccion del alcohol 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2- propanol con trifosgeno, cloroformiato de 4-nitrofenilo, carbonildiimidazol, carbonildi(1,2,4-triazol) o carbonildi(N- oxisuccinimida), en un disolvente, tal como diclorometano, acetonitrilo o N-metilpirrolidinona, opcionalmente en presencia de una base, tal como piridina, y de un catalizador, tal como 4-dimetilaminopiridina, a una temperatura de entre 0 y 80°C. Generalmente, los compuestos (III) se preparan y se usan in situ. Algunos de los compuestos de formula general (III) ya se han presentado en la bibliograffa (X = cloro, Synthesis, 1993 (1), 103-106; X = imidazol, Tetrahedron Letters, 1982, 23 (20), 2113-2116; X = 1,2,4-triazol, Chem. Pharm. Bull., 1983, 31 (12), 4578-4581).
Alternativamente, los compuestos de formula general (Ia), en los que A representa un CON(RA), CON(RA)- alquileno(CrC6), SO2N(RA), SO2N(RA)-alquileno(C1-Ca), N(RB)CON(RA), N(RB)CON(RA)-alquileno(CrC6), OCON(RA) o OcON(RA)-alquileno(C-i-C6) y R, Z, m y n son como se definen anteriormente, se pueden preparar (Esquema 2) al hacer reaccionar un derivado de formula general (IV), en el que W representa un grupo funcional cloruro de carbonilo (COCl), cloruro de sulfonilo (SO2Cl), isocianato (NCO), cloruro de carbamoflo (N(RB)COCl) o cloroformiato (OCOCl), con un derivado de formula general (V), en el que V representa un grupo funcional amino HN(RA) o HN(RA)-alquileno(C-i-C6). Este derivado de formula (V) puede ser:
- un derivado de piperidino-1-carboxilato de hexafluoroisopropilo, cuando m y n representan 1;
- un derivado de pirrolidino-1-carboxilato de hexafluoroisopropilo, cuando m representa 1 y n representa 0;
un derivado de acetidino-1-carboxilato de hexafluoroisopropilo, cuando m y n representan 0.
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Esquema 2
La reaccion se lleva a cabo en un disolvente, tal como diclorometano, acetonitrilo o N-metilpirrolidinona, opcionalmente en presencia de una base, tal como piridina o diisopropiletilamina, y de un catalizador tal como 4- dimetilaminopiridina, a una temperatura entre 0 y 80°C.
Los compuestos de formula general (IV) estan disponibles comercialmente o se describen en la bibliograffa o se pueden preparar segun metodos que se describen en la presente o que son conocidos para un experto en la tecnica.
Los compuestos de formula general (V), en la forma de base o sal, son nuevos y entran dentro de la invencion. Se usan como productos intermedios en la smtesis de los compuestos de formula (Ia) y se pueden preparar como se describe en los ejemplos que siguen.
Los ejemplos que siguen ilustran la preparacion de nuevos compuestos de la invencion. Estos ejemplos no son limitativos y sirven solamente para ilustrar la invencion. Los microanalisis, los espectros de IR y NMR y/o los analisis de LC/MS confirman las estructuras y las purezas de los compuestos obtenidos. Los numeros de los compuestos de los ejemplos se refieren a los dados en la tabla posterior, en las que se ilustran las estructuras qmmicas y las propiedades ffsicas de unos pocos compuestos segun la invencion.
Los espectros de resonancia magnetica nuclear de proton (1H NMR) se registraron a 200 MHz o 400 MHz (desplazamientos qmmicos 8 en ppm) en d3-cloroformo (CDCh), d6-(dimetilsulfoxido) (DMSO) o d4-metanol (CD3OD). Las abreviaturas usadas para caracterizar las senales son como sigue: s = singlete, m = multiplete, d = doblete, t = triplete, q = cuadruplete, sept. = septuplete.
Ejemplos de metodos analfticos de LC/MS se describen con detalle posteriormente. Los tiempos de retencion (Rt) se expresan en minutos.
Metodo A:
HPLC / Trap - gradiente de acetato amonico 5 mM / acetonitrilo
T0: 100% de A -T13 aT16 min: 100% de B -T16,5 a T20 min: 100% de A
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25
Ruta A: acetato amonico + 3% de acetonitrilo; Ruta B: acetonitrilo
Caudal: 0,5 ml/min - T°=40°C
Columna: Kromasil C18 (50*2,1 mm; 3,5 pm)
Metodo B:
HPLC / ZQ - gradiente de agua / acetonitrilo / acido trifluoroacetico
T0: 100% de A -T13 a T16 min: 100% de B -T16,5 a T20 min: 100% de A
Ruta A: agua + 0,05% de acido trifluoroacetico + 3% de acetonitrilo; Ruta B: acetonitrilo + 0,035% de acido trifluoroacetico
Caudal: 0,5 ml/min - T°=40°C
Columna: Kromasil C18 (50*2,1 mm; 3,5 pm)
Metodo C:
HPLC / ZQ - gradiente de acetato amonico 5 mM / acetonitrilo
T0: 100% de A -T5,5 a T7 min: 100% de B -T7,1 a T10 min: 100% de A
Ruta A: acetato amonico + 3% de acetonitrilo; Ruta B: acetonitrilo
Caudal: 0,8 ml/min - T°=40°C
Columna: Kromasil C18 (50*2,1 mm; 3,5 pm)
Metodo D:
UPLC / TOF - gradiente de agua / acetonitrilo / acido trifluoroacetico T0: 98% de A -T1,6 a T2,1 min: 100% de B -T2,5 a T3 min: 98% de A
Ruta A: agua + 0,05% de acido trifluoroacetico; Ruta B: acetonitrilo + 0,035% de acido trifluoroacetico
Caudal: 1,0 ml/min - T°=40°C
Columna: Acquity BEH C18 (50*2,1 mm; 1,7 pm)
Metodo E:
HPLC / TOF - gradiente de agua / acetonitrilo / acido trifluoroacetico T0: 95% de A - T2,5 min: 95% de B
Ruta A: agua + 0,05% de acido trifluoroacetico; Ruta B: acetonitrilo + 0,05% de acido trifluoroacetico Caudal: 1,3 ml/min -temperatura ambiente Columna: YMC-Pack Jsfere H80 (33*2,1 mm; 4 pm)
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Ejemplos
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Una solucion de 0,604 g (3,6 mmol) de 1,1,1,3,3,3-trifluoro-2-propanol, 0,32 ml (3,96 mmol) de piridina y 0,014 g (0,12 mmol) de 4-dimetilaminopiridina en 9 ml de diclorometano se anade gota a gota a una solucion, enfriada hasta 0°C, bajo una atmosfera de argon, de 0,356 g (1,2 mmol) de trifosgeno en 8 ml de diclorometano. La agitacion se continua a temperatura ambiente durante 6 horas. Se anadieron posteriormente 0,670 g (3,6 mmol) de 4-(piperidin- 4-il)benzonitrilo y 1,31 ml (7,92 mmol) de diisopropiletilamina. La mezcla se deja agitar durante la noche. Se anaden 23 ml de diclorometano. La fase organica se lava 3 veces con 40 ml de agua enfriada con hielo, se seca sobre sulfato sodico y se evapora hasta sequedad. El producto se purifica mediante cromatograffa sobre gel de silice, llevandose a cabo la elucion con una mezcla 15:85 de acetato de etilo y ciclohexano. La cristalizacion se lleva a cabo en n-hexano a fin de obtener 0,32 g (0,84 mmol) de producto en la forma de un polvo blanco.
Punto de fusion (°C): 54-56
LC/MS (metodo A): Rt 9,7 min, m/z 398 (MNH4+)
IR (KBr, cm-1): 2226, 1743
1H RMN (CDCla, 8 ppm, 200 MHz): 7,65 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 5,8 (sept., 1H), 4,35 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 2,8 (m, 1 H), 1,95 (m, 2H), 1,8 (m, 2H).
Ejemplo 2 (compuesto N° 10)
4-(6-Fluorobenc[d]isoxazol-3-il)piperidino-1-carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1-(trifluorometil)etilo
imagen6
Una solucion de 0,342 g (1,7 mmol) de cloroformiato de 4-nitrofenilo en 6 ml de diclorometano se anade gota a gota a una solucion, enfriada hasta 0°C, bajo una atmosfera de argon, de 0,571 g (3,4 mmol) de 1,1,1,3,3,3-trifluoro-2- propanol, 0,28 ml (3,4 mmol) de piridina y 0,011 g (0,1 mmol) de 4-dimetilaminopiridina en 5 ml de diclorometano. La mezcla se agota a temperatura ambiente durante la noche. Posteriormente, se anaden 0,374 g (1,7 mmol) de 6- fluoro-3-(piperidin-4-il)benc[d]isoxazol y a continuacion 0,74 ml (4,25 mmol) de diisopropiletilamina. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 5 horas. Se anaden 4 g de sflice y la mezcla se evapora hasta sequedad. El producto se purifica mediante cromatograffa sobre gel de silice, llevandose a cabo la elucion con una mezcla 10:90 y a continuacion una mezcla 15:85 de acetato de etilo y ciclohexano. La cristalizacion se lleva a cabo en n-hexano a fin de obtener 0,45 g (1,09 mmol) de producto en la forma de cristales blancos.
Punto de fusion (°C): 91-93
LC/MS (metodo B): Rt 10,6 min, m/z 415 (MH+)
IR (KBr, cm'1): 1741
1H RMN (DMSO, 8 ppm, 200 MHz): 8,0 (d.d, 1H), 7,7 (d.d, 1H), 7,3 (d.t, 1H), 6,55 (sept., 1 H), 4,05 (m, 2H), 3,5 (m, 1 H), 3,2 (m, 2H), 2,1 (m, 2H), 1,75 (m, 2H).
imagen7
Se anaden 0,328 g (2 mmol) de carbonildi(1,2,4-triazol) a una solucion de 0,6725 g (4 mmol) de 1,1,1,3,3,3-trifluoro- 5 2-propanol y 0,012 g (0,1 mmol) de 4-dimetilaminopiridina en 10 ml de diclorometano. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche y a continuacion se anaden 0,503 g (2 mmol) de 5-doro-1-piperidin-4-il-1,3- dihidrobencimidazol-2-ona. La agitacion se continua a temperatura ambiente durante 3 horas y el diclorometano se evapora bajo vado. El residuo se recoge en una mezcla de 50 ml de acetato de etilo y 20 ml de acido clorhndrico acuoso 1 N. La fase organica se separa mediante sedimentacion y a continuacion se lava con 2 veces 20 ml de
10 agua y a continuacion 20 ml de una solucion acuosa saturada de cloruro sodico. Se seca sobre sulfato sodico y se evapora bajo vado. El producto se purifica mediante cromatograffa sobre gel de silice, llevandose a cabo la elucion con una mezcla 30:70, a continuacion 40:60 y 50:50 de acetato de etilo y ciclohexano. La recristalizacion se lleva a cabo posteriormente bajo condiciones calientes para una mezcla de acetato de etilo y ciclohexano a fin de obtener 0,28 g (0,62 mmol) de producto en la forma de un polvo cristalino blanco.
15 Punto de fusion (°C): 231-233
LC/MS (metodo B): Rt 9,3 min, m/z 446 (MH+)
I R (KBr, cm-1): 1751, 1697
1H RMN (CDCla, 6 ppm, 200 MHz): 8,6 (s, 1 H), 7,15-6,95 (m, 3H), 5,85 (sept., 1 H), 4,6-4,3 (m, 3H), 3,1 (m, 2H), 2,4 (m, 2H), 1,95 (m, 2H).
20 Ejemplo 4 (compuesto N° 75)
4-(4-Clorobenzoil)piperidino-1-carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1-(trifluorometil)etilo
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Se anaden 0,512 g (2 mmol) de carbonildi(N-oxisuccinimida) y 0,012 g (0,1 mmol) de 4-dimetilaminopiridina a una solucion de 0,504 g (3 mmol) de 1,1,1,3,3,3-trifluoro-2-propanol en 7 ml de diclorometano. La mezcla se agita a 25 temperatura ambiente durante 4 horas. Se enfna hasta 0°C y se anaden 0,520 g (2 mmol) de hidrocloruro de (4- clorofenil)(piperidin-4-il)metanona y a continuacion 1,04 ml (6 mmol) de diisopropiletilamina. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. Se anaden 20 ml de agua enfriada con hielo y 50 ml de diclorometano enfriado con hielo. La fase organica se separa mediante sedimentacion. Se lava con agua enfriada con hielo y a continuacion con 20 ml de una solucion acuosa saturada de cloruro sodico. Se seca sobre sulfato sodico y se 30 evapora hasta sequedad. El producto se purifica mediante cromatograffa sobre gel de silice, llevandose a cabo la elucion con una mezcla 5:95 y a continuacion 10:90 de acetato de etilo and ciclohexano, a fin de obtener 0,175 g (0,42 mmol) de producto en la forma de un aceite incoloro.
LC/MS (metodo A): Rt 10,9 min, m/z 418 (MH+)
IR (pelfcula, cm'1): 1739, 1684
35 1H RMN (CDCla, 6 ppm, 200 MHz): 7,8 (d, 2H), 7,4 (d, 2H), 5,7 (sept., 1H), 4,1 (d, 2H), 3,5 (m, 1 H), 3,1 (m, 2H), 1,9
1,6 (m, 4H).
imagen9
5.1. 4-(3'-Cianobifenil-3-iloxi)piperidino-1-carboxilato de terc-butilo
5 Una solucion de 1,210 g (5,99 mmol) de azodicarboxilato de diisopropilo se anade gota a gota a una solucion, enfriada hasta 0°C, bajo una atmosfera de argon, de 0,974 g (4,99 mmol) de 3'-hidroxibifenil-3-carbonitrilo, 1,205 g (5,99 mmol) de 4-hidroxipiperidino-1-carboxilato de terc-butilo y 1,570 g (5,99 mmol) de trifenilfosfina en 12 ml de tetrahidrofurano. Posteriormente, la mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. Se anaden 15 g de silice y la mezcla se evapora hasta sequedad. El producto se purifica mediante cromatograffa sobre gel de sflice, 10 llevandose a cabo la elucion con una mezcla 10:90 y a continuacion 15:85 de acetato de etilo y ciclohexano, a fin de obtener 1,538 g (4,06 mmol) de producto en la forma de un aceite incoloro.
5.2. 3'-(Piperidin-4-iloxi)bifenil-3-carbonitrilo
Se disuelven 1,508 g (3,98 mmol) de 4-(3'-cianobifenil-3-iloxi)piperidino-1 -carboxilato de terc-butilo obtenido en la fase 5.1. en 13 ml de diclorometano. Se anaden 3,07 ml (39,84 mmol) de acido trifluoroacetico y la mezcla se agita a 15 temperatura ambiente durante 4 horas. Se evapora hasta sequedad y a continuacion se coevapora dos veces con 12 ml de 1,2-dicloroetano. El residuo se recoge en una mezcla de 18 ml de diclorometano y 9 ml de una solucion acuosa de hidroxido sodico 1 N. La fase organica se separa mediante sedimentacion y la fase acuosa se extrae con 12 ml de diclorometano. Las fases organicas se lavan con 18 ml de agua y a continuacion 18 ml de una solucion acuosa saturada de cloruro sodico. Se secan sobre sulfato sodico y se evaporan hasta sequedad a fin de 20 proporcionar 1,026 g (3,68 mmol) de producto en la forma de un aceite naranja.
5.3. 4-(3'-Cianobifenil-3-iloxi)piperidino-1-carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1-(trifluorometil)etilo
Una solucion de 0,504 g (3 mmol) de 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-propanol, 0,27 ml (3 mmol) de piridina y 0,012 g (0,1 mmol) de 4-dimetilaminopiridina en 6 ml de diclorometano se anade gota a gota a una solucion, enfriada hasta 0°C, bajo una atmosfera de argon, de 0,296 g (1 mmol) de trifosgeno en 7 ml de diclorometano. La mezcla se agita a 25 temperatura ambiente durante 5 horas. Se anaden posteriormente una solucion de 0,835 g (3 mmol) de 3'-(piperidin- 4-iloxi)bifenil-3-carbonitrilo obtenido en la fase 5.2. en 4,9 ml de diclorometano y a continuacion 1,09 ml (6,6 mmol) de diisopropiletilamina. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. Se anaden 11 ml de diclorometano y la fase organica se lava 3 veces con 25 ml de agua enfriada con hielo. La fase organica se seca sobre sulfato sodico y se evapora hasta sequedad. El producto se purifica mediante cromatograffa sobre gel de 30 silice, llevandose a cabo la elucion con una mezcla 10:90 de acetato de etilo y ciclohexano. Posteriormente, la cristalizacion se lleva a cabo en n-hexano a fin de obtener 0,635 g (1,34 mmol) de producto en la forma de un solido blanco.
Punto de fusion (°C): 80-82
LC/MS (metodo A): Rt 11,8 min, m/z 473 (MH+)
35 IR (KBr, cm'1): 2235, 1730
1H RMN (CDCla, 8 ppm, 200 MHz): 7,85 (m, 2H), 7,7-7,5 (m, 2H), 7,4 (t, 1H), 7,15 (m, 2H), 7,0 (d.d, 1 H), 5,8 (sept., 1 H), 4,65 (m, 1 H), 3,85-3,55 (m, 4H), 2,0 (m, 4H).
Hidrocloruro de 4-(5-(trifluorometil)piridin-2-ilamino)piperidino-1-carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1-(trifluorometil)etMo (1:1)
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5 6.1. 4-(5-(trifluorometil)piridin-2-ilamino)piperidino-1 -carboxilato de ferc-butilo
Una mezcla de 0,678 g (3 mmol) de 2-bromo-5-(trifluorometil)piridina, 0,901 g (4,5 mmol) de 4-aminopiperidino-1- carboxilato de ferc-butilo y 0,829 g (6 mmol) de carbonato potasico en 5 ml de dimetilsulfoxido se calienta a 100°C durante 20 horas. La mezcla se enffffa hasta temperatura ambiente y a continuacion se anaden 50 ml de acetato de etilo y 15 ml de agua. La fase organica se separa mediante sedimentacion y se lava dos veces con 15 ml de agua y
10 a continuacion con 15 ml de una solucion acuosa saturada de cloruro sodico. Se seca sobre sulfato sodico y se evapora bajo vado. El producto se purifica mediante cromatograffa sobre gel de silice, llevandose a cabo la elucion con una mezcla 20:80 y a continuacion 30:70 de acetato de etilo y ciclohexano a fin de obtener 0,864 g (2,5 mmol) de producto en la forma de un solido blanco.
15 Punto de fusion (°C): 152
6.2. (Piperidin-4-il)(5-(trifluorometil)piridin-2-il)amina
Se disuelven 0,860 g (2,49 mmol) del 4-(5-(trifluorometil)(piridin-2-ilamino)piperidino-1-carboxilato de ferc-butilo obtenido en la fase 6.1. en 8,5 ml de diclorometano. Se anaden 1,91 ml de acido trifluoroacetico y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 4 horas. El diclorometano se evapora y a continuacion el residuo se coevapora dos 20 veces con 10 ml de 1,2-dicloroetano. El residuo se recoge en una mezcla de 50 ml de acetato de etilo, 10 ml de una solucion acuosa de hidroxido sodico 1 N y 5 ml de una solucion acuosa de amomaco al 33%. La fase organica se separa Se lava con 2 veces 10 ml de agua y a continuacion con 10 ml de una solucion acuosa saturada de cloruro sodico. Se seca sobre sulfato sodico y se evapora hasta sequedad para producir 0,572 g (2,33 mmol) de producto en la forma de una solucion blancuzca.
25
Punto de fusion (°C): 128
6.3. 4-(5-(Trifluorometil)(piridin-2-ilamino)piperidino-1-carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1-(trifluorometil)etilo
Una solucion de 0,467 g (2,32 mmol) de cloroformiato de 4-nitrofenilo en 3 ml de diclorometano se anade gota a gota a una solucion, enfriada hasta 0°C, bajo una atmosfera de argon, de 0,781 g (4,64 mmol) de 1,1,1,3,3,3-hexafluoro- 30 2-propanol, 0,38 ml (4,64 mmol) de piridina y 0,014 g (0,11 mmol) de 4-dimetilaminopiridina en 1,5 ml de diclorometano. La mezcla se deja a temperatura ambiente durante la noche y a continuacion se anaden 0,569 g (2,32 mmol) de la (piperidin-4-il)(5-(trifluorometil)piridin-2-il)amina obtenida en la fase 6.2. y 1,22 ml (6,96 mmol) de diisopropiletilamina en 5 ml de diclorometano. La mezcla se agita durante 5 horas y a continuacion se evapora. El residuo se recoge en una mezcla de 10 ml de acetato de etilo, 50 ml de eter diefflico y 20 ml de agua. La fase 35 organica se separa mediante sedimentacion y a continuacion se lava con 3 veces 20 ml de una solucion acuosa de carbonato potasico 1 M. Las fases acuosas se reextraen con 20 ml de eter diefflico. Las fases organicas se lavan con 20 ml de agua y a continuacion 20 ml de una solucion acuosa saturada de cloruro sodico. Se secan sobre sulfato sodico y se evaporan hasta sequedad. El producto se purifica mediante cromatograffa sobre gel de silice, llevandose a cabo la elucion con una mezcla 15:85 y a continuacion 20:80 de acetato de etilo y ciclohexano, a fin de 40 obtener 0,766 g (1,74 mmol) de producto en la forma de un solido blanco.
1H RMN (CDCla, 8 ppm, 200 MHz): 8,3 (s, 1H), 7,55 (d.d, 1H), 6,25 (d, 1H), 5,75 (sept., 1 H), 4,7 (d, 1 H), 4,1 (m, 3H), 3,15 (m, 2H), 2,15 (m, 2H), 1,45 (m, 2H).
6.4. Hidrocloruro de 4-(5-(trifluorometil)(piridin-2-ilamino)piperidino-1-carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1- 45 (trifluorometil)etilo (1:1)
Se disuelven 0,75 g (1,71 mmol) de 4-(5-(trifluorometil)piridin-2-ilamino)piperidino-1-carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1 - (trifluorometil)etilo, obtenido en la fase 6.3, en 15 ml de eter diisopropilico. Se anaden 0,68 ml de una solucion 5 N de acido clorhffdrico en isopropanol. La mezcla se evapora hasta sequedad. El residuo se recristaliza bajo
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condiciones calientes en una mezcla de acetona y eter diisopropilico a fin de obtener 0,616 g (1,30 mmol) de producto en la forma de cristales blancos.
Punto de fusion (°C): 225-235 (descomposicion)
LC/MS (metodo B): Rt 9 min, m/z 440 (MH+)
IR (KBr, cm-1): 1740, 1673, 1624
1H RMN (CD3OD, 8 ppm, 400 MHz): 8,25 (s, 1H), 8,05 (d.d, 1H), 7,15 (d, 1H), 6,15 (sept., 1 H), 4,2 (m, 2H), 4,0 (m, 1 H), 3,2 (m, 2H), 2,1 (m, 2H), 1,6 (m, 2H).
Ejemplo 7 (compuesto N° 120)
4-[(4-clorobencenosulfonilamino)metil]-piperidino-1-carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1-(trifluorometil)etilo
imagen11
7.1. 4-[(4-clorobencenosulfonilamino)metil]piperidino-1-carboxilato de rerc-butilo
Una solucion de 0,844 g (4 mmol) de cloruro de 4-clorobencenosulfonilo en 5 ml de diclorometano se anade gota a gota a una solucion de 0,857 g (4 mmol) de 4-(aminometil)piperidino-1-carboxilato de ferc-butilo, 0,99 ml (6 mmol) de diisopropiletilamina y 0,024 g (0,2 mmol) de 4-dimetilaminopiridina en 9 ml de diclorometano. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. La fase organica se lava con 10 ml de agua y a continuacion 4 ml de una solucion acuosa de acido clorhndrico 1 N, 2 veces 14 ml de agua, 2 veces 14 ml de una solucion acuosa de hidroxido sodico 1 N, 3 veces 14 ml de agua y 14 ml de una solucion acuosa saturada de cloruro sodico. Se seca sobre sulfato sodico y se evapora hasta sequedad a fin de obtener 1,371 g (3,52 mmol) de producto en la forma de una pasta naranja usada segun esta en la siguiente fase.
7.2. 4-Cloro-W-(piperidin-4-ilmetil)bencenosulfonamida
Se disuelven 1,364 g (3,51 mmol) de 4-[(4-clorobencenosulfonilamino)metil]piperidino-1-carboxilato de ferc-butilo, obtenido en la fase 7.1., en 11 ml de diclorometano. Se anaden 2,7 ml (35 mmol) de acido trifluoroacetico. La mezcla se agita durante 4 horas y a continuacion se evapora hasta sequedad. El residuo se recoge en 11 ml de una solucion acuosa de acido clorhndrico 1 N. La fase acuosa se lava con 3 veces 11 ml de eter dietilico y a continuacion se anaden 1,6 ml de una solucion acuosa de hidroxido sodico al 33%. La extraccion se lleva a cabo con 3 veces 11 ml de diclorometano y a continuacion con 3 veces 15 ml de cloroformo. Las fases organicas se secan sobre sulfato sodico y se evaporan hasta sequedad a fin de obtener 0,847 g (2,93 mmol) de producto en la forma de un solido blanco.
7.3. 4-[(4-Clorobencenosulfonilamino)metil]-piperidino-1-carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1-(trifluorometil)etilo
Una solucion de 0,59 g (2,93 mmol) de cloroformiato de 4-nitrofenilo en 6 ml de diclorometano se anade gota a gota a una solucion, enfriada hasta 0°C, bajo una atmosfera de argon, de 0,984 g (5,86 mmol) de 1,1,1,3,3,3-hexafluoro- 2-propanol, 0,48 ml (5,86 mmol) de piridina y 0,015 g (0,17 mmol) de 4-dimetilaminopiridina en 6 ml de diclorometano. La mezcla se deja a temperatura ambiente durante la noche y a continuacion se anaden una mezcla de 0,846 g (2,93 mmol) de la 4-cloro-W-(piperidin-4-ilmetil)bencenosulfonamida obtenida en la fase 7.2. y 1,21 ml (7,33 mmol) de diisopropiletilamina en 9 ml de diclorometano. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 5 horas y a continuacion se evapora hasta sequedad. El residuo se recoge en una mezcla de 16 ml de acetato de etilo y 56 ml de eter dietilico. La fase organica se lava con 4 veces 50 ml de agua y a continuacion 70 ml de una solucion acuosa de carbonato sodico 1 M, 70 ml de agua y 70 ml de una solucion acuosa saturada de cloruro sodico. Se seca sobre sulfato sodico y se evapora hasta sequedad. El residuo se purifica mediante cromatograffa sobre gel de sflice, llevandose a cabo la elucion con una mezcla 25:75 de acetato de etilo y ciclohexano. La cristalizacion se lleva a cabo en n-hexano a fin de obtener 0,849 g (1,75 mmol) de producto en la forma de un solido blanco.
Punto de fusion (°C): 136-138
LC/MS (metodo C): Rt 6,4 min, m/z 483 (MH+)
IR (KBr, cm-1): 3272, 1726
1H RMN (CDCI3, 8 ppm, 400 MHz): 7,85 (d, 2H), 7,55 (d, 2H), 5,75 (sept., 1H), 4,50 (m, 1 H), 4,20 (m, 2H), 2,90 (m, 4H), 1,75 (m, 3H), 1,15 (m, 2H).
5 Ejemplo 8 (compuesto N° 166)
4-[3-(3-Clorofenil)ureido]piperidino-1-carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1 -(trifluorometil)etMo
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8.1. 4-(ferc-Butoxicarbonilamino)piperidino-1-carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1 -(trifluorometil)etilo
Una solucion de 3,02 g (15 mmol) de cloroformiato de 4-nitrofenilo se anade gota a gota a una solucion, enfriada 10 hasta 0°C, bajo una atmosfera de argon, de 3,15 ml (30 mmol) de 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-propanol, 2,42 ml (30 mmol) de piridina y 0,091 g (0,75 mmol) de 4-dimetilaminopiridina en 10 ml de diclorometano. La mezcla se deja reaccionar a temperatura ambiente durante la noche. Se enfna hasta 0°C y se anaden en porciones 3,00 g (15 mmol) de (piperidin-4-il)carbamato de ferc-butilo y a continuacion se anaden gota a gota 6,55 ml (37,5 mmol) de diisopropiletilamina. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 5 horas y se evapora. El residuo se recoge 15 en una mezcla de 20 ml de acetato de etilo, 30 ml de agua y 60 ml de eter dietflico. La fase organica se separa mediante sedimentacion. Se lava con 30 ml de agua y a continuacion con 4 veces 30 ml de una solucion acuosa de carbonato sodico 1 M, 2 veces 30 ml de agua y 30 ml de una solucion acuosa saturada de cloruro sodico. Se seca sobre sulfato sodico y se evapora hasta sequedad a fin de obtener 5,18 g (13,1 mmol) de producto en la forma de un solido blancuzco.
20 Punto de fusion (°C): 104-106 IR (KBr, cm'1): 1731, 1678
1H RMN (CDCla, 8 ppm, 200 MHz): 5,65 (sept., 1 H), 4,3 (m, 1 H), 4,0 (m, 2H), 3,6 (m, 1 H), 2,95 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 1,4-1,2 (m+s, 11 H).
8.2. Hidrocloruro de 4-aminopiperidino-1-carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1 -(trifluorometil)etilo
25 Se disuelven 5,10 g (12,93 mmol) del 4-(ferc-butoxicarbonilamino)piperidino-1-carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1 - (trifluorometil)etilo obtenido en la fase 8.1. en 18 ml de diclorometano, y se anaden con agitacion 5,2 ml de una solucion 5 N de acido clorhndrico en isopropanol. Despues de 3 horas, se anaden 2,6 ml adicionales de la solucion de acido clorhndrico. La agitacion se continua a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se evapora hasta sequedad. Se anaden 50 ml de eter diisopropilico. La agitacion se continua durante 3 horas. El solido se separa por 30 filtracion y a continuacion se seca bajo vacfo en presencia de pentoxido de fosforo a fin de obtener 4,27 g (12,9 mmol) de producto en la forma de un polvo blancuzco.
Punto de fusion (°C): 204-206
IR (KBr, cm-1): 1731
1H RMN (DMSO, 8 ppm, 200 MHz): 8,2 (m, 3H), 6,6 (sept., 1H), 4,0 (m, 2H), 3,4-2,9 (m, 3H), 2,0 (m, 2H), 1,45 (m, 35 2H).
8.3. 4-[3-(3-Clorofenil)ureido]piperidino-1-carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1-(trifluorometil)etilo
Se anaden 0,30 ml (1,72 mmol) de diisopropiletilamina y a continuacion 0,230 g (1,5 mmol) de isocianato de 3- clorofenilo en solucion en 3 ml de diclorometano a una suspension de 0,545 g (1,65 mmol) de hidrocloruro de 4- aminopiperidino-1-carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1-(trifluorometil)etilo, obtenido en la fase 8.2., en 3 ml de
diclorometano. La mezcla se agita a temperature ambiente durante la noche. Se evapora hasta sequedad. El residuo se recoge en una mezcla de 40 ml de acetato de etilo y 10 ml de agua. La fase organica se separa mediante sedimentacion. Se lava con 10 ml de agua y a continuacion 10 ml de una solucion acuosa de acido clorhndrico 1 N, 10 ml de agua y 10 ml de una solucion acuosa saturada de cloruro sodico. Se seca sobre sulfato sodico y se 5 evapora hasta sequedad. El producto se purifica mediante cromatograffa sobre gel de silice, llevandose a cabo la elucion con una mezcla 30:70 y a continuacion 40:60 de acetato de etilo y ciclohexano. La recristalizacion se lleva a cabo bajo condiciones calientes en una mezcla de acetato de etilo y n-hexano a fin de obtener 0,51 g (1,14 mmol) de producto en la forma de un polvo cristalino blanco.
Punto de fusion (°C): 204-206
10 LC/MS (metodoD): Rt 1,27 min, m/z 448 (MH+)
IR (KBr, cm'1): 1725, 1683
1H RMN (DMSO, 8 ppm, 400 MHz): 8,55 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,25 (m, 2H), 6,95 (d.d, 1 H), 6,55 (sept., 1 H), 6,35 (d, 1 H), 3,9 (m, 2H), 3,75 (m, 1 H), 3,2 (m, 2H), 1,9 (m, 2H), 1,35 (m, 2H).
Ejemplo 9 (compuesto N° 87)
15 4-{[2-(4-Clorofenoxi)-2-metilpropionilamino]-metil}piperidino-1-carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1-(trifluorometil)etilo
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9.1. Hidrocloruro de 4-(aminometil)piperidino-1-carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1-(trifluorometil)etilo
Segun se describe en los Ejemplos precedentes 2, 6.3. y 7.3., una mezcla de 0,41 ml (3,91 mmol) de 1,1,1,3,3,3- hexafluoro-2-propanol, 0,32 ml (3,91 mmol) de piridina, 0,023 g (0,19 mmol) de 4-dimetilaminopiridina y 0,75 g (3,72 20 mmol) de cloroformiato de 4-nitrofenilo en solucion en 13 ml de diclorometano se deja reaccionar a temperatura ambiente durante la noche. Se anaden 0,84 g (3,90 mmol) de (piperidin-4-il)metilcarbamato de ferc-butilo y 2,1 ml (11,7 mmol) de diisopropiletilamina. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 4 horas. La fase organica se lava con 5 veces 25 ml de una solucion acuosa de hidroxido sodico 1 N y a continuacion con 2 veces 25 ml de una solucion acuosa de acido clorhndrico 1 N. Se seca sobre sulfato magnesico a fin de obtener 1,6 g de producto en la 25 forma de un aceite.
El producto se recoge en 9,7 ml (39 mmol) de una solucion de acido clorhfdrico 4 N en dioxano. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche y a continuacion se evapora hasta sequedad. El residuo se recoge en eter dietilico y el producto se separa por filtracion y se seca bajo vacfo a fin de obtener 0,91 g (2,64 mmol) de producto 30 en la forma de un polvo blancuzco.
Punto de fusion (°C): 177-178
IR (KBr, cm-1): 1716
1H RMN (DMSO, 8 ppm, 200 MHz): 7,95 (m, 3H), 6,55 (sept., 1H), 4,0 (m, 2H), 3,0 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 1,85 (m, 3H), 1,15 (m, 2H).
35 9.2. 4-{[2-(4-Clorofenoxi)-2-metil-propionilamino]metil}piperidino-1-carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1-(trifluorometil)etilo
Se disuelven 0,10 g (0,29 mmol) de hidrocloruro de 4-(aminometil)piperidino-1-carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1 - (trifluorometil)etilo, obtenido en la fase 9.1., y 0,071 g (0,29 mmol) de cloruro de 2-(4-clorofenoxi)-2-metilpropionilo en 1,5 ml de diclorometano. Se anaden 0,13 ml (0,73 mmol) de diisopropiletilamina. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. Se anaden 1,5 ml de diclorometano. La fase organica se lava con 2 ml de una solucion 40 acuosa de acido clorhfdrico 1 N, a continuacion se filtra a traves de un cartucho hidrofobo y se evapora hasta sequedad. El producto se purifica mediante cromatograffa sobre gel de silice, llevandose a cabo la elucion con un gradiente de 10:90 a 40:60 de acetato de etilo y ciclohexano, en 15 min, a fin de obtener 0,089 g (0,176 mmol) de producto en la forma de un polvo blanco.
Punto de fusion (°C): 77-78
LC/MS (metodo D): Rt 1,44 min, m/z 505 (MH+)
IR (KBr, cm-1): 1749, 1655
1H RMN (DMSO, 8 ppm, 400 MHz): 8,2 (t, 1 H), 7,35 (d, 2H), 6,9 (d, 2H), 6,55 (sept., 1 H), 3,9 (m, 2H), 3,0-2,85 (m, 5 4H), 1,7 (m, 1 H), 1,55 (d, 2H), 1,45 (s, 6H), 1,0 (m, 2H).
Ejemplo 10 (compuesto N° 191)
3-[2-(3-Metil-3-fenilureido)etil]acetidino-1-carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1-(trifluorometil)etMo
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10.1. Hidrocloruro de 3-(2-aminoetil)acetidino-1-carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1-(trifluorometil)etilo
10 Segun se describe en el Ejemplo precedente 9.1., una mezcla de 1,65 ml (15,63 mmol) de 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2- propanol, 1,27 ml (15,63 mmol) de piridina, 0,090 g (0,74 mmol) de 4-dimetilaminopiridina y 3,0 g (14,88 mmol) de cloroformiato de 4-nitrofenilo en solucion en 50 ml de diclorometano se deja reaccionar a temperatura ambiente durante la noche. La mitad de la solucion se retira. Se anaden 1,853 g (7,83 mmol) de (2-(acetidin-3-il)etil)carbamato de ferc-butilo, 4,19 ml (23,49 mmol) de diisopropiletilamina y 20 ml de diclorometano. La mezcla se agita a 15 temperatura ambiente durante la noche. La fase organica se lava posteriormente con 3 veces 50 ml de una solucion acuosa de hidroxido sodico 1 N y a continuacion con 50 ml de una solucion acuosa de acido clorhndrico 1 N. Se seca sobre sulfato magnesico y se evapora hasta sequedad a fin de obtener 3,00 g de producto.
El producto se recoge en 19 ml (76 mmol) de una solucion de acido clorhndrico 4 N en dioxano. Se anaden 20 ml 20 adicionales de dioxano. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 5 horas. Se evapora hasta sequedad a fin de obtener 2,50 g (7,56 mmol) de producto en la forma de un aceite que se solidifica.
Punto de fusion (°C): 116-117 IR (KBr, cm'1): 1731
1H RMN (DMSO, 8 ppm, 200 MHz): 8,0 (m, 3H), 6,5 (sept., 1H), 4,15 (m, 2H), 3,75 (m, 2H), 2,75 (m, 3H), 1,9 (m, 25 2H).
10.2. 3-[2-(3-Metil-3-fenilureido)etil]acetidino-1-carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1-(trifluorometil)etilo
Se disuelven 0,112 g (0,34 mmol) de hidrocloruro de 3-(2-aminoetil)acetidino-1-carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1- (trifluorometil)etilo, obtenido en la fase 10.1., en 2 ml de diclorometano. Se anaden 0,054 g (0,32 mmol) de cloruro de N-metil-N-fenilcarbamono y 0,15 ml (0,85 mmol) de diisopropiletilamina. La mezcla se agita a temperatura 30 ambiente durante la noche. La fase organica se lava con 3 veces 2 ml de una solucion acuosa de hidroxido sodico 1 N y a continuacion con 2 ml de una solucion acuosa de acido clorhfdrico 1 N. Se seca mediante filtracion a traves de un cartucho hidrofobo y se evapora hasta sequedad. El producto se purifica mediante cromatograffa sobre gel de silice, llevandose a cabo la elucion con un gradiente de 15:85 a 45:55 acetato de etilo y ciclohexano, en 15 minutos, a fin de obtener 0,06 g (0,14 mmol) de producto en la forma de un polvo blanco.
35 Punto de fusion (°C): 101-102
LC/MS (metodo D): Rt 1,2 min, m/z 428 (MH+)
IR (KBr, cm-1): 3353, 1738, 1643
1H RMN (DMSO, 8 ppm, 400 MHz): 7,4 (m, 2H), 7,25 (m, 3H), 6,45 (sept., 1H), 6,0 (t, 1H), 4,1 (m, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,15 (s, 3H), 3,0 (m, 2H), 2,65 (m, 1H), 1,7 (m, 2H).
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11.1. Hidrocloruro de 3-(aminometil)pirrolidino-1-carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1-(trifluorometil)etilo
El procedimiento es el mismo que se describe en el Ejemplo 10.1. usando 1,56 g (7,83 mmol) de (pirrolidin-3- ilmetil)carbamato de ferc-butilo (en lugar de (2-(acetidin-3-il)etil)carbamato de ferc-butilo), a fin de obtener 1,51 g (4,56 mmol) de producto en la forma de un aceite, usado segun esta en la siguiente fase. Se obtiene una muestra solida al triturar en acetato de etilo.
Punto de fusion (°C): 190°C (descomposicion)
IR (KBr, cm-1): 1732
1H RMN (DMSO, 8 ppm, 200 MHz): 7,90 (m, 3H), 6,55 (sept., 1 H), 3,65 (m, 1 H), 3,55 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 2,95 (m, 2H), 2,50 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 1,75 (m, 1H).
11.2. 3-[(Naftaleno-1-sulfonilamino)metil]-pirrolidino-1-carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1-(trifluorometil)etilo
El procedimiento es el mismo que se describe en el Ejemplo 10.2. usando 0,10 g (0,30 mmol) del hidrocloruro de 3- (aminometil)pirrolidino-1-carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1-(trifluorometil)etilo obtenido en la fase 11.2., 0,066 g (0,29 mmol) de cloruro de naftaleno-1-sulfonilo y 0,13 ml (0,76 mmol) de diisopropiletilamina, a fin de obtener, despues de la purificacion mediante cromatograffa sobre gel de sHice, 0,096 g (0,20 mmol) de producto en la forma de un polvo blanco.
Punto de fusion (°C): 135-136
LC/MS (metodo C): Rt 4,88 min, m/z 485 (MH+)
IR (KBr, cm'1): 1732
1H RMN (DMSO, 8 ppm, 400 MHz): 8,65 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,15 (m, 3H), 7,75-7,60 (m, 3H), 6,45 (sept., 1H), 3,45-3,20 (m, 3H), 3,05 (m, 1H), 2,85 (m, 2H), 2,30 (m, 1H), 1,85 (m, 1 H), 1,55 (m, 1 H).
Ejemplo 12 (compuesto N° 220)
3-[1-(4-Clorobencenosulfonilamino)ciclopropil]-acetidino-1-carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1 -(trifluorometil)etilo
12.1. 3-(1-Aminociclopropil)acetidino-1-carboxilato de ferc-butilo
Se anaden 10,5 ml (35 mmol) de tetraisopropoxido de titanio (Ti(OiPr)4) y a continuacion, gota a gota, 21 ml (63 mmol) de una solucion 3 M de bromuro de etilmagnesio en eter dietilico, bajo una atmosfera de nitrogeno, a una solucion de 4,8 g (26,34 mmol) de 4-cianoacetidino-1-carboxilato de ferc-butilo en 150 ml de eter dietilico. La mezcla se agita durante 40 minutos y a continuacion se anaden gota a gota 9 ml (71 mmol) del complejo de eterato de trifluoruro de boro (BF3.Et2O). La mezcla de reaccion se agita durante 5 horas. Se anaden 100 ml de una solucion acuosa de hidroxido sodico 2 M y 150 ml de diclorometano. La mezcla se filtra a traves de celita. La fase organica se separa mediante sedimentacion. Se seca sobre sulfato sodico y se evapora hasta sequedad. El producto se purifica mediante cromatograffa sobre gel de silice, llevandose a cabo la elucion con una mezcla 90:10 de diclorometano y
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metanol, a fin de obtener 1,91 g (9,0 mmol) de producto en la forma de un aceite incoloro que se solidifica lentamente.
1H RMN (CDCla, 8 ppm, 200 MHz): 3,65 (t, 2H), 3,35 (m, 2H), 2,30-2,20 (m, 1 H), 1,45 (s, 2H), 1,15 (s, 9H), 0,35 (m, 5 2H), 0,20 (m, 2H).
12.2. 3-[1-(4-Clorobencenosulfonilamino)ciclopropil]acetidino-1-carboxilato de terc-butilo
Se disuelven 0,35 g (1,65 mmol) de 3-(1-aminociclopropil)acetidino-1-carboxilato de ferc-butilo, obtenido en la fase 12.1., 0,6 ml (3,44 mmol) de diisopropiletilamina y 0,34 g (1,61 mmol) de cloruro de 4-clorobencenosulfonilo en 4 ml de diclorometano. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 20 horas. Se anaden 20 ml de diclorometano 10 y se lleva a cabo un lavado con 10 ml de una solucion acuosa de acido clortndrico 1 N, a continuacion 10 ml de una solucion acuosa de hidroxido sodico 1 N y 10 ml de una solucion acuosa saturada de cloruro sodico. La fase organica se filtra a traves de un cartucho hidrofobo y se evapora hasta sequedad. El residuo se purifica mediante cromatograffa sobre gel de sflice, llevandose a cabo la elucion con una mezcla 95:5 de diclorometano y metanol, a fin de obtener 0,30 g (0,77 mmol) de producto en la forma de un solido blanco.
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1H RMN (CDCla, 8 ppm, 200 MHz): 7,85 (m, 2H), 7,55 (m, 2H), 5,55 (s, 1H), 3,90 (t, 2H), 3,50 (m, 2H), 3,15-3,00 (m, 1 H), 1,50 (s, 9H), 0,80 (s, 4H).
12.3. Hidrocloruro de N-(1-(acetidin-3-il)ciclopropil)-4-clorobencenosulfonamida
Se disuelven 0,30 g (0,78 mmol) de 3-[1-(4-clorobencenosulfonilamino)ciclopropil]-acetidino-1-carboxilato de terc- 20 butilo, obtenido en la fase 12.2., en 10 ml de metanol. Se anaden 0,2 ml (1,58 mmol) de cloruro de trimetilsililo. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. Se anaden 0,2 ml adicionales de cloruro de trimetilsililo y la agitacion se continua durante 4 horas. La mezcla se concentra bajo vado y a continuacion el residuo se recoge en acetato de etilo y se evapora hasta sequedad a fin de obtener 0,28 g de producto en la forma de un solido blanco usado segun esta.
25 12.4. 3-[1-(4-Clorobencenosulfonilamino)ciclopropil]acetidino-1-carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1 -(trifluorometil)etilo
Una solucion de 2,0 g (9,9 mmol) de cloroformiato de 4-nitrofenilo en 10 ml de diclorometano se anade gota a gota a una solucion de 2,50 g (14,9 mmol) de 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-propanol y 1,90 ml (23,5 mmol) de piridina en 40 ml de diclorometano. La mezcla se deja reaccionar a temperatura ambiente durante la noche.
30 Se retiran 5 ml de esta solucion y se anaden 0,28 g (0,87 mmol) de hidrocloruro de N-(1-acetidin-3-il-ciclopropil)-4- clorobencenosulfonamida, obtenido en la fase 12.3., y 1,3 ml (7,46 mmol) de diisopropiletilamina. La mezcla se agita durante 8 horas. Se lleva a cabo un lavado con 2 veces 10 ml de una solucion acuosa de acido clortndrico 0,5 N y a continuacion 3 veces 10 ml de una solucion acuosa saturada de carbonato sodico. La fase organica se filtra a traves de un cartucho hidrofobo y se evapora hasta sequedad. El residuo se purifica mediante cromatograffa sobre gel de 35 sflice, llevandose a cabo la elucion con una mezcla 95:5 de diclorometano y metanol, a fin de obtener 0,32 g (0,66 mmol) de producto en la forma de un polvo blanco.
Punto de fusion (°C): 108-109
LC/MS (metodo C): Rt 4,97 min, m/z 481 (MH+)
IR (KBr, cm'1): 1761, 1736
40 1H RMN (DMSO, 8 ppm, 400 MHz): 8,55 (s, 1 H), 7,80 (d, 2H), 7,70 (d, 2H), 6,45 (septuplete, 1 H), 3,90 (m, 2H),
3,70 (m, 2H), 2,85 (m, 1 H), 0,65 (m, 2H), 0,60 (m, 2H).
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13.1. 4-(4-Carbamoilpirazol-1-ilmetil)piperidino-1-carboxilato de ferc-butilo
5 Se disuelven 2,15 g (10 mmol) de 4-(hidroximetil)piperidino-1-carboxilato de ferc-butilo, 2,11 ml (15 mmol) de trietilamina y 0,06 g (0,5 mmol) de 4-dimetilaminopiridina en 15 ml de diclorometano bajo una atmosfera de argon. La solucion se enfna con un bano de hielo y se anade gota a gota una solucion de 1,60 g (14 mmol) de cloruro de metanosulfonilo en 5 ml de diclorometano. La mezcla se agita a la temperatura del bano de hielo durante una hora y a continuacion a temperatura ambiente durante 2 horas. Se anaden 20 ml de agua y 20 ml de diclorometano. La fase 10 organica se separa mediante sedimentacion y se lava con 20 ml de una solucion acuosa de acido clorhndrico 0,5 N, a continuacion dos veces con 20 ml de agua y 20 ml de una solucion acuosa saturada de cloruro sodico. La fase organica se secas sobre sulfato sodico y se evapora hasta sequedad a fin de obtener 2,96 g (10 mmol) de mesilato en la forma de un aceite naranja.
15 Se redisuelven 1,76 g (6 mmol) de este producto en 6 ml de N,N-dimetilformamida. Se anaden con agitacion 0,76 g (6,9 mmol) de 1H-pirazol-4-carboxamida y 1,24 g (9 mmol) de carbonato potasico y la mezcla se calienta a 70°C durante la noche. Se anaden 30 ml de acetato de etilo y el solido se separa por filtracion y se lava con 6 ml de una mezcla 1:5 de N,N-dimetilformamida y acetato de etilo y a continuacion 6 ml de acetato de etilo. Los filtrados se evaporan hasta sequedad. El residuo se recoge en 50 ml de una mezcla 95:5 de cloroformo y metanol. El material 20 insoluble se separa por filtracion y se lava con una mezcla 95:5 de cloroformo y metanol. Los filtrados se evaporan hasta sequedad y el residuo se recristaliza bajo condiciones calientes en acetato de etilo a fin de obtener 0,98 g (3,17 mmol) de producto en la forma de un polvo blanco.
Punto de fusion (°C): 190-192
1H RMN (CDCla, 8 ppm, 200 MHz): 7,80 (s, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 5,55 (m, 2H), 4,05 (d ancho, 2H), 3,95 (d, 2H), 2,60 (t, 25 2H), 2,00 (m, 1H), 1,45 (d ancho, 2H), 1,80 (s, 9H), 1,20-1,00 (m, 2H).
13.2. Hidrocloruro de 1-(piperidin-4-ilmetil)-1H-pirazol-4-carboxamida
Una suspension de 0,96 g (3,11 mmol) de 4-(4-carbamoilpirazol-1-ilmetil)piperidino-1-carboxilato de ferc-butilo, obtenido en la fase 13.1., en 25 ml de una solucion 5 N de acido clorhndrico (124 mmol) en isopropanol se agita durante la noche. Se evapora hasta sequedad y a continuacion se coevapora dos veces con 25 ml de acetato de 30 etilo. El producto se resuspenden 25 ml de acetato de etilo. Se filtra, se lava dos veces con 10 ml de acetato de etilo y se seca bajo vacfo a fin de obtener 0,91 g (3,23 mmol) de producto en la forma de un polvo blanco. 1
1H RMN (DMSO+D2O, 8 ppm, 200 MHz): 8,15 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 4,05 (d, 2H), 3,25 (d ancho, 2H), 2,80 (t ancho, 2H), 2,10 (m, 1 H), 1,60 (d ancho, 2H), 1,45-1,25 (m, 2H).
35 13.3. 4-(4-Carbamoilpirazol-1-ilmetil)piperidino-1-carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1 -(trifluorometil)etilo
Una solucion de 0,605 g (3 mmol) de cloroformiato de 4-nitrofenilo en 5 ml de diclorometano se anade gota a gota a una solucion de 1,00 g (6 mmol) de 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-propanol, 0,49 ml (6 mmol) de piridina y 0,036 g (0,3 mmol) de 4-dimetilaminopiridina en 5 ml de diclorometano. La mezcla se deja reaccionar a temperatura ambiente durante la noche.
40
Esta solucion se anade gota a gota, bajo una atmosfera de argon, a una solucion, enfriada con un bano de hielo, de 0,84 g (3 mmol) de hidrocloruro de 1-(piperidin-4-ilmetil)-1H-pirazol-4-carboxamida, obtenido en la fase 13.2., y 2,2 ml (13 mmol) de diisopropiletilamina en una mezcla de 15 ml de N,N-dimetilformamida y 7 ml de dimetilsulfoxido. Posteriormente, la mezcla de reaccion se agita a temperatura ambiente durante 2 horas y se evapora bajo vacfo. El 45 residuo se recoge en 50 ml de acetato de etilo y se anaden a esto 2,8 g (20 mmol) de carbonato potasico. La mezcla se agita vigorosamente durante 2 horas. El solido se separa por filtracion y se lava dos veces con 25 ml de acetato de etilo. Posteriormente, el filtrado se lava dos veces con 10 ml de una solucion acuosa semisaturada de cloruro sodico y a continuacion dos veces con 10 ml de una solucion acuosa saturada de cloruro sodico. El filtrado se seca sobre sulfato sodico y se evapora hasta sequedad. El producto se purifica mediante cromatograffa sobre gel de
silice, llevandose a cabo la elucion con una mezcla 97:3, a continuacion 95:5 y 92:8 de diclorometano y metanol, a fin de obtener 1,0 g de producto en la forma de un solido blanco, contaminado por aproximadamente 3% en moles de 4-(4-carbamoilpirazol-1-ilmetil)piperidino-1-carboxilato de 4-nitro-fenilo.
5 Se redisuelven 0,80 g de este producto en 15 ml de acetato de etilo. Se anaden a esto 0,2 g de paladio al 10% sobre carbon vegetal y la mezcla se agita bajo una atmosfera de hidrogeno de 2 bar durante 3 horas. Posteriormente, se filtra a traves de celita. Se lleva a cabo un enjuague 4 veces con 10 ml de acetato de etilo y el filtrado se evapora hasta sequedad. El producto se purifica mediante cromatograffa sobre gel de s^lice, llevandose a cabo la elucion con una mezcla 97:3, a continuacion 95:5 y a continuacion 92:8 de diclorometano y metanol, a fin de obtener 0,75 g de 10 producto en la forma de un solido blanco. Se lleva a cabo recristalizacion bajo condiciones calientes en una mezcla de acetato de etilo y eter diisopropflico a fin de obtener 0,68 g (1,69 mmol) de producto en la forma de un polvo blanco.
Punto de fusion (°C): 98-118
LC/MS (metodo D): Rt 0,97 min, m/z 403 (MH+)
15 IR (KBr, cm-1): 1722, 1656
1H RMN (CDCla, 8 ppm, 400 MHz): 7,90 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 5,75 (septuplete 1H), 5,55 (m, 2H), 4,20 (t ancho, 2H), 4,05 (d, 2H), 2,90 (m, 2H), 2,20 (m, 1H), 1,65 (m, 2H), 1,25 (m, 2H).
Ejemplo 14 (compuesto N° 234)
20 4-[2-(5-Carbamoilpiracin-2-ilamino)etil]piperidino-1-carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1-(trifluorometil)etilo
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14.1. 4-[2-(5-Carbamoilpiracin-2-ilamino)etil]piperidino-1-carboxilato de ferc-butilo
Una mezcla de 1,12 g (7,15 mmol) de 5-cloropiracino-2-carboxamida, 1,95 g (8,58 mmol) de 4-(2- aminoetil)piperidino-1-carboxilato de ferc-butilo y 1,18 g (8,58 mmol) de carbonato potasico en 1,4 ml de 25 dimetilsulfoxido se calienta durante 5 horas a 100°C bajo una atmosfera de argon y con agitacion. Despues de enfriar hasta temperatura ambiente, se anaden 25 ml de acetato de etilo y 25 ml de agua. La fase organica se separa mediante sedimentacion y se lava 3 veces con 25 ml de agua y a continuacion 25 ml de una solucion acuosa saturada de cloruro sodico. Se seca sobre sulfato sodico y se evapora hasta sequedad. El residuo se purifica mediante cromatograffa sobre gel de s^lice, llevandose a cabo la elucion con una mezcla 97:3, a continuacion 95:5 y 30 93:7 de diclorometano y metanol, a fin de obtener 1,99 g (5,69 mmol) de producto en la forma de una pasta amarilla
clara.
1H RMN (CDCla, 8 ppm, 200 MHz): 8,65 (s, 1 H), 8,10 (s, 1 H), 7,55 (m, 1 H), 5,75 (m, 1 H), 4,85 (m, 1 H), 4,15 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 2,75 (t, 2H), 1,80-1,60 (m, 5H), 1,50 (s, 9H), 1,35-1,10 (m, 2H).
35 14.2. Dihidrocloruro de 5-(2-(piperidin-4-il)etilamino)piracina-2-carboxamida
Se disuelven 1,98 g (5,68 mmol) de 4-[2-(5-carbamoilpiracin-2-ilamino)etil]piperidino-1-carboxilato de ferc-butilo, obtenido en la fase 14.1., en 20 ml de diclorometano. Se anaden 13 ml de una solucion 5 N de acido clorhndrico en isopropanol y la mezcla se agita durante la noche. Se evapora hasta sequedad y a continuacion se coevapora dos veces con 50 ml de acetato de etilo. El residuo se recoge en 17 ml de acetato de etilo y se agita durante una hora. El 40 solido se separa por filtracion, se lava con 2 veces 5 ml de acetato de etilo y se seca bajo vacfo a fin de obtener 1,78 g (5,54 mmol) de producto en la forma de un solido amarillo. 1
1H RMN (DMSO+D2O, 8 ppm, 200 MHz): 8,20 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 3,40 (t, 2H), 3,25 (d ancho, 2H), 2,80 (t, 2H), 1,90 (d ancho, 2H), 1,70-1,15 (m, 5H).
Una solucion de 1,01 g (5 mmol) de cloroformiato de 4-nitrofenilo en 8,5 ml de diclorometano se anade gota a gota a una solucion, enfriada bajo argon con un bano de hielo, de 1,69 g (10 mmol) de 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-propanol, 0,82 ml (10 mmol) de piridina y 0,030 g (0,25 mmol) de 4-dimetilaminopiridina en 8,5 ml de diclorometano. La mezcla 5 se deja reaccionar a temperatura ambiente durante la noche.
Esta solucion se anade gota a gota, bajo una atmosfera de argon y con agitacion, a una mezcla, enfriada con un bano de agua fna, de 1,62 g (5,04 mmol) de dihidrocloruro de 5-(2-(piperidin-4-il)etilamino)piracina-2-carboxamida, obtenido en la fase 14.2., y 3,75 ml (22 mmol) de diisopropiletilamina en 11 ml de dimetilsulfoxido. Posteriormente, la 10 mezcla de reaccion se agita a temperatura ambiente durante 4 horas y se evapora bajo vado. El residuo se recoge
en 110 ml de acetato de etilo y se anaden a esto 4,7 g (34 mmol) de carbonato potasico. La mezcla se agita
vigorosamente durante 4 horas. El solido se separa por filtracion y se lava dos veces con 30 ml de acetato de etilo. Posteriormente, el filtrado se lava 3 veces con 16 ml de una solucion acuosa semisaturada de cloruro sodico y a continuacion 3 veces con 16 ml de una solucion acuosa saturada de cloruro sodico. El filtrado se seca sobre sulfato 15 sodico y se evapora hasta sequedad. El producto se purifica mediante cromatograffa sobre gel de sflice, llevandose
a cabo la elucion con una mezcla 90:10 de acetato de etilo y ciclohexano y a continuacion con acetato de etilo, a fin de obtener 1,6 g de producto. Se redisuelve en 90 ml de acetato de etilo y se lava 3 veces con 7,5 ml de una solucion acuosa de carbonato potasico 1 M y a continuacion dos veces con 7,5 ml de agua. La fase organica se seca sobre sulfato sodico y se evapora a fin de obtener 1,57 g de producto. Se lleva a cabo recristalizacion bajo 20 condiciones calientes en una mezcla de acetato de etilo y eter diisopropflico, a fin de obtener 1,31 g (2,95 mmol) de producto en la forma de un polvo amarillo claro.
Punto de fusion (°C): 156-158
LC/MS (metodo D): Rt 1,16 min, m/z 444 (MH+)
IR (KBr, cm-1): 1725, 1675
25 1H RMN (DMSO, 8 ppm, 400 MHz): 8,65 (s, 1 H), 8,10 (s, 1 H), 7,45 (s ancho, 1 H), 5,75 (septuplete, 1H), 5,55 (s
ancho, 1H), 4,70 (s ancho, 1H), 4,15 (t ancho, 2H), 3,50 (s ancho, 2H), 2,90 (m, 2H), 1,80-1,20 (m, 7H).
Las estructuras qmmicas y las propiedades ffsicas de unos pocos ejemplos de compuestos segun la invencion se ilustran en la siguiente Tabla 1. En esta tabla:
- P. f. (°C) representa el punto de fusion del compuesto en grados Celsius;
30 - (m/z) representa el ion molecular observado en espectrometna de masas (LC/MS);
- (MH+) representa un ion molecular con protonacion;
- ((M-H)-) representa un ion molecular con perdida de un proton;
- (M+) representa un ion molecular con perdida de un electron;
- (MH+ACN) representa un ion molecular en la forma de un aducto con acetonitrilo;
35 - (MNH4+) representa un ion molecular en la forma de un aducto con amomaco;
- (MACO2-) representa un ion molecular en la forma de un aducto con el ion acetato;
- en las columnas "Z" y "A", "-" significa que Z y/o A estan ausentes;
- en la columna "Sal", "-" representa un compuesto en la forma de la base libre y "HCl" representa un compuesto en la forma de hidrocloruro;
40 - "NC" representa un grupo ciano;
- "-(c-prop)" representa un grupo ciclopropilenilo;
- "-NHC-(c-prop)-" representa un grupo:
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Los compuestos descritos en la Tabla 1 se prepararon segun los metodos descritos anteriormente.
Los tiempos de retencion (Rt) de varios compuestos de la Tabla 1, medidos mediante analisis de LC/MS segun uno 5 de los metodos A, B, C, Do E descritos anteriormente, se ilustran en la Tabla 2.
Las rotaciones opticas ([a]o) obtenidas para los compuestos enantiomeros 22, 23, 24 y 25 de la Tabla 1 y las condiciones para medir [a]o se dan en la Tabla 3.
10
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Tabla 1
N°
R Z A m n Sal P.f. (°C) LC/MS (m/z)
1.
4-Cl-fenilo - - 1 - 60-62 390 (MH+)
2.
3-CH3-fenilo - - 1 1 aceite - 411 (MH+ACN)
3.
2-CF3-fenilo - - 1 1 aceite - 465 (MH+ACN)
4.
2-CH3O-fenilo - - 1 1 aceite - 427 (MH+ACN)
5.
4-NC-fenilo - - 1 - 54-56 398 (MNH4+)
6.
4-CH3NHCO-fenilo - - 1 aceite - 413 (MH+)
7.
naft-1-ilo - 1 1 aceite - 447 (MH+ACN)
8.
benzoxazol-2-ilo - - 1 - 71-73 397 (MH+)
9.
5-F-benc[d]isoxazol-3-ilo - - 1 1 - cd CM CM 415 (MH+)
10.
6-F-benc[d]isoxazol-3-ilo - - 1 - 91-93 415 (MH+)
11.
2-oxobencimidazol-1-ilo - - 1 1 - CD CD OO CD 412 (MH+)
12.
5-Cl-2-oxobencimidazol-1 -ilo - - 1 1 - 231 233 446 (MH+)
13.
5-CF3-benzotriazol-1 -ilo - - 1 1 - cd CM CM 465 (MH+)
14.
5-(4-F-fenil)-1,3,4-oxadiazol-2-ilo - - 1 1 - 113 115 442 (MH+)
15.
6-F-indazol-3-ilo - - 1 1 - 137 141 414 (MH+)
16.
fenilo CH2 - 1 1 aceite - 411 (MH+ACN)
17.
3-(4-Cl-fenil)isoxazol-5-ilo CH2 - 1 - 91-93 471 (MH+)
18.
4-Cl-fenilo (CH2)2 - 1 aceite - 435 (MNH4+)
19.
4-Cl-fenilo CEC - 1 aceite - 414 (MH+)
20.
3-(4-F-fenil)fenilo - O 0 0 - 68-69 438 (MH+)
21.
3-(3-NC-fenil)fenilo - O 0| 0 aceite - 444 (M+)
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N°
R Z A m n Sal P.f. (°C) LC/MS (m/z)
242.
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243.
1-CH3SO2-indolin-5-ilo - NHCONH 1 1 - 103 105 533 (MH+)
244.
indazol-6-ilo - NHCONH 1 1 - 118 120 454 (MH+)
245.
2-CH3O-5-CH3SO2-fenilo - NHCONHCH2 1 1 - CD 00 O O 536 (MH+)
246.
2-CH3O-5-(pirrolidin-1-il-SO2)-fenilo - NHCONHCH2 1 - 96-98 591 (MH+)
247.
1-CH3SO2-indolin-5-ilo - NHCONHCH2 1I 1 - 88-90 547 (MH+)
Tabla 2
N°
Rt (min) Metodo
2
2,37 E
3
2,39 E
4
2,29 E
6
1,77 E
7
2,42 E
16
2,37 E
18
11,8 B
19
11,4 B
21
1,47 D
26
10,2 B
29
12,4 B
37
12,2 B
38
12,3 B
44
1,26 E
72
1,32 E
73
1,88 E
74
2,10 E
75
10,0 B
90
1,28 D
93
1,29 D
130
1,40 D
217
5,38 C
241
1,35 D
Tabla 3
N°
Enantiomero [a]D Condiciones
22
(S) +20° DMSO, conc. 0,159 g/100 ml, 20°C
23
(R) -15° DMSO, conc. 0,145 g/100 ml, 20°C
24
(S) +29° MeOH, conc. 0,310 g/100 ml, 20°C
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
N°
Enantiomero [a]D Condiciones
25
(R) -30° MeOH, conc. 0,484 g/100 ml, 20°C
Los compuestos segun la invencion exhiben sorprendentemente un efecto inhibidor con respecto a la enzima MGL (monoacil glicerol lipasa). La enzima MGL cataliza la hidrolisis de derivados endogenos de esteres de monoglicerido de diversos acidos grasos (FEBS Letters, 1998, 429, 152-156) y en particular la hidrolisis de 2-araquidonoilglicerol (2-AG) y de 1 (3)-araquidonoilglicerol (1(3)-AG) (J. Biol. Chem., 1987, 272 (48), 27218-27223; Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2002, 99 (16), 10819-10824; Biochem. Pharmacol., 2004, 67, 1381-1387; Mol. Pharmacol., 2004, 66 (5), 12601264). Los derivados 2-AG y 1(3)-AG en particular interactuan con receptores cannabinoides (J. Biol. Chem., 1999, 274 (5), 2794-2801; J. Biol. Chem., 2000, 275 (1), 605-612; British J. Pharmacol., 2001, 134, 664-672).
Los compuestos de la invencion bloquean esta ruta de descomposicion e incrementan los niveles tisulares de estos derivados, en particular de 2-AG y/o 1(3)-AG. Por lo tanto, se pueden usar en la prevencion y el tratamiento de patologfas en las que estan implicados 2-AG y/o 1(3)-AG, en particular, y/o cualquier otro sustrato metabolizado con la enzima MGL (Progress in Lipid Research, 2006, 45, 405-446; Nature Reviews Drug Discovery, 2008, 7, 438-455).
Los compuestos segun la invencion han formado el objeto de pruebas farmacologicas que hacen posible determinar su efecto inhibidor sobre la enzima MGL.
Las pruebas han consistido en medir la actividad in vitro de los compuestos de la invencion con respecto a la enzima MGL.
La actividad inhibidora con respecto a MGL es da por la concentracion que inhibe 50% de la actividad de MGL.
La actividad inhibidora se midio en un ensayo radioenzimatico basado en la medida del producto de hidrolisis de 2- oleoilglicerol ([3H]2-OG) por la enzima MGL. Los productos de hidrolisis de [3H]2-OG, marcado en el glicerol, son acido oleico y [3H]glicerol. La fuente de enzima MGL es un homogenado de cerebro de raton del que se han extirpado el cerebelo y la medula oblonga. Los cerebros de raton se extirpan y se almacenan a -80°C hasta que se usan o se homogeneizan inmediatamente durante 2 veces 5 segundos usando un dispositivo Precellys (Bertin) a 5.000 rpm en un tampon de Tris-HCl 10 mM pH 8, NaCl 150 mM, EDTA 1 mM a 4°C. La concentracion de los homogenados se ajusta posteriormente hasta 3,75 pg/pl.
La serie de dilucion de los compuestos se prepara a partir de soluciones de reserva a 20 mM en DMSO al 100%. La primera dilucion de esta serie se prepara en DMSO al 100% y a continuacion la segunda se prepara en el tampon de reaccion enzimatica (fosfato 50 mM, BSA al 0,1%), dando como resultado la preparacion de un intervalo de concentracion concentrado 10 veces. Los compuestos de prueba se preincuban a la concentracion elegida durante 20 minutos con la preparacion de homogenado de cerebro de raton. La concentracion final de DMSO en la reaccion enzimatica no supera 0,1%.
El ensayo de la actividad de MGL se lleva a cabo a temperatura ambiente en una microplaca de 96 pocillos en un volumen de reaccion final de 50 pl. Brevemente, se diluyen 37,5 pg de protemas en 50 mM de tampon de fosfato que comprende BSA al 0,1%. Despues de 20 minutos de preincubacion con los compuestos de prueba, las protemas se incuban durante 20 minutos en presencia de 50 pM de 2-OG que comprende una cantidad de [3H]2-OG de 0,027 pCi por pocillo (actividad espedfica de 20 Ci/mmol). La reaccion se detiene mediante la adicion de 50 pl por pocillo de una suspension de carbon vegetal (6% de carbon vegetal activado Sigma, referencia C4386, en suspension en una solucion de HCl 0,5 M, NaCl 1,5 M). Despues de agitar durante 10 minutos, el [3H]glicerol, no retenido por el carbon vegetal, se recoge mediante filtracion en una microplaca que comprende 100 pl de centelleante (OptiPhase Supermix, Perkin-Elmer) por pocillo. La radiactividad presente en cada pocillo se cuenta durante 5 minutos mediante centelleo de lfquidos (Wallac 1450 MicroBeta).
Bajo estas condiciones, los compuestos mas activos de la invencion exhiben una IC50 (concentracion que inhibe la actividad enzimatica de control de la MGL en 50%) de entre 0,0001 y 0,1 pM.
Por ejemplo, los compuestos N° 13, 33, 70, 120, 161, 188 y 211 mostraban una IC50 de 0,006, 0,0006, 0,005, 0,004, 0,0014, 0,0011 y 0,007 pM, respectivamente.
Asf, es evidente que los compuestos segun la invencion tienen una actividad inhibidora con respecto a MGL.
Los compuestos segun la invencion se pueden usar asf en la preparacion de medicamentos, en particular de medicamentos que son inhibidores de la enzima MGL.
As^ segun otro de sus aspectos, una materia de la invencion son medicamentos que comprenden un compuesto de formula (I) o una sal por adicion del mismo con un acido farmaceuticamente aceptable o tambien un hidrato o un solvato del compuesto de formula (I).
5 Estos medicamentos se emplean terapeuticamente, en particular en el tratamiento y la prevencion de:
dolor, en particular dolor agudo o cronico de tipo neurogenico: migrana, dolor neuropatico, incluyendo formas asociadas con los herpesvirus y con la diabetes;
dolor agudo o cronico asociado con enfermedades inflamatorias: artritis, artritis reumatoide, osteoartritis, espondilitis, gota, vasculitis, enfermedad de Crohn, smdrome del intestino irritable;
10 dolor periferico agudo o cronico;
mareos, vomitos, nauseas, en particular los que resultan de la quimioterapia;
trastornos de la alimentacion, en particular anorexia y caquexia de diversas naturalezas;
smdrome metabolico y sus manifestaciones, incluyendo obesidad;
dislipidemia y sus manifestaciones, incluyendo aterosclerosis y enfermedades coronarias;
15 patologfas neurologicas y psiquiatricas: temblores, discinesias, distomas, espasticidad, comportamiento obsesivo- compulsivo, smdrome de Tourette, todas las formas de depresion y de ansiedad de cualquier naturaleza y origen, trastornos del estado ammico, psicosis;
enfermedades neurodegenerativas agudas o cronicas: enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, demencia senil, corea de Huntington, lesiones relacionadas con isquemia cerebral y con traumatismo craneal y 20 medular, esclerosis lateral amiotrofica;
epilepsia;
trastornos del sueno, incluyendo apnea del sueno;
enfermedades cardiovasculares, en particular hipertension, arritmias cardfacas, arteriosclerosis, ataque cardfaco, isquemia cardfaca;
25 isquemia renal;
canceres: tumores cutaneos benignos, tumores y papilomas cerebrales, tumores de prostata, tumores cerebrales (glioblastomas, meduloepiteliomas, meduloblastomas, neuroblastomas, tumores de origen embrionario, astrocitomas, astroblastomas, ependimomas, oligodendrogliomas, tumor de plexo, neuroepiteliomas, tumor epifisiario, ependimoblastomas, meningiomas malignos, sarcomatosis, melanomas malignos, schwannomas);
30 trastornos del sistema inmunitario, en particular enfermedades autoinmunitarias: psoriasis, lupus eritematoso, enfermedades del tejido conectivo o enfermedades del colageno, smdrome de Sjogren, espondilitis anquilosante, espondilitis indiferenciada, enfermedad de Behcet, anemia hemolttica autoinmunitaria, esclerosis multiple, esclerosis lateral amiotrofica, amiloidosis, rechazo de injertos, enfermedades que afectan a la lmea plasmocftica;
enfermedades alergicas: hipersensibilidad inmediata o retardada, rinitis o conjuntivitis alergica, dermatitis por 35 contacto;
enfermedades infecciosas parasitarias, virales o bacterianas: sida, meningitis;
enfermedades inflamatorias, en particular enfermedades de las articulaciones: artritis, artritis reumatoide, osteoartritis, espondilitis, gota, vasculitis, enfermedad de Crohn, smdrome del intestino irritable;
osteoporosis;
5
10
15
20
25
30
afecciones oculares: hipertension ocular, glaucoma, degeneracion y apoptosis de celulas ganglionares retinales y neurorretinales;
afecciones pulmonares: enfermedades del tracto respiratorio, broncoespasmo, tos, asma, bronquitis cronica, obstruccion cronica del tracto respiratorio, enfisema;
enfermedades gastrointestinales: smdrome del intestino irritable, trastornos intestinales inflamatorios, ulceras, diarrea;
incontinencia urinaria e inflamacion de la vejiga urinaria.
Segun otro de sus aspectos, la presente invencion se refiere a composiciones farmaceuticas que comprenden, como principio activo, un compuesto segun la invencion. Estas composiciones farmaceuticas comprenden una dosis eficaz de al menos un compuesto segun la invencion, o una sal farmaceuticamente aceptable o un hidrato o un solvato de dicho compuesto, y ademas al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable.
Dichos excipientes se eligen, dependiendo de la forma farmaceutica y el metodo de administracion deseado, de los excipientes habituales que son conocidos por un experto en la tecnica.
En las composiciones farmaceuticas de la presente invencion para la administracion oral, sublingual, subcutanea, intramuscular, intravenosa, topica, local, intratraqueal, intranasal, transdermica o rectal, el principio activo de formula (I) anterior o su sal, solvato o hidrato opcional se puede administrar en una forma de administracion unitaria, como una mezcla con excipientes farmaceuticos convencionales, a animales y hombres para la profilaxis o el tratamiento de los trastornos o las enfermedades anteriores.
Formas de administracion unitaria apropiadas comprenden formas orales, tales como comprimidos, capsulas de gelatina blandas o duras, polvos, granulos y soluciones o suspensiones orales, formas para administracion sublingual, bucal, intratraqueal, intraocular o intranasal o para la administracion mediante inhalacion, formas para la administracion topica, transdermica, subcutanea, intramuscular o intravenosa, formas para la administracion rectal e implantes. Para la aplicacion topica, los compuestos segun la invencion se pueden usar en cremas, geles, pomadas o lociones.
A modo de ejemplo, una forma de administracion unitaria de un compuesto segun la invencion en la forma de un comprimido puede comprender los siguientes componentes:
Compuesto segun la invencion
50,0 mg
Manitol
223,75 mg
Croscarmelosa sodica
6,0 mg
Almidon de mafz
15,0 mg
Hidroxipropilmetilcelulosa
2,25 mg
Estearato magnesico
3,0 mg

Claims (14)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    REIVINDICACIONES
    1. Compuesto correspondiente a la formula (I):
    imagen1
    en el que:
    R representa un grupo R1 opcionalmente sustituido con uno o mas grupos R2 y/o R3;
    R1 representa un grupo arilo o heteroarilo;
    R2 representa un atomo de halogeno o un grupo ciano, nitro, oxo, alquilo (01-Ca), alcoxi (C1-Ca), hidroxilo, alquiltio (C1-C6), haloalquilo (C1-Ca), haloalcoxi (C1-Ca), haloalquiltio (C1-Ca), NR4R3, NR4COR5, NR4SO2R5, COR4, CO2R4,
    CONR4R5, SO2R4 o SO2NRV;
    R3 representa un grupo arilo o heteroarilo monodclico que puede estar sustituido con uno o mas grupos R2 que son identicos o diferentes entre si;
    R4 y R5 representan, independientemente entre s^ un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo (C1-Ca) o forman, con el atomo de nitrogeno o con el fragmento N-CO o N-SO2 que los soporta, un heterociclo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo (C1-Ca) o bencilo;
    Z representa un enlace o un grupo CH2, (CH2)2, CH=CH, C=C, OCH2 o OC(CH3)2,
    A representa un enlace, un atomo de oxfgeno, un atomo de azufre, un grupo N(RA), un grupo N(RA)-alquileno(C1-Ca), un grupo CON(RA), un grupo CON(RA)-alquileno(C1-Ca), un grupo SO2N(RA), un grupo SO2N(RA)-alquileno(C1-Ca), un grupo OCON(RA), un grupo OCON(RA)-alquileno(C1-Ca), un grupo N(RB)CON(RA), un grupo N(RB)CON(RA)- alquileno(C1-Ca), un grupo N(RB)SO2N(RA), un grupo N(RB)SO2N(RA)-alquileno(C1-Ca), un grupo O-alquileno(C1-Ca), un grupo N(RB)CO2, un grupo N(RB)CO2-alquileno(C1-Ca), un grupo S-alquileno(C1-Ca), un grupo SO2, un grupo SO2- alquileno(C1-Ca), un grupo N(RB)SO2, un grupo N(RB)SO2-alquileno(C1-Ca), un grupo CO, un grupo CO-alquileno(C1- Ca), un grupo N(RB)CO, un grupo N(R'B)CO-alquileno(C1-Ca), un grupo SO2N(RB)CO, un grupo SO2N(RB)CO- alquileno(C1-Ca), un grupo SO2N(RB)CON(RA) o un grupo SO2N(RB)CON(RA)-alquileno(C1-Ca);
    Ra y Rb representan, independientemente entre si, un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo (C1-Ca);
    m y n representan, independientemente entre si, un numero entero igual a 0 o 1,
    se entiende que un grupo alquilo significa un grupo alifatico saturado, lineal o ramificado, opcionalmente sustituido con un grupo alquilo saturado, lineal o ramificado,
    se entiende que un grupo alquileno significa un grupo alifatico divalente saturado, lineal, ramificado o dclico,
    se entiende que un grupo arilo significa un grupo ciclico aromatico que comprende entre a y 10 atomos de carbono,
    se entiende que un grupo heteroarilo significa un grupo mono- o bidclico que comprende de 5 a 10 atomos, incluyendo de 1 a 5 heteroatomos elegidos de N, O y S, siendo este grupo aromatico, insaturado o parcialmente insaturado o parcialmente oxidado,
    se entiende que un grupo heterociclo significa un grupo dclico saturado de 3 a 7 miembros que comprende de 1 a 4 heteroatomos elegidos de N, O y S,
    en la forma de la base o de una sal por adicion con un acido.
  2. 2. Compuesto de formula (I) segun la reivindicacion 1, caracterizado por que:
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    R1 representa un grupo fenilo, naftilo, indanilo, benzoxazol, bencisoxazol, bencimidazol, benzotriazol, oxadiazol, indazol, isoxazol, piridina, piracina, pirimidina, tienilo, tiazol, benzotiofeno, indol, dihidrobenzodioxano, benzotiadiazol, pirazol, dihidrobenzoxacina o indolina;
    R2 representa uno o mas grupos elegidos de un atomo de halogeno o un grupo metilo, trifluorometilo, metoxi, trifluorometoxi, ciano, oxo, CH3NHCO, CH3SO2, NH2CO, NH2SO2 o pirrolidino-SO2;
    R3 representa un grupo elegido de un fenilo o un oxazol;
    y tambien el compuesto 4-{[3-(2-metilpirimidin-4-il)bencenosulfonilamino]metil}piperidino-1-carboxilato de 2,2,2- trifluoro-1-(trifluorometil)etilo,
    en la forma de la base o de una sal por adicion con un acido.
  3. 3. Compuesto de formula (I) segun una de las reivindicaciones 1 y 2, caracterizado por que:
    A representa un enlace, un atomo de oxfgeno, un atomo de azufre, un grupo OCH2, un grupo O(CH2)2, un grupo NH, NHCH2 o NH(CH2)2, un grupo SO2 o CO, un grupo CONH, un grupo CONHCH2 o CONH(CH2)2, un grupo SO2NH, un grupo SO2NHCH2 o SO2NH(CH2)2, un grupo SO2NHCO, SO2NHCONH o SO2NHCONHCH2, un grupo OCONH, un grupo NHCONH, un grupo NHCONHCH2, un grupo N(CH3)CONHCH2, NHCONH(CH2)2 o N(CH3)CONH(CH2)2 o un grupo SO2N(CH3)CH2,
    en la forma de la base o de una sal por adicion con un acido.
  4. 4. Compuesto de formula (I) segun una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado por que m y n representan 1, en la forma de la base o de una sal por adicion con un acido.
  5. 5. Compuesto de formula (I) segun una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado por que m representa 1 y n representa 0, en la forma de la base o de una sal por adicion con un acido.
  6. 6. Compuesto de formula (I) segun una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado por que m y n representan 0, en la forma de la base o de una sal por adicion con un acido.
  7. 7. Compuesto de formula (I) segun una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado por que:
    R1 representa un grupo fenilo, naftilo, indanilo, benzoxazol, bencisoxazol, bencimidazol, benzotriazol, oxadiazol, indazol, isoxazol, piridina, piracina, pirimidina, tienilo, tiazol, benzotiofeno, indol, dihidrobenzodioxano, benzotiadiazol, pirazol, dihidrobenzoxacina o indolina;
    R2 representa uno o mas grupos elegidos de un atomo de halogeno o un grupo metilo, trifluorometilo, metoxi, trifluorometoxi, ciano, oxo, CH3NHCO, CH3SO2, NH2CO, NH2SO2 o pirrolidino-SO2;
    R3 representa un grupo elegido de un fenilo o un oxazol;
    Z representa un enlace o un grupo CH2, (CH2)2, CH=CH, CeC, OCH2 o OC(CH3)2;
    A representa un enlace, un atomo de oxfgeno, un atomo de azufre, un grupo OCH2, un grupo O(CH2)2, un grupo NH, NHCH2 o NH(CH2)2, un grupo SO2 o CO, un grupo CONH, un grupo CONHCH2 o CONH(CH2)2, un grupo SO2NH, un grupo SO2NHCH2 o SO2NH(CH2)2, un grupo SO2NHCO, SO2NHCONH o SO2NHCONHCH2, un grupo OCONH, un grupo NHCONH, un grupo NHCONHCH2, un grupo N(CH3)CONHCH2, NHCONH(CH2)2 o N(CH3)CONH(CH2)2 o un grupo SO2N(CH3)CH2;
    m y n representan, independientemente entre si, un numero entero igual a 0 o 1, en la forma de la base o de una sal por adicion con un acido.
  8. 8. Procedimiento para la preparacion de un compuesto de formula (I) segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado por que un compuesto de formula (II):
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    imagen2
    en el que A, Z, R, m y n son como se definen en la formula general (I) segun la reivindicacion 1, se hace reaccionar con un compuesto de la formula (III):
    imagen3
    en el que X representa un grupo de salida, tal como un atomo de cloro, un grupo 4-nitrofenoxi, un grupo imidazol, un grupo 1,2,4-triazol o un grupo N-oxisuccinimida.
  9. 9. Procedimiento para la preparacion de un compuesto de formula (I) segun la reivindicacion 1, en el que A representa un grupo CON(RA), CON(RA)-alquileno(Ci-Ca), SO2N(RA), SO2N(RA)-alquileno(Ci-Ca), N(RB)CON(RA), N(RB)CON(RA)-alquileno(Ci-C6), OCON(RA) o OCoN(RA)-alquileno(Ci-C6), caracterizado por que un compuesto de formula (IV):
    R-Z-W (IV)
    en el que R y Z son como se definen en la formula general (I) segun la reivindicacion 1 y W representa un grupo funcional COCl, SO2Cl, NCO, OCOCl o N(RB)COCl, siendo RA y RB segun se definen en la formula (I) de la reivindicacion 1, se hace reaccionar con un compuesto de formula (V):
    imagen4
    V' '[ ]n
    (V)
    en el que m y n son como se definen en la formula general (I) segun la reivindicacion 1 y V representa un grupo funcional amina HN(RA) o HN(RA)-alquileno(C1-C6).
  10. 10. Compuesto de formula (V):
    imagen5
    en el que m y n son como se definen en la formula general (I) segun la reivindicacion 1 y V representa un grupo funcional amina HN(RA) o HN(RA)-alquileno(C1-C6), siendo RA como se define en la formula (I) de la reivindicacion 1.
  11. 11. Medicamento, caracterizado por que comprende un compuesto de formula (I) segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o una sal por adicion de este compuesto con un acido farmaceuticamente aceptable.
  12. 12. Composicion farmaceutica, caracterizada por que comprende un compuesto de formula (I) segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o una sal farmaceuticamente aceptable y al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable.
  13. 13. Uso de un compuesto de formula (I) segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la forma de la base o de una sal farmaceuticamente aceptable, en la preparacion de un medicamento destinado a prevenir o tratar dolor agudo o cronico, mareos, vomitos, nauseas, trastornos de la alimentacion, smdrome metabolico, dislipidemia, patologfas neurologicas y psiquiatricas, enfermedades neurodegenerativas agudas o cronicas, epilepsia, trastornos del sueno, enfermedades cardiovasculares, isquemia renal, canceres, trastornos del sistema inmunitario, enfermedades alergicas, enfermedades infecciosas parasitarias, virales o bacterianas, enfermedades inflamatorias,
    osteoporosis, afecciones oculares, afecciones pulmonares, enfermedades gastrointestinales, incontinencia urinaria o inflamacion de la vejiga urinaria.
  14. 14. Compuesto de formula (I) segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la forma de la base o de una sal 5 farmaceuticamente aceptable, para el uso en la prevencion o el tratamiento de dolor agudo o cronico, mareos, vomitos, nauseas, trastornos de la alimentacion, smdrome metabolico, dislipidemia, patolog^as neurologicas y psiquiatricas, enfermedades neurodegenerativas agudas o cronicas, epilepsia, trastornos del sueno, enfermedades cardiovasculares, isquemia renal, canceres, trastornos del sistema inmunitario, enfermedades alergicas, enfermedades infecciosas parasitarias, virales o bacterianas, enfermedades inflamatorias, osteoporosis, afecciones 10 oculares, afecciones pulmonares, enfermedades gastrointestinales, incontinencia urinaria o inflamacion de la vejiga urinaria.
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