JP7403453B2 - モノアシルグリセロールリパーゼ阻害剤として有用なベンゾオキサジン誘導体 - Google Patents
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Description
本発明は、ほ乳類における治療又は予防に有用な有機化合物に関し、特に、ほ乳類における神経炎症、神経変性疾患、疼痛、ガン、精神障害、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安、片頭痛もしくは抑うつ、又はそれらの任意の可能性のある組み合わせの治療又は予防のためのモノアシルグリセロールリパーゼ(MAGL)阻害剤に関する。
内因性カンナビノイド(EC)は、カンナビノイドレセプター(CBR)、CB1及びCB2と相互作用することによりその生物学的作用を発揮するシグナル伝達脂質である。これらは、神経炎症、神経変性及び組織再生を含む複数の生理学的プロセスを調節する(Iannotti, F.A., et al., Progress in lipid research 2016, 62, 107-28.)。脳では、主な内因性カンナビノイドである2-アラキドノイルグリセロール(2-AG)が、ジアシルグリセロール(diacyglycerol)リパーゼ(DAGL)により産生され、モノアシルグリセロールリパーゼ、MAGLにより加水分解される。MAGLは、85%の2-AGを加水分解する。残りの15%は、ABHD6とABDH12により加水分解される(Nomura, D.K., et al., Science 2011, 334, 809.)。MAGLは、脳全体並びにニューロン、アストロサイト、オリゴデンドロサイト及びミクログリア細胞を含むほとんどの脳細胞種で発現される(Chanda, P.K., et al., Molecular pharmacology 2010, 78, 996;Viader, A., et al., Cell reports 2015, 12, 798.)。2-AGの加水分解により、プロスタグランジン(PG)及びロイコトリエン(LT)の前駆体であるアラキドン酸(AA)の形成がもたらされる。炎症を起こした組織では、AAの酸化的代謝が亢進する。炎症プロセスに関与するアラキドン酸酸素化には、PGを産生するシクロオキシゲナーゼとLTを産生する5-リポキシゲナーゼの2つの主要な酵素経路がある。炎症時に形成される種々のシクロオキシゲナーゼ産物のうち、PGE2は、最も重要なものの1つである。これらの産物は、炎症部位、例えば、神経変性障害を患っている患者の脳脊髄液中で検出され、炎症反応及び疾患の進行に寄与すると考えられている。MAGL(Mgll-/-)を欠いているマウスでは、神経系において、2-AGヒドロラーゼ活性が劇的に低下し、2-AGレベルが上昇する一方で、アナンダミド(AEA)を含む他のアラキドノイル含有リン脂質種及び中性脂肪種並びに他の遊離脂肪酸は変化しない。逆に、プロスタグランジンE2(PGE2)、D2(PGD2)、F2(PGF2)及びトロンボキサンB2(TXB2)を含む、AA及びAA由来プロスタグランジン並びに他のエイコサノイドのレベルは、強く低下する。ホスホリパーゼA2(PLA2)酵素は、AAの主な供給源と考えられてきたが、cPLA2欠損マウスでは、脳内のAAレベルは変化せず、AA産生及び脳炎症プロセスのレギュレーションのための脳内のMAGLの重要な役割が強化された。
第1の態様では、本発明は、式(I)
[式中、
Aは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、それぞれ独立して、R4及びR5により置換されており、
Lは、ヘテロシクリル、-O-、-C(O)-、-S(O)2-、-CHR6-、-CH2CH2-、-(CH2)p-C(O)-NR7-及び-(CH2)q-NR8-C(O)-からなる群より選択され、
Xは、N又はC-R9であり、
m、n、p及びqは、それぞれ独立して、0及び1からなる群より選択される整数であり、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8及びR9は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリール及びヘテロアリールからなる群より選択される]
で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
a)アミン1
[式中、A、L、X、R1、m及びnは、本明細書に記載されたとおりである]
を酸2
[式中、R2及びR3は、本明細書に記載されたとおりである]
と反応させ;又は
b)アミン1
[式中、A、L、X、R1、m及びnは、本明細書に記載されたとおりである]
を酸クロリド2a
[式中、R2及びR3は、本明細書に記載されたとおりである]
と反応させて、前記式(I)で示される化合物を形成する工程を含む、
本明細書に記載された式(I)で示される化合物を製造する方法を提供する。
[式中、R1、R2、R3、m及びnは、本明細書に定義されたとおりである]
を式4
[式中、A、L1及びR6は、本明細書に定義されたとおりである]
で示される化合物と、還元剤の存在下で反応させて、前記式(Ia)で示される化合物を形成する工程を含む、
式(I)で示される化合物を製造する方法が提供される。
定義
本発明の特定の態様、実施態様又は実施例に関連して記載された特徴、整数、特性、化合物、化学部分又は基は、本明細書に記載された任意の他の態様、実施態様又は実施例に、それらと適合しない場合を除いて適用可能であると理解されたい。本明細書で開示された全ての特徴(添付の特許請求の範囲、要約及び図面のいずれも含む)及び/又はそのように開示された任意の方法もしくはプロセスの全ての工程は、そのような特徴及び/又は工程の少なくとも一部が相互に排他的である組み合わせを除いて、任意の組み合わせで組み合わせることができる。本発明は、前述の実施態様のいずれかの詳細に限定されるものではない。本発明は、本明細書(添付の特許請求の範囲、要約及び図面のいずれも含む)に開示された特徴の任意の新規な1つもしくは任意の新規な組み合わせ又はそのように開示された任意の方法もしくはプロセスの工程の任意の新規な1つもしくは任意の新規な組み合わせに及ぶ。
第1の態様では、本発明は、式(I)
[式中、
Aは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、それぞれ独立して、R4及びR5により置換されており、
Lは、ヘテロシクリル、-O-、-C(O)-、-S(O)2-、-CHR6-、-CH2CH2-、-(CH2)p-C(O)-NR7-及び-(CH2)q-NR8-C(O)-からなる群より選択され、
Xは、N又はC-R9であり、
m、n、p及びqは、それぞれ独立して、0及び1からなる群より選択される整数であり、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8及びR9は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリール及びヘテロアリールからなる群より選択される]
で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
Aが、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、前記アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルが、それぞれ独立して、R4及びR5により置換されており、
R4が、水素、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、シアノ及びアリールからなる群より選択され、
R5が、水素又はハロゲンである、本明細書に記載された式(I)で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
Aが、R4及びR5により置換されているアリールであり、
R4が、水素、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、シアノ及びアリールからなる群より選択され、
R5が、水素又はハロゲンである、本明細書に記載された式(I)で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
Aが、R4及びR5により置換されているヘテロアリールであり、
R4及びR5が両方とも、水素である、本明細書に記載された式(I)で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
Aが、R4及びR5により置換されているヘテロシクリルであり、
R4及びR5が両方とも、水素である、本明細書に記載された式(I)で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
Aが、R4及びR5により置換されているアリールであり、
R4が、水素、ハロゲン、ハロアルキル及びアルコキシからなる群より選択され、
R5が、水素又はハロゲンである、本明細書に記載された式(I)で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
Aが、R4及びR5により置換されているフェニルであり、
R4が、水素、フッ素、塩素、トリフルオロメチル及びメトキシからなる群より選択され、
R5が、水素又はフッ素である、本明細書に記載された式(I)で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
Aが、フェニル、4-フルオロフェニル、3-フルオロフェニル、4-クロロフェニル、3-(トリフルオロメチル)フェニル、4-(トリフルオロメチル)フェニル、3-メトキシフェニル、3,5-ジフルオロフェニル及び2,3-ジフルオロフェニルからなる群より選択される、本明細書に記載された式(I)で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
Lが、ヘテロシクリル、-O-、-C(O)-、-S(O)2-、-CHR6-、-CH2CH2-及び-(CH2)p-C(O)-NR7-からなる群より選択され、
pが、0又は1であり、
R6が、水素又はハロゲンであり、
R7が、水素、アルキル又はシクロアルキルである、本明細書に記載された式(I)で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
Lが、ヘテロシクリル、-O-、-C(O)-、-S(O)2-、-CHR6-、-CH2CH2-及び-(CH2)p-C(O)-NR7-からなる群より選択され、
Xが、N又はC-R9であり、ただし、
Lが、-(CH2)p-C(O)-NR7-である場合、Xが、C-R9であるという条件である、本明細書に記載された式(I)で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
Lが、ヘテロシクリル、-O-、-C(O)-、-S(O)2-、-CH2-、-CH2CH2-及び-(CH2)p-C(O)-NR7-からなる群より選択され、
pが、0又は1であり、
R7が、アルキル又はシクロアルキルである、本明細書に記載された式(I)で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
Lが、-O-又は-CH2-である、本明細書に記載された式(I)で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
Lが、-O-である、本明細書に記載された式(I)で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
Lが、-CH2-である、本明細書に記載された式(I)で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
Xが、N又はC-R9であり、
R9が、水素、ヒドロキシ及びハロゲンからなる群より選択される、本明細書に記載された式(I)で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
Xが、C-Hである、本明細書に記載された式(I)で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
m及びnが両方とも、1である、本明細書に記載された式(I)で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
R1が、水素、アルキル、ハロアルキル及びヘテロアリールからなる群より選択される、本明細書に記載された式(I)で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
R1が、水素である、本明細書に記載された式(I)で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
R2が、水素である、本明細書に記載された式(I)で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
R3が、水素である、本明細書に記載された式(I)で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
Aが、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、前記アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルが、それぞれ独立して、R4及びR5により置換されており、
Lが、ヘテロシクリル、-O-、-C(O)-、-S(O)2-、-CH2-、-CH2CH2-及び-(CH2)p-C(O)-NR7-からなる群より選択され、
Xが、N又はC-R9であり、
m、n及びpが、それぞれ独立して、0及び1からなる群より選択される整数であり、
R1が、水素、アルキル、ハロアルキル及びヘテロアリールからなる群より選択され、
R2及びR3が両方とも、水素であり、
R4が、水素、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、シアノ及びアリールからなる群より選択され、
R5が、水素又はハロゲンであり、
R7が、アルキル又はシクロアルキルであり、
R9が、水素、ヒドロキシ及びハロゲンからなる群より選択される、本明細書に記載された式(I)で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
Aが、R4及びR5により置換されているアリールであり、
Lが、-O-又は-CH2-であり、
Xが、C-Hであり、
m及びnが両方とも、1であり、
R1、R2及びR3がそれぞれ、水素であり、
R4が、水素、ハロゲン、ハロアルキル及びアルコキシからなる群より選択され、
R5が、水素又はハロゲンである、本明細書に記載された式(I)で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
Aが、R4及びR5により置換されているフェニルであり、
Lが、-O-又は-CH2-であり、
Xが、C-Hであり、
m及びnが両方とも、1であり、
R1、R2及びR3がそれぞれ、水素であり、
R4が、水素、フッ素、塩素、トリフルオロメチル及びメトキシからなる群より選択され、
R5が、水素又はフッ素である、本明細書に記載された式(I)で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
Aが、フェニル、4-フルオロフェニル、3-フルオロフェニル、4-クロロフェニル、3-(トリフルオロメチル)フェニル、4-(トリフルオロメチル)フェニル、3-メトキシフェニル、3,5-ジフルオロフェニル及び2,3-ジフルオロフェニルからなる群より選択され、
Lが、-O-又は-CH2-であり、
Xが、C-Hであり、
m及びnが両方とも、1であり、
R1、R2及びR3がそれぞれ、水素である、本明細書に記載された式(I)で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
[式中、A、m、n、R1、R2及びR3は、式(I)で示される化合物に関して本明細書で定義されたとおりであり、Lは、ヘテロシクリル、-CHR6-及び-CH2CH2-、からなる群、好ましくは、-CHR6-及び-CH2CH2-より選択され、R6は、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群より選択され、好ましくは、水素及びアルキルから選択され、特にここで、R6は、水素である]
で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩である。
R1が、アルキル、ハロアルキル及びヘテロアリールからなる群より選択され、Lが、-CH2-又は-CH2CH2-である、本明細書に記載された式(Ia)で示される化合物である。
6-(4-ベンジルピペリジン-1-カルボニル)-4H-1,4-ベンゾオキサジン-3-オン;
6-(4-ベンジルピペラジン-1-カルボニル)-4H-1,4-ベンゾオキサジン-3-オン;
6-[4-[(4-フルオロフェニル)メチル]ピペリジン-1-カルボニル]-4H-1,4-ベンゾオキサジン-3-オン;
6-[4-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ピペリジン-1-カルボニル]-4H-1,4-ベンゾオキサジン-3-オン;
6-[4-[(4-メトキシフェニル)メチル]ピペリジン-1-カルボニル]-4H-1,4-ベンゾオキサジン-3-オン;
6-[4-[(3-メトキシフェニル)メチル]ピペリジン-1-カルボニル]-4H-1,4-ベンゾオキサジン-3-オン;
6-(4-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボニル)-4H-1,4-ベンゾオキサジン-3-オン;
6-[4-[(3-フルオロフェニル)メチル]ピペリジン-1-カルボニル]-4H-1,4-ベンゾオキサジン-3-オン;
6-[4-[(3,5-ジフルオロフェニル)メチル]ピペリジン-1-カルボニル]-4H-1,4-ベンゾオキサジン-3-オン;
6-[4-(ベンゼンスルホニル)ピペリジン-1-カルボニル]-4H-1,4-ベンゾオキサジン-3-オン;
6-[4-[(5S)-2-オキソ-5-フェニル-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ピペリジン-1-カルボニル]-4H-1,4-ベンゾオキサジン-3-オン;
6-[4-[(4-クロロフェニル)メチル]ピペリジン-1-カルボニル]-4H-1,4-ベンゾオキサジン-3-オン;
6-(4-ベンゾイルピペリジン-1-カルボニル)-4H-1,4-ベンゾオキサジン-3-オン;
6-(4-フェノキシピペリジン-1-カルボニル)-4H-1,4-ベンゾオキサジン-3-オン;
6-[4-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]ピペリジン-1-カルボニル]-4H-1,4-ベンゾオキサジン-3-オン;
6-[4-[(2,3-ジフルオロフェニル)メチル]ピペリジン-1-カルボニル]-4H-1,4-ベンゾオキサジン-3-オン;
6-[4-[[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ピペリジン-1-カルボニル]-4H-1,4-ベンゾオキサジン-3-オン;
6-(3-フェノキシピロリジン-1-カルボニル)-4H-1,4-ベンゾオキサジン-3-オン;
6-[4-[(5R)-2-オキソ-5-フェニル-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ピペリジン-1-カルボニル]-4H-1,4-ベンゾオキサジン-3-オン;
4-[[1-(3-オキソ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-6-カルボニル)ピペリジン-4-イル]メチル]ベンゾニトリル;
6-[4-[(2-フェニルフェニル)メチル]ピペリジン-1-カルボニル]-4H-1,4-ベンゾオキサジン-3-オン;
6-[4-(ピリジン-2-イルメチル)ピペリジン-1-カルボニル]-4H-1,4-ベンゾオキサジン-3-オン;
6-[4-[(4-クロロフェニル)メチル]-4-フルオロピペリジン-1-カルボニル]-4H-1,4-ベンゾオキサジン-3-オン;
6-(4-ベンジルピペリジン-1-カルボニル)-8-フルオロ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-3-オン;
N-メチル-N-[1-(3-オキソ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-6-カルボニル)ピペリジン-4-イル]ベンズアミド;
6-(4-ベンジルピペリジン-1-カルボニル)-4H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3-オン;
6-[4-(ピペリジン-1-カルボニル)ピペリジン-1-カルボニル]-4H-1,4-ベンゾオキサジン-3-オン;
6-(3-ベンジルピロリジン-1-カルボニル)-4H-1,4-ベンゾオキサジン-3-オン;
6-[3-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]アゼチジン-1-カルボニル]-4H-1,4-ベンゾオキサジン-3-オン;
6-[3-[[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ピロリジン-1-カルボニル]-4H-1,4-ベンゾオキサジン-3-オン;
6-[3-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ピロリジン-1-カルボニル]-4H-1,4-ベンゾオキサジン-3-オン;
6-[4-[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペラジン-1-カルボニル]-4H-1,4-ベンゾオキサジン-3-オン;
N-シクロプロピル-N-[1-(3-オキソ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-6-カルボニル)ピペリジン-4-イル]-2-フェニルアセトアミド;
6-[4-[2-(3-クロロフェニル)エチル]-3-(1H-ピラゾール-3-イル)ピペラジン-1-カルボニル]-4H-1,4-ベンゾオキサジン-3-オン;
6-[3-(トリフルオロメチル)-4-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ピペラジン-1-カルボニル]-4H-1,4-ベンゾオキサジン-3-オン;
6-[3-(1H-ピラゾール-3-イル)-4-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ピペラジン-1-カルボニル]-4H-1,4-ベンゾオキサジン-3-オン;及び
6-[3-メチル-4-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ピペラジン-1-カルボニル]-4H-1,4-ベンゾオキサジン-3-オン
からなる群より選択される、本明細書に記載された式(I)で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
6-(4-ベンジルピペリジン-1-カルボニル)-4H-1,4-ベンゾオキサジン-3-オン;
6-[4-[(4-フルオロフェニル)メチル]ピペリジン-1-カルボニル]-4H-1,4-ベンゾオキサジン-3-オン;
6-[4-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ピペリジン-1-カルボニル]-4H-1,4-ベンゾオキサジン-3-オン;
6-[4-[(3-メトキシフェニル)メチル]ピペリジン-1-カルボニル]-4H-1,4-ベンゾオキサジン-3-オン;
6-[4-[(3-フルオロフェニル)メチル]ピペリジン-1-カルボニル]-4H-1,4-ベンゾオキサジン-3-オン;
6-[4-[(3,5-ジフルオロフェニル)メチル]ピペリジン-1-カルボニル]-4H-1,4-ベンゾオキサジン-3-オン;
6-[4-[(4-クロロフェニル)メチル]ピペリジン-1-カルボニル]-4H-1,4-ベンゾオキサジン-3-オン;
6-[4-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]ピペリジン-1-カルボニル]-4H-1,4-ベンゾオキサジン-3-オン;
6-[4-[(2,3-ジフルオロフェニル)メチル]ピペリジン-1-カルボニル]-4H-1,4-ベンゾオキサジン-3-オン;及び
6-[4-[[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ピペリジン-1-カルボニル]-4H-1,4-ベンゾオキサジン-3-オン
からなる群より選択される、本明細書に記載された式(I)で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
6-[4-[2-(3-クロロフェニル)エチル]-3-(1H-ピラゾール-3-イル)ピペラジン-1-カルボニル]-4H-1,4-ベンゾオキサジン-3-オン;
6-[3-(トリフルオロメチル)-4-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ピペラジン-1-カルボニル]-4H-1,4-ベンゾオキサジン-3-オン;
6-[3-(1H-ピラゾール-3-イル)-4-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ピペラジン-1-カルボニル]-4H-1,4-ベンゾオキサジン-3-オン;及び
6-[3-メチル-4-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ピペラジン-1-カルボニル]-4H-1,4-ベンゾオキサジン-3-オン
からなる群より選択される。
本発明の式(I)で示される化合物の調製は、逐次又は収束合成経路で行うことができる。本発明の合成を下記一般的なスキームに示す。反応及び得られた生成物の精製を行うのに必要な技能は、当業者に公知である。該方法の下記説明において使用される置換基及び添え字は、特に断りない限り、本明細書で与えられた意味を有する。
a)アミン1
[式中、A、L、X、R1、m及びnは、本明細書に記載されたとおりである]
を酸2
[式中、R2及びR3は、本明細書に記載されたとおりである]と反応させ;又は
b)アミン1
[式中、A、L、X、R1、m及びnは、本明細書に記載されたとおりである]
を酸クロリド2a
[式中、R2及びR3は、本明細書に記載されたとおりである]
と反応させて、前記式(I)で示される化合物を形成する工程を含む、本明細書に記載された式(I)で示される化合物を製造する方法を提供する。
[式中、A、L、X、R1、m及びnは、本明細書に記載されたとおりである]
を酸2
[式中、R2及びR3は、本明細書に記載されたとおりである)と反応させて、前記式(I)で示される化合物を形成することを含む、本明細書に記載された式(I)で示される化合物を製造する方法が提供される。
[式中、A、L、X、R1、m及びnは、本明細書に記載されたとおりである]
を酸クロリド2a
[式中、R2及びR3は、本明細書に記載されたとおりである]
と反応させて、前記式(I)で示される化合物を形成する工程を含む、本明細書に記載された式(I)で示される化合物を製造する方法が提供される。
[式中、R1、R2、R3、m及びnは、本明細書で定義されたとおりである]
を式4
[式中、A、L1及びR6は、本明細書で定義されたとおりである]
で示される化合物と、還元剤の存在下、好ましくは、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドの存在下で反応させて、前記式(Ia)で示される化合物を形成することを含む、式(I)で示される化合物を製造する方法が提供される。
本発明の化合物は、MAGL阻害剤である。このため、一態様では、本発明は、ほ乳類におけるMAGLを阻害するための、本明細書に記載された式(I)で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用を提供する。
a)DMSO中の式(I)で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩の溶液を提供する工程;
b)アッセイバッファー(50mM トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン;1mM エチレンジアミン四酢酸)中のMAGL(リコンビナント野生型)の溶液を提供する工程;
c)工程a)からの化合物溶液 1μLを工程b)からのMAGL溶液 19μLに加える工程;
d)混合物を2000rpmで1分間振とうする工程;
e)RTで15分間インキュベーションする工程;
f)アッセイバッファー(50mM トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン;1mM エチレンジアミン四酢酸、6% EtOH)中の4-ニトロフェニルアセタート溶液 20μLを加える工程;
g)混合物を2000rpmで1分間振とうする工程;
h)RTで5分間インキュベーションする工程;
i)405nmでの混合物の吸光度を1回目に測定する工程;
j)RTでさらに80分間インキュベーションする工程;
k)405nmでの混合物の吸光度を2回目に測定する工程;
l)k)で測定された吸光度からi)で測定された吸光度を差し引き、吸光度の傾きを計算する工程;
ここで、
i)工程f)後のアッセイにおける式(I)で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩の濃度は、25μM~1.7nMの範囲にあり;
ii)工程f)後のアッセイにおけるMAGLの濃度は、1nMであり;
iii)工程f)後のアッセイにおける4-ニトロフェニルアセタートの濃度は、300μMであり;
iv)工程a)~l)を式(I)で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩の異なる濃度で、それぞれ少なくとも3回繰り返す。
一態様では、本発明は、治療上有効物質としての使用のための、本明細書に記載された式(I)で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
一態様では、本発明は、本明細書に記載された式(I)で示される化合物と、治療上不活性な担体とを含む、医薬組成物を提供する。
3-オキソ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-6-カルボン酸
0℃に冷却されたTHF(15mL)及び水(30mL)中の3-アミノ-4-ヒドロキシ安息香酸(10.0g、65.3mmol)及び炭酸カリウム(10.83g、78.36mmol)の溶液に、クロロアセチルクロリド(8.85g、78.36mmol)を加えた。ついで、この反応混合物を25℃で一晩撹拌した。この反応を、濃塩酸を使用してpHが2になるまでクエンチした。固体沈殿物をろ別し、水(50mL)及びMeOH(5mL)で洗浄して、粗製の表記化合物(8.6g、65%)を淡黄色の固体として与えた。MS(ESI):m/z=194.1[M+H]+。
8-フルオロ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-6-カルボン酸
表記化合物を中間体A-1と同様に、ただし、3-アミノ-5-フルオロ-4-ヒドロキシ安息香酸(CAS RN 1025127-44-9)を使用して調製し、表記化合物をオフホワイト色の固体として与えた。MS(ESI):m/z=212.1[M+H]+。
(5S)-5-フェニル-3-(4-ピペリジル)オキサゾリジン-2-オン
工程[A]tert-ブチル 4-[[(2S)-2-ヒドロキシ-2-フェニル-エチル]アミノ]ピペリジン-1-カルボキシラート
氷浴で0℃に冷却されたDCE(2mL)中の(S)-2-アミノ-1-フェニルエタノール(CAS RN 56613-81-1、0.207g、1.51mmol)及びtert-ブチル 4-オキソピペリジン-1-カルボキシラート(CAS RN 79099-07-3、0.250g、1.25mmol)の溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.399g、1.88mmol)を2回にわけて加え、続けて、酢酸(0.014mL、0.251mmol)を加えた。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物をEtOAcで希釈し、NaHCO3飽和水溶液に注いだ。水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固させて、粗製の表記化合物(0.42g)を無色の固体として与えた。MS(ESI):m/z=321.21[M+H]+。
ジオキサン(3mL)中の(R)-tert-ブチル 4-((2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシラート(0.42g、1.31mmol)の溶液に、CDI(0.101g、0.624mmol)を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を真空中で濃縮し、EtOAcで希釈し、水で洗浄した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残留物を0~50% EtOAc-ヘプタン勾配で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表記化合物(0.410g、90%)を無色の固体として与えた。MS(ESI):m/z=291.2[M-tBu+H]+。
ジオキサン中の4M HCl(1.91mL、7.62mmol)をDCM(3mL)中のtert-ブチル 4-[(5S)-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イル]ピペリジン-1-カルボキシラート(0.330g、0.953mmol)の溶液に加えた。この反応混合物を室温で4時間撹拌した。この混合物を蒸発乾固させた。残留物をジイソプロピルエーテルで粉砕した。固体沈殿物をろ別し、高真空下でさらに乾燥させて、表記化合物(0.225g、96%)を無色の固体である塩酸塩として与えた。MS(ESI):m/z=247.2[M+H]+。
(5R)-5-フェニル-3-(4-ピペリジル)オキサゾリジン-2-オン
表記化合物を中間体B-1と同様に、ただし、工程[A]において、(R)-2-アミノ-1-フェニルエタノール(CAS RN 2549-14-6)を使用して調製し、表記化合物を無色の固体として与えた。MS(ESI):m/z=247.1[M+H]+。
6-(4-ベンジルピペリジン-1-カルボニル)-4H-1,4-ベンゾオキサジン-3-オン
フラスコ中において、3-オキソ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-6-カルボン酸(中間体A-1、0.042g、0.217mmol)、4-ベンジルピペリジン(CAS RN 31252-42-3、0.038mL、0.217mmol)及びHATU(0.091g、0.239mmol)をDMF(1mL)中で混合した。ついで、Huenig塩基(0.095mL、0.544mmol)を加えた。この反応混合物を室温で2時間撹拌した。この反応物をEtOAcで希釈し、水に注いだ。水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物を0~100% EtOAc-ヘプタン勾配で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表記化合物(0.050g、66%)を無色の固体として与えた。MS(ESI):m/z=351.2[M+H]+。
6-(3-(1H-ピラゾール-3-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-カルボン酸(50mg、259μmol、CAS RN 134997-87-8)、2-(1H-ピラゾール-3-イル)ピペラジン(43.3mg、285μmol、CAS RN 111781-55-6)、HATU(118mg、311μmol)及びTEA(78.6mg、108μL、777μmol)をDMF(1.23mL)に溶解させた。この反応混合物をRTで48時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮した。残留物をMeOHで溶解させ、ついで、シルカゲルで処理した。懸濁液を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(12g シリカゲルカラム、n-ヘプタン中の0~100% EtOAc)により精製して、黄色の固体(83mg、98%)を与えた。MS(ESI):m/z=328.3[M+H]+。
6-(3-(トリフルオロメチル)ピペラジン-1-カルボニル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-カルボン酸(100mg、518μmol、CAS RN 134997-87-8)、2-(トリフルオロメチル)ピペラジン(87.8mg、569μmol、CAS RN 131922-05-9)、HATU(236mg、621μmol)及びTEA(157mg、216μl、1.55mmol)をDMF(2.5mL)に溶解させた。この反応混合物をRTで15時間撹拌した。この反応混合物を分取HPLCにより精製して、オフホワイト色の固体(144mg、82.7%)を与えた。MS(ESI):m/z=330.2[M+H]+。
6-(3-メチルピペラジン-1-カルボニル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-カルボン酸(100mg、518μmol、CAS RN 134997-87-8)、2-メチルピペラジン(57mg、569μmol、CAS RN 109-07-9)、HATU(236mg、621μmol)及びTEA(157mg、216μL、1.55mmol)をDMF(2.5mL)に溶解させた。この反応溶液をRTで15時間撹拌した。この反応混合物を分取HPLCにより精製して、黄色の固体(123mg、86.3%)を与えた。MS(ESI):m/z=276.2[M+H]+。
6-[3-メチル-4-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ピペラジン-1-カルボニル]-4H-1,4-ベンゾオキサジン-3-オン
DCM(1.7mL)中の6-(3-メチルピペラジン-1-カルボニル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(116mg、421μmol、中間体C-3)、4-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(88mg、67.6μl、506μmol、CAS RN 455-19-6)及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(89.3mg、421μmol、CAS RN 56553-60-7)をRTで72時間撹拌した。この反応混合物を濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(24g シリカゲルカラム、DCM中の0~10% MeOH)により精製して、白色の固体(12mg、6.57%)を与えた。MS(ESI):m/z=434.3[M+H]+。
式(I)で示される化合物を下記組成の錠剤を製造するための有効成分としてそれ自体公知の方法で使用することができる。
1錠当たり
有効成分 200mg
微結晶セルロース 155mg
トウモロコシデンプン 25mg
タルク 25mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 20mg
425mg
式(I)で示される化合物を下記組成のカプセル剤を製造するための有効成分としてそれ自体公知の方法で使用することができる。
1カプセル当たり
有効成分 100.0mg
トウモロコシデンプン 20.0mg
乳糖 95.0mg
タルク 4.5mg
ステアリン酸マグネシウム 0.5mg
220.0mg
Claims (13)
- 式(I)
[式中、
Aは、R4及びR5により置換されているフェニルであり;
R 4 が、水素、フッ素、塩素、トリフルオロメチル及びメトキシからなる群より選択され;そして
R 5 が、水素又はフッ素であり、
Lは、-O-又は-CH2-であり、
Xは、C-Hであり、
m及びnは、両方とも1であり、
R 1 が、水素であり
R 2 が、水素であり、そして
R 3 が、水素である]
で示され、
6-[4-[(4-フルオロフェニル)メチル]ピペリジン-1-カルボニル]-4H-1,4-ベンゾオキサジン-3-オン;
6-[4-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ピペリジン-1-カルボニル]-4H-1,4-ベンゾオキサジン-3-オン;
6-[4-[(3-メトキシフェニル)メチル]ピペリジン-1-カルボニル]-4H-1,4-ベンゾオキサジン-3-オン;
6-[4-[(3-フルオロフェニル)メチル]ピペリジン-1-カルボニル]-4H-1,4-ベンゾオキサジン-3-オン;
6-[4-[(3,5-ジフルオロフェニル)メチル]ピペリジン-1-カルボニル]-4H-1,4-ベンゾオキサジン-3-オン;
6-[4-[(4-クロロフェニル)メチル]ピペリジン-1-カルボニル]-4H-1,4-ベンゾオキサジン-3-オン;
6-[4-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]ピペリジン-1-カルボニル]-4H-1,4-ベンゾオキサジン-3-オン;
6-[4-[(2,3-ジフルオロフェニル)メチル]ピペリジン-1-カルボニル]-4H-1,4-ベンゾオキサジン-3-オン;及び
6-[4-[[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ピペリジン-1-カルボニル]-4H-1,4-ベンゾオキサジン-3-オン;
からなる群より選択される、
化合物又はその薬学的に許容し得る塩。 - 治療上有効物質としての使用のための、請求項1記載の式(I)で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- 6-(4-ベンジルピペリジン-1-カルボニル)-4H-1,4-ベンゾオキサジン-3-オン;
6-[4-[(4-フルオロフェニル)メチル]ピペリジン-1-カルボニル]-4H-1,4-ベンゾオキサジン-3-オン;
6-[4-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ピペリジン-1-カルボニル]-4H-1,4-ベンゾオキサジン-3-オン;
6-[4-[(3-メトキシフェニル)メチル]ピペリジン-1-カルボニル]-4H-1,4-ベンゾオキサジン-3-オン;
6-[4-[(3-フルオロフェニル)メチル]ピペリジン-1-カルボニル]-4H-1,4-ベンゾオキサジン-3-オン;
6-[4-[(3,5-ジフルオロフェニル)メチル]ピペリジン-1-カルボニル]-4H-1,4-ベンゾオキサジン-3-オン;
6-[4-[(4-クロロフェニル)メチル]ピペリジン-1-カルボニル]-4H-1,4-ベンゾオキサジン-3-オン;
6-[4-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]ピペリジン-1-カルボニル]-4H-1,4-ベンゾオキサジン-3-オン;
6-[4-[(2,3-ジフルオロフェニル)メチル]ピペリジン-1-カルボニル]-4H-1,4-ベンゾオキサジン-3-オン;及び
6-[4-[[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ピペリジン-1-カルボニル]-4H-1,4-ベンゾオキサジン-3-オン;
からなる群より選択される化合物又はその薬学的に許容し得る塩と、
治療上不活性な担体とを含む、医薬組成物。 - ほ乳類においてモノアシルグリセロールリパーゼを阻害する方法における使用のための、請求項1記載の式(I)で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- ほ乳類における神経炎症、神経変性疾患、疼痛、ガンもしくは精神障害又はそれらの任意の可能性のある組み合わせの治療又は予防における使用のための、請求項1記載の式(I)で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- ほ乳類における多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安、片頭痛、抑うつ、ガンもしくは疼痛又はそれらの任意の可能性のある組み合わせの治療又は予防における使用のための、請求項1記載の式(I)で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- ほ乳類においてモノアシルグリセロールリパーゼを阻害するための医薬の調製のための、
6-(4-ベンジルピペリジン-1-カルボニル)-4H-1,4-ベンゾオキサジン-3-オン;
6-[4-[(4-フルオロフェニル)メチル]ピペリジン-1-カルボニル]-4H-1,4-ベンゾオキサジン-3-オン;
6-[4-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ピペリジン-1-カルボニル]-4H-1,4-ベンゾオキサジン-3-オン;
6-[4-[(3-メトキシフェニル)メチル]ピペリジン-1-カルボニル]-4H-1,4-ベンゾオキサジン-3-オン;
6-[4-[(3-フルオロフェニル)メチル]ピペリジン-1-カルボニル]-4H-1,4-ベンゾオキサジン-3-オン;
6-[4-[(3,5-ジフルオロフェニル)メチル]ピペリジン-1-カルボニル]-4H-1,4-ベンゾオキサジン-3-オン;
6-[4-[(4-クロロフェニル)メチル]ピペリジン-1-カルボニル]-4H-1,4-ベンゾオキサジン-3-オン;
6-[4-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]ピペリジン-1-カルボニル]-4H-1,4-ベンゾオキサジン-3-オン;
6-[4-[(2,3-ジフルオロフェニル)メチル]ピペリジン-1-カルボニル]-4H-1,4-ベンゾオキサジン-3-オン;
6-[4-[[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ピペリジン-1-カルボニル]-4H-1,4-ベンゾオキサジン-3-オン;及び
それらの薬学的に許容し得る塩からなる群より選択される化合物
の使用。 - ほ乳類における神経炎症、神経変性疾患、疼痛、ガンもしくは精神障害又はそれらの任意の可能性のある組み合わせの治療又は予防のための医薬の調製のための、
6-(4-ベンジルピペリジン-1-カルボニル)-4H-1,4-ベンゾオキサジン-3-オン;
6-[4-[(4-フルオロフェニル)メチル]ピペリジン-1-カルボニル]-4H-1,4-ベンゾオキサジン-3-オン;
6-[4-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ピペリジン-1-カルボニル]-4H-1,4-ベンゾオキサジン-3-オン;
6-[4-[(3-メトキシフェニル)メチル]ピペリジン-1-カルボニル]-4H-1,4-ベンゾオキサジン-3-オン;
6-[4-[(3-フルオロフェニル)メチル]ピペリジン-1-カルボニル]-4H-1,4-ベンゾオキサジン-3-オン;
6-[4-[(3,5-ジフルオロフェニル)メチル]ピペリジン-1-カルボニル]-4H-1,4-ベンゾオキサジン-3-オン;
6-[4-[(4-クロロフェニル)メチル]ピペリジン-1-カルボニル]-4H-1,4-ベンゾオキサジン-3-オン;
6-[4-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]ピペリジン-1-カルボニル]-4H-1,4-ベンゾオキサジン-3-オン;
6-[4-[(2,3-ジフルオロフェニル)メチル]ピペリジン-1-カルボニル]-4H-1,4-ベンゾオキサジン-3-オン;
6-[4-[[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ピペリジン-1-カルボニル]-4H-1,4-ベンゾオキサジン-3-オン;及び
それらの薬学的に許容し得る塩からなる群より選択される化合物
の使用。 - ほ乳類における多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安、片頭痛、抑うつ、ガンもしくは疼痛又はそれらの任意の可能性のある組み合わせの治療又は予防のための医薬の調製のための、
6-(4-ベンジルピペリジン-1-カルボニル)-4H-1,4-ベンゾオキサジン-3-オン;
6-[4-[(4-フルオロフェニル)メチル]ピペリジン-1-カルボニル]-4H-1,4-ベンゾオキサジン-3-オン;
6-[4-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ピペリジン-1-カルボニル]-4H-1,4-ベンゾオキサジン-3-オン;
6-[4-[(3-メトキシフェニル)メチル]ピペリジン-1-カルボニル]-4H-1,4-ベンゾオキサジン-3-オン;
6-[4-[(3-フルオロフェニル)メチル]ピペリジン-1-カルボニル]-4H-1,4-ベンゾオキサジン-3-オン;
6-[4-[(3,5-ジフルオロフェニル)メチル]ピペリジン-1-カルボニル]-4H-1,4-ベンゾオキサジン-3-オン;
6-[4-[(4-クロロフェニル)メチル]ピペリジン-1-カルボニル]-4H-1,4-ベンゾオキサジン-3-オン;
6-[4-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]ピペリジン-1-カルボニル]-4H-1,4-ベンゾオキサジン-3-オン;
6-[4-[(2,3-ジフルオロフェニル)メチル]ピペリジン-1-カルボニル]-4H-1,4-ベンゾオキサジン-3-オン;
6-[4-[[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ピペリジン-1-カルボニル]-4H-1,4-ベンゾオキサジン-3-オン;及び
それらの薬学的に許容し得る塩からなる群より選択される化合物
の使用。 - ほ乳類においてモノアシルグリセロールリパーゼを阻害するための医薬組成物であって、
有効量の
6-(4-ベンジルピペリジン-1-カルボニル)-4H-1,4-ベンゾオキサジン-3-オン;
6-[4-[(4-フルオロフェニル)メチル]ピペリジン-1-カルボニル]-4H-1,4-ベンゾオキサジン-3-オン;
6-[4-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ピペリジン-1-カルボニル]-4H-1,4-ベンゾオキサジン-3-オン;
6-[4-[(3-メトキシフェニル)メチル]ピペリジン-1-カルボニル]-4H-1,4-ベンゾオキサジン-3-オン;
6-[4-[(3-フルオロフェニル)メチル]ピペリジン-1-カルボニル]-4H-1,4-ベンゾオキサジン-3-オン;
6-[4-[(3,5-ジフルオロフェニル)メチル]ピペリジン-1-カルボニル]-4H-1,4-ベンゾオキサジン-3-オン;
6-[4-[(4-クロロフェニル)メチル]ピペリジン-1-カルボニル]-4H-1,4-ベンゾオキサジン-3-オン;
6-[4-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]ピペリジン-1-カルボニル]-4H-1,4-ベンゾオキサジン-3-オン;
6-[4-[(2,3-ジフルオロフェニル)メチル]ピペリジン-1-カルボニル]-4H-1,4-ベンゾオキサジン-3-オン;
6-[4-[[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ピペリジン-1-カルボニル]-4H-1,4-ベンゾオキサジン-3-オン;及び
それらの薬学的に許容し得る塩からなる群より選択される化合物
を含む、医薬組成物。 - ほ乳類における神経炎症、神経変性疾患、疼痛、ガンもしくは精神障害又はそれらの任意の可能性のある組み合わせの治療又は予防のための医薬組成物であって、
有効量の
6-(4-ベンジルピペリジン-1-カルボニル)-4H-1,4-ベンゾオキサジン-3-オン;
6-[4-[(4-フルオロフェニル)メチル]ピペリジン-1-カルボニル]-4H-1,4-ベンゾオキサジン-3-オン;
6-[4-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ピペリジン-1-カルボニル]-4H-1,4-ベンゾオキサジン-3-オン;
6-[4-[(3-メトキシフェニル)メチル]ピペリジン-1-カルボニル]-4H-1,4-ベンゾオキサジン-3-オン;
6-[4-[(3-フルオロフェニル)メチル]ピペリジン-1-カルボニル]-4H-1,4-ベンゾオキサジン-3-オン;
6-[4-[(3,5-ジフルオロフェニル)メチル]ピペリジン-1-カルボニル]-4H-1,4-ベンゾオキサジン-3-オン;
6-[4-[(4-クロロフェニル)メチル]ピペリジン-1-カルボニル]-4H-1,4-ベンゾオキサジン-3-オン;
6-[4-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]ピペリジン-1-カルボニル]-4H-1,4-ベンゾオキサジン-3-オン;
6-[4-[(2,3-ジフルオロフェニル)メチル]ピペリジン-1-カルボニル]-4H-1,4-ベンゾオキサジン-3-オン;
6-[4-[[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ピペリジン-1-カルボニル]-4H-1,4-ベンゾオキサジン-3-オン;及び
それらの薬学的に許容し得る塩からなる群より選択される化合物
を含む、医薬組成物。 - ほ乳類における多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安、片頭痛、抑うつ、ガンもしくは疼痛又はそれらの任意の可能性のある組み合わせの治療又は予防のための医薬組成物であって、
有効量の
6-(4-ベンジルピペリジン-1-カルボニル)-4H-1,4-ベンゾオキサジン-3-オン;
6-[4-[(4-フルオロフェニル)メチル]ピペリジン-1-カルボニル]-4H-1,4-ベンゾオキサジン-3-オン;
6-[4-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ピペリジン-1-カルボニル]-4H-1,4-ベンゾオキサジン-3-オン;
6-[4-[(3-メトキシフェニル)メチル]ピペリジン-1-カルボニル]-4H-1,4-ベンゾオキサジン-3-オン;
6-[4-[(3-フルオロフェニル)メチル]ピペリジン-1-カルボニル]-4H-1,4-ベンゾオキサジン-3-オン;
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それらの薬学的に許容し得る塩からなる群より選択される化合物
を含む、医薬組成物。
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