CN114245796A - 咪唑并[1,2-a]吡啶基衍生物及其在疾病治疗中的用途 - Google Patents

咪唑并[1,2-a]吡啶基衍生物及其在疾病治疗中的用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式(I’)的咪唑并[1,2‑a]吡啶基衍生物或其药学上可接受的盐，其能够调节IRAK4的活性，其中所有变量都如说明书中所定义。本发明进一步提供了一种制造本发明的化合物的方法以及用于其治疗用途的方法。本发明进一步提供了其制备、其医学用途、特别是其在疾病或病症的治疗和管理中的用途的方法，所述疾病或病症包括炎性疾病、自身免疫疾病、癌症、心血管疾病、中枢神经系统疾病、皮肤疾病、眼科疾病和疾患以及骨疾病。

Description

咪唑并[1,2-a]吡啶基衍生物及其在疾病治疗中的用途
相关申请的交叉引用
本申请要求于2019年6月27日提交的美国临时专利申请号62/867,589根据35U.S.C.§119(e)的申请日的权益，所述申请全部内容特此以引用的方式并入。
技术领域
本发明涉及咪唑并[1,2-a]吡啶基衍生物及其药学上可接受的盐、这些化合物(单独或与至少一种另外治疗剂组合)的组合物、其制备过程、其在疾病治疗中的用途、其(单独或与至少一种另外治疗剂组合并且任选地与药学上可接受的载剂组合)用于制造药物制剂的用途、药物制剂用于疾病治疗的用途以及所述疾病的治疗方法，其包括向温血动物(尤其是人)施用咪唑并[1,2-a]吡啶基衍生物。
背景技术
近年来，通过对与疾病相关的酶和其他生物分子的结构的较好理解，极大帮助了新治疗剂的寻找。已成为广泛研究主题的一类重要的酶是蛋白激酶家族。
激酶催化蛋白、脂质、糖、核苷和其他细胞代谢产物的磷酸化，并且在真核细胞生理学的所有方面中均发挥关键作用。尤其，蛋白激酶和脂质激酶参与响应于胞外介质或刺激物诸如生长因子、细胞因子或趋化因子而控制细胞的活化、生长、分化和存活的信号传导事件。一般而言，蛋白激酶分为两组：优先磷酸化酪氨酸残基的组和优先磷酸化丝氨酸和/或苏氨酸残基的组。
激酶是消炎药开发的重要治疗靶标(Cohen,2009.Current Opinion in CellBiology 21,1-8)，例如参与适应性和先天性免疫反应的协调(orchestration)的激酶。所特别关注的激酶靶标是IRAK家族成员。
白介素-1受体相关激酶(IRAK)在控制发炎的胞内信号传导网络的调控中起到至关重要的作用(Ringwood和Li,2008.Cytokine 42,1-7)。IRAK在许多细胞类型中表达并且可介导来自各种细胞受体包括toll样受体(TLR)的信号。IRAK4被认为是在白介素-1(IL-1)受体和除TLR3之外的所有toll样受体(TLR)下游被激活的初始蛋白激酶，并且经由IRAK1的快速激活和IRAK2的较慢激活来启动先天免疫系统中的信号传导。IRAK1首先通过与IL-1 1型受体免疫共沉淀的IL-1依赖性激酶活性的生物化学纯化来鉴定(Cao等人,1996.Science271(5252):1128-31)。IRAK2通过搜索人类表达序列标签(EST)数据库中与IRAK1同源的序列来鉴定(Muzio等人,1997.Science 278(5343):1612-5)。IRAK3(也称为IRAKM)使用编码与IRAK1具有显著同源性的多肽的鼠EST序列筛选人植物血凝素激活的外周血白细胞(PBL)cDNA文库来鉴定(Wesche等人,1999.J.Biol.Chem.274(27):19403-10)。IRAK4通过IRAK样序列的数据库搜索和通用cDNA文库的PCR来鉴定(Li等人,2002.Proc.Natl.Acad.Sci.USA99(8):5567-5572)。许多疾病与通过激酶介导的事件所触发的异常细胞反应相关联。
许多疾病和/或病症与通过激酶介导的事件所触发的异常细胞反应相关联。这些疾病和/或病症包括但不限于：癌症；过敏性疾病；自身免疫疾病；炎性疾病和/或病症和/或与发炎和疼痛相关的疾患；增殖性疾病；造血病症；血液恶性肿瘤；骨病症；纤维化疾病和/或病症；代谢病症；肌肉疾病和/或病症；呼吸疾病；肺脏病症；遗传发育疾病；神经和神经退行性疾病和/或病症；慢性炎性脱髓鞘性神经病变；心血管、血管或心脏疾病；癫痫；缺血性中风；眼科疾病；眼部疾病；哮喘；阿尔茨海默氏病(Alzheimer’s disease)；肌萎缩性侧索硬化症(Amyotrophic Lateral Sclerosis)；帕金森氏病(Parkinson’s disease)；创伤性脑损伤；慢性创伤性脑病变(Chronic Traumatic Encephalopathy)；和激素相关疾病。
鉴于上述情况，IRAK4抑制剂被认为在广泛的未满足的需求的范围内在治疗和/或预防多种治疗适应症中具有价值。
发明内容
在第一方面中，本发明涉及式(I’)化合物
Figure BDA0003506518560000031
或其药学上可接受的盐，其中：
R1选自由以下组成的组：卤基；C1-5烷基；C3-6环烷基；-C1-2烷基-C3-6环烷基；含有1至2个独立地选自氮、硫和氧的杂原子的完全饱和的4至7元杂环；-C1-2烷基-C4-7杂环，其中所述C4-7杂环可以是完全或部分饱和的并含有1至2个独立地选自氮、硫和氧的杂原子；-C1-4烷基-O-C1-2烷基；完全饱和的5至8元桥联-碳环；具有1至2个独立地选自氮和氧的杂原子的完全饱和的5至8元桥联-杂环系；具有1至2个独立地选自氮和氧的杂原子的5至10元稠合杂双环系；和具有1至2个独立地选自氮和氧的杂原子的5至10元螺杂双环系，其中R1可任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基R1a取代：卤基、腈、氧代、卤基取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、C1-4烷基、含有1至2个独立地选自氮和氧的杂原子的C4-7杂环、C1-4烷基-O-C1-2烷基、羟基和C1-4烷氧基；
R2是氢、C1-4烷基或卤素；
R3选自由以下组成的组：
i.具有1至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元杂芳基，所述杂芳基任选地被1至3个R4取代；
ii.任选地被1至3个R4取代的苯基；
iii.具有1至2个独立地选自氧和氮的杂原子的5-6元部分或完全饱和的杂环，所述杂环可任选地被1至3个R4取代；
iv.可任选地被1至3个R4取代的部分或完全饱和的C3-6环烷基；
v.具有1、2或3个独立地选自氮和氧的杂原子的7至10元稠合杂双环系，所述环系任选地被1至3个R4取代；和
vi.7至10元稠合双环系，所述环系任选地被1至3个R4取代；
X1和X2独立地选自N、CH和CR5，其中X1或X2中只有一个可以是N；
R5选自卤素、C1-4烷基、腈和-OR6，其中所述C1-4烷基任选地被C1-4烷氧基取代；
R6是氢、C1-5烷基、C3-6环烷基、含有1或2个选自氮和氧的杂原子的4至7元部分或完全饱和的杂环、5至10元螺碳环和具有1至2个独立地选自氮和氧的杂原子的5至10元螺杂双环系，其中由R6表示的所述C1-5烷基任选地被1至3个独立地选自以下的取代基R6a取代：卤素、羟基、C1-4烷氧基、卤基取代的C1-4烷氧基、C3-6环烷基、苯基、含有1或2个选自氮和氧的杂原子的4至7元部分或完全饱和的杂环和具有1至2个独立地选自氮和氧的杂原子的完全饱和的5至8元桥联-杂环系；由R6表示的所述C3-6环烷基任选地被1至3个独立地选自以下的取代基R6b取代：卤基、C1-4烷基、卤基取代的C1-4烷基和C1-4烷氧基；由R6表示的所述4至7元部分或完全饱和的杂环、所述5至10元螺碳环和5至10元螺杂双环系任选地被1至3个独立地选自C1-4烷基和氧代的取代基R6c取代；并且其中由R6a表示的所述C3-6环烷基、苯基、4至7元部分或完全饱和的杂环任选地被1至3个R7取代；
每个R7独立地选自氧代、卤基、卤基取代的C1-4烷基和C1-4烷基；
R4在每次出现时独立地选自CN、羟基、C1-4烷基、CN取代的C1-4烷基、氧代、卤基、卤基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、-NR8R9、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-C1-4烷氧基、羟基取代的C1-4烷基、卤基取代的C1-4烷氧基、C3-6环烷基、-C1-4烷基-C3-6环烷基、C(O)NR10R11、C4-7杂环以及具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元杂芳基，所述C3-6环烷基和杂芳基可任选地被1至2个独立地选自由C1-4烷基、羟基和卤素组成的组的取代基取代；或同一原子上的两个R4基团可形成C3-6环烷基，或相邻环原子上的两个R4基团可形成苯基、C4-6碳环、C4-6杂环或任选地具有1个选自氮和氧的杂原子的7元桥联环系，其中所述苯基、C3-6环烷基、C4-6碳环和C4-6杂环可任选地被1至2个C1-4烷基、卤基或卤基取代的C1-4烷基取代；
R8和R9各自独立地选自氢、-C(O)C1-4烷基和C1-4烷基；或R8和R9可组合以形成任选地含有一个选自氮或氧的另外杂原子的4至6元饱和的环，其中所述另外的氮可任选地被C1-4烷基取代；并且
R10和R11各自独立地选自氢和C1-4烷基。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物：
Figure BDA0003506518560000061
或其药学上可接受的盐，其中：
R1选自由以下组成的组：C1-5烷基；C3-6环烷基；-C1-2烷基-C3-6环烷基；含有1至2个独立地选自氮、硫和氧的杂原子的完全饱和的4至7元杂环；-C1-2烷基-C4-7杂环，其中所述C4-7杂环可以是完全或部分饱和的并含有1至2个独立地选自氮、硫和氧的杂原子；-C1-4烷基-O-C1-2烷基；完全饱和的5至8元桥联-碳环；具有1至2个独立地选自氮和氧的杂原子的完全饱和的5至8元桥联-杂环系；具有1至2个独立地选自氮和氧的杂原子的5至10元稠合杂双环系；和具有1至2个独立地选自氮和氧的杂原子的5至10元螺杂双环系，其中R1可任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、腈、氧代、卤基取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、C1-4烷基、含有1至2个独立地选自氮和氧的杂原子的C4-7杂环、C1-4烷基-O-C1-2烷基、羟基和C1-4烷氧基；
R2是氢、C1-4烷基或卤素；
R3选自由以下组成的组：
i.具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元杂芳基，所述杂芳基任选地被1至3个R4取代；
ii.任选地被1至3个R4取代的苯基；
iii.具有1至2个独立地选自氧和氮的杂原子的5-6元部分或完全饱和的杂环，所述杂环可任选地被1至3个R4取代；
iv.可任选地被1至3个R4取代的部分或完全饱和的C3-6环烷基；
v.具有1、2或3个独立地选自氮和氧的杂原子的7至10元稠合杂双环系，所述环系任选地被1至3个R4取代；和
vi.7至10元稠合双环系，所述环系任选地被1至3个R4取代；
X1和X2独立地选自N、CH和CR5，其中X1或X2中只有一个可以是N；
R5选自卤素、C1-4烷基、腈和-OR6；
R6是氢或具有1至3个独立地选自以下的取代基的任选取代的C1-5烷基：卤素、羟基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、苯基和含有1或2个选自氮和氧的杂原子的4至7元部分或完全饱和的杂环，其中所述C3-6环烷基和苯基可任选地被1至3个R7取代；
每个R7独立地选自氧代、卤基、卤基取代的C1-4烷基和C1-4烷基；
R4在每次出现时独立地选自CN、羟基、C1-4烷基、CN取代的C1-4烷基、氧代、卤基、卤基取代的C1-4烷基、-NR8R9、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-C1-4烷氧基、羟基取代的C1-4烷基、卤基取代的C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C(O)NR10R11以及具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元杂芳基，所述C3-6环烷基和杂芳基可任选地被1至2个独立地选自由C1-4烷基、羟基和卤素组成的组的取代基取代；或同一原子上的两个R4基团可形成C3-6环烷基，或相邻环原子上的两个R4基团可形成苯基、C4-6碳环、C4-6杂环或任选地具有1个选自氮和氧的杂原子的7元桥联环系，其中所述苯基、C3-6环烷基、C4-6碳环和C4-6杂环可任选地被1至2个C1-4烷基、卤基或卤基取代的C1-4烷基取代；
R8和R9各自独立地选自氢、-C(O)C1-4烷基和C1-4烷基；或R8和R9可组合以形成任选地含有一个选自氮或氧的另外杂原子的4至6元饱和的环，其中所述另外的氮可任选地被C1-4烷基取代；并且
R10和R11各自独立地选自氢和C1-4烷基；
或其药学上可接受的盐。
本发明的另一方面涉及包含具有式(I’)或(I)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物以及药物载剂。此类组合物可根据本发明的方法施用，通常作为用于治疗或预防与白介素-1受体相关激酶活性相关的疾患和病症的治疗方案的一部分。在一个具体方面中，药物组合物可另外包含另外一种或多种适合于与本发明的化合物组合使用的治疗活性成分。在一个更具体方面中，另一治疗活性成分是用于治疗以下的剂：自身免疫疾病、炎性疾病、骨疾病、代谢疾病、神经和神经退行性疾病、癌症、心血管疾病、过敏、哮喘、阿尔茨海默氏病和激素相关疾病。
本发明的另一方面涉及包含本发明的化合物和其他治疗剂的药物组合，其用作治疗患有与白介素-1受体相关激酶活性相关的病症的患者的药剂。此类组合可根据本发明的方法施用，通常作为治疗或预防以下的治疗方案的一部分：自身免疫疾病、炎性疾病、骨疾病、代谢疾病、神经和神经退行性疾病、癌症、心血管疾病、过敏、哮喘、阿尔茨海默氏病和激素相关疾病。据此，仍然需要寻找可用作治疗剂的蛋白激酶抑制剂。
具体实施方式
本发明提供了可用于通过IRAK4功能的介导来治疗或预防诸如以下的疾患和/或病症的化合物和药物制剂：神经和神经退行性疾病、阿尔茨海默氏病、缺血性中风、大脑缺血、缺氧、TBI(创伤性脑损伤)、CTE(慢性创伤性脑病变)、癫痫、帕金森氏病(PD)、多发性硬化症(MS)和肌萎缩性侧索硬化症(ALS)。
在第一实施方案中，本发明提供了式(I’)化合物：
Figure BDA0003506518560000091
或其药学上可接受的盐，其中式(I’)中的变量如上文第一方面中所定义。
在第二实施方案中，本发明提供了式(I)化合物：
Figure BDA0003506518560000092
或其药学上可接受的盐，其中：
R1选自由以下组成的组：C1-5烷基；C3-6环烷基；-C1-2烷基-C3-6环烷基；含有1至2个独立地选自氮、硫和氧的杂原子的完全饱和的4至7元杂环；-C1-2烷基-C4-7杂环，其中所述C4-7杂环可以是完全或部分饱和的并含有1至2个独立地选自氮、硫和氧的杂原子；-C1-4烷基-O-C1-2烷基；完全饱和的5至8元桥联-碳环；具有1至2个独立地选自氮和氧的杂原子的完全饱和的5至8元桥联-杂环系；具有1至2个独立地选自氮和氧的杂原子的5至10元稠合杂双环系；和具有1至2个独立地选自氮和氧的杂原子的5至10元螺杂双环系，其中R1可任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、腈、氧代、卤基取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、C1-4烷基、含有1至2个独立地选自氮和氧的杂原子的C4-7杂环、C1-4烷基-O-C1-2烷基、羟基和C1-4烷氧基；
R2是氢、C1-4烷基或卤素；
R3选自由以下组成的组：
i.具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元杂芳基，所述杂芳基任选地被1至3个R4取代；
ii.任选地被1至3个R4取代的苯基；
iii.具有1至2个独立地选自氧和氮的杂原子的5-6元部分或完全饱和的杂环，所述杂环可任选地被1至3个R4取代；
iv.可任选地被1至3个R4取代的部分或完全饱和的C3-6环烷基；
v.具有1、2或3个独立地选自氮和氧的杂原子的7至10元稠合杂双环系，所述环系任选地被1至3个R4取代；和
vi.7至10元稠合双环系，所述环系任选地被1至3个R4取代；
X1和X2独立地选自N、CH和CR5，其中X1或X2中只有一个可以是N；
R5选自卤素、C1-4烷基、腈和-OR6；
R6是氢或具有1至3个独立地选自以下的取代基的任选取代的C1-5烷基：卤素、羟基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、苯基和含有1或2个选自氮和氧的杂原子的4至7元部分或完全饱和的杂环，其中所述C3-6环烷基和苯基可任选地被1至3个R7取代；
每个R7独立地选自氧代、卤基、卤基取代的C1-4烷基和C1-4烷基；
R4在每次出现时独立地选自CN、羟基、C1-4烷基、CN取代的C1-4烷基、氧代、卤基、卤基取代的C1-4烷基、-NR8R9、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-C1-4烷氧基、羟基取代的C1-4烷基、卤基取代的C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C(O)NR10R11以及具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元杂芳基，所述C3-6环烷基和杂芳基可任选地被1至2个独立地选自由C1-4烷基、羟基和卤素组成的组的取代基取代；或同一原子上的两个R4基团可形成C3-6环烷基，或相邻环原子上的两个R4基团可形成苯基、C4-6碳环、C4-6杂环或任选地具有1个选自氮和氧的杂原子的7元桥联环系，其中所述苯基、C3-6环烷基、C4-6碳环和C4-6杂环可任选地被1至2个C1-4烷基、卤基或卤基取代的C1-4烷基取代；
R8和R9各自独立地选自氢、-C(O)C1-4烷基和C1-4烷基；或R8和R9可组合以形成任选地含有一个选自氮或氧的另外杂原子的4至6元饱和的环，其中所述另外的氮可任选地被C1-4烷基取代；并且
R10和R11各自独立地选自氢和C1-4烷基。
在第三实施方案中，本发明提供了如第一或第二实施方案所述的式(I)化合物：
Figure BDA0003506518560000111
或其药学上可接受的盐，其中：
R2是H；并且
X1是N或CH；并且X2是CR5；并且其余变量如第一或第二实施方案中所定义。
在第四实施方案中，本发明提供了如第一或第二实施方案所述的式(I)化合物：
Figure BDA0003506518560000121
或其药学上可接受的盐，其中：
R2是H；并且
X1是CR5且X2是N或CH；并且其余变量如第一或第二实施方案中所定义。
在第五实施方案中，本发明提供了如第一或第二实施方案所述的式(Ia)化合物：
Figure BDA0003506518560000122
或其药学上可接受的盐，其中变量如第一或第二实施方案中所定义。
在第六实施方案中，本发明提供了如第一或第二实施方案所述的式(Ib)化合物：
Figure BDA0003506518560000131
或其药学上可接受的盐，其中变量如第一或第二实施方案中所定义。
在第七实施方案中，本发明提供了如第一或第二实施方案所述的式(Ic)化合物：
Figure BDA0003506518560000132
或其药学上可接受的盐，其中变量如第一或第二实施方案中所定义。
在第八实施方案中，本发明提供了如第一或第二实施方案所述的式(Id)化合物：
Figure BDA0003506518560000141
或其药学上可接受的盐，其中变量如第一或第二实施方案中所定义。
本发明的第九实施方案提供了如前述实施方案中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R3选自由以下组成的组：
i.具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元杂芳基，所述杂芳基任选地被1至3个R4取代；
ii.任选地被1至3个R4取代的苯基；
iii.具有1至2个独立地选自氧和氮的杂原子的5-6元部分或完全饱和的杂环，所述杂环可任选地被1至3个R4取代；
iv.可任选地被1至3个R4取代的部分或完全饱和的C3-6环烷基；
v.具有1、2或3个独立地选自氮和氧的杂原子的7至10元稠合杂双环系，所述环系任选地被1至3个R4取代；和
vi.7至10元稠合双环系，所述环系任选地被1至3个R4取代；并且
其余变量如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七或第八实施方案中所定义。
在第十实施方案中，本发明提供了如前述实施方案中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R3是具有1至2个独立地选自氮和氧的杂原子的5或6元单环杂芳基、吡啶基-2(1H)-酮或具有1至3个独立地选自氮和氧的杂原子的9至10元双环杂芳基，其中所述单环杂芳基、吡啶基-2(1H)-酮或所述双环杂芳基各自任选地被1或2个R4取代；并且其余变量如第九实施方案中所定义。
在第十一实施方案中，本发明提供了如前述实施方案中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R3是具有1至2个氮原子的5或6元单环杂芳基、吡啶基-2(1H)-酮或具有2至3个氮原子的9至10元双环杂芳基，其中所述单环杂芳基、吡啶基-2(1H)-酮或所述双环杂芳基各自任选地被1或2个R4取代；并且其余变量如第十实施方案中所定义。
在第十二实施方案中，本发明提供了如第一至第十一实施方案中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R4在每次出现时独立地选自羟基、卤基、卤基取代的C1-4烷基、-NR8R9、C1-4烷氧基、C3-6环烷基和C1-4烷基；并且其余变量如第九、第十或第十一实施方案中所定义。在一个实施方案中，R4在每次出现时独立地选自羟基、卤基、卤基取代的C1-4烷基、-NR8R9和C1-4烷基；并且其余变量如第一至第十一实施方案中任一项所定义。
在第十三实施方案中，本发明提供了如第一至第八实施方案中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R3选自吡啶基、噁唑基、吡嗪基、噁二唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、咪唑基，所述R3任选地被1至2个独立地选自由卤基、卤基取代的C1-4烷基、-NR8R9和C1-4烷基组成的组的取代基取代；并且其余变量如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七或第八实施方案中所定义。
在第十四实施方案中，本发明提供了如第一至第八实施方案中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R3是任选地被1至2个独立地选自由卤基、卤基取代的C1-4烷基、-NR8R9和C1-4烷基组成的组的取代基取代的吡啶基-2(1H)-酮；并且其余变量如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七或第八实施方案中所定义。
在第十五实施方案中，本发明提供了如第一至第八实施方案中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R3是苯基，所述苯基任选地被1至2个独立地选自由卤基、卤基取代的C1-4烷基、-NR8R9和C1-4烷基组成的组的取代基取代；并且其余变量如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七或第八实施方案中所定义。
在第十六实施方案中，本发明提供了如第一至第八实施方案中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R3选自由以下组成的组：1,3-二氢异苯并呋喃、2,3-二氢苯并呋喃、4-氧杂螺[双环[3.2.0]庚烷-6,1’-环丁烷]、氧杂螺[双环[3.2.0]庚烷-6,1’-环丁烷]、双环[3.1.0]己烷、环己基、螺[2.5]辛烷、(1S,5R)-1-甲基双环[3.1.0]己烷、螺[2.5]辛烷、1,2,3,4-四氢萘、四氢呋喃、2,3-二氢苯并呋喃、2,3-二氢-1H-茚、4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、1,2,3,4-四氢-1,4-环氧基萘、5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑、6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶、1,2,3,4-四氢萘、吲哚啉-2-酮、2,3-二氢苯并呋喃、吡唑并[1,5-a]嘧啶、1-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉、3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮、色原烷和异色原烷，其中所述R3任选地被1至2个独立地选自卤基、卤基取代的C1-4烷基、-NR8R9和C1-4烷基组成的组的取代基取代；并且其余变量如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七或第八实施方案中所定义。
在第十七实施方案中，本发明提供了如第一至第八实施方案中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R3选自由以下组成的组：环丙基、环丁基、环己基、双环[3.1.0]己烷、双环[4.1.0]庚烷、四氢呋喃、4-氧杂螺[双环[3.2.0]庚烷-6,1’-环丁烷]、氧杂螺双环[3.2.0]庚烷、螺[2.5]辛烷、苯基、2H-1,2,3-三唑、异噁唑、异噻唑、噻唑、吡唑、吡啶、吡啶基-2(1H)-酮、6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶、吡唑并[1,5-a]吡啶、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶、异噻唑并[4,3-b]吡啶、嘧啶、嘧啶-4(3H)-酮、吡唑并[1,5-a]嘧啶、吡啶并[3,2-d]嘧啶、咪唑并[1,2-b]哒嗪、噻吩并[2,3-b]吡嗪、1H-苯并[d]咪唑、苯并[d]噻唑、2,3-二氢苯并呋喃、茚满、2,3-二氢-1H-茚、1,6-萘啶、1,5-萘啶、5,6,7,8-四氢萘、2H-吲唑、6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪、噻吩、色原烷和异色原烷，并且其余变量如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七或第八实施方案中所定义。在一个实施方案中，对于第十七实施方案中所述的化合物或其药学上可接受的盐，R3基团任选地被1至3个(例如，1或2个)独立地选自羟基、卤基、卤基取代的C1-4烷基、-NR8R9、C1-4烷氧基、C3-6环烷基和C1-4烷基的R4取代。在另一个实施方案中，对于第七实施方案中所述的化合物或其药学上可接受的盐，R3基团任选地被1至2个独立地选自羟基、卤基、卤基取代的C1-4烷基、-NR8R9和C1-4烷基的R4取代。
在第十八实施方案中，本发明提供了如第一至第八实施方案中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R3选自由以下组成的组：2-环丁基环丙基、(1R,2S)-2-环丁基环丙基、3-甲基环丁基、2,3-二甲基环己基、3-氟环己基、2-甲氧基环己基、(1R,2R)-2-甲氧基环己基、3-环丙基环己基、(1R,3S)-3-环丙基环己基、(1S,4S)-4-甲氧基环己基、4-甲氧基环己基、双环[3.1.0]己-1-基、(1R,5R)-双环[3.1.0]己-1-基、7,7-二氟双环[4.1.0]庚-2-基、4-氟四氢呋喃-3-基、4-氧杂螺[双环[3.2.0]庚烷-6,1’-环丁]-7-基、螺[2.5]辛-5-基、3-氯苯基、3,5-二氯苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、2,3-二氟苯基、3,5-二氟苯基、2,3,5-三氟苯基、3,4,5-三氟苯基、3-氯-2-氟苯基、2-氯-3-氟苯基、3-氯-5-氟苯基、3,5-二氯-4-氟苯基、3-氰基-2-氟苯基、间甲苯基、2,3-二甲基苯基、3,5-二甲基苯基、2-乙基苯基、2-异丁基苯基、3-环丙基苯基、3-(氟甲基)苯基、3-(二氟甲基)苯基、3-(三氟甲基)苯基、3-(二氟甲基)-4-氟苯基、3-(二氟甲基)-5-氟苯基、3-(二氟甲基)-4,5-二氟苯基、2-甲基-3-(三氟甲基)苯基、2-氟-3-(三氟甲基)苯基、2-氟-3-甲基苯基、3-氟-2-甲基苯基、3-氟-5-甲基苯基、3,4-二氟-2-甲基苯基、3-(1,1-二氟乙基)苯基、3-(1,1,2-三氟乙基)苯基、2-氯-3-甲基苯基、3-氯-2-甲基苯基、3-甲氧基苯基、3-甲氧基-2-甲基苯基、2-甲氧基-3,5-二甲基苯基、3-氯-2-甲氧基苯基、5-氯-2-甲氧基苯基、4-氟-2-甲氧基苯基、3-氟-2-甲氧基苯基、3-氟-5-甲氧基苯基、5-氟-2-甲氧基苯基、2-异丙氧基苯基、5-氟-2-异丙氧基苯基、4-氟-2-异丙氧基苯基、2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基、3-甲基异噁唑-4-基、异噻唑-4-基、异噁唑-5-基、噻唑-2-基、4-甲基噻唑-5-基、4-乙基噻唑-5-基、4-异丙基噻唑-5-基、4-(二氟甲基)噻唑-2-基、5-氯-4-甲基噻唑-2-基、4-(三氟甲基)噻唑-2-基、3-甲氧基异噻唑-4-基、1-甲基-1H-吡唑-3-基、1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基、1-乙基-1H-吡唑-3-基、5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基、5-氟-1-甲基-1H-吡唑-3-基、1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基、1-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基、1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-3-基、1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-3-基、1-环丙基-1H-吡唑-3-基、1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-3-基、5-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基、1-(2,2-二氟环丙基)-1H-吡唑-3-基、1-环丁基-1H-吡唑-3-基、1-环戊基-1H-吡唑-3-基、1-(氰基甲基)-1H-吡唑-3-基、1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-3-基、1-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基、吡啶-2-基、6-氰基吡啶-2-基、4-氟吡啶-2-基、5-氟吡啶-2-基、6-(氰基甲基)吡啶-2-基、2-甲基吡啶-3-基、6-甲基吡啶-2-基、4,6-二甲基吡啶-2-基、6-(二氟甲基)吡啶-2-基、2-(二氟甲基)吡啶-4-基、6-乙基吡啶-2-基、(2-乙基-5-氟吡啶-3-基、6-(1,2-二氟乙基)吡啶-2-基、6-(三氟甲基)吡啶-2-基、6-(1,1-二氟乙基)吡啶-2-基、2-异丙基吡啶-3-基、2-环丙基吡啶-3-基、6-环丙基吡啶-2-基、2-(二氟甲氧基)吡啶-3-基、6-(二氟甲氧基)吡啶-2-基、6-(三氟甲氧基)吡啶-2-基、2-甲氧基吡啶-3-基、3-甲氧基吡啶-4-基、6-甲氧基吡啶-2-基、2-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-3-基、6-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-2-基、6-乙氧基吡啶-2-基、2-异丙氧基吡啶-3-基、2-羟基吡啶-3-基、6-(羟基甲基)吡啶-2-基、6-羟基-2-甲氧基吡啶-3-基、3-甲氧基-2-甲基吡啶-4-基、5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基、6-(二甲基氨基)吡啶-2-基、1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基、1,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基、1-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基、1-(二氟甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基、5-氟-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基、5-氰基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基、1-异丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基、2-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,2-二氢吡啶-3-基、6-(四氢呋喃-3-基)吡啶-2-基、6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-2-基、6-(异噁唑-4-基)吡啶-2-基、6-(噁唑-5-基)吡啶-2-基、吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基、吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基、吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基、6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基、4-氟吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基、4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基、异噻唑并[4,3-b]吡啶-3-基、4-(二氟甲基)嘧啶-2-基、1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基、吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基、吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基、吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基、5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基、6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基、6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基、5-(二氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基、6-(二氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基、5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基、5-甲氧基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基、6-甲氧基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基、6-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基、3-氯吡咯并[1,2-a]嘧啶-8-基、吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基、咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基、6-甲氧基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基、噻吩并[2,3-b]吡嗪-7-基、1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-基、苯并[d]噻唑-4-基、2,3-二氢苯并呋喃-7-基、2,3-二氢苯并呋喃-4-基、茚满-4-基、2,3-二氢-1H-茚-4-基、3-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-基、1,6-萘啶-8-基、1,5-萘啶-4-基、5,6,7,8-四氢萘-1-基、1,2,3,4-四氢-1,4-环氧基萘-5-基、2-甲基-2H-吲唑-7-基、6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-基、4-氯噻吩-3-基、4-甲基噻吩-3-基、色原烷-8-基和异色原烷-5-基。
在第十九实施方案中，本发明提供了如实施方案一、二、三和四中任一项所述的式(II)化合物：
Figure BDA0003506518560000201
或其药学上可接受的盐，其中：
R6是具有1至3个独立地选自以下的取代基的任选取代的C1-5烷基：卤素、羟基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、苯基和含有1或2个选自氮和氧的杂原子的4至7元部分或完全饱和的杂环，其中所述C3-6环烷基和苯基可任选地被1至3个R7取代；并且其余变量如第一、第二、第三或第四实施方案中所定义。
在第二十实施方案中，本发明提供了如实施方案一、二、三和四中任一项所述的式(III)化合物：
Figure BDA0003506518560000211
或其药学上可接受的盐，其中：
R6是具有1至3个独立地选自以下的取代基的任选取代的C1-5烷基：卤素、羟基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、苯基和含有1或2个选自氮和氧的杂原子的4至7元部分或完全饱和的杂环，其中所述C3-6环烷基和苯基可任选地被1至3个R7取代；其余变量如第一、第二、第三或第四实施方案中所定义。
在第二十一实施方案中，本发明提供了如实施方案一、二或三中任一项所述的式(IV)化合物：
Figure BDA0003506518560000221
或其药学上可接受的盐，其中：
R6是具有1至3个独立地选自以下的取代基的任选取代的C1-5烷基：卤素、羟基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、苯基和含有1或2个选自氮和氧的杂原子的4至7元部分或完全饱和的杂环，其中所述C3-6环烷基和苯基可任选地被1至3个R7取代；其余变量如第一、第二、第三或第四实施方案中所定义。
在第二十二实施方案中，本发明提供了如前述实施方案中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1是含有1至2个独立地选自氮和氧的杂原子的完全饱和的C4-7杂环或5至8元桥联-杂环系，所述C4-7杂环或5至8元桥联-杂环系可任选地被1或2个独立地选自由C1-4烷基、卤素、卤基取代的C1-4烷基、羟基和C1-4烷氧基组成的组的取代基取代；或R1是任选地被1或3个独立地选自由卤素、卤基取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基和C3-6环烷基组成的组的取代基取代的C1-5烷基，其中所述C3-6环烷基任选地被1或2个独立地选自由卤素、卤基取代的C1-4烷基、羟基和C1-4烷氧基组成的组的取代基取代；并且其余变量如第一至第二十一实施方案中任一项中所定义。
在本发明的第二十三实施方案中提供了如前述实施方案中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1是含有1至2个独立地选自氮和氧的杂原子的完全饱和的C4-7杂环或5至8元桥联-杂环系，所述C4-7杂环或5至8元桥联-杂环系可任选地被1或2个独立地选自由C1-4烷基、卤素、卤基取代的C1-4烷基、羟基和C1-4烷氧基组成的组的取代基取代；并且其余变量如第一至第二十一实施方案中任一项中所定义。
在第二十四实施方案中，本发明提供了如第一至第二十一实施方案中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是任选地被1或3个独立地选自由卤素、卤基取代的C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基和C3-6环烷基组成的组的取代基取代的C1-5烷基，其中所述C3-6环烷基任选地被1或2个独立地选自由卤素、卤基取代的C1-4烷基、羟基和C1-4烷氧基组成的组的取代基取代；并且其余变量如第一至第二十一实施方案中任一项中所定义。
在第二十五实施方案中，本发明提供了如第一至第二十一实施方案中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是被1或3个独立地选自由卤基取代的C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基和C3-6环烷基组成的组的取代基取代的C1-5烷基，其中所述C3-6环烷基任选地被1或2个独立地选自由卤素、卤基取代的C1-4烷基、羟基和C1-4烷氧基组成的组的取代基取代；并且其余变量如第一至第二十一实施方案中任一项中所定义。
在第二十六实施方案中，本发明提供了如第一至第二十一实施方案中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1选自由以下组成的组：C3-6环烷基；-C1-2烷基-C3-6环烷基；含有1至2个独立地选自氮、硫和氧的杂原子的完全饱和的4至7元杂环；-C1-2烷基-C4-7杂环，其中所述C4-7杂环可以是完全或部分饱和的并含有1至2个独立地选自氮、硫和氧的杂原子；完全饱和的5至8元桥联-碳环；具有1至2个独立地选自氮和氧的杂原子的完全饱和的5至8元桥联-杂环系；具有1至2个独立地选自氮和氧的杂原子的5至10元稠合杂双环系；以及具有1至2个独立地选自氮和氧的杂原子的5至10元螺杂双环系，其中R1可任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基R1a取代：卤基、腈、氧代、卤基取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、C1-4烷基、含有1至2个独立地选自氮和氧的杂原子的C4-7杂环、C1-4烷基-O-C1-2烷基、羟基和C1-4烷氧基；并且其余变量如第一至第二十一实施方案中任一项中所定义。
在第二十七实施方案中，本发明提供了如第一至第二十一实施方案中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是含有1至2个独立地选自氮和氧的杂原子的5至8元桥联-杂环系，其中所述5至8元桥联-杂环系任选地被一个或两个独立地选自C1-4烷基、卤素、卤基取代的C1-4烷基、羟基和C1-4烷氧基的取代基R1a取代；并且其余变量如第一至第二十一实施方案中任一项中所定义。在一个实施方案中，R1是含有一个氧原子的5至8元桥联-杂环系，其中所述5至8元桥联-杂环系任选地被一个或两个独立地选自C1-4烷基、卤素、卤基取代的C1-4烷基、羟基和C1-4烷氧基的取代基R1a取代；并且其余变量如第二十七实施方案中所定义。在一个实施方案中，R1是选自由以下组成的组的5至8元桥联-杂环系：3-氧杂双环[3.1.0]己烷、2-氧杂双环[2.1.1]己烷、3-氧杂双环[2.1.1]己烷、3-氧杂双环[4.1.0]庚烷、2-氧杂双环[2.2.1]庚烷、2-氧杂双环[2.2.1]庚烷、2-氧杂双环[3.1.1]庚烷、2-氧杂双环[2.2.2]辛烷、8-氧杂双环[3.2.1]辛烷和2,6-二氧杂双环[3.2.1]辛烷，其中所述5至8元桥联-杂环任选地被一个或两个独立地选自C1-4烷基、卤素、卤基取代的C1-4烷基、羟基和C1-4烷氧基的取代基R1a取代；并且其余变量如第二十七实施方案中所定义。
在第二十八实施方案中，本发明提供了如第一至第二十一实施方案中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是由下式表示的5至8元桥联-杂环系：
Figure BDA0003506518560000251
其中R1a是C1-4烷基或卤基取代的C1-4烷基；并且n是0或1；并且其余变量如第二十七实施方案中所定义。在一个实施方案中，R1a是CH3或CH2F。
在第二十九实施方案中，本发明提供了如第一至第二十一实施方案中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1选自由以下组成的组：H、Cl、三氟甲基、1,1-二氟乙基、1-氰基-1-甲基-乙基、2-氰基丙基、3-甲氧基丙基、1-氰基-2-甲基丙-2-基、叔丁基、环丙基、1-甲氧基环丙基、2-氟环丙基、(1R,2S)-2-氟环丙基、(1S,2R)-2-氟环丙基、(1R,2R)-2-氟环丙基、(1S,2S)-2-氟环丙基、2,2-二氟环丙基、(1R)-2,2-二氟环丙基、(1S)-2,2-二氟环丙基、3-甲氧基环丁基、3-甲氧基环戊基、双环[1.1.1]戊-1-基、3-氰基双环[1.1.1]戊-1-基、3-甲氧基双环[1.1.1]戊-1-基、3-氟-1-双环[1.1.1]戊基、3-(二氟甲基)双环[1.1.1]戊-1-基、四氢呋喃-3-基、四氢呋喃-3-基、(S)-四氢呋喃-3-基、(R)-四氢呋喃-3-基、(四氢呋喃-3-基)甲基、(S)-(四氢呋喃-3-基)甲基、(R)-(四氢呋喃-3-基)甲基、四氢-2H-吡喃-3-基、(S)-四氢-2H-吡喃-3-基、(R)-四氢-2H-吡喃-3-基、四氢-2H-吡喃-4-基、2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基、(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基、1,4-二噁烷-2-基、(1,4-二噁烷-2-基)甲基、3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基、(1S,5R)-3-氧杂双环[3.1.0]己-1-基、2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基、1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基、1-甲基-3-氧杂双环[2.1.1]己-4-基、1-(氟甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基、1,3,3-三甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基、3-氧杂双环[4.1.0]庚-7-基、2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基、2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基、2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基、(1S,4R)-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基、(1R,4S)-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基、1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基、(1R,4S)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基、(1S,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基、1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基、1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基、1-甲基-2-氧杂双环[3.1.1]庚-5-基、5-氧杂螺[2.4]庚-1-基、1-甲基-2-氧杂双环[2.2.2]辛-4-基、4-甲基-2-氧杂双环[2.2.2]辛-1-基、8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基、4-氧杂螺[2.5]辛-1-基、6-氧杂螺[2.5]辛-2-基、6-氧杂螺[3.4]辛-2-基、2,6-二氧杂双环[3.2.1]辛-1-基、(1R,5R)-2,6-二氧杂双环[3.2.1]辛-1-基、4-甲基-3-氧杂螺[双环[2.1.1]己烷-2,3’-氧杂环丁烷]-1-基和1-(2,2-二氟乙基)氮杂环丁烷-3-基；并且其余变量如第一至第二十一实施方案中任一项中所定义。
在本发明的第三十实施方案中提供了如实施方案一至八中任一项所述的式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1是任选地被1或3个独立地选自由卤素、卤基取代的C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基和C3-6环烷基组成的组的取代基取代的C1-5烷基，其中所述C3-6环烷基任选地被1或2个独立地选自由卤素、卤基取代的C1-4烷基、羟基和C1-4烷氧基组成的组的取代基取代；并且
R3是任选地被1或2个独立地选自C1-4烷基和卤基取代的C1-4烷基的取代基取代的吡啶基；并且其余变量如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七或第八实施方案中所定义。
在本发明的第三十一实施方案中提供了如实施方案一至八中任一项所述的式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1是含有1至2个独立地选自氮和氧的杂原子的完全饱和的C4-7杂环或5至8元桥联-杂环系，所述C4-7杂环或5至8元桥联-杂环系可任选地被1或2个独立地选自由C1-4烷基、卤素、卤基取代的C1-4烷基、羟基和C1-4烷氧基组成的组的取代基取代；并且
R3是任选地被1或2个独立地选自C1-4烷基和卤基取代的C1-4烷基的取代基取代的吡啶基；并且其余变量如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八实施方案中所定义。
在第三十二实施方案中，本发明提供了如第一至第三十一实施方案中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R6是任选取代的C1-5烷基或任选取代的C3-6环烷基，其中所述C1-5烷基任选地被1至3个独立地选自卤素、羟基和C1-4烷氧基的取代基取代并且所述C3-6环烷基任选地被1至3个独立地选自卤基、C1-4烷基、卤基取代的C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基取代；并且其余变量如第一至第三十一实施方案中任一项中所定义。
在第三十三实施方案中，本发明提供了如第一至第三十二实施方案中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R6选自由以下组成的组：甲基、乙基、2-(二氟甲氧基)乙基、二氟甲基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、丙基、异丙基、1,1,1-三氟丙-2-基、(R)-1,1,1-三氟丙-2-基、(S)-1,1,1-三氟丙-2-基、二级丁基、(R)-二级丁基、(S)-二级丁基、异丁基、环丙基甲基、环丁基、3-甲基环丁基、3-(二氟甲基)环丁基、3,3-二氟环丁基、3,3-二甲基环丁基、2,2-二甲基环丁基、3-环氧基环丁基、环戊基、螺[2.3]己-5-基、辛-3-基、4-氧杂螺[2.4]庚-6-基、四氢呋喃-3-基、(R)-四氢呋喃-3-基、(S)-四氢呋喃-3-基、5,5-二甲基四氢呋喃-3-基、四氢-2H-吡喃-3-基、(R)-四氢-2H-吡喃-3-基、(S)-四氢-2H-吡喃-3-基、四氢-2H-吡喃-4-基、(7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-基)甲基、(3-甲基四氢呋喃-3-基)甲基、(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基、(3,3-二氟环丁基)甲基、(2,2-二氟环丙基)甲基、1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基和2-(四氢呋喃-3-基)乙基；并且其余变量如第一至第三十二实施方案中所定义。
在第三十四实施方案中，本发明提供了如第一或第二实施方案的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物由式(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)表示，其中：
R1是含有1至2个独立地选自氮和氧的杂原子的5至8元桥联-杂环系，其中所述5至8元桥联-杂环系任选地被一个或两个取代基R1a取代；
R1a在每次出现时独立地选自C1-4烷基、卤素、卤基取代的C1-4烷基、羟基和C1-4烷氧基；
R3是具有1至2个独立地选自氮和氧的杂原子的5或6元单环杂芳基、吡啶基-2(1H)-酮或具有1至3个独立地选自氮和氧的杂原子的9至10元双环杂芳基，其中所述单环杂芳基、吡啶基-2(1H)-酮或所述双环杂芳基各自任选地被1或2个R4取代；
R4在每次出现时独立地选自羟基、卤基、卤基取代的C1-4烷基、-NR8R9和C1-4烷基；
R5是OR6；并且
R6是任选取代的C1-5烷基或任选取代的C3-6环烷基，其中所述C1-5烷基任选地被1至3个独立地选自卤素、羟基和C1-4烷氧基的取代基取代并且所述C3-6环烷基任选地被1至3个独立地选自卤基、C1-4烷基、卤基取代的C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基取代。
在一个实施方案中，所述化合物由式(Ic)或(Id)表示。
在第三十五实施方案中，本发明提供了如第三十四实施方案所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1是含有一个氧原子的5至8元桥联-杂环系，其中所述5至8元桥联-杂环系任选地被一个取代基R1a取代；
R1a是C1-4烷基或卤基取代的C1-4烷基；
R3是具有1至2个氮原子的5或6元单环杂芳基、吡啶基-2(1H)-酮或具有2至3个氮原子的9至10元双环杂芳基，其中所述单环杂芳基、吡啶基-2(1H)-酮或所述双环杂芳基各自任选地被1或2个R4取代；
R4在每次出现时独立地选自羟基、卤基取代的C1-4烷基和C1-4烷基；
R5是OR6；并且
R6是任选取代的C1-5烷基或任选取代的C3-6环烷基，其中所述C1-5烷基任选地被1至3个独立地选自卤素的取代基取代并且所述C3-6环烷基任选地被1至3个独立地选自C1-4烷基、卤基取代的C1-4烷基和卤素的取代基取代。
在一个实施方案中，对于如第三十五实施方案所述的化合物或其药学上可接受的盐，由R1表示的所述5至8元桥联-杂环系选自由以下组成的组：3-氧杂双环[3.1.0]己烷、2-氧杂双环[2.1.1]己烷、3-氧杂双环[2.1.1]己烷、3-氧杂双环[4.1.0]庚烷、2-氧杂双环[2.2.1]庚烷、2-氧杂双环[2.2.1]庚烷、2-氧杂双环[3.1.1]庚烷、2-氧杂双环[2.2.2]辛烷、8-氧杂双环[3.2.1]辛烷和2,6-二氧杂双环[3.2.1]辛烷，其中所述5至8元桥联-杂环任选地被一个取代基R1a取代；并且其余变量如第三十五实施方案中所定义。
在第三十六实施方案中，本发明提供了如第三十五实施方案所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1是
Figure BDA0003506518560000291
R1a是C1-4烷基或卤基取代的C1-4烷基；
n是0或1；
R3是
Figure BDA0003506518560000292
R4是羟基、C1-4烷基或卤基取代的C1-4烷基；
m是0、1或2；
R5是OR6；并且
R6是C1-4烷基或C4-6环烷基。
在第三十七实施方案中，本发明提供了如第三十六实施方案所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1a是CH3或CH2F；并且R4是CH3、CHF2或OH；R6是–CH(CH3)2、环丁基或环戊基；并且其余变量如第三十六实施方案中所定义。
在第三十八实施方案中，本发明提供了式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1是含有1至2个独立地选自氮和氧的杂原子的完全饱和的C4-7杂环或完全饱和的5至8元桥联-杂环系，所述C4-7杂环或所述5至8元桥联-杂环系任选地被1或2个独立地选自由C1-4烷基、卤素、卤基取代的C1-4烷基、羟基和C1-4烷氧基组成的组的取代基取代；
R3是苯基、具有1至3个独立地选自氮和氧的杂原子的5或6元单环杂芳基、吡啶基-2(1H)-酮、嘧啶-4(3H)-酮或具有1至3个独立地选自氮和氧的杂原子的9至10元双环杂芳基，其中所述单环杂芳基、吡啶基-2(1H)-酮、嘧啶-4(3H)-酮或所述双环杂芳基各自任选地被1或2个R4取代；
R4在每次出现时独立地选自羟基、卤基、卤基取代的C1-4烷基、-NR8R9、C1-4烷氧基、C3-6环烷基和C1-4烷基；
R5是OR6；并且
R6是任选取代的C1-5烷基或任选取代的C3-6环烷基，其中所述C1-5烷基任选地被1至3个独立地选自卤素、羟基和C1-4烷氧基的取代基取代并且所述C3-6环烷基任选地被1至3个独立地选自卤基、C1-4烷基、卤基取代的C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基取代。
在第三十九实施方案中，本发明提供了如第三十八实施方案所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1是选自由四氢呋喃、四氢吡喃和1,4-二噁烷组成的组的完全饱和的C4-7杂环或选自由以下组成的组的完全饱和的5至8元桥联-杂环系：3-氧杂双环[3.1.0]己烷、2-氧杂双环[2.1.1]己烷、3-氧杂双环[2.1.1]己烷、3-氧杂双环[4.1.0]庚烷、2-氧杂双环[2.2.1]庚烷、2-氧杂双环[2.2.1]庚烷、2-氧杂双环[3.1.1]庚烷、2-氧杂双环[2.2.2]辛烷、8-氧杂双环[3.2.1]辛烷和2,6-二氧杂双环[3.2.1]辛烷，其中所述C4-7杂环或所述5至8元桥联-杂环系任选地被1或2个独立地选自由C1-4烷基、卤素、卤基取代的C1-4烷基、羟基和C1-4烷氧基组成的组的取代基取代；
R3是苯基；选自由吡啶、嘧啶、2H-1,2,3-三唑、异噁唑、异噻唑、噻唑、吡唑和噻吩组成的组的5或6元单环杂芳基；吡啶基-2(1H)-酮；嘧啶-4(3H)-酮；或选自吡唑并[1,5-a]吡啶、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶、异噻唑并[4,3-b]吡啶、吡唑并[1,5-a]嘧啶、吡啶并[3,2-d]嘧啶、咪唑并[1,2-b]哒嗪、噻吩并[2,3-b]吡嗪、1H-苯并[d]咪唑、苯并[d]噻唑、1,6-萘啶、1,5-萘啶和2H-吲唑的9或10元双环杂芳基，其中所述单环杂芳基、吡啶基-2(1H)-酮、嘧啶-4(3H)-酮或所述双环杂芳基各自任选地被1或2个R4取代；并且其余变量如上文第三十八实施方案中所定义。
在第四十实施方案中，本发明提供了本文所述的化合物(例如，实施例1-658中任一项所述的化合物)或其药学上可接受的盐。
在本发明的第四十一实施方案中提供了根据实施方案一所述的化合物，其选自由以下组成的组：
7-甲氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-N-(2-吡啶基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺；
7-甲氧基-2-(3-甲氧基-1-双环[1.1.1]戊基)-N-(2-吡啶基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺；
2-(3-氟-1-双环[1.1.1]戊基)-7-甲氧基-N-(2-吡啶基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺；
7-甲氧基-2-(1-甲基-3-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-N-(2-吡啶基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺；
2-[4-(氟甲基)-3-氧杂双环[2.1.1]己-1-基]-7-甲氧基-N-(2-吡啶基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺；
7-甲氧基-2-(8-氧杂螺[2.5]辛-2-基)-N-(2-吡啶基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺；
2-(1-(氟甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-7-甲氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺；
7-甲氧基-2-(3-甲氧基环丁基)-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺；
7-甲氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2-(4-氧杂螺[2.5]辛-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺；
7-甲氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺；
7-甲氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2-(6-氧杂螺[3.4]辛-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺；
2-(2-氰基丙基)-7-甲氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺；
2-(1-氰基-2-甲基丙-2-基)-7-甲氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺；
7-甲氧基-2-(1-甲氧基环丙基)-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺；
2-((1,4-二噁烷-2-基)甲基)-7-甲氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺；
7-甲氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2-(5-氧杂螺[2.4]庚-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺；
7-甲氧基-2-(3-甲氧基环戊基)-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺；
2-(8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-甲氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺；
2-(3-氰基双环[1.1.1]戊-1-基)-7-甲氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺；
2-(3-(二氟甲基)双环[1.1.1]戊-1-基)-7-甲氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺；
7-甲氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺；
2-(3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基)-7-甲氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺；
7-甲氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2-(四氢呋喃-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺；
7-甲氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2-((四氢呋喃-3-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺；
2-(3-氧杂双环[4.1.0]庚-7-基)-7-甲氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺；
7-甲氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2-(4-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺；
7-甲氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺；
7-甲氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2-(4-甲基-3-氧杂螺[双环[2.1.1]己烷-2,3’-氧杂环丁烷]-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺；
7-甲氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.2]辛-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺；
外消旋-2-((1S,5R)-3-氧杂双环[3.1.0]己-1-基)-7-甲氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺；
7-甲氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺；
2-(3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基)-7-甲氧基-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺；
7-甲氧基-2-(四氢呋喃-3-基甲基)-N-[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺；
7-甲氧基-2-(1-甲氧基环丙基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺；
7-甲氧基-2-(四氢呋喃-3-基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺；
7-甲氧基-2-(3-甲氧基环丁基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺；
2-(3-氰基双环[1.1.1]戊-1-基)-7-甲氧基-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺；
7-甲氧基-2-(6-氧杂螺[3.4]辛-2-基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺；
7-甲氧基-2-(5-氧杂螺[2.4]庚-1-基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺；
7-甲氧基-2-(6-氧杂螺[2.5]辛-2-基)-n-[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺；
7-甲氧基-2-(3-甲氧基环戊基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺；
2-(2-氰基丙基)-7-甲氧基-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺；
2-(2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-7-甲氧基-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺；
2-(8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-甲氧基-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺；
7-甲氧基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺；
2-(1-氰基-2-甲基丙-2-基)-7-甲氧基-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺；
N-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺；
N-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-7-甲氧基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺；
N-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺；
(S)-7-甲氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2-((四氢呋喃-3-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺；
(R)-7-甲氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2-((四氢呋喃-3-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺；
N-(6-乙基吡啶-2-基)-2-(1-(氟甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-7-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺；
N-(6-乙基吡啶-2-基)-7-甲氧基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺；
N-(6-乙基吡啶-2-基)-7-甲氧基-2-(4-氧杂螺[2.5]辛-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺；
N-(6-乙基吡啶-2-基)-7-甲氧基-2-(3-甲氧基环丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺；
N-(6-乙基吡啶-2-基)-7-甲氧基-2-(6-氧杂螺[3.4]辛-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺；
N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-7-乙氧基-2-[[(3S)-四氢呋喃-3-基]甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺；
N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-7-乙氧基-2-[[(3R)-四氢呋喃-3-基]甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺；
7-乙氧基-2-[(1R,2S)-2-氟环丙基]-N-(6-甲氧基-2-吡啶基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺；
7-乙氧基-2-[(1S,2R)-2-氟环丙基]-N-(6-甲氧基-2-吡啶基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺；
2-[(1R)-2,2-二氟环丙基]-7-乙氧基-N-(6-甲氧基-2-吡啶基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺；
2-[(1S)-2,2-二氟环丙基]-7-乙氧基-N-(6-甲氧基-2-吡啶基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺；
(R)-8-甲氧基-2-((四氢呋喃-3-基)甲基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-羧酰胺；
(S)-8-甲氧基-2-((四氢呋喃-3-基)甲基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-羧酰胺；
8-甲氧基-2-((四氢呋喃-3-基)甲基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺；
N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-7-乙氧基-2-四氢吡喃-4-基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺；
2-(1-氰基-1-甲基-乙基)-N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-7-乙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺；
8-甲氧基-2-四氢吡喃-4-基-N-[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺；
8-甲氧基-2-四氢吡喃-4-基-N-[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-羧酰胺；
8-甲氧基-N-(6-甲氧基-2-吡啶基)-2-四氢吡喃-4-基-咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-羧酰胺；
8-甲氧基-N-(2-吡啶基)-2-四氢吡喃-4-基-咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-羧酰胺；
7-乙氧基-2-[(1R,2R)-2-氟环丙基]-N-(6-甲氧基-2-吡啶基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺；
7-乙氧基-2-[(1S,2S)-2-氟环丙基]-N-(6-甲氧基-2-吡啶基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺；
N-(6-甲氧基-2-吡啶基)-2-四氢吡喃-4-基-咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-羧酰胺；
2-四氢吡喃-4-基-N-[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-羧酰胺；
N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-2-四氢吡喃-4-基-咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-羧酰胺；
N-[1-(2-甲氧基乙基)吡唑-3-基]-2-(3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-羧酰胺；
N-(6-乙基-2-吡啶基)-8-甲氧基-2-四氢吡喃-4-基-咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-羧酰胺；
N-[1-(二氟甲基)吡唑-3-基]-8-甲氧基-2-四氢吡喃-4-基-咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-羧酰胺；
8-甲氧基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-羧酰胺；
8-甲氧基-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-羧酰胺；
2-[1-(2,2-二氟乙基)氮杂环丁烷-3-基]-N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-7-乙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺；
N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-8-甲氧基-2-(1-甲氧基环丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺；
N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-7-异丙氧基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺；
7-异丙氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺；
2-(8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-异丙氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺；
2-(二氟甲基)-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-7-乙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺；
N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺；
7-异丙氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺；
2-(1,1-二氟乙基)-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺；
2-(二氟甲基)-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺；
2-(二氟甲基)-7-异丙氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺；
2-(1,1-二氟乙基)-7-异丙氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺；
N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-7-异丙氧基-2-(3-甲氧基丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺；
7-异丙氧基-2-(3-甲氧基丙基)-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺；
N-(4-乙基噻唑-5-基)-7-甲氧基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺；
7-甲氧基-N-(4-甲基噻唑-5-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺；
N-(5-氟-2-异丙氧基苯基)-7-甲氧基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺；
N-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-7-甲氧基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺；
7-甲氧基-N-(3-甲基异噻唑-4-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺；
N-(4-氟-2-异丙氧基苯基)-7-甲氧基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺；
N-(2-氟-3-甲基苯基)-7-甲氧基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺；
N-(4-氯噻吩-3-基)-7-甲氧基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺；
N-(5-氯-2-甲氧基苯基)-7-甲氧基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺；
N-(2,3-二氟苯基)-7-甲氧基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺；
N-(3-氯-2-氟苯基)-7-甲氧基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺；
N-(2-氯-3-甲基苯基)-7-甲氧基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺；
7-甲氧基-N-(6-甲基吡啶-2-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺；
N-(7,7-二氟双环[4.1.0]庚-2-基)-7-甲氧基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺；
7-甲氧基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-N-(5,6,7,8-四氢萘-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺；
N-(3,5-二氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺；
7-甲氧基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-N-(2,3,5-三氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺；
N-(2,3-二氢-1H-茚-4-基)-7-甲氧基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺；
7-甲氧基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-N-(3-(1,1,2-三氟乙基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺；
外消旋-N-((3R,4S)-4-氟四氢呋喃-3-基)-7-甲氧基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺；
7-甲氧基-N-(4-氧杂螺[双环[3.2.0]庚烷-6,1’-环丁]-7-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺；
N-(3-(二氟甲基)苯基)-7-甲氧基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺；
7-甲氧基-N-(螺[2.5]辛-5-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺；
N-(4,6-二甲基吡啶-2-基)-7-甲氧基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺；
N-(2-乙基-5-氟吡啶-3-基)-7-甲氧基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺；
N-(3-氟-2-甲基苯基)-7-甲氧基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺；
7-甲氧基-N-(1,2,3,4-四氢-1,4-环氧基萘-5-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺；
7-甲氧基-N-(2-甲基吡啶-3-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺；
N-(4-氟吡啶-2-基)-7-甲氧基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺；
N-(3,5-二氯苯基)-7-甲氧基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺；
7-甲氧基-N-(3-甲基环丁基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺；
7-甲氧基-N-(4-甲基噻吩-3-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺；
7-甲氧基-N-(3-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺；
7-甲氧基-2-四氢吡喃-4-基-N-(3,4,5-三氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺；
N-异噻唑-4-基-7-甲氧基-2-四氢吡喃-4-基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺；
N-(3-氟环己基)-7-甲氧基-2-四氢吡喃-4-基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺；
N-(2-异丁基苯基)-7-甲氧基-2-四氢吡喃-4-基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺；
N-[3-(氟甲基)苯基]-7-甲氧基-2-四氢吡喃-4-基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺；
7-甲氧基-N-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]-2-四氢吡喃-4-基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺；
7-甲氧基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-N-(间甲苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺；
N-(3-氯苯基)-7-甲氧基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺；
N-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-7-甲氧基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺；
7-甲氧基-N-(吡啶-2-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺；
N-(2-氟苯基)-7-甲氧基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺；
N-(2-环丙基吡啶-3-基)-7-甲氧基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺；
外消旋-N-((1R,5R)-双环[3.1.0]己-1-基)-7-甲氧基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺；
N-(4-异丙基噻唑-5-基)-7-甲氧基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺；
N-(3-氟-5-甲氧基苯基)-7-甲氧基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺；
N-(3,5-二氟苯基)-7-甲氧基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺；
N-(2,3-二甲基苯基)-7-甲氧基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺；
外消旋-N-((1R,2S)-2-环丁基环丙基)-7-甲氧基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺；
外消旋-7-甲氧基-N-((1R,2R)-2-甲氧基环己基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺；
N-(异噻唑-5-基)-7-甲氧基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺；
7-甲氧基-N-(3-甲氧基苯基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺；
7-甲氧基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺；
N-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-7-甲氧基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺；
7-甲氧基-N-(3-甲氧基-2-甲基苯基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺；
7-甲氧基-N-((1s,4s)-4-甲氧基环己基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺；
N-(色原烷-8-基)-7-甲氧基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺；
N-(3-环丙基苯基)-7-甲氧基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺；
N-(3-(二氟甲基)-4,5-二氟苯基)-7-甲氧基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺；
N-(3-氟苯基)-7-甲氧基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺；
7-甲氧基-N-(2-甲氧基-3,5-二甲基苯基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺；
N-(2-乙基苯基)-7-甲氧基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺；
N-(2-异丙氧基苯基)-7-甲氧基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺；
N-(3-(二氟甲基)-5-氟苯基)-7-甲氧基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺；
N-(3-氯-2-甲氧基苯基)-7-甲氧基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺；
N-(5-氯-4-甲基噻唑-2-基)-7-甲氧基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺；
N-(3-氯-5-氟苯基)-7-甲氧基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺；
N-(2-氯-3-氟苯基)-7-甲氧基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺；
N-(3-氯-2-甲基苯基)-7-甲氧基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺；
N-(2,3-二甲基环己基)-7-甲氧基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺；
N-(3-氟-5-甲基苯基)-7-甲氧基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺；
外消旋-N-((1R,3S)-3-环丙基环己基)-7-甲氧基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺；
N-(3,5-二甲基苯基)-7-甲氧基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺；
N-(2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-7-甲氧基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺；
N-(异色原烷-5-基)-7-甲氧基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺；
N-(3,4-二氟-2-甲基苯基)-7-甲氧基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺；
N-(1,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-甲氧基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺；
7-甲氧基-N-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺；
N-(1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-3-基)-7-甲氧基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺；
N-(1-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-甲氧基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺；
N-(5-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-甲氧基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺；
N-(2-异丙基吡啶-3-基)-7-甲氧基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺；
N-(6-羟基-2-甲氧基吡啶-3-基)-7-甲氧基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺；
N-(2-羟基吡啶-3-基)-7-甲氧基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺；
N-(1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-3-基)-7-甲氧基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺；
N-(1-环戊基-1H-吡唑-3-基)-7-甲氧基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺；
N-(1-异丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-甲氧基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺；
7-甲氧基-N-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺；
N-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-7-甲氧基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺；
7-甲氧基-N-(3-甲氧基吡啶-4-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺；
N-(2-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-3-基)-7-甲氧基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺；
N-(1-(2,2-二氟环丙基)-1H-吡唑-3-基)-7-甲氧基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺；
7-甲氧基-N-(2-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺；
N-(5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-甲氧基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺；
N-(2-异丙氧基吡啶-3-基)-7-甲氧基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺；
7-甲氧基-N-(3-甲氧基-2-甲基吡啶-4-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺；
N-(6-(羟基甲基)吡啶-2-基)-7-甲氧基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺；
7-甲氧基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺；
7-甲氧基-N-(吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺；
N-色原烷-8-基-8-甲氧基-2-四氢吡喃-4-基-咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-羧酰胺；
N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-8-甲氧基-2-四氢吡喃-4-基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-羧酰胺；
N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-8-乙氧基-2-四氢吡喃-4-基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-羧酰胺；
8-甲氧基-N-(2-甲氧基-3-吡啶基)-2-四氢吡喃-4-基-咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-羧酰胺；
8-乙氧基-N-(2-甲氧基-3-吡啶基)-2-四氢吡喃-4-基-咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-羧酰胺；
N-茚满-4-基-8-甲氧基-2-四氢吡喃-4-基-咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-羧酰胺；和
N-茚满-4-基-8-乙氧基-2-四氢吡喃-4-基-咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-羧酰胺；
或其药学上可接受的盐。
本发明的第四十二实施方案提供了一种药物组合物，其包含根据前述实施方案中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的第四十三实施方案提供了根据实施方案四十二所述的药物组合物，或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的载剂或稀释剂。
本发明的第四十四实施方案提供了根据实施方案四十三所述的药物组合物，其进一步包含一种或多种另外的药剂。
本发明的一个实施方案包括一种减少IRAK4的表达或活性或以其他方式影响IRAK4多肽或多核苷酸的性质和/或特性的方法，其包括向所述哺乳动物施用有效量的至少一种本文所述的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的第四十五实施方案是一种治疗受试者中的IRAK4介导的疾病的方法，其包括向所述受试者施用如实施方案一至四十一中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或如实施方案四十二至四十四中任一项所述的其药物组合物。
第四十六实施方案，本发明提供了根据实施方案一至四十一中任一项所述的化合物用于治疗受试者中由IRAK4介导的病症或疾病的用途。
第四十七实施方案，本发明提供了根据实施方案一至四十一中任一项所述的化合物在制造用于治疗受试者中由IRAK4介导的病症或疾病的药剂中的用途。
本发明的第四十八实施方案包括根据实施方案四十五所述的治疗方法，其中所述IRAK4介导的疾病选自：自身免疫疾病、炎性疾病、骨疾病、代谢疾病、神经和神经退行性疾病和/或病症、癌症、心血管疾病、过敏、哮喘、阿尔茨海默氏病、激素相关疾病、缺血性中风、大脑缺血、缺氧、TBI(创伤性脑损伤)、CTE(慢性创伤性脑病变)、癫痫、帕金森氏病(PD)、多发性硬化症(MS)和肌萎缩性侧索硬化症(ALS)。
本发明的第四十九实施方案包括根据实施方案四十五所述的治疗方法，其中所述IRAK4介导的疾病选自：与发炎和疼痛相关的病症和/或疾患、增殖性疾病、造血病症、血液恶性肿瘤、骨病症、纤维化疾病和/或病症、代谢病症、肌肉疾病和/或病症、呼吸疾病、肺脏病症、遗传发育疾病、慢性炎性脱髓鞘性神经病变、血管或心脏疾病、眼科疾病和眼部疾病。
本发明的第五十实施方案包括根据实施方案四十七所述的化合物的用途，其中所述IRAK4介导的疾病选自：自身免疫疾病、炎性疾病、骨疾病、代谢疾病、神经和神经退行性疾病和/或病症、癌症、心血管疾病、过敏、哮喘、阿尔茨海默氏病、激素相关疾病、缺血性中风、大脑缺血、缺氧、TBI(创伤性脑损伤)、CTE(慢性创伤性脑病变)、癫痫、帕金森氏病(PD)、多发性硬化症(MS)和肌萎缩性侧索硬化症(ALS)。
本发明的第五十一实施方案包括根据实施方案四十七所述的化合物的用途，其中所述IRAK4介导的疾病选自：与发炎和疼痛有关的病症和/或疾患、增殖性疾病、造血病症、血液恶性肿瘤、骨病症、纤维化疾病和/或病症、代谢病症、肌肉疾病和/或病症、呼吸疾病、肺脏病症、遗传发育疾病、慢性炎性脱髓鞘性神经病变、血管或心脏疾病、眼科疾病和眼部疾病。
本文所述的化合物或其药学上可接受的盐可用于减少IRAK4的表达或活性或以其他方式影响IRAK4多肽或多核苷酸的性质和/或特性，例如稳定性、磷酸化、激酶活性、与其他蛋白的相互作用等。
本发明的一个实施方案包括一种减少IRAK1的表达或活性或以其他方式影响IRAK1多肽或多核苷酸的性质和/或特性的方法，其包括向所述哺乳动物施用有效量的至少一种本文所述的化合物或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，R1选自由以下组成的组
Figure BDA0003506518560000521
Figure BDA0003506518560000531
Figure BDA0003506518560000541
Figure BDA0003506518560000551
Figure BDA0003506518560000561
在一个实施方案中，R1选自由以下组成的组
Figure BDA0003506518560000571
在一个实施方案中，R3选自由以下组成的组
Figure BDA0003506518560000581
Figure BDA0003506518560000591
Figure BDA0003506518560000601
Figure BDA0003506518560000611
在一个实施方案中，R3选自由以下组成的组
Figure BDA0003506518560000612
在一个实施方案中，R5选自由以下组成的组
Figure BDA0003506518560000621
在一个实施方案中，R5选自由以下组成的组
Figure BDA0003506518560000622
本发明的一个实施方案包括一种减少IRAK4的表达或活性或以其他方式影响IRAK4多肽或多核苷酸的性质和/或特性的方法，其包括向所述受试者施用有效量的至少一种本文所述的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的一个实施方案包括一种用于治疗受试者中的炎性疾病的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐，从而治疗受试者中的炎性疾病。
在一个实施方案中，炎性疾病是肺脏疾病或气道疾病。
在一个实施方案中，肺脏疾病和气道疾病选自成人呼吸疾病综合征(ARDS)、慢性阻塞性肺脏疾病(COPD)、肺脏纤维化、间质性肺部疾病、哮喘、慢性咳嗽和过敏性鼻炎。
在一个实施方案中，炎性疾病选自移植排斥、CD14介导的败血症、非CD14介导的败血症、炎性肠病、贝赛特氏综合征(Behcet’s syndrome)、关节粘连性脊椎炎、类肉瘤病和痛风。
本发明的一个实施方案包括一种用于治疗受试者中的自身免疫疾病、癌症、心血管疾病、中枢神经系统疾病、皮肤疾病、眼科疾病和疾患和骨疾病的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐，从而治疗受试者中的自身免疫疾病、癌症、心血管疾病、中枢神经系统疾病、皮肤疾病、眼科疾病和疾患和骨疾病。
在一个实施方案中，自身免疫疾病选自风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、多发性硬化症、糖尿病、全身性硬化症和舍格伦氏综合征(Sjogren’s syndrome)。
在一个实施方案中，自身免疫疾病是1型糖尿病。
在一个实施方案中，癌症选自华氏巨球蛋白血症(Waldenstrim’smacroglobulinemia)、实性肿瘤、皮肤癌和淋巴瘤。
在一个实施方案中，心血管疾病选自中风和动脉粥样硬化。
在一个实施方案中，中枢神经系统疾病是神经退行性疾病。
在一个实施方案中，皮肤疾病选自皮疹、接触性皮炎、牛皮癣和异位性皮肤炎。
在一个实施方案中，骨疾病选自骨质疏松和骨关节炎。
在一个实施方案中，炎性肠病选自克罗恩氏病(Crohn’s disease)和溃疡性结肠炎。
本发明的一个实施方案包括一种用于治疗缺血性纤维化疾病的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐，从而治疗受试者中的缺血性纤维化疾病。在一个实施方案中，缺血性纤维化疾病选自中风、急性肺损伤、急性肾损伤、缺血性心脏损伤、急性肝损伤和缺血性骨胳肌损伤。
本发明的一个实施方案包括一种用于治疗器官移植后纤维化的方法，所述方法包含向患者施用治疗有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐，从而治疗受试者中的器官移植后纤维化。
本发明的一个实施方案包括一种用于治疗高血压或糖尿病终末器官疾病的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐，从而治疗受试者中的高血压或糖尿病终末器官疾病。
本发明的一个实施方案包括一种用于治疗高血压肾病的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐，从而治疗受试者中的高血压肾病。
本发明的一个实施方案包括一种用于治疗特发性肺脏纤维化(IPF)的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐，从而治疗受试者中的IPF。
本发明的一个实施方案包括一种用于治疗硬皮病或全身性硬化症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐，从而治疗受试者中的硬皮病或全身性硬化症。
本发明的一个实施方案包括一种用于治疗肝硬化的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐，从而治疗受试者中的肝硬化。
本发明的一个实施方案包括一种用于治疗其中存在组织损伤和/或发炎的纤维化疾病的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐，从而治疗受试者中的其中存在组织损伤和/或发炎的纤维化疾病。所述纤维化疾病包括例如胰腺炎、腹膜炎、烧伤、肾小球肾炎、药物毒性并发症和感染后瘢痕形成。
内部器官的瘢痕形成是主要的全球健康问题，这是一段时间内器官的亚临床损伤的结果或作为急性严重损伤或发炎的后遗症。所有器官都可能受到瘢痕形成的影响并且目前几乎没有明确针对瘢痕形成的演变的疗法。越来越多的证据表明，瘢痕形成本身会引起器官功能的进一步衰退、发炎和组织缺血。这可能直接归因于纤维化基质的沉积损害了诸如心脏和脉管系统的收缩性和舒张或肺部的充气和放气受损，或通过使微脉管系统与器官的缺乏营养素的重要细胞的间的间隔增加和使正常组织结构扭曲。然而，最近研究显示，肌成纤维细胞本身是炎性细胞，产生促进损伤的细胞因子、趋化因子和基团；并且肌成纤维细胞由于正常哺育并维持微脉管系统的细胞(称为周细胞)的转变而出现。这种表型转变的结果是导致异常的血管生成或稀疏的不稳定微脉管系统。
本公开涉及用于治疗、预防和/或降低器官中的瘢痕形成的方法和组合物。更具体地，本公开涉及用于治疗、预防和/或降低肾中的瘢痕形成的方法和组合物。
预期本文所述的本公开方法和组合物可用作抗纤维化剂或用于治疗、预防和/或降低纤维化的严重程度和损害。
另外预期本文所述的本公开方法和组合物可用于治疗、预防和/或降低纤维化的严重程度和损害。
进一步预期本文所述的本公开方法和组合物可用作消炎剂，用于治疗发炎。
器官的一些非限制性实例包括：肾、心脏、肺、胃、肝、胰腺、下丘脑、胃、子宫、膀胱、横膈膜、胰腺、肠、结肠等。
在某些实施方案中，本发明涉及前述方法，其中所述化合物胃肠外施用。
在某些实施方案中，本发明涉及前述方法，其中所述化合物是肌内、静脉内、皮下、口服、肺、直肠、鞘内、局部或鼻内施用。
在某些实施方案中，本发明涉及前述方法，其中所述化合物是全身施用。
在某些实施方案中，本发明涉及前述方法，其中所述受试者是哺乳动物。
在某些实施方案中，本发明涉及前述方法，其中所述受试者是灵长类动物。
在某些实施方案中，本发明涉及前述方法，其中所述受试者是人。
本文所述的化合物和中间体可被分离并用作化合物本身。可选地，当存在能够形成盐的部分时，化合物或中间体可被分离并用作其对应盐。如本文所用，术语“盐”是指本发明的化合物的酸加成盐或碱加成盐。“盐”尤其包括“药学上可接受的盐”。术语“药学上可接受的盐”是指保留本发明的化合物的生物有效性和性质并且通常在生物学上或其他方面不是不合需要的盐。在许多情况下，由于存在氨基和/或羧基或与其类似的基团，本发明的化合物能够形成酸盐和/或碱盐。
药学上可接受的酸加成盐可由无机酸和有机酸形成，例如乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐(camphorsulfornate)、氯化物/盐酸盐、氯茶碱盐(chlortheophyllonate)、柠檬酸盐、乙二磺酸盐(ethandisulfonate)、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐(isethionate)、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。
可衍生出盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。
可衍生出盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基水杨酸等。药学上可接受的碱加成盐可由无机碱和有机碱形成。
可衍生出盐的无机碱包括例如铵盐和周期表第I至XII列中的金属。在某些实施方案中，所述盐衍生自钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌和铜；特别合适的盐包括铵盐、钾盐、钠盐、钙盐和镁盐。
可衍生出盐的有机碱包括例如伯、仲和叔胺；取代胺，包括天然存在的取代胺；环胺；碱性离子交换树脂等。某些有机胺包括异丙胺、芐星(benzathine)、胆碱酸盐(cholinate)、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺、哌嗪和氨丁三醇(tromethamine)。
可通过常规化学方法从含有碱性或酸性部分的化合物合成盐。一般而言，可通过使这些化合物的游离酸形式与化学计算量的适当碱(诸如Na、Ca、Mg或K的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应，或通过使这些化合物的游离碱形式与化学计算量的适当酸反应来制备此类盐。此类反应通常在水、或在有机溶剂中，或在两者的混合物中进行。一般而言，在可行的情况下，希望使用非水介质，如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。另外合适的盐的清单可在例如“Remington’s Pharmaceutical Sciences”,第20版,Mack PublishingCompany,Easton,Pa.,(1985)；以及Stahl和Wermuth的“Handbook of PharmaceuticalSalts:Properties,Selection,and Use”(Wiley-VCH,Weinheim,Germany,2002)中找到。
同位素标记的式(I)化合物可一般通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与使用适当同位素标记的试剂代替先前采用的非标记试剂的附随实施例和制备中所描述的那些方法类似的方法来制备。
根据本发明的药学上可接受的溶剂化物包括其中结晶的溶剂可被同位素取代(例如，D2O、d6-丙酮、d6-DMSO)的那些溶剂化物。
本领域技术人员将认识到，本发明的化合物可含有手性中心并且因此可以不同立体异构形式存在。如本文所用，术语“光学异构体”或“立体异构体”是指针对本发明的给定化合物可存在的各种立体异构构型中的任一种。应理解，取代基可连接于碳原子的手性中心处。因此，本发明包括化合物的对映体、非对映体或外消旋体。
“对映体”是彼此是不可重叠镜像的一对立体异构体。一对对映体的1:1混合物是“外消旋”混合物。适当时，所述术语用于表示外消旋混合物。当表示本发明的化合物的立体化学时，已知两个手性中心的相对和绝对构型的单一立体异构体使用常规RS系统表示(例如，(1S,2S))；已知相对构型但未知绝对构型的单一立体异构体用星号表示(例如，(1R*,2R*))；并且外消旋体用两个字母表示(例如，(1RS,2RS)是(1R,2R)和(1S,2S)的外消旋混合物；(1RS,2SR)是(1R,2S)和(1S,2R)的外消旋混合物)。“非对映体”是具有至少两个不对称原子但彼此不是镜像的立体异构体。绝对立体化学是根据Cahn-Ingold-Prelog R-S系统指定的。当化合物是纯对映体时，在每个手性碳处的立体化学可通过R或S指定。绝对构型未知的拆分化合物可根据其在钠D线的波长下使平面偏振光旋转的方向(右旋或左旋)表示为(+)或(-)。可选地，拆分化合物可通过经由手性HPLC的对应对映体/非对映体的相应保留时间来定义。
某些本文所述的化合物含有一个或多个不对称中心或轴并可因此产生对映体、非对映体和可根据绝对立体化学定义为(R)-或(S)-的其他立体异构形式。
除非另有说明，否则本发明的化合物意在包括所有此类可能的立体异构体，包括外消旋混合物、光学纯形式和中间体混合物。光学活性(R)-和(S)-立体异构体可使用手性合成子或手性试剂制备或使用常规技术拆分(例如，在手性SFC或HPLC色谱柱上分离，诸如使用实现良好分离的适当溶剂或溶剂混合物的可购自DAICEL公司的CHIRALPAKRTM和CHIRALCELRTM)。如果化合物含有双键，则取代基可以是E或Z构型。如果化合物含有二取代的环烷基，则环烷基取代基可具有顺式或反式构型。还旨在包括所有互变异构形式。
药理学和效用
已发现本发明的化合物调节IRAK4活性并且可有益于治疗神经疾病、神经退行性疾病和其他另外的疾病。
本发明的另一方面提供了一种用于治疗受试者中的与IRAK4的调节相关的疾病、病症或疾患或减轻其严重程度的方法，其包括向所述受试者施用式(I’)或(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，本发明提供一种治疗受IRAK4活性不足影响的疾患、疾病或病症的方法，所述方法包括向需要治疗的受试者(优选哺乳动物)施用包含(I’)或(I)化合物的组合物。
根据本发明，化合物或药物组合物的“有效剂量”或“有效量”是有效治疗如上文所述的疾病、病症或疾患中的一种或多种或减轻其严重程度的量。
根据本发明的方法的化合物和组合物可使用有效治疗上文所述的疾病、病症或疾患中的一种或多种或减轻其严重程度的任何量和任何施用途径来施用。
本发明的化合物通常用作药物组合物(例如，本发明的化合物和至少一种药学上可接受的载剂)。如本文所用，术语“药学上可接受的载剂”包括公认安全(GRAS)溶剂、分散介质、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如，抗细菌剂、抗真菌剂)、等渗剂、盐、防腐剂、药物稳定剂、缓冲剂(例如，马来酸、酒石酸、乳酸、柠檬酸、乙酸、碳酸氢钠、磷酸钠等)等，以及它们的组合，如本领域技术人员已知(参见例如，Remington’s Pharmaceutical Sciences,第18版,Mack Printing Company,1990,第1289-1329页)。除非任何常规载剂与活性成分不相容，否则还涵盖其在治疗组合物或药物组合物中的使用。出于本发明的目的，考虑到溶剂化物和水合物，药物组合物包含本发明的化合物和溶剂(即溶剂化物)或水(即水合物)。
制剂可使用常规溶解和混合程序来制备。例如，在存在上文所述的赋形剂中的一种或多种的情况下，将散装原料药(即本发明的化合物或化合物的稳定化形式(例如，与环糊精衍生物或其他已知复合剂的复合物))溶解在合适溶剂中。通常将本发明的化合物配制成药物剂型，以提供药物的可易于控制的剂量并给予患者美观且可易于处理的产品。
根据用于施用药物的方法，用于应用的药物组合物(或制剂)可以多种方式封装。一般而言，用于分配的物品包括其中放置有适当形式的药物制剂的容器。合适的容器是本领域技术人员众所周知的并且包括诸如瓶子(塑料和玻璃)、药囊、安瓿、塑料袋、金属圆筒等的材料。所述容器还可包括防开启装置以防止不慎接触到封装的内含物。此外，容器上还贴有描述容器内含物的标签。所述标签还可包括适当的警示。
包含本发明化合物的药物组合物一般被配制为用作胃肠外或口服施用或可选地栓剂。
例如，本发明的药物被口组合物可制成固体形式(包括但不限于胶囊、片剂、丸剂、颗粒剂、粉剂或栓剂)或液体形式(包括但不限于溶液、混悬液或乳液)。药物组合物可经历常规药物操作诸如灭菌和/或可含有常规惰性稀释剂、润滑剂或缓冲剂以及佐剂诸如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂和缓冲剂等。
典型地，药物组合物是片剂或明胶胶囊，其包含活性成分以及
a)稀释剂，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；
b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、其镁盐或钙盐和/或聚乙二醇；片剂同样
c)粘合剂，例如硅酸铝镁、淀粉糊、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如需要
d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐或泡腾混合物；和/或
e)吸收剂、着色剂、调味剂和甜味剂。
片剂可根据本领域已知的方法进行薄膜包衣或肠溶包衣。
口服施用的合适组合物包括以呈片剂、锭剂、水性或油性混悬液、可分散粉剂或颗粒剂、乳液、硬或软胶囊或糖浆或酏剂的形式的本发明化的合物。旨在口服使用的组合物根据本领域已知的用于制造药物组合物的任何方法进行制备，并且此类组合物可含有一种或多种选自由甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂组成的组的剂以提供药学上美观且合乎口味的制剂。片剂可含有活性成分与适合于制造片剂的无毒药学上可接受的赋形剂的混合物。这些赋形剂是例如惰性稀释剂，诸如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；制粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂未被包衣或通过已知技术被包衣以延迟胃肠道中的崩解和吸收并且从而在较长时间内提供持续作用。例如，可采用时间迟延材料，诸如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。用于口服使用的制剂可以硬明胶胶囊形式提供，其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合；或以软明胶胶囊形式提供，其中活性成分与水或油介质例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
胃肠外组合物(例如，静脉内(IV)制剂)是水性等渗溶液或混悬液。胃肠外组合物可以是无菌的和/或含有佐剂，诸如防腐剂、稳定化剂、润湿剂或乳化剂；溶液促进剂；用于调控渗透压的盐；和/或缓冲剂。此外，其还可含有其他治疗上有价值的物质。所述组合物一般分别根据常规混合、制粒或包衣方法进行制备，并含有约0.1-75％或含有约1-50％的活性成分。
用于受试者(例如，人)的本发明的化合物或其药物组合物通常以小于或等于约100mg/kg、75mg/kg、50mg/kg、25mg/kg、10mg/kg、7.5mg/kg、5.0mg/kg、3.0mg/kg、1.0mg/kg、0.5mg/kg、0.05mg/kg或0.01mg/kg但优选不小于约0.0001mg/kg的治疗剂量口服或胃肠外施用。当经由输注来静脉内施用时，剂量可取决于施用IV制剂的输注速率。一般而言，化合物、药物组合物或它们的组合的治疗有效剂量取决于受试者的物种、体重、年龄和个体状况、所治疗的病症或疾病或其严重程度。具有普通技术的医师、药剂师、临床医生或兽医可容易地确定预防、治疗病症或疾病或抑制其进展所需的每种活性成分的有效量。
上述剂量性质可在有利地使用哺乳动物(例如小鼠、大鼠、狗、猴或分离的器官、组织及其制剂)的体外和体内测试中进行证明。本发明的化合物可以溶液(例如水性溶液)的形式在体外应用，并且可经肠、胃肠外、有利地静脉内(例如作为混悬液或在水性溶液中)在体内应用。体外剂量可在约10-3摩尔与10-9摩尔浓度之间的范围内。
组合疗法
本发明的化合物可单独或与其他治疗剂组合用于治疗各种疾患或疾病状态。一种或多种本发明的化合物和一种或多种其他治疗剂可同时(以相同剂型或以分开的剂型)或依序施用。
两种或更多种化合物可同时、并行或依序施用。另外，同时施用可通过在施用之前混合化合物或通过在相同时间点但在不同解剖部位或使用不同施用途径施用化合物来进行。
短语“并行施用”、“共同施用”、“同时施用(simultaneous administration)”和“同时施用(administered simultaneously)”意指以组合形式施用化合物。
本发明包括如式(I)化合物中所提供的IRAK抑制剂化合物与一种或多种另外药物活性剂的组合的用途。如果施用活性剂的组合，则其可以分开的剂型依序或同时施用或组合在单一剂型中。因此，本发明还包括药物组合物，其包含一定量的：(a)包含式(I)化合物或所述化合物的药学上可接受的盐的第一剂；(b)第二药物活性剂；和(c)药学上可接受的载剂、媒介物或稀释剂。
本发明的化合物可单独施用或与一种或多种另外治疗剂组合施用。“以组合形式施用”或“组合疗法”意指向所治疗的哺乳动物并行施用本发明的化合物和一种或多种另外治疗剂。当以组合形式施用时，每个组分可在相同时间施用或在不同时间点以任何顺序依序施用。因此，每个组分可分开地但在时间上足够接近地施用，以便提供所期望的治疗效果。因此，本文所述的预防和治疗方法包括使用组合剂。
以治疗有效量向哺乳动物(包括人)施用组合剂。“治疗有效量”意指当向哺乳动物单独或与另外治疗剂组合施用时，本发明的化合物有效治疗所期望疾病/疾患(例如，炎性疾患，诸如全身性红斑狼疮)的量。关于可用于治疗狼疮的治疗剂，另参见T.Koutsokeras和T.Healy,Systemic lupus erythematosus and lupus nephritis,Nat Rev Drug Discov,2014,13(3),173-174。
具体地说，预期本发明的化合物可与以下治疗剂一起施用：本发明的组合的剂的实例还可与以下组合，包括但不限于：针对阿尔茨海默氏病的治疗剂，诸如
Figure BDA0003506518560000741
和
Figure BDA0003506518560000742
针对HIV的治疗剂，诸如利托那韦(ritonavir)；针对帕金森氏病的治疗剂，诸如L-DOPA/卡比多巴(carbidopa)、恩他卡朋(entacapone)、罗吡尼洛(ropinrole)、普拉克索(pramipexole)、溴隐亭(bromocriptine)、培高利特(pergolide)、苯海索(trihexephendyl)和金刚烷胺(amantadine)；用于治疗多发性硬化症(MS)的剂，诸如
Figure BDA0003506518560000743
和β干扰素(例如，
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和
Figure BDA0003506518560000744
)、
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和米托蒽醌(mitoxantrone)；针对哮喘的治疗剂，诸如沙丁胺醇(albuterol)和
Figure BDA0003506518560000747
用于治疗精神分裂症的剂，诸如再普乐(zyprexa)、维思通(risperdal)、思瑞康(seroquel)和氟派啶醇(haloperidol)；消炎剂，诸如皮质类固醇、T F阻断剂、IL-1RA、硫唑嘌呤(azathioprine)、环磷酰胺和柳氮磺吡啶(sulfasalazine)；免疫调节剂和免疫阻抑剂，诸如环孢素(cyclosporin)、他克莫司(tacrolimus)、雷帕霉素(rapamycin)、吗替麦考酚酯(mycophenolate mofetil)、干扰素、皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤和柳氮磺吡啶；神经营养因子，诸如乙酰基胆碱酯酶抑制剂、MAO抑制剂、干扰素、抗惊厥药、离子通道阻断剂、利鲁唑(riluzole)和抗帕金森氏病剂；用于治疗心血管疾病的剂，诸如β-阻断剂、ACE抑制剂、利尿剂、硝酸盐、钙通道阻断剂和他汀(statin)；用于治疗肝病的剂，诸如皮质类固醇、消胆胺、干扰素和抗病毒剂；用于治疗血液病症的剂，诸如皮质类固醇、抗白血病剂和生长因子；延长或改良药代动力学的剂，诸如细胞色素P450抑制剂(即代谢分解的抑制剂)和CYP3A4抑制剂(例如，酮康唑(ketokenozole)和利托那韦)；以及用于治疗免疫缺乏病症的剂，诸如γ球蛋白。
在某些实施方案中，本发明的组合疗法或其药学上可接受的组合物与单克隆抗体或siRNA治疗剂组合施用。
那些另外的剂可作为多剂量方案的一部分与所提供的组合疗法分开施用。可选地，那些剂可以是单一剂型的一部分，与本发明的化合物一起混合在单一组合物中。如果作为多剂量方案的一部分施用，则两种活性剂可同时、依序或在一段时间内与另一剂、通常在五小时内与另一剂一起提供。
定义
如本文所用，“患者”、“受试者”或“个体”可互换使用并且是指人类或非人类动物。所述术语包括哺乳动物，诸如人。典型地，动物是哺乳动物。受试者还指例如灵长类动物(例如人，雄性或雌性)、奶牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在某些实施方案中，受试者是灵长类动物。优选地，受试者是人类。
如本文所用，术语“抑制(inhibit、inhibition或inhibiting)”是指给定疾患、症状或病症或疾病的减轻或阻抑，或生物学活性或过程的基线活性显著减少。
如本文所用，术语任何疾病或病症的“治疗(treat、treating或treatment)”是指出于对抗疾病、疾患或病症的目的管理和护理患者，并且包括施用本发明的化合物以预防症状或并发症的发作，减轻症状或并发症，或消除疾病、疾患或病症。
如本文所用，术语“中风”具有本领域通常接受的含义。所述术语可广泛地指与血流受损相关的神经缺陷的发展，无论原因如何。潜在原因包括但不限于血栓形成、出血和栓塞。术语“缺血性中风”更具体地指程度有限并且由血流阻塞所导致的中风类型。
如本文所用，如果受试者(优选地，人)将在治疗而在生物学、医学或生活质量上受益，则所述受试者“需要”此类治疗。
如本文所用，术语“共同施用”是指受试者的血液中存在两种活性剂。共同施用的活性剂可并行或依序递送。
术语“组合疗法”或“与……组合”或“药物组合”是指施用两种或更多种治疗剂以治疗本公开中所述的治疗性疾患或病症。此类施用涵盖以基本上同时的方式、诸如在具有固定比率的活性成分的单一胶囊中共同施用这些治疗剂。可选地，此类施用涵盖针对每种活性成分在多个或在分开的容器(例如，胶囊、粉剂和液体)中共同施用。粉剂和/或液体可在施用之前被复原或稀释至所期望的剂量。此外，此类施用还涵盖在无特定时间限制的情况下，使用在彼此之前、彼此并行或彼此依序施用的各类型治疗剂。在每种情况下，治疗方案将提供药物组合在治疗本文所述的疾患或病症中的有益效果。
如本文所用，短语“任选取代的”与短语“取代的或未取代的”可互换使用。一般而言，术语“任选取代的”是指用指定取代基替换给定结构中的氢基团。特定取代基描述于定义以及化合物及其实例的描述中。除非另外指定，否则任选取代的基团可在所述基团的每个可取代位置处具有取代基，并且当任何给定结构中的多于一个位置可被多于一个选自指定组的取代基取代时，所述取代基可在每个位置处是相同或不同的。
如本文所用，术语“C1-5烷基”是指具有1至5个碳原子的完全饱和的支链或无支链烃部分。据此解释术语“C1-4烷基”、“C1-3烷基”和“C1-2烷基”。“C1-5烷基”的代表性实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基和新戊基。类似地，烷氧基的烷基部分(即烷基部分(alkyl moiety))具有与上文相同的定义。当表示为“任选取代的”时，烷烃基团或烷基部分可未被取代或被一个或多个取代基(一般而言，1至3个取代基，除卤素取代基(诸如全氯或全氟烷基)的情况之外)取代。“卤素取代的烷基”是指具有至少一个卤素取代的烷基。
如本文所用，术语“C1-4烷氧基”是指通过氧桥连接的完全饱和的支链或无支链烷基部分(即--O--C1-4烷基，其中C1-4烷基如本文所定义)。烷氧基的代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基等。优选地，烷氧基具有约1-4个碳、更优选地约1-2个碳。据此解释术语“C1-2烷氧基”。
如本文所用，术语“C1-4烷氧基-C1-4烷基”是指如本文所定义的C1-4烷基，其中至少一个氢原子被C1-4烷氧基替换。C1-4烷氧基-C1-4烷基通过烷基经由本文所述的分子的其余部分被连接。
“卤素”或“卤基”可以是氟、氯、溴或碘(作为取代基的优选卤素是氟和氯)。
如本文所用，术语“卤基取代的C1-4烷氧”或“卤基-C1-4烷基”是指如本文所定义的C1-4烷基，其中至少一个氢原子被卤基原子替换。卤基-C1-4烷基可以是单卤基-C1-4烷基、二卤基-C1-4烷基或多卤基-C1-4烷基，包括全卤基-C1-4烷基。单卤基-C1-4烷基可在烷基内具有一个碘基、溴基、氯基或氟基。二卤基-C1-4烷基和多卤基-C1-4烷基可在烷基内具有两个或更多个相同卤基原子或不同卤基的组合。典型地，多卤基-C1-4烷基含有至多9个、或8个、或7个、或6个、或5个、或4个、或3个、或2个卤基。卤基-C1-4烷基的非限制性实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。全卤基-C1-4烷基是指所有氢原子都被卤基原子替换的C1-4烷基。
如本文所用，术语“卤基取代的C1-4烷氧基”或“卤基-C1-4烷氧基”是指如本文在上文所定义的C1-4烷氧基，其中至少一个氢原子被卤基原子替换。卤基取代的C1-4烷氧基的非限制性实例包括氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯甲氧基、二氯甲氧基、三氯甲氧基、二氟氯甲氧基、二氯氟甲氧基、二氟乙氧基、二氟丙氧基、二氯乙氧基和二氯丙氧基等。
如本文所用，“羟基(Hydroxyl或Hydroxy)”是指基团-OH。
如本文所用，术语“羟基取代的C1-4烷基”是指如本文所定义的C1-4烷基，其中至少一个氢原子被羟基替换。羟基取代的C1-4烷基可以是单羟基-C1-4烷基、二羟基-C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基，包括全羟基-C1-4烷基。单羟基-C1-4烷基可在烷基内具有一个羟基。二羟基-C1-4烷基和多羟基-C1-4烷基可在烷基内具有两个或更多个相同羟基或不同羟基的组合。典型地，多羟基-C1-4烷基含有至多9个、或8个、或7个、或6个、或5个、或4个、或3个、或2个羟基。羟基取代的C1-4烷基的非限制性实例包括羟基-甲基、二羟基-甲基、五羟基-乙基、二羟基乙基和二羟基丙基。全羟基-C1-4烷基是指所有氢原子都被羟基原子替换的C1-4烷基。
术语“氧代”(＝O)是指通过双键连接至碳或硫原子的氧原子。实例包括羰基、亚磺酰基或磺酰基(--C(O)--、--S(O)--或--S(O)2--)，诸如酮、醛，或酸、酯、酰胺、内酯或内酰胺基团的一部分等。
术语“芳基或C6-10芳基”是指具有单环系(例如，苯基)或稠环系(例如，萘)的6至10元芳族碳环部分。典型的芳基是苯基。
术语“完全或部分饱和的碳环”是指部分或完全饱和并且可作为单环、双环(包括稠合、螺或桥联碳环)或螺环存在的非芳族烃环。除非另有说明，否则碳环一般含有4至7个环成员。
术语“C3-6环烷基”是指完全饱和的碳环(例如，环丙基、环丁基、环戊基和环己基)。
术语“完全或部分饱和的C3-6环烷基”是指完全饱和(例如，环丙基、环丁基、环戊基和环己基)或部分饱和(例如，环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基和环己烯基)的碳环。
术语“4至7元杂环”或“C4-7杂环”是指完全饱和的单环，其具有4至7个环原子，含有1至2个独立地选自硫、氧和/或氮的杂原子。典型的“C4-7杂环”基团包括氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、1,4-二噁烷基、吗啉基、1,4-二噻烷基、哌嗪基、哌啶基、1,3-二氧戊环基、吡咯啉基、吡咯烷基、四氢吡喃基、氧硫杂环戊烷基、二硫戊环基、1,3-二噁烷基、1,3-二噻烷基、氧硫环己烷基、硫吗啉基、硫吗啉基1,1二氧化物、四氢噻喃1,1-二氧化物、1,4-二氮杂环庚烷基。在一些实施方案中，“C4-7杂环”基团含有至少一个氧环原子。在一些实施方案中，“C4-7杂环”基团选自氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、1,4-二噁烷基和四氢吡喃基。
术语“完全或部分饱和的杂环”或“完全或部分饱和的4至7元杂环”是指部分或完全饱和并且可作为单环、双环(包括稠合杂环)或螺环存在的非芳族环。除非另有说明，否则杂环一般是含有1至3个独立地选自硫、氧和/或氮的杂原子(优选1个、2个或3个杂原子)的4至7元环。部分饱和的杂环还包括其中杂环稠合至芳基或杂芳基环的基团(例如，2,3-二氢苯并呋喃基、吲哚啉基(或2,3-二氢吲哚基)、2,3-二氢苯并噻吩基、2,3-二氢苯并噻唑基、1,2,3,4-四氢喹啉基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪基)。
如本文所用，术语“螺”或“螺5至10元杂双环系”意指其中两个环共享一个共同原子的双环系。螺环的实例包括氧杂螺[2.4]庚基、5-氧杂螺[2.4]庚基、4-氧杂螺[2.4]庚烷、4-氧杂螺[2.5]辛基、6-氧杂螺[2.5]辛基、氧杂螺[2.5]辛基、氧杂螺[3.4]辛基、氧杂螺[双环[2.1.1]己烷-2,3’-氧杂环丁烷]-1-基、氧杂螺[双环[3.2.0]庚烷-6,1’-环丁]-7-基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚基、-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷、2,2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷、3-氮杂螺[5.5]十一基、3,9-二氮杂螺[5.5]十一基、7-氮杂螺[3.5]壬烷、2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷、8-氮杂螺[4.5]癸烷、1,6-二氮杂螺[3.3]庚烷、5-氮杂螺[2.5]辛烷、4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷、5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷、6-氧杂-1-氮杂螺[3.3]庚烷、3-氮杂螺[5.5]十一基、3,9-二氮杂螺[5.5]十一基等。
如本文所用，术语“螺3-8元环烷基”意指其中两个环共享一个共同碳原子的双环系。螺3-8元环烷基环的实例包括螺[2.5]辛烷、螺[2.3]己烷、螺[2.4]庚烷、螺[3.4]辛烷等。
部分饱和或完全饱和的杂环包括以下基团，诸如环氧基、氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、二氢吡啶基、吡咯烷基、咪唑烷基、咪唑啉基、1H-二氢咪唑基、六氢嘧啶基、哌啶基、哌嗪基、吡唑烷基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、噁嗪基、吗啉代、硫吗啉代、四氢噻吩基、四氢噻吩基1,1-二氧化物、噁唑烷基、噻唑烷基、7-氧杂双环[2.2.1]庚烷等。
术语“稠合杂环”或“7至10元稠合杂双环系”或“5至10元稠合杂双环系”是指两个环系共享两个相邻环原子并且至少一个环系含有选自O、N和S的杂原子的环原子。稠合杂环的实例包括完全或部分饱和的基团和双环杂芳基，诸如1,3-二氢异苯并呋喃、4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪、吡唑并[1,5-a]嘧啶、2-氧杂双环[2.1.0]庚烷、5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑、6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶、吲哚啉-2-酮、2,3-二氢苯并呋喃、1-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉、3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮、色原烷和异色原烷、4,5,6,7-四氢-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶、8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-醇、八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪、5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪、3,8二氮杂双环[3.2.1]辛烷、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷、7-氧杂双环[2.2.1]庚烷、1H-吡唑、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷、5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪、3-氧杂双环[3.1.0]己烷或3-氮杂双环[3.1.0]己烷。部分饱和的杂环还包括其中杂环稠合至芳基或杂芳基环的基团(例如，2,3-二氢苯并呋喃基、吲哚啉基(或2,3-二氢吲哚基)、2,3-二氢苯并噻吩基、2,3-二氢苯并噻唑基、1,2,3,4-四氢喹啉基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪基、6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪等)。在一些实施方案中，“7至10元稠合杂双环系”是9至10元双环杂芳基，诸如吡唑并[1,5-a]嘧啶、吡唑并[1,5-a]吡啶、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶、异噻唑并[4,3-b]吡啶、吡咯并[1,2-a]嘧啶、吡啶并[3,2-d]嘧啶、咪唑并[1,2-b]哒嗪、噻吩并[2,3-b]吡嗪、1H-苯并[d]咪唑、苯并[d]噻唑、1,6-萘啶和1,5-萘啶。
如本文所用，术语“7至10元稠合双环系统”是指在碳环的两个非相邻环原子处连接的7至10元碳环部分(例如，1,2,3,4-四氢萘、(1S,5R)-1-甲基双环[3.1.0]己烷、双环[3.1.0]己烷、双环[4.1.0]庚烷和2,3-二氢-1H-茚)。
如本文所用，术语“桥联碳环”是指在碳环的两个非相邻环原子处连接的5至10元环部分(例如，双环[1.1.1]戊烷、双环[2.2.1]庚烷和双环[3.2.1]辛烷)。
如本文所用，术语“桥联杂环”是指在5至10元环系内含有至少一个杂原子(例如，氧、硫、氮或它们的组合)的杂环的两个非相邻环原子处连接的5至10元杂双环部分。“桥联杂环”的实例包括但不限于2-氧杂双环[2.1.1]己烷、3-氧杂双环[4.1.0]庚烷、2-氧杂双环[2.2.1]庚烷、2-氧杂双环[2.2.2]辛烷、8-氧杂双环[3.2.1]辛烷和2,6-二氧杂双环[3.2.1]辛烷。
术语“杂芳基”是指在5至6元芳族环系(例如，吡咯基、吡啶基、吡唑基、噻吩基、呋喃基、噁唑基、咪唑基、四唑基、三嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基等)内或在9至10元芳族环系(例如，吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、喹喔啉基等)内含有至少一个杂原子(例如，氧、硫、氮或它们的组合)的芳族部分。
术语“5至6元杂芳基”或“C5-6杂芳基”是指在5至6元单环芳族环系内含有至少一个杂原子(例如，氧、硫、氮或它们的组合)的芳族部分。在一些实施方案中，5至6元杂芳基选自吡咯基、吡啶基、吡唑基、噻吩基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基、异噻唑基、噻唑基、咪唑基、四唑基、三嗪基、嘧啶基、吡嗪基和噻唑基。在一些实施方案中，5至6元杂芳基选自吡啶基、嘧啶基、2H-1,2,3-三唑基、异噁唑基、异噻唑基、噻唑基、吡唑基和噻吩基。
术语“9至10元杂芳基”或“C9-10杂芳基”是指在9至10元稠合芳族环系内含有至少一个杂原子(例如，氧、硫、氮或它们的组合)的芳族部分。在一些实施方案中，“9至10元杂芳基”选自吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、喹喔啉基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基、异噻唑并[4,3-b]吡啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、咪唑并[1,2-b]哒嗪基、噻吩并[2,3-b]吡嗪基、1H-苯并[d]咪唑基、苯并[d]噻唑基、1,6-萘啶基和1,5-萘啶基。在一些实施方案中，“9至10元杂芳基”选自吡唑并[1,5-a]吡啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基、异噻唑并[4,3-b]吡啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、咪唑并[1,2-b]哒嗪基、噻吩并[2,3-b]吡嗪基、1H-苯并[d]咪唑基、苯并[d]噻唑基、1,6-萘啶基、1,5-萘啶基和2H-吲唑基。
短语“药学上可接受的”表示所述物质、组合物或剂型必须在化学上和/或在毒理学上与构成制剂的其他成分和/或用其治疗的哺乳动物相容。
除非另有说明，否则术语“本发明的化合物”是指式(I’)或(I)的化合物，以及所有立体异构体(包括非对映体和对映体)、旋转异构体、互变异构体、同位素标记的化合物(包括氘取代)和固有形成的部分(例如，多形体、溶剂化物和/或水合物)。当存在能够形成盐的部分时，则还包括盐，具体是药学上可接受的盐。
如本文所用，除非本文另外指定或与上下文明显矛盾，否则在本发明的上下文中(尤其是在权利要求的上下文中)使用的术语“一个(种)(a、an)”、“所述”和类似术语应解释为涵盖单数和复数两者。本文所提供的任何和所有实例或示例性语言(例如“诸如”)的使用仅意图更好地阐明本发明并且不对以其他方式要求保护的本发明的范围构成限制。
在一个实施方案中，提供了作为分离的立体异构体的实施例的化合物，其中所述化合物具有一个立体中心并且所述立体异构体是R构型。
在一个实施方案中，提供了作为分离的立体异构体的实施例的化合物，其中所述化合物具有一个立体中心并且所述立体异构体是S构型。
在一个实施方案中，提供了作为分离的立体异构体的实施例的化合物，其中所述化合物具有两个立体中心并且所述立体异构体是R构型。
在一个实施方案中，提供了作为分离的立体异构体的实施例的化合物，其中所述化合物具有两个立体中心并且所述立体异构体是RS构型。
在一个实施方案中，提供了作为分离的立体异构体的实施例的化合物，其中所述化合物具有两个立体中心并且所述立体异构体是SR构型。
在一个实施方案中，提供了作为分离的立体异构体的实施例的化合物，其中所述化合物具有两个立体中心并且所述立体异构体是S构型。
在一个实施方案中，提供了作为外消旋混合物的实施例的化合物，其中所述化合物具有一个或两个立体中心。
还有可能的是，本发明的中间体和化合物可以不同互变异构形式存在，并且所有此类形式都涵盖在本发明的范围内。术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指可经由低能量位垒而相互转化的不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(也称为质子转移互变异构体)包括经由质子迁移的互变现象，诸如酮-烯醇和亚胺-烯胺异构化。质子互变异构体的特定实例是质子可在两个环氮之间迁移的咪唑部分。价互变异构体包括通过一些键合电子的重组而进行的相互转化。
在一个实施方案中，本发明涉及呈游离形式的如本文所定义的式(I’)或(I)的化合物。在另一个实施方案中，本发明涉及呈盐形式的如本文所定义的式(I’)或(I)的化合物。在另一个实施方案中，本发明涉及呈酸加成盐形式的如本文所定义的式(I’)或(I)的化合物。在另一个实施方案中，本发明涉及呈药学上可接受的盐形式的如本文所定义的式(I’)或(I)的化合物。在又另一个实施方案中，本发明涉及呈药学上可接受的酸加成盐形式的如本文所定义的式(I’)或(I)的化合物。在又另一个实施方案中，本发明涉及呈游离形式的实施例的化合物中的任一种。在又另一个实施方案中，本发明涉及呈盐形式的实施例的化合物中的任一种。在又另一个实施方案中，本发明涉及呈酸加成盐形式的实施例的化合物中的任一种。在又另一个实施方案中，本发明涉及呈药学上可接受的盐形式的实施例的化合物中的任一种。在再一个其他实施方案中，本发明涉及呈药学上可接受的酸加成盐形式的实施例的化合物中的任一种。
此外，本发明的化合物(包括其盐)还可以其水合物的形式获得，或包括用于其结晶的其他溶剂。本发明的化合物可固有地或通过设计与药学上可接受的溶剂(包括水)形成溶剂化物；因此，意图本发明涵盖溶剂化和非溶剂化的形式两者。术语“溶剂化物”是指本发明的化合物(包括其药学上可接受的盐)与一种或多种溶剂分子的分子复合物。此类溶剂分子是药物领域中通常使用、已知对接受者无害的溶剂分子，例如水、乙醇等。术语“水合物”是指溶剂分子是水的复合物。
含有能够用作氢键的供体和/或受体的基团的本发明的化合物(即式(I’)或(I)的化合物)可能够与合适的共晶形成剂形成共晶。这些共晶可通过已知共晶形成程序由式(I’)或(I)的化合物制备。此类程序包括在结晶条件下使式(I)的化合物与共晶形成剂研磨、加热、共升华、共熔融或在溶液中接触以及分离由此形成的共晶。合适的共晶形成剂包括描述于WO 2004/078163中的那些共晶形成剂。因此，本发明进一步提供了包含式(I’)或(I)的化合物的共晶。
本发明的化合物(包括其盐、水合物和溶剂化物)可固有地或通过设计形成多形体。
具体而言根据本文所含的描述，本发明的化合物可通过包括与化学领域众所周知的方法类似的方法的合成途径来合成。起始材料一般可从商业来源(诸如Sigma-Aldrich)获得或使用本领域技术人员众所周知的方法容易地制备(例如，通过总体上描述于以下文献中的方法制备：Louis F.Fieser和Mary Fieser,Reagents for Organic Synthesis,第1-19卷,Wiley,New York(1967-1999版)或Beilsteins Handbuch der organischenChemie,4,Aufl.编Springer-Verlag,Berlin，包括增刊(也可经由Beilstein在线数据库获得))。
式(I)化合物的进一步任选的还原、氧化或其他官能化可根据本领域技术人员众所周知的方法进行。在本文的范围内，除非上下文另外指定，否则仅不是本发明的化合物的具体所期望终产物的成分的可容易移除的基团被命名为“保护基”。通过此类保护基的官能团的保护、保护基本身及其裂解反应描述于例如：标准参考著作，诸如J.F.W.McOmie,“Protective Groups in Organic Chemistry”,Plenum Press,London and New York1973；T.W.Greene和P.G.M.Wuts,“Protective Groups in Organic Synthesis”,第三版,Wiley,New York 1999；“The Peptides”,第3卷(编辑：E.Gross和J.Meienhofer),AcademicPress,London and New York 1981；“Methoden der organischen Chemie”(Methods ofOrganic Chemistry),Houben Weyl,第4版，第15/I卷，Georg Thieme Verlag,Stuttgart1974；以及H.-D.Jakubke和H.Jeschkeit,“Aminosauren,Peptide,Proteine”(Aminoacids,Peptides,Proteins),Verlag Chemie,Weinheim,Deerfield Beach,and Basel1982。保护基的特征在于，其可容易地例如通过溶剂分解、还原、光解或可选地在生理条件下(例如，通过酶裂解)来去除(即不发生不期望的次级反应)。
具有至少一个成盐基团的本发明的化合物的盐可以本领域技术人员已知的方式制备。例如，以习惯方式，例如通过用酸或合适的阴离子交换试剂处理化合物来获得本发明的化合物的酸加成盐。盐可根据本领域技术人员已知的方法转化成游离化合物。酸加成盐可例如通过用合适的碱性剂进行处理来转化。
任何所得异构体的混合物可基于成分的物理化学差异、例如通过色谱法和/或分布结晶来分离成纯或基本上纯的几何或光学异构体、非对映体、外消旋体。
对于含有不对称碳原子的那些化合物，所述化合物以单独的光学活性异构形式或作为其混合物例如作为外消旋或非对映异构混合物存在。非对映异构混合物可基于其物理化学差异通过本领域技术人员众所周知的方法，诸如通过色谱法和/或分布结晶来分离成其单独的非对映体。对映体可通过以下方式分离：通过与适当光学活性化合物(例如，手性助剂，诸如手性醇或Mosher氏酰氯(Mosher’s acid chloride))反应来将对映体混合物转化成非对映体混合物；分离非对映体；以及将单独的非对映体转化(例如，水解)成对应的纯对映体。对映体还可通过使用可商购获得的手性HPLC柱来分离。
本发明进一步包括本方法的任何变体，在所述方法中反应组分以其盐或光学纯材料的形式使用。本发明的化合物和中间体还可根据本领域技术人员通常已知的方法彼此转化。
出于说明目的，下文所描绘的反应方案提供了用于合成本发明的化合物以及关键中间体的潜在途径。关于个别反应步骤的更详细描述，参见下文实施例部分。尽管特定起始材料和试剂在方案中描绘并在下文讨论，但其他起始材料和试剂可容易地被取代以提供多种衍生物和/或反应条件。此外，通过下文所述的方法制备的许多化合物可根据本公开使用本领域技术人员众所周知的常规化学进一步修饰。
一般方法
除非另外描述，否则根据下文提及的纯化方法之一来分析或纯化实施例的化合物。
当使用制备型TLC或硅胶色谱法时，本领域技术人员可选择溶剂的任何组合以纯化所期望的化合物。使用20-40μM(粒径)、250-400目或400-632目硅胶，使用Teledyne ISCOCombiflash RF或Grace Reveleris X2与ELSD纯化系统或使用加压氮气(约10-15psi)驱动溶剂通过柱(“快速色谱法”)，来进行硅胶柱色谱法。
其中使用SCX柱，洗脱条件是MeOH，接着是甲醇氨。
除另外说明之外，反应均在氮气气氛下运行。在指示时，通过在真空下的旋转蒸发来浓缩溶液和反应混合物。
分析方法
使用Waters系统(Acquity HPLC和Micromass ZQ质谱仪)记录ESI-MS数据(本文中也简单地报告为MS)；除非另外记录，否则所报告的所有质量都是质子化母离子的m/z。
LC/MS：
将样品溶解在合适的溶剂(诸如MeCN、二甲基亚砜(DMSO)或MeOH)中并使用自动化样品处理器直接注入柱中。分析使用以下方法之一：(1)酸性方法(1.5、2、3.5、4或7min运行，参见下文酸性LCMS部分的另外详情：在配备有C18柱(2.1mm×30mm、3.0mm或2.1mm×50mm，C18，1.7μm)的Shimadzu 2010系列、Shimadzu 2020系列或Waters Acquity UPLCBEH.(MS离子化：ESI)仪器上进行，用含1.5mL/4L三氟乙酸(TFA)的水(溶剂A)和含0.75mL/4L TFA的MeCN(溶剂B)洗脱；或(2)碱性方法(3、3.5、7min运行，参见下文碱性LCMS部分的另外详情：在配备有XBridge Shield RP18，5um柱(2.1mm×30mm，3.0mm内径)或2.1mm×50mm，C18，1.7μm柱的Shimadzu 2020系列或Waters Acquity UPLC BEH(MS离子化：ESI)仪器上进行，用含2mL/4L NH3·H2O的水(溶剂A)和MeCN(溶剂B)洗脱。
本发明进一步包括本方法的任何变体，在所述方法中反应组分以其盐或光学纯材料的形式使用。本发明的化合物和中间体还可根据本领域技术人员通常已知的方法彼此转化。
分析型HPLC
酸性HPLC：在具有ultimate C18 3.0x 50mm,3μm柱的Shimadza20A仪器上进行，用含2.75mL/4L TFA的水(溶剂A)和含2.5mL/4LTFA的乙腈(溶剂B)通过以下方法进行洗脱：
方法A：使用以下洗脱梯度0％-60％(溶剂B)在6分钟内进行并且以1.2ml/min的流速在60％下保持2分钟。波长：UV 220nm、215nm和254nm。
方法B：使用以下洗脱梯度10％-80％(溶剂B)在6分钟内进行并且以1.2ml/min的流速在60％下保持2分钟。波长：UV 220nm、215nm和254nm。
方法C：使用以下洗脱梯度30％-90％(溶剂B)在6分钟内进行并且以1.2ml/min的流速在60％下保持2分钟。波长：UV 220nm、215nm和254nm。
碱性HPLC：在具有Xbrige Shield RP-18，5um，2.1x 50mm柱的Shimadza 20A仪器上进行，用含2mL/4L NH3H2O的水(溶剂A)和乙腈(溶剂B)通过以下方法进行洗脱：
方法D：使用以下洗脱梯度0％-60％(溶剂B)在4.0分钟内进行并且以1.2ml/min的流速在60％下保持2分钟。
方法E：使用以下洗脱梯度10％-80％(溶剂B)在4.0分钟内进行并且以1.2ml/min的流速在60％下保持2分钟。
方法F：使用以下洗脱梯度30％-90％(溶剂B)在4.0分钟内进行并且以1.2ml/min的流速在60％下保持2分钟。
分析型LCMS
酸性LCMS：在配备有C18柱(2.1mm x 30mm，3.0mm或2.1mm x 50mm，C18，1.7μm)的Shimadza 2010系列、Shimadza 2020系列或Waters Acquity UPLC BEH.(MS离子化：ESI)仪器上进行，用含1.5mL/4L TFA的水(溶剂A)和含0.75mL/4L TFA的乙腈(溶剂B)使用以下方法进行洗脱：
1.5分钟方法：
一般方法：使用以下洗脱梯度5％-95％(溶剂B)在0.7分钟内进行并且以1.5ml/min的流速在95％下保持0.4分钟。波长：UV 220nm和254nm。
2分钟方法：
方法A：使用以下洗脱梯度0％-60％(溶剂B)在0.9分钟内进行并且以1.2ml/min的流速在60％下保持0.6分钟。波长：UV 220nm和254nm。
方法B：使用以下洗脱梯度10％-80％(溶剂B)在0.9分钟内进行并且以1.2ml/min的流速在60％下保持0.6分钟。波长：UV 220nm和254nm。
方法C：使用以下洗脱梯度30％-90％(溶剂B)在0.9分钟内进行并且以1.2ml/min的流速在60％下保持0.6分钟。波长：UV 220nm和254nm。
3.5分钟方法：
初始条件，溶剂A-95％:溶剂B-5％；初始保持0.0-0.1min；在0.1-3.25min之间，线性渐变至溶剂A-5％:溶剂B-95％；在3.25-3.5min之间，在溶剂A-5％:溶剂B-95％下保持。二极管阵列/MS检测。
4分钟方法：
方法A：使用以下洗脱梯度0％-60％(溶剂B)在3分钟内进行并且以0.8ml/min的流速在60％下保持0.5分钟。波长：UV 220nm和254nm。
方法B：使用以下洗脱梯度10％-80％(溶剂B)在3分钟内进行并且以0.8ml/min的流速在60％下保持0.5分钟。波长：UV 220nm和254nm。
方法C：使用以下洗脱梯度30％-90％(溶剂B)在3分钟内进行并且以0.8ml/min的流速在60％下保持0.5分钟。波长：UV 220nm和254nm。
7分钟方法：
方法A：使用以下洗脱梯度0％-60％(溶剂B)在6分钟内进行并且以0.8ml/min的流速在60％下保持0.5分钟。波长：UV 220nm和254nm。
方法B：使用以下洗脱梯度10％-80％(溶剂B)在6分钟内进行并且以0.8ml/min的流速在60％下保持0.5分钟。波长：UV 220nm和254nm。
方法C：使用以下洗脱梯度30％-900％(溶剂B)在6分钟内进行并且以0.8ml/min的流速在60％下保持0.5分钟。波长：UV 220nm和254nm。
碱性LCMS：在配备有XBridge Shield RP18，5um柱(2.1mm x30mm，3.0mm内径)或2.1mm x 50mm，C18，1.7μm柱的Shimadza 2020系列或Waters Acquity UPLC BEH(MS离子化：ESI)仪器上进行，用含2mL/4L NH3·H2O的水(溶剂A)和乙腈(溶剂B)使用以下方法进行洗脱：
3分钟方法：
方法A：使用以下洗脱梯度0％-60％(溶剂B)在2分钟内进行并且以1ml/min的流速在60％下保持0.48分钟。波长：UV 220nm和254nm。
方法B：使用以下洗脱梯度10％-80％(溶剂B)在2分钟内进行并且以1ml/min的流速在60％下保持0.48分钟。波长：UV 220nm和254nm。
方法C：使用以下洗脱梯度30％-90％(溶剂B)在2分钟内进行并且以1ml/min的流速在60％下保持0.48分钟。波长：UV 220nm和254nm。
3.5分钟方法：
初始条件，溶剂A-95％:溶剂B-5％；初始保持0.0-0.1min；在0.1-3.25min之间，线性渐变至溶剂A-5％:溶剂B-95％；在3.25-3.5min之间，在溶剂A-5％:溶剂B-95％下保持。二极管阵列/MS检测。
7分钟方法：
方法A：使用以下洗脱梯度0％-60％(溶剂B)在6分钟内进行并且以0.8ml/min的流速在60％下保持0.5分钟。波长：UV 220nm和254nm。
方法B：使用以下洗脱梯度10％-80％(溶剂B)在6分钟内进行并且以0.8ml/min的流速在60％下保持0.5分钟。波长：UV 220nm和254nm。
方法C：使用以下洗脱梯度30％-90％(溶剂B)在6分钟内进行并且以0.8ml/min的流速在60％下保持0.5分钟。波长：UV 220nm和254nm。
SFC分析分离
仪器：Waters UPC2分析型SFC(SFC-H)。柱：ChiralCel OJ，150×4.6mm内径，3μm。流动相：A是CO2并且B是乙醇(0.05％DEA)。梯度：B 40％。流速：2.5mL/min。背压：100巴。柱温：35℃。波长：220nm
制备型HPLC纯化
一般方法：制备型HPLC在Gilson UV/VIS-156上进行，在220/254nm下进行UV检测，Gilson 281自动收集。
酸性条件：使用两种酸分级系统：盐酸和甲酸。
方法A：盐酸：YMC-Actus Triart C18 150x 30mm x 5um，梯度使用0-100％乙腈与水和对应酸(0.05％HCl)。
方法B：甲酸：Phenomenex Synergi C18 150x 30mm x 4um，梯度使用0-100％乙腈与水和对应酸(0.225％甲酸)，针对个别分离对梯度形状进行优化。
中性条件：Xtimate C18 150x 25mm x 5um，梯度使用0-100％(水(10mMNH4HCO3)-ACN)，针对个别分离对梯度形状进行优化。
碱性条件：Waters Xbridge Prep OBD C18 150x30 10um，梯度使用0-100％水(0.04％NH3H2O+10mM NH4HCO3)-乙腈，针对个别分离对梯度形状进行优化。
制备型HPLC条件
柱：Phenomenex Synergi C18 150x30mm；4μm
流动相A：MeCN
流动相B：H2O
改性剂：0.225％HCO2H
梯度(有机％)：0-100％，针对每个实施例进行优化
柱：Sunfire C18 100x19mm，5μm
流动相A：MeCN
流动相B：H2O
改性剂：0.1％TFA
梯度(有机％)：5-95％，针对每个实例进行优化
柱：Sunfire C18 100x19mm，5μm
流动相A：MeCN
流动相B：H2O
梯度(有机％)：5-95％，针对每个实例进行优化
柱：XBridge C18 100x19mm；5μm
流动相A：MeCN
流动相B：H2O
改性剂：0.1％NH4OH
梯度(有机％)：0-100％，针对每个实例进行优化
柱：XSelect C18 50x30mm；5μm
流动相A：MeCN
流动相B：H2O
改性剂：0.1％NH4OH
梯度(有机％)：0-100％，针对每个实例进行优化
检测器：Gilson UV/VIS-156，在220/254nm下UV检测，Gilson281自动收集，利用酸性、碱性和中性方法。对于质量定向的峰收集，采用ACQUITY QDa质量检测器(Waters公司)。
制备型SFC纯化
仪器：MG III制备型SFC(SFC-1)。柱：ChiralCel OJ，250×30mm内径，5μm。流动相：A是CO2并且B是乙醇(0.1％NH3H2O)。梯度：B 50％。流速：40mL/min。背压：100巴。柱温：38℃。波长：220nm。循环时间：约8min。
柱：Chiralpak AD-H；250mm x 30mm，5μm；40％(EtOH+0.1％DEA)/CO2
柱：Chiralpak IA；250mm x 30mm，5μm；40％(MeOH+0.1％DEA)/CO2
柱：Chiralpak IB；250mm x 30mm，5μm；40％(EtOH+0.1％DEA)/CO2
柱：Chiralpak AD-H；250mm x 30mm，5μm；40％(EtOH+0.1％NH4OH)/CO2
柱：Chiralpak OJ-H；250mm x 30mm，5μm；30％(EtOH+0.1％NH4OH)/CO2
柱：Chiralpak OD；250mm x 30mm，5μm；35％(EtOH+0.1％NH4OH)/CO2
1H-NMR
在所有情况下，1H核磁共振(NMR)光谱都与所提出的结构一致。在Bruker AvanceIII HD 500MHz、Bruker Avance III 500MHz、Bruker Avance III 400MHz、Varian-400VNMRS或Varian-400 MR上记录1HNMR光谱。特征化学位移(δ)是以从四甲基硅烷(对于1H-NMR)向低场区的百万分率使用命名主要峰的常规缩写来给出：例如，s，单峰；d，双重峰；t，三重峰；q，四重峰；dd，双重双重峰；dt，双重三重峰；m，多重峰；br，宽峰。以下缩写已用于常见溶剂：CDCl3，氘代氯仿；DMSO-d6，六氘代二甲基亚砜；和MeOH-d4，氘代甲醇。适当时，互变异构体可记录在NMR数据内；并且一些可交换质子可能不可见。
典型地，式(I)的化合物可根据下文所提供的方案制备。以下实例用于说明本发明而不限制其范围。用于制备此类化合物的方法描述于下文中
缩写：
所使用的缩写是本领域常规的缩写或以下缩写：
Figure BDA0003506518560000951
Figure BDA0003506518560000961
Figure BDA0003506518560000971
Figure BDA0003506518560000981
出于说明目的，下文所描绘的反应方案提供了用于合成本发明的化合物以及关键中间体的潜在途径。关于个别反应步骤的更具体实施方式，参见下文实施例部分。尽管特定起始材料和试剂在方案中描绘并在下文讨论，但其他起始材料和试剂可容易地被取代以提供多种衍生物和/或反应条件。此外，通过下文所述的方法制备的许多化合物可根据本公开使用本领域技术人员众所周知的常规化学品进一步修饰。
方案
方案1、2、3、4和5提供了制备式(I)化合物的潜在途径。
方案1：
根据第一种方法，式(I)化合物可如方案1所说明由式(II)和(III)化合物来制备。
Figure BDA0003506518560000982
式(I)化合物可通过在存在合适的偶联剂和有机碱的情况下，在合适的极性非质子溶剂中式(II)的酸和式(III)的胺形成酰胺键来制备。优选条件包括在存在偶联剂(优选地，
Figure BDA0003506518560000983
HATU、CDI、HOAt)的情况下，在存在EDC、向山试剂或MsCl的情况下，任选地在存在N-甲基咪唑的情况下，在存在合适的有机碱(诸如TEA、DIPEA或吡啶)或强碱(诸如tBuONa)的情况下，任选地在有机溶剂(诸如DMF、DMSO、EtOAc或MeCN)中，在rt与反应的回流温度之间以及任选地在存在微波辐射的情况下，式(II)的酸与式(III)的胺反应。
方案2：
根据第二种方法，式(II)化合物可如方案2所说明由式(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)和(IX)的化合物来制备。
Figure BDA0003506518560000991
Hal1是卤素，优选是Br或I
Hal2是卤素，优选是Cl或Br
PG是羧酸保护基，通常是C1-C4烷基或苯基，并且优选是Me、Et、异丙基或苯基。
式(V)化合物可在高温下，在CO气氛下，在存在合适的钯催化剂、有机碱和合适的醇的情况下，通过钯催化的羰基化反应，由式(IV)的溴化物来制备。当PG是甲基或乙基时，优选条件包括在CO气氛下，在存在合适的钯催化剂(诸如Pd(dppf)Cl2或Pd(OAc)2)与基于膦的配体(诸如PPh3)、有机碱(诸如TEA)的情况下，在溶剂(诸如MeOH或EtOH)中，在80℃与100℃之间，式(IV)的溴化物的反应。可选地，当PG是苯基时，式(V)的化合物可在存在合适的钯催化剂(诸如Xantphos Pd-G3)或合适的钯催化剂(诸如Pd(OAc)2)与基于膦的配体(诸如BINAP或XantPhos)、有机碱(诸如TEA)的情况下，在溶剂(诸如MeCN)中，在80℃与100℃之间，通过与甲酸苯酯的钯催化的反应，由式(IV)的溴化物制备。
式(VII)的化合物可通过缩合/环化反应，由式(IV)的胺和式(VI)的卤酮制备。优选条件包括任选地在存在合适的无机碱(诸如K2CO3或NaHCO3)的情况下和任选地在存在催化剂(诸如KI)的情况下，在合适的质子溶剂(诸如MeOH、EtOH、n-BuOH、t-BuOH、MeCN或MeCN/甲苯)中，在高温(通常在60℃至100℃之间)下，式(IV)的胺与式(VI)的卤酮反应。
式(VIII)化合物可通过如上文所述的缩合/环化反应，由式(IV)的胺和式(VI)的卤酮制备。
可选地，式(VIII)化合物可通过如上文所述的钯催化的羰基化反应，由式(VII)的溴化物制备。
式(IX)化合物可在存在合适的钯催化剂、合适的氰化物来源的情况下，在极性非质子溶剂中，在高温下，通过钯催化的氰化反应，由式(VII)的溴化物制备。优选条件包括在存在Pd(PPh3)4的情况下，在DMF中，在约120℃下，式(VII)的溴化物与Zn(CN)2反应。
式(II)化合物可在合适的酸性或碱性条件下，在合适的水性溶剂中，通过式(VIII)的酯的水解来制备。优选条件包括在水性MeOH和/或THF中，在rt与反应的回流温度之间，用碱金属碱(诸如LiOH、NaOH、K2CO3或Na2CO3)处理式(VIII)的酯。
可选地，式(II)化合物可在合适的酸性或碱性条件下，在合适的水性溶剂中，由式(IX)的化合物的水解制备。优选条件包括在水性MeOH中，在反应的回流温度下，用碱金属氢氧化物(诸如LiOH或NaOH)处理式(XI)的腈。
方案3：
根据第三种方法，式(I)化合物可如方案3所说明由式(III)、(VI)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)和(XIV)的化合物来制备。
Figure BDA0003506518560001011
Hal2是卤基，优选是Cl或Br
PG2是NH保护基，通常是氨基甲酸酯并且优选是Boc。
式(XI)化合物可通过在存在合适的偶联剂和有机碱的情况下，在合适的极性非质子溶剂中，式(X)的酸和式(III)的胺形成酰胺键来制备。优选条件包括在存在HATU或
Figure BDA0003506518560001021
的情况下，在存在合适的有机碱(通常为DIPEA)的情况下，在合适的溶剂(诸如DMF或EtOAc)中，在rt下，式(X)的酸与式(III)的胺反应。
可选地，这种偶联可经由式(X)的酸的酰氯的原位形成(通常在rt下，在DCM中，使用草酰氯和DMF)和后续在存在合适的有机碱(通常为TEA)的情况下，在0℃与rt之间，与式(III)的胺反应来达成。
式(XIII)化合物可经由在Buchwald-Hartwig交叉偶联条件下的胺化反应，由式(XI)的氯化物和式NH2PG2化合物制备。典型条件包含在存在合适的钯催化剂(诸如Pd(OAc)2)、基于膦的配体(诸如BINAP或XantPhos)和合适的无机碱(诸如Cs2CO3)的情况下，在合适的溶剂(诸如二噁烷)中，在rt与110℃之间，式(XI)的化合物与NH2PG2反应。
可选地，式(XIII)化合物可通过如先前方案1中所述的酰胺偶联反应，由式(XII)的酸和式(III)的胺制备。
式(XIV)的胺可通过合适的脱保护反应来制备，通常涉及在合适的非质子溶剂(诸如DCM或二噁烷)中，在rt与回流温度之间，用酸(诸如HCl或TFA)处理式(XIII)的化合物。优选条件包括在rt下式(XIII)化合物与TFA在DCM中反应。
式(I)化合物可在存在无机碱和合适的极性溶剂的情况下，在高温下，由式(XIV)的胺和式(VI)的卤酮制备。优选条件包括在存在Na2CO3或NaHCO3的情况下，在合适的溶剂(诸如EtOH、MeCN、PrCN和甲苯或二噁烷)，在80℃与100℃之间，式(XIV)的胺和式(VI)的卤酮反应。
方案4：
根据第四种方法，式(I)的化合物可如方案4中所说明由式(VIII)化合物直接制备。
Figure BDA0003506518560001031
PG是保护基，如先前方案2中所定义
式(I)的化合物可由式(VIII)的酯通过与强碱在合适的极性非质子溶剂中反应以原位形成羧酸盐离子，接着与式(III)的胺反应来制备。优选条件包括在低温(-80℃)下，在溶剂(通常是THF)中，用n-BuLi处理式(VIII)的酯，接着在-80℃与rt之间进行式(III)的胺的反应。
可选地，式(I)化合物可根据Novak等人(Tet.Lett.2006,47,5767)所描述的方法，通过在存在合适的偶联剂(通常是DABAL-Me3)的情况下式(III)的胺的反应，由式(VIII)的酯制备。
方案5：
根据第五种方法，式(XIV)化合物可如方案5所说明由式(XV)化合物制备。
Figure BDA0003506518560001032
式(XIV)化合物可通过如先前方案1中所述的酰胺偶联反应，由式(XV)的酸和式(III)的胺制备。
式(I)、(V)、(VII)、(VIII)、(IX)、(XI)、(XIII)和(XIV)的化合物可通过标准化学转变诸如例如杂原子(诸如N或O)的烷基化、卤化(诸如氯化或氟化)、钯催化的交叉偶联反应、转酯化反应，使用本领域技术人员众所周知的方法来转化成式(I)、(V)、(VII)、(VIII)、(IX)、(XI)、(XIII)和(XIV)的替代化合物。
例如，参见制备62、制备269、实施例90、207、229、435至478或640。
式(III)、(IV)、(V)、(VI)、(X)、(XII)和(XV)的化合物是可商购获得的，可通过与文献中已知的方法类似的方法或以下实验部分中所描述的方法来制备。
本领域技术人员应理解，可能需要利用合适的保护基策略以用于制备式(I)的化合物。典型的保护基可包括：氨基甲酸酯和优选用于保护胺的Boc；用于保护伯醇的TBDMS或芐基；用于保护羧酸的C1-4烷基、苯基或芐基。
本领域技术人员应理解，以下方案中所阐述的实验条件说明了用于实现所示转变的合适条件，并且可能需要或期望改变用于制备式(I)化合物的精确条件。应进一步理解，可能需要或期望以不同于方案中所描述的次序的次序进行转变，或修改转变中的一种或多种，以提供所期望的本发明的化合物。
中间体的制备
制备1：5-溴-4-异丙氧基吡啶-2-胺
Figure BDA0003506518560001051
将5-溴-4-氯-吡啶-2-胺(50.0g，241.0mmol)加入到Na(13.85g，602.5mmol)在异丙醇(500mL)中的溶液中，并将反应在82℃下加热92h。将反应混合物冷却至rt并倒入冰中。将所得沉淀物滤出，用水洗涤并干燥，以得到呈黄色固体的标题化合物，43.5g，76.5％产率。LCMS m/z＝231[M+H]+
制备2：6-氨基-4-异丙氧基烟酸甲酯
Figure BDA0003506518560001052
在120℃、40atm CO压力下，将5-溴-4-异丙氧基-吡啶-2-胺(制备1，25.0g，108.2mmol)、TEA(18.0mL，129.8mmol)和Pd(dppf)Cl2(2.37g，3.25mmol)在MeOH(300mL)中的混合物加热48h。将冷却的混合物在真空中浓缩并将残余物用水(100mL)稀释。将混合物用EtOAc(2×100mL)萃取，将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥并在减压下蒸发，以得到呈棕色固体的6-氨基-4-异丙氧基烟酸甲酯(21.0g，89.5％产率)。LCMS m/z＝211.1[M+H]+1HNMR(500MHz,CDCl3)δ:1.38(d,6H),3.81(s,3H),4.55-4.59(m,1H),4.97(br s,1H),5.93(s,1H),8.54(s,1H)。
制备3：6-氨基-4-乙氧基烟酸甲酯
Figure BDA0003506518560001053
是由5-溴-4乙氧基吡啶-2-胺，根据制备2中所描述的程序获得，呈淡棕色固体，11.0g，79.3％产率。LCMS m/z＝197.2[M+H]+1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.35-1.56(m,3H),3.81(s,3H),4.06(q,2H),4.81(br s,2H),5.90(s,1H),8.53(s,1H)。
制备4：1-氯-3,3-二氟丁-2-酮
Figure BDA0003506518560001061
将2,2-二氟丙酸(5.0g，45.43mmol)和苯膦酰二氯(8.04mL，54.36mmol)的混合物在70℃下搅拌2h，同时蒸馏产物。获得呈黄色油状物的2,2-二氟丙酰氯，5.10g，82.9％产率。在0℃下，将TMSCHN2(2M,15mL)加入到2,2-二氟丙酰氯(5.10g，39.7mmol)在THF(25mL)和MeCN(25mL)中的溶液中，并且将反应搅拌1h。添加HCl(12M，7.3mL)并将反应在30℃下搅拌3h。将所得混合物用冷水(100mL)稀释，然后用饱和的水性NaHCO3碱化至pH＝8～9。用Et2O(3×100mL)萃取水层，将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下蒸发，以得到呈黄色油状物的1-氯-3,3-二氟丁-2-酮，3.10g，52.6％产率。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:1.72-1.87(m,3H),4.46-4.61(m,2H)
制备5：2-氯-1-(2,2-二氟环丙基)乙-1-酮
Figure BDA0003506518560001062
在0℃下，将SOCl2(974.60mg，8.19mmol)和五滴DMF加入到2,2-二氟环丙烷-1-甲酸(1.0g，8.19mmol)在DCM(10.0mL)中的溶液中，并且将反应在0℃下搅拌14h。将混合物在真空中浓缩，将残余物用THF(10.0mL)和MeCN(6.0mL)稀释，并且将溶液冷却至0℃。添加在THF中的TMSCHN2(2M，4.10mL)并且将混合物在0℃下搅拌1h。添加在二噁烷中的HCl(4M，2.05mL)并且将反应在rt下搅拌1h。将反应用饱和的水性NaHCO3(70mL)淬灭且将混合物用EtOAc(150mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下蒸发，以得到呈黄色油状物的2-氯-1-(2,2-二氟环丙基)乙-1-酮，500mg。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.78-1.88(m,1H),2.25-2.33(m,1H),3.03-3.12(m,1H),4.20(d,2H)
制备6：2-氯-1-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)乙-1-酮
Figure BDA0003506518560001071
在0℃下，将草酰氯(178.6μL，2.11mmol)逐滴加入到含有一滴DMF的1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-羧酸(250.0mg，1.76mmol)在DCM(4.0mL)中的混合物中，并且将反应搅拌3h。将混合物在真空中浓缩，将粗产物溶解在THF(4mL)中，并且将溶液冷却至0℃。逐滴加入TMSCHN2(2M，1.14mL)，将混合物在0℃下搅拌1h，然后在rt下再搅拌14h。将反应再冷却至0℃，加入HCl(12M，440.0μL)并且将溶液搅拌1h。将混合物使用饱和的水性NaHCO3中和然后用EtOAc(20mL×3)萃取，并且将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液在减压下蒸发，以得到2-氯-1-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)乙-1-酮。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.47(s,3H),1.90-1.94(m,2H),2.02-2.06(m,2H),3.98(s,2H),4.23(s,2H)
制备7至33
下表中的化合物根据制备6中所述的程序由适当的酸制备。
Figure BDA0003506518560001072
Figure BDA0003506518560001081
Figure BDA0003506518560001091
Figure BDA0003506518560001101
制备34：1-溴-3-(四氢呋喃-3-基)丙-2-酮
Figure BDA0003506518560001102
在0℃下，将SOCl2(1.37g，11.52mmol)逐滴加入到2-(四氢呋喃-3-基)乙酸(1.00g，7.68mmol)在DCM(10.0mL)中的溶液中，并且将反应搅拌3h。将混合物在真空中浓缩，将粗产物溶解在THF(10.0mL)中，将溶液冷却至0℃，逐滴加入TMSCHN2(2M，7.68mL，15.36mmol)，并且将反应在0℃下搅拌1h并在rt下再搅拌14h。将反应混合物冷却至0℃，加入48％水性HBr(2.60mL，23.04mmol)并且将反应搅拌1h。加入饱和的水性NaHCO3以中和溶液，并且将混合物用EtOAc(20mL×3)萃取，并且将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩，以得到1-溴-3-(四氢呋喃-3-基)丙-2-酮，850mg，53.4％产率。
制备35：1-(3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基)-2-溴乙-1-酮
Figure BDA0003506518560001111
在0℃下，将SOCl2(779.5mg，6.55mmol)逐滴加入到含有一滴DMF的3-氧杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酸(700mg，5.46mmol)在DCM(15.0mL)中的混合物中，并且将反应搅拌3h。将溶剂在真空中去除，并将粗产物溶解在THF(15.0mL)中，并且将溶液冷却至0℃。逐滴加入TMSCHN2(2M，5.46mL)，将反应在0℃下搅拌1h并且在25℃下再搅拌14h。将反应混合物冷却至0℃，加入HBr(1.33g，48％，16.38mmol)并且将混合物搅拌1h。将反应通过加入饱和的水性NaHCO3来淬灭，然后用EtOAc(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液在减压下蒸发，以得到1-(3-氧杂双环[3.1.0]基-6-基)-2-溴乙-1-酮，750.5mg，67.0％产率。1H NMR(500MHz,MeOH-d4)δ:2.19-2.21(m,1H),2.28(d,2H),3.77(d,2H),3.96(d,2H),3.99(s,2H)
制备36：2-溴-1-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)乙-1-酮
Figure BDA0003506518560001112
在0℃下，将草酰氯(1.19mL，14.06mmol)加入到在DCM(12.0mL)中的1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己烷-4-羧酸(1.00g，7.03mmol)中，并且将反应在rt下搅拌18h。将溶液在减压下蒸发，以得到1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己烷-4-羰基氯。
在0℃下，将TMSCHN2(2M，7.74mL)加入到1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己烷-4-羰基氯(2.26g，14.07mmol)在THF(12mL)中的溶液中，并且将反应在0℃下搅拌1.5h。逐滴加入HBr(4.78mL，48％，42.21mmol)，并且将反应再搅拌1.5h。将反应用EtOAc稀释并且用饱和的水性NaHCO3碱化至pH 9，并且分离各层。将水相用EtOAc(×3)萃取，将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下蒸发，以得到2-溴-1-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)乙-1-酮。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:1.47(s,3H),1.93(d,2H),2.02(d,2H),3.98-4.00(m,4H)。
替代合成
部分A：将CDI(20.53g，126.6mmol)分批加入到1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己烷-4-羧酸(15g，105.5mmol)在DCM(300mL)中的溶液中，并且将混合物在rt下搅拌5h。加入N-甲氧基甲胺盐酸盐(10.19g，105.5mmol)，并且将所得混合物在rt下搅拌过夜。将反应倒入水和冰的混合物中并用DCM(2×100mL)萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在减压下蒸发至干，以得到呈黄色油状物的N-甲氧基-N,1-二甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己烷-4-羧酰胺(18.2g)。LCMS m/z＝186.2[M+H]+
部分B：将N-甲氧基-N,1-二甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己烷-4-羧酰胺(18.20g，98.26mmol)在Et2O(150mL)中的溶液冷却至-15℃，并且逐滴加入含1.6M MeLi的Et2O(19.82mL，98.26mmol)。将反应混合物升温至0℃达1.5h，然后升温至rt。将反应用饱和的水性NH4Cl淬灭并用Et2O(2×)萃取。将合并的有机物用盐水洗涤、干燥(Na2SO4)并在真空中蒸发至干，以得到呈黄色油状物的1-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)乙-1-酮(13.5g，98％)，其未经进一步纯化即使用。
部分C：在0℃下，将1-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)乙-1-酮(13.50g，96.30mmol)在DCM(90mL)和MeOH(15mL)中的溶液冷却，并逐滴加入Br2(15.39g，96.30mmol)在DCM(25mL)中的溶液，并且将反应在约2h内从0℃搅拌至15℃。将反应洗涤(NaHCO3×2)并用DCM(2×50mL)萃取。将合并的有机物干燥(Na2SO4)并在30℃下蒸发，以得到呈黄色油状物的2-溴-1-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)乙-1-酮(19.50g，粗品)。
制备37：2-溴-1-(3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)乙-1-酮
Figure BDA0003506518560001131
在0℃下，将草酰氯(455.2μL，5.38mmol)加入到含3-氟双环[1.1.1]戊-1-羧酸(350.0mg，2.69mmol)的DCM(6.73mL)中，将溶液搅拌18h，然后在真空中浓缩。将残余物悬浮在THF(6.73mL)中，冷却至0℃，添加TMSCHN2(2M，1.61mL)，并且将混合物搅拌1.5h。加入HBr(912.8μL，8.07mmol，48％纯度)，并且将反应在0℃下搅拌1h。加入EtOAc以淬灭反应，然后加入饱和的水性NaHCO3直至起泡停止。将混合物用EtOAc(×3)萃取，将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下蒸发，以得到2-溴-1-(3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)乙-1-酮，150.0mg，26.9％产率。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:1.98-2.20(m,6H)3.83(s,2H)
制备38：2-溴-1-(3-甲氧基双环[1.1.1]戊-1-基)乙-1-酮
Figure BDA0003506518560001132
将草酰氯(595.3μL，7.04mmol)加入到含3-甲氧基双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸(500.4mg，3.52mmol)的DCM(5.87mL)中，并且将反应在rt下搅拌18h。将溶液在真空中浓缩，将残余物悬浮在THF(5.83mL)中，加入TMSCHN2(439.8mg，3.85mmol)并将溶液搅拌1h。加入HBr(1.19mL，48％纯度，10.5mmol)，并且将反应在rt下搅拌24h。将反应混合物在减压下蒸发，以得到2-溴-1-(3-甲氧基双环[1.1.1]戊-1-基)乙-1-酮。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:2.21-2.25(m,6H),3.80(s,3H),4.03(s,2H)。
制备39至42
向适当的胺(1当量)在EtOH中的溶液中加入NaHCO3(2.0-3.0当量)和适当的溴或氯酮(1.1-2.0当量)，并且将反应在80℃下搅拌14h。将冷却的混合物在真空中浓缩，并且将残余物通过用适当梯度的DCM/EtOAc洗脱的硅胶柱色谱法纯化，以得到所期望的化合物。
Figure BDA0003506518560001141
Figure BDA0003506518560001151
A-将反应混合物过滤，将滤液在真空中浓缩，并且将残余物通过甲酸改性的反相HPLC纯化。
B-将EtOAc/EtOH(3:1)/庚烷用作干法上样的硅胶柱溶剂
制备44：6-溴-8-甲氧基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪
Figure BDA0003506518560001152
将5-溴-3-甲氧基吡嗪-2-胺(1.0g，4.90mmol)、2-溴-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙-1-酮(1.01g，4.90mmol)和NaHCO3(1.23g，14.70mmol)在EtOH(12mL)中的混合物在80℃下加热18h。将冷却的混合物通过
Figure BDA0003506518560001153
过滤并且将滤液在真空中浓缩。将粗材料通过用EtOAc/庚烷(0/100至100/0)洗脱的使用Isco自动纯化系统的硅胶柱色谱法纯化，以得到呈白色固体的6-溴-8-甲氧基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪，866mg，56.6％。LCMS m/z＝311.9[M+H]+1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.86-1.92(m,2H),2.00-2.05(m,2H),3.23-3.32(m,1H),3.57-3.63(m,2H),4.04-4.09(m,2H),4.29(s,3H),8.14(s,1H),8.61(s,1H)。
制备45：6-溴-7-甲氧基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶
Figure BDA0003506518560001161
将5-溴-4-甲氧基吡啶-2-胺(40.0g，197mmol)和NaHCO3(49.7g，591mmol)加入到2-溴-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙-1-酮(44.9g，217mmol)在EtOH(600mL)中的溶液中，并且将反应在回流、Ar(g)下加热18h。将冷却的混合物过滤，并且将滤液在减压下蒸发。将粗产物用冷水(600mL)研磨2h，将固体滤出并干燥，以得到呈淡黄色晶体的6-溴-7-甲氧基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶，54.5g，76.5％产率。LCMS m/z＝313.0[M+H]+
制备46：6-溴-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪
Figure BDA0003506518560001162
向5-溴吡嗪-2-胺(200mg，1.15mmol)在tBuOH(10mL)中的溶液中加入2-溴-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙-1-酮(952mg，4.60mmol)和NaHCO3(290mg，3.45mmol)，并且将反应在100℃下搅拌12h。将冷却的混合物在真空中浓缩并且将残余物通过用16％至36％水(0.05％HCl-MeCN)洗脱的使用Phenomenex Synergi C18 150x30mm x 4um的制备型HPLC纯化，以得到呈黄色固体的6-溴-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪，180mg，54.34％产率。LCMS m/z＝282.0[M+H]+1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:1.71-1.79(m,2H),1.95(d,2H),3.13(s,1H),3.48(td,2H),3.95(dd,2H),8.07(d,1H),8.98-9.04(m,2H)。
制备47：2-(3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基)-6-溴咪唑并[1,2-a]吡嗪
Figure BDA0003506518560001171
根据制备46中所述的程序，由5-溴吡嗪-2-胺和1-(3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基)-2-溴乙-1-酮(制备35)获得，呈黄色油状物，41.8％产率，100mg。LCMS m/z＝279.9[M+H]+
制备48：6-溴-8-甲氧基-2-((四氢呋喃-3-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪
Figure BDA0003506518560001172
将NaHCO3(494.1mg，5.88mmol)加入到5-溴-3-甲氧基吡嗪-2-胺(400.0mg，1.96mmol)和1-溴-3-(四氢呋喃-3-基)丙-2-酮(制备34，811.7mg，3.92mmol)在tBuOH(20mL)中的溶液中，并且将反应在100℃下搅拌72h。将冷却的混合物在真空中浓缩，并且将残余物通过用MeOH/DCM＝1/50至1/10洗脱的硅胶柱色谱法纯化。将粗产物通过用22％至42％水(0.05％HCl-MeCN)洗脱的Phenomenex Synergi C18 150x30mm x 4um柱制备型HPLC纯化，以得到呈黄色固体的6-溴-8-甲氧基-2-((四氢呋喃-3-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(70.0mg，11.4％产率)。LCMS m/z＝311.9[M+H]+1H NMR(500MHz,MeOH-d4)δ:1.69-1.71(m,2H),2.12-2.16(m,1H),2.68-2.70(m,1H),2.99-3.01(m,2H),3.52-3.54(m,1H),3.79-3.87(m,1H),3.88-3.92(m,1H),4.28(s,3H),8.13(s,1H),8.60(s,1H)。
制备49至53
向6-氨基-4-乙氧基烟酸甲酯(制备3)(1.0当量)在EtOH中的溶液中加入NaHCO3(2.0-3.0当量)、适当的溴或氯酮(1.0当量)和KI(0.1当量)，并且将反应在80℃下搅拌14h。将冷却的混合物过滤并且将滤液在真空中浓缩。将残余物通过用适当梯度的DCM/MeOH洗脱的制备型TLC纯化，以得到标题化合物。
Figure BDA0003506518560001181
A-反应中仅使用0.7当量胺
B-反应中使用2.0当量胺
制备54：外消旋-7-乙氧基-2-((1S,2R)-2-氟环丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸 甲酯
Figure BDA0003506518560001191
向外消旋-2-氯-1-((1S,2R)-2-氟环丙基)乙-1-酮(制备12，90.0mg，0.66mmol)在EtOH(1mL)中的溶液中加入NaHCO3(110.7mg，1.32mmol)、6-氨基-4-乙氧基烟酸甲酯(制备3，103.5mg，0.53mmol)和KI(10.9mg，0.07mmol)，并且将反应在80℃下搅拌14h。将冷却的反应过滤并且将滤液在真空中浓缩。将粗产物通过用DCM/EtOAc(50/50)洗脱的使用
Figure BDA0003506518560001193
的硅胶柱色谱法纯化，以得到呈白色固体的外消旋-7-乙氧基-2-((1S,2R)-2-氟环丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸甲酯，41.4％产率。LCMS m/z＝279.0[M+H]+
制备55：2-(二氟甲基)-7-乙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸甲酯
Figure BDA0003506518560001192
将6-氨基-4-乙氧基烟酸甲酯(制备3，500mg，2.55mmol)和3-溴-1,1-二氟丙-2-酮(756mg，3.06mmol)在EtOH(20mL)中的溶液在回流下加热96h。将冷却的混合物在真空中浓缩，将残余物悬浮在水(10mL)中并加入NaHCO3(428mg，5.10mmol)。将溶液用CHCl3(3×10mL)萃取，将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并在减压下蒸发，以得到呈棕色粘性油状物的2-(二氟甲基)-7-乙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸甲酯，640mg。LCMS m/z＝271.2[M+H]+1HNMR(400MHz,CDCl3):δ1.49(t,3H),3.90(s,3H),4.12(q,2H),6.57-6.98(m,2H),7.65(s,1H),8.64(s,1H)。
制备56：2-(二氟甲基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸甲酯
Figure BDA0003506518560001201
将6-氨基-4-异丙氧基烟酸甲酯(制备2，1.0g，4.76mmol)、3-溴-1,1-二氟-丙-2-酮(1.65g，9.52mmol)和NaHCO3(800mg，9.52mmol)在EtOH(20mL)中的混合物在80℃下加热16h。将冷却的混合物用H2O(25mL)稀释并用DCM(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下蒸发，以得到呈棕色固体的2-(二氟甲基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸甲酯，1.20g，88.9％产率。LCMS m/z＝285.2[M+H]+
制备57：2-(1,1-二氟乙基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸甲酯
Figure BDA0003506518560001202
根据制备56中所述的程序，由1-氯-3,3-二氟丁-2-酮(制备4)和6-氨基-4-异丙氧基烟酸甲酯(制备2)获得，呈棕色固体，1.2g，84.5％。LCMS m/z＝299.0[M+H]+
制备58：8-羟基-2-(1-甲氧基环丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸甲酯
Figure BDA0003506518560001203
将6-氨基-5-羟基烟酸甲酯(310mg，1.84mmol)、2-氯-1-(1-甲氧基环丙基)乙-1-酮(制备13，301mg，2.02mmol)和LiBr(159.8mg，1.84mmol)在EtOH(7mL)中的混合物在回流下加热48h。将冷却的混合物在减压下蒸发，将残余物溶解在EtOAc(20mL)中并与NaHCO3(195mg，1.84mmol)在水(3mL)中的溶液一起搅拌1h。分离各层并且将有机相在减压下蒸发，以得到610.0mg 8-羟基-2-(1-甲氧基环丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸甲酯。LCMS m/z＝263.0[M+H]+
制备59：7-异丙氧基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸甲酯
Figure BDA0003506518560001211
将6-氨基-4-异丙氧基烟酸甲酯(500mg，2.38mmol)和2-氯-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙-1-酮(1.05g，6.10mmol)在EtOH(10mL)中的混合物在90℃下加热48h。将冷却的混合物用饱和的水性NaHCO3(20mL)稀释并用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并在真空中浓缩，并且将粗产物通过HPLC纯化，以得到7-异丙氧基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸甲酯，60mg，7.9％产率。LCMS m/z＝319.2[M+H]+
制备60：7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡 啶-6-羧酸甲酯
Figure BDA0003506518560001212
将6-氨基-4-异丙氧基烟酸甲酯(制备2，450mg，2.14mmol)和2-氯-1-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)乙-1-酮(制备6，374mg，2.14mmol)在EtOH(10mL)中的混合物在回流下加热48h。将冷却的混合物用水(5mL)稀释，用EtOAc(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将粗产物通过HPLC纯化，以得到呈深红色固体的7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸甲酯，161mg，22.7％产率。LCMS m/z＝331.2[M+H]+
制备61：7-异丙氧基-2-(3-甲氧基丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸甲酯
Figure BDA0003506518560001221
根据制备60中所述的程序，由6-氨基-4-异丙氧基烟酸甲酯(制备2)和4-甲氧基丁酰氯(Chemical Science 2013,4(11),4187)获得，72.8mg，9.87％产率。LCMS m/z＝307.2[M+H]+
制备62：8-甲氧基-2-(1-甲氧基环丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸甲酯
Figure BDA0003506518560001222
将重氮甲烷在MTBE中的溶液(7.30mL，6.06mmol，0.83M)加入到8-羟基-2-(1-甲氧基环丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸甲酯(制备58，530mg，2.02mmol)在苯(10mL)中的溶液中，并且将反应在rt下搅拌18h。加入乙酸，并且将混合物在真空中浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，以得到8-甲氧基-2-(1-甲氧基环丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸甲酯，150mg，21.5％。LCMS m/z＝277.2[M+H]+
制备63至71
在15℃、N2下，向适当的卤化物(1.0当量)在MeOH中的溶液中加入TEA(10.0当量)和Pd(dppf)Cl2(0.2当量)。将混合物在80℃、50psi CO下搅拌24h。将冷却的反应通过
Figure BDA0003506518560001231
过滤并且将滤液在真空中浓缩。将残余物通过用适当梯度的DCM/EtOAc或PE/EtOAc洗脱的使用
Figure BDA0003506518560001232
的硅胶柱色谱法纯化，以得到标题化合物。
Figure BDA0003506518560001233
Figure BDA0003506518560001241
Figure BDA0003506518560001251
A-将粗产物通过用DCM/MeOH(91/9)洗脱的制备型TLC纯化
B-使用了0.1当量Pd(dppf)Cl2
制备72：7-甲氧基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸甲酯
Figure BDA0003506518560001252
将6-溴-7-甲氧基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(制备45，54.5g，175mmol)、TEA(21.3g，210mmol)和Pd(dppf)Cl2.DCM(1.43g，1.75mmol)在MeOH(700mL)中的混合物在130℃、40巴CO下振荡16h。将冷却的混合物过滤并在减压下蒸发。将粗材料溶于水(250mL)中并用EtOAc(3×200mL)萃取。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物用最小体积的EtOAc研磨，过滤并干燥，以得到呈粉色固体的7-甲氧基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸甲酯，22.5g，44.3％产率。通过蒸发滤液获得另外的产物，14g，27.6％产率。LCMS m/z＝291.0[M+H]+
制备73：8-甲氧基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲腈
Figure BDA0003506518560001261
将6-溴-8-甲氧基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(制备44，866mg，2.77mmol)、Zn(CN)2(652mg，5.55mmol)和Pd(PPh3)4(320mg，0.277mmol)在DMF(7.0mL)中的混合物用N2吹扫5min，将反应容器密封并在120℃下加热16h。将冷却的反应混合物在EtOAc与盐水之间分配并分离各层。用EtOAc(3×15mL)萃取水溶液，并且将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且将滤液在真空中浓缩。将粗产物通过用EtOAc/庚烷(0/100至100/0)洗脱的使用Isco自动纯化系统的硅胶柱色谱法纯化，以得到呈白色固体的8-甲氧基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲腈，430mg，59.8％产率。LCMS m/z＝259.1[M+H]+
制备74A和74B：8-甲氧基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-羧酸和 8-羟基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-羧酸
Figure BDA0003506518560001262
将8-甲氧基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲腈(制备73，430mg，1.66mmol)和NaOH(332mg，8.30mmol)在MeOH(5.0mL)和水(6.0mL)中的混合物在密封容器中在100℃下搅拌12h。用水性HCl(10M)将冷却的反应的pH调整至2，并且将所得混合物过滤。将过滤的固体干燥，以得到呈淡黄色固体的8-甲氧基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-羧酸和8-羟基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-羧酸的混合物，246mg。LCMS m/z＝264.1[M+H]+,278.1[M+H]+
制备75：7-甲氧基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸
Figure BDA0003506518560001271
将NaOH(8.4g，210mmol)在水(30mL)中的溶液加入到7-甲氧基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸甲酯(制备72，30.5g，105mmol)在MeOH(350mL)中的溶液中，并且将反应在回流下加热2h。将冷却的反应混合物在真空中浓缩，将残余物溶于水(250mL)中并用MTBE(2×20mL)萃取。将水溶液用10N HCl(约10.5mL)酸化至pH 5，然后在真空中浓缩至体积为约70mL并冷却至5℃。将所得固体滤出，用冷水(3×30mL)洗涤并干燥，以得到呈灰色固体的7-甲氧基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸，16.8g，57.8％产率。LCMS m/z＝277.2[M+H]+
制备76：2-(二氟甲基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸
Figure BDA0003506518560001272
将2-(二氟甲基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸甲酯(制备56，1.20g，4.22mmol)和K2CO3(1.46g，10.6mmol)在H2O(10.0mL)和MeOH(3.0mL)中的混合物在rt下搅拌24h。将混合物在真空中浓缩，将残余物溶解在H2O(15mL)中并使用HCl酸化至pH 4-5。将所得沉淀物滤出，用水洗涤并风干，以得到呈白色固体的2-(二氟甲基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸，1.00g，87.7％产率。LCMS m/z＝271.2[M+H]+
制备77：2-(1,1-二氟乙基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸
Figure BDA0003506518560001281
根据制备76中所述的程序，由2-(1,1-二氟乙基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸甲酯(制备57)获得，呈白色固体，700mg，61.5％产率。LCMS m/z＝285.2[M+H]+
制备78：7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡 啶-6-羧酸
Figure BDA0003506518560001282
将7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸甲酯(制备60，160.5mg，0.486mmol)和NaOH(25.2mg，0.632mmol)在H2O(2mL)和MeOH(3mL)中的溶液在rt下搅拌24h。加入HCl(10M，63.15μL)，并且将混合物在减压下蒸发，以得到呈白色固体的含有NaCl的7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸。LCMS m/z＝317.2[M+H]+
制备79：6-氯-4-甲氧基-N-(吡啶-2-基)烟酰胺
Figure BDA0003506518560001283
向6-氯-4-甲氧基吡啶-3-羧酸(2.0g，10.66mmol)、吡啶-2-胺(1.0g，10.66mmol)和DIPEA(6.89g,53.30mmol)在EtOAc(30.0mL)中的混合物中加入
Figure BDA0003506518560001284
(20.35g，32.0mmol，在EtOAc中的50％溶液)，并且将反应在rt下搅拌18h。将混合物在EtOAc与H2O之间分配并分离各层。将有机相用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并且将滤液在真空中蒸发。将粗产物通过用EtOAc/庚烷(0/100至100/0)洗脱的使用ISCO自动纯化系统的硅胶柱色谱法纯化，以得到呈黄色固体的6-氯-4-甲氧基-N-(吡啶-2-基)烟酰胺，1.10g，39.1％产率。LCMS m/z＝264.0[M+H]+
制备80：6-氯-N-(6-乙基吡啶-2-基)-4-甲氧基烟酰胺
Figure BDA0003506518560001291
根据制备79中所述的程序，由6-氯-4-甲氧基烟酸和6-乙基吡啶-2-胺获得，呈黄色固体，1.91g，93.5％产率。LCMS m/z＝292.0[M+H]+
制备81：6-氯-4-甲氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)烟酰胺
Figure BDA0003506518560001292
根据制备79中所述的程序，由6-氯-4-甲氧基烟酸和6-甲氧基吡啶-2-胺获得，呈黄色固体，1.20g，58.4％产率。LCMS m/z＝294.0[M+H]+
制备82：6-氯-4-甲氧基-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)烟酰胺
Figure BDA0003506518560001293
将一滴DMF加入到6-氯-4-甲氧基-吡啶-3-羧酸(375mg，2.0mmol)在THF(6mL)中的溶液中，并且将溶液冷却至0℃。缓慢加入(COCl)2(170μL，2.0mmol)，并且将反应搅拌1h。在0℃下，加入TEA(416μL，3.0mmol)和6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(324mg，2.0mmol)，并且将反应在rt下搅拌12h。将反应用饱和的水性NaHCO3溶液淬灭并用EtOAc(15mL×3)萃取。将合并的有机层经无水MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过用EtOAc/庚烷(0/100至100/0)洗脱的使用Isco纯化系统的硅胶柱色谱法纯化，以得到6-氯-4-甲氧基-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)烟酰胺(493.0mg，74.3％产率)。LCMS m/z＝332.0[M+H]+
制备83：6-氯-N-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-4-甲氧基烟酰胺
Figure BDA0003506518560001301
根据制备82中所述的程序，由6-氯-4-甲氧基烟酸和1-(二氟甲基)吡唑-3-胺获得，呈淡黄色固体，190mg，31.3％产率。LCMS/z＝303.0[M+H]+
制备84：6-氯-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)烟酰胺
Figure BDA0003506518560001302
将HATU(838.7mg，2.20mmol)加入到6-氯吡啶-3-羧酸(315mg，2.0mmol)、6-甲氧基吡啶-2-胺(248.3mg，2.0mmol)和DIPEA(1.05mL，6.0mmol)在DMF(4.0mL)中的混合物中，并且将反应在rt下搅拌18h。将混合物在EtOAc与水之间分配并分离各层。将有机相用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩，并且将残余物通过用EtOAc/庚烷(40/60至0100/0)洗脱的Isco自动纯化系统纯化，以得到呈黄色固体的6-氯-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)烟酰胺，318mg，60.2％产率。LCMS m/z＝264.0[M+H]+
制备85：(4-甲氧基-5-(吡啶-2-基氨基甲酰基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0003506518560001311
将含有6-氯-4-甲氧基-N-(吡啶-2-基)烟酰胺(制备79，320.0mg，1.21mmol)、Pd(OAc)2(27.2mg，0.12mmol)、Xantphos(140.0mg，0.24mmol)、Cs2CO3(788.5mg，2.42mmol)和氨基甲酸叔丁酯(708.8mg，6.05mmol)的混合物的小瓶用N2吹扫并用具有隔片的螺旋帽封闭。加入二噁烷(6.00mL)，将小瓶密封并且将反应在100℃下加热18h。将冷却的反应混合物通过
Figure BDA0003506518560001312
过滤并且将滤液在真空中浓缩。使用用EtOAc/庚烷(0/100至100/0)洗脱的Isco系统纯化粗产物，以得到呈白色固体的(4-甲氧基-5-(吡啶-2-基氨基甲酰基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯，100mg，24.0％产率。LCMS m/z＝367.2[M+H]+
制备86至90
以下化合物根据制备85中所述的程序由适当的氯化物和氨基甲酸叔丁酯制备。
Figure BDA0003506518560001313
Figure BDA0003506518560001321
A-使用了0.2当量Pd(OAc)2和0.4当量Xantphos
制备91：(5-((1-二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔 丁酯
Figure BDA0003506518560001322
将HATU(838.7mg，2.20mmol)加入到1-(二氟甲基)吡唑-3-胺盐酸盐(339mg，2.0mmol)、6-(叔丁氧基羰基氨基)吡啶-3-羧酸(476.5mg，2.0mmol)和DIPEA(1.05mL，6.0mmol)在DMF(5.0mL)中的混合物中，并且将反应在rt下搅拌18h。将混合物在EtOAc与水之间分配并分离各层。将有机相用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩，并且将残余物通过用EtOAc/庚烷(40/60至100/0)洗脱的使用Isco自动纯化系统的硅胶柱色谱法纯化，以得到呈黄色固体的(5-((1-二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(375.0mg，53.0％产率)。LCMS m/z＝298.0[M-Bu]+
制备92：6-氨基-4-甲氧基-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)烟酰胺
Figure BDA0003506518560001331
将TFA(371μL，4.85mmol)加入到(4-甲氧基-5-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(制备88，200mg，0.485mmol)在DCM(4mL)中的溶液中，并且将反应在rt下搅拌30min。将反应在真空中浓缩，并且将粗材料通过用在MeOH中的MeOH/2N NH3洗脱的SCX离子交换柱纯化，以得到呈白色固体的6-氨基-4-甲氧基-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)烟酰胺(71.4mg，47.1％产率)。LCMS m/z＝313.0[M+H]+
制备93：6-氨基-4-甲氧基-N-(吡啶-2-基)烟酰胺三氟乙酸盐
Figure BDA0003506518560001332
将TFA(636μL，8.32mmol)逐滴加入到(4-甲氧基-5-(吡啶-2-基氨基甲酰基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(制备85，286mg，0.83mmol)在DCM(2.0mL)中的溶液中，并且将反应在rt下搅拌30min。将混合物在减压下蒸发，以得到6-氨基-4-甲氧基-N-(吡啶-2-基)烟酰胺三氟乙酸盐，629.0mg，92.9％产率。LCMS m/z＝245.1[M+H]+
制备94至98
以下化合物根据制备93中所述的程序，由适当的被保护的胺制备。
Figure BDA0003506518560001333
Figure BDA0003506518560001341
制备99：3-(6-((6-(二氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)-7-乙氧基咪唑并[1,2-a] 吡啶-2-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003506518560001342
向2-(1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)-7-乙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸甲酯(制备52，40mg，0.11mmol)在MeOH(1mL)和水(1mL)中的溶液中加入NaOH(8.5mg，0.21mmol)，并且将反应在15℃下搅拌2h。将混合物在真空中浓缩，以去除MeOH，并且加入水性KHSO4以中和溶液。将混合物在减压下蒸发，以得到白色固体。向此化合物(30mg，0.08mmol)、6-(二氟甲基)吡啶-2-胺(24mg，0.17mmol)在吡啶(1mL)中的溶液中加入
Figure BDA0003506518560001351
(1mL，在EtOAc中50％w/w)，并且将反应在rt下搅拌14h。将混合物在真空中浓缩，将残余物用水性NaHCO3(10mL)稀释，用EtOAc(30mL×2)萃取，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过用DCM/MeOH(95/5)洗脱的制备型TLC纯化，以得到呈黄色固体的3-(6-((6-(二氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)-7-乙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯，93.3％。LCMS m/z＝488.2[M+H]+1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.47(s,9H),1.70-1.74(m,3H),3.85-3.95(m,1H),4.12-4.19(m,2H),4.31-4.37(m,4H),6.37-6.65(m,1H),6.98(s,1H),7.40-7.44(m,2H),7.88-7.93(m,1H),8.47(d,1H),9.02(s,1H),10.60(s,1H)
制备100：2-(氮杂环丁烷-3-基)-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-7-乙氧基咪唑并 [1,2-a]吡啶-6-羧酰胺
Figure BDA0003506518560001352
向3-(6-((6-(二氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)-7-乙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(制备99，40mg，0.08mmol)在DCM(1mL)中的溶液中加入TFA(1mL)，并且将反应在rt下搅拌1h。将混合物在真空中浓缩，将残余物用水(10mL)稀释，使用水性NaHCO3中和并用EtOAc(30mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下蒸发，以得到呈白色固体的2-(氮杂环丁烷-3-基)-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-7-乙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺，30mg，85％产率。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:1.73(t,3H),4.20-4.22(m,5H),4.34-4.39(m,2H),6.40-6.63(m,1H),7.01(s,1H),7.41-7.46(m,2H),7.89-7.93(m,1H),8.47(d,1H),9.02(s,1H),10.60(s,1H)。
制备101：4-甲基苯磺酸3-甲氧基-3-甲基丁酯
Figure BDA0003506518560001361
将TEA(513mg，5.07mmol)和p-TsCl(483mg，2.54mmol)加入到3-甲氧基-3-甲基-1-丁醇(200mg，1.69mmol)在DCM(10mL)中的溶液中，并且将反应在15℃下搅拌14h。将反应用NaHCO3(15mL×2)洗涤，用DCM(30mL×2)萃取，并且将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过用PE/EtOAc(75/25)洗脱的使用
Figure BDA0003506518560001362
系统的硅胶柱色谱法纯化，以得到呈黄色油状物的4-甲基苯磺酸3-甲氧基-3-甲基丁酯(320mg，66.0％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.14(s,6H),1.88(t,2H),2.46(s,3H),3.11(s,3H),4.14(t,2H),7.36(d,2H),7.80(d,2H)。
制备102：6-氨基-5-氟-4-异丙氧基烟酸甲酯
Figure BDA0003506518560001363
将1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮(diazonia)双环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸盐)(2.53g，7.14mmol)加入到6-氨基-4-异丙氧基烟酸甲酯(500mg，2.38mmol)在CHCl3(12mL)和水(12mL)中的溶液中，并且将反应搅拌18h。分离各层，将有机相干燥，在真空中浓缩并通过柱色谱法纯化，以得到6-氨基-5-氟-4-异丙氧基烟酸甲酯(118mg，21.7％产率)。LCMS m/z＝229.0[M+H]+1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:1.37(dd,6H)3.85(s,3H)4.71(td,1H)5.26(br s,2H)8.39(s,1H)
制备103：5-溴-4-异丙氧基嘧啶-2-胺
Figure BDA0003506518560001364
将4-异丙氧基吡啶-2-胺(5.90g，38.5mmol)和NBS(6.86g，38.5mmol)在CHCl3(257mL)中的混合物在rt下搅拌18h。将混合物用NaHCO3水溶液洗涤，并且将有机层在减压下蒸发，以得到5-溴-4-异丙氧基嘧啶-2-胺。LCMS m/z＝232.0[M+H]+1H NMR(500MHz,MeOH-d4)δ:1.35(d,6H),5.39(dq,1H),8.00(s,1H)。
制备104：7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸甲酯
Figure BDA0003506518560001371
将6-氨基-4-异丙氧基烟酸甲酯(制备2，100mg，0.475mmol)在MeCN(3mL)中的溶液用2-氯乙醛(157μL，1.24mmol)处理，并且将反应在回流下搅拌1h。将冷却的混合物使用含4N HCl的二噁烷(0.1mL)酸化，然后在真空中浓缩。将粗产物溶解在MeOH/H2O中并通过用2NNH3/MeOH洗脱的使用HypersepTM SCX柱的HPLC纯化，以得到7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸甲酯。LCMS m/z＝235.0[M+H]+
制备105：2-溴-1-(双环[1.1.1]戊-1-基)乙-1-酮
Figure BDA0003506518560001372
根据制备38中所述的程序，由双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸获得。
制备106：6-溴-8-乙氧基-2-(四氢-2H-吡喃-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶
Figure BDA0003506518560001373
将5-溴-3-乙氧基吡啶-2-胺(1.0g，4.61mmol)、2-溴-1-(四氢-2H-吡喃-3-基)乙-1-酮(954.5mg，4.61mmol)和NaHCO3(1.16g，13.8mmol)在MeCN(9.2mL)中的混合物在80℃下搅拌18h。将冷却的反应过滤并且将滤液在真空中浓缩。将粗产物通过用EtOAc/庚烷(0/100至30/70)洗脱的硅胶柱色谱法纯化，以得到6-溴-8-乙氧基-2-(四氢-2H-吡喃-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶。LCMS m/z＝324.9[M+H]+
制备107：2-(双环[1.1.1]戊-1-基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸甲酯
Figure BDA0003506518560001381
在100℃下，向6-氨基-4-异丙氧基烟酸甲酯(制备2，111mg，0.529mmol)、2-溴-1-(双环[1.1.1]戊-1-基)乙-1-酮(制备105，100mg，0.529mmol)和NaHCO3(222mg，2.64mmol)中加入MeCN/甲苯(V/V 1/1)(4mL)。将小瓶密封并在100℃下加热18h。将冷却的反应通过
Figure BDA0003506518560001383
垫过滤并且将滤液在真空中浓缩。将粗材料通过用EtOAc/庚烷(0/100至100/0)洗脱的使用Isco自动化系统的硅胶柱色谱法纯化，以得到呈灰白色固体的2-(双环[1.1.1]戊-1-基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸甲酯(89.0mg，56.0％产率)。LCMS m/z＝301.2[M+H]+。
制备108至114
下表中的化合物根据制备107中所述的程序，由适当的胺和溴甲基酮制备。
Figure BDA0003506518560001382
Figure BDA0003506518560001391
制备115：8-氟-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1, 2-a]吡啶-6-羧酸甲酯
Figure BDA0003506518560001401
将6-氨基-5-氟-4-异丙氧基烟酸甲酯(制备102，140mg，0.613mmol)、2-溴-1-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)乙-1-酮(制备36，134mg，0.613mmol)和NaHCO3(155mg，1.84mmol)在EtOH(1.5mL)中的混合物在80℃下加热18h。将冷却的混合物干式装载至硅胶上并通过硅胶柱色谱法纯化，以得到8-氟-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸甲酯(100mg，46.8％产率)。LCMS m/z＝349.0[M+H]+
制备116：6-溴-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1, 2-a]嘧啶
Figure BDA0003506518560001402
向2-溴-1-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)乙-1-酮(制备36，25.6g，117mmol)在甲苯(140mL)和MeCN(140mL)中的溶液中加入5-溴-4-异丙氧基吡啶-2-胺(27.1g，117mmol)和NaHCO3(29.4g，350mmol)，并且将反应在95℃(外部)下搅拌过夜。将冷却的反应混合物通过
Figure BDA0003506518560001403
过滤并且将滤液在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(庚烷/EtOAc 100/0至20/80)纯化，以得到呈橙色固体的6-溴-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(19.7g，48％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:1.44(d,6H)1.53(s,3H)1.93(dd,2H)2.07(s,2H)4.05(s,2H),5.40-5.58(m,1H),7.10(s,1H)8.35(s,1H)
制备117：2-(8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧 酸甲酯
Figure BDA0003506518560001411
将6-氨基-4-异丙氧基烟酸甲酯(制备2，800mg，3.81mmol)、1-(8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-氯乙-1-酮(制备30，1.08g，5.72mmol)和NaHCO3(320mg，3.81mmol)在MeOH(40mL)中的悬浮液在加盖的小瓶中在80℃下加热86h。将冷却的混合物过滤并且将滤液在真空中浓缩。将残余物通过HPLC纯化，以得到2-(8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸甲酯，185mg，14.1％产率。LCMS m/z＝345.4[M+H]+
制备118：7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧 啶-6-羧酸苯酯
Figure BDA0003506518560001412
在rt下，将TEA(22.0mL，0.16mol)加入到6-溴-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶(制备116，20.4g，57.9mmol)、Pd(OAc)2(1.30g，5.79mmol)、Xantphos(4.00g，6.91mmol)和甲酸苯酯(18.0g，0.15mol)在MeCN(120mL)中的混合物中，并且将反应在回流下搅拌过夜。将冷却的混合物通过
Figure BDA0003506518560001413
过滤并且将滤液在真空中浓缩。将粗材料通过硅胶色谱法(DCM/MeOH 100/0至95/5)纯化，以得到呈棕色油状物的7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-羧酸苯酯(20.0g，88％产率)。LCMS m/z＝394.0[M+H]+1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:1.46(d,6H),1.54(s,3H),1.96(dd,2H),2.07-2.17(m,2H),4.08(s,2H),5.63-5.65(m,1H),7.18-7.51(m,6H),9.04(s,1H)
制备119：8-乙氧基-2-(四氢-2H-吡喃-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸苯酯
Figure BDA0003506518560001421
将甲酸苯酯(269mg，2.20mmol)，接着是XantPhos-Pd-G3(56.8mg，0.055mmol)加入到6-溴-8-乙氧基-2-(四氢-2H-吡喃-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(制备106，358mg，1.10mmol)在MeCN(2.8mL)中的溶液中。加入TEA(223mg，2.20mmol)，并将反应在80℃、N2下搅拌2h。将冷却的反应用水稀释，用EtOAc萃取，分离各相，并且将有机层用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。将滤液在真空中浓缩，并且将粗产物通过用EtOAc/庚烷(0/100至100/0)洗脱的硅胶柱色谱法纯化，以得到8-乙氧基-2-(四氢-2H-吡喃-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸苯酯。LCMS m/z＝367.2[M+H]+
制备120：8-乙氧基-2-(四氢-2H-吡喃-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-羧酸苯酯
Figure BDA0003506518560001422
在rt下，将TEA(1.49mL，10.7mmol)加入到6-溴-8-乙氧基-2-(四氢-2H-吡喃-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(制备112，1.40g，4.29mmol)、Pd(OAc)2(28.9mg，0.129mmol)、Xantphos(149mg，0.257mmol)和甲酸苯酯(1.31g，10.7mmol)在MeCN(12mL)中的混合物中，并且将密封的小瓶在80℃、N2下加热18h。将冷却的反应通过
Figure BDA0003506518560001423
垫过滤并且将滤液在真空中浓缩。将粗产物通过用(3:1EtOAc:EtOH)/庚烷(0/100至50/50)洗脱的硅胶柱色谱法纯化，以得到呈白色固体的8-乙氧基-2-(四氢-2H-吡喃-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-羧酸苯酯(482mg，30.6％产率)。LCMS m/z＝368.3[M+H]+
制备121：8-乙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡 嗪-6-羧酸苯酯
Figure BDA0003506518560001431
根据制备120中所述的方法，由6-溴-8-乙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(制备114)和甲酸苯酯获得，呈淡黄色固体，137mg，43.1％产率。LCMS m/z＝380.2[M+H]+
制备122：8-甲氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡 嗪-6-羧酸苯酯
Figure BDA0003506518560001432
将TEA(153mg，1.51mmol)加入到6-溴-8-甲氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(制备113，196mg，0.605mmol)、Pd(OAc)2(9.50mg，0.042mmol)、Xantphos(28.0mg，0.048mmol)和甲酸苯酯(184mg，1.51mmol)在MeCN(2mL)中的混合物中，并且将反应在80℃下加热5h。将冷却的混合物在EtOAc与水之间分配并分离各层。将有机萃取物在真空中浓缩，并且将残余物通过用EtOAc/庚烷(50/50至70/30)洗脱的硅胶柱色谱法纯化，以得到呈灰白色固体的8-甲氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-羧酸苯酯，151mg。LCMS m/z＝366.3[M+H]+
制备123：7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸
Figure BDA0003506518560001441
将LiOH(54mg，2.28mmol)加入到7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸甲酯(制备104，107mg，0.457mmol)在THF(3mL)、MeOH(0.5mL)和水(1.3mL)中的溶液中，并将反应在rt下搅拌18h。将混合物在真空中浓缩，将残余物使用含4N HCl的二噁烷酸化，然后在真空中浓缩。将粗产物通过用2N NH3/MeOH洗脱的使用SCX柱的离子交换色谱法纯化，以得到7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸。LCMS m/z＝221.0[M+H]+
制备124：8-乙氧基-2-(四氢-2H-吡喃-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸
Figure BDA0003506518560001442
根据与制备123中所述的程序类似的程序，由8-乙氧基-2-(四氢-2H-吡喃-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸苯酯(制备119)获得。LCMS m/z＝291.0[M+H]+
制备125：2-(双环[1.1.1]戊-1-基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸
Figure BDA0003506518560001443
将2-(双环[1.1.1]戊-1-基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸甲酯(制备107，89mg，0.296mmol)和NaOH(279mg，6.98mmol)在MeOH(2mL)和水(2mL)中的混合物在密封的容器中在rt下搅拌16h。将混合物使用1N水性HCl中和，然后在真空中浓缩。将粗产物通过用MeCN/0.1％水性TFA(10/90至70/30)洗脱的制备型HPLC纯化，以得到呈无色油状物的2-(双环[1.1.1]戊-1-基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸。LCMS m/z＝287.2[M+H]+。
制备126：7-异丙氧基-2-(3-甲氧基双环[1.1.1]戊-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6- 羧酸
Figure BDA0003506518560001451
根据制备125中所述的程序，由7-异丙氧基-2-(3-甲氧基双环[1.1.1]戊-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸甲酯(制备111)获得，呈无色油状物，112mg，89％产率。LCMS m/z＝317.1[M+H]+
制备127：8-氟-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1, 2-a]吡啶-6-羧酸
Figure BDA0003506518560001452
将8-氟-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸甲酯(制备115，110mg，0.280mmol)在MeOH(932μL)、H2O(932μL)和THF(932μL)中的混合物用LiOH(20.1mg，0.839mmol)处理，并且将反应搅拌2h。将溶液酸化并在减压下蒸发，以得到8-氟-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸。LCMS m/z＝335.0[M+H]+
制备128：7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧 啶-6-羧酸
Figure BDA0003506518560001461
将LiOH.H2O(2.55g，60.8mmol)加入到7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-羧酸苯酯(制备118，20.0g，50.8mmol)在THF(80mL)和水(6mL)中的溶液中，并且将反应在rt下搅拌过夜。加入含4M HCl的二噁烷(2.0mL,65.8mmol)，将有机溶剂去除，并且将水性残余物与庚烷:Et2O 1:1(100mL)一起搅拌，然后倾析。加入Et2O(150mL)和MeCN(50mL)，将悬浮液搅拌2h并分离各相。将所得沉淀物滤出并用Et2O洗涤，以得到呈灰白色固体的7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-羧酸(10.7g，57％)。LCMS m/z＝318.2[M+H]+
制备129：8-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-羧酸
Figure BDA0003506518560001462
将8-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-羧酸甲酯(制备108，150mg，0.545mmol)和LiOH.H2O(45.7mg，1.09mmol)在MeOH(0.4mL)、THF(3.3mL)和水(0.8mL)中的混合物在rt下搅拌16h。将混合物用水稀释，并且使用4M HCl将pH调整至2。将水层用EtOAc(3×)萃取，将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并在减压下蒸发，以得到8-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-羧酸，75mg，52％产率。LCMS m/z＝262.2[M+H]+
制备130：8-氯-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸
Figure BDA0003506518560001471
根据制备129中所述的程序，由8-氯-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸甲酯(制备109)获得，70mg，49％产率。LCMS m/z＝281.1[M+H]+
制备131：8-乙氧基-2-(四氢-2H-吡喃-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-羧酸
Figure BDA0003506518560001472
根据与制备130中所述的程序类似的程序，由8-乙氧基-2-四氢吡喃-3-基-咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-羧酸苯酯(制备120)获得，呈黄色油状物，96％产率。LCMS m/z＝292.1[M+H]+
制备132：8-甲氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡 嗪-6-羧酸
Figure BDA0003506518560001473
将NaOH(1M，1mL)加入到8-甲氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-羧酸苯酯(制备122，148mg，0.405mmol)在MeOH(2mL)和THF(2mL)中的溶液中，并且将反应在70℃下加热2min，然后在rt下搅拌1.5h。将混合物使用2N HCl酸化至pH5，用EtOAc(×3)萃取，并且将合并的有机萃取物在减压下蒸发，以得到呈白色粉末的8-甲氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-羧酸，122mg。LCMSm/z＝290.1[M+H]+
制备133：8-乙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡 嗪-6-羧酸
Figure BDA0003506518560001481
将LiOH.H2O(45.5mg，1.08mmol)加入到8-乙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-羧酸苯酯(制备121，137mg，0.361mmol)在MeOH(2mL)和H2O(2mL)中的溶液中，并且将反应在22℃下搅拌16h。将混合物使用1M HCl中和，然后在真空中浓缩。将水层用EtOAc(10mL×3)萃取，将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液在减压下蒸发，以得到呈无色油状物的8-乙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-羧酸(108mg，98.5％产率)。LCMS m/z＝304.1[M+H]+
制备134：(5-溴-(3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)(叔丁氧羰基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0003506518560001482
向5-溴-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-胺(3.00g，12.6mmol)在DCM(31mL)中的溶液中加入DMAP(1.53g，12.6mmol)、TEA(37.6mmol，5.2mL)和Boc2O(11.5mL，50.2mmol)，并且将反应在rt下搅拌18h。将混合物在真空中浓缩并通过用(3:1EtOAC/EtOH)/庚烷(0/100至50/50)洗脱的硅胶柱色谱法纯化，以得到(5-溴-(3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)(叔丁氧基羰基)氨基甲酸叔丁酯(4.2g，76％产率)。LCMS m/z＝284.9[M-Boc-tBu+H]+。
制备135：6-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-5-(二氟甲氧基)烟酸苯酯
Figure BDA0003506518560001491
将TEA(790μL，5.70mmol)加入到(5-溴-(3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)(叔丁氧基羰基)氨基甲酸叔丁酯(制备134，1.0g，2.28mmol)、Pd(OAc)2(15mg，0.068mmol)、Xantphos(79.1mg，0.137mmol)和甲酸苯酯(621μL，5.70mmol)在MeCN(6.5mL)中的混合物中，并且将反应在80℃下搅拌16h。将冷却的混合物在减压下蒸发。将粗产物通过用(3:1EtOAC/EtOH)/庚烷(0/100至50/50)洗脱的硅胶柱色谱法纯化，以得到6-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-5-(二氟甲氧基)烟酸苯酯(1.00g，91％产率)。LCMS m/z＝325.2[M-Boc-tBu+H]+
制备136：6-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-(二氟甲氧基)烟酸
Figure BDA0003506518560001492
根据制备129中所述的方法，由6-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-5-(二氟甲氧基)烟酸苯酯(制备135)获得，79％产率。LCMS m/z＝249.1[M-tBu+H]+
制备137：(3-(二氟甲氧基)-5-((6-(二氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)吡啶-2- 基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0003506518560001501
向6-(二氟甲基)吡啶-2-胺盐酸盐(373mg，2.07mmol)和6-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-(二氟甲氧基)烟酸(制备136，420mg，1.38mmol)在吡啶(4.6mL)中的混合物中加入
Figure BDA0003506518560001503
(50％EtOAc溶液，4.1mL，6.9mmol)并且将反应在rt下搅拌2h。将混合物用水稀释，用EtOAc(3×)萃取，将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下蒸发，以得到(3-(二氟甲氧基)-5-((6-(二氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯。LCMS m/z＝375.1[M-Boc+H]+
制备138：6-氨基-5-(二氟甲氧基)-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)烟酰胺
Figure BDA0003506518560001502
将TFA(10.5mmol，0.8mL)加入到(3-(二氟甲氧基)-5-((6-(二氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(制备137，451mg，1.05mmol)在DCM(4.2mL)中的溶液中并且将反应搅拌16h。将反应混合物在真空中浓缩，在EtOAc与NaHCO3之间分配并分离各层。将水层用EtOAc(3×)萃取，将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下蒸发，以得到6-氨基-5-(二氟甲氧基)-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)烟酰胺(300mg，86％产率)。LCMS m/z＝331.1[M+H]+
制备139：3-氨基-5-氟-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0003506518560001511
将锌(2.97g，45.5mmol)加入到5-氟-1-甲基-3-硝基-吡啶-2-酮(559mg，3.25mmol)和NH4Cl(2.43g，45.47mmol)在MeOH(24mL)和THF(8mL)中的混合物中并且将反应在rt下搅拌30min。将反应用EtOAc(20mL)稀释，通过
Figure BDA0003506518560001515
过滤并且将滤液在减压下蒸发。添加水(10mL)，将混合物用DCM(3×20mL)萃取并且将合并的萃取物经MgSO4干燥并过滤。将滤液在减压下蒸发，以得到呈棕色固体的3-氨基-5-氟-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(436.0mg，94.4％产率)。LCMS m/z＝143.0[M+H]+
制备140：2-氯-1-(4-氧杂螺[2.5]辛-1-基)乙-1-酮
Figure BDA0003506518560001512
根据制备6中所述的程序，由4-氧杂螺[2.5]辛烷-1-羧酸制备。
制备141：2-氯-1-(4-氧杂螺[2.5]辛-1-基)乙-1-酮
Figure BDA0003506518560001513
根据制备6中所述的程序，由6-氧杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸制备。
制备142：2-溴-6-(1,2-二氟乙基)吡啶
Figure BDA0003506518560001514
在0℃下，向1-(6-溴吡啶-2-基)乙烷-1,2-二醇(1.60g，7.39mmol)在DCM(30mL)中的溶液中加入DAST(2.84g，12.8mmol)并且将反应在15-20℃下搅拌16h。将反应用饱和的水性NaHCO3(30mL)淬灭并用DCM(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩并且将残余物通过用(PE/EtOAc＝10/1至3/1)洗脱的使用
Figure BDA0003506518560001524
系统的硅胶柱色谱法纯化，以得到呈黄色油状物的2-溴-6-(1,2-二氟乙基)吡啶(500mg，44％产率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:4.70-5.00(m,2H),5.70-5.80(m,1H),7.40-7.50(m,1H),7.50-7.60(m,1H),7.60-7.70(m,1H)。
制备143：(6-(1,2-二氟乙基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0003506518560001521
向2-溴-6-(1,2-二氟乙基)吡啶(制备142，50mg，0.23mmol)和氨基甲酸叔丁酯(40mg，0.34mmol)在甲苯(3mL)中的溶液中加入Pd2(dba)3(21mg，0.023mmol)、Xantphos(26mg，0.045mmol)和Cs2CO3(147mg，0.450mmol)，将混合物用N2除气并且将反应在100℃下搅拌16h。将冷却的反应混合物在真空中浓缩并且将残余物通过
Figure BDA0003506518560001523
(PE/EtOAc＝20/1至10/1)纯化，以得到呈黄色固体的标题化合物，100mg。LCMS m/z＝202.8[M-Boc+H]+
制备144：(6-(噁唑-5-基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0003506518560001522
根据与制备143中所述类似的程序，由5-(6-溴吡啶-2-基)噁唑获得，呈黄色固体，560mg，86.9％产率。LCMS m/z＝205.9[M-tBu+H]+
制备145：(6-乙烯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0003506518560001531
向(6-溴吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(800mg，2.55mmol)和4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧杂硼烷(590mg，3.83mmol)在二噁烷(5mL)和水(2mL)中的溶液中加入Pd(dppf)Cl2(187mg，0.255mmol)和K2CO3(1.06g，7.66mmol)，将混合物用N2除气并且将反应在90℃下搅拌16h。将反应用水(20mL)稀释并用EtOAc(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩并且将残余物通过
Figure BDA0003506518560001534
(PE/EtOAc＝10/1至3/1)纯化，以得到呈黄色固体的(6-乙烯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(600mg，90.4％产率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:1.55(s,9H),5.44(d,1H),5.86(d,1H),6.60-6.70(m,1H),6.82(br s,1H),8.46(s,1H),8.50-8.60(m,1H)。
制备146：(6-甲酰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0003506518560001532
向(6-乙烯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(制备145，200mg，0.768mmol)在二噁烷(3mL)和水(1mL)中的溶液中加入K2OsO4(28mg，0.077mmol)和NaIO4(575mg，2.69mmol)并且将反应在15℃下搅拌2h。将反应用水(50mL)淬灭并用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩并且将残余物通过
Figure BDA0003506518560001533
(PE/EtOAc＝10/1至1/1)纯化，以得到呈黄色固体的(6-甲酰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(200mg，99.2％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.56(s,9H),6.92(s,1H),8.67(s,1H),8.83(s,1H),8.97(s,1H),9.98(s,1H)。
制备147：(6-(二氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0003506518560001541
根据制备142中所述的程序，由(6-甲酰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(制备146)获得，呈黄色固体，100mg，46.1％产率。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:1.56(s,9H),6.70-6.80(m,2H),8.44(s,1H),8.70-8.80(m,2H)
制备148：6-(二氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺2,2,2三氟乙酸盐
Figure BDA0003506518560001542
向(6-(二氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(制备147，50mg，0.176mmol)在DCM(1mL)中的溶液中加入TFA(0.5mL)并且将反应在15℃下搅拌1h。将混合物在减压下蒸发，以得到呈黄色固体的6-(二氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺2,2,2三氟乙酸盐(30mg，92.6％)。LCMS m/z＝184.9[M+H]+
制备149：6-(1,2-二氟乙基)吡啶-2-胺
Figure BDA0003506518560001543
向(6-(1,2-二氟乙基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(制备143，100mg)在DCM(2mL)中的溶液中加入TFA(10.0mg，0.085mmol)并且将反应在20℃下搅拌1h。将反应混合物在真空中浓缩，将残余物用饱和的水性NaHCO3(20mL)稀释并用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液在减压下蒸发，以得到呈黄色油状物的6-(1,2-二氟乙基)吡啶-2-胺，20.0mg。LCMS m/z＝159.1(M+H)+
制备150：6-(噁唑-5-基)吡啶-2-胺2,2,2-三氟乙酸盐
Figure BDA0003506518560001551
将(6-(噁唑-5-基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(制备144，50mg，0.191mmol)在TFA(1mL)和DCM(2mL)中的溶液在25℃下搅拌4h。将混合物在真空中浓缩并且将残余物通过
Figure BDA0003506518560001554
(PE/EtOAc＝3/1)纯化，以得到呈白色固体的6-(噁唑-5-基)吡啶-2-胺2,2,2-三氟乙酸盐(30mg，87.5％产率)。LCMS m/z＝162.1[M+H]+
制备151：(6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0003506518560001552
向6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(100mg，0.442mmol)在t-BuOH(5mL)中的溶液中加入DPPA(145.8mg，0.530mmol)和TEA(89.4mg，0.883mmol)并且将反应在100℃下搅拌16h。将反应混合物用水(30mL)稀释并用EtOAc(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩并且将残余物通过使用
Figure BDA0003506518560001555
系统并用(PE/EtOAc＝10/1至1/1)洗脱的硅胶柱色谱法纯化，以得到呈黄色固体的(6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(30mg，26.9％产率)。LCMS m/z＝252.9[M+H]+
制备152：(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0003506518560001553
根据制备151中所述的程序，由6-甲氧基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸获得，呈棕色固体，150mg，13.3％产率。LCMS m/z＝208.8[M-Boc+H]+
制备153：吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0003506518560001561
根据与制备151中所述的程序类似的程序，由吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-羧酸制备，呈白色固体，120mg，37.9％产率。LCMS m/z＝234.9[M+H]+
制备154：6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺盐酸盐
Figure BDA0003506518560001562
向(6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(制备151，30mg，0.119mmol)在EtOAc(2mL)中的溶液中加入HCl/EtOAc(4M，2mL)并且将溶液在15℃下搅拌1h。将混合物在减压下蒸发，以得到呈黄色固体的6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺盐酸盐(22.0mg)。LCMSm/z＝152.9[M+H]+
制备155：吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-胺盐酸盐
Figure BDA0003506518560001563
根据制备154中所述的程序，由吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基氨基甲酸叔丁酯(制备153)获得，呈黄色固体。LCMS m/z＝135.1[M+H]+
制备156：6-甲氧基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺
Figure BDA0003506518560001571
将(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(制备152，130mg，0.517mmol)在EtOAc/HCl(5mL)中的溶液在20℃下搅拌16h。将混合物在真空中浓缩，将残余物使用水性NaHCO3中和并且将混合物用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(PE/EtOAc＝5/1至1/1)纯化，以得到呈棕色固体的6-甲氧基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺(70mg，76.1％产率)。LCMS m/z＝165.2[M+H]+
制备157：6-甲氧基-3-硝基咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003506518560001572
将6-氯-3-硝基-咪唑并[1,2-b]哒嗪(1.0g，5.04mmol)在NaOMe(在MeOH中4.37M，4.61mL)中的溶液在rt下搅拌。将溶液用饱和的NH4Cl稀释，用EtOAc萃取，并且将合并的有机萃取物在减压下蒸发，以得到6-甲氧基-3-硝基咪唑并[1,2-b]哒嗪。LCMS m/z＝194.9[M+H]+
制备158：5-甲氧基-3-硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶
Figure BDA0003506518560001573
根据制备157中所述的程序，由5-氯-3-硝基-吡唑并[1,5-a]嘧啶获得。LCMS m/z＝194.9[M+H]+
制备159：6-甲氧基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-胺
Figure BDA0003506518560001581
将Fe(2.88g，51.50mmol)和NH4Cl(2.75g，51.50mmol)加入到6-甲氧基-3-硝基咪唑并[1,2-b]哒嗪(制备157，999.8mg，5.15mmol)在EtOH(58.52mL)和H2O(5.85mL)中的溶液中并且将反应在80℃下搅拌4h。将冷却的混合物通过
Figure BDA0003506518560001585
过滤并且将滤液用EtOAc(50mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥并在减压下蒸发，以得到6-甲氧基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-胺。LCMS m/z＝165.0[M+H]+
制备160：5-甲氧基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺
Figure BDA0003506518560001582
根据制备159中所述的程序，由5-甲氧基-3-硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶(制备158)获得。LCMS m/z＝165.0[M+H]+
制备161：5-(二氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺
Figure BDA0003506518560001583
根据制备159中所述的程序，由5-(二氟甲基)-3-硝基-吡唑并[1,5-a]嘧啶获得。
制备162：(4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)氨基甲酸苄酯
Figure BDA0003506518560001584
在N2气氛下，向4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸(500mg，2.60mmol)在THF(4mL)和DIPEA(739.2mg，5.72mmol)中的溶液中加入DPPA(787.1mg，2.86mmol)并且将反应在20℃下搅拌16h。将反应在减压下蒸发，以得到3-异氰基-4-甲氧基-吡唑并[1,5-a]吡啶。将3-异氰基-4-甲氧基-吡唑并[1,5-a]吡啶(490mg，2.59mmol)在苄醇(232.3mg，5.18mmol)中的溶液在回流下搅拌16h。将冷却的反应混合物用水(50mL)稀释并用EtOAc(100mL×3)萃取。将合并的有机萃取物用饱和的水性NaHCO3(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(PE/EtOAc＝1/1)纯化，以得到呈白色固体的(4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)氨基甲酸苄酯(520mg，60.8％产率)。LCMS m/z＝297.2[M+H]+
制备163：4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-胺
Figure BDA0003506518560001591
在20℃、Ar下，向(4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)氨基甲酸苄酯(Preparation 162,520mg,1.75mmol)在MeOH(3.50mL)和EtOAc(3.50mL)中的溶液中加入Pd/C(186.1mg，1.75mmol)。在20℃、15psi H2下，将混合物搅拌4h。将反应混合物通过
Figure BDA0003506518560001593
过滤，将滤液在减压下蒸发，以得到呈白色固体的4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-胺(180mg，粗品)。LCMS m/z＝164.2[M+H]+
制备164：1-(氟甲基)-N-甲氧基-N-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己烷-4-羧酰胺
Figure BDA0003506518560001592
将CDI(1.21g，7.49mmol)加入到4-(氟甲基)-3-氧杂双环[2.1.1]己烷-1-羧酸(1.00g，6.24mmol)在DCM(10.4mL)中的溶液中，将溶液在rt下搅拌2h，然后加入N,O-二甲基羟基胺盐酸盐(609.1mg，6.24mmol)，并将反应在rt下搅拌过夜。将混合物倒入冰水中，用DCM萃取，将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(0-100％在庚烷中的3:1EtOAc:EtOH)纯化，以得到呈白色固体的1-(氟甲基)-N-甲氧基-N-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己烷-4-羧酰胺(900mg，71.0％产率)。LCMSm/z＝204.1[M+H]+
制备165：1-(1-(氟甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)乙-1-酮
Figure BDA0003506518560001601
在-78℃、N2下，将MeLi(1.6M，3.46mL)加入到4-(氟甲基)-N-甲氧基-N-甲基-3-氧杂双环[2.1.1]己烷-1-羧酰胺(制备164，900mg，4.43mmol)在THF(8.86mL)中的溶液中，将反应在0℃下搅拌30min，然后使其在2h内升温至rt。将反应用NH4Cl淬灭，用EtOAc(3×)萃取，将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下蒸发，以得到呈黄色油状物的1-(1-(氟甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)乙-1-酮(700mg，定量产率)。
制备166：2-溴-1-(1-(氟甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)乙-1-酮
Figure BDA0003506518560001602
将溴化铜(II)(1.39g，6.20mmol)加入到含1-(1-(氟甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)乙-1-酮(制备165，700mg，4.43mmol)的EtOH(12.66mL)中，并且将反应在70℃下搅拌20min。将反应用冰淬灭并在EtOAc与水/盐水之间分配，并且分离各层。将水相用EtOAc(3×)萃取，将合并的有机层用NaHCO3、盐水洗涤，然后经MgSO4干燥，过滤并在减压下蒸发，以得到呈黄色油状物的2-溴-1-(1-(氟甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)乙-1-酮(900mg，85.7％产率)。
制备167：2-溴-1-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.2]辛-4-基)乙-1-酮
Figure BDA0003506518560001611
在Ar下，将DMF(几滴)，接着是草酰氯(5.43mL，63mmol)逐滴加入到1-甲基-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-羧酸(7.15g，42mmol)在DCM(150mL)中的溶液中，并且将反应在rt下搅拌过夜。将混合物在减压下蒸发，以得到1-甲基-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-羰基氯。将其溶解在DCM(50mL)中，冷却至0℃，加入醚性重氮甲烷(在1L Et2O中3当量)并且将反应搅拌30min。使Ar流穿过溶液以去除过量重氮甲烷并且将溶液在减压下蒸发。将粗品通过用(EtOAc:Hex 30:70％)洗脱的硅胶柱色谱法纯化，以得到3-重氮基-1-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.2]辛-4-基)丙-1-酮，5.0g。将此产物(5.0g，26mmol)溶解在DCM(200mL)中，将溶液冷却至0℃，加入过量40％水性HBr并且将反应搅拌1h。分离各层，将有机层用饱和的Na2CO3溶液洗涤并经Na2SO4干燥。将滤液在减压下蒸发，以得到呈棕色晶体粉末的2-溴-1-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.2]辛-4-基)乙-1-酮(5.3g，83％)。
制备168：1-(2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-2-溴乙-1-酮
Figure BDA0003506518560001612
根据制备167中所述的程序，由2-氧杂双环[2.1.1]己烷-4-羧酸获得，呈黄色固体，2.70g，83％产率。
制备169：2-溴-1-(1,3,3-三甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)乙-1-酮
Figure BDA0003506518560001613
根据制备167中所述的程序，由1,3,3-三甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己烷-4-羧酸获得，呈黄色晶体粉末。
制备170：1-(2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)-2-溴乙-1-酮
Figure BDA0003506518560001621
根据与制备167中所述类似的程序，由2-氧杂双环[2.2.1]庚烷-4-羧酸获得，呈黄色油状物，5.2g。
制备171：2-溴-1-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)乙-1-酮
Figure BDA0003506518560001622
根据与制备167中所述类似的程序，由1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚烷-4-羧酸获得，呈黄色油状物，5.0g。
制备172：3-(2-溴乙酰基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲腈
Figure BDA0003506518560001623
向1-氰基双环[1.1.1]戊烷-3-羧酸(200mg，1.46mmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入草酰氯(370.6mg，2.92mmol)并且将反应在25℃下搅拌2h。将混合物在真空中浓缩，将残余物溶解在MeCN(5mL)和HBr(738.3mg，4.38mmol，48％纯度)的混合物中，并且在0℃下加入重氮基甲基(三甲基)硅烷(2M，1.10mL)。将反应在0℃下搅拌1h并加入另外的HBr(738.3mg，4.38mmol，48％纯度)。将反应在0℃下搅拌30min，然后将混合物用水性NaHCO3碱化至pH>7。将混合物用EtOAc(20mL)稀释并用水(10mL×2)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下蒸发，以得到呈黄色液体的3-(2-溴乙酰基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲腈(250mg，72.0％产率)。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ:1.58(s,2H),2.61(s,2H),3.89(s,2H),4.13(s,2H)。
制备173：2-溴-1-(1-甲氧基环丙基)乙-1-酮
Figure BDA0003506518560001631
向1-甲氧基环丙烷-1-羧酸(1.20g，10.34mmol)在DCM(15mL)中的溶液中加入SOCl2(2.46g，20.68mmol)和DMF(1滴)，将反应在20℃下搅拌1h然后在真空中浓缩。将残余物用MeCN(10mL)、THF(20mL)稀释，将溶液冷却至0℃并加入TMSCHN2(2M，10.34mL)。将混合物在0℃下搅拌30min，加入HBr(3.49g，20.68mmol，48％纯度)并且将反应再搅拌30min。将反应用饱和的NaHCO3水溶液(30mL)淬灭并用EtOAc(30mL×3)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液在减压下蒸发，以得到呈黄色油状物的2-溴-1-(1-甲氧基环丙基)乙-1-酮(1.0g，50.1％产率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:1.28-1.31(m,2H),1.39-1.41(m,2H),3.41(s,3H),4.34(s,2H)
制备174：4-(环丙基甲氧基)嘧啶-2-胺
Figure BDA0003506518560001632
在0℃、N2下，向环丙烷甲醇(16.70g，231.6mmol)在THF(100mL)中的溶液中加入NaH(2.78g，69.48mmol，60％纯度)并且将混合物在0℃下搅拌30min。向反应混合物中加入4-氯嘧啶-2-胺(3.0g，23.16mmol)，将反应升温至15℃并搅拌14h。将反应混合物用水(50mL)淬灭，在真空中浓缩并且将残余物用EtOAc(100mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(PE:EtOAc＝1:1)纯化，以得到呈黄色油状物的4-(环丙基甲氧基)嘧啶-2-胺(2.80g，69.5％产率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:0.28-0.34(m,2H),0.53-0.65(m,2H),1.18-1.23(m,1H),4.06(d,2H),5.15(br s,2H),6.07(d,1H),7.98(d,1H)
制备175：4-环丁氧基嘧啶-2-胺
Figure BDA0003506518560001641
根据制备174中所述的程序，由4-氯嘧啶-2-胺和环丁醇获得，呈白色固体，3.83g，90.11％纯度。LCMS m/z＝166.0[M+H]+
制备176：2-氯-4-环丁氧基-3-氟吡啶
Figure BDA0003506518560001642
向2-氯-4-羟基-3-氟吡啶(2.0g，13.56mmol)在DMF(20mL)中的溶液中加入K2CO3(5.62g，40.68mmol)并且将反应在25℃下搅拌2h。加入环丁醇(2.75g，20.34mmol)并将反应在60℃下搅拌16h。将冷却的反应混合物在真空中浓缩并且将残余物通过用PE/EtOAc(3/1)洗脱的硅胶柱色谱法纯化，以得到呈白色固体的2-氯-4-环丁氧基-3-氟吡啶(2.30g，71.5％产率)。LCMS m/z＝202.2[M+H]+
制备177：3-氟-4-异丙氧基吡啶-2-胺
Figure BDA0003506518560001643
将2-氯-3-氟-4-(丙-2-基氧基)吡啶(3.90g，20.57mmol)、氨基甲酸叔丁酯(3.37g，28.8mmol)、XantPhos-Pd-G3(975.4mg，1.03mmol)和Cs2CO3(13.40g，41.14mmol)的混合物在甲苯(102.9mL)中除气并将反应在90℃下搅拌过夜。将冷却的混合物用水稀释，用EtOAc萃取并且将合并的有机萃取物在真空中浓缩。将粗品通过用EtOAc/庚烷(0/100至100/0)洗脱的硅胶柱色谱法纯化，以得到3-氟-4-异丙氧基吡啶-2-胺。LCMS m/z＝171.0[M+H]+
制备178：4-环丁氧基-3-氟吡啶-2-胺
Figure BDA0003506518560001651
将Pd2(dba)3(249.8mg，0.273mmol)、Xantphos(315.7mg，0.546mmol)和Cs2CO3(2.67g，8.18mmol)加入到2-氯-4-环丁氧基-3-氟吡啶(制备176，550mg，2.73mmol)和二苯甲酮亚胺(diphenylmethanimine)(1.48g，8.18mmol)在甲苯(20mL)中的溶液中，将混合物用N2吹扫，然后在110℃下搅拌12h。将冷却的混合物在真空中浓缩并且将残余物通过硅胶柱色谱法(PE/EtOAc＝3/1)纯化，以得到呈白色固体的N-(4-环丁氧基-3-氟吡啶-2-基)-1,1-二苯甲酮亚胺(diphenylmethanimine)(880mg，79.1％产率)。将此化合物在EtOAc/HCl(4M，20mL)中的溶液在20℃下搅拌16h并且将混合物在真空中浓缩。将残余物使用饱和的水性NaHCO3(10mL)中和并用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过用PE/EtOAc(5/1至1/1)洗脱的硅胶柱色谱法纯化，以得到呈黄色固体的4-环丁氧基-3-氟吡啶-2-胺(430mg，83.6％产率)。LCMS m/z＝183.0[M+H]+
制备179：4,6-二氯烟酸异丙酯
Figure BDA0003506518560001652
向4,6-二氯烟酰氯(5.48g，26.04mmol)在THF(50mL)中的混合物中加入TEA(3.95g，39.06mmol)和丙-2-醇(2.35g，39.06mmol)并且将反应在20℃下搅拌1h。将混合物用水(50mL)稀释，用EtOAc(50mL×3)萃取并且将合并的有机萃取物用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。将混合物过滤，将滤液在真空中浓缩并且将残余物通过硅胶色谱法(PE:EtOAc＝5/1)纯化，以得到呈黄色液体的4,6-二氯烟酸异丙酯(4.70g，73.2％产率)。LCMS m/z＝233.9[M+H]+
制备180：6-氯-4-异丙氧基烟酸异丙酯
Figure BDA0003506518560001661
在0℃下，将NaH(481.9mg，60％，20.1mmol)加入到丙-2-醇(45.82mL，602.4mmol)中并且将溶液在0℃下搅拌1h。加入4,6-二氯烟酸异丙酯(制备179，4.70g,20.1mmol)在THF(50mL)中的溶液并且将反应在10-15℃下搅拌16h。将反应用水(100mL)淬灭并用EtOAc(100mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩并且将残余物通过
Figure BDA0003506518560001663
(PE/EtOAc＝3/1)纯化，以得到呈无色油状物的6-氯-4-异丙氧基烟酸异丙酯(3.00g，52.2％产率)。LCMS m/z＝257.9[M+H]+
制备181：6-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-异丙氧基烟酸异丙酯
Figure BDA0003506518560001662
向6-氯-4-异丙氧基烟酸异丙酯(制备180，1.50g，5.82mmol)和氨基甲酸叔丁酯(818.3mg，6.98mmol)于甲苯(30mL)中的溶液中添加Pd2(dba)3(266.5mg，0.291mmol)、Xantphos(336.8mg，0.582mmol)和Cs2CO3(3.79g，11.64mmol)，将混合物用N2除气并且将反应在100℃下搅拌16h。将冷却的混合物在真空中浓缩并且将残余物通过
Figure BDA0003506518560001671
(PE/EtOAc＝10/1至1/1)纯化，以得到呈黄色油状物的6-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-异丙氧基烟酸异丙酯(3.60g，粗品)。1HNMR(500MHZ,CDCl3)δ:1.34(d,6H),1.43(d,6H),1.55(s,9H),4.79-4.84(m,1H),5.21-5.27(m,1H),7.66(s,1H),8.64(s,1H),8.75(br s,1H)。
制备182：6-氨基-4-异丙氧基烟酸异丙酯盐酸盐
Figure BDA0003506518560001672
向6-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-异丙氧基烟酸异丙酯(制备181，3.60g，10.64mmol)的溶液中加入HCl/EtOAc(20mL)并且将反应在20℃下搅拌16h。将混合物在减压下蒸发，以得到呈黄色油状物的6-氨基-4-异丙氧基烟酸异丙酯盐酸盐(3.0g，粗品)。1HNMR(500MHZ,MeOH-d4)δ:1.33(d,6H),1.43(d,6H),4.80-4.82(m,1H),5.14-5.19(m,1H),6.40(s,1H),8.28(s,1H)。
制备183：6-氨基-5-氯-4-异丙氧基烟酸异丙酯
Figure BDA0003506518560001673
向6-氨基-4-异丙氧基烟酸异丙酯盐酸盐(制备182，500mg，2.10mmol)在MeCN(10mL)中的溶液中加入NCS(280.4mg，2.10mmol)并且将反应在25℃下搅拌16h。将混合物用水(100mL)稀释并用EtOAc(100mL×3)萃取。将合并的有机萃取物用Na2SO3水溶液(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩并且将残余物通过
Figure BDA0003506518560001681
(PE/EtOAc＝3/1)纯化，以得到呈棕色油状物的6-氨基-5-氯-4-异丙氧基烟酸异丙酯，240mg，37.7％产率。LCMS m/z＝273.1[M+H]+
制备184：5-溴-4-(二氟甲氧基)吡啶-2-胺
Figure BDA0003506518560001682
在0℃下，将1-溴吡咯烷-2,5-二酮(1.11g，6.25mmol)加入到4-(二氟甲氧基)吡啶-2-胺(1.00g，6.25mmol)在MeCN(15.63mL)中的混合物中并且将反应在rt下搅拌2h。将反应用饱和的水性NaHCO3淬灭，用EtOAc(3×)萃取，将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。粗产物通过用庚烷/(3:1EtOAc:EtOH)(100/0至50/50)洗脱的硅胶柱色谱法纯化，以得到5-溴-4-(二氟甲氧基)吡啶-2-胺(1.10g，73.6％产率)。LCMS m/z＝238.9[M+H]+
制备185至192
下表中的化合物根据制备184中所述的程序，由适当的胺(RNH2)和1-溴吡咯烷-2,5-二酮制备。
Figure BDA0003506518560001683
Figure BDA0003506518560001691
制备193：5-溴-4-(甲氧基甲基)嘧啶-2-胺
Figure BDA0003506518560001701
在0℃下，将1-溴吡咯烷-2,5-二酮(1.28g，7.19mmol)加入到4-(甲氧基甲基)嘧啶-2-胺(1.00g，7.19mmol)在MeCN(10.34mL)中的混合物中并且将反应在rt下搅拌2h。将所得悬浮液过滤并且将固体在真空中干燥，以得到呈白色固体的5-溴-4-(甲氧基甲基)嘧啶-2-胺(1.10g，70.1％产率)。LCMS m/z＝218.0[M+H]+
制备194：5-溴-3-氟-4-异丙氧基吡啶-2-胺
Figure BDA0003506518560001702
将3-氟-4-异丙氧基吡啶-2-胺(制备177，1.10g，6.46mmol)和NBS(1.15g，6.46mmol)在MeCN(64.6mL)中在rt下搅拌1h。将反应用水稀释，用EtOAc萃取，将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，然后在真空中浓缩。将粗品通过用EtOH/EtOAc(0/100至10/90)洗脱的硅胶柱色谱法纯化，以得到5-溴-3-氟-4-异丙氧基吡啶-2-胺。LCMS m/z＝248.9[M+H]+
制备195：5-溴-4-环丁氧基-3-氟吡啶-2-胺
Figure BDA0003506518560001703
是根据与制备194中所述的程序类似的程序，由4-环丁氧基-3-氟吡啶-2-胺(制备178)获得，呈黄色固体，430mg，59.3％产率。LCMS m/z＝263.1[M+H]+
制备196：5-碘-4-异丙氧基嘧啶-2-胺
Figure BDA0003506518560001711
在0℃下，向4-异丙氧基嘧啶-2-胺(9.60g，62.67mmol)在DCM(200mL)中的溶液中加入NIS(14.10g，62.67mmol)并将反应在15℃下搅拌14h。将混合物用饱和的水性Na2SO3(150mL)淬灭并分离各层。将有机层用盐水(100mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过
Figure BDA0003506518560001712
(PE/EtOAc＝1/1)纯化，以得到呈黄色固体的5-碘-4-异丙氧基嘧啶-2-胺(9.10g，49.4％产率)。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ:1.37(d,6H),4.87(br s,2H),5.28-5.31(m,1H),8.24(s,1H)。
制备197：4-环丁氧基-5-碘嘧啶-2-胺
Figure BDA0003506518560001713
在0℃、N2下，向4-环丁氧基嘧啶-2-胺(制备175，4.20g，25.43mmol)在DCM(100mL)中的溶液中加入(5.72g，25.43mmol)并且将反应在25℃下搅拌16h。将混合物用饱和的Na2SO3水溶液(200mL)淬灭并分离各层。将有机层用盐水(200mL)洗涤并经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过用PE/EtOAc(0至1/1)洗脱的
Figure BDA0003506518560001714
纯化，以得到呈黄色固体的4-环丁氧基-5-碘嘧啶-2-胺(5.50g，66.8％产率)。LCMS m/z＝292.5[M+H]+
制备198：4-(环丙基甲氧基)-5-碘嘧啶-2-胺
Figure BDA0003506518560001721
在0℃、N2下，向4-(环丙基甲氧基)嘧啶-2-胺(制备174，2.80g，16.95mmol)在DCM(100mL)中的溶液中加入1-碘吡咯烷-2,5-二酮(7.63g，33.9mmol)并且将反应在25℃下搅拌16h。将混合物用饱和的水性Na2SO3(50mL)淬灭并用EtOAc(100mL)萃取。将有机层用盐水(100mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过用PE/EtOAc(1/1)洗脱的
Figure BDA0003506518560001723
纯化，以得到呈黄色固体的4-(环丙基甲氧基)-5-碘嘧啶-2-胺(2.90g，55.8％产率)。LCMS m/z＝291.8[M+H]+
制备199：4-(芐氧基)-5-溴吡啶-2-胺
Figure BDA0003506518560001722
在-5℃、Ar下，将NaH(28.92g，0.723mmol，60％纯度)加入到5-溴-4-氯吡啶-2-胺(100g，0.482mmol)在DMF(800mL)中的悬浮液中并且将混合物搅拌30min。在0℃下，逐滴加入苄醇(78.19g，0.723mmol)并且将所得混合物在rt、Ar下搅拌48h。将混合物用H2O(1000mL)稀释，用EtOAc(3×250mL)萃取并且将合并的有机物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中蒸发至干。将残余物从己烷:DCM(600mL:200mL)中结晶并且将沉淀物通过过滤来收集，用己烷洗涤并风干，以得到呈黄色固体的4-(芐氧基)-5-溴吡啶-2-胺(87g，62％)。
制备199A：4-(苄氧基)-5-溴吡啶-2-胺氢溴酸盐
在N2下，将4-(芐氧基)吡啶-2-胺(18.2g，90.9mmol)悬浮在AcOH(70mL)中，将混合物在冰水浴上冷却，在10min时间段内缓慢加入溴(4.69mL，90.9mmol)并将反应在rt下搅拌10min。将所得沉淀物滤出并用AcOH洗涤。将固体在真空中干燥，然后在DCM(100mL)和MeOH(2.5mL)的混合物中搅拌4h。将固体通过过滤来收集，用DCM(2×5mL)洗涤并在真空中干燥，以得到呈灰白色固体的4-(芐氧基)-5-溴吡啶-2-胺氢溴酸盐(22.7g，69％)。
制备200：5-溴-3-异丙氧基吡啶-2-胺
Figure BDA0003506518560001731
向2-氨基-5-溴吡啶基-3-醇(1.00g，5.29mmol)在DCM(15mL)中的溶液中加入2-碘丙烷(1.80g，10.58mmol)和40％NaOH溶液(10mL)。加入N-甲基-N,N-二辛基辛-1-氯化铵(373.2mg，1.06mmol)并将反应在25℃下搅拌16h。将反应在真空中浓缩并且将残余物在EtOAc(30mL)与水(30mL)之间分配并分离各层。将有机相在减压下蒸发并且将粗品通过用PE/EtOAc(86/14)洗脱的硅胶柱色谱法纯化，以得到呈白色固体的5-溴-3-异丙氧基吡啶-2-胺(460mg，35.75％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.26(d,6H),4.57-4.63(m,1H),5.82(s,2H),7.20(d,1H),7.56(d,1H)
制备201：5-溴-4-环丙氧基嘧啶-2-胺
Figure BDA0003506518560001732
将环丙醇(1.67g，28.79mmol)和Cs2CO3(12.51g，38.38mmol)加入到5-溴-4-氯嘧啶-2-胺(4.0g，19.19mmol)在DMF(48.0mL)中的溶液中并且将反应在70℃下加热2h。将冷却的溶液用盐水稀释，用EtOAc萃取，将合并的有机萃取物干燥并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，以得到5-溴-4-环丙氧基嘧啶-2-胺(2.0g，45.3％产率)。LCMS m/z＝231.9[M+H]+
制备202：(5-溴-3-氟-4-异丙氧基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0003506518560001741
将(Boc)2O(482.5mg，2.21mmol)和DMAP(24.5mg，0.20mmol)加入到5-溴-3-氟-4-异丙氧基吡啶-2-胺(制备194，500.6mg，2.01mmol)在DCM(20.1mL)中的溶液中并将反应在rt下搅拌2h。将反应用水稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥并在减压下蒸发，以得到(5-溴-3-氟-4-异丙氧基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯。LCMS m/z＝294.8[M-tBu+H]+
制备203：6-氨基-5-氟-4-异丙氧基烟酸苯酯
Figure BDA0003506518560001742
将甲酸苯酯(158.6mg，1.30mmol)、XantPhos-Pd-G3(67.2mg，0.065mmol)和TEA(131.5mg，1.30mmol)依序加入到(5-溴-3-氟-4-异丙氧基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(制备202，370mg，1.06mmol)在MeCN(6.49mL)中的溶液中，将烧瓶用N2吹扫，密封并在80℃下加热2h。将冷却的反应用水稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩。将粗品通过用0至100/0EtOAc-庚烷洗脱的硅胶柱色谱法纯化，以得到6-氨基-5-氟-4-异丙氧基烟酸苯酯。LCMS m/z＝290.0[M+H]+
制备204：6-氨基-4-环丁氧基烟酸甲酯
Figure BDA0003506518560001751
部分A：在rt下，将NaH(在矿物油中的60％分散液，39.15g，979mmol)分批加入到环丁醇(70.47g，979mmol)在DMF(1L)中的溶液中并搅拌直至H2逸出停止。加入5-溴-4-氯吡啶-2-胺(193.4g，932mmol)并将所得溶液在100℃下搅拌24h。将冷却的反应混合物用水(4L)稀释并用EtOAc(2×500mL)萃取。将合并的有机物用H2O(4×300mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中蒸发至干。将固体残余物从苯中结晶，以得到5-溴-4-环丁氧基吡啶-2-胺(142.7g，63％)。
部分B.将5-溴-4-环丁氧基吡啶-2-胺(142.7g，587mmol)、TEA(65.2g，646mmol)和Pd(dppf)Cl2●DCM(14.38g，17.6mmol)溶解在无水MeOH(800mL)中，并将反应在40巴CO下加热至140℃达12h。将冷却的混合物在真空中浓缩，将混合物倒入水(1L)中并用EtOAc(3×200mL)萃取。将合并的有机物干燥(Na2SO4)并在真空中蒸发至干。将残余物从异丙醇中重结晶，以得到6-氨基-4-环丁氧基烟酸甲酯(79.5g，61％)。
制备205：6-氨基-4-(苄氧基)烟酸甲酯
Figure BDA0003506518560001752
根据与制备204中所述的程序类似的程序，由4-芐氧基-5-溴吡啶-2-胺获得，48g，59％，除了将化合物从DCM:己烷(1:3V/V)中结晶。LCMS m/z＝259.2[M+H]+
制备206：2-氨基-4-异丙氧基嘧啶-5-甲酸异丙酯
Figure BDA0003506518560001761
部分A：向2-氨基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(71g，387mmol)于AcOH(1.5L)中的悬浮液中加入乙酸酐(73mL，773mmol)并将反应在回流下搅拌18h。将冷却的混合物过滤并且将固体用己烷洗涤并在60℃下干燥24h，以得到2-乙酰氨基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯(80g，92％产率)。
部分B：将2-乙酰氨基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯(80g，356mmol)溶解在POCl3(800mL)中并将反应混合物在60℃下加热16h。在真空中去除过量POCl3并将残余物倒至冰上。将混合物用DCM萃取并且将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并将滤液在减压下蒸发，以得到2-乙酰氨基-4-氯嘧啶-5-羧酸乙酯，87g。
部分C：向Na(9.9g，420mmol)在异丙醇(1.5L)中的溶液中分批加入2-乙酰氨基-4-氯嘧啶-5-羧酸乙酯(30g，123mmol)，并将反应在rt下搅拌12h。将混合物在真空中浓缩，残余物溶解在水中并用EtOAc萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥并在减压下蒸发。粗残余物从EtOAc/己烷中结晶，以得到2-氨基-4-异丙氧基嘧啶-5-羧酸异丙酯，4.4g。
制备207：2-氨基-4-乙氧基嘧啶-5-羧酸乙酯
Figure BDA0003506518560001762
根据制备206中所述的方法，由2-乙酰氨基-4-氯嘧啶-5-羧酸乙酯(制备206，部分B)和EtOH制备，13.9g，55％产率。
制备208：5-氨基-6-乙氧基吡嗪-2-羧酸甲酯
Figure BDA0003506518560001771
部分A：将3,5-二溴吡嗪-2-胺(47.4g，190mmol)和NaOEt(14g，206mmol)在EtOH(500mL)中的溶液在回流下加热8h。将反应混合物在真空中蒸发至干，并将残余物在H2O(400mL)与EtOAc(500mL)之间分配。将合并的有机物干燥(MgSO4)并在真空中蒸发至干，以得到5-溴-3-乙氧基吡嗪-2-胺(36.8g，90％)。
部分B.将5-溴-3-乙氧基吡嗪-2-胺(36.8g，169mmol)、PdCl2(dppf)2(0.7g)和TEA(27.6mL，200mmol)加入到MeOH(600mL)加入到高压釜中。将反应器充入40巴CO(气体)并在100℃下加热过夜。将冷却的反应混合物在真空中浓缩并且将残余物在EtOAc与H2O之间分配并分离各层。将合并的有机物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发至干。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，以得到5-氨基-6-乙氧基吡嗪-2-羧酸甲酯(25g，75％)。LCMS m/z＝198.0[M+H]+。
制备209：3-(芐氧基)-5-溴吡嗪-2-胺
Figure BDA0003506518560001772
将NaH(6.31g，158mmol)在无水THF(500mL)中的悬浮液在0℃下搅拌10min，然后加入苄醇(16.4mL，158mmol)并将溶液搅拌30min。加入3,5-二溴吡嗪-2-胺(26.6g，105mmol)并且将反应升温至回流并搅拌10h。将冷却的混合物倒入冰水(1L)中并将水溶液用EtOAc(3×500mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×300mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗残余物通过硅胶色谱法纯化，以得到呈黄色固体的3-(芐氧基)-5-溴吡嗪-2-胺(25g，85％产率)。
制备210：5-氨基-6-(苄氧基)吡嗪-2-羧酸甲酯
Figure BDA0003506518560001781
将3-(苄氧基)-5-溴吡嗪-2-胺(制备209，34g，120mmol)、PdCl2(dppf)2(0.7g)和EA(19.9mL，145mmol)加入到高压釜中的MeOH(600mL)中。将反应器充入40巴CO(气体)并在100℃下加热过夜。将反应混合物在真空中浓缩并且将残余物在EtOAc与水之间分配。分离各层并且将有机层用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。将混合物在真空中浓缩并通过硅胶柱色谱法纯化，以得到5-氨基-6-(芐氧基)吡嗪-2-羧酸甲酯(25g，80％产率)。
制备211：2-氨基-4-(环戊基氧基)嘧啶-5-羧酸乙酯
Figure BDA0003506518560001782
在0℃下，将NaH(97.9mg，2.45mmol，60％纯度)分批加入到环戊醇(210.8mg，2.45mmol)在THF(9.32mL)中的混合物中并将溶液在rt下搅拌30min。添加2-氨基-4-氯嘧啶-5-羧酸乙酯(470mg，2.33mmol)并将反应在rt下搅拌。将反应用饱和的水性NaCl淬灭，用EtOAc(3×)萃取，将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并在减压下蒸发，以得到2-氨基-4-(环戊氧基)嘧啶-5-羧酸乙酯。LCMS m/z＝252.1[M+H]+
制备212：2-(5-溴-2-亚氨基-4-异丙氧基吡啶-1(2H)-基)乙酸
Figure BDA0003506518560001791
将TEA(403.1mg，3.98mmol)逐滴加入到2-氯乙酸(339.6mg，3.59mmol)和水(1mL)的混合物中并且将溶液搅拌10min。加入5-溴-4-异丙氧基吡啶-2-胺(制备1，1.0g，4.33mmol)并将反应在90℃下搅拌2h。将反应冷却至0℃，加入EtOH并将混合物在0℃下搅拌30min。将所得混合物过滤并将固体干燥，以得到2-(5-溴-2-亚氨基-4-异丙氧基吡啶吡啶-1(2H)-基)乙酸。LCMS m/z＝290.0[M+H]+
制备213：6-溴-2-氯-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶
Figure BDA0003506518560001792
将氧氯化磷(V)(594.9mg，3.88mmol)加入到2-(5-溴-2-亚氨基-4-异丙氧基吡啶-1(2H)-基)乙酸(制备212，560.9mg，1.94mmol)在甲苯(19.4mL)中的悬浮液中并将反应在微波辐射下升温至120℃达2h。将冷却的反应缓慢倒入冰水中并将混合物搅拌10min。分离各相并将水相用1N NaOH中和。将其用EtOAc萃取并且将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将粗品通过用EtOAc/庚烷(0/100至100/0)洗脱的硅胶柱色谱法纯化，以得到6-溴-2-氯-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶。LCMS m/z＝290.8[M+H]+
制备214：7-环丁氧基-6-碘-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1, 2-a]嘧啶
Figure BDA0003506518560001793
向4-环丁氧基-5-碘嘧啶-2-胺(制备197，600mg，2.06mmol)和2-溴-1-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)乙-1-酮(制备36，600mg，2.74mmol)在t-BuOH(10mL)中的溶液中加入NaHCO3(346.1mg，4.12mmol)并且将反应在100℃下搅拌16h。将混合物在真空中浓缩并将残余物通过用PE/EtOAc(0至1/1)洗脱的
Figure BDA0003506518560001801
纯化，以得到呈黄色固体的7-环丁氧基-6-碘-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶(431mg，50.9％产率)。LCMS m/z＝412.1[M+H]+
制备215至219
以下化合物根据与制备214中所述的程序类似的程序，由适当的胺和卤酮制备。
Figure BDA0003506518560001802
Figure BDA0003506518560001811
制备220：6-溴-8-异丙氧基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶
Figure BDA0003506518560001812
根据制备39至42中所述的程序，由2-溴-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙-1-酮和5-溴-3-异丙氧基吡啶-2-胺(制备200)获得，呈黄色固体，580mg，32.9％产率。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:1.49(d,6H),1.75-1.79(m,2H),2.04-2.08(m,2H),3.07-3.11(m,1H),3.51-3.57(m,2H),4.04-4.08(m,2H),4.75-4.80(m,1H),6.51(s,1H),7.25(s,1H),7.83(d,1H)
制备221：2-(3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基)-6-碘-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶
Figure BDA0003506518560001821
根据制备39至42中所述的程序，由1-(3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基)-2-溴乙-1-酮(制备35)和5-溴-4-异丙氧基吡啶-2-胺(制备1)获得，呈黄色油状物，130mg，59.4％产率，呈棕色油状物。LCMS m/z＝337.0[M+H]+
制备222：2-(3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基)-6-碘-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]嘧啶
Figure BDA0003506518560001822
根据制备39至42中所述的程序，由1-(3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基)-2-溴乙-1-酮(制备35)和5-碘-4-异丙氧基嘧啶-2-胺(制备196)获得，呈黄色油状物，190mg，19.2％产率，呈黄色油状物。LCMS m/z＝385.9[M+H]+
制备223：6-溴-7-环丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1, 2-a]嘧啶
Figure BDA0003506518560001823
根据与制备39至42中所述的程序类似的程序，由5-溴-4-环丙氧基嘧啶-2-胺(制备201)和2-溴-1-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)乙-1-酮(制备36)获得，74mg，12.1％产率。LCMS m/z＝351.9[M+H]+
制备224：6-溴-7-环丁氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1, 2-a]吡啶
Figure BDA0003506518560001831
将2-溴-1-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)乙-1-酮(制备171，575mg，2.47mmol)、5-溴-4-环丁氧基吡啶-2-胺(制备204，部分A，500mg，2.06mmol)和NaHCO3(518mg，6.17mmol)在MeCN(6mL)和甲苯(4mL)中的混合物在90℃下加热过夜。将反应混合物在EtOAc与盐水之间分配并且将水层用EtOAc(×2)萃取。将合并的有机物干燥(Na2SO4)并在真空中蒸发至干。将残余物通过用EtOAc洗脱的硅胶柱色谱法纯化，以得到呈浅棕色油状物的6-溴-7-环丁氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(636mg，81％)。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ:1.47(s,3H),1.70-2.00(m,6H),2.10-2.30(m,4H),2.50-2.70(m,2H),3.91(d,1H),4.03(dd,1H),4.84(d,1H),6.71(s,1H),7.50(s,1H),8.60(s,1H)
制备225：6-溴-7-环丁氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.2]辛-4-基)咪唑并[1, 2-a]吡啶
Figure BDA0003506518560001832
将2-溴-1-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.2]辛-4-基)乙-1-酮(制备167，593mg，2.40mmol)、5-溴-4-环丁氧基吡啶-2-胺(制备204，部分A，486mg，2.0mmol)和NaHCO3(504mg，6.0mmol)在MeCN(6mL)和甲苯(4mL)中的混合物在90℃下加热过夜。将反应在EtOAc与盐水之间分配并将水层用EtOAc(×2)萃取。将合并的有机物干燥并蒸发至干并且将残余物通过用EtOAc洗脱的硅胶柱色谱法纯化，以得到呈棕色油状物的6-溴-7-环丁氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.2]辛-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(688mg，88％)。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ:1.15(s,3H),1.73-2.02(m,8H),2.09-2.32(m,4H),2.51-2.66(m,2H),4.04(s,2H),4.79-4.85(m,1H),6.69(s,1H),7.41(s,1H),8.59(s,1H)
制备226：6-溴-7-(环戊基氧基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并 [1,2-a]吡啶
Figure BDA0003506518560001841
将2-溴-1-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)乙-1-酮(制备36，460mg，2.10mmol)和NaHCO3(441mg，5.25mmol)加入到5-溴-4-(环戊氧基)吡啶-2-胺(450mg，1.75mmol)在MeCN(2.10mL)和甲苯(1.40mL)中的悬浮液中并且将反应在90℃下于密封管中加热1h。将反应混合物蒸发至干并且将残余物通过硅胶柱色谱法(0-100％EtOAc/庚烷)纯化，以得到6-溴-7-(环戊基氧基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶，660mg，42.7％。LCMS m/z＝377.1[M+H]+。
制备227至238
下表中的化合物根据与制备226中所述的程序类似的程序，由适当的胺和适当的溴酮制备。
Figure BDA0003506518560001842
Figure BDA0003506518560001851
Figure BDA0003506518560001861
制备239：7-(苄氧基)-6-溴-2-(叔丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶
Figure BDA0003506518560001862
将K2CO3(7.92g，57.32mmol)加入到4-(芐氧基)-5-溴吡啶-2-胺(制备199，8.0g，28.66mmol)和1-溴-3,3-二甲基-丁-2-酮(6.41g，35.83mmol)在MeCN(50mL)中的溶液中并将反应在80℃下搅拌过夜。将冷却的反应混合物过滤，将滤液在真空中浓缩并且将残余物通过用0-100％EtOAc-庚烷洗脱的硅胶柱色谱法纯化，以得到7-(苄氧基)-6-溴-2-(叔丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶。LCMS m/z＝360.0[M+H]+
制备240：7-(苄氧基)-6-溴-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1, 2-a]吡啶
Figure BDA0003506518560001871
根据制备239中所述的程序，由4-(苄氧基)-5-溴吡啶-2-胺(制备199)和2-溴-1-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)乙-1-酮(制备36)获得。LCMS m/z＝401.0[M+H]+
制备241：6-溴-8-氟-2-(1-(氟甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-7-异丙氧基 咪唑并[1,2-a]吡啶
Figure BDA0003506518560001872
根据与制备239中所述的程序类似的程序，由5-溴-3-氟-4-异丙氧基吡啶-2-胺(制备194)和2-溴-1-(1-(氟甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)乙-1-酮(制备166)获得。LCMS m/z＝388.9[M+H]+
制备242：8-溴-2-环丙基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-羧酸甲酯
Figure BDA0003506518560001873
将5-氨基-6-溴吡嗪-2-羧酸甲酯(1.0g，4.31mmol)、NaHCO3(1.09g，12.93mmol)和2-溴-1-环丙基乙-1-酮(878.1mg，5.39mmol)在MeCN:甲苯(10mL)中的混合物在90℃下搅拌17h。将冷却的反应混合物通过
Figure BDA0003506518560001881
垫过滤并且将滤液在真空中浓缩。将残余物通过Isco纯化系统(0-30％在庚烷中的3:1EtOAc:EtOH)纯化，以得到呈棕色固体的8-溴-2-环丙基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-羧酸甲酯(437mg，34.2％产率)。LCMS m/z＝295.9[M+H]+
制备243：7-环丁氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧 啶-6-羧酸甲酯
Figure BDA0003506518560001882
向7-环丁氧基-6-碘-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶(制备214，431mg，1.05mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中加入Pd(dppf)Cl2(76.8mg，0.105mmol)和TEA(1.06g，10.50mmol)并且将混合物用CO除气，然后在80℃、CO(50psi)下搅拌16h。将冷却的混合物在真空中浓缩并且将残余物通过
Figure BDA0003506518560001883
(PE/EtOAc＝0至1/1)纯化，以得到呈棕色固体的7-环丁氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-羧酸甲酯(283mg，76.1％产率)。LCMS m/z＝344.2[M+H]+
制备244至252
在15℃、N2下，向适当的卤化物(1.0当量)在MeOH中的溶液中加入TEA(10.0当量)和Pd(dppf)Cl2(0.1当量至0.2当量)。将混合物在80℃、50psi CO下搅拌24h。将冷却的反应通过
Figure BDA0003506518560001884
过滤并且将滤液在真空中浓缩。将残余物通过用适当梯度的DCM/EtOAc或PE/EtOAc洗脱的使用
Figure BDA0003506518560001885
的硅胶柱色谱法纯化，以得到标题化合物。
Figure BDA0003506518560001891
Figure BDA0003506518560001901
Figure BDA0003506518560001911
制备253：8-氟-7-异丙氧基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸 甲酯
Figure BDA0003506518560001912
将6-氨基-5-氟-4-异丙氧基烟酸苯酯(制备203，120mg，0.413mmol)、2-溴-1-四氢吡喃-4-基乙酮(85.6mg，0.413mmol)和NaHCO3(104.2mg，1.24mmol)在EtOH(1.03mL)中的混合物在80℃下搅拌过夜。将冷却的混合物吸附至硅胶上并通过柱色谱法纯化，以得到8-氟-7-异丙氧基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸苯酯(90mg，54.6％产率)。将此产物溶解在MeOH中，加入NaHCO3(189.7mg)并且将溶液在45℃下加热过夜。将冷却的溶液过滤，将滤液在真空中浓缩，并且将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，以得到8-氟-7-异丙氧基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸甲酯(60mg，79.0％产率)。LCMS m/z＝337.0[M+H]+
制备254：2-环丙基-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸甲酯
Figure BDA0003506518560001913
将6-氨基-4-异丙氧基烟酸甲酯(制备2，20g，95.1mmol)、2-溴-1-环丙基-乙-1-酮(18.61g，114.2mmol)和和NaHCO3(7.99g，95.1)在EtOH(200mL)中的混合物在80℃下在密封的容器中加热96h。将混合物冷却至rt，用H2O(100mL)稀释并用DCM(3×100mL)萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发至干。将残余物从己烷/MeCN(200mL/50mL)中结晶，将固体收集并用己烷洗涤并风干，以得到呈黄色固体的2-环丙基-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸甲酯(14g，41.5％)。LCMS m/z＝275.2[M+H]+
制备255：7-(苄氧基)-2-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸甲酯
Figure BDA0003506518560001921
根据与制备254中所述的程序类似的程序，由6-氨基-4-(芐氧基)烟酸甲酯(制备205)和2-氯-1-环丙基-乙-1-酮获得，呈黄色固体，8.5g，30％产率。LCMS m/z＝323.2[M+H]+。
制备256：7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡 啶-6-羧酸甲酯
Figure BDA0003506518560001922
将2-溴-1-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)乙-1-酮(制备171，489.5mg，2.10mmol)、6-氨基-4-异丙氧基烟酸甲酯(制备2，420.5mg，2.0mmol)和NaHCO3(504mg，6.0mmol)在MeCN(6mL)和甲苯(4mL)中的混合物在90℃下加热过夜。将冷却的反应混合物在EtOAc与盐水之间分配并将水层用EtOAc(2×)萃取。将合并的有机物干燥(Na2SO4)并在真空中蒸发至干。将残余物通过硅胶柱色谱法(EtOAc)纯化，以得到呈浅黄色油状物的7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸甲酯(542mg，78％)。LCMS m/z＝345.2[M+H]+
制备257：7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.2]辛-4-基)咪唑并[1,2-a]吡 啶-6-羧酸甲酯
Figure BDA0003506518560001931
将NaHCO3(718mg，8.55mmol)、6-氨基-4-异丙氧基烟酸甲酯(制备2，650mg，2.85mmol)和2-溴-1-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.2]辛-4-基)乙-1-酮(制备167，704mg，2.85mmol)在MeCN(4mL)和甲苯(4mL)中的混合物在90℃下搅拌过夜。加入MeOH和SiO2并将混合物蒸发至干。将残余物通过硅胶柱色谱法(0-50％在庚烷中的3/1EtOAc/EtOH)纯化，以得到7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.2]辛-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸甲酯，900mg，88％产率。LCMS m/z＝359.2[M+H]+。
制备258：7-(环戊基氧基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2- a]嘧啶-6-羧酸乙酯
Figure BDA0003506518560001932
根据制备257中所述的程序，由2-溴-1-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)乙-1-酮(制备171)和2-氨基-4-(环戊基氧基)嘧啶-5-羧酸甲酯(制备211)获得，300mg，33.4％产率。LCMS m/z＝386.3[M+H]+
制备259：2-环丙基-8-乙氧基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-羧酸甲酯
Figure BDA0003506518560001941
根据制备257中所述的程序，由2-溴-1-环丙基乙-1-酮和5-氨基-6-乙氧基吡嗪-2-羧酸甲酯(制备208)获得，呈淡黄色固体，381mg，57.4％产率。LCMS m/z＝262.1[M+H]+
制备260：8-(苄氧基)-2-环丙基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-羧酸甲酯
Figure BDA0003506518560001942
根据制备257中所述的程序，由2-溴-1-环丙基乙-1-酮和5-氨基-6-(苄氧基)吡嗪-2-羧酸甲酯(制备210)获得，991mg，79.4％产率。LCMS m/z＝324.1[M+H]+
制备261：2-(2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧 酸甲酯
Figure BDA0003506518560001943
将6-氨基-4-异丙氧基烟酸甲酯(制备2，1.30g，6.18mmol)、1-(2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-2-溴乙-1-酮(制备168，1.52g，7.42mmol)和NaHCO3(623mg，7.42mmol)在MeCN(25mL)和甲苯(25mL)中的混合物在90℃下在密封管中加热14h。将混合物冷却至rt，用H2O(100mL)稀释并用DCM(3×50mL)萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)且在真空中蒸发至干，以得到呈黄色油状物的2-(2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸甲酯(1.65g)。LCMS m/z＝317.2[M+H]+
制备262：7-环丁氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡 啶-6-羧酸甲酯
Figure BDA0003506518560001951
根据制备261中所述的程序，由6-氨基-4-环丁氧基烟酸甲酯(制备204)和2-溴-1-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)乙-1-酮(制备36)获得，呈黄色油状物，4.5g，粗品，LCMS m/z＝343.0[M+H]+。
制备263：7-(苄氧基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡 啶-6-羧酸甲酯
Figure BDA0003506518560001952
根据制备261中所述的程序，由6-氨基-4-(苄氧基)烟酸甲酯(制备205)和2-溴-1-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)乙-1-酮(制备36)获得，呈棕色固体，16.2g。LCMS m/z＝379.2[M+H]+
制备264：8-乙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡 嗪-6-羧酸甲酯
Figure BDA0003506518560001953
根据与制备107中所述的程序类似的程序，由5-氨基-6-乙氧基吡嗪-2-羧酸甲酯(制备208)和2-溴-1-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)乙-1-酮(制备171)获得，呈黄色固体(1.41g，83.9％产率)。LCMS m/z＝332.2[M+H]+
制备265：7-异丙氧基-2-(1,3,3-三甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1, 2-a]嘧啶-6-羧酸异丙酯
Figure BDA0003506518560001961
根据制备107中所述的程序，由2-氨基-4-异丙氧基嘧啶-5-羧酸异丙酯(制备206)和2-溴-1-(1,3,3-三甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)乙-1-酮(制备169)获得，330mg，68.1％产率。LCMS m/z＝388.2[M+H]+
制备266：8-氯-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1, 2-a]吡啶-6-羧酸异丙酯
Figure BDA0003506518560001962
向6-氨基-5-氯-4-异丙氧基烟酸异丙酯(制备183，240mg，0.880mmol)在t-BuOH(20mL)中的溶液中加入2-溴-1-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)乙-1-酮(制备36，300mg，1.37mmol)和NaHCO3(147.8mg，1.76mmol)并且将反应在90℃下搅拌16h。将冷却的混合物在真空中浓缩并且将残余物通过
Figure BDA0003506518560001963
(PE/EtOAc＝3/1)纯化，以得到呈棕色油状物的8-氯-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸异丙酯(310mg，80.7％产率)。LCMS m/z＝393.0[M+H]+
制备267：2-(1-(氟甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2- a]嘧啶-6-羧酸异丙酯
Figure BDA0003506518560001971
将NaHCO3(315mg，3.75mmol)、2-氨基-4-异丙氧基嘧啶-5-羧酸异丙酯(制备206，299mg，1.25mmol)和2-溴-1-(1-(氟甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)乙-1-酮(制备166，370.4mg，1.56mmol)在MeCN(3mL)和甲苯(3mL)中的混合物在90℃下搅拌过夜。加入MeOH和SiO2并将混合物蒸发至干。将残余物通过干式装载硅胶柱色谱法(0-40％在庚烷中的3/1EtOAc/EtOH)纯化，以得到2-(1-(氟甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-羧酸异丙酯(170mg，36.0％)。LCMS m/z＝378.2[M+H]+
制备268：7-异丙氧基-2-(4-甲基-2-氧杂双环[2.2.2]辛-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧 啶-6-羧酸异丙酯
Figure BDA0003506518560001972
将NaHCO3(685mg，8.15mmol)、2-氨基-4-异丙氧基嘧啶-5-羧酸异丙酯(制备206，650mg，2.72mmol)和2-溴-1-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.2]辛-4-基)乙-1-酮(制备167，839mg，3.40mmol)在MeCN(3.8mL)和甲苯(3mL)中的混合物在90℃下搅拌过夜。加入MeOH和SiO2并将混合物蒸发至干。将残余物通过干式装载硅胶柱色谱法(0-50％在庚烷中的3/1EtOAc/EtOH)纯化，以得到7-异丙氧基-2-(4-甲基-2-氧杂双环[2.2.2]辛-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-羧酸异丙酯(700mg，66.0％)。LCMS m/z＝388.5[M+H]+
制备269：3-氟-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1, 2-a]吡啶-6-羧酸甲酯
Figure BDA0003506518560001981
在0℃下，将F-TEDA(167.6mg，0.473mmol)加入到7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸甲酯(制备60，499mg，1.51mmol)和N,N-二甲基吡啶-4-胺(369mg，3.02mmol)在CHCl3(5.44mL)和水(604.4μL)中的混合物中并将反应在rt下搅拌过夜。将反应用NaHCO3淬灭，用EtOAc萃取并且将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(0-40％在庚烷中的EtOAc/EtOH 3:1)纯化，以得到3-氟-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸甲酯，170mg，32.3％产率，LCMS m/z＝349.2[M+H]+
制备270：7-环丁氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡 啶-6-羧酸苯酯
Figure BDA0003506518560001982
将TEA(344mg，3.40mmol)加入到6-溴-7-环丁氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(制备224，512mg，1.36mmol)、Pd(OAc)2(21.4mg，0.095mmol)、Xantphos(63.0mg，0.109mmol)和甲酸苯酯(415mg，3.40mmol)在MeCN(6mL)中的混合物中并且将混合物在80℃下加热4.5h。将冷却的反应在EtOAc与盐水之间分配，将水层用EtOAc萃取并且将合并的有机物在真空中蒸发至干。将残余物通过用EtOAc洗脱的硅胶柱色谱法纯化，以得到呈浅黄色油状物的7-环丁氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸苯酯(499mg，87.0％)。LCMS m/z＝419.3[M+H]+
制备271：7-环丁氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.2]辛-4-基)咪唑并[1,2-a]吡 啶-6-羧酸苯酯
Figure BDA0003506518560001991
在rt下，将TEA(445.2mg，4.40mmol)加入到6-溴-7-环丁氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.2]辛-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(制备225，688mg，1.76mmol)、Pd(OAc)2(19.7mg，0.088mmol)、Xantphos(81.5mg，0.142mmol)和甲酸苯酯(496mg，4.07mmol)在MeCN(8mL)中的混合物中并且将反应在80℃下加热5h。将冷却的反应在EtOAc与盐水之间分配，将水层用EtOAc萃取并且将合并的有机物在真空中蒸发至干。将残余物通过用EtOAc/庚烷(50/50至90/10)洗脱的硅胶柱色谱法纯化，以得到呈浅黄色油状物的7-环丁氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.2]辛-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸苯酯，615mg，81.0％产率。LCMS m/z＝433.2[M+H]+
制备272：7-(二氟甲氧基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2- a]吡啶-6-羧酸苯酯
Figure BDA0003506518560001992
在rt下，将TEA(176.1mg，1.74mmol)加入到密闭小瓶中的6-溴-7-(二氟甲氧基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(制备230，250mg，0.696mmol)、Pd(OAc)2(4.7mg，0.021mmol)、Xantphos(24.1mg，0.042mmol)和甲酸苯酯(212.5mg，1.74mmol)在MeCN(2.78mL)中的混合物，并且将反应在80℃下加热过夜。将冷却的混合物干式装载至硅胶上并通过用(0-40％庚烷/3:1EtOAc:EtOH)洗脱的柱色谱法纯化，以得到7-(二氟甲氧基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸苯酯(210mg，75.3％产率)。LCMS m/z＝401.2[M+H]+
制备273至280
下表中的化合物根据与制备272中所述的程序类似的程序，由适当的溴化物和甲酸苯酯制备。
Figure BDA0003506518560002001
Figure BDA0003506518560002011
Figure BDA0003506518560002021
制备281：7-(环戊基氧基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2- a]吡啶-6-羧酸苯酯
Figure BDA0003506518560002022
将XantPhos-Pd-G3(23.2mg，0.022mmol)加入到6-溴-7-(环戊基氧基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(制备226，282mg，0.747mmol)、甲酸苯酯(469mg，3.84mmol)和TEA(151mg，1.49mmol)在MeCN(7.5mL)中的混合物中，将混合物用N2除气并升温至90℃过夜。将冷却的反应用水稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物干燥并在减压下蒸发，以得到7-(环戊基氧基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸苯酯(250mg，80％)。LCMS m/z＝419.2[M+H]+。
制备282至285
以下化合物根据与制备281中所述的程序类似的程序，由适当的溴化物和甲酸苯酯制备。
Figure BDA0003506518560002023
Figure BDA0003506518560002031
制备286：7-环丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧 啶-6-羧酸甲酯
Figure BDA0003506518560002032
将甲酸间甲苯酯(51.6mg，0.423mmol)加入到6-溴-7-环丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶(制备223，74mg，0.211mmol)、Xantphos Pd G3(10.9mg，10.57μmol)和TEA(42.7mg，0.423mmol)在MeCN(528μL)中的混合物中并将反应在80℃下加热过夜。将冷却的混合物在真空中浓缩并且将残余物溶解在MeOH(2.09mL)中并加入NaHCO3(176mg，2.09mmol)。将混合物在45℃下加热过夜，冷却至rt，过滤并在真空中浓缩。将粗品通过硅胶柱色谱法纯化，以得到7-环丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-羧酸甲酯(26.0mg，37.7％产率)。LCMS m/z＝330.0[M+H]+
制备287：7-(苄氧基)-2-(叔丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸甲酯
Figure BDA0003506518560002041
将7-(苄氧基)-6-溴-2-(叔丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶(制备239，8.73g，24.30mmol)溶解在MeCN(243mL)中，加入甲酸苯酯(5.94g，48.60mmol)，接着加入XantPhos-Pd-G3(1.00g，0.97mmol)和TEA(4.92g，48.60mmol)，将混合物用N2吹扫，密封并在80℃下加热2h。将冷却的反应用水稀释并用EtOAc萃取，将有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩并且将粗品通过硅胶柱色谱法(0-100％EtOAc:庚烷)纯化，以得到7-(苄氧基)-2-(叔丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸苯酯。将其用MeOH和K2CO3处理，并将混合物在50℃下搅拌过夜。将混合物过滤并将滤液在减压下蒸发，以得到7-(苄氧基)-2-(叔丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸甲酯。LCMS m/z＝339.0[M+H]+
制备288：2-(叔丁基)-7-羟基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸甲酯
Figure BDA0003506518560002042
将Pd/C(1.92g，1.80mmol，10％纯度)接着是甲酸铵(11.37g，180.3mmol)加入到7-(苄氧基)-2-(叔丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸甲酯(制备287，6.10g，18.03mmol)在MeOH(180.3mL)中的溶液中并且将反应在50℃、N2下搅拌10min。将冷却的反应混合物通过
Figure BDA0003506518560002053
过滤，并且将滤液在减压下蒸发，以得到2-(叔丁基)-7-羟基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸甲酯。LCMS m/z＝249.0[M+H]+
制备289：7-羟基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶- 6-羧酸甲酯
Figure BDA0003506518560002051
根据制备288中所述的程序，由7-(苄氧基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸苯酯(制备284)获得。LCMS m/z＝289.1[M+H]+
制备290：2-(叔丁基)-7-环丁氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸甲酯
Figure BDA0003506518560002052
将PPh3(在固相载体上，403.1mg，1.54mmol)、环丁醇(111.5mg，1.55mmol)和DIAD(293.2mg，1.45mmol)依序加入到2-(叔丁基)-7-羟基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸甲酯(制备288，240mg，0.97mmol)在THF(10mL)中的溶液中并且将反应在rt下搅拌2h。将混合物过滤并在真空中浓缩。将粗品通过用0-65％EtOAc/庚烷洗脱的硅胶柱色谱法纯化，以得到2-(叔丁基)-7-环丁氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸甲酯。LCMS m/z＝303.0[M+H]+
制备291：7-((4-氧杂螺[2.4]庚-6-基)氧基)-2-(叔丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6- 羧酸甲酯
Figure BDA0003506518560002061
根据制备290中所述的程序，由2-(叔丁基)-7-羟基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸甲酯(制备288)和4-氧杂螺[2.4]庚-6-醇获得。LCMS m/z＝345.0[M+H]+
制备292：2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-7-(3-甲基环丁氧基)咪唑并 [1,2-a]吡啶-6-羧酸甲酯
Figure BDA0003506518560002062
将3-甲基环丁醇(32μL，0.693mmol)加入到PPh3(146mg，0.554mmol)和DIAD(112mg，0.554mmol)在THF(3.47mL)中的溶液中并且将溶液在rt下搅拌10min。加入7-羟基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸甲酯(制备289，100mg，0.347mmol)并将反应在rt下搅拌过夜。将反应用水稀释，用EtOAc萃取并且将合并的有机萃取物在减压下蒸发。将粗品通过用EtOAc/庚烷(0/100至100/0)洗脱的硅胶柱色谱法纯化，以得到2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-7-(3-甲基环丁氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸甲酯。LCMS m/z＝357.0[M+H]+
制备293：2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-7-(螺[2.3]己-5-基氧基)咪 唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸甲酯
Figure BDA0003506518560002063
根据制备292中所述的程序，由螺[2.3]己-5-醇和7-羟基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸甲酯(制备289)获得。LCMS m/z＝369.2[M+H]+
制备294：(S)-7-(仲丁氧基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1, 2-a]吡啶-6-羧酸甲酯
Figure BDA0003506518560002071
根据制备292中所述的程序，由(2R)-丁-2-醇和7-羟基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸甲酯(制备289)获得。LCMS m/z＝345.2[M+H]+
制备295：(R)-7-(仲丁氧基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1, 2-a]吡啶-6-羧酸甲酯
Figure BDA0003506518560002072
根据制备292中所述的程序，由(2S)-丁-2-醇和7-羟基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸甲酯(制备289)获得。LCMS m/z＝345.2[M+H]+
制备296：7-环丁氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡 啶-6-羧酸
Figure BDA0003506518560002073
将NaOH(1M，2.36mL)加入到7-环丁氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸苯酯(制备270，493mg，1.18mmol)在MeOH(2mL)和THF(2mL)中的溶液中并且将混合物在40℃下搅拌4.5h。通过加入1N HCl(2.36mL)来中和反应混合物并且将所得澄清溶液在72h内浓缩并冻干，以得到呈灰白色固体的7-环丁氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸。LCMS m/z＝343.1[M+H]+
制备297：7-环丁氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.2]辛-4-基)咪唑并[1,2-a]吡 啶-6-羧酸
Figure BDA0003506518560002081
向7-环丁氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.2]辛-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸苯酯(制备271，587mg，1.36mmol)在MeOH(2mL)和THF(2mL)中的溶液中加入NaOH(1M，2.80mL)并且将反应在rt下搅拌4.5h。使用1N HCl(2.8mL)来中和反应，将所得混合物浓缩并冻干过夜，以得到呈灰白色固体的7-环丁氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.2]辛-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸，668mg。LCMS m/z＝357.2[M+H]+
制备298：7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡 啶-6-羧酸
Figure BDA0003506518560002082
将7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸甲酯(制备256，542mg，1.57mmol)和1M NaOH(3.15mL)在THF(3mL)和MeOH(3mL)中的混合物在rt下搅拌1.5h。将混合物使用1N HCl酸化至pH 3，在真空中浓缩并且将残余物冻干，以得到7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸，680mg。LCMS m/z＝331.1[M+H]+
制备298AL7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a] 吡啶-6-羧酸锂
Figure BDA0003506518560002091
将7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸甲酯(制备256，8.10g，23.52mmol)、LiOH.H2O(987mg，23.52mmol)、THF(100mL)和H2O(10mL)在rt下搅拌16h。在真空中蒸发溶剂并且将残余物从THF/己烷(20/100mL)中结晶，以得到7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸锂(7.20g，85％)。LCMS m/z＝331.0[M-Li+H]+。
制备299：2-环丙基-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸
Figure BDA0003506518560002092
将2-环丙基-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸甲酯(制备254，14g，51.04mmol)、NaOH(3.06g，76.56mmol)、MeOH(50mL)和H2O(100mL)的混合物在40℃下搅拌16h。将混合物在真空中浓缩，将残余物用H2O(100mL)稀释，将混合物用活性碳(2g)处理，然后过滤。将滤液用浓HCl酸化至pH 4-5并在真空中蒸发至干并且将残余物与EtOH(100mL)一起共沸。将残余物从MeCN(150mL)中结晶，以得到呈黄色固体的2-环丙基-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸(6.30g，43％)。LCMS m/z＝261.4[M+H]+
制备300：7-(苄氧基)-2-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸
Figure BDA0003506518560002101
将7-(苄氧基)-2-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸甲酯(制备255，8.5g，26.37mmol)、NaOH(1.58g，39.55mmol)、H2O(100mL)和MeOH(50mL)的混合物在40℃下搅拌14h。将挥发物通过在真空中蒸发来去除并加入H2O(50mL)和活性碳(2g)，并且将混合物立即过滤。将滤液用浓HCl酸化至pH 3-4，并通过过滤收集沉淀物，以得到呈白色固体的7-(苄氧基)-2-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸(7.0g，86％)。LCMS m/z＝309.0[M+H]+。
制备301至305
向适当的甲酯(1.0当量)在水/MeOH(1/1V/V)中的溶液中加入NaOH(3.0当量)并且将反应在rt下搅拌16h。将反应混合物在真空中浓缩，将残余物用水稀释并使用1M水性HCl将pH调整至3。将混合物冻干，以得到标题化合物。
Figure BDA0003506518560002102
Figure BDA0003506518560002111
A将溶液用水性KHSO4代替HCl进行中和
制备306：2-氯-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸
Figure BDA0003506518560002121
将甲酸苯酯(158.6mg，1.30mmol)、XantPhos-Pd-G3(67.1mg，0.065mmol)和TEA(131.4mg，1.30mmol)加入到6-溴-2-氯-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶(制备213，188mg，0.649mmol)在MeCN(6.49mL)中的溶液中，将混合物用N2吹扫并在80℃下加热2h。将冷却的反应用水稀释，用EtOAc萃取，将合并的有机萃取物用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。将滤液在减压下蒸发并且将残余物在50℃下用过量的在MeOH中的Na2CO3处理。将混合物过滤，将滤液在真空中浓缩并且将粗品通过用0-100％EtOAc-庚烷洗脱的硅胶柱色谱法纯化。将产物(130mg，0.484mmol)溶解在MeOH(1.0mL)、THF(4.0mL)和水(2.0mL)中，加入LiOH.H2O(57.9mg，2.42mmol)并且将反应在rt下搅拌过夜。将混合物使用1N HCl水溶液酸化至pH 2，用EtOAc萃取并且将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤并在减压下蒸发。将粗品通过用MeOH(3×柱体积)洗涤并用在MeOH中的2N NH3洗脱的SCX树脂柱反相色谱法纯化，以得到2-氯-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸。LCMS m/z＝254.9[M+H]+
制备307：2-(2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧 酸
Figure BDA0003506518560002122
将2-(2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸甲酯(制备261，1.65g，5.22mmol)、LiOH.H2O(218.8mg，5.22mmol)在THF(50mL)和水(5mL)中的混合物在rt下搅拌16h。将THF在真空中去除，加入H2O(50mL)和活性碳(1g)并且将混合物过滤。将滤液用浓HCl酸化至pH 3-4，并且将沉淀物过滤，用水洗涤并风干，以得到呈黄色固体的2-(2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸(1.30g，76.4％产率)。LCMS m/z＝303.0[M+H]+
制备308：7-(苄氧基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡 啶-6-羧酸
Figure BDA0003506518560002131
根据制备307中所述的程序，由7-(苄氧基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸甲酯(制备263)获得，11.2g，69％产率。LCMS m/z＝365.0[M+H]+
制备309：7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.2]辛-4-基)咪唑并[1,2-a]吡 啶-6-羧酸
Figure BDA0003506518560002132
将7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.2]辛-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸甲酯(制备257，400mg，1.12mmol)和LiOH.H2O(94mg，2.23mmol)在MeOH(0.55mL)、THF(4mL)和水(1mL)中的混合物在rt下搅拌过夜。将混合物用含4M HCl的二噁烷中和并在真空中蒸发至干并在高真空下干燥，以得到7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.2]辛-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸(384mg，粗品)。LCMS m/z＝345.2[M+H]+
制备310：7-(环戊基氧基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2- a]吡啶-6-羧酸
Figure BDA0003506518560002141
将LiOH.H2O(71.5mg，2.99mmol)加入到7-(环戊基氧基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸苯酯(制备281，250mg，0.597mmol)在THF(4mL)、MeOH(1mL)和水(1mL)中的混合物中并且将混合物在rt下搅拌过夜。将反应混合物用1N HCl酸化至大约pH＝2并蒸发至干。将残余物通过SCX离子交换柱纯化，以得到7-(环戊基氧基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸(205mg，100％)。LCMS m/z＝343.2[M+H]+
制备311：2-(1-(氟甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2- a]嘧啶-6-羧酸
Figure BDA0003506518560002142
将2-(1-(氟甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-羧酸异丙酯(制备267，170mg，0.450mmol)和LiOH.H2O(37.8mg，0.901mmol)在MeOH(0.45mL)、THF(3.2mL)和水(0.8mL)中的混合物在rt下搅拌过夜。将混合物用含4M HCl的二噁烷中和并在真空中蒸发至干并在高真空下干燥，以得到2-(1-(氟甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-羧酸(151mg，假设100％)。LCMS m/z＝336.1[M+H]+
制备312：7-异丙氧基-2-(4-甲基-2-氧杂双环[2.2.2]辛-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧 啶-6-羧酸
Figure BDA0003506518560002151
将7-异丙氧基-2-(4-甲基-2-氧杂双环[2.2.2]辛-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-羧酸异丙酯(制备268，700mg，1.81mmol)和LiOH.H2O(152mg，3.61mmol)在MeOH(0.3mL)、THF(2mL)和H2O(0.5mL)中的混合物在rt下搅拌过夜。将混合物用含4M HCl的二噁烷中和并在真空中蒸发至干，以得到7-异丙氧基-2-(4-甲基-2-氧杂双环[2.2.2]辛-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-羧酸(634mg，假设100％)。LCMS m/z＝346.1[M+H]+。
制备313：7-环丁氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧 啶-6-羧酸
Figure BDA0003506518560002152
将LiOH.H2O(59.2mg，2.47mmol)加入到7-环丁氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-羧酸甲酯(制备243，283mg，0.824mmol)在MeOH(3mL)和水(3mL)中的溶液中并且将反应在25℃下搅拌16h。将混合物用饱和的HCl水溶液稀释至pH＝7，然后在真空中浓缩。将残余物与甲苯一起共蒸发，以得到呈黑色油状物的7-环丁氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-羧酸(200mg，67.0％产率)。LCMS m/z＝330.2[M+H]+
制备314：7-(环丙基甲氧基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1, 2-a]嘧啶-6-羧酸
Figure BDA0003506518560002161
根据与制备313中所述的程序类似的程序，由7-(环丙基甲氧基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-羧酸甲酯(制备251)获得，呈棕色固体，450mg，89.8％产率，除了使残余物从水中重结晶。LCMS m/z＝329.9[M+H]+
制备315：8-氯-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1, 2-a]吡啶-6-羧酸
Figure BDA0003506518560002162
根据制备313中所述的程序，由8-氯-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸异丙酯(制备266)获得，410mg，呈棕色固体。LCMS m/z＝350.9[M+H]+
制备316至340
将LiOH.H2O(2至10当量)加入到适当的酯(1当量)在MeOH/THF/H2O(1/1至8/1至2，V/V/V)中的溶液中并且将反应在rt下搅拌16h。将混合物使用4M HCl中和并且将溶液在减压下蒸发，以得到所期望的化合物。
Figure BDA0003506518560002163
Figure BDA0003506518560002171
Figure BDA0003506518560002181
Figure BDA0003506518560002191
Figure BDA0003506518560002201
Figure BDA0003506518560002211
A-将水溶液用EtOAc萃取，将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并在减压下蒸发，以得到标题化合物
B-将粗产物通过SCX离子交换色谱法来纯化
C将粗产物通过用适当梯度的在水中的MeCN洗脱的反相HPLC纯化。
制备341：2-环丙基-8-乙氧基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-羧酸
Figure BDA0003506518560002221
向2-环丙基-8-乙氧基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-羧酸甲酯(制备259，381mg，1.46mmol)在MeOH(2mL)、THF(2mL)和H2O(2mL)中的溶液中加入LiOH.H2O(306.3mg，7.30mmol)并且将反应在22℃下搅拌16h。将混合物使用1M HCl中和，然后在真空中浓缩，以得到水层。将其用EtOAc(20mL×3)萃取，将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并且将滤液在减压下蒸发，以得到呈灰白色固体的2-环丙基-8-乙氧基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-羧酸(353mg，97.9％产率)。LCMS m/z＝248.1[M+H]+
制备342：8-氟-7-异丙氧基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸 锂
Figure BDA0003506518560002222
将8-氟-7-异丙氧基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸甲酯(制备253，60mg，178.38μmol)和LiOH.H2O(12.8mg，0.535mmol)在MeOH(595μL)、H2O(595μL)和THF(595μL)中的混合物搅拌过夜。将溶液在减压下蒸发，以得到8-氟-7-异丙氧基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸锂。LCMS m/z＝323.0[M-Li+H]+
制备343：7-环丁氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡 啶-6-羧酸
Figure BDA0003506518560002231
将7-环丁氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸甲酯(制备262，4.50g，13.14mmol)和LiOH.H2O(606mg，14.45mmol)在THF(90mL)和H2O(10mL)中的混合物在rt下搅拌14h。将THF通过蒸发来去除并加入H2O(50mL)和活性碳(1g)，并且将混合物立即过滤。用浓HCl将滤液酸化至pH 5-6并且将沉淀物通过过滤来收集，用水洗涤并风干。将残余物从MeCN(50mL)中结晶，以得到7-环丁氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸(3.20g，63％).LCMS m/z＝329.2[M+H]+
制备344：8-环丙氧基-2-环丙基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-羧酸
Figure BDA0003506518560002232
向8-溴-2-环丙基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-羧酸甲酯(制备242，437.0mg，1.48mmol)和环丙醇(784.0mg，13.50mmol)在H2O(2mL)和THF(5mL)中的溶液中加入LiOH.H2O(186.3mg，4.44mmol)并且将反应在22℃下搅拌16h。将混合物使用1M HCl(1M)中和并在真空中浓缩，以得到水层。将其用EtOAc(20mL×3)萃取，将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经MgSO4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩并且将粗品通过柱色谱法(0-100％在庚烷中的3:1EtOAc:EtOH)纯化，以得到呈淡黄色固体的8-环丙氧基-2-环丙基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-羧酸(74mg，19.3％产率)。LCMS m/z＝260.0[M+H]+
制备345：7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧 啶-6-羧酸
Figure BDA0003506518560002241
部分A：将2-溴-1-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)乙-1-酮(制备171，559.4mg，2.40mmol)、2-氨基-4-异丙氧基嘧啶-5-羧酸异丙酯(制备206，478.5mg，2.0mmol)和NaHCO3(504.1mg，6.0mmol)在MeCN(6.0mL)和甲苯(4.0mL)中的混合物在90℃下加热过夜。将冷却的混合物在EtOAc与盐水之间分配，分离各层并且将水层用EtOAc萃取。将合并的有机相干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗品通过用EtOAc/庚烷(50/50至100/0)洗脱的硅胶柱色谱法纯化，以得到呈浅黄色油状物的7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-羧酸异丙酯。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ:1.39(d,6H),1.45(d,6H),1.47(s,3H),1.76-2.21(m,6H),3.91(d,1H),4.04(dd,1H),5.23(td,1H),5.52(quin,1H),7.48(s,1H),9.15(s,1H)
部分B：将7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-羧酸异丙酯(275mg，0.736mmol)在1M NaOH(736μL)、THF(2.0mL)和MeOH(2.0mL)中的溶液在rt下搅拌2h。将混合物使用1N HCl来酸化至pH 3，将溶液在减压下蒸发并且将固体冻干，以得到呈白色粉末的7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-羧酸。LCMS m/z＝332.2[M+H]+
以下羧酸从针对制备298所述的程序类推或如方案II中所述经由式(V)和(VIII)的化合物来制备，其中PG是Me。
Figure BDA0003506518560002242
Figure BDA0003506518560002251
Figure BDA0003506518560002261
以下羧酸是从针对制备312所述的程序类推或如方案II中所述经由式(V)和(VIII)的化合物来制备，其中PG是异丙基。
Figure BDA0003506518560002262
Figure BDA0003506518560002271
以下羧酸是从针对制备313所述的程序类推或如方案II中所述经由式(IV)、(VII)和(VIII)的化合物来制备，其中PG是甲基。
Figure BDA0003506518560002272
以下羧酸是从针对制备310所述的程序类推或如方案II中所述经由式(IV)、(VII)和(VIII)的化合物来制备，其中PG是苯基。
Figure BDA0003506518560002273
Figure BDA0003506518560002281
Figure BDA0003506518560002291
制备372：2-氨基-4-异丙氧基嘧啶-5-羧酸
Figure BDA0003506518560002292
向2-氨基-4-异丙氧基嘧啶-5-羧酸异丙酯(制备206，239mg，1.0mmol)在THF(2mL)和MeOH(2mL)中的溶液中加入NaOH(1M，2mL)并且将混合物在rt下搅拌2天。将反应通过加入1N HCl来酸化至pH 3～4，蒸发至干并冻干，以得到呈浅棕色粉末的2-氨基-4-异丙氧基嘧啶-5-羧酸(314mg，100％)，1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ:1.39(d,6H),5.51(quin,1H),8.60(s,1H)。
制备373：2-氨基-4-异丙氧基-N-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)嘧啶-5-羧酰胺
Figure BDA0003506518560002293
将HATU(100mg，0.263mmol)和DIPEA(129mg，1.0mmol)加入到2-氨基-4-异丙氧基嘧啶-5-羧酸(制备372，78.5mg，0.250mmol)和吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺(35.2mg，0.263mmol)在DMF(1.5mL)中的溶液中并且将混合物在rt下搅拌过夜。将反应蒸发至干并且将残余物用MeCN/EtOAc/水研磨。将固体通过过滤来收集并用水、MeCN和EtOAc洗涤，以得到呈黄色固体的2-氨基-4-异丙氧基-N-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)嘧啶-5-羧酰胺(58mg，74％)。LCMS m/z＝314.1[M+H]+。
制备374：2-氨基-4-异丙氧基-N-(6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)嘧啶-5-羧酰 胺
Figure BDA0003506518560002301
根据与制备373中所述的程序类似的程序，由2-氨基-4-异丙氧基嘧啶-5-羧酸(制备372)和6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺获得，呈棕色固体，173mg，70.5％产率。LCMS m/z＝328.1[M+H]+
制备375：7-(苄氧基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环 [2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺
Figure BDA0003506518560002302
向7-(苄氧基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸(制备308，3.0g，8.23mmol)在DMF(20mL)中的溶液中加入HATU(3.77g，9.88mmol)、DIPEA(3.19g，24.69mmol)和1-甲基吡唑-3-胺(879.2mg，9.05mmol)并且将混合物在rt下搅拌48h。将反应用H2O(100mL)稀释并用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机物用H2O(50mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中蒸发至干，以得到棕色固体。将固体从H2O(50mL)中结晶并且将沉淀物通过过滤来收集，用H2O洗涤并风干，以得到呈白色固体的7-(苄氧基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺(2.90g，77.0％)。LCMS m/z＝444.2[M+H]+
制备376：7-(苄氧基)-N-(1-(二氟甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-甲 基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺
Figure BDA0003506518560002311
使用针对制备375所述的类似方法，由7-(苄氧基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸(制备308)和3-氨基-1-(二氟甲基)吡啶-2-酮制备，呈白色固体(3.0g，72％)。LCMS m/z＝507.2[M+H]+
制备377：7-(苄氧基)-2-环丙基-N-(1-(二氟甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基) 咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺
Figure BDA0003506518560002312
根据制备375中所述的程序，由3-氨基-1-(二氟甲基)吡啶-2-酮和7-(苄氧基)-2-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸(制备300)获得，呈白色固体，2.65g，60％产率。LCMS m/z＝451.2[M+H]+。
制备378：7-(苄氧基)-2-环丙基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶- 6-羧酰胺
Figure BDA0003506518560002313
向7-(苄氧基)-2-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸(制备300，3.0g，9.73mmol)在二噁烷(100mL)中的溶液中加入CDI(1.89g，11.68mmol)和TEA(1.08g，10.7mmol)并且将所得反应混合物在90℃下搅拌4h。加入1-甲基吡唑-3-胺(1.04g，10.7mmol)并且将混合物在100℃下搅拌72h。将反应混合物在真空中蒸发至干，并且在冷却的情况下，用H2O(50mL)处理残余物。将所得沉淀物通过过滤来收集并用己烷洗涤，以得到7-(苄氧基)-2-环丙基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺(2.30g，56％)。LCMS m/z＝388.0[M+H]+。
制备379：7-(苄氧基)-2-环丙基-N-(2-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6- 羧酰胺
Figure BDA0003506518560002321
在-15℃下，将甲磺酰氯(40.8mg，0.357mmol)逐滴加入到7-(苄氧基)-2-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸(制备300，100mg，0.324mmol)和TEA(37.7mg，0.373mmol)在MeCN(5mL)中的溶液中。将反应混合物升温至0℃达0.5h，并且加入2-甲氧基吡啶-3-胺(60.4mg，0.487mmol)并在rt下搅拌48h。将反应混合物在真空中蒸发至干，以得到呈黄色油状物的7-(苄氧基)-2-环丙基-N-(2-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺(80mg，粗品)。LCMS m/z＝415.2[M+H]+
制备380：7-(苄氧基)-2-环丙基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6- 羧酰胺
Figure BDA0003506518560002322
在-15℃下，将甲磺酰氯(1.23g，10.70mmol)逐滴加入到7-(苄氧基)-2-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸(制备300，3.0g，9.73mmol)和TEA(1.13g，11.19mmol)在MeCN(50mL)中的溶液中。将反应混合物升温至0℃达0.5h，然后加入6-甲氧基吡啶-2-胺(2.42g，19.46mmol)。将反应在rt下搅拌72h，用H2O(50mL)稀释并用DCM(3×50mL)萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发至干。将残余物从EtOH/H2O(20mL/60mL)中结晶并且将固体通过过滤来收集并用水(20mL)洗涤，以得到呈白色固体的7-(苄氧基)-2-环丙基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺(2.10g，52.0％产率)。LCMS m/z＝415.0[M+H]+。
制备381：7-(苄氧基)-2-环丙基-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡 啶-6-羧酰胺
Figure BDA0003506518560002331
使用针对制备380所述的方法的类似方法，由7-(苄氧基)-2-环丙基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸(制备300)和6-(二氟甲基)吡啶-2-胺制备。LCMS m/z＝435.2[M+H]+。
制备382：8-(苄氧基)-2-环丙基-N-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)咪唑并 [1,2-a]吡嗪-6-羧酰胺
Figure BDA0003506518560002332
向3-氨基-1-甲基吡啶-2-酮(516.7mg，4.16mmol)、8-(苄氧基)-2-环丙基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-羧酸(制备340，1.03g，3.33mmol)在吡啶(11mL)中的溶液中加入
Figure BDA0003506518560002333
(6.36g，9.99mmol，50％EtOAc溶液)并且将反应加盖并在22℃下搅拌过夜。将混合物用EtOAc和水稀释并分离各层。将水层用EtOAc(5mL×3)萃取，将合并的有机层经MgSO4干燥并过滤。将滤液在真空中蒸发并且将残余物通过Isco自动纯化系统(0-50％在庚烷中的3:1EtOAc:EtOH)纯化，以得到呈灰白色固体的8-(苄氧基)-2-环丙基-N-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-羧酰胺(712mg，51.4％产率)。LCMS m/z＝416.2[M+H]+
制备383：7-(苄氧基)-6-溴-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶
Figure BDA0003506518560002341
向4-(芐氧基)-5-溴吡啶-2-胺氢溴酸盐(制备199A，20.0g，55.6mmol)和NaHCO3(14.5g，172mmol)在EtOH(280mL)中的溶液中加入2-溴-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙-1-酮(11.5g，55.6mmol)并且将反应在回流下加热16h。加入另外的2-溴-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙-1-酮(5.75g，27.8mmol)，并将反应在回流下再加热24h。将冷却的混合物通过
Figure BDA0003506518560002342
过滤，将滤液倒入庚烷(3.5L)，并将所得悬浮液在rt下搅拌1h。将混合物通过
Figure BDA0003506518560002343
过滤，并将滤液在真空中浓缩。将粗产物在TBME(70mL)中搅拌，将固体滤出，用少量TBME洗涤并在真空中干燥，以得到呈黄色固体的7-(苄氧基)-6-溴-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(16.4g，76％)。
制备384：7-(苄氧基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸甲酯
Figure BDA0003506518560002344
将7-(苄氧基)-6-溴-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(制备383，11.0g，28.4mmol)、PPh3(1.07g，4.06mmol)、Pd(OAc)2(740mg，3.29mmol)、TEA(11.0mL，78.7mmol)在MeOH(160mL)中的混合物在高压釜中用CO(5×10巴)冲洗。将高压釜中充入CO(10巴)，并在120℃下加热3h。将高压釜冷却至50℃，并再充入CO(10.0巴)并在120℃下再搅拌17h。将冷却的混合物在真空中浓缩，将残余物悬浮在DCM(250mL)中并通过
Figure BDA0003506518560002351
过滤，用DCM(2×20mL)洗涤。将滤液用饱和的水性NH4Cl(150mL)洗涤，将水层用DCM(3×50mL)萃取，将有机层合并经Na2SO4干燥。将残余物通过用DCM/MeOH洗脱的使用自动化纯化系统的硅胶柱色谱法纯化，以得到7-(苄氧基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸甲酯(6.24g，47.0％)。LCMS m/z＝367.2[M+H]+
制备385：7-羟基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2- a]吡啶-6-羧酰胺
Figure BDA0003506518560002352
部分A：在-78℃、Ar下，将nBuLi(5.8mL，在己烷中2.5M)加入到6-甲氧基吡啶-2-胺(2.03g，16mmol)在THF(100mL)中的溶液中，并且将所得深棕色溶液在相同温度下搅拌30min。经由注射器加入7-(苄氧基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸甲酯(制备384，2.40g，6.5mmol)在THF(25mL)中的溶液并且将溶液在rt下搅拌过夜。将反应用NH4Cl溶液(50mL)淬灭，并且将有机相分离并在真空中蒸发至干。将残余物从EtOAc/Hex中重结晶，以得到7-(苄氧基)-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺(2.2g，73％)。
部分B：将Pd/C(在碳上5％，72mg)加入到7-(苄氧基)-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺(2.2g，4.8mmol)在MeOH(100mL)中的溶液中。将反应混合物去氧并用H2饱和，然后在rt下搅拌4h。将反应混合物在真空中蒸发至干，并且将残余物溶于热DMF(100mL)中。通过过滤移除催化剂，并且将滤液在真空中蒸发至干。将残余物用MeOH(50mL)、水(150mL)洗涤并干燥，以得到7-羟基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺(0.56g，31.6％)。LCMS m/z＝369.0[M+H]+
制备386：N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-7-羟基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并 [1,2-a]吡啶-6-羧酰胺
Figure BDA0003506518560002361
使用与针对制备385所述的方法类似的2步法，由7-(苄氧基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸甲酯(制备384)和6-(二氟甲基)吡啶-2-胺制备。LCMS m/z＝389.2[M+H]+。
制备387：7-羟基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己- 4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺
Figure BDA0003506518560002362
向7-(苄氧基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺(制备375，2.90g，6.54mmol)在MeOH(300mL)中的溶液中加入Pd/C(348mg，10％纯度)，并且将反应混合物在rt、H2气氛下搅拌6h。通过过滤去除固体并且将滤液在真空中蒸发至干，以得到呈黄色固体的7-羟基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺(2.25g，97％)。LCMS m/z＝354.2[M+H]+
制备388至393
以下化合物根据与制备384中所述的程序类似的程序，由适当的苄酯制备。
Figure BDA0003506518560002371
Figure BDA0003506518560002381
制备394：2-环丙基-8-羟基-N-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1, 2-a]吡嗪-6-羧酰胺
Figure BDA0003506518560002382
将在装填有Pd/C(182.0mg，0.171mmol)的压力容器中的8-(苄氧基)-2-环丙基-N-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-羧酰胺(制备382，712mg，1.71mmol)在THF(8mL)和MeOH(8mL)中的溶液在rt、15psi H2下搅拌3h。将混合物过滤，干燥，再溶解在MeOH/THF中，加入另外的Pd/C，并且将反应在30psi H2下搅拌过夜。将混合物过滤，通过用MeOH洗涤，将滤液在减压下蒸发，以得到呈灰白色固体的2-环丙基-8-羟基-N-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-羧酰胺(486.8mg，87.5％产率)。LCMS m/z＝326.1[M+H]+
制备395：外消旋-(R)-4-(仲丁氧基)嘧啶-2-胺
Figure BDA0003506518560002383
在0℃、N2下，向外消旋-(R)-丁-2-醇(6.87g，92.64mmol，8.48mL，4.0当量)在THF(100.00mL)中的溶液中加入氢化钠(3.71g，92.64mmol，60％纯度，4.0当量)。将混合物在0℃下搅拌30min。向反应混合物中加入4-氯嘧啶-2-胺(3.00g，23.16mmol，1.0当量)。将混合物在60℃下搅拌14小时。将反应用水(40mL)淬灭。在真空下蒸发THF，以得到残余物。将残余物用水(80mL)稀释，用EtOAc(70mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(60mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空下蒸发。将残余物通过Combi-Flash(PE:EA 3:1至0:1)纯化，以得到呈白色固体的外消旋-(R)-4-(仲丁氧基)嘧啶-2-胺(2.90g，67.40％产率)。LCMS:m/z＝168.3[M+H]+。1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ:0.94(t,J＝7.6Hz,3H),1.29(d,J＝6.0Hz,3H),1.65-1.58(m,1H),1.76-1.66(m,1H),4.88(brs,2H),5.12-5.07(m,1H),6.04(d,J＝6.0Hz,1H),7.99(d,J＝5.6Hz,1H)。
制备396：外消旋-(R)-4-(仲丁氧基)-5-碘嘧啶-2-胺
Figure BDA0003506518560002391
在0℃下，向外消旋-(R)-4-(仲丁氧基)嘧啶-2-胺(2.90g，17.34mmol，1.0当量)在DCM(80.00mL)中的溶液中加入NIS(4.71g，20.93mmol，1.0当量)。将混合物在20℃下搅拌14小时。LCMS显示获得了48.5％的所期望产物并且剩余50.0％的起始材料。在0℃下，向反应中加入NIS(1.95g，8.67mmol，0.5当量)。将反应在20℃下再搅拌5小时。将反应用饱和的水性Na2SO3(30mL)淬灭并且将其用EtOAc(40mL×2)萃取，经Na2SO4，干燥，过滤；在真空下浓缩。将残余物通过Combi-Flash(PE:EA 3:1至0:1)纯化，以得到呈黄色固体的外消旋-(R)-4-(仲丁氧基)-5-碘嘧啶-2-胺(3.00g，53.11％产率)。LCMS:m/z＝294.2[M+H]+。1H NMR:(500MHz,CDCl3)δ:0.97(t,J＝7.5Hz,3H),1.32(d,J＝6.5Hz,3H),1.71-1.63(m,1H),1.78-1.71(m,1H),4.91(brs,2H),5.15-5.10(m,1H),8.24(s,1H)。
制备397：外消旋-(R)-7-(仲丁氧基)-6-碘-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4- 基)咪唑并[1,2-a]嘧啶
Figure BDA0003506518560002392
在20℃下，向外消旋-(R)-4-(仲丁氧基)-5-碘嘧啶-2-胺(300.0mg，1.02mmol，1.0当量)在叔丁醇(10.00mL)中的溶液中加入NaHCO3(171.4mg，2.04mmol，2.0当量)和2-溴-1-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)乙-1-酮(300mg，1.37mmol，1.34当量)。将反应在90℃下搅拌14小时。在真空下蒸发反应。将残余物通过Combi-Flash(PE:EA 3:1至1:1)纯化，以得到呈黄色固体的外消旋-(R)-7-(仲丁氧基)-6-碘-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶(270mg，57.6％产率)。LCMS:m/z＝414.1[M+H]+。1H NMR:(500MHz,CDCl3)δ:0.99(t,J＝7.5Hz,3H),1.39(d,J＝6.5Hz,3H),1.52(s,3H),1.76-1.69(m,1H),1.84-1.76(m,1H),1.93-1.91(m,2H),2.05-2.10(m,2H),4.04(s,2H),5.38-5.33(m,1H),7.07(s,1H),8.46(s,1H)。
制备398：外消旋-(R)-7-(仲丁氧基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪 唑并[1,2-a]嘧啶-6-羧酸甲酯
Figure BDA0003506518560002401
在20℃、氩气下，向外消旋-(R)-7-(仲丁氧基)-6-碘-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶(270mg，653μmol，1.0当量)在MeOH(15.00mL)中的溶液中加入TEA(661.1mg，6.53mmol，910.6μL，10.0当量)和Pd(dppf)Cl2(47.8mg，65.3μmol，0.1当量)。将混合物在80℃、一氧化碳(50psi)下搅拌14小时。在真空下蒸发反应，以得到残余物。将残余物通过Combi-Flash(PE:EtOAc 3:1至1:1)纯化，以得到呈黄色固体的外消旋-(R)-7-(仲丁氧基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-羧酸甲酯(170mg，67.8％产率)。LCMS:m/z＝346.3[M+H]+。1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ:0.99(t,J＝7.2Hz,3H),1.40(d,J＝6.4Hz,3H),1.53(s,3H),1.78-1.69(m,1H),1.87-1.79(m,1H),1.94-1.92(m,2H),2.11-2.08(m,2H),3.92(s,3H),4.05(s,2H),5.49-5.44(m,1H),7.16(s,1H),8.84(s,1H)。
制备399：外消旋-(R)-7-(仲丁氧基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪 唑并[1,2-a]嘧啶-6-羧酸
Figure BDA0003506518560002411
在20℃下，向外消旋-(R)-7-(仲丁氧基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-羧酸甲酯(170mg，492μmol，1.0当量)在MeOH(2mL)和水(2mL)中的溶液中加入NaOH(39.4mg，984μmol，2.0当量)。将反应在20℃下搅拌14小时。在真空下蒸发MeOH。将混合物用水性KHSO4酸化至pH<7并在真空下蒸发，以得到呈白色固体的外消旋-(R)-7-(仲丁氧基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-羧酸(150mg，82.8％产率)。LCMS:m/z＝332.3[M+H]+。1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ:0.93(t,J＝7.6Hz,3H),1.29(d,J＝6.0Hz,3H),1.41(s,3H),1.69-1.61(m,2H),1.75-1.70(m,2H),1.96-1.95(m,2H),3.84(s,2H),5.19-5.13(m,1H),7.50(s,1H),8.94(s,1H)。
制备400：外消旋-(R)-7-(仲丁氧基)-2-(1-(氟甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己-4- 基)-6-碘咪唑并[1,2-a]嘧啶
Figure BDA0003506518560002412
在20℃下，向外消旋-(R)-4-(仲丁氧基)-5-碘嘧啶-2-胺(制备396；200mg，682μmol，1.0当量)在叔丁醇(10.00mL)中的溶液中加入NaHCO3(114.65mg，1.36mmol，2.0当量)和2-溴-1-(1-(氟甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)乙-1-酮(制备166；200mg，844μmol，1.24当量)。将反应在90℃下搅拌14小时。在真空下蒸发反应。将残余物通过Comb-Flash(PE:EA 3:1至1:1)纯化，以得到呈黄色固体的外消旋-(R)-7-(仲丁氧基)-2-(1-(氟甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-6-碘咪唑并[1,2-a]嘧啶(160mg，48.9％产率)。LCMS:m/z＝432.1[M+H]+。1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ:0.99(t,J＝7.6Hz,3H),1.39(d,J＝6.4Hz,3H),1.76-1.68(m,1H),1.85-1.78(m,1H),2.04-2.02(m,2H),2.24-2.22(m,2H),4.11(s,2H),4.75-4.63(m,2H),5.38-5.33(m,1H),7.11(s,1H),8.48(s,1H)。
制备401：外消旋-(R)-7-(仲丁氧基)-2-(1-(氟甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己-4- 基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-羧酸甲酯
Figure BDA0003506518560002421
在20℃、氩气下，向外消旋-(R)-7-(仲丁氧基)-2-(1-(氟甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-6-碘咪唑并[1,2-a]嘧啶(制备400，160mg，371μmol，1.0当量)在MeOH(10.00mL)中的溶液中加入TEA(375.4mg，3.71mmol，517.1μL，10.0当量)和Pd(dppf)Cl2(27.1mg，37.1μmol，0.1当量)。将混合物在80℃、一氧化碳(50psi)下搅拌14小时。在真空下蒸发反应，以得到残余物。将残余物通过Combi-Flash(PE:EtOAc3:1至1:1)纯化，以得到呈黄色固体的外消旋-(R)-7-(仲丁氧基)-2-(1-(氟甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-羧酸甲酯(110mg，73.4％产率)。LCMS:m/z＝364.2[M+H]+。1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ:1.00(t,J＝7.6Hz,3H),1.41(d,J＝6.0Hz,3H),1.78-1.69(m,1H),1.87-1.78(m,1H),2.04-2.02(m,2H),2.26-2.24(m,2H),3.93(s,3H),4.13(s,2H),4.76-4.63(m,2H),5.50-5.44(m,1H),7.20(s,1H),8.85(s,1H)。
制备402：外消旋-(R)-7-(仲丁氧基)-2-(1-(氟甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己-4- 基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-羧酸
Figure BDA0003506518560002431
在20℃下，向外消旋-(R)-7-(仲丁氧基)-2-(1-(氟甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-羧酸甲酯(110.0mg，302.7μmol，1.0当量)在MeOH(3mL)和水(3mL)中的溶液中加入NaOH(24.2mg，605μmol，2.0当量)。将反应在20℃下搅拌14小时。在真空下蒸发MeOH。将混合物加入水性KHSO4至pH<7并在真空下蒸发，以得到呈白色固体的外消旋-(R)-7-(仲丁氧基)-2-(1-(氟甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-羧酸(90mg，76％产率，90％)。LCMS:m/z＝350.2[M+H]+。1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ:0.93(t,J＝7.2Hz,3H),1.29(d,J＝6.4Hz,3H),1.72-1.60(m,2H),1.82-1.80(m,2H),2.11-2.09(m,2H),3.92(s,2H),4.75-4.62(m,2H),5.18-5.12(m,1H),7.53(s,1H),8.84(s,1H)。
制剂403：外消旋-2-((1R,5R)-2,6-二氧杂双环[3.2.1]辛-1-基)-7-异丙氧基咪 唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸异丙酯
Figure BDA0003506518560002432
向6-氨基-4-异丙氧基烟酸异丙酯(制备182；100.0mg，0.4197mmol，1.0当量)和外消旋-1-((1R,5S)-2,6-二氧杂双环[3.2.1]辛-1-基)-2-溴乙-1-酮(118.4mg，0.5036mmol，1.2当量)在t-BuOH(5.00mL)中的溶液中加入NaHCO3(70.5mg，0.839mmol，2.0当量)。将混合物在90℃下搅拌16h。浓缩反应混合物，以得到残余物。将残余物通过combi-flash(PE/EA＝1/1)纯化，以得到呈黄色油状物的外消旋-2-((1R,5R)-2,6-二氧杂双环[3.2.1]辛-1-基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸异丙酯(220.0mg，粗品)。1H NMR:(500MHz,CDCl3)δ:1.37(d,J＝6.0Hz,6H),1.42(d,J＝6.5Hz,6H),1.65-1.53(m,2H),1.80-1.73(m,1H),1.89-1.80(m,1H),4.13(q,J＝7.0Hz,1H),4.26-4.18(m,2H),4.37(d,J＝9.5Hz,1H),4.67-4.57(m,1H),4.75(t,J＝6.0Hz,1H),5.25(t,J＝6.0Hz,1H),6.87(s,1H),7.43(s,1H),8.53(s,1H)。
制备404：外消旋-2-((1R,5R)-2,6-二氧杂双环[3.2.1]辛-1-基)-7-异丙氧基咪 唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸
Figure BDA0003506518560002441
向外消旋-2-((1R,5R)-2,6-二氧杂双环[3.2.1]辛-1-基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸异丙酯(220.0mg，粗品)在MeOH(1.00mL)和水(1.00mL)中的溶液中加入NaOH(70.5mg，1.76mmol，3.0当量)。将混合物在20℃下搅拌16h。将混合物通过HCl水溶液(1M)调整至pH＝3并在真空中浓缩，以得到呈黄色固体的外消旋-2-((1R,5R)-2,6-二氧杂双环[3.2.1]辛-1-基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸(320.0mg，粗品)。LCMS:m/z＝332.9[M+H]+。
制备405：外消旋-2-((1R,5R)-2,6-二氧杂双环[3.2.1]辛-1-基)-6-碘-7-异丙氧 基咪唑并[1,2-a]嘧啶
Figure BDA0003506518560002442
向5-碘-4-异丙氧基-嘧啶-2-胺(制备196；200.0mg，716.6μmol)和2-溴-1-(4,7-二氧杂双环[3.2.1]辛-5-基)乙酮(200.5mg，852.8μmol)在t-BuOH(10.00mL)中的混合物中加入NaHCO3(120.4mg，1.43mmol，55.8μL)。将混合物在100℃下搅拌16h。将混合物在真空中浓缩以得到残余物，将其通过Combi Flash(PE/EtOAc＝1/1)纯化，以得到呈白色固体的2-(4,7-二氧杂双环[3.2.1]辛-5-基)-6-碘-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]嘧啶(270mg，88.9％产率)。LCMS:m/z＝416.1[M+H]+。1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ:1.43(d,J＝6.0Hz,6H),1.85-1.77(m,2H),1.97(d,J＝11.6Hz,1H),2.64-2.62(m,1H),4.28-4.05(m,4H),4.74-4.72(m,1H),5.54-5.49(m,1H),7.26(s,1H),8.47(s,1H)。
制备406：外消旋-2-((1R,5R)-2,6-二氧杂双环[3.2.1]辛-1-基)-7-异丙氧基咪 唑并[1,2-a]嘧啶-6-羧酸甲酯
Figure BDA0003506518560002451
向2-(4,7-二氧杂双环[3.2.1]辛-5-基)-6-碘-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]嘧啶(270.0mg，650.2μmol)在MeOH(10.00mL)中的溶液中加入TEA(658.0mg，6.50mmol，901.3μL)和Pd(dppf)Cl2(47.6mg，65.0μmol)。将混合物用CO除气3次，并将其在80℃、CO(50psi)下搅拌16h。将混合物在真空中浓缩以得到残余物，将其通过Combi Flash(PE/EtOAc＝1/1)纯化，以得到呈棕色固体的2-(4,7-二氧杂双环[3.2.1]辛-5-基)-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-羧酸甲酯(175.0mg，75.9％产率)。LCMS:m/z＝348.3[M+H]+。1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ:1.43(d,J＝6.0Hz,6H),1.83-1.77(m,2H),1.96(d,J＝11.6Hz,1H),2.65-2.61(m,1H),3.91(s,3H),4.09-4.07(m,1H),4.31-4.20(m,3H),4.75-4.72(m,1H),5.63-5.59(m,1H),7.35(s,1H),8.84(s,1H)。
制备407：外消旋-2-((1R,5R)-2,6-二氧杂双环[3.2.1]辛-1-基)-7-异丙氧基咪 唑并[1,2-a]嘧啶-6-羧酸
Figure BDA0003506518560002452
向外消旋-2-((1R,5R)-2,6-二氧杂双环[3.2.1]辛-1-基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-羧酸甲酯(175.0mg，503.8μmol)在MeOH(3.00mL)和水(3.00mL)中的溶液中加入NaOH(60.5mg，1.51mmol，3.0当量)。将混合物在20℃下搅拌16h。将混合物通过HCl水溶液(1M)调整至pH＝3并在真空中浓缩以得到残余物，将其从水中重结晶，通过冻干来干燥，以得到呈棕色固体的外消旋-2-((1R,5R)-2,6-二氧杂双环[3.2.1]辛-1-基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-羧酸(160.0mg，92.4％产率)。LCMS:m/z＝333.9[M+H]+。
制备408：5-溴-4-环丁氧基嘧啶-2-胺
Figure BDA0003506518560002461
在10℃下，向4-环丁氧基嘧啶-2-胺(制备175；28.0g，170mmol)在CHCl3(300mL)中的溶液中分批加入NBS(30.3g，170mmol)。将所得混合物在r.t.下搅拌2h并用水稀释。将有机层用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中蒸发，以得到5-溴-4-环丁氧基嘧啶-2-胺(37.2g，90％产率)。
制备409：2-氨基-4-环丁氧基嘧啶-5-羧酸甲酯
Figure BDA0003506518560002462
在室温下，向钢制反应釜中的搅拌的5-溴-4-环丁氧基嘧啶-2-胺(37.2g，152mmol)在MeOH(600mL)中的混合物中加入Pd(dppf)Cl2(2.49 g，0.3 mmol)、三乙胺(18.5g，183 mmol)，然后将钢制容器密闭。随后将CO气体吹扫至钢制反应釜中，并在120℃下继续搅拌18小时。使反应混合物升温至室温，通过硅藻土垫过滤。用过量甲醇洗涤硅藻土垫，并且在真空下浓缩滤液。将残余物用水洗涤，用MeOH冲洗并干燥，以得到2-氨基-4-环丁氧基嘧啶-5-羧酸甲酯(27.1g，80％产率)。
制备410：2-氨基-4-环丁氧基嘧啶-5-羧酸
Figure BDA0003506518560002471
向2-氨基-4-环丁氧基嘧啶-5-羧酸甲酯(10.7g，47.8mmol)在MeOH中的悬浮液中加入NaOH水溶液(2.87g，71.7mmol，在50mL水中)。将混合物加热至50℃并搅拌5h。反应完成后，将混合物浓缩。将残余物用水稀释并用柠檬酸酸化。将沉淀的固体收集，用水洗涤，用MeOH冲洗并干燥，以得到2-氨基-4-环丁氧基嘧啶-5-羧酸(6.3g，63％)。
制备411：2-氨基-4-环丁氧基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-5-羧酰胺
Figure BDA0003506518560002472
将2-氨基-4-环丁氧基嘧啶-5-羧酸(制备410；0.599g，2.90mmol)、1-甲基-1H-吡唑-3-胺(0.253g，2.60mmol)和3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-醇(0.389 g，2.90 mmol)混合在DMA(4mL)中，并将反应混合物在-10℃下搅拌10min。然后加入EDCE(0.485g，3.10mmol)，并将所得混合物在r.t.下搅拌过夜。完成后，将混合物倒入水中。将沉淀的固体通过过滤来收集，用水洗涤并在真空中干燥，以得到氨基-4-环丁氧基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-5-羧酰胺(0.355g，47.0％产量)。LCMS:m/z＝289.0[M+H]+。
实施例的制备
实施例1：7-甲氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-N-(2-吡啶基)咪唑 并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺
Figure BDA0003506518560002481
将PrCN/甲苯的1:1混合物(2mL)加入到含有6-氨基-4-甲氧基-N-(吡啶-2-基)烟酰胺三氟乙酸盐(制备93，104mg，0.128mmol)、2-氯-1-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)乙-1-酮(制备6，33.5mg，0.192mmol)和NaHCO3(107mg，1.28mmol)的小瓶中。将小瓶密封并在100℃下加热18h。将冷却的反应混合物通过
Figure BDA0003506518560002482
垫过滤并且将滤液在真空中蒸发至干。将残余物通过制备型HPLC(SunFire C18柱，60mL/min流速，MeCN/H2O/0.1％TFA；梯度(有机％)：10-70)纯化，以得到呈白色固体的7-甲氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-N-(2-吡啶基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺(8.2mg，17％产率)。LCMS m/z＝365[M+H]+；1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ:1.45-1.59(m,3H),1.90(dd,2H),2.09-2.18(m,2H),3.96-4.07(m,2H),4.18(s,3H),7.02(s,1H),7.14-7.25(m,1H),7.72(s,1H),7.88(ddd,1H),8.31-8.41(m,2H),9.11(s,1H)。
实施例2-49
以与针对实施例1所述的方式类似的方式，使用在PrCN/甲苯(1:1)中的6-氨基-4-甲氧基-N-(吡啶-2-基)烟酰胺三氟乙酸盐(制备93)(胺A)、在PrCN/二噁烷中的6-氨基-4-甲氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)烟酰胺三氟乙酸盐(制备95)(胺B)、在EtOH中的6-氨基-4-甲氧基-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)烟酰胺(制备92)(胺C)或在EtOH中的6-氨基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)烟酰胺三氟乙酸盐(制备97)(胺D)、6-氨基-N-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-4-甲氧基烟酰胺三氟乙酸盐(制备96，胺E)、6-氨基-N-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)烟酰胺三氟乙酸盐(制备98，胺F)和如下表中所示的适当的酮制备标题化合物。通过制备型HPLC(SunFire C18柱，60mL/min流速，MeCN/H2O/0.1％TFA；梯度(有机％)：0-100％，针对个别分离进行优化)纯化化合物。
Figure BDA0003506518560002491
Figure BDA0003506518560002501
Figure BDA0003506518560002511
Figure BDA0003506518560002521
Figure BDA0003506518560002531
Figure BDA0003506518560002541
Figure BDA0003506518560002551
Figure BDA0003506518560002561
Figure BDA0003506518560002571
Figure BDA0003506518560002581
Figure BDA0003506518560002591
Figure BDA0003506518560002601
实施例50和51；手性SFC：(S)-7-甲氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2-((四氢呋喃- 3-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺和(R)-7-甲氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2- ((四氢呋喃-3-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺
Figure BDA0003506518560002602
(S)-7-甲氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2-((四氢呋喃-3-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺和(R)-7-甲氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2-((四氢呋喃-3-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺从实施例24的手性SFC(CHIRALPAK IA 30x250mm，5μm；在CO2中的40％MeOH w/0.1％DEA)纯化获得。
实施例50；峰1：(S)-7-甲氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2-((四氢呋喃-3-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺，3.0mg。LCMS m/z＝383[M+H]+；1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ:1.65-1.79(m,1H),2.05-2.20(m,1H),2.65-2.78(m,1H),2.78-2.86(m,2H),3.54(dd,1H),3.74-3.84(m,1H),3.84-3.97(m,5H),4.14(s,3H),6.58(d,1H),7.00(s,1H),7.57-7.75(m,2H),7.85(d,1H),9.03(s,1H)。
实施例51；峰2：(S)-7-甲氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2-((四氢呋喃-3-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺，3.6mg。LCMS m/z＝383[M+H]+；1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ:1.68-1.79(m,1H),2.04-2.19(m,1H),2.67-2.78(m,1H),2.78-2.86(m,2H),3.48-3.60(m,1H),3.75-3.84(m,1H),3.87-3.98(m,5H),4.15(s,3H),6.51-6.63(m,1H),7.00(s,1H),7.57-7.74(m,2H),7.86(d,1H),9.03(s,1H)。
实施例52：N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-8-乙氧基-2-(四氢-2H-吡喃-3-基)咪唑 并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺
Figure BDA0003506518560002611
将
Figure BDA0003506518560002612
(在EtOAc中50wt.％)
Figure BDA0003506518560002613
(770mg，1.21mmol，50％纯度)和TEA(203.91mg，2.02mmol)加入到8-乙氧基-2-(四氢-2H-吡喃-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸(制备124，117mg，0.403mmol)和6-(二氟甲基)吡啶-2-胺(116.2mg，0.806mmol)在DMF(1mL)中的混合物中并在rt下搅拌16h。将反应用水稀释，用EtOAc萃取，干燥(Na2SO4)并在真空中蒸发至干。将残余物通过快速色谱法(EtOH/EtOAc；0-30％)纯化，以得到N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-8-乙氧基-2-(四氢-2H-吡喃-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺(85mg，51％)。LCMS 417[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:1.46(t,3H),1.61-1.69(m,2H),1.74-1.85(m,1H),2.05-2.12(m,1H),2.91-2.99(m,1H),3.37-3.47(m,3H),3.82-3.88(m,1H),3.99-4.04(m,1H),4.29(q,2H),6.90(t,1H),7.18(d,1H),7.48(d,1H),7.84(s,1H),7.83-7.85(m,1H),8.06(t,1H),8.33(d,1H),8.93(d,1H),11.12(s,1H)，
实施例53：8-乙氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2-(四氢-2H-吡喃-3-基)咪唑并 [1,2-a]吡啶-6-羧酰胺
Figure BDA0003506518560002621
以与针对实施例52所述的方式类似的方式由8-乙氧基-2-(四氢-2H-吡喃-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸(制备124)和6-甲氧基吡啶-2-胺制备标题化合物。将处理后的残余物通过HPLC(Waters XSelect CSH Prep C18 5μm OBD 30x50mm；5-55％MeCN/H2O+NH4OH)纯化，以得到呈无色玻璃状物的8-乙氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2-(四氢-2H-吡喃-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺(2mg，1.5％)。LCMS＝397[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:1.46(t,3H),1.60-1.71(m,2H),1.74-1.85(m,1H),2.05-2.12(m,1H),2.90-3.00(m,1H),3.39-3.49(m,2H),3.82-3.89(m,1H),3.90(s,3H),3.98-4.06(m,1H),4.28(q,2H),6.60(dd,1H),7.10(d,1H),7.72-7.79(m,2H),7.84(s,1H),8.89(d,1H),10.55(s,1H)。
实施例54和55：(S)-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-8-乙氧基-2-(四氢-2H-吡喃- 3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺和(R)-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-8-乙氧基-2-(四 氢-2H-吡喃-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺
Figure BDA0003506518560002622
[绝对立体化学被随意指定]
(S)-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-8-乙氧基-2-(四氢-2H-吡喃-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺和(R)-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-8-乙氧基-2-(四氢-2H-吡喃-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺通过N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-8-乙氧基-2-(四氢-2H-吡喃-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺(实施例52)的SFC分离(CHIRALPAK IB 30x250mm，5μm；在CO2中的30％EtOH+0.1％DEA)来制备。
峰1。LCMS＝417[M+H]+；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:1.45(t,3H),1.61-1.69(m,2H),1.73-1.85(m,1H),2.04-2.11(m,1H),2.52-2.55(m,1H),2.89-2.99(m,1H),3.15-3.19(m,1H),3.40-3.47(m,2H),3.82-3.89(m,1H),3.97-4.05(m,1H),4.29(q,2H),6.93(t,1H),7.18(d,1H),7.47(d,1H),7.84(s,1H),8.05(t,1H),8.33(d,1H),8.93(d,1H),11.12(s,1H)，
峰2。LCMS＝417[M+H]+；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:1.45(t,3H),1.59-1.71(m,2H),1.72-1.89(m,1H),2.03-2.13(m,1H),2.52-2.55(m,1H),2.90-3.00(m,1H),3.17(d,1H),3.37-3.50(m,3H),3.80-3.90(m,1H),3.97-4.06(m,1H),4.29(q,2H),6.93(t,1H),7.18(s,1H),7.47(d,1H),7.84(s,1H),8.05(t,1H),8.33(d,1H),8.93(d,1H),11.12(s,1H)。
实施例56：8-甲氧基-N-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1] 己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-羧酰胺
Figure BDA0003506518560002631
向微波反应小瓶中的8-甲氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-羧酸(制备132，15.5mg，0.041mmol)和2-甲氧基吡啶-3-胺(5.6mg，0.045mmol)的混合物中加入TEA(0.35mL，2.52mmol)，接着是
Figure BDA0003506518560002632
(在EtOAc中50wt.％)
Figure BDA0003506518560002633
(0.35mL，≥0.77mmol；50％纯度)，并且将混合物在100℃下用微波辐射加热30min。将反应混合物通过加入MeOH来淬灭，接着在EtOAc与H2O之间分配。萃取水相(EtOAc)并且将合并的有机物在真空中蒸发至干。将残余物通过用EtOAc洗脱的硅胶色谱法纯化，以得到呈灰白色固体的8-甲氧基-N-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-羧酰胺(8mg，40％)。LCMS＝396[M+H]+；1HNMR(400MHz,MeOH-d6)δ:1.17-1.33(m,1H),1.53(s,3H),1.86-1.96(m,2H),2.13-2.24(m,2H),4.06(s,2H),4.11(s,3H),4.33(s,3H),7.02(dd,1H),7.91(dd,1H),8.03(s,1H),8.71(dd,1H),8.86(s,1H)。
实施例57：7-甲氧基-N-(吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪 唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺
Figure BDA0003506518560002641
将7-甲氧基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸(制备75，50mg，0.181mmol)、CDI(29.3mg，0.181mmol)和DMF(1mL)的混合物在60℃下搅拌1h。在Ar下，加入吡唑并[1,5-a]吡啶-7-胺(22mg，0.165mmol)和tBuONa(47.4mg，0.494mmol)并且将小瓶密封并在60℃下搅拌4h。将反应在真空中蒸发至干并且将残余物溶解在DMSO(0.5mL)中并用AcOH(50μL)中和并通过制备型HPLC(Waters SunFire C18 19x100 5μm；H2O/MeOH；梯度(有机％)50-100)纯化，以得到7-甲氧基-N-(吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺(8mg，11.4％)。LCMS m/z＝392[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:1.68-1.80(m,2H),1.91-1.97(m,2H),2.86-2.95(m,1H),3.43-3.51(m,2H),3.92-3.98(m,2H),4.23-4.27(m,3H),6.56-6.61(m,1H),7.07-7.11(m,1H),7.21-7.29(m,1H),7.34-7.40(m,1H),7.61-7.66(m,1H),7.82-7.88(m,1H),7.94-8.00(m,1H),9.24-9.29(m,1H),12.01-12.06(m,1H)。
实施例58：N-(6-乙基吡啶-2-基)-2-(1-(氟甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)- 7-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺三氟乙酸盐
Figure BDA0003506518560002651
部分A：在rt下，将TFA(327μL，4.27mmol)一次性加入到装填有在DCM(4mL)中的(5-((6-乙基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-4-甲氧基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(制备86，159mg，0.427mmol)的小瓶中。将小瓶加盖并在rt下搅拌30min并在真空中蒸发至干，以得到6-氨基-N-(6-乙基-2-吡啶基)-4-甲氧基-吡啶-3-羧酰胺(400mg，98％产率，6TFA)，其未经进一步纯化即用于部分B中。
部分B：在rt下，向装填有部分A的化合物(70mg，0.181mmol，6TFA)、2-氯-1-(1-(氟甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)乙-1-酮(制备23，52.4mg，0.272mmol)和NaHCO3(152mg，1.81mmol)的小瓶中加入PrCN/甲苯的1:1混合物(2mL)。将小瓶密封并在100℃下加热18h，冷却，通过
Figure BDA0003506518560002652
垫过滤并在真空中蒸发至干。将残余物通过制备型HPLC(SunFire C18柱，60mL/min流速，MeCN/H2O/0.1％TFA；梯度(有机％)：10-70)纯化，以得到呈白色固体的N-(6-乙基吡啶-2-基)-2-(1-(氟甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-7-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺三氟乙酸盐(14.5mg，15％)。LCMS m/z＝411[M+H]+；1HNMR(500MHz,DMSO-d4)δ:1.15-1.31(m,3H),1.97(br d,2H),2.27-2.33(m,2H),2.71(q,2H),4.00-4.14(m,5H),4.64-4.73(m,1H),4.78(s,1H),7.10(d,1H),7.24(s,1H),7.80(t,1H),7.99-8.18(m,2H),9.11(s,1H),10.79(br s,1H)。
实施例59-62
标题化合物以与针对实施例58所述的方式类似的方式，使用如下表中所示的适当的卤甲基酮来制备：
通过制备型HPLC纯化：(SunFire C18柱，60mL/min流速，MeCN/H2O/0.1％TFA；梯度(有机％)：10-70)
Figure BDA0003506518560002661
Figure BDA0003506518560002671
实施例63：8-(二氟甲氧基)-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4- 基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺三氟乙酸盐
Figure BDA0003506518560002672
将6-氨基-5-(二氟甲氧基)-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)烟酰胺(制备138，100mg，0.302mmol)、2-溴-1-四氢吡喃-4-基-乙-1-酮(37mg，0.181mmol)和NaHCO3(76mg，0.908mmol)在MeCN(0.8mL)和甲苯(0.5mL)中的混合物在90℃下加热16h。在加入二氧化硅和MeOH之后，将混合物浓缩并通过反相HPLC(Waters SunFire制备型C18 5μmOBD19x100mm；MeCN/H2O+0.1％TFA：梯度(有机％)5-95)纯化，以得到8-(二氟甲氧基)-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺三氟乙酸盐(29.9mg，2％)。LCMS m/z＝439[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:1.68-1.78(m,2H),1.96(br dd,2H),3.01(tt,1H),3.49(td,2H),3.95(dt,2H),6.82-7.07(m,1H),7.47-7.67(m,3H),7.97(s,1H),8.08(t,1H),8.34(s,1H),9.23(d,1H),11.24(s,1H)。
实施例64和实施例65：N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-7-乙氧基-2-[[(3S)-四氢呋 喃-3-基]甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺和N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-7-乙氧基- 2-[[(3R)-四氢呋喃-3-基]甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺
Figure BDA0003506518560002673
部分1。
向7-乙氧基-2-((四氢呋喃-3-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸甲酯(制备64，170mg，0.559mmol)在MeOH(10mL)和水(3mL)中的溶液中加入NaOH(67mg，1.68mmol)。将混合物在10-15℃下搅拌12h。在减压下去除MeOH并且用水性HCl(1M)将水层酸化至pH 3。将混合物冻干，以得到呈黄色固体的7-乙氧基-2-((四氢呋喃-3-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸，其未经进一步纯化即用于部分2中
部分2。
将7-乙氧基-2-((四氢呋喃-3-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸(部分A)和6-(二氟甲基)吡啶-2-胺(130mg，0.899mmol)在
Figure BDA0003506518560002681
(在EtOAc中50wt.％)
Figure BDA0003506518560002682
(2mL，在EtOAc中50％)和TEA(14.4mmol，2.00mL)中的溶液在85℃下搅拌1h。将混合物用饱和的水性NaHCO3(50mL)稀释并用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的萃取物用盐水(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中蒸发至干并且将残余物通过制备型HPLC(Phenomenex Synergi C18 150x30mmx 4μm，MeCN/H2O+0.225％HCO2H；梯度(有机％)：0-100；针对个别分离优化梯度形状)来纯化。将残余物通过手性SFC色谱法(Diacel Chiralpak AD-H；250mm x 30mm x 5μm；0.1％NH4OH，在EtOH中；流速：60mL/min)纯化，以得到N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-7-乙氧基-2-[[(3S)-四氢呋喃-3-基]甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺和N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-7-乙氧基-2-[[(3R)-四氢呋喃-3-基]甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺：
峰1：实施例64，N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-7-乙氧基-2-[[(3S)-四氢呋喃-3-基]甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺，呈白色固体(24mg，10％)。LCMS m/z＝417[M+H]+；1H NMR(500MHz,MeOH-d4)δ:1.65(t,3H),1.35-1.40(m,1H),2.10-2.20(m,1H),2.60-2.70(m,1H),2.75-2.80(m,2H),3.50-3.55(m,1H),3.70-3.78(m,1H),3.80-3.90(m,2H),4.36(q,2H),6.50-6.80(m,2H),6.72(s,1H),7.44(d,1H)7.64(s,1H),7.99(t,1H),8.45(d,1H),9.08(s,1H)。
和
峰2：实施例65，N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-7-乙氧基-2-[[(3R)-四氢呋喃-3-基]甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺，呈白色固体(27mg，11％)。LCMS m/z＝417[M+H]+；1H NMR(500MHz,MeOH-d4)δ:1.65(d,3H),1.35-1.45(m,1H),2.10-2.20(m,1H),2.60-2.70(m,1H),2.75-2.80(m,2H),3.50-3.55(m,1H),3.70-3.78(m,1H),3.80-3.90(m,2H),4.36(q,2H),6.50-6.80(m,2H),6.72(s,1H),7.44(d,1H),7.64(s,1H),7.99(t,1H),8.45(d,1H),9.08(s,1H)。
实施例66-71。
标题化合物以与实施例65类似的方法，使用适当的酯和适当的胺以及使用下表中所示的条件的制备型SFC来制备。
Figure BDA0003506518560002691
Figure BDA0003506518560002701
实施例72-85
标题化合物以与实施例66类似的方法，使用适当的酯和胺以及使用下表中所示的条件的制备型HPLC而无需另外的SFC分离来制备。
Figure BDA0003506518560002711
Figure BDA0003506518560002721
Figure BDA0003506518560002731
Figure BDA0003506518560002741
Figure BDA0003506518560002751
Figure BDA0003506518560002761
实施例90：2-[1-(2,2-二氟乙基)氮杂环丁烷-3-基]-N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶 基]-7-乙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺
Figure BDA0003506518560002762
在15℃下，将1,1-二氟-2-碘乙烷(19.8mg，0.103mmol)加入到2-(氮杂环丁烷-3-基)-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-7-乙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺(制备100，20mg，0.051mmol)和K2CO3(14.3mg，0.103mmol)在MeCN(1mL)中的溶液中并且将混合物在80℃下搅拌1h。通过过滤去除固体，并且将滤液在真空中蒸发至干。将残余物通过制备型TLC(DCM/MeOH＝10/1)纯化，并且将所得残余物通过制备型HPLC(柱：Welch Xtimate C18150x30mm x 5μm；溶剂：MeCN-H2O(+10mM NH4HCO3)；梯度(有机％)35-65)纯化，以得到呈白色固体的2-[1-(2,2-二氟乙基)氮杂环丁烷-3-基]-N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-7-乙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺(4.4mg，19％)。LCMS m/z＝474[M+Na]+；1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ:1.65(t,3H),2.92-3.02(m,2H),3.48-3.56(m,2H),3.82-3.92(m,3H),4.34-4.40(m,2H),5.72-6.02(m,1H),6.46-6.75(m,1H),6.97(s,1H),7.43(d,1H),7.72(s,1H),7.96-8.01(m,1H),8.43(d,1H),9.07(s,1H)。
实施例91：N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-8-甲氧基-2-(1-甲氧基环丙基)咪唑并 [1,2-a]吡啶-6-羧酰胺。
Figure BDA0003506518560002771
在-80℃下，将n-BuLi(0.652mL，在己烷中2.5M)加入到在THF(15mL)中的6-(二氟甲基)吡啶-2-胺(235mg，1.63mmol)中。使混合物升温至-30℃，加入在THF(4mL)中的8-甲氧基-2-(1-甲氧基环丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸甲酯(制备62，187.5mg，0.542mmol)并且将混合物在-30℃下搅拌20min，然后在rt下搅拌过夜。将反应在真空中蒸发至干，并且将残余物用含有乙酸(98mg，1.63mmol)的水(10mL)稀释并用EtOAc(2×15mL)萃取。将合并的萃取物在真空中蒸发至干，并且将残余物通过制备型HPLC(SunFire 100*19mm 5μm；H2O-MeOH；58％)纯化，以得到N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-8-甲氧基-2-(1-甲氧基环丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺(29.8mg，14％产率)。LCMS m/z＝389(M+H)+；1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ:1.21(s,4H),3.40(s,3H),4.09(s,3H),6.66(t,1H),7.21(s,1H),7.44(d,1H),7.93(s,1H),7.99(t,1H),8.39(d,1H),8.78(s,1H)。
实施例92：N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-7-异丙氧基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪 唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺
Figure BDA0003506518560002781
在-78℃下，将n-BuLi(0.6mL，在己烷中2.5M)加入到在THF(3mL)中的6-(二氟甲基)吡啶-2-胺(100mg，0.7mmol)中，并将混合物搅拌30min，之后加入在THF(4mL)中的7-异丙氧基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸甲酯(制备59，53mg，0.2mmol)，并且将混合物在rt下搅拌过夜。将反应在真空中蒸发至干，并且将其通过制备型HPLC(SunFire 100*19mm 5μm；H2O-MeOH；58％)纯化，以得到N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-7-异丙氧基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺(10.4mg，12％产率)。LCMS m/z＝431(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.39-1.63(m,6H),1.75-1.89(m,2H),2.02(d,2H),2.87-3.00(m,1H),3.55(t,2H),4.06(d,2H),4.62-4.95(m,1H),6.47(t,1H),6.92(s,1H),7.28(s,1H),7.37(d,1H),7.86(t,1H),8.43(d,1H),9.00(s,1H),10.72(s,1H)。
实施例93：7-异丙氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并 [1,2-a]吡啶-6-羧酰胺
Figure BDA0003506518560002782
在-78℃下，将n-BuLi(0.4mL，在己烷中2.5M)加入到在THF(5mL)中的6-甲氧基吡啶-2-胺(156mg，0.491mmol)中，并将混合物搅拌30min，之后加入在THF(4mL)中的7-异丙氧基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸甲酯(制备59，100mg，0.3mmol)，并且将混合物在rt下搅拌过夜。将反应在真空中蒸发至干，并且将其通过制备型HPLC(XBridge C18 100x19mm，5μm，MeOH/H2O+0.1％NH4OH改性剂；梯度(有机％)0-100)纯化，以得到7-异丙氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺(24.4mg，12％产率)。LCMS m/z＝411[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.49(d,6H),1.59-1.73(m,2H),1.90(d,2H),2.82-2.97(m,1H),3.46(td,2H),3.83(s,3H),3.87-3.96(m,2H),4.89-5.15(m,1H),6.60(d,1H),7.17(s,1H),7.60-7.85(m,3H),9.17(s,1H),10.63(s,1H),
实施例94：2-(8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-异丙氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2- 基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺
Figure BDA0003506518560002791
在-78℃、Ar下，将n-BuLi(0.28mL，在己烷中2.5M)加入到在THF(40mL)中的6-甲氧基吡啶-2-胺(103mg，0.83mmol)中。将混合物在-78℃下搅拌30min，并加入2-(8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸甲酯(制备117，95mg，0.276mmol)在THF(10mL)中的溶液，并且将混合物在rt下搅拌过夜。将反应混合物用NH4Cl稀释，并且将有机相在真空中蒸发至干，并且将残余物通过制备型HPLC(XBridge C18100x19mm，5μm，梯度0-100％MeOH与H2O和0.1％NH4OH改性剂)纯化，以得到2-(8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-异丙氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺(86mg，71％产率)。LCMS m/z＝437[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.57(d,6H),1.64-1.96(m,6H),1.97-2.04(m,2H),3.15-3.25(m,1H),3.85(d,3H),4.48(br s,2H),4.74-4.86(m,1H),6.49(d,1H),6.88(s,1H),7.23(s,1H),7.59(dd,1H),7.85(d,1H),8.98(s,1H),10.50(s,1H)。
实施例95：2-(二氟甲基)-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-7-乙氧基咪唑并[1,2-a] 吡啶-6-羧酰胺。
Figure BDA0003506518560002801
部分A.在60℃下，将2-(二氟甲基)-7-乙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸甲酯(制备55，100mg，370μmol)和LiOH(17.7mg，0.74mmol)在THF(2mL)和H2O(2mL)中的混合物搅拌过夜。将反应混合物在真空中蒸发至干，并且将残余物溶解在H2O(5mL)中并用DCM(5mL)洗涤。将水层酸化至pH 4-5并蒸发至干，得到呈与LiCl的混合物的2-(二氟甲基)-7-乙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸，其未经进一步纯化即用于部分B中。LCMS m/z＝257[M+H]+
部分B.在70℃下，将2-(二氟甲基)-7-乙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸(部分A；120mg，0.468mmol)、6-(二氟甲基)吡啶-2-胺(67.5mg，0.468mmol)、2-氯-1-甲基-吡啶-1-鎓碘化物(239mg，0.937mmol)、TEA(142mg，1.41mmol)和MeCN(10mL)的混合物搅拌过夜。将反应混合物在真空中蒸发至干，用H2O稀释并用CHCl3(3×10mL)萃取。将合并的有机物干燥(Na2SO4)并在真空中蒸发至干，并且将残余物通过制备型HPLC(XBridge C18 100*19mm 5μm；NH4OH-MeOH/NH3；有机％：50-100)纯化，以得到2-(二氟甲基)-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-7-乙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺(8.4mg 4.7％)。LCMS＝m/z＝383[M+H]+；1HNMR(400MHz,MeOH-d4)δ:1.63(t,3H),4.27-4.47(m,2H),6.44-7.00(m,2H),7.06(s,1H),7.42(d,1H),7.98(t,1H),8.05(s,1H),8.40(d,1H),9.12(s,1H)。
实施例96：N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环 [2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺
Figure BDA0003506518560002811
将7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸(制备78，85mg，0.269mmol)、6-(二氟甲基)吡啶-2-胺(38.7mg，0.269mmol)、2-氯-1-甲基-吡啶-1-鎓碘化物(137.3mg，0.538mmol)和TEA(81.57mg，0.806mmol)在MeCN(2mL)中的混合物在70℃下加热过夜。将反应混合物在真空中蒸发至干，并且将残余物溶解在EtOAc(2mL)中并洗涤(NaHCO3，5mL)。将合并的有机物在真空中蒸发至干并通过HPLC(XBridgeC18 100x19mm，5μm，梯度0-100％MeOH与H2O和0.1％NH4OH改性剂)纯化，以得到N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺(45.1mg，38％产率)。LCMS m/z＝443[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.16-1.58(m,9H),1.75(dd,2H),1.99(dd,2H),3.88(s,2H),4.82-5.04(m,1H),6.89(t,1H),7.16(s,1H),7.47(d,1H),7.79(s,1H),8.07(t,1H),8.36(d,1H),9.10(s,1H),10.86(s,1H)。
实施例97：7-异丙氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1] 己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺
Figure BDA0003506518560002812
将7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸(制备78，85mg，0.269mmol)、6-甲氧基吡啶-2-胺(33.4mg，0.269mmol)、2-氯-1-甲基-吡啶-1-鎓碘化物(137.3mg，0.538mmol)和TEA(81.6mg，0.806mmol)在MeCN(2mL)中的混合物在70℃下加热过夜。将反应混合物在真空中蒸发至干，并且将残余物溶解在EtOAc(5mL)中并洗涤(NaHCO3，3mL)。将合并的有机物在真空中蒸发至干并通过HPLC(XBridge C18100x19mm，5μm，梯度0-100％MeOH与H2O和0.1％NH4OH改性剂)纯化，以得到7-异丙氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺(37mg，31％产率)。LCMS m/z＝423[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.42(s,3H),1.49(d,6H),1.73-1.78(m,2H),1.96-2.02(m,2H),3.83(s,3H),3.88(s,2H),4.93-5.06(m,1H),6.60(d,1H),7.19(s,1H),7.58-7.88(m,3H),9.17(s,1H),10.61(s,1H)。
实施例98：2-(1,1-二氟乙基)-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-7-异丙氧基咪唑并 [1,2-a]吡啶-6-羧酰胺
Figure BDA0003506518560002821
将2-(1,1-二氟乙基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸(制备77，350mg，1.23mmol)、6-(二氟甲基)吡啶-2-胺(177mg，1.23mmol)、2-氯-1-甲基-吡啶-1-鎓碘化物(628mg，2.46mmol)和TEA(373mg，3.69mmol)在MeCN(10mL)中的混合物在70℃下加热过夜。将反应混合物用H2O(20mL)稀释并用EtOAc(4×25mL)萃取。将合并的萃取物洗涤(50mL H2O和50mL盐水)，干燥(Na2SO4)，在真空中蒸发至干并且将残余物通过HPLC(XBridge C18100x19mm，5μm，梯度0-100％MeOH与H2O和0.1％NH4OH改性剂)纯化，以得到呈白色固体的2-(1,1-二氟乙基)-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺(77mg，15％)。LCMS m/z＝411[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.42(d,6H),2.01(t,3H),4.92-4.95(m,1H),6.88(t,1H),7.21(s,1H),7.46(d,1H),8.04-8.09(m,1H),8.15(s,1H),8.35(br.s,1H),9.13(s,1H),10.88(s,1H)。
实施例99-101
标题化合物以与针对实施例98所述的方式类似的方式，使用如下表中所示的适当的羧酸和胺来制备：
Figure BDA0003506518560002831
实施例102：N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-7-异丙氧基-2-(3-甲氧基丙基)咪唑并 [1,2-a]吡啶-6-羧酰胺
Figure BDA0003506518560002841
部分A.将NaOH(12.7mg，0.309mmol)在H2O(2mL)中的溶液加入到7-异丙氧基-2-(3-甲氧基丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸甲酯(制备61，73mg，0.237mmol)MeOH(3mL)中，并且将混合物在rt下搅拌24h。加入HCl(10M，0.31mL，0.31mmol)，并且将混合物蒸发至干并且未经任何纯化即用于部分B中。
部分B.将6-(二氟甲基)吡啶-2-胺(17.3mg，0.12mmol)、2-氯-1-甲基-吡啶-1-鎓碘化物(61.2mg，0.239mmol)和TEA(36.4mg，0.359mmol)加入到在MeCN(2mL)中的部分A的残余物中并且将混合物在70℃下搅拌过夜。将冷却的混合物蒸发至干，溶解在EtOAc(5mL)中，洗涤(水性NaHCO3，3mL)，干燥(Na2SO4)并在真空中蒸发至干。将残余物通过HPLC(XBridgeC18 100x19mm，5μm，梯度0-100％MeOH与H2O和0.1％NH4OH改性剂)纯化，以得到N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-7-异丙氧基-2-(3-甲氧基丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺(15mg，30％产率)。LCMS m/z＝419[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.44(d,6H),1.73-2.00(m,2H),2.66(t,2H),3.24(s,3H),3.37(t,2H),4.91-5.01(m,1H),6.89(t,1H),7.10(s,1H),7.47(d,1H),7.69(s,1H),8.07(t,1H),8.37(d,1H),9.10(s,1H),10.86(s,1H)。
实施例103：7-异丙氧基-2-(3-甲氧基丙基)-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)咪唑并[1, 2-a]吡啶-6-羧酰胺
Figure BDA0003506518560002842
7-异丙氧基-2-(3-甲氧基丙基)-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺以类似于实施例107的方式，使用7-异丙氧基-2-(3-甲氧基丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸甲酯(制备61)和6-甲氧基吡啶-2-胺来制备。LCMS m/z＝399[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.49(d,6H),1.79-2.00(m,2H),2.67(t,2H),3.24(s,3H),3.37(t,2H),3.84(s,3H),4.87-5.09(m,1H),6.60(d,1H),7.13(s,1H),7.50-7.92(m,3H),9.16(s,1H),10.63(s,1H)。
实施例104-116
标题化合物使用以下以100mg规模(产物)进行的方案平行制备。将适当的胺(1.0当量)和DIPEA(2.5当量+1.0当量/胺盐的每种酸当量)加入到7-甲氧基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸(制备75)(1.0当量)在无水MeCN(0.5mL)中的混合物中。将所得混合物搅拌5min，接着加入向山试剂(1.0当量)，并且将反应在100℃下搅拌6h。将所得混合物用MeOH(1.0mL)稀释并搅拌，直至观察到澄清溶液，过滤并且将滤液通过制备型HPLC(Waters SunFire C18 19x100mm 5μm；梯度混合物H2O-MeOH或H2O-MeCN作为流动相，如下表中所说明)纯化。
Figure BDA0003506518560002851
Figure BDA0003506518560002861
Figure BDA0003506518560002871
Figure BDA0003506518560002881
实施例117-203
标题化合物使用以下以100mg规模(产物)进行的方案平行制备。将适当的胺(1.0当量)加入到7-甲氧基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸(制备75，1.0当量)、EDC(1当量)和HOAt(1当量)在DMSO(0.5mL)中的混合物中。将所得混合物搅拌5min，接着加入TEA(1.1当量+1当量/胺盐的每种酸当量)。将反应混合物在rt下搅拌24h。在如通过LCMS所示，消耗了所有起始材料之后，将所得混合物过滤并且将滤液通过制备型HPLC(Waters SunFire C18 19x100mm 5μm；梯度混合物H2O-MeOH或H2O-MeCN作为流动相，如以下表中所说明)纯化，以得到标题化合物。
Figure BDA0003506518560002882
Figure BDA0003506518560002891
Figure BDA0003506518560002901
Figure BDA0003506518560002911
Figure BDA0003506518560002921
Figure BDA0003506518560002931
Figure BDA0003506518560002941
Figure BDA0003506518560002951
Figure BDA0003506518560002961
Figure BDA0003506518560002971
Figure BDA0003506518560002981
Figure BDA0003506518560002991
Figure BDA0003506518560003001
Figure BDA0003506518560003011
Figure BDA0003506518560003021
Figure BDA0003506518560003031
Figure BDA0003506518560003041
Figure BDA0003506518560003051
Figure BDA0003506518560003061
Figure BDA0003506518560003071
Figure BDA0003506518560003081
Figure BDA0003506518560003091
Figure BDA0003506518560003101
Figure BDA0003506518560003111
实施例204：7-甲氧基-N-(吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪 唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺
Figure BDA0003506518560003121
向8mL小瓶中的7-甲氧基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸(制备75，68.3mg，0.25mmol)和N-甲基-咪唑(60.9mg，0.74mmol)在MeCN(2mL)中的混合物中加入MsCl(28.3mg，0.25mmol)并且将混合物在50℃下搅拌30min。向所得混合物中加入吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺(36.1mg，0.25mmol)并且将小瓶密封并在100℃下搅拌6h。将反应混合物在真空中蒸发至干，并且将残余物溶解在DMSO(0.5mL)中并过滤。将滤液通过制备型HPLC(Waters SunFire C18 19*100 5μm柱；H2O-MeCN；有机％30-80)纯化，以得到7-甲氧基-N-(吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺(4mg，4％)。LCMS m/z＝405[M+H]+；
实施例205：N-色原烷-8-基-8-甲氧基-2-四氢吡喃-4-基-咪唑并[1,2-a]吡嗪-6- 羧酰胺三氟乙酸盐
Figure BDA0003506518560003122
在rt下，向2打兰小瓶中的8-甲氧基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-羧酸(制备74A和B，82mg，0.296mmol)、色原烷-8-胺(88.4mg，0.592mmol)和DIPEA(191mg，1.48mmol)在EtOAc(4mL)中的混合物中加入
Figure BDA0003506518560003123
(在EtOAc中50wt.％)
Figure BDA0003506518560003124
(529μL，0.888mmol，50％纯度)。将小瓶加盖并在22℃下搅拌过夜。将冷却的反应在EtOAc与H2O之间分配，并且将有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并在真空中蒸发至干。将残余物通过制备型HPLC(SunFire C18柱，60mL/min流速，MeCN/H2O/0.1％TFA；梯度(有机％)：10-70)纯化，以得到呈白色固体的N-色原烷-8-基-8-甲氧基-2-四氢吡喃-4-基-咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-羧酰胺三氟乙酸盐(7.8mg，6.5％)。LCMS m/z＝393[M+H]+；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:1.79-1.97(m,3H),2.06-2.16(m,5H),2.86(t,3H),3.02-3.32(m,11H),3.62(td,2H),4.09-4.19(m,2H),4.24-4.32(m,3H),4.32-4.39(m,2H),6.85-6.97(m,2H),7.57(s,1H),8.30-8.39(m,1H),8.72(s,1H),10.22(s,1H)。
实施例206和207：N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-8-甲氧基-2-四氢吡喃-4-基咪唑 并[1,2-a]吡嗪-6-羧酰胺三氟乙酸盐
Figure BDA0003506518560003131
和
N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-8-乙氧基-2-四氢吡喃-4-基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-羧酰胺三氟乙酸盐
Figure BDA0003506518560003132
部分A.在rt下，向2打兰小瓶中的8-甲氧基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-羧酸和8-羟基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-羧酸(制备74A和74B，68.4mg，0.247mmol)、6-(二氟甲基)吡啶-2-胺(53mg，0.370mmol)在吡啶(2mL)中的混合物中加入
Figure BDA0003506518560003133
(在EtOAc中50wt.％)
Figure BDA0003506518560003134
(785mg，1.23mmol，50％纯度)。将小瓶加盖并在加热器中在80℃下搅拌过夜。将冷却的混合物在EtOAc与H2O之间分配，并且将有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，在真空中蒸发至干并且将残余物通过制备型HPLC(SunFire C18柱，60mL/min流速，MeCN/H2O/0.1％TFA；梯度(有机％)：10-70)纯化，以得到呈白色固体的标题化合物(实施例206，N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-8-甲氧基-2-四氢吡喃-4-基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-羧酰胺三氟乙酸盐)(15mg，15％产率)和N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-8-羟基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-羧酰胺，其用于以下部分B中。LCMS m/z＝404[M+H]+；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:1.83-1.97(m,2H),2.12(br dd,2H),3.29(tt,1H),3.65(td,2H),4.09-4.22(m,2H),4.30-4.43(m,3H),6.48-6.76(m,1H),7.48-7.53(m,2H),7.61-7.66(m,1H),7.92-8.03(m,1H),8.53(d,1H),8.73-8.84(m,1H),9.96(s,1H)。
部分B.将小瓶中的N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-8-羟基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-羧酰胺(23.8mg，0.061mmol)、K2CO3(42.24mg，0.305mmol)和EtI(9.53mg，0.061mmol)在DMF(2mL)中的混合物加盖并在100℃下加热过夜。将混合物通过
Figure BDA0003506518560003142
垫过滤并且将滤液在真空中蒸发至干。将残余物通过质量定向的制备型HPLC(SunFire C18柱，60mL/min流速，MeCN/H2O/0.1％TFA；梯度(有机％)10-70)纯化，以得到N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-8-乙氧基-2-四氢吡喃-4-基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-羧酰胺三氟乙酸盐(实施例207，3.4mg，10.5％产率)。LCMS m/z＝418[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.59-1.70(m,3H),1.86(br d,2H),2.07-2.17(m,1H),3.26(br d,1H),3.57-3.68(m,2H),4.13(br d,2H),4.74-4.87(m,2H),6.44-6.79(m,1H),7.48(d,1H),7.58(s,1H),7.96(t,1H),8.50-8.59(m,1H),8.69-8.77(m,1H)。
实施例208-211
标题化合物以与针对实施例206和207所述的方式类似的方式，使用如下表中所示的适当的胺来制备：
Figure BDA0003506518560003141
Figure BDA0003506518560003151
实施例212：N-(5-氟-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-甲氧基-2-(四氢- 2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺三氟乙酸盐
Figure BDA0003506518560003161
在rt下，向2打兰小瓶中的7-甲氧基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸(制备75，150mg，0.543mmol)、3-氨基-5-氟-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(制备139，84.9mg，0.597mmol)在吡啶(2mL)中的混合物中加入
Figure BDA0003506518560003162
(在EtOAc中50wt.％)
Figure BDA0003506518560003163
(1.73g，2.71mmol，50％纯度)。将小瓶加盖并在22℃下搅拌过夜。将混合物用EtOAc和H2O稀释，并且将有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并在真空中蒸发至干。将残余物通过质量定向的制备型HPLC(Sunfire Prep C18 5μm 30x50mm；10％-70％MeCN/H2O+0.1％TFA)纯化，以得到呈白色固体的N-(5-氟-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-甲氧基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺三氟乙酸盐(9.1mg，4.2％)。LCMS m/z 401[M+H]+；1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ:1.69-1.81(m,2H),1.94(br d,2H),3.01-3.09(m,1H),3.46-3.54(m,2H),3.56(s,3H),3.97(br dd,2H),4.21(s,3H),7.21(s,1H),7.41(dd,1H),7.81(s,1H),8.46(d,1H),9.25(s,1H)。
实施例213-228.
标题化合物以与针对实施例212所述的方法类似的方法，使用如下表中所示的适当的羧酸和适当的胺来制备：
Figure BDA0003506518560003164
Figure BDA0003506518560003171
Figure BDA0003506518560003181
Figure BDA0003506518560003191
Figure BDA0003506518560003201
Figure BDA0003506518560003211
Figure BDA0003506518560003221
以下代码是指如实施例程序中所指定使用的制备型HPLC条件。适当时针对每个实施例对个别梯度进行优化。
Figure BDA0003506518560003231
实施例229：3-氯-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂 双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺
Figure BDA0003506518560003232
在0℃下，将1-氯吡咯烷-2,5-二酮(12.1mg，0.090mmol)加入到N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺(实施例96，40mg，0.090mmol)在THF(1mL)和EtOH(1mL)中的溶液中，并且将反应在rt下搅拌1.5h。将反应用饱和的水性NaHCO3淬灭，用EtOAc(3×)萃取并且将合并的有机物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并在真空中蒸发至干。将残余物通过制备型HPLC纯化，以得到3-氯-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺(15mg，34.8％)。LCMS m/z＝477.1[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:1.41(br d,6H),1.45(s,3H),1.82-1.91(m,2H),2.16(dd,2H),3.97(s,2H),4.93(spt,1H),6.79-7.01(m,1H),7.27(s,1H),7.49(d,1H),8.09(t,1H),8.37(br d,1H),8.67(s,1H),10.97(s,1H)。
实施例230：8-氟-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-N-(6- (三氟甲基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺三氟乙酸盐
Figure BDA0003506518560003241
将
Figure BDA0003506518560003242
(在EtOAc中50wt.％，171mg，0.269mmol)和TEA(45.4mg，0.449mmol)加入到8-氟-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸(制备127，30mg，0.090mmol)和6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(18.9mg，0.117mmol)在DMF(1mL)中的溶液中，并且将反应在50℃下搅拌过夜。将冷却的混合物通过制备型HPLC-B纯化，以得到8-氟-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺三氟乙酸盐。LCMS m/z＝479.0[M+H]+；1H NMR(500MHz,MeOH-d4)δ:1.48-1.57(m,10H),1.93(dd,2H),2.18(dd,2H),4.06(s,2H),7.60(d,1H),7.91(d,1H),8.05-8.15(m,1H),8.56(br d,1H),9.01(s,1H)。
实施例231：N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-8-甲氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环 [2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-羧酰胺
Figure BDA0003506518560003251
向8-甲氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-羧酸(制备132，27.5mg，0.082mmol)和6-(二氟甲基)吡啶-2-胺(17.7mg，0.098mmol，HCl)中加入TEA(0.4mL)和
Figure BDA0003506518560003252
(在EtOAc中50wt.％，567mg，0.885mmol，0.4mL)。将混合物在微波条件下、在100℃下加热45min。用MeOH淬灭反应，并将混合物在H2O与EtOAc之间分配。再萃取(×2)水层，并将合并的有机物蒸发至干，并且将残余物通过柱色谱法(SiO2，50-100％EtOAc/庚烷)纯化，以得到呈白色粉末的N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-8-甲氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-羧酰胺(24mg，70％)。LCMS m/z＝416.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ:1.41(s,3H),1.72-1.85(m,2H),2.00-2.13(m,2H),3.95(s,2H),4.24(s,3H),6.40-6.78(m,1H),7.36(d,1H),7.86-8.01(m,2H),8.41(d,1H),8.81(s,1H)。
实施例232-251.
标题化合物如下表中所示，由适当的羧酸和胺，使用与针对实施例231所述的方法类似的方法来制备。
Figure BDA0003506518560003253
Figure BDA0003506518560003261
Figure BDA0003506518560003271
Figure BDA0003506518560003281
Figure BDA0003506518560003291
Figure BDA0003506518560003301
Figure BDA0003506518560003311
实施例252：7-异丙氧基-2-(3-甲氧基双环[1.1.1]戊-1-基)-N-(2-甲氧基吡啶- 3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺三氟乙酸盐
Figure BDA0003506518560003312
在rt下，向2-甲氧基吡啶-3-胺(26.2mg，0.211mmol)、7-异丙氧基-2-(3-甲氧基双环[1.1.1]戊-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸(制备126，33.4mg，0.106mmol)在吡啶(2mL)中的混合物中加入
Figure BDA0003506518560003313
(在EtOAc中50wt.％，336mg，0.528mmol)。将小瓶加盖并在22℃下搅拌0.5h。将混合物用EtOAc和H2O稀释，并将水相用EtOAc(3×15mL)萃取。将合并的有机物干燥(MgSO4)并在真空中蒸发至干。将残余物通过制备型HPLC-D(梯度5-65％)纯化，以得到呈白色固体的7-异丙氧基-2-(3-甲氧基双环[1.1.1]戊-1-基)-N-(2-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺三氟乙酸盐(33.5mg，59％)。LCMS m/z＝423.4[M+H]+；1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ:1.66(d,6H),2.34-2.44(m,6H),3.37-3.44(m,3H),4.11(s,3H),5.15-5.25(m,1H),7.03(dd,1H),7.36(s,1H),7.94(dd,1H),7.96(s,1H),8.78(dd,1H),9.31-9.39(m,1H)。
实施例253-413.
标题化合物使用适当的羧酸和胺结构单元，使用与针对实施例252所述的方法类似的方法并使用所示的分离方法来制备。
Figure BDA0003506518560003321
Figure BDA0003506518560003331
Figure BDA0003506518560003341
Figure BDA0003506518560003351
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Figure BDA0003506518560003371
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Figure BDA0003506518560003501
Figure BDA0003506518560003511
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Figure BDA0003506518560003531
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Figure BDA0003506518560003561
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Figure BDA0003506518560003621
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Figure BDA0003506518560003641
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Figure BDA0003506518560003711
Figure BDA0003506518560003721
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Figure BDA0003506518560003751
Figure BDA0003506518560003761
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Figure BDA0003506518560003811
Figure BDA0003506518560003821
Figure BDA0003506518560003831
Figure BDA0003506518560003841
**＝反应在80℃下搅拌12h
实施例414：7-异丙氧基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环 [2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺
Figure BDA0003506518560003842
向7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸(制备298)(88.8mg，0.199mmol，2NaCl)和1-甲基吡唑-3-胺(42mg，0.432mmol)中加入HATU(120mg，0.315mmol)和DIPEA(139mg，1.08mmol)，并且将混合物在rt下搅拌2.5h。小处理：将反应在EtOAc/盐水之间分配并且将水层用另外的EtOAc萃取。将合并的有机物蒸发至干并通过正相柱(SiO2，EtOAc 100％至EtOAc/EtOH3/1)纯化，以得到呈白色固体的1-(7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙-1-酮(66mg，81％)。LCMS m/z＝410.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ:9.07(s,1H),7.73(s,1H),7.54(d,1H),7.02(s,1H),6.69(d,1H),4.93-5.05(m,1H),4.06(dd,1H),3.94(d,1H),3.86(s,3H),1.73-2.30(m,6H),1.58(d,6H),1.48(s,3H)。
实施例415-429.
标题化合物由适当的羧酸(RCO2H)和胺，使用与针对实施例414所述的方法类似的方法来制备。
RCO2H-A：7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸(制备298)；RCO2H-B：2-(2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸(制备348)；酸C：7-环丁氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸(制备296)；酸D：7-环丁氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.2]辛-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸(制备297)；酸E：7-乙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.2]辛-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-羧酸(制备356)；酸F：7-环丁氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸(制备343)；酸G：8-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.2]辛-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-羧酸(制备354)。
Figure BDA0003506518560003851
Figure BDA0003506518560003861
Figure BDA0003506518560003871
Figure BDA0003506518560003881
Figure BDA0003506518560003891
实施例430：2-(2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-7-异丙氧基-N-(吡唑并[1,5-a]嘧 啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-羧酰胺
Figure BDA0003506518560003892
将2-溴-1-(2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)乙酮(15.6mg，0.076mmol)、2-氨基-4-异丙氧基-N-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)嘧啶-5-羧酰胺(制备373，14.8mg，0.047mmol)和NaHCO3(12.8mg，0.152mmol)在MeCN(0.6mL)和甲苯(0.4mL)中的混合物在90℃下加热过夜。将反应混合物在EtOAc与盐水之间分配。将水层用EtOAc萃取并且将合并的有机物干燥并在真空中蒸发至干。将残余物通过SiO2柱色谱法(12g，EtOAc 100％)纯化，以得到呈黄色固体的2-(2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-7-异丙氧基-N-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-羧酰胺(5.8mg，29％)。LCMS m/z＝420.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ:9.40(s,1H),8.85(dd,1H),8.78(s,1H),8.52(dd,1H),7.67(s,1H),7.01(dd,1H),5.82-5.66(m,1H),4.68-4.63(m,1H),3.96(s,2H),2.29-2.23(m,2H),1.91-1.84(m,2H),1.66(d,6H)。
实施例431-434
标题化合物由适当的氨基嘧啶(R-NH2)和适当的卤化物，使用与针对实施例430所述的方法类似的方法来制备。
Figure BDA0003506518560003901
Figure BDA0003506518560003911
实施例435：N-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7-(2-(四氢呋喃- 3-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺
Figure BDA0003506518560003912
加入K2CO3(37.8mg，0.27mmol)和NaI(7.1mg，0.05mmol)，将7-羟基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺(制备385，39.5mg，0.09mmol)和3-(2-溴乙基)四氢呋喃(28.8mg，0.16mmol)溶解在无水DMF(1mL)中，并且将所得混合物在90℃下搅拌加热8h。将反应在真空中蒸发至干，并且将残余物溶解在DMSO中，用乙酸酸化并通过制备型HPLC-E(梯度：40-90％)纯化，以得到N-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7-(2-(四氢呋喃-3-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺(26.7mg，53％)。LCMS m/z＝467.3[M+H]+。
实施例436：N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-7-((1s,3s)-3-乙氧基环丁氧基)-2- (四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺
Figure BDA0003506518560003921
将K2CO3(42.6mg，0.31mmol)加入到N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-7-羟基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺(制备386，39.9mg，0.10mmol)中，并且将(1r,3r)-1-溴-3-乙氧基环丁烷(27.6mg，0.15mmol)溶解在无水DMF(1mL)中，并且将所得混合物在90℃下搅拌加热8h。将反应在真空中蒸发至干，并且将残余物溶解在DMSO中，用乙酸酸化并通过制备型HPLC-E(梯度：40-90％)纯化，以得到N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-7-((1s,3s)-3-乙氧基环丁氧基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺(11.4mg，22％)。LCMS m/z＝487.0[M+H]+。
实施例437-47
Figure BDA0003506518560003922
所有合成均以100mg产物规模进行。标题化合物以100mg产物规模使用单步骤库方案制备。将K2CO3(3.0当量)和NaI(0.5当量)加入到在DMF中的适当的支架(ArOH，1当量)和烷基卤化物(R-Hal，1.2当量)中，并且将所得混合物在90℃下搅拌8h。将反应混合物在真空中蒸发至干，并且将残余物溶解在DMSO中，用乙酸酸化并通过制备型HPLC-G(梯度0-100％，使用针对每种化合物优化的梯度)纯化，以得到标题化合物。
ArOH-1：7-羟基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺(制备387)；ArOH-2：N-(1-(二氟甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-羟基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺(制备388)；ArOH-3：2-环丙基-7-羟基-N-(2-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺(制备389)；ArOH-4：2-环丙基-7-羟基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺(制备390)；ArOH-5：2-环丙基-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-7-羟基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺(制备391)；ArOH-6：2-环丙基-N-(1-(二氟甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-羟基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺(制备393)
Figure BDA0003506518560003931
Figure BDA0003506518560003941
Figure BDA0003506518560003951
Figure BDA0003506518560003961
Figure BDA0003506518560003971
Figure BDA0003506518560003981
Figure BDA0003506518560003991
Figure BDA0003506518560004001
Figure BDA0003506518560004011
Figure BDA0003506518560004021
Figure BDA0003506518560004031
Figure BDA0003506518560004041
Figure BDA0003506518560004051
实施例479-543
Figure BDA0003506518560004052
标题化合物如下文所述由适当的羧酸和胺结构单元，使用一步库方案(方法A或方法B)来制备。
RCO2H＝7-甲氧基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸(制备75)、8-乙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-羧酸(制备133)或7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸(制备298)或2-环丙基-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸(制备299)或7-环丁氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸(制备343)或7-环丁氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸(制备296)。
方法A：将适当的胺结构单元(1.0当量)加入到适当的羧酸(1.0当量)、EDC(1.05当量)、HOAt(1.05当量)和DIPEA(2.5当量)在DMF(1mL)中的混合物中并在rt下搅拌16h。将反应混合物蒸发至干，并且将残余物溶解在DMSO(0.5mL)中并通过制备型HPLC-L(梯度：0-100％，针对每种化合物进行优化)纯化，以得到标题化合物。
方法B：将适当的胺结构单元(1.0当量)和DIPEA(3.14当量+1.0当量/胺结构单元盐的每种酸当量)加入到适当的羧酸(1.0当量)在无水DMF(0.5mL)中的溶液中。将所得混合物在rt下搅拌30min，接着加入2-氯-1-甲基吡啶-1-鎓碘化物(1.32当量)，并且将混合物在90℃下搅拌6h。将反应混合物在真空中蒸发至干，并且将残余物溶解在DMSO(1mL)中并通过制备型HPLC-L(梯度：0-100％，针对每种化合物进行优化)纯化，以得到标题化合物。
方法C：将MsCl(1.1当量)加入到7-环丁氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸(制备343，1.1当量)在无水DMF(0.5mL)中的混合物中并且将混合物在rt下搅拌1h。向其中加入适当的胺结构单元(1.0当量)并且将反应混合物在50℃下搅拌8h。将反应在真空中蒸发至干，并且将残余物溶解在DMSO(1mL)中并通过制备型HPLC-G(梯度：0-100％，针对每种化合物进行优化)纯化，以得到标题化合物。
Figure BDA0003506518560004061
Figure BDA0003506518560004071
Figure BDA0003506518560004081
Figure BDA0003506518560004091
Figure BDA0003506518560004101
Figure BDA0003506518560004111
Figure BDA0003506518560004121
Figure BDA0003506518560004131
Figure BDA0003506518560004141
Figure BDA0003506518560004151
Figure BDA0003506518560004161
Figure BDA0003506518560004171
Figure BDA0003506518560004181
Figure BDA0003506518560004191
Figure BDA0003506518560004201
Figure BDA0003506518560004211
Figure BDA0003506518560004221
Figure BDA0003506518560004231
实施例544：2-(2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-7-异 丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺
Figure BDA0003506518560004241
将HATU(151mg，0.397mmol)、DIPEA(128mg，0.992mmol)和6-(二氟甲基)吡啶-2-胺(52.4mg，0.364mmol)加入到2-(2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸(制备307，100mg，0.331mmol)在DMF(1mL)中的溶液中，并且将混合物在rt下搅拌18h。将反应混合物用H2O(20mL)稀释并用EtOAc(3×25mL)萃取。将合并的有机物用H2O(20mL)、盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中蒸发至干。将残余物通过制备型HPLC-L(梯度：60-100％)，以得到2-(2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺(32.8mg，23％)。LCMS m/z＝429.2[M+H]+,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.82(s,1H),9.07(s,1H),8.32(d,1H),8.03(t,1H),7.78(s,1H),7.43(d,1H),7.13(s,1H),6.85(t,1H),4.95-4.83(m,1H),4.54(s,1H),3.80(s,2H),2.09-2.05(m,2H),1.73-1.68(m,2H),1.40(d,6H)。
实施例545-547。
标题化合物使用与针对实施例544所述的方法类似的方法来制备。
Figure BDA0003506518560004242
Figure BDA0003506518560004251
实施例548：8-氟-7-异丙氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环 [2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺三氟乙酸盐
Figure BDA0003506518560004252
将6-甲氧基吡啶-2-胺(14.5mg，0.117mmol)加入到8-氟-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸(制备127，30mg，0.090mmol)、HATU(47.9mg，0.126mmol)和DIPEA(37.0mg，0.286mmol)在DMF(0.9mL)中的溶液中，并且将反应在rt下搅拌过夜。将混合物在真空中浓缩，并且将粗品通过制备型HPLC-D纯化，以得到8-氟-7-异丙氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺三氟乙酸盐。LCMS m/z＝441.0[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:1.41(d,3H),1.43(s,2H),1.79(dd,1H),2.04(dd,1H),3.85(s,3H),3.90(s,2H),4.66-4.79(m,1H),6.55-6.70(m,1H),7.72-7.87(m,2H),7.93-8.04(m,1H),9.02(s,1H),10.55(s,1H)。
实施例549-560。
下表中的化合物根据与实施例548中所述的程序类似的程序，由适当的羧酸(RCO2H)和适当的胺(RNH2)制备。化合物使用表中所说明的制备型HPLC方法纯化。
Figure BDA0003506518560004261
Figure BDA0003506518560004271
Figure BDA0003506518560004281
Figure BDA0003506518560004291
Figure BDA0003506518560004301
实施例561：7-环丁氧基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环 [2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺
Figure BDA0003506518560004311
将HATU(30.9mg，0.081mmol)和DIPEA(29.9mg，0.231mmol)加入到7-环丁氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸(制备296，40mg，0.077mmol)和1-甲基-1H-吡唑-3-胺(18mg，0.185mmol)在DMF(1.5mL)中的溶液中，并且将混合物在rt下搅拌18h。将混合物在真空中蒸发至干，并且将残余物在EtOAc与H2O之间分配。将合并的有机物蒸发至干并且将残余物通过正相色谱法(24g，EtOAc/EtOH，1/0至7/1)纯化，以得到呈白色固体的7-环丁氧基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺(26mg，80％)。LCMS m/z＝422.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ:1.48(s,3H),1.78-2.24(m,9H),2.34-2.49(m,2H),2.58-2.77(m,2H),3.86(s,3H),3.93(d,1H),4.05(dd,1H),5.03(quin,1H),6.70(d,1H),6.80(s,1H),7.54(d,1H),7.68(s,1H),9.03(s,1H)。
实施例562：7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-N-(6-甲基吡 唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-羧酰胺
Figure BDA0003506518560004312
在rt下，将
Figure BDA0003506518560004313
(在EtOAc中50wt.％，5.03g，7.90mmol)加入到7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-羧酸(制备128，501mg，1.58mmol)和6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺盐酸盐(379mg，2.05mmol)在吡啶(7.9mL)中的混合物中。将反应混合物在rt下搅拌过夜并且用EtOAc和H2O稀释并用DCM(5×)萃取。将合并的有机物干燥(Na2SO4)并在真空中蒸发至干。将残余物通过硅胶色谱法(0-100％在庚烷中的EtOAc/EtOH(3:1))纯化，以得到7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-N-(6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-羧酰胺(202mg，28.5％)。LCMS m/z＝448.2[M+H]+；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:1.55(s,3H),1.66(d,7H)1.98(dd,2H),2.17(br s,2H),2.42(d,4H),4.10(s,2H),5.78-5.96(m,1H),7.31(s,1H),8.34(d,1H),8.42(d,1H),8.83(s,1H),9.26(s,1H),10.41(br s,1H)
实施例563：2-(1-(氟甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-7-异丙氧基-N-(吡唑 并[1,5-a]嘧啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-羧酰胺
Figure BDA0003506518560004321
在室温下，将
Figure BDA0003506518560004322
(在EtOAc中50wt.％，712mg，1.12mmol)加入到2-(1-(氟甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-羧酸(制备311，75mg，0.224mmol)和吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺(42mg，0.313mmol)在吡啶(2mL)中的混合物中，并且将混合物在rt下搅拌2h。将反应用H2O稀释并用EtOAc(3×)萃取。将合并的有机物干燥(MgSO4)并在真空中蒸发至干。将残余物通过制备型HPLC-F(梯度：5-95％)纯化，以得到2-(1-(氟甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-7-异丙氧基-N-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-羧酰胺(24.4mg，24％)。LCMS m/z＝452.2[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:1.57(d,6H),1.81-1.91(m,2H),2.12-2.22(m,2H),3.97(s,2H),4.71(d,2H),5.56(dt,1H),7.09(dd,1H),7.78(s,1H),8.53-8.62(m,1H),8.73-8.82(m,1H),9.07-9.17(m,1H),9.48(s,1H),10.35(s,1H)。
实施例564：N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-2-(1-(氟甲基)-2-氧杂双环[2.1.1] 己-4-基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-羧酰胺
Figure BDA0003506518560004331
将
Figure BDA0003506518560004333
(在EtOAc中50wt.％，920mg，1.45mmol)加入到2-(1-(氟甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-羧酸(制备311，97mg，0.289mmol)和6-(二氟甲基)吡啶-2-胺(68mg，0.376mmol)在吡啶(1.22mL)中的混合物中，并且将混合物在rt下搅拌2h。将反应用H2O稀释并用EtOAc(3×)萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并在真空中蒸发至干。将残余物通过制备型HPLC-F(梯度，5-95％)纯化，以得到N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-2-(1-(氟甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-羧酰胺(94.1mg，70％)。LCMS m/z＝462.2[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:1.45(br d,6H),1.86-1.94(m,2H),2.20(br d,2H),3.99(s,2H),4.66-4.79(m,2H),5.44(dt,1H),6.79-7.06(m,1H),7.50(d,1H),7.82(s,1H),8.10(t,1H),8.35(br s,1H),9.40(s,1H),10.89(br s,1H)。
实施例565：2-(2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)-7-异丙氧基-N-(吡唑并[1,5-a]嘧 啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-羧酰胺
Figure BDA0003506518560004332
将1-(2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)-2-溴乙-1-酮(制备170，16.5mg，0.075mmol)、2-氨基-4-异丙氧基-N-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)嘧啶-5-羧酰胺(制备373，15mg，0.048mmol)和NaHCO3(14.4mg，0.171mmol)在MeCN(0.6mL)和甲苯(0.4mL)中的混合物在90℃下加热过夜。将反应混合物在EtOAc与盐水之间分配，并且将水层用EtOAc萃取。将合并的有机物蒸发至干，并且将残余物通过柱色谱法(12g，100％EtOAc)纯化，以得到呈黄色固体的2-(2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)-7-异丙氧基-N-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-羧酰胺(7.6mg，36％)。LCMS m/z＝434.2[M+H]+，1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ:9.41(s,1H),8.86(dd,1H),8.80(s,1H),8.54(dd,1H),7.65(s,1H),7.03(dd,1H),5.84-5.63(m,1H),4.52(s,1H),3.96(dd,1H),3.87(d,1H),2.23-1.83(m,6H),1.68(d,6H)。
实施例566：7-异丙氧基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(4-甲基-2-氧杂双环 [2.2.2]辛-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-羧酰胺
Figure BDA0003506518560004341
将
Figure BDA0003506518560004342
(在EtOAc中50wt.％，903mg，1.42mmol)加入到7-异丙氧基-2-(4-甲基-2-氧杂双环[2.2.2]辛-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-羧酸(制备312，98mg，0.284mmol)和1-甲基-1H-吡唑-3-胺(38.6mg，0.397mmol)在吡啶(1mL)中的混合物中，并且将反应在rt下搅拌2h。将混合物用盐水稀释并用EtOAc(3×)萃取，干燥(MgSO4)并在真空中蒸发至干。将残余物通过硅胶色谱法(12g，0-50％在庚烷中的3:1EtOAc/EtOH)纯化，以得到7-异丙氧基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(4-甲基-2-氧杂双环[2.2.2]辛-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-羧酰胺(39.9mg，33％)，LCMS m/z＝425.3[M+H]+，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.10(s,3H),1.49(d,6H),1.61-1.73(m,2H),1.85-1.97(m,4H),2.09-2.18(m,2H),3.77(s,3H),4.04(s,2H),5.67-5.78(m,1H),6.67(d,1H),7.08(s,1H),7.22(d,1H),9.10(s,1H),10.01(s,1H)。
实施例567：7-异丙氧基-2-(4-甲基-2-氧杂双环[2.2.2]辛-1-基)-N-(6-甲基吡 唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-羧酰胺
Figure BDA0003506518560004351
将
Figure BDA0003506518560004353
(在EtOAc中50wt.％，903mg，1.42mmol)加入到7-异丙氧基-2-(4-甲基-2-氧杂双环[2.2.2]辛-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-羧酸(制备312，98mg，0.284mmol)和6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺(58.9mg，0.397mmol)在吡啶(1mL)中的混合物中，并且将反应在rt下搅拌2h。将混合物用盐水稀释并用EtOAc(3×)萃取，干燥(MgSO4)并在真空中蒸发至干。将残余物通过硅胶色谱法(12g，0-50％在庚烷中的3:1EtOAc/EtOH)纯化，以得到7-异丙氧基-2-(4-甲基-2-氧杂双环[2.2.2]辛-1-基)-N-(6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-羧酰胺(31mg，20.7％)。LCMS m/z＝476.3[M+H]+，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.10(s,3H),1.56(d,6H),1.64-1.73(m,2H),1.88-1.97(m,4H),2.10-2.21(m,2H),2.32(s,3H),4.04-4.08(m,2H),5.77(spt,1H),7.11(s,1H),8.24(d,1H),8.33(s,1H),8.75(s,1H),9.14(s,1H),10.34(s,1H)。
实施例568：7-(环戊基氧基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-N-(6-甲 基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺
Figure BDA0003506518560004352
将DIPEA(37.75mg，0.292mmol)和HATU(58.5mg，0.153mmol)加入到在DMF(5mL)中的7-(环戊基氧基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸(制备310，50mg，0.146mmol)中。向其中加入6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺(26.0mg，0.175mmol)并且将反应在rt下搅拌过夜。将反应蒸发至干，并且将残余物通过制备型HPLC-F(梯度，10-70％)纯化，以得到7-(环戊基氧基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-N-(6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺(23mg，33％)。LCMS m/z＝473[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:10.38(s,1H),9.19(s,1H),8.94(d,1H),8.66(s,1H),8.46(d,1H),7.84(s,1H),7.13(s,1H),5.21(br s,1H),3.89(s,2H),2.35(s,3H),2.07-2.19(m,4H),2.00(dd,2H),1.82-1.95(m,2H),1.76(dd,2H),1.61-1.74(m,1H),1.68(br s,1H),1.43(s,3H)。
实施例569：7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)-N-(6-甲基吡 唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-羧酰胺
Figure BDA0003506518560004361
向7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-羧酸(制备345，44.8mg，0.100mmol，2NaCl)和6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺(17.8mg，0.120mmol)在DMF(1mL)中的混合物中加入HATU(40.0mg，0.105mmol)和DIPEA(38.78mg，0.300mmol)，并且将混合物在rt下搅拌2.5h。将反应混合物用H2O和MeCN/EtOAc稀释。将所得固体通过过滤收集并用水、EtOAc/MeCN洗涤，以得到呈黄色固体的标题化合物(16mg)。将滤液分离并用EtOAc萃取。将合并的有机物蒸发至干，并且将残余物通过柱色谱法(SiO2，EtOAc/EtOH；7/1)纯化以得到固体，将其与上文所述的固体组合以得到呈黄色固体的7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)-N-(6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-羧酰胺(50mg)。LCMS m/z＝462.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ:9.40(s,1H),8.71(s,1H),8.68(dd,1H),8.47(d,1H),7.63(s,1H),5.75(quin,1H),4.07(dd,1H),3.94(d,1H),2.43(d,3H),1.76-2.24(m,6H),1.67(d,6H),1.48(s,3H)。
实施例570：7-环丁氧基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环 [2.2.2]辛-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺
Figure BDA0003506518560004371
将HATU(54.9mg，0.144mmol)和DIPEA(53.1mg，0.412mmol)加入到7-环丁氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.2]辛-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸(制备297，67mg，0.137mmol)和1-甲基-1H-吡唑-3-胺(22mg，0.226mmol)在DMF(1mL)中的溶液中，并且将混合物在rt下搅拌3h。将混合物在真空中蒸发至干，并将残余物在EtOAc与H2O之间分配。将合并的有机物蒸发至干并且将残余物通过柱色谱法(SiO2，EtOAc/EtOH，1/0至7/1)纯化，以得到呈白色固体的7-环丁氧基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.2]辛-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺(51mg，85％)。LCMS m/z＝436.2[M+H]+；1HNMR(400MHz,MeOH-d4)δ:1.16(s,3H),1.74-2.09(m,8H),2.10-2.27(m,2H),2.29-2.49(m,2H),2.57-2.75(m,2H),3.86(s,3H),4.00-4.11(m,2H),4.94-5.08(m,1H),6.69(d,1H),6.79(s,1H),7.54(d,1H),7.60(s,1H),9.02(s,1H)。
实施例571：7-异丙氧基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环 [2.2.2]辛-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺
Figure BDA0003506518560004372
将
Figure BDA0003506518560004373
(在EtOAc中50wt.％，923mg，1.45mmol)加入到7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.2]辛-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸(制备309，100mg，0.290mmol)和1-甲基-1H-吡唑-3-胺(33.8mg，0.348mmol)在吡啶(1mL)中的混合物中，并且将反应在rt下搅拌2h。将混合物用盐水稀释并用EtOAc(3×)萃取，干燥(MgSO4)并在真空中蒸发至干。将残余物通过硅胶色谱法(12g，0-50％在庚烷中的3:1EtOAc/EtOH)纯化，以得到7-异丙氧基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.2]辛-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺(54.7mg，44％)。LCMS m/z＝424.3[M+H]+，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.19(s,3H),1.56-1.62(m,6H),1.70-1.83(m,2H),1.93-2.04(m,4H),2.15-2.25(m,2H),3.85(s,3H),4.13(s,2H),4.79(dt,1H),6.77(d,1H),6.96(s,1H),7.28-7.32(m,2H),9.01(s,1H),10.26(s,1H)。
实施例572：7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.2]辛-4-基)-N-(吡唑并[1, 5-a]嘧啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺
Figure BDA0003506518560004381
将
Figure BDA0003506518560004382
(在EtOAc中50wt.％，923mg，1.45mmol)加入到7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.2]辛-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸(制备309，100mg，0.290mmol)和吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺(46.7mg，0.348mmol)在吡啶(1mL)中的混合物中，并且将反应在rt下搅拌2h。将混合物用盐水稀释并用EtOAc(3×)萃取，干燥(MgSO4)并在真空中蒸发至干。将残余物通过硅胶色谱法(12g，0-50％在庚烷中的3:1EtOAc/EtOH)纯化，以得到7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.2]辛-4-基)-N-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺(30mg，22％)。LCMS m/z＝461.2[M+H]+，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.20(s,3H),1.67(d,6H),1.74-1.89(m,2H),1.93-2.10(m,4H),2.18-2.28(m,2H),4.13(s,2H),4.82-4.94(m,1H),6.83(dd,1H),7.01(s,1H),7.30(s,1H),8.41(dd,1H),8.63(dd,1H),8.97(s,1H),9.08(s,1H),10.58(s,1H)。
实施例573：7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.2]辛-4-基)-N-(6-甲基吡 唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺
Figure BDA0003506518560004391
将
Figure BDA0003506518560004393
(在EtOAc中50wt.％，943mg，1.52mmol)加入到7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.2]辛-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸(制备309，100mg，0.290mmol)和6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺(51.6mg，0.348mmol)在吡啶(1mL)中的混合物中，并且将反应在rt下搅拌2h。将混合物用盐水稀释并用EtOAc(3×)萃取，干燥(MgSO4)并在真空中蒸发至干。将残余物通过硅胶色谱法(12g，0-50％在庚烷中的3:1EtOAc/EtOH)纯化，以得到7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.2]辛-4-基)-N-(6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺(26.8mg，19％)。LCMS m/z＝475.3[M+H]+，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.11(s,3H),1.60(d,6H),1.67-1.78(m,2H),1.88-2.05(m,4H),2.13(br d,2H),3.40(s,3H),3.65(quint,1H),4.05(s,2H),4.90(s,1H),7.18(s,1H),8.23(d,1H),8.33(d,1H),8.76(s,1H),9.03(s,1H),10.41(br s,1H)。
实施例574：7-异丙氧基-N-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2- 氧杂双环[2.2.2]辛-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺
Figure BDA0003506518560004392
将
Figure BDA0003506518560004402
(在EtOAc中50wt.％，923mg，1.45mmol)加入到7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.2]辛-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸(制备309，100mg，0.290mmol)和3-氨基-1-甲基吡啶-2-酮(43.2mg，0.348mmol)在吡啶(1mL)中的混合物中，并且将反应在rt下搅拌2h。将混合物用盐水稀释并用EtOAc(3×)萃取，干燥(MgSO4)并在真空中蒸发至干。将残余物通过硅胶色谱法(12g，0-50％在庚烷中的3:1EtOAc/EtOH)纯化，以得到7-异丙氧基-N-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.2]辛-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺(94mg，72％)。LCMS m/z＝451.2[M+H]+，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.18(s,3H),1.55-1.65(m,6H),1.70-1.84(m,2H),1.90-2.02(m,4H),2.15-2.29(m,2H),3.64(s,3H),4.09-4.13(m,2H),4.81(dt,1H),6.21-6.29(m,1H),6.96(s,1H),7.03(dt,1H),7.22-7.26(m,1H),8.58(dt,1H),8.92-9.01(m,1H),10.79(br s,1H)。
实施例575：7-环丁氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-N-(6-甲基吡 唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-羧酰胺
Figure BDA0003506518560004401
向7-环丁氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-羧酸(制备313，50mg，0.152mmol)和6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺(67.5mg，0.455mmol)在
Figure BDA0003506518560004403
(在EtOAc中50wt.％，3mL)中的溶液中加入吡啶(3mL)，并且将混合物在15℃下搅拌3h。将反应混合物在真空中蒸发至干，并且将残余物用水(10mL)稀释，并且用水性NaHCO3(10mL)调整pH并用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机物用盐水(30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中蒸发至干。将残余物通过制备型HPLC-A(梯度，49-69％)纯化，以得到呈白色固体的7-环丁氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-N-(6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-羧酰胺(10.1mg，14％)。LCMS m/z＝460.2[M+H]+，1H NMR(500MHz,MeOH-d4)δ:9.36(s,1H),8.67(s,1H),8.64(s,1H),8.44(d,1H),7.63(s,1H),5.60-5.54(m,1H),4.01(s,2H),2.75-2.65(m,2H),2.62–2.51(m,2H),2.40(s.3H),2.14-2.09(m,2H),2.06–2.00(m,1H),1.91-1.83(m,3H),1.50(s,3H)。
实施例576和577：N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-7-异丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲 基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-羧酰胺和N-(6-(二氟甲基)吡啶- 2-基)-7-异丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧 啶-6-羧酰胺
Figure BDA0003506518560004411
*立体化学被随意指定。
N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-7-异丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-羧酰胺和N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-7-异丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-羧酰胺由N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-羧酰胺(55.5mg，0.121mmol，实施例247)通过手性SFC色谱法(LUXCellulose-4LC 30x250mm，5μm；在CO2中的50％MeOH)获得。
*峰1：实施例576：产量19mg，34％；LCMS m/z＝458.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:10.54(s,1H),9.19(s,1H),8.44(d,1H),7.90(t,1H),7.42(d,1H),6.25-6.74(m,1H),5.79(td,1H),4.12(dd,1H),3.96(d,1H),1.73-2.31(m,6H),1.60(d,6H),1.48(s,3H)。
*峰2：实施例577：产量15mg，27％；LCMS m/z＝458.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:10.54(s,1H),9.19(s,1H),8.44(d,1H),7.81-7.96(m,1H),7.42(d,1H),6.28-6.71(m,1H),5.70-5.85(m,1H),4.12(dd,1H),3.96(d,1H),1.77-2.26(m,6H),1.60(d,6H),1.48(s,3H)。
实施例578和实施例579：7-异丙氧基-N-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-((1S,4R)-1-甲 基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-羧酰胺和7-异丙氧基-N-(2-甲氧 基吡啶-3-基)-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6- 羧酰胺
Figure BDA0003506518560004421
*立体化学被随意指定。
7-异丙氧基-N-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-羧酰胺和7-异丙氧基-N-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-羧酰胺由7-异丙氧基-N-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-羧酰胺(实施例248，57mg，0.130mmol)通过手性SFC色谱法(CHIRALPAK AD-H30x250mm 5μm；在CO2中的50％MeOH)获得。
*峰1：实施例578：产量20mg，35％；LCMS m/z＝438.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:10.25(s,1H),9.18(s,1H),8.80(dd,1H),7.92(dd,1H),7.24(s,1H),6.92-7.04(m,1H),5.89(spt,1H),4.10-4.15(m,1H),4.10(s,3H),3.96(d,1H),1.74-2.28(m,6H),1.57(d,6H),1.48(s,3H)。
*峰2：实施例579：产量20mg，35％；LCMS m/z＝438.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:10.25(s,1H),9.18(s,1H),8.80(dd,1H),7.92(dd,1H),7.24(s,1H),6.96(dd,1H),5.89(spt,1H),4.12(dd,1H),4.10(s,3H),3.96(d,1H),1.73-2.26(m,6H),1.57(d,6H),1.48(s,3H)。
实施例580和581：2-((1S,4R)-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)-7-异丙氧基-N-(1- 甲基-1H-吡唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺和2-((1R,4S)-2-氧杂双环[2.2.1]庚- 4-基)-7-异丙氧基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺
Figure BDA0003506518560004431
*立体化学被随意指定。
2-((1S,4R)-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)-7-异丙氧基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺和2-((1R,4S)-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)-7-异丙氧基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺由2-(2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)-7-异丙氧基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺(实施例415，58.9mg，0.148mmol)，通过手性SFC色谱法(CHIRALPAK IB 30x250mm，5μm；50％MeOH CO2)获得。
*峰1：实施例580：产量22mg，37％；LCMS m/z＝396.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:10.24(s,1H),9.02(s,1H),7.34(s,1H),7.29(d,1H),6.76(d,1H),4.72-4.92(m,1H),4.52(s,1H),3.99(dd,1H),3.90(d,1H),3.84(s,3H),1.77-2.21(m,6H),1.58(d,6H)。
*峰2：实施例581：产量22mg，37％；LCMS m/z＝396.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:10.24(s,1H),9.02(s,1H),7.34(s,1H),7.29(d,1H),6.76(d,1H),4.73-4.88(m,1H),4.52(s,1H),3.99(dd,1H),3.90(d,1H),3.84(s,3H),1.81-2.22(m,6H),1.58(d,6H)。
实施例582和实施例583：2-((1S,4R)-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)-7-异丙氧基- N-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺和2-((1R,4S)-2-氧杂双环 [2.2.1]庚-4-基)-7-异丙氧基-N-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰 胺
Figure BDA0003506518560004441
*立体化学被随意指定。
2-((1S,4R)-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)-7-异丙氧基-N-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺和2-((1R,4S)-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)-7-异丙氧基-N-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺由2-(2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)-7-异丙氧基-N-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺(实施例416，58.9mg，0.148mmol)通过手性SFC色谱法(CHIRALPAK IB 30x250mm 5μm；在CO2中的50％MeOH)获得。
*峰1：实施例582：产量17.3mg，28％；LCMS m/z＝433.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:10.57(s,1H),9.08(s,1H),8.95(s,1H),8.61(dd,1H),8.40(dd,1H),7.38(s,1H),6.98-7.10(m,1H),6.81(dd,1H),4.87(td,1H),4.52(s,1H),4.01(dd,1H),3.91(d,1H),1.79-2.26(m,6H),1.66(d,6H)。
*峰2：实施例583：产量17.2mg，28％；LCMS m/z＝433.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:10.57(s,1H),9.08(s,1H),8.95(s,1H),8.61(dd,1H),8.40(dd,1H),7.38(s,1H),6.96-7.05(m,1H),6.81(dd,1H),4.76-4.95(m,1H),4.52(s,1H),4.01(dd,1H),3.91(d,1H),1.77-2.23(m,6H),1.66(d,6H)。
实施例584和585：8-(二氟甲氧基)-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-2-((1S,4R)-1- 甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺和8-(二氟甲氧基)-N- (6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1, 2-a]吡啶-6-羧酰胺
Figure BDA0003506518560004451
*立体化学被随意指定。
8-(二氟甲氧基)-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺和8-(二氟甲氧基)-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺由8-(二氟甲氧基)-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺(实施例251，90mg，0.208mmol)通过手性SFC色谱法(CHIRALPAK AH-H 30x250mm 5μm；在CO2中的40％MeOH)获得。
*峰1：实施例584：产量28.4mg，29％；LCMS m/z＝465.2[M+H]+。
*峰2：实施例585：产量29.1mg，30％；LCMS m/z＝465.2[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.24(s,1H),9.21(d,J＝1.37Hz,1H),8.32(d,J＝8.24Hz,1H),8.07(t,J＝8.01Hz,1H),8.02(s,1H),7.63(t,J＝73.55Hz,1H),7.55(s,1H),7.49(d,J＝7.48Hz,1H),6.94(t,J＝54.63Hz,1H),3.97(dd,J＝3.36,6.41Hz,1H),3.81(d,J＝6.41Hz,1H),2.06-2.16(m,1H),1.94-2.02(m,1H),1.77-1.92(m,3H),1.66-1.74(m,1H),1.39(s,3H)。
实施例586和587：8-甲氧基-N-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧 杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-羧酰胺和8-甲氧基-N-(2-甲氧基吡啶-3- 基)-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-羧酰胺
Figure BDA0003506518560004461
*立体化学被随意指定
将
Figure BDA0003506518560004462
(在EtOAc中50wt.％，709mg，1.11mmol)和TEA(365mg，3.61mmol)加入到8-甲氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-羧酸(制备352，84mg，0.2mmol，2NaCl)和2-甲氧基吡啶-3-胺(28mg，0.226mmol)的混合物中，并且将悬浮液在80℃下加热5min，并在mW辐射、100℃下加热30min。将反应通过加入MeOH、EtOAc和H2O来淬灭。将水层用EtOAc萃取并且将合并的有机物蒸发至干。将残余物用MeCN研磨，并将固体用H2O和MeCN洗涤，以得到呈白色固体的8-甲氧基-N-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-羧酰胺(58mg，71％)，将其通过制备型色谱法(CHIRALPAK AD-H 30x250mm5μm，在CO2中的45％MeOH)纯化，以得到8-甲氧基-N-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-羧酰胺和8-甲氧基-N-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-羧酰胺。
*峰1，实施例586，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.48(s,3H),1.75-2.26(m,6H),4.00(d,1H),4.09(s,3H),4.13(dd,1H),4.30(s,3H),6.91-7.04(m,1H),7.55(s,1H),7.92(dd,1H),8.64(s,1H),8.76(dd,1H),10.13(s,1H)。
*峰2，实施例587，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.48(s,3H),1.75-2.26(m,6H),4.00(d,1H),4.09(s,3H),4.13(dd,1H),4.30(s,3H),6.91-7.04(m,1H),7.55(s,1H),7.92(dd,1H),8.64(s,1H),8.76(dd,1H),10.13(s,1H)。
实施例588和589：N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-8-异丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲 基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-羧酰胺和N-(6-(二氟甲基)吡啶- 2-基)-8-异丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡 嗪-6-羧酰胺
Figure BDA0003506518560004471
*立体化学被随意指定
N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-8-异丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-羧酰胺和N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-8-异丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-羧酰胺由8-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-羧酸(制备353)和6-(二氟甲基)吡啶-2-胺，使用与针对实施例586和587所述的方法类似的方法，使用制备型手性SFC色谱法(CHIRALPAK IB 30x250mm 5um；在CO2中的40％MeOH)来制备。
*峰1：实施例588，17.3mg，26％LCMS m/z＝458.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.93(s,1H),8.65(d,1H),8.51(d,1H),7.92(t,1H),7.54(d,1H),7.42(s,1H),6.34-6.77(m,1H),5.64-5.83(m,1H),4.13(dd,1H),4.00(d,1H),1.70-2.29(m,6H),1.61(dd,6H),1.48(d,3H)。
*峰2：实施例589，18.8mg，28％。LCMS m/z＝458.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.93(s,1H),8.65(d,1H),8.51(d,1H),7.92(t,1H),7.54(d,1H),7.42(s,1H),6.34-6.77(m,1H),5.64-5.83(m,1H),4.13(dd,1H),4.00(d,1H),1.70-2.29(m,6H),1.61(dd,6H),1.48(d,3H)。
实施例590和实施例591：2-((1S,4R)-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)-N-(6-(二氟 甲基)吡啶-2-基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺和2-((1R,4S)-2-氧杂双环 [2.2.1]庚-4-基)-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰 胺
Figure BDA0003506518560004481
*立体化学被随意指定
2-((1S,4R)-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺和2-((1R,4S)-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺由2-(2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸(制备348)和6-(二氟甲基)吡啶-2-胺，使用与针对实施例586和587所述的方法类似的方法，使用制备型手性SFC色谱法(CHIRALPAK IB 30x250mm 5μm；在CO2中的40％MeOH)来制备。
*峰1，实施例590，18mg，34％。LCMS m/z＝443.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:10.74(s,1H),9.02(s,1H),8.46(d,1H),7.89(t,1H),7.32-7.43(m,2H),6.99(s,1H),6.29-6.69(m,1H),4.74-4.97(m,1H),4.52(s,1H),4.00(dd,1H),3.90(d,1H),1.72-2.23(m,6H),1.61(d,6H)
*峰2，实施例591，18mg，34％。LCMS m/z＝443.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:10.74(s,1H),9.02(s,1H),8.46(d,1H),7.89(t,1H),7.32-7.45(m,2H),6.99(s,1H),6.27-6.69(m,2H),4.83(td,1H),4.52(s,1H),4.00(dd,1H),3.89(s,1H),1.76-2.18(m,6H),1.61(d,6H)。
实施例592和593：8-异丙氧基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-((1S,4R)-1-甲基- 2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-羧酰胺和8-异丙氧基-N-(1-甲基-1H- 吡唑-3-基)-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-羧 酰胺
Figure BDA0003506518560004491
*立体化学被随意指定
将HATU(125mg，0.328mmol)和DIPEA(155mg，1.20mmol)加入到8-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-羧酸(制备353，99.4mg，0.222mmol，2NaCl)和1-甲基吡唑-3-胺(42mg，0.432mmol)在DMF(1.5mL)中的混合物中，并在rt下搅拌2.5h。将反应用盐水稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机物蒸发至干，并将残余物通过柱色谱法(24g，100％EtOAc)纯化。将残余物通过制备型手性SFC色谱法(CHIRALPAKIB 30x250mm 5μm；在CO2中的40％MeOH)进一步纯化，以得到8-异丙氧基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-羧酰胺和8-异丙氧基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-羧酰胺。
*峰1：实施例592。峰1：LCMS m/z＝411.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ:8.80(s,1H),7.96(s,1H),7.55(d,1H),6.72(d,1H),5.83(spt,1H),3.94-4.11(m,2H),3.87(s,3H),1.75-2.30(m,6H),1.56(d,6H),1.48(s,3H)。
*峰2：实施例593。峰2：LCMS m/z＝411.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ8.80(s,1H),7.96(s,1H),7.55(d,1H),6.72(d,1H),5.83(spt,1H),3.93-4.17(m,2H),3.87(s,3H),1.76-2.26(m,6H),1.56(d,6H),1.48(s,3H)。
实施例594和595：(S)-8-乙氧基-N-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(四氢-2H-吡 喃-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-羧酰胺和(R)-8-乙氧基-N-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)- 2-(四氢-2H-吡喃-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-羧酰胺
Figure BDA0003506518560004501
*立体化学被随意指定
(S)-8-乙氧基-N-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(四氢-2H-吡喃-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-羧酰胺和(R)-8-乙氧基-N-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(四氢-2H-吡喃-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-羧酰胺由实施例271的手性SFC色谱法(CHIRALPAK AD-H；30x250mm 5μm；在CO2中的40％MeOH+0.1％DEA)获得。
*峰1，实施例594：LCMS m/z＝416.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.66(t,3H),1.74-1.84(m,2H),1.88-2.03(m,1H),2.21(br dd,1H),3.15-3.27(m,1H),3.55-3.65(m,1H),3.69(dd,1H),3.89-3.99(m,1H),4.06-4.11(m,3H),4.19(dd,1H),4.73-4.85(m,2H),7.62(s,1H),7.77(d,1H),8.58-8.73(m,2H),10.17(s,1H)。
*峰2，实施例595：LCMS m/z＝416.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.66(t,3H),1.74-1.84(m,2H),1.88-2.03(m,1H),2.21(br dd,1H),3.15-3.27(m,1H),3.55-3.65(m,1H),3.69(dd,1H),3.89-3.99(m,1H),4.06-4.11(m,3H),4.19(dd,1H),4.73-4.85(m,2H),7.62(s,1H),7.77(d,1H),8.58-8.73(m,2H),10.17(s,1H)。
实施例596和实施例597：(S)-8-乙氧基-N-(5-氟-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶- 3-基)-2-(四氢-2H-吡喃-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-羧酰胺和(R)-8-乙氧基-N-(5-氟- 1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(四氢-2H-吡喃-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-羧 酰胺
Figure BDA0003506518560004511
*立体化学被随意指定
(S)-8-乙氧基-N-(5-氟-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(四氢-2H-吡喃-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-羧酰胺和(R)-8-乙氧基-N-(5-氟-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(四氢-2H-吡喃-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-羧酰胺由实施例272的手性SFC色谱法(CHIRALPAK IA；30x250mm 5μm；在CO2中的40％MeOH+0.1％DEA)获得。
*峰1，实施例596：LCMS m/z＝416.3[M+H]+；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:1.55(t,3H),1.62-1.71(m,2H),1.82-1.91(m,1H),2.15-2.25(m,1H),3.03-3.15(m,1H),3.43-3.54(m,1H),3.54-3.62(m,4H),3.80-3.92(m,1H),4.05-4.15(m,1H),4.72(q,2H),6.93(t,1H),7.49-7.57(m,1H),8.50(dd,1H),8.54(s,1H),10.52-10.64(m,1H)。
*峰1，实施例597：LCMS m/z＝416.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.65(m,3H),1.72-1.77(m,2H),1.94-2.00(m,1H),2.18-2.28(m,1H),3.15-3.26(m,1H),3.55-3.64(m,1H),3.64-3.70(m,4H),3.90-3.99(m,1H),4.14-4.22(m,1H),4.77-4.86(m,2H),7.02(dd,1H),7.60(s,1H),8.56-8.65(m,2,H),10.68(s,1H)。
实施例598和实施例599：(R)-8-乙氧基-N-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(四氢呋喃- 3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-羧酰胺和(S)-8-乙氧基-N-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(四氢呋 喃-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-羧酰胺
Figure BDA0003506518560004521
*立体化学被随意指定
(R)-8-乙氧基-N-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(四氢呋喃-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-羧酰胺和(S)-8-乙氧基-N-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(四氢呋喃-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-羧酰胺由8-乙氧基-N-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(四氢呋喃-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-羧酰胺(实施例273)，通过手性SFC色谱法(CHIRALPAK AD-H 30x250mm 5μm；在CO2中的40％MeOH+0.1％DEA)获得。
*峰1，实施例598：LCMS m/z＝384.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:10.12(s,1H),8.73(dd,1H),8.55-8.66(m,1H),7.89(dd,J1H),7.51-7.61(m,1H),6.95(dd,1H),4.77(q,2H),4.18(dd,1H),3.98-4.10(m,4H),3.89-3.98(m,2H),3.70(quin,1H),2.35-2.50(m,1H),2.13-2.29(m,1H),1.64(t,3H)。
*峰2，实施例599：LCMS m/z＝384.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:10.16(s,1H),8.78(dd,1H),8.63(s,1H),7.94(dd,1H),7.61(s,1H),6.99(dd,1H),4.81(q,2H),4.21(dd,1H),4.11(s,3H),4.03-4.09(m,1H),3.90-4.01(m,2H),3.74(quin,1H),2.40-2.51(m,1H),2.20-2.30(m,1H),1.67(t,3H)。
实施例600和实施例601：N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-8-乙氧基-2-((1R,4S)-1- 甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-羧酰胺和N-(6-(二氟甲基)吡 啶-2-基)-8-乙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡 嗪-6-羧酰胺
Figure BDA0003506518560004531
*立体化学被随意指定
N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-8-乙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-羧酰胺和N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-8-乙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-羧酰胺由N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-8-乙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-羧酰胺(实施例274)，通过手性SFC色谱法(CHIRALPAK AD-H 30x250mm 5μm；在CO2中的40％MeOH+0.1％DEA)获得。
*峰1，实施例600：LCMS m/z＝444.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.43-1.52(m,4H),1.65(t,3H),1.79-1.91(m,3H),1.98(d,1H),2.02-2.10(m,1H),2.10-2.17(m,1H),2.17-2.27(m,1H),4.02(d,1H),4.14(dd,1H),4.81(q,2H),6.43-6.70(m,1H),7.44(d,1H),7.51-7.62(m,1H),7.93(t,1H),8.52(d,1H),8.64-8.73(m,1H),9.90-10.04(m,1H)。
*峰2，实施例601：LCMS m/z＝444.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.50(s,3H),1.65(t,3H),1.79-1.91(m,2H),1.98(d,1H),2.02-2.10(m,1H),2.10-2.17(m,1H),2.17-2.27(m,1H),4.02(d,1H),4.14(dd,1H),4.81(q,2H),6.43-6.70(m,1H),7.44(d,1H),7.51-7.62(m,1H),7.93(t,1H),8.52(d,1H),8.64-8.73(m,1H),9.90-10.04(m,1H)。
实施例602和实施例603：N-(5-氟-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-异丙氧基-2-((1R, 4S)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺和N-(5-氟-1-甲 基-1H-吡唑-3-基)-7-异丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并 [1,2-a]吡啶-6-羧酰胺
Figure BDA0003506518560004541
*立体化学被随意指定
N-(5-氟-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-异丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺和N-(5-氟-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-异丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺由N-(5-氟-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺三氟乙酸盐(实施例284)，通过手性SFC色谱法(CHIRALPAKIB 30x250mm 5μm；在CO2中的30％EtOH+0.1％DEA)获得。
*峰1，实施例602：LCMS m/z＝428.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ:1.45-1.53(m,3H),1.57(d,6H),1.83-2.01(m,2H),2.03-2.11(m,2H),2.11-2.30(m,2H),3.70(d,3H),3.93-4.02(m,1H),4.02-4.09(m,1H),5.02-5.14(m,1H),6.33(d,1H),7.32(s,1H),7.96(s,1H),9.14(s,1H)。
*峰2，实施例603：LCMS m/z＝428.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ:1.45-1.53(m,3H),1.57(d,6H),1.83-2.01(m,2H),2.03-2.11(m,2H),2.11-2.30(m,2H),3.70(d,3H),3.93-4.02(m,1H),4.02-4.09(m,1H),5.02-5.14(m,1H),6.33(d,1H),7.32(s,1H),7.96(s,1H),9.14(s,1H)。
实施例604和实施例605：8-乙氧基-N-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-((1R,4S)-1-甲 基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-羧酰胺和8-乙氧基-N-(2-甲氧基 吡啶-3-基)-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-羧 酰胺
Figure BDA0003506518560004551
*立体化学被随意指定
将
Figure BDA0003506518560004552
(在EtOAc中50wt.％，576mg，0.904mmol)加入到2-甲氧基吡啶-3-胺(33.7mg，0.27mmol)和8-乙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-羧酸(制备335，57.4mg，0.181mmol)在吡啶(2mL)中的混合物中并在22℃下搅拌过夜。将混合物通过H2O稀释并用EtOAc(3×5mL)萃取并且将合并的有机物干燥(MgSO4)并在真空中蒸发。将残余物通过自动化柱色谱法(24g SiO2，0-50％在庚烷中的3:1EtOAc/EtOH)纯化，以得到呈灰白色固体的8-乙氧基-N-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-羧酰胺(45.3mg，59％)，将其通过手性SFC色谱法进一步纯化，以得到8-乙氧基-N-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-羧酰胺和8-乙氧基-N-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-羧酰胺(CHIRALPAKIB 30x250mm 5μm；在CO2中的45％EtOH+0.1％DEA)。
*峰1，实施例604：LCMS m/z＝424.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.40-1.52(m,3H),1.66(t,3H),1.79-1.94(m,2H),1.94-2.00(m,1H),2.00-2.08(m,1H),2.08-2.26(m,2H),4.01(d,1H),4.09(s,3H),4.14(dd,1H),4.81(q,2H),6.97(dd,1H),7.51-7.61(m,1H),7.92(dd,1H),8.63(s,1H),8.76(dd,1H),10.15(s,1H)。
*峰2，实施例605：LCMS m/z＝424.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.40-1.52(m,3H),1.66(t,3H),1.79-1.94(m,2H),1.94-2.00(m,1H),2.00-2.08(m,1H),2.08-2.26(m,2H),4.01(d,1H),4.09(s,3H),4.14(dd,1H),4.81(q,2H),6.97(dd,1H),7.51-7.61(m,1H),7.92(dd,1H),8.63(s,1H),8.76(dd,1H),10.15(s,1H)。
实施例606和607：7-异丙氧基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-((1S,4R)-1-甲基- 2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺和7-异丙氧基-N-(1-甲基-1H- 吡唑-3-基)-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧 酰胺
Figure BDA0003506518560004561
*立体化学被随意指定
7-异丙氧基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺和7-异丙氧基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺由7-异丙氧基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺(实施例414)，使用制备型手性SFC(CHIRALPAK IB 30x250mm，5μm；在CO2中的40％MeOH)获得。
*峰1；实施例606：LCMS m/z＝410.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.49(s,3H),1.58(d,6H),1.81-1.90(m,2H),1.90-1.93(m,1H),1.96-2.03(m,1H),2.05-2.21(m,2H),3.84(s,3H),3.97(d,1H),4.10(dd,1H),4.74-4.86(m,1H),6.77(d,1H),6.97(s,1H),7.29(d,1H),7.32(s,1H),9.01(s,1H),10.26(s,1H)。
*峰2；实施例607：LCMS m/z＝410.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.49(s,3H),1.58(d,6H),1.80-1.89(m,2H),1.89-1.96(m,1H),1.97-2.03(m,1H),2.07-2.18(m,2H),3.84(s,3H),3.94-4.00(m,1H),3.97(d,1H),4.10(dd,1H),4.79(dt,1H),6.77(d,1H),6.96(s,1H),7.29(d,1H),7.32(s,1H),9.01(s,1H),10.26(s,1H)。
实施例608和609：N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-7-异丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲 基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺和N-(6-(二氟甲基)吡啶- 2-基)-7-异丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡 啶-6-羧酰胺
Figure BDA0003506518560004571
将
Figure BDA0003506518560004572
(在EtOAc中50wt.％，1.07g，1.68mmol)和TEA(730mg，7.21mmol)加入到微波小瓶中的7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸(制备298，89.5mg，0.200mmol，2NaCl)和6-(二氟甲基)吡啶-2-胺盐酸盐(39.7mg，0.220mmol)中。将混合物用微波辐射在100℃下加热45min。将反应混合物在EtOAc/盐水之间分配并且将水层用EtOAc萃取。将合并的有机物在真空中蒸发至干。将残余物通过正相柱色谱法(SiO2，100％EtOAc 100％)纯化，以得到呈白色固体的N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺(58.8mg，64.4％)。将样品通过制备型手性SFC(CHIRALPAK IB 30x250mm，5μm；在CO2中的30％MeOH)纯化，以得到标题化合物。
*峰1，实施例608，N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-7-异丙氧基-2-((1S,4S)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺(13mg)。LCMS m/z＝457.2[M+H]+；1H NMR(600MHz,MeOH-d4)δ:1.48(s,3H),1.60(d,6H),1.78-2.28(m,6H),3.94(d,1H),4.06(dd,1H),4.98-5.06(m,1H),6.47-6.76(m,1H),6.90-7.05(m,1H),7.45(d,1H),7.63-7.74(m,1H),8.00(t,1H),8.44(br d,1H),9.05-9.18(m,1H)。
*峰2，实施例609，N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-7-异丙氧基-2-((1R,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺(14mg)。LCMS m/z＝457.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.49(s,3H),1.60(d,6H),1.77-2.23(m,6H),3.97(d,1H),4.10(dd,1H),4.83(spt,1H),6.33-6.68(m,1H),6.99(s,1H),7.34(s,1H),7.40(d,1H),7.88(t,1H),8.46(d,1H),9.02(s,1H),10.73(s,1H)。
实施例610和611：7-环丁氧基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-((1S,4R)-1-甲基- 2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺和7-环丁氧基-N-(1-甲基-1H- 吡唑-3-基)-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧 酰胺
Figure BDA0003506518560004581
*立体化学被随意指定
7-环丁氧基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺和7-环丁氧基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺由7-环丁氧基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺(实施例561，287mg)，通过手性SFC色谱法(CHIRALPAK IB 30x250mm，5μm；在CO2中的40％MeOH)获得。
*峰1，实施例610，呈白色固体(102mg)。LCMS m/z＝422.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ:1.40-1.53(m,3H),1.74-2.24(m,8H),2.31-2.49(m,2H),2.58-2.76(m,2H),3.79-3.87(m,3H),3.88-3.97(m,1H),4.01-4.11(m,1H),4.96-5.08(m,1H),6.62-6.72(m,1H),6.75-6.84(m,1H),7.46-7.57(m,1H),7.62-7.74(m,1H),8.96-9.11(m,1H)。
*峰2，实施例611，呈灰白色固体(109mg)。LCMS m/z＝422.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ:1.42-1.53(m,3H),1.74-2.25(m,8H),2.31-2.53(m,2H),2.57-2.79(m,2H),3.77-3.88(m,3H),3.90-3.96(m,1H),3.98-4.11(m,1H),4.92-5.08(m,1H),6.62-6.72(m,1H),6.74-6.85(m,1H),7.47-7.61(m,1H),7.63-7.75(m,1H),8.97-9.11(m,1H)。
实施例612和实施例613：7-异丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1] 庚-4-基)-N-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-羧酰胺和7-异丙氧基-2- ((1R,4S)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)-N-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)咪唑并[1, 2-a]嘧啶-6-羧酰胺
Figure BDA0003506518560004591
*立体化学被随意指定
在室温下，将
Figure BDA0003506518560004592
(在EtOAc中50wt.％，845mg，1.33mmol)加入到7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-羧酸(制备345，88mg，0.266mmol)、吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺(49.9mg，0.372mmol)在吡啶(1.8mL)中的混合物中并在rt下搅拌2h。将反应混合物用H2O稀释并用EtOAc(3×)萃取。将合并的萃取物干燥(MgSO4)并在真空中蒸发至干。将残余物通过制备型SFC(CHIRALPAK AD-H 30x250mm，5um；在CO2中的40％EtOH+0.1％DEA)纯化，以得到7-异丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)-N-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-羧酰胺和7-异丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)-N-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-羧酰胺。
*峰1，实施例612，7-异丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)-N-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-羧酰胺(13.6mg，11％)。LCMS m/z＝448.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.50(s,3H),1.67(d,7H),1.80-1.92(m,2H),1.92-1.98(m,1H),1.98-2.06(m,1H),2.06-2.15(m,1H),2.21(br d,1H),3.99(d,1H),4.15(dd,1H),5.88(dt,1H),6.85(dd,1H),8.45(dd,1H),8.64(dd,1H),8.94(s,1H),9.25(s,1H),10.45(s,1H)。
*峰2，实施例613，7-异丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)-N-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-羧酰胺(13.70mg，11％)。LCMSm/z＝448.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.50(s,3H),1.67(d,7H),1.82-1.92(m,2H),1.92-1.99(m,1H),2.02-2.07(m,1H),2.08-2.16(m,1H),2.20(br d,1H),3.99(d,1H),4.15(dd,1H),5.88(dt,1H),6.85(dd,1H),8.45(dd,1H),8.64(dd,1H),8.94(s,1H),9.25(s,1H),10.45(s,1H)。
实施例614和实施例615：7-异丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1] 庚-4-基)-N-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺和7-异丙氧基-2- ((1S,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)-N-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)咪唑并[1, 2-a]吡啶-6-羧酰胺
Figure BDA0003506518560004601
*立体化学被随意指定
7-异丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)-N-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺和7-异丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)-N-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺由7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)-N-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺(实施例417)，通过制备型手性SFC色谱法(CHIRALPAK AD-H30x250mm 5μm；在CO2中的40％MeOH)获得。
*峰1，实施例614，16.5mg，59％；LCMS m/z＝447.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.49(s,3H),1.66(d,6H),1.78-2.22(m,6H),3.97(d,1H),4.11(dd,1H),4.87(quin,1H),6.81(dd,1H),7.01(s,1H),7.35(s,1H),8.40(dd,1H),8.61(dd,1H),8.95(s,1H),9.07(s,1H),10.57(s,1H)。
*峰2，实施例615，15.5mg，55％；LCMS m/z＝447.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.49(s,3H),1.66(d,6H),1.77-2.23(m,6H),3.97(d,1H),4.11(dd,1H),4.81-4.93(m,1H),6.81(dd,1H),7.00(s,1H),7.35(s,1H),8.40(dd,1H),8.61(dd,1H),8.95(s,1H),9.07(s,1H),10.57(s,1H)。
实施例616和617：7-异丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4- 基)-N-(6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-羧酰胺和7-异丙氧基-2- ((1R,4S)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)-N-(6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)咪 唑并[1,2-a]嘧啶-6-羧酰胺
Figure BDA0003506518560004611
*立体化学被随意指定
7-异丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)-N-(6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-羧酰胺和7-异丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)-N-(6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-羧酰胺由7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)-N-(6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-羧酰胺(实施例569，50mg)，通过手性SFC色谱法(CHIRALPAK IB 30x250mm，5μm；在CO2中的40％MeOH)获得。
*峰1，实施例616，呈白色固体(11.5mg)。LCMS m/z＝462.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ:1.36(s,3H),1.55(d,6H),1.7-2.1(m,6H),2.30(d,3H),3.82(d,1H),3.95(dd,1H),5.63(quin,1H),7.51(s,1H),8.34(d,1H),8.55(dd,1H),8.58(s,1H),9.27(s,1H)。
*峰2，实施例617，呈白色固体(11.9mg)。LCMS m/z＝462.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ:1.36(s,3H),1.55(d,6H),1.7-2.1(m,6H),2.30(d,3H),3.82(d,1H),3.95(dd,1H),5.63(quin,1H),7.51(s,1H),8.34(d,1H),8.55(dd,1H),8.58(s,1H),9.27(s,1H)。
实施例618和619：(R)-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环 [2.1.1]己-4-基)-7-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺和(S)-N- (6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-7-((1,1,1-三氟丙- 2-基)氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺
Figure BDA0003506518560004621
*立体化学被随意指定
将N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-7-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺(实例323)，通过SFC(CHIRALPAK IB 30x250mm，5μm：在CO2中的30％IPA+0.1％DEA)进一步纯化，以得到(R)-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-7-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺和(S)-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-7-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺。
*峰1，实施例618：(R)-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-7-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺(19.3mg，14.4％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.56(s,3H),1.77(d,3H),2.00(dd,2H),2.12(br d,2H),4.09(s,2H),4.90-5.09(m,1H),6.32-6.72(m,1H),7.21(br s,1H),7.41-7.54(m,2H),7.92(t,1H),8.38-8.53(m,1H),9.09(s,1H),10.05(s,1H)。
*峰2，实施例619：(S)-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-7-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺(16.5mg，12.3％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.56(s,3H),1.77(d,3H),1.97-2.01(m,2H),2.12(br s,2H),4.09(s,2H),4.98(br s,1H),6.36-6.68(m,1H),7.15(br s,1H),7.42-7.49(m,2H),7.92(t,1H),8.45(d,1H),9.09(s,1H),10.05(s,1H)
实施例620和621：7-异丙氧基-N-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-((1S, 4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺和7-异丙氧基-N- (1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基) 咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺
Figure BDA0003506518560004631
*立体化学被随意指定
向7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸(制备298，150mg，0.454mmol)和3-氨基-1-甲基-吡啶-2-酮(73.3mg，0.590mmol)在吡啶(1.14mL)中的混合物中加入
Figure BDA0003506518560004641
(在EtOAc中50wt.％，1.44g，2.27mmol)并且将反应在rt下搅拌2h。将混合物在EtOAc与水之间分配，分离各层并且将水层用EtOAc(3×)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩。将粗品通过SFC(CHIRALPAK IB30x250mm，5um，方法：在CO2中的40％EtOH+0.1％DEA)纯化，以得到两种对映体。将每个都通过用0-60％在庚烷中的3:1EtOAc:EtOH洗脱的硅胶柱色谱法进一步纯化，以得到7-异丙氧基-N-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺和7-异丙氧基-N-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺。
*峰1，实施例620，55.3mg，28％；LCMS m/z＝437.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.49(s,3H),1.64(d,6H),1.82-1.90(m,2H),1.94(s,1H),1.99-2.06(m,1H),2.06-2.23(m,2H),3.65(s,3H),3.97(d,1H),4.04-4.12(m,1H),4.78-4.87(m,1H),6.26(t,1H),6.98-7.06(m,2H),7.32(s,1H),8.59(dd,1H),8.99(s,1H),10.81(s,1H)。
*峰2，实施例621，52.4mg，26％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.49(s,3H),1.56-1.71(m,6H),1.78-1.95(m,3H),1.97-2.04(m,1H),2.06-2.20(m,2H),3.65(s,3H),3.97(d,1H),4.09-4.15(m,1H),4.85(spt,1H),6.26(t,1H),7.05(d,1H),7.26-7.39(m,2H),8.59(dd,1H),8.99(s,1H),10.81(s,1H)。
实施例622和623：8-环丁氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4- 基)-N-(吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺和8-环丁氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2- 氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)-N-(吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺
Figure BDA0003506518560004651
*立体化学被随意指定
向8-环丁氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-羧酸(制备369，100mg，291mmol)和吡啶-2-胺(32.9mg，0.349mmol)在吡啶(1.46mL)中的混合物中加入
Figure BDA0003506518560004652
(在EtOAc中50wt.％，927mg，1.46mmol)，并且将反应在rt下搅拌2h。将混合物在EtOAc与水之间分配，分离各层并且将水层用EtOAc(3×)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩。将粗品通过SFC(CHIRALPAK IB 30x250mm 5μm：在CO2中的45％MeOH+0.1％DEA)纯化，以得到8-环丁氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)-N-(吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺和8-环丁氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)-N-(吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺。
*峰1，实施例622，21mg，17％；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:1.47-1.53(m,3H),1.79-2.03(m,5H),2.04-2.09(m,1H),2.12-2.25(m,2H),2.47-2.57(m,2H),2.65-2.74(m,2H),4.02(d,1H),4.15(dd,1H),5.57(br s,1H),7.10-7.19(m,1H),7.53-7.60(m,1H),7.82(brt,1H),8.37-8.48(m,2H),8.65-8.71(m,1H),10.03(br s,1H)
*峰2，实施例623，22.4mg，18％；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:1.50(s,3H),1.79-1.98(m,5H),2.04-2.09(m,1H),2.10-2.27(m,2H),2.45-2.59(m,2H),2.61-2.77(m,2H),4.02(d,1H),4.15(dd,1H),5.48-5.65(m,1H),7.05-7.19(m,1H),7.51-7.60(m,1H),7.75-7.85(m,1H),8.34-8.47(m,2H),8.63-8.70(m,1H),9.99(br s,1H)
实施例624和625：N-(1-(二氟甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基- 2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺和N-(1- (二氟甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧杂双环 [2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺
Figure BDA0003506518560004661
*立体化学被随意指定
N-(1-(二氟甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺和N-(1-(二氟甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺由7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸(制备298)和3-氨基-1-(二氟甲基)吡啶-2-酮，根据实施例622和623中所述的程序获得。
*峰1，实施例624，LCMS m/z＝473.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.41(s,3H),1.53(d,6H),1.73-1.82(m,2H),1.84-1.88(m,1H),1.90-1.97(m,1H),1.99-2.10(m,2H),3.88(d,1H),3.97-4.00(m,1H),4.81(spt,1H),6.32(t,1H),7.15(dd,1H),7.23(d,1H),7.52-7.89(m,1H),8.13(s,1H),8.53(dd,1H),8.90(s,1H),10.69(s,1H)。
*峰2，实施例625，37.3mg，17.4％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.40(s,3H),1.53(d,6H),1.74-1.80(m,2H),1.82-1.89(m,1H),1.90-1.93(m,1H),1.97-2.13(m,2H),3.88(d,1H),3.99(dd,1H),4.81(spt,1H),6.32(t,1H),7.15(dd,1H),7.22(d,1H),7.52-7.90(m,1H),8.15(br s,1H),8.52(dd,1H),8.90(s,1H),10.69(s,1H)。
实施例626和627：8-环丁氧基-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-2-((1S,4R)-1-甲 基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-羧酰胺和8-环丁氧基-N-(6-(二氟 甲基)吡啶-2-基)-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪- 6-羧酰胺
Figure BDA0003506518560004671
*立体化学被随意指定
8-环丁氧基-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-羧酰胺和8-环丁氧基-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-羧酰胺由8-环丁氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-羧酸(制备369)和6-(二氟甲基)吡啶-2-胺，根据实施例622和623中所述的程序获得。
*峰1，实施例626，30.4mg，22％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.50(s,3H),1.79-1.94(m,3H),1.96-2.03(m,2H),2.03-2.11(m,1H),2.12-2.25(m,2H),2.48-2.60(m,2H),2.66-2.74(m,2H),4.02(d,1H),4.15(dd,1H),5.53(quin,1H),6.41-6.74(m,1H),7.45(d,1H),7.55-7.61(m,1H),7.93(t,1H),8.51(d,1H),8.68(s,1H),10.00(s,1H)。
*峰2，实施例627，28.4mg，20.6％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.51(s,3H),1.79-1.92(m,3H),1.95-2.01(m,2H),2.01-2.09(m,1H),2.10-2.27(m,2H),2.43-2.62(m,2H),2.64-2.76(m,2H),4.03(d,1H),4.15(dd,1H),5.53(quin,1H),6.43-6.77(m,1H),7.45(d,1H),7.51-7.60(m,1H),7.93(t,1H),8.46-8.56(m,1H),8.68(s,1H),10.00(s,1H)。
实施例628和629：N-(1-(二氟甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基- 2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-羧酰胺和N-(1- (二氟甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧杂双环 [2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-羧酰胺
Figure BDA0003506518560004681
*立体化学被随意指定
N-(1-(二氟甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-羧酰胺和N-(1-(二氟甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-羧酰胺由7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-羧酸(制备345)和3-氨基-1-(二氟甲基)吡啶-2-酮盐酸盐，根据与实施例622和623中所述的方法类似的方法但使用以下SFC条件(CHIRALPAK AD-H 30x250 mm5μm：在CO2中的40％EtOH+0.1％DEA)获得。
*峰1，实施例628，27.6mg，21.7％；LCMS m/z＝474.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.45-1.53(m,3H),1.61(d,6H),1.80-1.90(m,2H),1.91-1.99(m,1H),2.00-2.05(m,1H),2.06-2.13(m,1H),2.15-2.25(m,1H),3.97(d,1H),4.14(dd,1H),5.89(spt,1H),6.42(t,1H),7.27(d,2H),7.64-8.03(m,1H),8.60(dd,1H),9.16(s,1H),10.79(s,1H)。
*峰2，实施例629，28.5mg，22.4％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.50(s,3H),1.61(d,6H),1.79-1.91(m,2H),1.91-1.99(m,1H),2.01-2.06(m,1H),2.06-2.13(m,1H),2.18-2.26(m,1H),3.97(d,1H),4.14(dd,1H),5.89(spt,1H),6.42(t,1H),7.27(d,2H),7.64-8.00(m,1H),8.60(dd,1H),9.16(s,1H),10.79(s,1H)。
实施例630和631：N-(6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-7-异丙氧基-2-((1S,4R)- 1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-羧酰胺和N-(6-氟吡唑并[1, 5-a]嘧啶-3-基)-7-异丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并 [1,2-a]嘧啶-6-羧酰胺
Figure BDA0003506518560004691
*立体化学被随意指定
N-(6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-7-异丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-羧酰胺和N-(6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-7-异丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-羧酰胺由7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-羧酸(制备345)和6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺，根据与实施例622和623中所述的方法类似的方法除了使用以下SFC条件(CHIRALPAK AD-H 30x250mm 5μm：在CO2中的40％EtOH+0.1％DEA)获得。
*峰1，实施例630，54.1mg，21.2％；LCMS m/z＝466.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.47-1.51(m,3H),1.65(d,6H),1.81-1.91(m,2H),1.91-1.96(m,1H),2.00-2.05(m,1H),2.06-2.12(m,1H),2.15-2.24(m,1H),3.98(d,1H),4.15(dd,1H),5.86(spt,1H),7.29(s,1H),8.49(d,1H),8.60(dd,1H),8.93(s,1H),9.24(s,1H),10.46(s,1H)。
*峰2，实施例631，51.8mg，20.3％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.47-1.54(m,3H),1.66(d,6H),1.79-1.91(m,2H),1.94(d,1H),2.00-2.13(m,2H),2.15-2.25(m,1H),3.98(d,1H),4.15(dd,1H),5.86(spt,1H),7.28(s,1H),8.49(d,1H),8.60(dd,1H),8.94(s,1H),9.24(s,1H),10.47(s,1H)。
实施例632：7-(环戊基氧基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环 [2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺
Figure BDA0003506518560004701
将HATU(224.6mg，0.589mmol)、DIPEA(145mg，1.12mmol)和1-甲基吡唑-3-胺(65.4mg，0.673mmol)加入到7-环戊氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸(制备328，200mg，0.561mmol)在DMF(5mL)中的溶液中，并且将反应在rt下搅拌过夜。将反应通过制备型HPLC-F纯化，以得到7-(环戊基氧基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺。LCMSm/z＝436.3(M+H)+；1HNMR(500MHz,MeOH-d4)δ:1.38(s,3H),1.62-1.72(m,3H),1.74-1.85(m,5H),1.85-1.96(m,3H),1.99-2.11(m,3H),3.17(d,2H),3.71-3.80(m,4H),3.87-3.97(m,1H),4.10(q,1H),5.08-5.18(m,1H),6.58(d,1H),7.07(s,1H),7.63(d,1H),7.74(s,1H),9.01(s,1H),10.29(s,1H)。
实施例633和634：7-(环戊基氧基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-((1R,4S)-1-甲 基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺和7-(环戊基氧基)-N-(1- 甲基-1H-吡唑-3-基)-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡 啶-6-羧酰胺
Figure BDA0003506518560004702
*立体化学被随意指定。
7-(环戊基氧基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺和7-(环戊基氧基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺由7-(环戊基氧基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺(实施例632)，通过SFC(CHIRALPAK AD-H 30x250mm 5μm；在CO2中的40％IPA+0.1％DEA)获得。
*峰1，实施例634，LCMS m/z＝436.3[M+H]+；1HNMR(500MHz,MeOH-d4)δ:1.46(s,3H),1.70-2.22(m,14H),3.83(s,3H),3.92(d,1H),4.01-4.07(m,1H),5.09-5.21(m,1H),6.65(d,1H),6.94(s,1H),7.50(d,1H),7.66(s,1H),9.02(s,1H)，
*峰2，实施例633，LCMS m/z＝436.3[M+H]+；1HNMR(500MHz,MeOH-d4)δ:1.46(s,3H),1.70-2.00(m,8H),2.02-2.22(m,6H),3.83(s,3H),3.91(d,1H),4.01-4.07(m,1H),5.09-5.18(m,1H),6.65(d,1H),6.93(s,1H),7.50(d,1H),7.66(s,1H),9.02(s,1H)
实施例635和636：7-(环戊基氧基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-((1S,4R)-1-甲 基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-羧酰胺和7-(环戊基氧基)-N-(1- 甲基-1H-吡唑-3-基)-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧 啶-6-羧酰胺
Figure BDA0003506518560004711
*立体化学被随意指定。
向在DMF(1.4mL)中的7-环戊基氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸(制备328，150mg，419.70umol)和1-甲基吡唑-3-胺(61.14mg，629.55umol)中加入HATU(176.01mg，461.67umol)和DIPEA(216.97mg，1.68mmol)，并且将反应在rt下搅拌3h。将反应在EtOAc与盐水之间分配，分离各层并且将水层用EtOAc(3×)萃取。将合并的有机物干燥(MgSO4)并在真空中蒸发至干。将残余物通过用(0-60％在庚烷中的3:1EtOAc:EtOH)洗脱的硅胶柱色谱法纯化并通过SFC(CHIRALPAK IB 30x250mm，5μm：在CO2中的40％EtOH+0.1％DEA)进一步纯化，以得到7-(环戊基氧基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-羧酰胺和7-(环戊基氧基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-羧酰胺。
*峰1，实施例635，7.8mg，4.21％；LCMS m/z＝437.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.34-1.43(m,2H),1.49(s,3H),1.80-1.88(m,2H),1.92-1.97(m,2H),2.00-2.13(m,5H),2.16(br dd,2H),3.10-3.14(m,1H),3.86(s,3H),3.97(d,1H),4.13(dd,1H),5.86-5.98(m,1H),6.74(d,1H),7.27-7.32(m,2H),9.19(s,1H),10.08(s,1H)。
*峰2，实施例636，6.6mg，3.6％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.34-1.43(m,2H),1.50(s,3H),1.78-1.89(m,3H),1.91-1.97(m,2H),2.00-2.10(m,4H),2.12-2.26(m,3H),3.03-3.10(m,1H),3.86(s,3H),3.97(d,1H),4.14(dd,1H),5.92(tt,1H),6.75(d,1H),7.26-7.32(m,3H),9.18(s,1H),10.09(s,1H)
实施例637：2-环丙基-8-(2-氟乙氧基)-N-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基) 咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-羧酰胺三氟乙酸盐
Figure BDA0003506518560004721
将1-氟-2-碘-乙烷(26mg，0.149mmol)一次性加入到2-环丙基-8-羟基-N-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-羧酰胺(制备394，44.2mg，0.136mmol)和K2CO3(37.6mg，0.271mmol)在DMF(2mL)中的悬浮液中，并且将混合物在50℃下加热2h。将反应用饱和的水性NH4Cl溶液淬灭并用EtOAc(3×5mL)萃取。将合并的有机物干燥(MgSO4)并在真空中蒸发至干。将残余物通过制备型HPLC-D纯化，以得到2-环丙基-8-(2-氟乙氧基)-N-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-羧酰胺三氟乙酸盐。LCMS m/z＝372.4[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:0.79-0.92(m,2H),0.92-1.05(m,2H),2.07-2.21(m,1H),3.47-3.72(m,1H),3.57(s,1H),4.73-4.82(m,1H),4.82-4.88(m,1H),4.90(dd,1H),5.00(dd,1H),6.32-6.42(m,1H),7.49(dd,1H),7.99-8.12(m,1H),8.38(dd,1H),8.87-9.01(m,1H),10.45(s,1H)。
实施例638：N-(6-氰基吡啶-2-基)-2-环丙基-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6- 羧酰胺
Figure BDA0003506518560004731
将DABAl-Me3(28.37mg，0.111mmol)加入到2-环丙基-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸甲酯(制备254，37.95mg，0.138mmol)和6-氨基吡啶-2-甲腈(16.48mg，0.138mmol)在THF(0.5mL)中的溶液中，并且将混合物用Ar吹扫30秒，然后在160℃、mW条件下加热5min。将反应用用饱和的水性NaHCO3(15mL)淬灭并用DCM(20mL)萃取。将合并的有机物用盐水(2×20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中蒸发至干。将残余物通过制备型HPLC-J纯化，以得到N-(6-氰基吡啶-2-基)-2-环丙基-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺(5.3mg，10.6％)。LCMS m/z＝362.0[M+H]+；1H NMR(CDCl3,400MHz):δ:0.94-1.01(m,4H),1.58(d,6H),1.96-2.02(m,1H),4.81(p,1H),6.93(s,1H),7.31(s,1H),7.43(d,1H),7.83(t,1H),8.59(d,1H),8.93(s,1H),10.78(s,1H)。
实施例639：7-(环丙基甲氧基)-N-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-2-(1-甲基-2- 氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-羧酰胺
Figure BDA0003506518560004741
向7-(环丙基甲氧基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-羧酸(制备314，100mg，0.30mmol)、1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-胺(83.3mg，0.62mmol)和HATU(139mg，0.36mmol)在DCM(2mL)中的溶液中加入TEA(61.5mg，0.62mmol)，并且将反应在20℃下搅拌14h。将混合物在真空中浓缩并且将残余物通过制备型HPLC-F纯化，以得到7-(环丙基甲氧基)-N-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-羧酰胺(15mg，11％)。LCMS m/z＝445.1[M+H]+；1H NMR(500MHz,MeOH-d4)δ:0.51-0.53(m,2H),0.71-0.74(m,2H),1.47-1.51(m,4H),1.85-1.86(m,2H),2.09-2.12(m,2H),3.99(s,2H),4.49(d,2H),6.98(d,1H),7.40(t,1H),7.61(s,1H),7.99(s,1H),9.31(s,1H)
实施例640：7-异丙氧基-N-(6-(异噁唑-4-基)吡啶-2-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双 环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-羧酰胺
Figure BDA0003506518560004742
部分A：向7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-羧酸(制备128，70.6mg，0.189mmol)和6-溴吡啶-2-胺(98.1mg，0.567mmol)在吡啶(4mL)中的溶液中加入
Figure BDA0003506518560004743
(在EtOAc中50％，4mL)，并且将反应在20℃下搅拌16h。将混合物在真空中浓缩，并且将残余物用饱和的水性NaHCO3中和，并且将水溶液用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机物用盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中蒸发至干。将残余物通过色谱法(PE/EtOAc＝1/1)纯化，以得到呈白色固体的N-(6-溴吡啶-2-基)-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-羧酰胺(30mg，26％)，其用于以下部分B中。LCMS m/z＝473.8[M+H]+
部分B：在N2下，向N-(6-溴吡啶-2-基)-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-羧酰胺(30mg，0.0635mmol)在二噁烷(5mL)和水(1mL)中的溶液中加入4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)异噁唑(12.4mg，0.0635mmol)、K3PO4(40.5mg，0.191mmol)和Pd(dppf)Cl2(4.65mg，0.00635mmol)，并且将反应在90℃下搅拌2h。将混合物用水(10mL)稀释，用EtOAc(20mL×2)萃取并且将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩，并且将残余物通过制备型HPLC-J纯化，以得到呈白色固体的7-异丙氧基-N-(6-(异噁唑-4-基)吡啶-2-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-羧酰胺(5.0mg，17.1％)。LCMSm/z＝461.1[M+H]+1H NMR(500MHz,MeOH-d4)δ:1.50(s,3H),1.65(d,6H),1.90-1.84(m,2H),2.10-2.15(m,2H),4.01(s,2H),5.64-5.73(m,1H),7.52(d,1H),7.63(s,1H),7.88(t,1H),8.23(d,1H),8.90(s,1H),9.23(s,1H),9.39(s,1H)
实施例641：N-(5-氟-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双 环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺三氟乙酸盐
Figure BDA0003506518560004751
使用与针对实施例252所述的方法类似的方法，使用7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸(制备78)和5-氟-1-甲基-1H-吡唑-3-胺盐酸盐得到N-(5-氟-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺三氟乙酸盐(54.4mg，32.6％)。LCMS m/z＝414.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.56(s,3H),1.63(d,6H),2.01(dd,2H),2.27(br s,2H),3.70(d,3H),4.08(s,2H),5.00(spt,1H),6.35(d,1H),7.37(s,1H),7.76(br s,1H),9.09(s,1H),10.06(s,1H)。
实施例642和643：内消旋-(R)-7-(仲丁氧基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己- 4-基)-N-(6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-羧酰胺和内消旋-(S)- 7-(仲丁氧基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-N-(6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶- 3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-羧酰胺
Figure BDA0003506518560004761
*立体化学被随意指定
在20℃下，向6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺(71.5mg，483μmol，2.0当量)在吡啶(2mL)中的溶液中加入外消旋-(R)-7-(仲丁氧基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-羧酸(制备399，80.0mg，241μmol，1.0当量)和T3P(2mL)。将反应在20℃下搅拌2小时。将反应在真空下蒸发。将残余物用水性NaHCO3(30mL)稀释，用EtOAc(30mL×3)萃取。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并在真空下蒸发。将残余物通过Combi-Flash(PE:EA 1:1至0:1)纯化，以得到呈黄色固体的外消旋标题化合物(100mg，80.7％产率)，将其通过制备型SFC(柱：DAICEL CHIRALPAK IG(250mm x 30mm，10um)；流动相：60％至60％的0.1％NH3H2O ETOH；流速(ml/min)：80；柱温：35℃)纯化，以得到两种对映体。
*峰1，实施例642；31.9mg，31.90％产率；LCMS:m/z＝462.0[M+H]+。1H NMR:(500MHz,CDCl3)δ:1.07(t,J＝7.5Hz,3H),1.54(s,3H),1.59(d,J＝6.0Hz,3H),1.95-1.90(m,1H),1.97-1.95(m,2H),2.12-2.10(m,2H),2.15-2.12(m,1H),2.41(s,3H),4.09(s,2H),5.74-5.69(m,1H),7.30(s,1H),8.32(d,J＝1.5Hz,1H),8.42(s,1H),8.83(s,1H),9.24(s,1H),10.43(brs,1H)。
*峰2，实施例643；26.9mg，26.90％产率；LCMS:m/z＝462.0[M+H]+。1H NMR:(500MHz,CDCl3)δ:1.07(t,J＝7.5Hz,3H),1.54(s,3H),1.59(d,J＝6.0Hz,3H),1.95-1.90(m,1H),1.97-1.95(m,2H),2.12-2.09(m,2H),2.15-2.12(m,1H),2.41(s,3H),4.09(s,2H),5.74-5.69(m,1H),7.30(s,1H),8.32(d,J＝1.5Hz,1H),8.42(s,1H),8.83(s,1H),9.24(s,1H),10.42(brs,1H)。
实施例644和645：内消旋-(R)-7-(仲丁氧基)-2-(1-(氟甲基)-2-氧杂双环 [2.1.1]己-4-基)-N-(6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-羧酰胺和 内消旋-(S)-7-(仲丁氧基)-2-(1-(氟甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-N-(6-甲基吡唑 并[1,5-a]嘧啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-羧酰胺
Figure BDA0003506518560004771
*立体化学被随意指定
在20℃下，向外消旋-(R)-7-(仲丁氧基)-2-(1-(氟甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-羧酸(制备402，76.3mg，515μmol，2.0当量)在吡啶(2mL)中的溶液中加入化合物5(90.0mg，257μmol，1.0当量)和T3P(2mL)。将反应在20℃下搅拌2小时。将反应在真空下蒸发。将反应用水性NaHCO3(30mL)稀释，用EtOAc(30mL×2)萃取。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并在真空下蒸发。将残余物通过Combi-Flash(PE:EA 1:1至0:1)纯化，以得到呈黄色固体的外消旋标题化合物(100mg，72.8％产率)，将其通过制备型SFC(柱：DAICEL CHIRALPAK IG(250mm x 30mm，10um)；流动相：60％至60％的0.1％NH3H2O ETOH；流速(ml/min)：80；柱温：35℃)纯化，以得到两种对映体。
*峰1，实施例644；49.9mg，49.9％产率；LCMS:m/z＝480.0[M+H]+。1H NMR:(500MHz,CDCl3)δ:1.08(t,J＝7.5Hz,3H),1.60(d,J＝6.5Hz,3H),1.96-1.90(m,1H),2.08-2.06(m,2H),2.17-2.09(m,1H),2.28-2.27(m,2H),2.41(s,3H),4.16(s,2H),4.76-4.66(m,2H),5.74-5.70(m,1H),7.33(s,1H),8.33(d,J＝2.0Hz,1H),8.42(s,1H),8.83(s,1H),9.25(s,1H),10.42(brs,1H)。
*峰2，实施例645；44.7mg，44.7％；LCMS:m/z＝480.1[M+H]+。1H NMR:(500MHz,CDCl3)δ:1.08(t,J＝7.5Hz,3H).1.60(d,J＝6.0Hz,3H),1.96-1.90(m,1H),2.08-2.06(m,2H),2.17-2.09(m,1H),2.28-2.26(m,2H),2.41(s,3H),4.16(s,2H),4.76-4.66(m,2H),5.74-5.69(m,1H),7.33(s,1H),8.33(d,J＝2.0Hz,1H),8.42(s,1H),8.83(s,1H),9.25(s,1H),10.42(brs,1H)。
实施例646：内消旋-2-((1R,5R)-2,6-二氧杂双环[3.2.1]辛-1-基)-7-异丙氧基- N-(6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺
Figure BDA0003506518560004781
向外消旋-2-((1R,5R)-2,6-二氧杂双环[3.2.1]辛-1-基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸(制备404，50.0mg，0.150mmol，1.0当量)和6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺(44.6mg，0.301mmol，2.0当量)在吡啶(1.00mL)中的溶液中加入T3P(1.00mL)。将混合物在20℃下搅拌16h。浓缩反应混合物，以得到残余物。将残余物用水(10mL)稀释并通过水性NaHCO3(10mL)调整并用EA(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，将混合物过滤并将滤液通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um；流动相：49％至69％的水(0.05％(NH4HCO3)-ACN)纯化，以得到呈白色固体的外消旋标题化合物(50.0mg，71.9％产率)，将其通过SFC(柱：ChiralPak OJ-3 100*4.6mm内径，3μm；流动相：A：CO2 B：异丙醇(0.05％DEA)；等度：40％B；流速：2.8mL/min；柱温：35℃；背压：100巴)，以得到呈黄色固体的内消旋-2-((1R,5R)-2,6-二氧杂双环[3.2.1]辛-1-基)-7-异丙氧基-N-(6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺(20.3mg，40.6％产率)。LCMS:m/z＝463.1[M+H]+。1HNMR:(400MHz,MeOH-d4)δ:1.64(d,J＝6.0Hz,6H),1.77-1.67(m,1H),1.87(td,J＝12.0 6.5Hz,1H),2.06(d,J＝10.5Hz,1H),2.39(s,3H),2.55-2.45(m,1H),4.24-3.93(m,3H),4.35(d,J＝9.51Hz,1H),4.81-4.65(m,1H),5.02(dt,J＝12.0 6.0Hz,1H),7.00(s,1H),7.78(s,1H),8.41(d,J＝2.0Hz,1H),8.61(s,1H),8.68(s,1H),9.13(s,1H)。
实施例647：内消旋-2-((1R,5R)-2,6-二氧杂双环[3.2.1]辛-1-基)-7-异丙氧基- N-(6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-羧酰胺
Figure BDA0003506518560004791
向外消旋-2-((1R,5R)-2,6-二氧杂双环[3.2.1]辛-1-基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-羧酸(制备407，80.0mg，240μmol，1当量)和6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺(53.3mg，360μmol，1.5当量)在吡啶(3mL)中的溶液中加入T3P(3mL)。将混合物在20℃下搅拌30min。将混合物在真空中浓缩，以得到残余物，将其用饱和的NaHCO3水溶液稀释直至pH＝7。并且将此混合物用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤并经Na2SO4干燥，过滤。将滤液在真空中浓缩，以得到残余物，将其通过Combi-Flash(PE/EtOAc＝0/1)纯化，以得到呈黄色固体的外消旋标题化合物(106mg，95.3％产率)，将其通过SFC(柱：Chiralcel OJ-3
Figure BDA0003506518560004802
内径，3um；流动相：A：CO2 B：乙醇(0.05％DEA)；等度：40％B；流速：2.8mL/min；柱温：35℃；ABPR：1500psi)纯化，以得到呈黄色固体的内消旋-2-((1R,5R)-2,6-二氧杂双环[3.2.1]辛-1-基)-7-异丙氧基-N-(6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-羧酰胺(38.96mg，36.64％产率)。LCMS:m/z＝464.3[M+H]+。1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ:1.65(d,J＝6.0Hz,6H),1.89-1.79(m,2H),2.01(d,J＝11.2Hz,1H),2.41(s,3H),2.68-2.63(m,1H),4.12-4.06(m,1H),4.27-4.19(m,1H),4.32(s,2H),4.77-4.74(m,1H),5.88-5.81(m,1H),7.48(s,1H),8.33(s,1H),8.42(s,1H),8.83(s,1H),9.24(s,1H),10.42(s,1H)。
实施例648：内消旋-7-环丁氧基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-((1R,4S)-1-甲 基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-羧酰胺
Figure BDA0003506518560004801
向2-氨基-4-环丁氧基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-5-羧酰胺(制备411，72.8mg，312μmol，1.0当量)和外消旋-2-溴-1-((1R,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)乙-1-酮(60.0mg，208μmol，1.5当量)在tBuOH(2.00mL)中的溶液中加入Na2CO3(66.2mg，624μmol，3.0当量)。然后，将反应混合物在80℃下搅拌16小时。将反应混合物用EtOAc(50mL×3)萃取。然后将合并的有机层用Na2SO4干燥并在真空中浓缩，以得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(从PE:EA＝1:1)纯化，以得到呈白色固体的外消旋标题化合物，将其通过制备型SFC(柱：ChiralCel OD-3(150x 4.6mm，3μm)，40℃；流动相：50％的0.05％DEA IPA)进一步纯化，以得到呈白色固体的内消旋-7-环丁氧基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-羧酰胺(19.4mg，21.8％产率)。LCMS:m/z＝423.3[M+H]+。1H NMR:(500MHz,CDCl3)δ:1.48(s,3H),1.89-1.72(m,3H),1.93-1.90(m,1H),1.97-1.94(m,1H),2.02-1.99(m,1H),2.10-2.03(m,1H),2.20-2.14(m,1H),2.39-2.30(m,2H),2.72-2.66(m,2H),3.86(s,3H),3.95(d,J＝6.5Hz,1H),4.13-4.10(m,1H),5.62-5.55(m,1H),6.76(d,J＝2.5Hz,1H),7.23(s,1H),7.31(d,J＝2.0Hz,1H),9.17(s,1H),10.06(s,1H)。
实施例651：7-环丁氧基-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-甲基- 2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-羧酰胺
Figure BDA0003506518560004811
在rt下，向7-环丁氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-羧酸(制备313，60mg，0.18mmol)和3-氨基-1-环丙基吡啶-2(1H)-酮(38mg，0.25mmol)在吡啶(1mL)中的混合物中加入
Figure BDA0003506518560004812
(在EtOAc中50wt.％)
Figure BDA0003506518560004813
(0.91mmol，0.5mL，50％纯度)溶液。搅拌2h之后，将反应混合物用水稀释，用DCM和EtOAc萃取，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗材料通过用流动相A：MeCN；流动相B：H2O，改性剂：0.1％NH4OH洗脱的质量定向的反相HPLC[XSelect CSH Prep C18 5um OBD 19x100mm]纯化，以得到7-环丁氧基-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-羧酰胺(24.6mg，29％产率)。m/z462.0(M+H)+，δ1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 0.90-0.94(m,2H)1.03-1.08(m,2H)1.43(s,3H)1.73-1.80(m,3H)1.90-1.97(m,1H)1.99(dd,J＝4.58,1.53Hz,2H)2.52-2.58(m,5H)3.87(s,2H)5.36-5.52(m,1H)6.31(t,J＝7.02Hz,1H)7.35(dd,J＝7.32,1.83Hz,1H)7.72(s,1H)8.44(dd,J＝7.32,1.83Hz,1H)9.48(s,1H)10.71(s,1H)。
实施例652和实施例653：7-异丙氧基-N-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)- 2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-羧酰胺和7-异丙 氧基-N-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1] 庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-羧酰胺
Figure BDA0003506518560004821
*立体化学被随意指定
向7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-羧酸(制备345，150mg，0.453mmol)和3-氨基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(112mg，0.91mmol)在吡啶(3.0mL，37mmol)中的溶液中加入
Figure BDA0003506518560004822
(在EtOAc中50wt.％)
Figure BDA0003506518560004823
(3.0mL，5mmol，50％纯度)溶液。将混合物在20℃下搅拌2h。将反应混合物浓缩并且将残余物用水(10mL)和水性NaHCO3(10mL)的混合物稀释并用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并过滤。将滤液通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um；流动相：用49％-69％水洗脱(0.05％(NH4HCO3)-ACN)纯化，以得到呈外消旋白色固体的7-异丙氧基-N-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-羧酰胺(90.0mg，0.195mmol，43.1％产率，95％纯度)。LCMS m/z＝438.3[M+H]+。将外消旋产物通过SFC(柱：Phenomenex-Cellulose-2(250mm*30mm，5um)；流动相：A：CO2 B：异丙醇(0.05％DEA)；等度：60％B；流速：2.8mL/min；柱温：35℃；背压：1500psi)纯化，以得到呈黄色固体的实施例652(峰1，35.2mg，44.0％产率，>99％ee)和实施例653(峰2，28.4mg，35.5％产率，>99％ee)。
*峰1，实施例652：7-异丙氧基-N-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-((1S, 4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-羧酰胺，35.2mg，1H NMR:(500MHz,Methanol-d4)δppm＝9.34(s,1H),8.53(d,J＝7.5Hz,1H),7.56(s,1H),7.33(d,J＝7.0Hz,1H),6.34(t,J＝7.0Hz,1H),5.74(t,J＝6.0Hz,1H),4.03(d,J＝6.5Hz,1H),3.90(d,J＝6.0Hz,1H),3.64(s,3H),2.19–2.10(m,1H),2.07–2.00(m,1H),1.96–1.91(m,2H),1.89–1.76(m,2H),1.62(d,J＝6.5Hz,6H),1.45(s,3H)；LCMS m/z＝438.3[M+H]+。
*峰2，实施例653：7-异丙氧基-N-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-((1R, 4S)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-羧酰胺，28.4mg，1H NMR:(500MHz,甲醇-d4)δppm＝9.30(s,1H),8.48(d,J＝7.5Hz,1H),7.53(s,1H),7.29(d,J＝7.0Hz,1H),6.30(t,J＝7.0Hz,1H),5.71(t,J＝6.0Hz,1H),4.00(d,J＝6.5Hz,1H),3.88(d,J＝6.0Hz,1H),3.62(s,3H),2.12–2.08(m,1H),2.07–1.99(m,1H),1.95–1.89(m,2H),1.86–1.76(m,2H),1.60(d,J＝6.5Hz,6H),1.45(s,3H)；LCMS m/z＝438.3[M+H]+。
实施例654：7-异丙氧基-N-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2- 氧杂双环[2.2.2]辛-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-羧酰胺
Figure BDA0003506518560004831
向7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.2]辛-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-羧酸(制备359，50mg，0.145mmol)和3-氨基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(35.9mg，0.290mmol)在
Figure BDA0003506518560004842
(在EtOAc中50wt.％)
Figure BDA0003506518560004843
(2.5mL，在EtOAc中50％)中的溶液中加入吡啶(2.50mL，31mmol)。将混合物在rt下搅拌16h。向混合物中加入饱和的NaHCO3水溶液至pH＝7。将反应混合物用EtOAc(50mL×3)萃取。然后，将合并的有机层干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩，并且将残余物通过制备型HPLC(Welch Xtimate C18 150x 25mm x 5um；流动相：用33％-63％水洗脱(10mM NH4HCO3)-ACN)纯化，以得到呈白色固体的7-异丙氧基-N-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.2]辛-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-羧酰胺(32.0mg，44.7％产率，91％纯度)。1H NMR:(500MHz,CDCl3)δ:10.81(s,1H),9.14(s,1H),8.56(d,J＝8.5Hz,1H),7.15(s,1H),7.05(d,J＝5.5Hz,1H),6.26(t,J＝7.0Hz,1H),5.91-5.85(m,1H),4.12(s,2H),3.66(s,3H),2.23-2.21(m,2H),2.01-1.95(m,4H),1.76-1.74(m,2H),1.62(d,J＝6.0Hz,6H),1.18(s,3H)；LCMS m/z＝452.1[M+H]+。
实施例655和656：(R)-7-(1-环丙基乙氧基)-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-2-(1- 甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺和(S)-7-(1-环丙基乙氧 基)-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2- a]吡啶-6-羧酰胺
Figure BDA0003506518560004841
*立体化学被随意指定
步骤a：在0℃下，将1-溴吡咯烷-2,5-二酮(0.6g，3.37mmol)加入到4-(1-环丙基乙氧基)吡啶-2-胺(600mg，3.37mmol)在MeCN(5.6mL)中的混合物中。然后将反应混合物在室温下搅拌2h，用饱和的水性NaHCO3淬灭，用EtOAc萃取三次，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩，以得到5-溴-4-(1-环丙基乙氧基)吡啶-2-胺(0.7g，2.72mmol，81％产率)，其未经进一步纯化即用于下一反应。LCMS(ESI)m/z 257.0(M+H)+。
步骤b：将甲基5-溴-4-(1-环丙基乙氧基)吡啶-2-胺(700mg，2.72mmol)、2-溴-1-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)乙酮(595mg，2.72mmol)和NaHCO3(686mg，8.16mmol)在MeCN(3.9mL)和甲苯(3.9mL)中的混合物在90℃下加热16h。在加入二氧化硅和MeOH之后，将混合物浓缩并通过硅胶柱色谱法(干式装载，0-40％梯度的在庚烷中的3:1EtOAC/EtOH)纯化，以得到甲基-溴-7-(1-环丙基乙氧基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(700mg，68％产率)。LCMS(ESI)m/z 379.1(M+H)+。
步骤c：在室温下，将三乙胺(4.65mmol，644uL)加入到-溴-7-(1-环丙基乙氧基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(700mg，1.86mmol)、二乙酰氧基钯(12.5mg，55.8μmol)、(5-二苯基膦基-9,9-二甲基-氧杂蒽-4-基)-二苯基-膦(64.5mg，111.6μmol)和甲酸苯酯(4.65mmol，500μL)在MeCN(4.6mL)中的混合物中。将反应混合物在80℃下加热16h，然后通过硅胶柱色谱法(0-60％梯度的在庚烷中的3:1EtOAC/EtOH)纯化，以得到7-(1-环丙基乙氧基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸苯酯(700mg，90％产率)。LCMS(ESI)m/z 419.3。
步骤d：将7-(1-环丙基乙氧基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸苯酯(450.0mg，1.08mmol)和氢氧化锂水合物(90.6mg，2.16mmol)在MeOH(0.5mL)、THF(3.9mL)和水(0.9mL)中的混合物在室温下搅拌16h，之后用水稀释并用在二噁烷中的4.0M盐酸溶液调整至pH为约2。然后将水层用EtOAc萃取三次，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，以获得7-(1-环丙基乙氧基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸，其未经进一步纯化即用于下一反应中。假设产率为100％。LCMS(ESI)m/z 262.2(M+H)+。
步骤e：在室温下，向7-(1-环丙基乙氧基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸(120mg，350μmol)、6-(二氟甲基)吡啶-2-胺盐酸盐(82mg，455.6μmol)在吡啶(1.2mL)中的混合物中加入
Figure BDA0003506518560004861
(在EtOAc中50wt.％)
Figure BDA0003506518560004862
(1.75mmol，1mL)溶液。搅拌2h之后，将反应混合物用水稀释，用EtOAc萃取三次，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗材料通过用流动相A：MeCN；流动相B：H2O，改性剂：0.1％NH4OH洗脱的质量定向的反相HPLC[XSelect CSH Prep C18 5um OBD 19x100mm]纯化，以得到7-(1-环丙基乙氧基)-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺(25mg)，将其提供至手性分离(CHIRALPAK AD-H 30x250mm，5um方法：在CO2中的30％MeOH w/0.1％DEA(流速：100mL/min，ABPR 120巴，MBPR 40psi，柱温40℃)，以得到：
*峰1，实施例655：(R)-7-(1-环丙基乙氧基)-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-2-(1- 甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺(6.1mg)，m/z 469.2(M+H)+，1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm0.39-0.58(m,2H)0.74(d,J＝8.03Hz,2H)1.38-1.48(m,1H)1.53(s,3H)1.56(d,J＝6.02Hz,3H)1.88-2.00(m,2H)2.06(d,J＝4.52Hz,2H)4.06(s,2H)4.11-4.24(m,1H)6.29-6.65(m,1H)6.97(s,1H)7.35-7.42(m,2H)7.88(t,J＝8.03Hz,1H)8.47(d,J＝8.28Hz,1H)9.02(s,1H)10.84(s,1H)；19F NMR(376MHz,CHLOROFORM-d)δppm-116.32(d,J＝9.54Hz,1F)。
*峰2：实施例656：(S)-7-(1-环丙基乙氧基)-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-2-(1- 甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺(6.2mg)。m/z 469.2(M+H)+，1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm0.36-0.55(m,2H)0.74(d,J＝8.28Hz,2H)1.37-1.46(m,1H)1.53(s,3H)1.56(d,J＝6.02Hz,3H)1.95(d,J＝4.77Hz,2H)2.06(br d,J＝4.77Hz,2H)4.06(s,2H)4.17(quin,J＝6.53Hz,1H)6.31-6.69(m,1H)6.96(s,1H)7.35-7.47(m,2H)7.88(t,J＝7.91Hz,1H)8.47(d,J＝8.28Hz,1H)9.02(s,1H)10.84(s,1H)；19F NMR(376MHz,CHLOROFORM-d)δppm-116.32(d,J＝9.54Hz,1F)。
实施例657和658：(R)-7-(1-环丙基乙氧基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己- 4-基)-N-(6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺和(S)-7-(1-环 丙基乙氧基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-N-(6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3- 基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺
Figure BDA0003506518560004871
*立体化学被随意指定
在室温下，向7-(1-环丙基乙氧基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸(实施例655，120mg，350.5μmol)、6-(二氟甲基)吡啶-2-胺盐酸盐(82mg，455.6μmol)在吡啶(1.2mL)中的混合物中加入
Figure BDA0003506518560004872
(在EtOAc中50wt.％)
Figure BDA0003506518560004873
(1.75mmol，1mL)溶液。搅拌2h之后，将反应混合物用水稀释，用EtOAc萃取三次，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗材料通过用流动相A：MeCN；流动相B：H2O，改性剂：0.1％NH4OH洗脱的质量定向的反相HPLC[XSelect CSH Prep C18 5um OBD 19x100mm]纯化，以得到7-(1-环丙基乙氧基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-N-(6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺(15mg)，将其提交至手性分离(CHIRALPAK AD-H 30x250mm，5um方法：在CO2中的30％EtOH w/0.1％DEA(流速：100mL/min，ABPR 120巴，MBPR 40psi，柱温40℃)，以得到：
*峰1：实施例657，(R)-7-(1-环丙基乙氧基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己- 4-基)-N-(6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺(2.9mg)，m/z473.6(M+H)+，1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 0.41-0.56(m,2H)0.71(br d,J＝8.28Hz,2H)1.54(s,3H)1.55-1.60(m,1H)1.64(d,J＝6.02Hz,3H)1.97(br d,J＝4.52Hz,2H)2.08(brd,J＝4.27Hz,2H)2.39(s,3H)4.08(s,2H)4.11-4.18(m,1H)6.99(s,1H)7.38(s,1H)8.26(d,J＝1.76Hz,1H)8.41(s,1H)8.86(s,1H)9.08(s,1H)10.66(s,1H)。
*峰2：实施例658，(S)-7-(1-环丙基乙氧基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己- 4-基)-N-(6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺(2.9mg)，m/z473.6(M+H)+，1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 0.41-0.53(m,2H)0.70(br d,J＝8.28Hz,2H)1.54(s,3H)1.56-1.61(m,1H)1.64(d,J＝6.02Hz,3H)1.97(br d,J＝5.77Hz,2H)2.08(brd,J＝4.27Hz,2H)2.39(s,3H)4.08(s,2H)4.11-4.20(m,1H)6.98(s,1H)7.38(s,1H)8.26(d,J＝1.76Hz,1H)8.41(s,1H)8.86(s,1H)9.08(s,1H)10.66(s,1H)。
测定
评估了本发明的化合物抑制IRAK4活性的能力。本文所述的本发明的化合物的抑制性质可通过在以下测定中的任一种中进行测试来证明。
生化测定
2小时10μM ATP生化测定采用MesoScale Detection(MSD)格式。激酶反应基于生物素标记的肽(IRAK1激活环序列360-389)的IRAK4磷酸化。
以30μl的形式的激酶反应是在室温下于384孔聚丙烯测定盘的孔中进行达2小时，其具有在50mM Hepes中的0.1nM IRAK4、1.6μM生物素化肽底物和10μM ATP，pH 7.5；60mMNaCl；5mM MgCl2；0.25mM MnCl2；2mM DTT；0.01％BSA；和1％DMSO(来自化合物DMSO储备液)。用11μl 70mM EDTA，pH 8淬灭活性。
为了检测磷酸化生物素化肽底物，将30μl淬灭的反应混合物加入到384孔链霉亲和素涂布的MesoScale板(Meso Scale Discovery#L21SA-1)的等效孔中。在室温下，在温和混合的情况下对板进行的1小时孵育达1小时之后，将板孔用50mM pH 7.5Tris、150mMNaCl、0.02％Tween-20洗涤3次。
然后向每个孔中加入在50mM pH 7.5Tris、150mM NaCl、0.02％Tween-20加2％BSA中的25μl体积1:500抗P-苏氨酸兔多克隆抗体加1:500山羊抗兔磺基标签抗体(Goat-anti-Rabbit Sulfo Tag Antibody)(Meso Scale Discovery R32AB-1)。在室温下，在温和混合的情况下对板进行的1小时孵育达1小时之后，将板孔用50mM pH 7.5Tris、150mM NaCl、0.02％Tween-20洗涤3次。向每个孔中加入40μl体积2XMSD读数缓冲液(Meso ScaleDiscovery R92TC-1)，并且在MSD板读取器(Meso Scale Discovery)中立即读取板。
如上文所述进行2小时1mM ATP IRAK4生化测定，但用100pM IRAK4和1mM ATP。
效能数据表：
Figure BDA0003506518560004891
Figure BDA0003506518560004901
Figure BDA0003506518560004911
Figure BDA0003506518560004921
Figure BDA0003506518560004931
Figure BDA0003506518560004941
Figure BDA0003506518560004951
Figure BDA0003506518560004961
Figure BDA0003506518560004971
Figure BDA0003506518560004981
Figure BDA0003506518560004991
Figure BDA0003506518560005001
Figure BDA0003506518560005011
Figure BDA0003506518560005021
Figure BDA0003506518560005031

Claims (40)

1.一种式(I’)化合物：
Figure FDA0003506518550000011
或其药学上可接受的盐，其中：
R1选自由以下组成的组：卤基；C1-5烷基；C3-6环烷基；-C1-2烷基-C3-6环烷基；含有1至2个独立地选自氮、硫和氧的杂原子的完全饱和的4至7元杂环；-C1-2烷基-C4-7杂环，其中所述C4-7杂环可以是完全或部分饱和的并含有1至2个独立地选自氮、硫和氧的杂原子；-C1-4烷基-O-C1-2烷基；完全饱和的5至8元桥联-碳环；具有1至2个独立地选自氮和氧的杂原子的完全饱和的5至8元桥联-杂环系；具有1至2个独立地选自氮和氧的杂原子的5至10元稠合杂双环系；和具有1至2个独立地选自氮和氧的杂原子的5至10元螺杂双环系，其中R1可任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基R1a取代：卤基、腈、氧代、卤基取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、C1-4烷基、含有1至2个独立地选自氮和氧的杂原子的C4-7杂环、C1-4烷基-O-C1-2烷基、羟基和C1-4烷氧基；
R2是氢、C1-4烷基或卤素；
R3选自由以下组成的组：
i.具有1至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元杂芳基，所述杂芳基任选地被1至3个R4取代；
ii.任选地被1至3个R4取代的苯基；
iii.具有1至2个独立地选自氧和氮的杂原子的5-6元部分或完全饱和的杂环，所述杂环可任选地被1至3个R4取代；
iv.可任选地被1至3个R4取代的部分或完全饱和的C3-6环烷基；
v.具有1、2或3个独立地选自氮和氧的杂原子的7至10元稠合杂双环系，所述环系任选地被1至3个R4取代；和
vi.7至10元稠合双环系，所述环系任选地被1至3个R4取代；
X1和X2独立地选自N、CH和CR5，其中X1或X2中只有一个可以是N；
R5选自卤素、C1-4烷基、腈和-OR6，其中所述C1-4烷基任选地被C1-4烷氧基取代；
R6是氢、C1-5烷基、C3-6环烷基、含有1或2个选自氮和氧的杂原子的4至7元部分或完全饱和的杂环、5至10元螺碳环和具有1至2个独立地选自氮和氧的杂原子的5至10元螺杂双环系，其中由R6表示的所述C1-5烷基任选地被1至3个独立地选自以下的取代基R6a取代：卤素、羟基、C1-4烷氧基、卤基取代的C1-4烷氧基、C3-6环烷基、苯基、含有1或2个选自氮和氧的杂原子的4至7元部分或完全饱和的杂环和具有1至2个独立地选自氮和氧的杂原子的完全饱和的5至8元桥联-杂环系；由R6表示的所述C3-6环烷基任选地被1至3个独立地选自以下的取代基R6b取代：卤基、C1-4烷基、卤基取代的C1-4烷基和C1-4烷氧基；由R6表示的所述4至7元部分或完全饱和的杂环、所述5至10元螺碳环和5至10元螺杂双环系任选地被1至3个独立地选自C1-4烷基和氧代的取代基R6c取代；并且其中由R6a表示的所述C3-6环烷基、苯基、4至7元部分或完全饱和的杂环任选地被1至3个R7取代；
每个R7独立地选自氧代、卤基、卤基取代的C1-4烷基和C1-4烷基；
R4在每次出现时独立地选自CN、羟基、C1-4烷基、CN取代的C1-4烷基、氧代、卤基、卤基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、-NR8R9、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-C1-4烷氧基、羟基取代的C1-4烷基、卤基取代的C1-4烷氧基、C3-6环烷基、-C1-4烷基-C3-6环烷基、C(O)NR10R11、C4-7杂环以及具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元杂芳基，所述C3-6环烷基和杂芳基可任选地被1至2个独立地选自由C1-4烷基、羟基和卤素组成的组的取代基取代；或同一原子上的两个R4基团可形成C3-6环烷基，或相邻环原子上的两个R4基团可形成苯基、C4-6碳环、C4-6杂环或任选地具有1个选自氮和氧的杂原子的7元桥联环系，其中所述苯基、C3-6环烷基、C4-6碳环和C4-6杂环可任选地被1至2个C1-4烷基、卤基或卤基取代的C1-4烷基取代；
R8和R9各自独立地选自氢、-C(O)C1-4烷基和C1-4烷基；或R8和R9可组合以形成任选地含有一个选自氮或氧的另外杂原子的4至6元饱和的环，其中所述另外的氮可任选地被C1-4烷基取代；并且
R10和R11各自独立地选自氢和C1-4烷基。
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物由式(I)表示：
Figure FDA0003506518550000041
其中：
R1选自由以下组成的组：C1-5烷基；C3-6环烷基；-C1-2烷基-C3-6环烷基；含有1至2个独立地选自氮、硫和氧的杂原子的完全饱和的4至7元杂环；-C1-2烷基-C4-7杂环，其中所述C4-7杂环可以是完全或部分饱和的并含有1至2个独立地选自氮、硫和氧的杂原子；-C1-4烷基-O-C1-2烷基；完全饱和的5至8元桥联-碳环；具有1至2个独立地选自氮和氧的杂原子的完全饱和的5至8元桥联-杂环系；具有1至2个独立地选自氮和氧的杂原子的5至10元稠合杂双环系；和具有1至2个独立地选自氮和氧的杂原子的5至10元螺杂双环系，其中R1可任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、腈、氧代、卤基取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、C1-4烷基、含有1至2个独立地选自氮和氧的杂原子的C4-7杂环、C1-4烷基-O-C1-2烷基、羟基和C1-4烷氧基；
R2是氢、C1-4烷基或卤素；
R3选自由以下组成的组：
i.具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元杂芳基，所述杂芳基任选地被1至3个R4取代；
ii.任选地被1至3个R4取代的苯基；
iii.具有1至2个独立地选自氧和氮的杂原子的5-6元部分或完全饱和的杂环，所述杂环可任选地被1至3个R4取代；
iv.可任选地被1至3个R4取代的部分或完全饱和的C3-6环烷基；
v.具有1、2或3个独立地选自氮和氧的杂原子的7至10元稠合杂双环系，所述环系任选地被1至3个R4取代；和
vi.7至10元稠合双环系，所述环系任选地被1至3个R4取代；
X1和X2独立地选自N、CH和CR5，其中X1或X2中只有一个可以是N；
R5选自卤素、C1-4烷基、腈和-OR6；
R6是氢或具有1至3个独立地选自以下的取代基的任选地被取代的C1-5烷基：卤素、羟基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、苯基和含有1或2个选自氮和氧的杂原子的4至7元部分或完全饱和的杂环，其中所述C3-6环烷基和苯基可任选地被1至3个R7取代；
每个R7独立地选自氧代、卤基、卤基取代的C1-4烷基和C1-4烷基；
R4在每次出现时独立地选自CN、羟基、C1-4烷基、CN取代的C1-4烷基、氧代、卤基、卤基取代的C1-4烷基、-NR8R9、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-C1-4烷氧基、羟基取代的C1-4烷基、卤基取代的C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C(O)NR10R11以及具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元杂芳基，所述C3-6环烷基和杂芳基可任选地被1至2个独立地选自由C1-4烷基、羟基和卤素组成的组的取代基取代；或同一原子上的两个R4基团可形成C3-6环烷基，或相邻环原子上的两个R4基团可形成苯基、C4-6碳环、C4-6杂环或任选地具有1个选自氮和氧的杂原子的7元桥联环系，其中所述苯基、C3-6环烷基、C4-6碳环和C4-6杂环可任选地被1至2个C1-4烷基、卤基或卤基取代的C1-4烷基取代；
R8和R9各自独立地选自氢、-C(O)C1-4烷基和C1-4烷基；或R8和R9可组合以形成任选地含有一个选自氮或氧的另外杂原子的4至6元饱和的环，其中所述另外的氮可任选地被C1-4烷基取代；并且
R10和R11各自独立地选自氢和C1-4烷基。
3.如权利要求1或2所述的式(I)化合物：
Figure FDA0003506518550000061
或其药学上可接受的盐，其中：
R2是H；并且
X1是N或CH；并且X2是CR5。
4.如权利要求1或2的式(I)化合物：
Figure FDA0003506518550000062
或其药学上可接受的盐，其中：
R2是H；并且
X1是CR5并且X2是N或CH。
5.如权利要求1或2所述的式(Ia)化合物：
Figure FDA0003506518550000071
或其药学上可接受的盐。
6.如权利要求1或2所述的式(Ib)化合物：
Figure FDA0003506518550000072
或其药学上可接受的盐。
7.如权利要求1或2所述的式(Ic)化合物：
Figure FDA0003506518550000073
或其药学上可接受的盐。
8.如权利要求1或2所述的式(Id)化合物：
Figure FDA0003506518550000081
或其药学上可接受的盐。
9.如前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R3选自由以下组成的组：
i.具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元杂芳基，所述杂芳基任选地被1至3个R4取代；
ii.任选地被1至3个R4取代的苯基；
iii.具有1至2个独立地选自氧和氮的杂原子的5-6元部分或完全饱和的杂环，所述杂环可任选地被1至3个R4取代；
iv.可任选地被1至3个R4取代的部分或完全饱和的C3-6环烷基；
v.具有1、2或3个独立地选自氮和氧的杂原子的7至10元稠合杂双环系，所述环系任选地被1至3个R4取代；和
vi.7至10元稠合双环系，所述环系任选地被1至3个R4取代。
10.如权利要求9所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R3是具有1至2个独立地选自氮和氧的杂原子的5或6元单环杂芳基、吡啶基-2(1H)-酮或具有1至3个独立地选自氮和氧的杂原子的9至10元双环杂芳基，其中所述单环杂芳基、吡啶基-2(1H)-酮或所述双环杂芳基各自任选地被1或2个R4取代。
11.如权利要求10的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R3是具有1至2个氮原子的5或6元单环杂芳基、吡啶基-2(1H)-酮或具有2至3个氮原子的9至10元双环杂芳基，其中所述单环杂芳基、吡啶基-2(1H)-酮或所述双环杂芳基各自任选地被1或2个R4取代。
12.如权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4在每次出现时独立地选自羟基、卤基、卤基取代的C1-4烷基、-NR8R9和C1-4烷基。
13.如权利要求1至8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R3选自吡啶基、噁唑基、吡嗪基、噁二唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、咪唑基，所述R3任选地被1至2个独立地选自由卤基、卤基取代的C1-4烷基、-NR8R9和C1-4烷基组成的组的取代基取代。
14.如权利要求1至8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R3是任选地被1至2个独立地选自由以下组成的组的取代基取代的吡啶基-2(1H)-酮：卤基、卤基取代的C1-4烷基、-NR8R9和C1-4烷基。
15.如权利要求1至8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R3是苯基，所述苯基任选地被1至2个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤基、卤基取代的C1-4烷基、-NR8R9和C1-4烷基。
16.如权利要求1至8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R3选自由以下组成的组：1,3-二氢异苯并呋喃、2,3-二氢苯并呋喃、4-氧杂螺[双环[3.2.0]庚烷-6,1’-环丁烷]、氧杂螺[双环[3.2.0]庚烷-6,1’-环丁烷]、双环[3.1.0]己烷、环己基、螺[2.5]辛烷、(1S,5R)-1-甲基双环[3.1.0]己烷、螺[2.5]辛烷、1,2,3,4-四氢萘、四氢呋喃、2,3-二氢苯并呋喃、2,3-二氢-1H-茚、4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、1,2,3,4-四氢-1,4-环氧基萘、5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑、6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶、1,2,3,4-四氢萘、吲哚啉-2-酮、2,3-二氢苯并呋喃、吡唑并[1,5-a]嘧啶、1-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉、3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮、色原烷和异色原烷，其中所述R3任选地被1至2个独立地选自卤基、卤基取代的C1-4烷基、-NR8R9和C1-4烷基组成的组的取代基取代。
17.如权利要求1至4中任一项所述的式(II)化合物：
Figure FDA0003506518550000101
或其药学上可接受的盐，其中：
R6是具有1至3个独立地选自以下的取代基的任选地被取代的C1-5烷基：卤素、羟基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、苯基和含有1或2个选自氮和氧的杂原子的4至7元部分或完全饱和的杂环，其中所述C3-6环烷基和苯基可任选地被1至3个R7取代。
18.如权利要求1至4中任一项所述的式(III)化合物：
Figure FDA0003506518550000111
或其药学上可接受的盐，其中：
R6是具有1至3个独立地选自以下的取代基的任选地被取代的C1-5烷基：卤素、羟基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、苯基和含有1或2个选自氮和氧的杂原子的4至7元部分或完全饱和的杂环，其中所述C3-6环烷基和苯基可任选地被1至3个R7取代。
19.如权利要求1至4中任一项所述的式(IV)化合物：
Figure FDA0003506518550000121
或其药学上可接受的盐，其中：
R6是具有1至3个独立地选自以下的取代基的任选地被取代的C1-5烷基：卤素、羟基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、苯基和含有1或2个选自氮和氧的杂原子的4至7元部分或完全饱和的杂环，其中所述C3-6环烷基和苯基可任选地被1至3个R7取代。
20.如前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1是含有1至2个独立地选自氮和氧的杂原子的完全饱和的C4-7杂环或5至8元桥联-杂环系，所述C4-7杂环或5至8元桥联-杂环系可任选地被1或2个独立地选自由C1-4烷基、卤素、卤基取代的C1-4烷基、羟基和C1-4烷氧基组成的组的取代基取代；或R1是任选地被1或3个独立地选自由卤素、卤基取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基和C3-6环烷基组成的组的取代基取代的C1-5烷基，其中所述C3-6环烷基任选地被1或2个独立地选自由卤素、卤基取代的C1-4烷基、羟基和C1-4烷氧基组成的组的取代基取代。
21.如前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1是含有1至2个独立地选自氮和氧的杂原子的完全饱和的C4-7杂环或5至8元桥联-杂环系，所述C4-7杂环或5至8元桥联-杂环系可任选地被1或2个独立地选自由C1-4烷基、卤素、卤基取代的C1-4烷基、羟基和C1-4烷氧基组成的组的取代基取代。
22.如权利要求1-19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1是任选地被1或3个独立地选自由卤素、卤基取代的C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基和C3-6环烷基组成的组的取代基取代的C1-5烷基，其中所述C3-6环烷基任选地被1或2个独立地选自由卤素、卤基取代的C1-4烷基、羟基和C1-4烷氧基组成的组的取代基取代。
23.如权利要求1-19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1是被1或3个独立地选自由卤基取代的C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基和C3-6环烷基组成的组的取代基取代的C1-5烷基，其中所述C3-6环烷基任选地被1或2个独立地选自由卤素、卤基取代的C1-4烷基、羟基和C1-4烷氧基组成的组的取代基取代。
24.如权利要求1-19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1选自由以下组成的组：C3-6环烷基；-C1-2烷基-C3-6环烷基；含有1至2个独立地选自氮、硫和氧的杂原子的完全饱和的4至7元杂环；-C1-2烷基-C4-7杂环，其中所述C4-7杂环可以是完全或部分饱和的并含有1至2个独立地选自氮、硫和氧的杂原子；完全饱和的5至8元桥联-碳环；具有1至2个独立地选自氮和氧的杂原子的完全饱和的5至8元桥联-杂环系；具有1至2个独立地选自氮和氧的杂原子的5至10元稠合杂双环系；和具有1至2个独立地选自氮和氧的杂原子的5至10元螺杂双环系，其中R1可任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基R1a取代：卤基、腈、氧代、卤基取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、C1-4烷基、含有1至2个独立地选自氮和氧的杂原子的C4-7杂环、C1-4烷基-O-C1-2烷基、羟基和C1-4烷氧基。
25.如权利要求1-19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是含有1至2个独立地选自氮和氧的杂原子的5至8元桥联-杂环系，其中所述5至8元桥联-杂环系任选地被一个或两个独立地选自C1-4烷基、卤素、卤基取代的C1-4烷基、羟基和C1-4烷氧基的取代基R1a取代。
26.如权利要求25所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是含有一个氧原子的5至8元桥联-杂环系，并且其中所述5至8元桥联-杂环系任选地被一个或两个独立地选自C1-4烷基、卤素、卤基取代的C1-4烷基、羟基和C1-4烷氧基的取代基R1a取代。
27.如权利要求25所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是由下式表示的5至8元桥联-杂环系：
Figure FDA0003506518550000141
其中R1a是C1-4烷基或卤基取代的C1-4烷基；并且n是0或1。
28.如权利要求27所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1a是CH3或CH2F。
29.如权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1是含有1至2个独立地选自氮和氧的杂原子的完全饱和的C4-7杂环或5至8元桥联-杂环系，所述C4-7杂环或5至8元桥联-杂环系可任选地被1或2个独立地选自由C1-4烷基、卤素、卤基取代的C1-4烷基、羟基和C1-4烷氧基组成的组的取代基取代；并且
R3是被1或2个独立地选自C1-4烷基和卤基取代的C1-4烷基的取代基取代的吡啶基。
30.如权利要求1-16和20-29中任一项所述的化合物，其中R6是任选取代的C1-5烷基或任选取代的C3-6环烷基，其中所述C1-5烷基任选地被1至3个独立地选自卤素、羟基和C1-4烷氧基的取代基取代并且所述C3-6环烷基任选地被1至3个独立地选自卤基、C1-4烷基、卤基取代的C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基取代。
31.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物由下式表示：
Figure FDA0003506518550000151
其中：
R1是含有1至2个独立地选自氮和氧的杂原子的5至8元桥联-杂环系，其中所述5至8元桥联-杂环系任选地被一个或两个取代基R1a取代；
R1a在每次出现时独立地选自C1-4烷基、卤素、卤基取代的C1-4烷基、羟基和C1-4烷氧基；
R3是具有1至2个独立地选自氮和氧的杂原子的5或6元单环杂芳基、吡啶基-2(1H)-酮或具有1至3个独立地选自氮和氧的杂原子的9至10元双环杂芳基，其中所述单环杂芳基、吡啶基-2(1H)-酮或所述双环杂芳基各自任选地被1或2个R4取代；
R4在每次出现时独立地选自羟基、卤基、卤基取代的C1-4烷基、-NR8R9和C1-4烷基；
R5是OR6；并且
R6是任选取代的C1-5烷基或任选取代的C3-6环烷基，其中所述C1-5烷基任选地被1至3个独立地选自卤素、羟基和C1-4烷氧基的取代基取代并且所述C3-6环烷基任选地被1至3个独立地选自卤基、C1-4烷基、卤基取代的C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基取代。
32.如权利要求31所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1是含有一个氧原子的5至8元桥联-杂环系，其中所述5至8元桥联-杂环系任选地被一个取代基R1a取代；
R1a是C1-4烷基或卤基取代的C1-4烷基；
R3是具有1至2个氮原子的5或6元单环杂芳基、吡啶基-2(1H)-酮或具有2至3个氮原子的9至10元双环杂芳基，其中所述单环杂芳基、吡啶基-2(1H)-酮或所述双环杂芳基各自任选地被1或2个R4取代；
R4在每次出现时独立地选自羟基、卤基取代的C1-4烷基和C1-4烷基；
R5是OR6；并且
R6是任选取代的C1-5烷基或任选取代的C3-6环烷基，其中所述C1-5烷基任选地被1至3个独立地选自卤素的取代基取代并且所述C3-6环烷基任选地被1至3个独立地选自C1-4烷基、卤基取代的C1-4烷基和卤素的取代基取代。
33.如权利要求32所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1是
Figure FDA0003506518550000171
R1a是C1-4烷基或卤基取代的C1-4烷基；
n是0或1；
R3是
Figure FDA0003506518550000172
R4是羟基、C1-4烷基或卤基取代的C1-4烷基；
m是0、1或2；
R5是OR6；并且
R6是C1-4烷基或C4-6环烷基。
34.如权利要求33所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1a是CH3或CH2F；并且R4是CH3、CHF2或OH，并且R6是–CH(CH3)2、环丁基或环戊基。
35.如权利要求1所述的式I化合物，其选自实施例1-658中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
36.一种药物组合物，其包含如前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
37.如权利要求36所述的药物组合物，其进一步包含一种或多种另外药剂。
38.一种治疗受试者中的IRAK4介导的疾病的方法，其包括向所述受试者施用如权利要求1至35中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或如权利要求36至37中任一项所述的药物组合物。
39.如权利要求38所述的方法，其中所述IRAK4介导的疾病选自由以下组成的组：类风湿性关节炎、牛皮癣关节炎、骨关节炎、全身性红斑狼疮、狼疮性肾炎、强直性脊柱炎、骨质疏松症、全身性硬化症、多发性硬化症、牛皮癣、I型糖尿病、II型糖尿病、炎性肠病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、高免疫球蛋白血症D、周期性发热综合征、隐热蛋白相关周期性综合征、施尼茨勒氏综合征、全身性幼年特发性关节炎、成人发作型斯蒂尔病、痛风、假性痛风、SAPHO综合征、卡斯特曼氏病、败血症、中风、动脉粥样硬化、乳糜泻、IL-1受体拮抗剂缺乏症、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、多发性硬化症和癌症。
40.如权利要求38所述的方法，其中所述IRAK4介导的疾病选自由以下组成的组：自身免疫疾病、炎性疾病、骨疾病、代谢疾病、神经和神经退行性疾病和/或病症、心血管疾病、过敏、哮喘、激素相关疾病、缺血性中风、大脑缺血、缺氧、创伤性脑损伤、慢性创伤性脑病变、癫痫、帕金森氏病和肌萎缩性侧索硬化症。
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